TW202024058A - 用於治療真菌感染之化合物及方法 - Google Patents

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麥可 葛雷
傑森 布雷坦
麥可 霍吉斯
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美商艾普利克斯製藥公司
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Abstract

本文提供用於治療真菌感染及疾病的組合物及其使用方法。

Description

用於治療真菌感染之化合物及方法
本文提供用於治療真菌感染及疾病的組合物及其使用方法。
真菌會感染人類且為人類健康問題之主要原因。其亦感染植物且造成農業生產力之巨大損失。本發明大體而言係關於真菌感染及疾病之治療及/或預防。
在一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含：  (i)式(I)化合物：
Figure 02_image001
， 或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及 (ii)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物係呈用於經口給藥或投與之劑型。
在另一態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含：  (i)該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之細粒；及  (ii)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物係呈用於經口給藥或投與之劑型或呈用於吸入遞送之劑型。
在一些實施例中，該等粒子經微粉化。在一些實施例中，該等粒子具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約10%具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約20%具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約30%具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約40%具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約50%具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約60%具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約70%具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約80%具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約90%具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約95%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
在一些實施例中，該等粒子經奈米研磨。在一些實施例中，該等粒子中之至少約10%具有約1 µm至約750 nm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約20%具有約1 nm至約750 nm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約30%具有約1 nm至約750 nm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約40%具有約1 nm至約750 nm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約50%具有約1 nm至約750 nm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約60%具有約1 nm至約750 nm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約70%具有約1 nm至約750 nm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約80%具有約1 nm至約750 nm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約90%具有約1 nm至約750 nm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約95%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
在一些實施例中，該劑型為自發性微乳化遞藥系統(SMEDDS)。在一些實施例中，該劑型為自發性乳化遞藥系統(SEDDS)。在一些實施例中，該劑型為懸浮液或溶液。在一些實施例中，該劑型為奈米懸浮液。在一些實施例中，該劑型為固體劑型。在一些實施例中，該劑型為噴霧乾燥分散劑型。在一些實施例中，該劑型為熱熔粒化劑型。在一些實施例中，該劑型為熱熔擠出劑型。在一些實施例中，該劑型為微沈澱散裝粉末(microprecipitated bulk powder；MBP)劑型。在一些實施例中，該劑型為液體。在一些實施例中，該劑型為懸浮液、溶液、糖漿或酏劑。在一些實施例中，該醫藥組合物係呈用於經口給藥或投與之劑型。
在一些實施例中，該劑型為錠劑或膠囊。在一些實施例中，該錠劑或膠囊具有腸溶衣。在一些實施例中，劑型為錠劑。在一些實施例中，該錠劑為滲透壓漂浮錠劑。在一些實施例中，該膠囊為液體填充硬膠囊。在一些實施例中，該膠囊為軟明膠膠囊。
在一些實施例中，該劑型為調控釋放劑型。在一些實施例中，該調控釋放劑型為延遲釋放劑型、緩釋(ER)劑型或靶向釋放劑型。在一些實施例中，該ER劑型為持續釋放(SR)劑型或控制釋放(CR)劑型。在一些實施例中，該劑型為立即釋放劑型。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含約10 mg至約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，該醫藥組合物包含約50 mg至約600 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，該醫藥組合物包含約50 mg至約150mg、約150 mg至約250 mg、約250 mg至約350 mg、約350 mg至約450 mg、約450 mg至約550 mg、約550 mg至約650 mg、約650 mg至約750 mg、約850 mg至約950 mg或約950 mg至約1050 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg或約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg或約500 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg或約500 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為填充劑、崩解劑、黏合劑、滑動劑、潤滑劑或其任何組合。在一些實施例中，該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為微晶纖維素、預膠凝化澱粉、普維酮、硬脂酸鎂、膠態二氧化矽或其任何組合。
在一些實施例中，該醫藥組合物在約2℃至約25℃之溫度下穩定長達36個月。在一些實施例中，該醫藥組合物在約2℃至約8℃之溫度下穩定一段達約24至約36個月之時段。在一些實施例中，該醫藥組合物在以固體形式儲存時在約2℃至約25℃之溫度下穩定長達36個月。在一些實施例中，該醫藥組合物在以固體形式儲存時在約2℃至約8℃之溫度下穩定一段達約24至約36個月之時段。在一些實施例中，該醫藥組合物包含約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg或約400 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含：  (i)該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及 (ii)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物係呈用於藉由注射給藥或投與之劑型。
在一些實施例中，該醫藥組合物係呈用於靜脈內(I.V.)注射或輸注，或肌肉內、皮下或皮內注射的劑型。
在一些實施例中，該醫藥組合物係呈用於I.V.注射或輸注之劑型。在一些實施例中，該劑型為I.V.劑型。在一些實施例中，該醫藥組合物為溶液。在一些實施例中，該劑型包含共溶劑。
在一些實施例中，該共溶劑包含PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、丙二醇、乙醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、十六醇聚氧乙烯醚(cremephor)、丙三醇、苯甲醇、二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、第三丁醇或其任何組合。在一些實施例中，該劑型進一步包含油。在一些實施例中，該油包含芝麻油、大豆油、植物油、罌粟子油、紅花油或其組合。
在一些實施例中，該劑型進一步包含緩衝液。在一些實施例中，該IV劑型進一步包含緩衝液。在一些實施例中，該緩衝液為磷酸鹽緩衝液。在一些實施例中，該磷酸鹽緩衝液為磷酸鉀。在一些實施例中，該磷酸鉀為單鹽基或二鹽基。
在一些實施例中，該醫藥組合物具有約2.5至約11.0之pH。在一些實施例中，該醫藥組合物具有約2.5至約5.0或約6.5至約10.5之pH。在一些實施例中，該醫藥組合物具有約2.5至約4.5或約7.0至約9.0之pH。
在一些實施例中，經調配用於IV投與的該醫藥組合物之該pH係用鹽酸及/或氫氧化鈉調整。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含約5 mg/mL至約250 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，該醫藥組合物包含約10 mg/mL至約50 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含約20 mg/mL至約40 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，該醫藥組合物包含約10 mg/mL、約15 mg/mL、約20 mg/mL、約25 mg/mL或約30 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該醫藥組合物在約-20℃至8℃之溫度下穩定長達約24個月。在一些實施例中，該醫藥組合物在約-20℃之溫度下穩定一段達約12至約24個月之時段。在一些實施例中，該醫藥組合物包含約20 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為結晶的、微晶的、非晶形的或凍乾的。在一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為結晶的。在一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為非晶形的。在一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為凍乾的。
在一些實施例中，該醫藥組合物基本上不含雜質。在一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約90%。在一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約95%。在一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約96%。在一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約97%。在一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約98%。在一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約99%。在一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約99.1%、約99.2%、約99.3%、約99.4%、約99.5%、約99.6%、約99.7%、約99.8%、約99.9%或約100%。在一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約10% (w/w)之至少一種雜質。在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約10% (w/w)、約9% (w/w)、約8% (w/w)、約7% (w/w)、約6% (w/w)、約5% (w/w)、約4% (w/w)、約3% (w/w)、約2% (w/w)或約1% (w/w)之至少一種雜質。在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約5% (w/w)、約4% (w/w)、約3% (w/w)、約2% (w/w)或約1% (w/w)之至少一種雜質。在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約0.9% (w/w)、約0.8% (w/w)、約0.7% (w/w)、約0.6% (w/w)、約0.5% (w/w)、約0.4% (w/w)、約0.3% (w/w)、約0.2% (w/w)或約0.1% (w/w)之至少一種雜質。
在一些實施例中，該至少一種雜質為降解物。在一些實施例中，該至少一種雜質為：
Figure 02_image004
Figure 02_image006
或其任何組合。
在一些實施例中，該至少一種雜質為：
Figure 02_image008
。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約4.0% (w/w)總雜質。在一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約0.5% (w/w)之任何個別雜質。在一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約1.5% (w/w)之如下化合物：
Figure 02_image010
。
在另一態樣中，提供一種合併組合物，其包含：  (i)該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及(ii)至少一種抗真菌劑。
在一些實施例中，該至少一種抗真菌劑為唑類、棘白菌素(echinocandin)、去氧膽酸雙性黴素B (amphotericin B deoxycholate)、雙性黴素B脂質卷(amphotericin B cochleate)、5-氟胞嘧啶、特比萘芬(terbinafine)、灰黃黴素(griseofulvin)、VL-2397、伊布瑞凡(ibrexafungerp)、奧托胺(orotomide) F901318或其組合。在一些實施例中，該唑類為酮康唑(ketoconazole)、氟康唑(fluconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、伏立康唑(voriconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)或咪康唑(miconazole)。在一些實施例中，該棘白菌素為卡泊芬淨(caspofungin)、阿尼芬淨(anidulafungin)、米卡芬淨(micafungin)或瑞紮芬淨(rezafungin)。
在一態樣中，本文提供一種合併組合物，其包含：  (i)式(I)化合物：
Figure 02_image012
，  或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及 (ii)式(II)化合物
Figure 02_image014
，  或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該合併組合物進一步包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及該式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物皆為結晶的。
在一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及該式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以約10:1的比率存在。在一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及該式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以約9:1至約9.99:0.01的比率存在。在一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及該式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以約9.5:0.5至約9.9:0.1的比率存在。在一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及該式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以約9:1、約9.1:0.9、約9.2:0.8、約9.3:0.7、約9.4:0.6、約9.5:0.5、約9.6:0.4、約9.7:0.3、約9.8:0.2或約9.9:0.1的比率存在。
在一態樣中，本文提供一種治療或預防真菌感染或疾病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的本文所描述之醫藥組合物或合併組合物中之任一者。
在本文所提供之方法之一些實施例中，向該個體投與約10 mg至約8,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，向該個體投與約10 mg至約2,400 mg之該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，向該個體投與約10 mg、約30 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約275 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1,000 mg、約1,200 mg、約1,500 mg、約1,800 mg、約2,000 mg、約2,100 mg、約2,400 mg、約2,500 mg、約3,000 mg、約4,000 mg、約5,000 mg、約6,000 mg、約7,000 mg或約8,000 mg之該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在本文所提供之方法之一些實施例中，向該個體投與約40 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約250 mg、約350 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg或約900 mg之該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，向該個體投與約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg, 1,000 mg、約2,000 mg或約3,000 mg之該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物係每天向該個體投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物係每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次向該個體投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物係每天一次向該個體投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物係每天兩次向該個體投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物向該個體投與一段達約12週之時段。在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物向該個體投與一段至少一週之時段。在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物向該個體投與一段至少兩週之時段。在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物向該個體投與一段達約2週之時段。在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物向該個體投與一段一週、兩週、6週、12週、24週、48週或52週之時段。
在本文所提供之方法之一些實施例中，向該個體投與約10 mg至約8,000 mg之該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，向該個體投與約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1,000 mg或約2,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物藉由I.V.輸注向該個體投與經過一段約20分鐘、約30分鐘、約60分鐘、約90分鐘、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約12小時、約18小時或約24小時之時段。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物藉由I.V.輸注向該個體投與經過一段至多約3小時之時段。
在本文所提供之方法之一些實施例中，向該個體投與起始劑量，接著投與維持劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，該起始劑量包含約1,000 mg至約8,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量包含約600 mg至約2,400 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，該起始劑量包含約1,000 mg至約2,000 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，該起始劑量藉由I.V.輸注經過一段約2至約3小時之時段投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，該起始劑量在治療第一天投與兩次。在本文所提供之方法之一些實施例中，第二起始劑量係在第一起始劑量後約9小時投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量包含約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，向該個體投與包含約800 mg或約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該維持劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量包含約600 mg或約900 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量包含約600 mg或約900 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，且經口投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量包含約600 mg或約900 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，且係藉由I.V.輸注經過一段約1小時至約3小時之時段投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，如實施例157至164中任一項之方法，其中約600 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係藉由I.V.輸注經過一段約3小時之時段投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量每日投與一次。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量從治療第二天開始，每日投與一次。
在本文所提供之方法之一些實施例中，約600 mg或約800 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在治療第二天、第三天或第四天開始藉由I.V.輸注經過一段約3小時之時段投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，約800 mg或約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在治療第二天、第三天或第四天開始經口投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量包含約600 mg或約800 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，向該個體投與約600 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，向該個體投與約800 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，約600 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係藉由I.V.輸注經過一段約1小時至約3小時之時段投與，及/或約800 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係經口投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量每日投與一次。在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量從治療第二天開始每日投與一次。在本文所提供之方法之一些實施例中，約600 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係藉由I.V.輸注經過一段約3小時之時段投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，約600 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在治療第二天開始藉由I.V.輸注經過一段約3小時之時段投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，約800 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在治療第四天開始經口投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該真菌感染係由侵襲性真菌引起。在本文所提供之方法之一些實施例中，該方法進一步包含向該個體投與至少一種抗真菌劑與包含該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之該醫藥組合物的組合。在本文所提供之方法之一些實施例中，該至少一種抗真菌劑為唑類、棘白菌素、去氧膽酸雙性黴素B、雙性黴素B脂質卷、5-氟胞嘧啶、特比萘芬、灰黃黴素、VL-2397、伊布瑞凡、奧托胺F901318或其組合。在本文所提供之方法之一些實施例中，該唑類為酮康唑(ketoconazole)、氟康唑(fluconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、伏立康唑(voriconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)或咪康唑(miconazole)。在本文所提供之方法之一些實施例中，該棘白菌素為卡泊芬淨、阿尼芬淨、米卡芬淨或瑞紮芬淨或其組合。
在本文所提供之方法之一些實施例中，包含該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物以及該抗真菌劑係同時、大致同時或以任何次序依序投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，包含該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物以及該抗真菌劑係同時或大致同時投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，包含該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物以及該抗真菌劑係依序投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，在該至少一種抗真菌劑之前投與包含該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽。在本文所提供之方法之一些實施例中，在該至少一種抗真菌劑之後投與包含該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該真菌感染或疾病係由以下引起：薰煙色麴菌(Aspergillus fumigatus )、芽生菌屬(Blastomyces )、阿耶羅菌屬(Ajellomyces )、念珠菌屬(Candida )、粗球菌屬(Coccidioides )、隱球菌屬(Cryptococcus )、組織胞漿菌屬(Histoplasm )、黏根黴菌(Rhizopus Muco )、小克銀漢黴屬(Cunninghamell )、鱗質黴屬(Apophysomyces )、犁頭黴屬(Absidi )、瓶黴屬(Saksenaea )、蟲黴屬(Entomophthora )、耳黴屬(Conidiobolus )、蛙糞黴菌屬(Basidiobolus )、孢子絲菌屬(Sporothrix )、肺囊蟲(Pneumocystis )、籃狀菌屬(Talaromyces )、馬利筋屬(Asclepias )、鐮孢菌屬(Fusarium )、賽多孢子菌屬真菌(Scedosporium fungus )或來自毛黴目(Mucorales order )的真菌或其任何組合。在本文所提供之方法之一些實施例中，該真菌感染或疾病係由以下引起：隱球菌屬、麴菌屬、念珠菌屬、鐮孢菌屬、賽多孢子菌屬真菌或來自毛黴目的真菌或其任何組合。在本文所提供之方法之一些實施例中，該真菌感染或疾病係由以下引起：薰煙色麴菌、黃麴菌、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis )、皮炎阿耶羅菌(Ajellomyces dermatitidi )、白色念珠菌(Candida albican )、光滑念珠菌(Candida glabrata )、皺褶假絲酵母(Candida rugosa )、耳念珠菌(Candida auris )、粗球孢子菌(Coccidioides immitis )、波薩達氏粗球菌(Coccidioides posadasii )、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans )、格特隱球菌(Cryptococcus gattii )、莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum )、匍枝根黴(Rhizopus stolonifer )、隱根根黴(Rhizopus arrhizus )、印度毛黴菌(Mucor indicus )、灰色小克銀漢黴(Cunninghamella bertholletiae )、雅致鱗質黴(Apophysomyces elegans )、犁頭黴屬物種(Absidia species )、瓶黴屬物種、微小根毛黴(Rhizomucor pusillus )、蟲黴屬物種、耳黴屬物種、蛙糞黴菌屬物種、申克氏孢子絲菌(Sporothrix schenckii )、卡氏肺囊蟲(Pneumocystis jirovecii )、馬爾尼菲籃狀菌(Talaromyces marneffei )、白乳草(Asclepias albicans )、茄鐮孢菌(Fusarium solani )、尖端賽多孢子菌(Scedosporium apiospermum )、微小根毛黴(Rhizomucor pusillus )或其任何組合。在本文所提供之方法之一些實施例中，該真菌感染或疾病係由隱球菌屬真菌或念珠菌屬真菌引起。在本文所提供之方法之一些實施例中，該真菌感染或疾病係由新型隱球菌、格特隱球菌或耳念珠菌引起。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該真菌感染或疾病為耐唑類及/或耐棘白菌素的。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體為免疫功能降低者。在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體感染HIV/AIDS或患有癌症。在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體患有癌症。在本文所提供之方法之一些實施例中，該癌症為急性骨髓白血病(AML)。在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體患有嗜中性球減少症。在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體正進行或已進行癌症化學療法治療。在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體正進行或已進行皮質類固醇治療。在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體正進行或已進行TNF抑制劑治療。在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體為移植接受者。在本文所提供之方法之一些實施例中，該真菌感染或疾病係在該個體血流中。在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體在投與該醫藥組合物後，肺中具有降低的真菌群落數。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體中該式(I)化合物之血漿濃度與時間曲線具有小於約30分鐘至約180分鐘之tmax 。在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體具有約12,000 ng/mL至約25,000 ng/mL之該式(I)化合物的最大血漿濃度(Cmax )。 以引用之方式併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經具體且個別地指示以引用的方式併入一般。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2018年8月31日申請之美國臨時申請案第62/725,971號之權益，該臨時申請案被視為本申請案之揭示內容的部分且以引用之方式併入該揭示內容中。
本文提供例如用於治療及/或預防真菌感染或疾病的組合物。本文亦提供例如治療及/或預防真菌感染或疾病之方法。I. 定義
本文所用之縮寫具有其在化學及生物學領域內之習知含義。本文所闡述之化學結構及化學式係根據化學領域中已知之化合價標準規則來建構。
如本文所用之術語「互變異構體」為平衡存在且容易自一種異構形式轉化成另一種異構形式的兩種或更多種結構異構體中之一者。
熟習此項技術者將顯而易知，某些本發明化合物可以互變異構形式存在，化合物之所有此類互變異構形式在本發明之範疇內。
除非另有說明，否則本文所描繪之結構亦意在包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子的方面不同之化合物。舉例而言，除了氫經氘或氚置換或碳經13 C或14 C富集碳置換之外具有本發明結構之化合物處於本發明之範疇內。
本發明之化合物亦可在構成此等化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經諸如氚(3 H)、碘-125 (125 I)或碳-14 (14 C)之放射性同位素進行放射性標記。本發明之化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均涵蓋在本發明之範疇內。
術語「同位素變體」係指在構成此類化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之同位素的化合物。在一些實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之一或多個同位素，包括(但不限於)氫(1 H)、氘(2 H)、氚(3 H)、碳-11 (11 C)、碳-12 (12 C)、碳-13 (13 C)、碳-14 (14 C)、氮-13 (13 N)、氮-14 (14 N)、氮-15 (15 N)、氧-14 (14 O)、氧-15 (15 O)、氧-16 (16 O)、氧-17 (17 O)、氧-18 (18 O)、氟-17 (17 F)、氟-18 (18 F)、磷-31 (31 P)、磷-32 (32 P)、磷-33 (33 P)、硫-32 (32 S)、硫-33 (33 S)、硫-34 (34 S)、硫-35 (35 S)、硫-36 (36 S)、氯-35 (35 Cl)、氯-36 (36 Cl)、氯-37 (37 Cl)、溴-79 (79 Br)、溴-81 (81 Br)、碘-123 (123 I)、碘-125 (125 I)、碘-127 (127 I)、碘-129 (129 I)及碘-131 (131 I)。在一些實施例中，化合物之「同位素變體」係呈穩定形式的，亦即，為非放射性的。在一些實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之一或多個同位素，包括(但不限於)氫(1 H)、氘(2 H)、碳-12 (12 C)、碳-13 (13 C)、氮-14 (14 N)、氮-15 (15 N)、氧-16 (16 O)、氧-17 (17 O)、氧-18 (18 O)、氟-17 (17 F)、磷-31 (31 P)、硫-32 (32 S)、硫-33 (33 S)、硫-34 (34 S)、硫-36 (36 S)、氯-35 (35 Cl)、氯-37 (37 Cl)、溴-79 (79 Br)、溴-81 (81 Br)及碘-127 (127 I)。在一些實施例中，化合物之「同位素變體」係呈不穩定形式的，亦即，為放射性的。在一些實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之一或多個同位素，包括(但不限於)氚(3 H)、碳-11 (11 C)、碳-14 (14 C)、氮-13 (13 N)、氧-14 (14 O)、氧-15 (15 O)、氟-18 (18 F)、磷-32 (32 P)、磷-33 (33 P)、硫-35 (35 S)、氯-36 (36 Cl)、碘-123 (123 I)、碘-125 (125 I)、碘-129 (129 I)及碘-131 (131 I)。應瞭解，在如本文中提供之化合物中，在根據熟習此項技術者之判斷為可行時，任何氫可為例如2 H，或任何碳可為例如13 C，或任何氮可為例如15 N，且任何氧可為18 O。在一些實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之氘(D)。
應注意，在本申請案中，將替代物寫入馬庫什基團(Markush group)中，例如各含有超過一個可能胺基酸之胺基酸位置。特別預期，馬庫什基團之各成員應單獨地予以考慮，由此包含另一實施例，且該馬庫什基團不作為單一單元讀取。
如本文所用之術語「一(a/an)」意謂一或多個(種)。另外，如本文所用之片語「經一…取代」意謂指定基團可經任何或所有命名取代基中之一或多者取代。舉例而言，在諸如烷基或雜芳基之基團「經未經取代之C1 -C20 烷基或未經取代之2員至20員雜烷基取代」的情況下，該基團可含有一或多個未經取代之C1 -C20 烷基及/或一或多個未經取代之2員至20員雜烷基。
如本文所用之關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對所治療之個體的整體健康不具有持續有害作用。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽兩者，亦即包括視本文所描述之化合物上發現之特定取代基而定用相對無毒性之酸或鹼製備的活性化合物之鹽。當本發明之化合物含有相對酸性的官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所要鹼在無溶劑下或在合適惰性溶劑中接觸來獲得鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽或類似鹽。當本發明之化合物含有相對鹼性的官能基時，酸加成鹽可藉由使此等化合物的中性形式與足夠量之所要酸在無溶劑下或在合適惰性溶劑中接觸來獲得。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括來源於如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或磷酸及其類似物之無機酸的彼等鹽，以及來源於如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸及其類似物之相對無毒性有機酸的鹽。亦包括諸如精胺酸及其類似物之胺基酸之鹽，及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物之有機酸之鹽(參見例如Berge等人，「Pharmaceutical Salts」，Journal of Pharmaceutical Science ,1977 ,66 , 1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽或允許化合物以兩性離子之形式存在的鹼性及酸性官能基兩者。
因此，本發明之化合物可以諸如醫藥學上可接受之酸的鹽之形式存在。本發明包括此類鹽。此類鹽之非限制性實例包括氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，包含外消旋混合物)、丁二酸鹽、苯甲酸鹽及諸如麩胺酸之胺基酸的鹽及四級銨鹽(例如碘甲烷、碘乙烷及其類似物)。此等鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。
化合物之中性形式較佳藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物來再生。化合物之母體形式可在某些物理特性方面不同於各種鹽形式，諸如在極性溶劑中之溶解度。在一些實施例中，本發明之化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物來再生。化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，諸如在極性溶劑中之溶解度，但除非特別指示，否則出於本發明之目的，本文所揭示之鹽等同於化合物之母體形式。
除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文中所描述之化合物的前藥為容易在生理條件下經歷化學變化以提供本發明化合物之彼等化合物。本文所描述之化合物之前藥可在投與之後活體內轉化。另外，諸如當前藥與合適的酶或化學試劑接觸時，其可在離體環境中藉由化學或生物化學方法轉化成本發明之化合物。
某些本發明化合物可以未溶劑化形式及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等同於未溶劑化形式且涵蓋於本發明之範疇內。某些本發明化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式皆等同地用於本發明涵蓋之用途且意欲在本發明之範疇內。
「醫藥學上可接受之賦形劑」及「醫藥學上可接受之載劑」係指有助於化合物向個體之投與及由個體吸收且可包括於本發明之組合物中而不對患者造成顯著不良毒理學影響之物質。醫藥學上可接受之賦形劑之非限制性實例包括水、NaCl、標準生理鹽水溶液、乳酸林格氏液(lactated Ringer's)、標準蔗糖、標準葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑、鹽溶液(諸如林格氏溶液)、醇、油、明膠、諸如乳糖之碳水化合物、直鏈澱粉或澱粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶及色素以及其類似者。該等製劑可經滅菌且視需要與不會有害地與本發明化合物反應之助劑(諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、用於影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳族物質及其類似物)混合。熟習此項技術者將認識到，其他醫藥賦形劑適用於本發明。
術語「製備」意欲包括用囊封材料作為載劑調配活性化合物，從而得到膠囊，其中具有或不具有其他載劑之活性組分由載劑包圍，因此與載劑結合。類似地，包括扁囊劑及口含錠。錠劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及口含錠可以適用於經口投與之固體劑型來使用。
術語「疾病」或「病況」係指能夠用本文所提供之化合物或方法治療之患者或個體之狀態或健康狀況。疾病可為真菌感染。在一些其他情況下，「真菌感染或疾病」雖然係指人類真菌感染或疾病，包括隱球菌、麴菌或念珠菌疾病或感染。
如本文所用，術語「真菌感染」或「真菌疾病」係指由病原性真菌引起的疾病。真菌感染可為機會性或原發性感染且可由為酵母菌及/或黴菌之真菌引起。
術語「治療(treating/treatment)」係指治療或改善損傷、疾病、病變或病況時之任何成功標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如症狀之減輕、緩解、消除，或使得損傷、病變或病況對患者而言更可耐受；減緩退化或衰退之速率；使得退化之終點變為較不虛弱的；改善患者之身體或精神健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數；包括身體檢查、神經精神檢查及/或精神評估之結果。術語「治療」及其詞形變化形式可包括損傷、病變、病況或疾病之預防。在一些實施例中，治療為預防。在其他實施例中，治療不包括預防。
「治療」、「緩和」或「改善」在本文中可互換使用。如本文所用(且如此項技術中所熟知)之此等術語亦廣泛地包括獲得個體病況之有益或所要結果(包括臨床結果)的任何方法。有益或所要的臨床結果可包括(但不限於)一或多個症狀或病況之緩解或改善、疾病之程度減弱、疾病之狀態穩定(亦即，不惡化)、疾病傳播或擴散之預防、疾病進展之延遲或減緩、疾病病況之改善或緩和疾病復發之減輕以及緩解(無論局部或整體且無論可偵測或不可偵測)。換言之，如本文所用之「治療」包括疾病之治癒、改善或預防中之任一者。治療可預防疾病發生；抑制疾病擴散；緩解疾病症狀(例如瘙癢、腫脹、灼痛、咳嗽、發熱、胸部疼痛、難以呼吸)；完全或部分去除疾病潛在原因；縮短疾病持續時間；或達到此等情況之組合。
如本文所用之「治療」包括預防性治療。治療方法包括向個體投與治療有效量之本文所描述之化合物。投與步驟可由單次投與組成或可包括一系列投與。治療期之長度視多種因素而定，諸如病況之嚴重程度、患者年齡、化合物濃度、用於治療之組合物之活性或其組合。亦應理解，用於治療或預防之藥劑之有效劑量可隨著特定治療或預防方案之時程增加或減少。可藉由此項技術中已知之標準診斷分析達到劑量之改變，且該改變變得顯而易見。在一些情況下，可能需要長期投與。舉例而言，以足以治療患者之量及持續時間向個體投與組合物。
術語「預防(prevent、preventing及prevention)」係指減少患者之疾病症狀之出現。預防可為完全的(無可偵測症狀)或部分的，使得觀測到之症狀比在不存在治療時可能出現之症狀少。在一些實施例中，預防係指減緩疾病、病症或病況之進展或抑制其進展成有害或者不希望的狀態。
「患者」或「有需要之個體」係指患有或易患可藉由投與如本文所提供之醫藥組合物治療的疾病或病況的活有機體。非限制性實例包括人類、其他哺乳動物、牛科動物、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、綿羊、牛、鹿及其他非哺乳動物類動物，包括(但不限於)魚類及鳥類。在一些實施例中，患者為人類。
如本文中所提及之治療亦指本文所揭示之化合物向任何類型的植物，包括樹木、灌木、開花植物、觀葉植物、室內植物、地被植物及草以及農藝植物(包括農藝植物中之作物)的全身遞送。
如本文所用，「水合物」為含有化學計量或非化學計量之水，且在一些實施例中在藉由水結晶之製程期間形成的化合物。
如本文所用，術語「農藝植物」係指其部分或全部正/已以商業規模收穫或栽培或充當飼料、食物、纖維或其他化合物之重要來源的植物。
「有效量」為足以達成相對於不存在化合物之所陳述目的(例如，達成投與其之效果、治療疾病、降低酶活性、增加酶活性、降低信號傳導路徑或降低疾病或病況之一或多種症狀)的化合物之量。「有效量」之一實例為足以促進治療、預防或減輕疾病之一或多個症狀之量，其亦可稱為「治療有效量」。一或多種症狀之「減輕」(及此片語之文法等效形式)意謂降低症狀之嚴重程度或頻率或消除症狀。藥物之「預防有效量」為當向個體投與時，將具有預期預防效果，例如預防或延遲損傷、疾病、病變或病況之發作(或復發)，或減小損傷、疾病、病變或病況或其症狀之發作(或復發)可能性的藥物量。完全預防作用在投與一個劑量時未必會發生，且可能僅在投與一系列劑量之後發生。因此，預防有效量可以一或多次投與的形式來投與。如本文所用之「活性減小量」係指相對於不存在拮抗劑時減小酶活性所需的拮抗劑之量。如本文所用之「功能破壞量」係指相對於不存在拮抗劑時破壞酶或蛋白質之功能所需的拮抗劑之量。精確量將取決於治療之目的，且將可由熟習此項技術者使用已知技術來確定(參見例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms (第1卷至第3卷, 1992)；Lloyd,The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)；Pickar,Dosage Calculations (1999)；及Remington: The Science and Practice of Pharmacy ,第20版, 2003, Gennaro編, Lippincott, Williams & Wilkins)。治療有效量可藉由量測相關生理作用確定，且其可結合給藥方案及對個體病況之診斷分析及其類似者進行調整。舉例而言，在投與後的特定時間量測式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物(或例如其代謝物)之血清含量可指示是否已投與治療有效量。
對於本文所描述之任何化合物，治療有效量可首先由細胞培養物分析確定。目標濃度將為活性化合物之能夠達成本文所描述之方法的彼等濃度，如使用本文所描述或此項技術中已知之方法所量測。
如此項技術中所熟知，亦可自動物模型確定用於人類的治療有效量。舉例而言，用於人類之劑量可調配成達成已發現在動物中有效之濃度。人類中之劑量可藉由監測化合物效力及如上文所描述向上或向下調整劑量來調整。基於上文所描述之方法及其他方法調整劑量以在人類中達成最高效力完全在一般熟習此項技術者之能力內。基於上文所描述之方法及其他方法調整劑量以達成在人類中之最高治療窗功效或毒性完全在一般熟習此項技術者之能力內。
如本文所用之術語「治療有效量」係指如上文所描述足以改善病症的治療劑之量。舉例而言，對於給定參數，治療有效量將顯示至少5%、10%、15%、20%、25%、40%、50%、60%、75%、80%、90%或至少100%之增加或減少。治療功效亦可表示為「成倍」增加或減少。舉例而言，治療有效量可具有超過對照至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更大之作用。
劑量可視患者之需求及所採用之化合物而變化。在本發明之上下文中，向患者投與之劑量應足以隨時間在患者體內實現有益治療反應。劑量大小亦應藉由任何不良副作用之存在、性質及程度來確定。確定適用於特定情形之劑量在從業者之技能內。一般而言，治療始於比化合物之最佳劑量小的較小劑量。此後，劑量以小增量增加，直至達到在一定情形下之最佳效果為止。可個別地調整劑量及間隔以提供對所治療之特定臨床適應症有效之所投與化合物之含量。此將提供與個體之疾病狀態之嚴重程度相稱之治療方案。
如本文所用，術語「投與」意謂非經腸或經腸投與。因此，如本文所用，「投與」係指向個體的包括(但不限於)經口投與、以栓劑形式投與、局部接觸、靜脈內、腹膜內、肌肉內、吸入、霧化、病灶內、鞘內、顱內、鼻內、皮下投與或緩釋器件之植入(例如微量滲透泵)的投與。投與係藉由任何途徑，包括經黏膜(例如經頰、舌下、經齶、經牙齦、經鼻、經陰道、經直腸或經皮)。非經腸投與包括例如靜脈內、肌肉內、小動脈內、皮內、皮下、腹膜內、室內及顱內。其他遞送模式包括(但不限於)使用脂質調配物、靜脈內輸注、經皮貼片、藉由眼部途徑、藉由耳部途徑等。「共同投與」意謂在投與一或多個額外治療劑(例如抗真菌劑、抗細菌劑、抗病毒劑及/或化學治療劑)同時、之前或之後投與本文所描述之組合物。本發明之化合物可單獨投與或可共同投與至患者。共同投與意在包括同時、大致同時或依序以個別或組合(多於一種化合物或藥劑)形式投與化合物。因此，製劑亦可在需要時與其他活性物質組合(例如，以減少代謝降解)。本發明之組合物可藉由以下方式遞送：經皮，藉由局部途徑，調配為敷藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳膏、軟膏、糊劑、凍膠、塗料、粉劑及氣溶膠。口服製劑包括適合於患者攝入的錠劑、丸劑、粉劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、口含錠、扁囊劑、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等。固體形式製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及分散性顆粒。液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。本發明之組合物可另外包括用以提供持續釋放及/或舒適度之組分。此類組分包括高分子量陰離子型黏膜模擬(mucomimetic)聚合物、膠凝化多醣及細粉狀藥物載劑基質。此等組分更詳細地論述於美國專利第4,911,920號；第5,403,841號；第5,212,162號；及第4,861,760號中。此等專利之全部內容出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。本發明之組合物亦可以用於在體內緩慢釋放之微球體形式遞送。舉例而言，微球體可經由皮內注射在皮下緩慢釋放之含藥物微球體來投與(參見Rao,J. Biomater Sci. Polym. 編 7:623-645, 1995)；以可生物降解及可注射凝膠調配物形式來投與(參見例如GaoPharm. Res . 12:857-863, 1995)；或以用於經口投與之微球體形式來投與(參見例如Eyles,J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997)。在另一實施例中，本發明之組合物之調配物可藉由使用與細胞膜融合的脂質體遞送或亦即藉由採用附著至脂質體之受體配體內飲，該等受體配體結合於細胞之表面膜蛋白受體而產生內飲作用。藉由使用脂質體，尤其在脂質體表面攜帶對目標細胞具有特異性之受體配體或以其他方式優先導引至特定器官的情況下，吾人可集中於本發明之組合物至目標細胞中的活體內遞送。(參見例如Al-Muhammed,J. Microencapsul. 13:293-306, 1996；Chonn,Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995；Ostro,Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989) 本發明之組合物亦可以奈米粒子形式遞送。
「共同投與」意謂在投與一或多種額外治療劑之同時、之前或之後投與本文所描述之組合物。本發明之化合物可單獨投與或可共同投與至患者。共同投與意在包括同時或依序以個別或組合(多於一種化合物)形式化合物。本發明之組合物可藉由以下方式遞送：經皮，藉由局部途徑，或調配為敷藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳膏、軟膏、糊劑、凍膠、塗料、粉劑及氣溶膠。
對於本文所描述之任何化合物，治療有效量可首先由細胞培養物分析確定。目標濃度將為活性化合物之能夠達成本文所描述之方法的彼等濃度，如使用本文所描述或此項技術中已知之方法所量測。
如此項技術中所熟知，亦可自動物模型確定用於人類的治療有效量。舉例而言，用於人類之劑量可調配成達成已發現在動物中有效之濃度。人類中之劑量可藉由監測化合物效力及如上文所描述向上或向下調整劑量來調整。基於上文所描述之方法及其他方法調整劑量以在人類中達成最高效力完全在一般熟習此項技術者之能力內。
劑量可視患者之需求及所採用之化合物而變化。在本發明之上下文中，向患者投與之劑量應足以隨時間在患者體內實現有益治療反應。劑量大小亦應藉由任何不良副作用之存在、性質及程度來確定。確定適用於特定情形之劑量在從業者之技能內。一般而言，治療始於比化合物之最佳劑量小的較小劑量。此後，劑量以小增量增加，直至達到在一定情形下之最佳效果為止。
可個別地調整劑量及間隔以提供對所治療之特定臨床適應症有效之所投與化合物之含量。此將提供與個體之疾病狀態之嚴重程度相稱之治療方案。
利用本文所提供之教示，可規劃不引起顯著毒性且又有效治療特定患者所展現之臨床症狀的有效預防性或治療性治療方案。此規劃應涉及藉由考慮諸如化合物效能、相對生物可用性、患者體重、不良副作用之存在及嚴重程度、較佳投與模式及所選藥劑之毒性概況的因素謹慎選擇活性化合物。
本文所描述之化合物可與已知適用於治療感染(例如真菌感染)之其他活性劑彼此組合使用。
在一些實施例中，共同投與包括在投與一種活性劑0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20、24小時、2天、4天、1星期或1個月內投與第二活性劑。共同投與包括同時、大致同時(例如彼此之約1、5、10、15、20或30分鐘內)或以任何次序依序投與兩種活性劑。在一些實施例中，共同投與可藉由共同調配物，亦即製備包括兩種活性劑之單一醫藥組合物來實現。在其他實施例中，活性劑可分開調配。在另一實施例中，活性劑及/或助劑可彼此聯合或結合。在一些實施例中，本文所描述之化合物可與用於感染(例如真菌感染、細菌感染、病毒感染等)之治療組合。
本文所描述之化合物可經投與以治療真菌感染或疾病。就此而言，本文所揭示之化合物可單獨投與以治療此類感染或疾病，或可與另一治療劑共同投與以治療此類感染或疾病。
本文所揭示之化合物可與抗真菌劑，諸如多烯、唑類、核苷類似物、棘白菌素及烯丙胺共同投與。
「抗真菌劑」係根據其普通含義使用，且係指具有抗真菌特性或能夠抑制真菌之生長或增殖的組合物(例如化合物、藥物、拮抗劑、抑制劑、調節劑)。在一些實施例中，抗真菌劑為本文中經鑑別在治療真菌感染或疾病之方法中具有效用的藥劑。在一些實施例中，抗真菌劑為經FDA或除美國外之國家之類似監管機構批准用於治療真菌感染或疾病的藥劑。
如本文所用之「細胞」係指執行足以保留或複製其基因組DNA之代謝或其他功能的細胞。細胞可藉由此項技術中熟知之方法(包括例如完整膜之存在、藉由特定染料染色、產生後代之能力或就配子而言的與第二配子組合產生活後代之能力)來鑑別。細胞可包括原核及真核細胞。原核細胞包括(但不限於)細菌。真核細胞包括(但不限於)酵母細胞及來源於植物及動物之細胞，例如哺乳動物、昆蟲(例如夜蛾)及人類細胞。當細胞為天然非黏附的或已經治療而不黏附於表面(例如藉由胰蛋白酶消化)時，其可為適用的。
「對照」或「對照實驗」係根據其普通含義使用，且係指其中實驗之個體或試劑除省略實驗之程序、試劑或變數以外如同平行實驗中一樣處理的實驗。在一些情況下，對照用作評估實驗效果之比較標準。在一些實施例中，對照為在不存在如本文所描述之化合物(包括實施例及實例)的情況下測量蛋白質之活性。
片語「以足以實現變化之量」意謂在投與特定療法之前(例如基線水準)及之後量測之指示物水準之間存在可偵測差異。指示物包括任何客觀參數(例如，血清濃度)或主觀參數(例如，個體之健康感覺)。
「基本上純的」表明組分構成排除賦形劑的組合物總含量之大於約75%，且通常構成總含量之大於約85%。更通常地，「基本上純的」係指其中排除賦形劑的至少90%、至少95%、至少96%、至少97%或更多之總組合物為相關組分。在一些情況下，相關組分將構成排除賦形劑之組合物總含量之大於約90%、大於約95%或大於約96% (百分數以重量/重量計)。「基本上純的」表明組合物含有小於、至多或不超過約25%、15%、10%、5%或4%之已知或未知的、雜質。雜質不包括賦形劑(例如黏合劑、填充劑、稀釋劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑等)。I. 組合物
在一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含：  (i)式(I)化合物：
Figure 02_image016
， 或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及 (ii)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑， 至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物係呈用於經口給藥或投與之劑型。
在另一態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含：  (i)該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之細粒；及  (ii)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物係呈用於經口給藥或投與之劑型或呈用於吸入遞送之劑型。
在一些實施例中，該等粒子經微粉化。在一些實施例中，該等粒子具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約10%具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約20%具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約30%具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約40%具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約50%具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約60%具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約70%具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約80%具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約90%具有約1 µm至約750 µm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約95%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
在一些實施例中，該等粒子經奈米研磨。在一些實施例中，該等粒子中之至少約10%具有約1 µm至約750 nm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約20%具有約1 nm至約750 nm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約30%具有約1 nm至約750 nm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約40%具有約1 nm至約750 nm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約50%具有約1 nm至約750 nm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約60%具有約1 nm至約750 nm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約70%具有約1 nm至約750 nm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約80%具有約1 nm至約750 nm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約90%具有約1 nm至約750 nm之粒度。在一些實施例中，該等粒子中之至少約95%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
在一些實施例中，該劑型為自發性微乳化遞藥系統(SMEDDS)。在一些實施例中，該劑型為自發性乳化遞藥系統(SEDDS)。在一些實施例中，該劑型為懸浮液或溶液。在一些實施例中，該懸浮液為膠態懸浮液。在一些實施例中，該劑型為奈米懸浮液。在一些實施例中，該劑型為固體劑型。在一些實施例中，該劑型為噴霧乾燥分散劑型。在一些實施例中，該劑型為熱熔粒化劑型。在一些實施例中，該劑型為熱熔擠出劑型。在一些實施例中，該劑型為微沈澱散裝粉末(MBP)劑型。在一些實施例中，該劑型為液體。在一些實施例中，該劑型為懸浮液、溶液、糖漿或酏劑。在一些實施例中，該醫藥組合物係呈用於經口給藥或投與之劑型。
在一些實施例中，該劑型為錠劑或膠囊。在一些實施例中，該錠劑或膠囊具有腸溶衣。在一些實施例中，劑型為錠劑。在一些實施例中，該錠劑為滲透壓漂浮錠劑。在一些實施例中，該膠囊為液體填充硬膠囊。在一些實施例中，該膠囊為軟明膠膠囊。
在一些實施例中，該劑型為調控釋放劑型。在一些實施例中，該調控釋放劑型為延遲釋放劑型、緩釋(ER)劑型或靶向釋放劑型。在一些實施例中，該ER劑型為持續釋放(SR)劑型或控制釋放(CR)劑型。在一些實施例中，該劑型為立即釋放劑型。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含約10 mg至約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，該醫藥組合物包含約50 mg至約600 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，該醫藥組合物包含約50 mg至約150mg、約150 mg至約250 mg、約250 mg至約350 mg、約350 mg至約450 mg、約450 mg至約550 mg、約550 mg至約650 mg、約650 mg至約750 mg、約850 mg至約950 mg或約950 mg至約1050 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg或約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg或約500 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg或約500 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為填充劑、崩解劑、黏合劑、滑動劑、潤滑劑或其任何組合。在一些實施例中，該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為微晶纖維素、預膠凝化澱粉、普維酮、硬脂酸鎂、膠態二氧化矽或其任何組合。
在一些實施例中，該醫藥組合物在約2℃至約25℃之溫度下穩定長達36個月。在一些實施例中，該醫藥組合物在約2℃至約8℃之溫度下穩定一段達約24至約36個月之時段。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg或約400 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含：  (i)該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及 (ii)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物係呈用於藉由靜脈內(I.V.)、肌肉內、皮下或皮內注射給藥或投與的劑型。
在一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為結晶的、微晶的、非晶形的或凍乾的。在一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為結晶的。在一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為非晶形的。在一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為凍乾的。
在一些實施例中，該劑型為I.V.劑型。在一些實施例中，該醫藥組合物為溶液。在一些實施例中，該劑型包含共溶劑。
在一些實施例中，該共溶劑包含PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、丙二醇、乙醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、十六醇聚氧乙烯醚、丙三醇、苯甲醇、二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、第三丁醇或其任何組合。在一些實施例中，該劑型進一步包含油。在一些實施例中，該油包含芝麻油、大豆油、植物油、罌粟子油、紅花油或其組合。
在一些實施例中，該劑型進一步包含緩衝液。在一些實施例中，該IV劑型進一步包含緩衝液。在一些實施例中，該緩衝液為磷酸鹽緩衝液。在一些實施例中，該磷酸鹽緩衝液為磷酸鉀。在一些實施例中，該磷酸鉀為單鹽基或二鹽基。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約2.5至約11.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約2.5至約10.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約2.5至約10.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約2.5至約9.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約2.5至約9.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約2.5至約8.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約2.5至約8.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約2.5至約7.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約2.5至約7.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約2.5至約6.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約2.5至約6.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約2.5至約5.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約2.5至約5.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約2.5至約4.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約2.5至約4.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約2.5至約3.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約2.5至約3.0。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.0至約11.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.0至約10.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.0至約10.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.0至約9.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.0至約9.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.0至約8.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.0至約8.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.0至約7.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.0至約7.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.0至約6.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.0至約6.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.0至約5.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.0至約5.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.0至約4.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.0至約4.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.0至約3.5。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.5至約11.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.5至約10.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.5至約10.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.5至約9.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.5至約9.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.5至約8.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.5至約8.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.5至約7.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.5至約7.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.5至約6.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.5至約6.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.5至約5.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.5至約5.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.5至約4.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.5至約4.0。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.0至約11.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.0至約10.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.0至約10.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.0至約9.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.0至約9.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.0至約8.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.0至約8.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.0至約7.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.0至約7.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.0至約6.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.0至約6.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.0至約5.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.0至約5.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.0至約4.5。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.5至約11.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.5至約10.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.5至約10.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.5至約9.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V.(亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.5至約9.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.5至約8.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.5至約8.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.5至約7.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.5至約7.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.5至約6.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.5至約6.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.5至約5.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.5至約5.0。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.0至約11.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.0至約10.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.0至約10.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.0至約9.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V.(亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.0至約9.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.0至約8.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.0至約8.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.0至約7.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.0至約7.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.0至約6.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.0至約6.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.0至約5.5。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.5至約11.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.5至約10.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.5至約10.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.5至約9.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.5至約9.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.5至約8.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.5至約8.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.5至約7.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.5至約7.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.5至約6.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.5至約6.0。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.0至約11.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.0至約10.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.0至約10.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.0至約9.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.0至約9.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.0至約8.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.0至約8.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.0至約7.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.0至約7.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.0至約6.5。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.5至約11.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.5至約10.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.5至約10.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.5至約9.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.5至約9.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.5至約8.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.5至約8.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.5至約7.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.5至約7.0。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.0至約11.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.0至約10.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.0至約10.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.0至約9.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.0至約9.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.0至約8.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.0至約8.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.0至約7.5。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.5至約11.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.5至約10.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.5至約10.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.5至約9.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.5至約9.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.5至約8.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.5至約8.0。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.0至約11.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.0至約10.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.0至約10.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.0至約9.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.0至約9.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.0至約8.5。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.5至約11.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.5至約10.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.5至約10.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.5至約9.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.5至約9.0。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約9.0至約11.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約9.0至約10.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約9.0至約10.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約9.0至約9.5。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約9.5至約11.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約9.5至約10.5。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約9.5至約10.0。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約10.0至約11.0。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該劑型為I.V. (亦即，輸注)劑型。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約10.5至約11.0。
在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約2.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約3.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約4.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約5.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.1。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.2。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.3。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.4。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.6。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.6。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.8。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約6.9。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.1。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.2。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.3。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.4。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.6。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.7。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.8。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約7.9。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.1。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.2。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.3。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.4。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.6。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.7。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.8。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約8.9。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約9.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約9.1。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約9.2。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約9.3。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約9.4。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約9.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約9.6。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約9.9。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約9.8。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約9.9。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約10.0。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約10.1。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約10.2。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約10.3。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約10.4。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約10.5。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約10.6。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約10.7。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約10.8。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約10.9。在該醫藥組合物之一些實施例中，其中該劑型為I.V.劑型，pH為約11.0。
在一些實施例中，經調配用於IV投與之醫藥組合物具有約2.5至約11.0之pH。在一些實施例中，經調配用於IV投與之醫藥組合物具有約2.5至約5.0或約2.5至約5.0之pH。在一些實施例中，經調配用於IV投與之醫藥組合物具有約2.5至約4.5或約7.0至約5.0之pH。在一些實施例中，經調配用於IV投與之醫藥組合物之pH係用鹽酸及/或氫氧化鈉調整的。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含約5 mg/mL至約250 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，該醫藥組合物包含約10 mg/mL至約50 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含約20 mg/mL至約40 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，該醫藥組合物包含約10 mg/mL、約15 mg/mL、約20 mg/mL、約25 mg/mL或約30 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該醫藥組合物在約-20℃至8℃之溫度下穩定長達約24個月。在一些實施例中，該醫藥組合物在約-20℃之溫度下穩定一段達約12至約24個月之時段。在一些實施例中，該醫藥組合物包含約20 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該醫藥組合物在以液體形式儲存時在約-20℃至8℃之溫度下穩定長達24個月。在一些實施例中，該醫藥組合物在以液體形式儲存時在約-20℃之溫度下穩定一段約12至約24個月之時段。在一些實施例中，該醫藥組合物儲存於對pH不敏感之容器中。在一些實施例中，對pH不敏感之容器由玻璃或塑膠構成。在一些實施例中，該醫藥組合物在以液體形式儲存於對pH不敏感之容器中時在約-20℃至8℃之溫度下穩定長達約24個月。在一些實施例中，該醫藥組合物在以液體形式儲存於對pH不敏感之容器中時在約-20℃之溫度下穩定一段約12至約24個月之時段。在一些實施例中，該醫藥組合物在以具有約2.5至約11.0之pH的液體形式儲存時在約-20℃至8℃之溫度下穩定長達約24個月。在一些實施例中，該醫藥組合物在以具有約2.5至約11.0之pH的液體形式儲存時在約-20℃之溫度下穩定一段約12至約24個月之時段。在一些實施例中，該醫藥組合物在以具有約2.5至約11.0之pH的液體形式儲存於對pH不敏感之容器中時在約-20℃至8℃之溫度下穩定長達約24個月。在一些實施例中，該醫藥組合物在以具有約2.5至約11.0之pH的液體形式儲存於對pH不敏感之容器中時在約-20℃之溫度下穩定一段約12至約24個月之時段。
在某些實施例中，在治療、預防或改善本文所描述之病症、疾病或病況之一或多個症狀時，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之適當劑量濃度一般在約1至8,000 mg、約10至約2,000 mg、約100至約800 mg、約200至約600 mg、約1000至約2000 mg或約600至約800 mg之範圍內，其可以單次或多次劑量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以如下量投與：約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、 1,700、1,800、1,900、2,000 2,500、3,000、3,500、4,000、4,500、5,000、5,500、6,000、6,500、7,000、7,500或8,000 mg。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約10 mg、約2,000 mg、約600 mg或約2,000 mg之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約600 mg之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約700 mg之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約800 mg之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約900 mg之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約1,000 mg之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約2,000 mg之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以如下量投與：約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000 2,500、3,000、3,500、4,000、4,500、5,000、5,500、6,000、6,500、7,000、7,500或8,000毫克/天。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約10毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約15毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約20毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約25毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約30毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約35毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約40毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約45毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約50毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約100毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約150毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約200毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約300毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約400毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約500毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約600毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約700毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約800毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約900毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約1,000毫克/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約2,000毫克/天之量投與。
對於經口投與，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈固體劑型，該固體劑型含有約1.0至約1,500 mg或約1.0至約1,000 mg式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，在一個實施例中，含有約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約600、約700、約800、約900及約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，以供對待治療之患者進行劑量之對症調整。
對於經口投與，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈固體劑型，該固體劑型含有約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1,000、1,100、1,200、1,300、1,400或1,500 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，該固體劑型為錠劑。在一些實施例中，該固體劑型為膠囊。在一些實施例中，該固體劑型為粉劑。在一些實施例中，該固體劑型為顆粒。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈固體劑型，該固體劑型含有約50 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈固體劑型，該固體劑型含有約100 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈固體劑型，該固體劑型含有約150 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈固體劑型，該固體劑型含有約200 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈固體劑型，該固體劑型含有約250 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈固體劑型，該固體劑型含有約300 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈固體劑型，該固體劑型含有約400 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
對於經口投與，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈錠劑形式，該等錠劑含有約1.0至約1,500 mg或約1.0至約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，在一個實施例中，含有約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約600、約700、約800、約900及約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，以供對待治療之患者進行劑量之對症調整。
對於經口投與，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈錠劑形式，該等錠劑含有約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1,000、1,100、1,200、1,300、1,400或1,500 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈錠劑形式，該等錠劑含有約50 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈錠劑形式，該等錠劑含有約100 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈錠劑形式，該等錠劑含有約150 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈錠劑形式，該等錠劑含有約200 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈錠劑形式，該等錠劑含有約250 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈錠劑形式，該等錠劑含有約300 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈錠劑形式，該等錠劑含有約400 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
對於經口投與，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈液體(例如溶液、懸浮液或糖漿)形式，該液體含有約1.0至約1,500 mg或約1.0至約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，在一個實施例中，含有約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約600、約700、約800、約900及約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，以供對待治療之患者進行劑量之對症調整。
對於經口投與，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈液體(例如溶液、懸浮液或糖漿)形式，該液體含有約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1,000、1,100、1,200、1,300、1,400或1,500 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈液體(例如溶液、懸浮液或糖漿)形式，該液體含有約50 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈液體(例如溶液、懸浮液或糖漿)形式，該液體含有約100 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈液體(例如溶液、懸浮液或糖漿)形式，該液體含有約150 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈液體(例如溶液、懸浮液或糖漿)形式，該液體含有約200 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈液體(例如溶液、懸浮液或糖漿)形式，該液體含有約250 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈液體(例如溶液、懸浮液或糖漿)形式，該液體含有約300 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈液體(例如溶液、懸浮液或糖漿)形式，該液體含有約400 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈液體(例如IV)劑型，該液體劑型含有約1.0至約1,500 mg或約1.0至約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，在一個實施例中，含有約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約600、約700、約800、約900及約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，以供對待治療之患者進行劑量之對症調整。
對於經口投與，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈液體(例如IV)劑型，該液體劑型含有約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1,000、1,100、1,200、1,300、1,400或1,500 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈液體(例如IV)劑型，該液體劑型含有約50 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈液體(例如IV)劑型，該液體劑型含有約100 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈液體(例如IV)劑型，該液體劑型含有約150 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈液體(例如IV)劑型，該液體劑型含有約200 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈液體(例如IV)劑型，該液體劑型含有約250 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈液體(例如IV)劑型，該液體劑型含有約300 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈液體(例如IV)劑型，該液體劑型含有約400 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
醫藥組合物可以每天1至4次，包括每天一次、兩次、三次及四次之方案投與。在某些實施例中，以約1,000 mg之量每日向有需要之患者投與兩次式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續一天，接著以600 mg之量每日投與一次，持續達治療持續時間。在其他實施例中，以約1,000 mg之量每日向有需要之患者投與兩次式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續一天，接著以800 mg之量每日投與一次，持續達治療持續時間。
在其他實施例中，以約1,000 mg之量每日向有需要之患者投與兩次式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續一天，接著以900 mg之量每日投與一次，持續達治療持續時間。在其他實施例中，以約1,000 mg之量每日向有需要之患者投與兩次式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續一天，接著以1000 mg之量每日投與一次，持續達治療持續時間。
在某些實施例中，以約1,000 mg之量每日向有需要之患者投與兩次式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續兩天，接著以600 mg之量每日投與一次，持續達治療持續時間。在其他實施例中，以約1,000 mg之量每日向有需要之患者投與兩次式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續兩天，接著以800 mg之量每日投與一次，持續達治療持續時間。在其他實施例中，以約1,000 mg之量每日向有需要之患者投與兩次式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續兩天，接著以900 mg之量每日投與一次，持續達治療持續時間。在其他實施例中，以約1,000 mg之量每日向有需要之患者投與兩次式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續兩天，接著以1000 mg之量每日投與一次，持續達治療持續時間。
在某些實施例中，以約1,000 mg之量每日向有需要之患者投與兩次式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續三天，接著以600 mg之量每日投與一次，持續達治療持續時間。在其他實施例中，以約1,000 mg之量每日向有需要之患者投與兩次式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續三天，接著以800 mg之量每日投與一次，持續達治療持續時間。在其他實施例中，以約1,000 mg之量每日向有需要之患者投與兩次式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續三天，接著以900 mg之量每日投與一次，持續達治療持續時間。在其他實施例中，以約1,000 mg之量每日向有需要之患者投與兩次式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續三天，接著以1000 mg之量每日投與一次，持續達治療持續時間。
在某些實施例中，以約1,000 mg之量每日向有需要之患者投與兩次式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續四天，接著以600 mg之量每日投與一次，持續達治療持續時間。在其他實施例中，以約1,000 mg之量每日向有需要之患者投與兩次式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續四天，接著以800 mg之量每日投與一次，持續達治療持續時間。在其他實施例中，以約1,000 mg之量每日向有需要之患者投與兩次式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續四天，接著以900 mg之量每日投與一次，持續達治療持續時間。在其他實施例中，以約1,000 mg之量每日向有需要之患者投與兩次式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續四天，接著以1000 mg之量每日投與一次，持續達治療持續時間。
在某些實施例中，以約1,000 mg之量每日向有需要之患者投與一次式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在某些實施例中，以約40 mg至約145 mg、約40至約1,000、約600至約1,000或約600 mg至約2,000 mg之量每天向有需要之患者投與式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，直至疾病緩解、恢復或不能忍受毒性為止。
在另一態樣中，提供一種合併組合物，其包含：  (i)該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及  (ii)至少一種抗真菌劑。
在一些實施例中，該至少一種抗真菌劑為唑類、棘白菌素、去氧膽酸雙性黴素B、雙性黴素B脂質卷、5-氟胞嘧啶、特比萘芬、灰黃黴素、VL-2397、伊布瑞凡、奧托胺F901318或其組合。在一些實施例中，該唑類為酮康唑、氟康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾沙康唑或咪康唑。在一些實施例中，該棘白菌素為卡泊芬淨、阿尼芬淨、米卡芬淨或瑞紮芬淨。
在一態樣中，本文提供一種合併組合物，其包含：  (i)式(I)化合物：
Figure 02_image018
， 或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及 (ii)式(II)化合物
Figure 02_image020
， 或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該合併組合物進一步包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物皆為結晶的。
在一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及該式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以約10:1的比率存在。在一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及該式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以約9:1至約9.99:0.01的比率存在。在一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及該式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以約9.5:0.5至約9.9:0.1的比率存在。在一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及該式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以約9:1、約9.1:0.9、約9.2:0.8、約9.3:0.7、約9.4:0.6、約9.5:0.5、約9.6:0.4、約9.7:0.3、約9.8:0.2或約9.9:0.1的比率存在。
在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約100:0.01至約0.01:100。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約100:0.01。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約100:0.1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約100:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約100:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約80:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約70:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約60:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約50:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約40:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約30:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約10:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約9:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約8:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約7:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約6:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約5:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約4:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約3:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約2:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1.5:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:1.5。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:2。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:3。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:4。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:5。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:6。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:7。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:8。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:9。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:10。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:20。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:30。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:40。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:50。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:60。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:70。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:80。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:90。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:100。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約0.1:100。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約0.01:100。
在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為至少約100:0.01、100:0.1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1.5:1、1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90 1:100、0.1:100或約0.01:100。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為至多約100:0.01、100:0.1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1.5:1、1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90 1:100、0.1:100或約0.01:100。
在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約10:0.1至約0.1:10。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約10:0.1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約10:0.2。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約10:0.3。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約10:0.4。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約10:0.5。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約10:0.6。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約10:0.7。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約10:0.8。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約10:0.9。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約10:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約9:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約8:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約7:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約6:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約5:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約4:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約3:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約2:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1.5:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:1.5。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:2。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:2。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:3。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:4。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:5。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:6。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:7。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:8。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:9。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:10。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約0.9:10。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約0.8:10。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約0.7:10。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約0.6:10。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約0.5:10。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約0.4:10。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約0.3:10。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約0.2:10。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約0.1:10。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約0.01:10。
在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為至少約10:0.1、10:0.2、10:0.3、10:0.4、10:0.5、10:0.6、10:0.7、10:0.8、10:0.9、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1.5:1、1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、0.9:10、0.8:10、0.8:10、0.7:10、0.6:10、0.5:10、0.4:10、0.3:10、0.2:10或約0.1:10。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為至多約10:0.1、10:0.2、10:0.3、10:0.4、10:0.5、10:0.6、10:0.7、10:0.8、10:0.9、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1.5:1、1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、0.9:10、0.8:10、0.8:10、0.7:10、0.6:10、0.5:10、0.4:10、0.3:10、0.2:10或約0.1:10。
在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約5:1至約1:5。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約5:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約4:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約3:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約2:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1.5:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:1。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:1.5。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:2。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:3。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:4。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為約1:5。
在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為至少約5:1、4:1、3:1、2:1、1.5:1、1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:4或約1:5。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在醫藥組合物中的比率為至多約5:1、4:1、3:1、2:1、1.5:1、1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:4或約1:5。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為基本上純的。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為基本上不含雜質的。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約10.0% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約9.0% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約8.0% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約7.0% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約6.0% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約5.0%含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約4.0% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約3.9% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約3.8% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約3.7% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約3.6% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約3.5% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約3.4% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約3.3% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約3.2% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約3.1% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約3.0% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約2.9% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約2.8% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約2.7% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約2.6% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約2.5% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約2.4% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約2.3% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約2.2% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約2.1% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約2.0% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約1.9% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約1.8% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約1.7% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約1.6% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約1.5% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約1.4% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約1.3% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約1.2% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約1.1% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約1.0% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約0.9% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約0.8% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約0.7% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約0.6% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約0.5% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約0.4% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約0.3% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約0.2% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約0.1%含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為少於約0.05% (w/w)含量之雜質。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物基本上不含雜質的。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約10.0% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約9.0% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約8.0% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約7.0% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約6.0% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約5.0%含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約4.0% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約3.9% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約3.8% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約3.7% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約3.6% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約3.5% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約3.4% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約3.3% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約3.2% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約3.1% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約3.0% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約2.9% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約2.8% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約2.7% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約2.6% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約2.5% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約2.4% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約2.3% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約2.2% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約2.1% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約2.0% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約1.9% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約1.8% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約1.7% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約1.6% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約1.5% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約1.4% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約1.3% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約1.2% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約1.1% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約1.0% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約0.9% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約0.8% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約0.7% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約0.6% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約0.5% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約0.4% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約0.3% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約0.2% (w/w)含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約0.1%含量之雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，基本上不含雜質定義為至多約0.05% (w/w)含量之雜質。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約90%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約91%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約92%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約93%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約94%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約95%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約96%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約97%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約98%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約99%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，醫藥組合物之純度為至少約99.1%、約99.2%、約99.3%、約99.4%、約99.5%、約99.6%、約99.7%、約99.8%、約99.9%或約100%。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至多約90%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至多約91%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至多約92%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至多約93%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至多約94%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至多約95%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至多約96%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至多約97%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至多約98%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至多約99%。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至多約99.1%、約99.2%、約99.3%、約99.4%、約99.5%、約99.6%、約99.7%、約99.8%、約99.9%或約100%。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物包含少於約10%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約9%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約8%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約7%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約6%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約5%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約4%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約3%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約2%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約1%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，醫藥組合物包含少於約0.9%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約0.8%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，醫藥組合物包含少於約0.7%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約0.6%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約0.5%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約0.4%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約0.3%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約0.2%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約0.1%之至少一種雜質。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約10%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約9%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約8%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約7%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約6%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約5%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約4%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約3%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約2%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約1%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約0.9%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約0.8%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約0.7%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約0.6%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約0.5%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約0.4%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約0.3%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約0.2%之至少一種雜質。在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約0.1%之至少一種雜質。
在一些實施例中，該醫藥組合物基本上不含雜質。在一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約90%。在一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約95%。在一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約96%。在一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約97%。在一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約98%。在一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約99%。在一些實施例中，該醫藥組合物之純度為至少約99.1%、約99.2%、約99.3%、約99.4%、約99.5%、約99.6%、約99.7%、約99.8%、約99.9%或約100%。在一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約10% (w/w)之至少一種雜質。在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約10% (w/w)、約9% (w/w)、約8% (w/w)、約7% (w/w)、約6% (w/w)、約5% (w/w)、約4% (w/w)、約3% (w/w)、約2% (w/w)或約1% (w/w)之至少一種雜質。在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約5% (w/w)、約4% (w/w)、約3% (w/w)、約2% (w/w)或約1% (w/w)之至少一種雜質。在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約0.9% (w/w)、約0.8% (w/w)、約0.7% (w/w)、約0.6% (w/w)、約0.5% (w/w)、約0.4% (w/w)、約0.3% (w/w)、約0.2% (w/w)或約0.1% (w/w)之至少一種雜質。
在一些實施例中，該至少一種雜質為降解物。在一些實施例中，該至少一種雜質為：
Figure 02_image022
Figure 02_image024
或其任何組合。
在一些實施例中，該至少一種雜質為：
Figure 02_image026
。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約4.0% (w/w)總雜質。在一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約0.5% (w/w)之任何個別雜質。在一些實施例中，該醫藥組合物包含至多約1.5% (w/w)之如下化合物：
Figure 02_image028
。
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物中之雜質為：
Figure 02_image030
化合物1A。
本發明之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物可呈適合於向個體投與之組合物形式。一般而言，此類組合物為包含式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及一或多種醫藥學上可接受或生理學上可接受稀釋劑、載劑或賦形劑的「醫藥組合物」。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以治療可接受量存在。該醫藥組合物可用於本發明之方法中；因此，舉例而言，該醫藥組合物可離體或活體內向個體投與以便實踐本文所描述之治療及預防方法及用途。
本發明之醫藥組合物可經調配以與預期方法或投與途徑相容；例示性投與途徑在本文中予以闡述。
含有式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的醫藥組合物可呈適合於經口使用之形式，例如呈錠劑、膠囊、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊、或糖漿、溶液、微珠或酏劑形式。意欲用於經口使用之醫藥組合物可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備，且此類組合物可含有一或多種諸如甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑之試劑以便提供醫藥學上精緻且適口之製劑。錠劑、膠囊及其類似者含有活性成分與適合於製造其之無毒的醫藥學上可接受之賦形劑的混雜物。此等賦形劑可為例如稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。
適合於經口投與之錠劑、膠囊及其類似者可未包覆包衣或藉由已知技術包覆包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且藉此提供持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉由此項技術中已知之技術包覆包衣以形成用於控制釋放之滲透治療錠劑。額外藥劑包括可生物降解或生物相容粒子或聚合物質，諸如聚酯、多元胺酸、水凝膠、聚乙烯吡咯啶酮、聚酸酐、聚乙醇酸、乙烯-乙酸乙烯酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、魚精蛋白硫酸鹽或丙交酯/乙交酯共聚物、聚乳酸交酯/乙交酯共聚物或乙烯乙酸乙烯酯共聚物以便控制所投與組合物之遞送。舉例而言，藉由分別使用羥甲基纖維素或明膠微膠囊或聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊或在膠體遞藥系統中，經口藥劑可截留在藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊中。膠態分散系統包括大分子複合物、奈米膠囊、微球體、微珠及包括水包油乳液、微胞、混合微胞及脂質體的基於脂質之系統。製備上文所提及之調配物之方法對於熟習此項技術者將顯而易見。
用於經口使用之調配物亦可以硬明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土或微晶纖維素；或以軟明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與水或油狀介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水性懸浮液含有活性物質與適合於其製造之賦形劑之混雜物。此類賦形劑可為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，例如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧基十六醇)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯之縮合產物(例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(諸如上述甜味劑)及調味劑，以提供適口之口服製劑。
適合於藉由添加水製備水性懸浮液的可分散粉劑及顆粒提供活性成分與分散劑或潤濕劑及視情況存在之一或多種懸浮劑及/或防腐劑的混雜物。適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑例示於本文中。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花油；或礦物油，例如液體石蠟，或此等之混合物。適合之乳化劑可為天然存在之膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在之磷脂，例如大豆、卵磷脂，及衍生自脂肪酸之酯或偏酯；己糖醇酐，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；及偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
該醫藥組合物通常包含治療有效量之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及一或多種醫藥學上及生理學上可接受之調配劑。適合之醫藥學上可接受或生理學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑包括(但不限於)抗氧化劑(例如抗壞血酸及硫酸氫鈉)、防腐劑(例如苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、乳化劑、懸浮劑、分散劑、溶劑、填充劑、增積劑、清潔劑、緩衝液、媒劑、稀釋劑及/或佐劑。舉例而言，適合媒劑可為生理鹽水溶液或檸檬酸鹽緩衝鹽水，其可能補充有用於非經腸投與之醫藥組合物中常見的其他材料。中性緩衝鹽水或與血清白蛋白混合之鹽水為另外的例示性媒劑。熟習此項技術者將易於識別各種可用於本文中涵蓋之醫藥組合物及劑型中之緩衝液。典型緩衝液包括(但不限於)醫藥學上可接受之弱酸、弱鹼或其混合物。作為一實例，緩衝液組分可為水溶性材料，諸如磷酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、天冬胺酸、麩胺酸及其鹽(例如磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等)。可接受之緩衝液包括例如Tris緩衝液；N-(2-羥乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)(HEPES)；2-(N-(N-嗎啉基))乙磺酸(MES)；2-(N-(N-嗎啉基))乙磺酸鈉鹽(MES)；3-(N-(N-嗎啉基))丙磺酸(MOPS)；以及N-參[羥甲基]甲基-3-胺基丙烷磺酸(TAPS)、磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀。
在已調配醫藥組合物之後，可將其以溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體或脫水或凍乾粉末形式儲存於無菌小瓶中。此類調配物可以即用形式、需要在使用之前復原之凍乾形式、需要在使用之前稀釋之液體形式或其他可接受之形式儲存。在一些實施例中，醫藥組合物提供於單一用途容器(例如單一用途小瓶、安瓿、注射器或自動注射器(類似於例如EpiPen®))，而多用途容器(例如多用途小瓶)提供於其他實施例中。
調配物亦可包括載劑以使組合物免於快速降解或自身體排出，諸如控制釋放調配物，包括脂質體、水凝膠、前藥及微囊封傳送系統。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如僅單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯或其與蠟之組合。可使用任何藥物遞送設備來遞送式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；包括植入物(例如可植入泵)及導管系統、緩慢注射泵及裝置，其皆為熟習此項技術者所熟知。
一般皮下或肌肉內投與之儲槽式注射液亦可用以經限定時間段釋放本文所揭示之化合物(例如式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物)。儲槽式注射液通常基於固體或油且一般包含本文所闡述之調配物組分中之至少一者。一般熟習此項技術者熟悉儲槽式注射液之可能調配物及用途。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知技術使用本文中提及之彼等適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒的非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受之稀釋劑、溶劑及分散介質包括水、林格氏溶液、等張氯化鈉溶液、Cremophor® EL (BASF, Parsippany, NJ)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)及其適合混合物。另外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質；為此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。特定可注射調配物之延長吸收可藉由包括延遲吸收之試劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)來達成。
本發明涵蓋以用於直腸投與之栓劑形式投與式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。栓劑可藉由將藥物與適合之無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇。
式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物可呈目前已知或未來研發之任何其他適合醫藥組合物(例如用於鼻或吸入用途之噴霧劑)形式。II. 使用方法
在一態樣中，本文提供一種治療及/或預防真菌感染或疾病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的本文所描述之醫藥組合物或合併組合物中之任一者。
在一態樣中，本文提供一種治療及/或預防真菌感染或疾病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含：(i)式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；以及(ii)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，該醫藥組合物係呈用於經口給藥或投與之劑型。
在另一態樣中，本文提供一種治療及/或預防真菌感染或疾病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含：(i)式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之細粒；以及(ii)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物係呈用於經口給藥或投與之劑型或呈用於吸入遞送之劑型。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該劑型為自發性微乳化遞藥系統(SMEDDS)。在本文所提供之方法之一些實施例中，該劑型為自發性乳化遞藥系統(SEDDS)。在本文所提供之方法之一些實施例中，該劑型為懸浮液或溶液。在本文所提供之方法之一些實施例中，該劑型為奈米懸浮液。在本文所提供之方法之一些實施例中，該劑型為固體劑型。在本文所提供之方法之一些實施例中，該劑型為噴霧乾燥分散劑型。在本文所提供之方法之一些實施例中，該劑型為熱熔粒化劑型。在本文所提供之方法之一些實施例中，該劑型為熱熔擠出劑型。在本文所提供之方法之一些實施例中，該劑型為微沈澱散裝粉末(MBP)劑型。在本文所提供之方法之一些實施例中，該劑型為液體。在本文所提供之方法之一些實施例中，該劑型為懸浮液、溶液、糖漿或酏劑。在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物係呈用於經口給藥或投與之劑型。
在本文所描述之方法之一些實施例中，該劑型為錠劑或膠囊。在本文所描述之方法之一些實施例中，該錠劑或膠囊具有腸溶衣。在本文所描述之方法之一些實施例中，該劑型為錠劑。在本文所描述之方法之一些實施例中，該錠劑為滲透壓漂浮錠劑。在本文所描述之方法之一些實施例中，該膠囊為液體填充硬膠囊。在本文所描述之方法之一些實施例中，該膠囊為軟明膠膠囊。
在本文所描述之方法之一些實施例中，該劑型為調控釋放劑型。在本文所描述之方法之一些實施例中，該調控釋放劑型為延遲釋放劑型、緩釋(ER)劑型或靶向釋放劑型。在本文所描述之方法之一些實施例中，該ER劑型為持續釋放(SR)劑型或控制釋放(CR)劑型。在本文所描述之方法之一些實施例中，該劑型為立即釋放劑型。
在一態樣中，本文提供一種治療及/或預防真菌感染或疾病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含：(i)式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；以及(ii)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物係呈用於藉由靜脈內(I.V.)、肌肉內、皮下或皮內注射給藥或投與的劑型。在本文所描述之方法之一些實施例中，該劑型為I.V.劑型。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物藉由I.V.輸注向個體投與經過一段約20分鐘、約30分鐘、約60分鐘、約90分鐘、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約12小時、約18小時或約24小時之時段。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物藉由I.V.輸注向個體投與經過一段至多約1小時之時段。在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物藉由I.V.輸注向個體投與經過一段至多約2小時之時段。在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物藉由I.V.輸注向個體投與經過一段至多約3小時之時段。
在另一態樣中，提供一種治療真菌感染或疾病之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之合併組合物，該合併組合物包含：(i)式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；以及(ii)至少一種抗真菌劑。
在一態樣中，本文提供一種治療及/或預防真菌感染或疾病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之合併組合物，該合併組合物包含：  (i)式(I)化合物：
Figure 02_image032
， 或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及 (ii)式(II)化合物：
Figure 02_image034
， 或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在本文所描述之方法之一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為結晶的、微晶的、非晶形的或凍乾的。在本文所描述之方法之一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為結晶的。在本文所描述之方法之一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為非晶形的。在本文所描述之方法之一些實施例中，該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為凍乾的。
在本文所提供之方法之一些實施例中，向個體投與約10 mg至約8,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，向個體投與約10 mg至約2,400 mg之該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，向個體投與約10 mg、約30 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約275 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1,000 mg、約1,200 mg、約1,500 mg、約1,800 mg、約2,000 mg、約2,100 mg、約2,400 mg、約2,500 mg、約3,000 mg、約4,000 mg、約5,000 mg、約6,000 mg、約7,000 mg或約8,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在本文所提供之方法之一些實施例中，向個體投與約40 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約250 mg、約350 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg或約900 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，向個體投與約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg, 1,000 mg、約2,000 mg或約3,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物係每天向個體投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物係每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次向個體投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物係每天一次向個體投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物係每天兩次向個體投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物向個體投與一段達約12週之時段。在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物向個體投與一段至少一週之時段。在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物向個體投與一段至少兩週之時段。在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物向個體投與一段達約2週之時段。在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物向個體投與一段一週、兩週、6週、12週、24週、48週或52週之時段。
在本文所提供之方法之一些實施例中，向個體投與約10 mg至約8,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，向個體投與約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1,000 mg或約2,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物藉由I.V.輸注向個體投與經過一段約20分鐘、約30分鐘、約60分鐘、約90分鐘、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約12小時、約18小時或約24小時之時段。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該醫藥組合物藉由I.V.輸注向個體投與經過一段至多約3小時之時段。
在本文所提供之方法之一些實施例中，向個體投與起始劑量，接著投與維持劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，該起始劑量包含約1,000 mg至約8,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量包含約600 mg至約2,400 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，該起始劑量包含約1,000 mg至約2,000 mg。在本文所提供之方法之一些實施例中，該起始劑量係藉由I.V.輸注經過一段約2至約3小時之時段投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，該起始劑量在治療第一天投與兩次。在本文所提供之方法之一些實施例中，第二起始劑量係在第一起始劑量後約9小時投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量包含約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，向個體投與包含約800 mg或約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該維持劑量。在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量包含約600 mg或約900 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量包含約600 mg或約900 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，且經口投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量包含約600 mg或約900 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，且係藉由I.V.輸注經過一段約1小時至約3小時之時段投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，如實施例157至164中任一項之方法，其中約600 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係藉由I.V.輸注經過一段約3小時之時段投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量每日投與一次。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量從治療第二天開始，每日投與一次。
在本文所提供之方法之一些實施例中，約600 mg或約800 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在治療第二天、第三天或第四天開始藉由I.V.輸注經過一段約3小時之時段投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，約800 mg或約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在治療第二天、第三天或第四天開始經口投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量包含約600 mg或約800 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，向個體投與約600 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，向個體投與約800 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在本文所提供之方法之一些實施例中，約600 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係藉由I.V.輸注經過一段約1小時至約3小時之時段投與，及/或約800 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係經口投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量每日投與一次。在本文所提供之方法之一些實施例中，該維持劑量從治療第二天開始，每日投與一次。在本文所提供之方法之一些實施例中，約600 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係藉由I.V.輸注經過一段約3小時之時段投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，約600 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在治療第二天開始藉由I.V.輸注經過一段約3小時之時段投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，約800 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在治療第四天開始經口投與。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該真菌感染係由侵襲性真菌引起。在本文所提供之方法之一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與至少一種抗真菌劑與包含式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之醫藥組合物的組合。在本文所提供之方法之一些實施例中，該至少一種抗真菌劑為唑類、棘白菌素、去氧膽酸雙性黴素B、雙性黴素B脂質卷、5-氟胞嘧啶、特比萘芬、灰黃黴素、VL-2397、伊布瑞凡、奧托胺F901318或其組合。在本文所提供之方法之一些實施例中，該唑類為酮康唑、氟康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾沙康唑或咪康唑。在本文所提供之方法之一些實施例中，該棘白菌素為卡泊芬淨、阿尼芬淨、米卡芬淨或瑞紮芬淨或其組合。
在本文所提供之方法之一些實施例中，包含式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物以及該抗真菌劑係同時、大致同時或以任何次序依序投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，包含式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物以及該抗真菌劑係同時或大致同時投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，包含式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物以及該抗真菌劑係依序投與。在本文所提供之方法之一些實施例中，在至少一種抗真菌劑之前投與包含式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽。在本文所提供之方法之一些實施例中，在至少一種抗真菌劑之後投與包含式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該真菌感染或疾病係由以下引起：薰煙色麴菌、芽生菌屬、阿耶羅菌屬、念珠菌屬、粗球菌屬、隱球菌屬、組織胞漿菌屬、黏根黴菌、小克銀漢黴屬、鱗質黴屬、犁頭黴屬(Absidi)、瓶黴屬、蟲黴屬、耳黴屬、蛙糞黴菌屬、孢子絲菌屬、肺囊蟲、籃狀菌屬、馬利筋屬、鐮孢菌屬、賽多孢子菌屬真菌或來自毛黴目的真菌或其任何組合。在本文所提供之方法之一些實施例中，該真菌感染或疾病係由以下引起：隱球菌屬、麴菌屬、念珠菌屬、鐮孢菌屬、賽多孢子菌屬真菌或來自毛黴目的真菌或其任何組合。在本文所提供之方法之一些實施例中，該真菌感染或疾病係由以下引起：薰煙色麴菌、黃麴菌、皮炎芽生菌、皮炎阿耶羅菌、白色念珠菌、光滑念珠菌、皺褶假絲酵母、耳念珠菌、粗球孢子菌、波薩達氏粗球菌、新型隱球菌、格特隱球菌、莢膜組織胞漿菌、匍枝根黴、隱根根黴、印度毛黴菌、灰色小克銀漢黴、雅致鱗質黴、犁頭黴屬物種、瓶黴屬物種、微小根毛黴、蟲黴屬物種、耳黴屬物種、蛙糞黴菌屬物種、申克氏孢子絲菌、卡氏肺囊蟲、馬爾尼菲籃狀菌、白乳草、茄鐮孢菌、尖端賽多孢子菌、微小根毛黴或其任何組合。在本文所提供之方法之一些實施例中，該真菌感染或疾病係由隱球菌屬真菌或念珠菌屬真菌引起。在本文所提供之方法之一些實施例中，該真菌感染或疾病係由新型隱球菌、格特隱球菌或耳念珠菌引起。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該真菌感染或疾病為耐唑類及/或耐棘白菌素的。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體為免疫功能降低者。在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體感染HIV/AIDS或患有癌症。在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體患有癌症。在本文所提供之方法之一些實施例中，該癌症為急性骨髓白血病(AML)。在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體患有嗜中性球減少症。在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體正進行或已進行癌症化學療法治療。在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體正進行或已進行皮質類固醇治療。在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體正進行或已進行TNF抑制劑治療。在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體為移植接受者。在本文所描述之方法之一些實施例中，與泊沙康唑組合向個體投與式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在本文所描述之方法之一些實施例中，向個體投與式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以預防真菌感染或疾病。在本文所描述之方法之一些實施例中，向個體投與式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以治療現存真菌感染或疾病。
在本文所提供之方法之一些實施例中，該真菌感染或疾病係在個體之血流中。在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體在投與醫藥組合物後，肺中具有降低的真菌群落數。在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體中之式(I)化合物之血漿濃度與時間曲線具有小於約30分鐘至約180分鐘之tmax 。在本文所提供之方法之一些實施例中，該個體具有約12,000 ng/mL至約25,000 ng/mL之式(I)化合物的最大血漿濃度(Cmax )。給藥
在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物中的式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以式(I)化合物之最大耐受劑量(MTD)提供。在其他實施例中，所投與醫藥組合物中之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之量為最大耐受劑量(MTD)之約10%至約90%、MTD之約25%至約75%或MTD之約50%。在一些其他實施例中，所投與醫藥組合物中之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之量為式(I)化合物之MTD之約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更高，或其中可得出之任何範圍。
在某些實施例中，在治療、預防或改善本文所描述之病症、疾病或病況(例如真菌感染或疾病)之一或多個症狀時，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之適當劑量濃度一般在約1至8,000 mg、約10至8,000 mg、約10至2,000 mg、約1至約1,000 mg、約25至約1,000 mg、約25至約800 mg、約25至約600 mg、約50至約600 mg、約50至約300 mg、約50至約150 mg、約150至約250 mg、約250 mg至約350 mg、約350至約450 mg、約450至約550 mg、約550至約650 mg、約650至約750 mg、約750至約850 mg的範圍內，其可以單次或多次劑量投與。在某些實施例中，以如下量投與式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物：約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120、約125、約130、約135、約140、約145、約150、約155、約160、約165、約170、約175、約180、約185、約190、約195、約200、約205、約210、約215、約220、約225、約230、約240、約250、約260、約270、約275、約280、約290、約300、約310、約320、約330、約340、約350、約360 mg、約370 mg、約380 mg、約390 mg、約400 mg, 410 mg、約420 mg、約430 mg、約440 mg、約450 mg、約460 mg、約470 mg、約480 mg、約490 mg、約500 mg、約510 mg、約520 mg、約530 mg、約540 mg、約550 mg、約560 mg、約570 mg、約580 mg、約590 mg、約600 mg、約610 mg、約620 mg、約630 mg、約640 mg、約650 mg、約660 mg、約670 mg、約680 mg、約690 mg、約700 mg, 710 mg、約720 mg、約730 mg、約740 mg、約750 mg、約760 mg、約770 mg、約780 mg、約790 mg、約800 mg、約810 mg、約820 mg、約830 mg、約840 mg、約850 mg、約860 mg、約870 mg、約880 mg、約890 mg、約900 mg, 910 mg、約920 mg、約930 mg、約940 mg、約950 mg、約960 mg、約970 mg、約980 mg、約990 mg、約1,000、約1,100、約1,200、約1,300、約1,400、約1,500、約1,600、約1,700、約1,800、約1,900、約2,000、約2,100、約2,200、約2,300、約2,400、約2,500、約2,600、約2,700、約2,800、約3,000、約4,000、約5,000、約6,000、約7,000、約8,000 mg或其中可得出之任何範圍。
在某些實施例中，以如下量向個體投與式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物：約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120、約125、約130、約135、約140、約145、約150、約155、約160、約165、約170、約175、約180、約185、約190、約195、約200、約205、約210、約215、約220、約225、約230、約240、約250、約260、約270、約275、約280、約290、約300、約310、約320、約330、約340、約350、約360 mg、約370 mg、約380 mg、約390 mg、約400 mg, 410 mg、約420 mg、約430 mg、約440 mg、約450 mg、約460 mg、約470 mg、約480 mg、約490 mg、約500 mg、約510 mg、約520 mg、約530 mg、約540 mg、約550 mg、約560 mg、約570 mg、約580 mg、約590 mg、約600 mg、約610 mg、約620 mg、約630 mg、約640 mg、約650 mg、約660 mg、約670 mg、約680 mg、約690 mg、約700 mg, 710 mg、約720 mg、約730 mg、約740 mg、約750 mg、約760 mg、約770 mg、約780 mg、約790 mg、約800 mg、約810 mg、約820 mg、約830 mg、約840 mg、約850 mg、約860 mg、約870 mg、約880 mg、約890 mg、約900 mg, 910 mg、約920 mg、約930 mg、約940 mg、約950 mg、約960 mg、約970 mg、約980 mg、約990 mg、約1,000、約1,100、約1,200、約1,300、約1,400、約1,500、約1,600、約1,700、約1,800、約1,900、約2,000、約2,100、約2,200、約2,300、約2,400、約2,500、約2,600、約2,700、約2,800、約3,000、約4,000、約5,000、約6,000、約7,000、約8,000 mg。
在某些實施例中，以如下量投與式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物：每天約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120、約125、約130、約135、約140、約145、約150、約155、約160、約165、約170、約175、約180、約185、約190、約195、約200、約205、約210、約215、約220、約225、約230、約240、約250、約260、約270、約275、約280、約290、約300、約310、約320、約330、約340、約350、約360 mg、約370 mg、約380 mg、約390 mg、約400 mg, 410 mg、約420 mg、約430 mg、約440 mg、約450 mg、約460 mg、約470 mg、約480 mg、約490 mg、約500 mg、約510 mg、約520 mg、約530 mg、約540 mg、約550 mg、約560 mg、約570 mg、約580 mg、約590 mg、約600 mg、約610 mg、約620 mg、約630 mg、約640 mg、約650 mg、約660 mg、約670 mg、約680 mg、約690 mg、約700 mg, 710 mg、約720 mg、約730 mg、約740 mg、約750 mg、約760 mg、約770 mg、約780 mg、約790 mg、約800 mg、約810 mg、約820 mg、約830 mg、約840 mg、約850 mg、約860 mg、約870 mg、約880 mg、約890 mg、約900 mg, 910 mg、約920 mg、約930 mg、約940 mg、約950 mg、約960 mg、約970 mg、約980 mg、約990 mg、約1,000、約1,100、約1,200、約1,300、約1,400、約1,500、約1,600、約1,700、約1,800、約1,900、約2,000、約2,100、約2,200、約2,300、約2,400、約2,500、約2,600、約2,700、約2,800、約3,000、約4,000、約5,000、約6,000、約7,000、約8,000 mg。
對於經口投與，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈錠劑或膠囊形式，該等錠劑或膠囊含有約1至2,000 mg、約10至2,000 mg、約1至約1,000 mg、約25至約1,000 mg、約25至約800 mg、約25至約600 mg、約50至約600 mg、約50至約300 mg、約50至約150 mg、約150至約250 mg、約250 mg至約350 mg、約350至約450 mg、約450至約550 mg、約550至約650 mg、約650至約750 mg、約750至約850 mg；在一個實施例中，含有1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約155 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約310 mg、約320 mg、約330 mg、約340 mg、約350 mg、約360 mg、約370 mg、約380 mg、約390 mg、約400 mg, 410 mg、約420 mg、約430 mg、約440 mg、約450 mg、約460 mg、約470 mg、約480 mg、約490 mg、約500 mg、約510 mg、約520 mg、約530 mg、約540 mg、約550 mg、約560 mg、約570 mg、約580 mg、約590 mg、約600 mg、約610 mg、約620 mg、約630 mg、約640 mg、約650 mg、約660 mg、約670 mg、約680 mg、約690 mg、約700 mg, 710 mg、約720 mg、約730 mg、約740 mg、約750 mg、約760 mg、約770 mg、約780 mg、約790 mg、約800 mg、約810 mg、約820 mg、約830 mg、約840 mg、約850 mg、約860 mg、約870 mg、約880 mg、約890 mg、約900 mg, 910 mg、約920 mg、約930 mg、約940 mg、約950 mg、約960 mg、約970 mg、約980 mg、約990 mg、約1,000或約2,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，以對待治療之患者進行劑量之對症調整。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈錠劑或膠囊形式，該等錠劑或膠囊含有約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg, 500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg或約800 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配用於經口投與，其含有約200 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配用於經口投與，其含有約300 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配用於經口投與，其含有約400 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配用於經口投與，其含有約500 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈錠劑形式，該等錠劑含有約200 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈錠劑形式，該等錠劑含有約300 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈錠劑形式，該等錠劑含有約400 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈錠劑形式，該等錠劑含有約500 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
本文所提供之醫藥組合物可經調配用於藉由IV注射或輸注投與且含有約1至2,000 mg、約10至2,000 mg、約1至約1,000 mg、約25至約1,000 mg、約25至約800 mg、約25至約600 mg、約50至約600 mg、約50至約300 mg、約50至約150 mg、約150至約250 mg、約250 mg至約350 mg、約350至約450 mg、約450至約550 mg、約550至約650 mg、約650至約750 mg、約750至約850 mg、約850至約950 mg、約950至約1050 mg；在一個實施例中，含有1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約155 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約310 mg、約320 mg、約330 mg、約340 mg、約350 mg、約360 mg、約370 mg、約380 mg、約390 mg、約400 mg, 410 mg、約420 mg、約430 mg、約440 mg、約450 mg、約460 mg、約470 mg、約480 mg、約490 mg、約500 mg、約510 mg、約520 mg、約530 mg、約540 mg、約550 mg、約560 mg、約570 mg、約580 mg、約590 mg、約600 mg、約610 mg、約620 mg、約630 mg、約640 mg、約650 mg、約660 mg、約670 mg、約680 mg、約690 mg、約700 mg, 710 mg、約720 mg、約730 mg、約740 mg、約750 mg、約760 mg、約770 mg、約780 mg、約790 mg、約800 mg、約810 mg、約820 mg、約830 mg、約840 mg、約850 mg、約860 mg、約870 mg、約880 mg、約890 mg、約900 mg, 910 mg、約920 mg、約930 mg、約940 mg、約950 mg、約960 mg、約970 mg、約980 mg、約990 mg、約1,000或約2,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，以供對待治療之患者進行劑量之對症調整。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配用於藉由IV注射或輸注投與且含有約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg, 500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約950 mg或約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配用於藉由IV注射或輸注投與，其含有約200 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配用於藉由IV注射或輸注投與，其含有約300 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配用於藉由IV注射或輸注投與，其含有約400 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配用於藉由IV注射或輸注投與，其含有約500 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配用於藉由IV注射或輸注投與，其含有約600 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配用於藉由IV注射或輸注投與，其含有約700 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配用於藉由IV注射或輸注投與，其含有約800 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配用於藉由IV注射或輸注投與，其含有約900 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配用於藉由IV注射或輸注投與，其含有約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配呈注射液或I.V.輸注液形式，該注射液或I.V.輸注液含有約5 mg/mL至約250 mg/mL、約10 mg/mL至約150 mg/mL、約10 mg/mL至約100 mg/mL、約10 mg/mL至約50 mg/mL、約10 mg/mL至約40 mg/mL或約10 mg/mL至約30 mg/mL；在一個實施例中，含有1 mg/mL、約5 mg/mL、約10 mg/mL、約15 mg/mL、約20 mg/mL、約25 mg/mL、約30 mg/mL、約35 mg/mL、約40 mg/mL、約45 mg/mL、約50 mg/mL、約55 mg/mL、約60 mg/mL、約65 mg/mL、約70 mg/mL、約75 mg/mL、約80 mg/mL、約85 mg/mL、約90 mg/mL、約95 mg/mL、約100 mg/mL、約105 mg/mL、約110 mg/mL、約115 mg/mL、約120 mg/mL、約125 mg/mL、約130 mg/mL、約135 mg/mL、約140 mg/mL、約145 mg/mL、約150 mg/mL、約155 mg/mL、約160 mg/mL、約170 mg/mL、約180 mg/mL、約190 mg/mL、約200 mg/mL、約210 mg/mL、約220 mg/mL、約230 mg/mL、約240 mg/mL、約250 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含約20 mg/mL至約40 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，該醫藥組合物包含約10 mg/mL、約15 mg/mL、約20 mg/mL、約25 mg/mL或約30 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含約20 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。本文所描述之每日劑量可以子劑量形式每天一次或每天多次給予，一天兩次、一天三次、一天四次等等給予，其中子劑量的數目等於每日劑量。醫藥組合物可以每天1至4次，包括每天一次、兩次、三次及四次之方案投與。在一些實施例中，每天一次投與醫藥組合物。在一些實施例中，每天兩次投與醫藥組合物。在一些實施例中，每天三次投與醫藥組合物。在一些實施例中，每天四次或更多次投與醫藥組合物。在一些實施例中，投與起始劑量之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，接著投與維持劑量。
在一些實施例中，以錠劑形式投與本文提供之醫藥組合物。在一些實施例中，以膠囊形式投與本文提供之醫藥組合物。在一些實施例中，以注射液形式投與本文提供之醫藥組合物。在一些實施例中，以I.V.注射液或輸注液形式投與本文提供之醫藥組合物。
在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物係經過一段約10分鐘之時段以I.V.輸注液形式投與。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物係經過一段約15分鐘之時段以I.V.輸注液形式投與。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物係經過一段約20分鐘之時段以I.V.輸注液形式投與。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物係經過一段約30分鐘之時段以I.V.輸注液形式投與。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物係經過一段約45分鐘之時段以I.V.輸注液形式投與。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物係經過一段約一小時之時段以I.V.輸注液形式投與。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物係經過一段約90分鐘之時段以I.V.輸注液形式投與。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物係經過一段約兩小時之時段以I.V.輸注液形式投與。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物係經過一段約三小時之時段以I.V.輸注液形式投與。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物係經過一段至多約三小時之時段以I.V.輸注液形式投與。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物係經過一段至少三小時之時段以I.V.輸注液形式投與。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物係經過一段至少30分鐘之時段以I.V.輸注液形式投與。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物係經過一段至少2小時之時段以I.V.輸注液形式投與。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物係經過一段至多2小時之時段以I.V.輸注液形式投與。
在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物係經過一段至多30分鐘之時段以I.V.輸注液形式投與。
在一些實施例中，投與起始劑量之本文提供之醫藥組合物，接著投與維持劑量。在一些實施例中，起始劑量及維持劑量皆藉由I.V.輸注來投與。在一些實施例中，起始劑量及維持劑量皆經口(PO)投與。在一些實施例中，起始劑量藉由I.V.輸注投與，且維持劑量經口(PO)投與。在一些實施例中，包含約2,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的起始劑量係藉由I.V.輸注投與。在一些實施例中，包含約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的起始劑量藉由I.V.輸注每日投與兩次(BID)。在一些實施例中，包含約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的起始劑量在治療第一天藉由I.V.輸注BID投與。在一些實施例中，包含約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的起始劑量僅在治療第一天藉由I.V.輸注BID投與。在一些實施例中，包含約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的起始劑量係藉由2小時或3小時輸注BID I.V.投與。在一些實施例中，包含約600 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的維持劑量係藉由I.V.輸注QD投與。在一些實施例中，包含約600 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的維持劑量從治療第二天開始藉由I.V.輸注QD投與。在一些實施例中，包含約600 mg之本文提供之醫藥組合物的維持劑量係藉由1小時或2小時I.V.輸注QD投與。在一些實施例中，包含約800 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的維持劑量係PO QD投與。在一些實施例中，BID投與式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之1,000 mg I.V.輸注液(起始劑量)，接著QD投與600 mg I.V.輸注液(維持劑量)。在一些實施例中，投與式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之1,000 mg BID I.V. 2小時或3小時輸注液(起始劑量)，接著投與600 mg I.V. QD 1小時、2小時或3小時輸注液(維持劑量)。在一些實施例中，投與式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之1,000 mg BID I.V. 3小時輸注液(起始劑量)，接著投與600 mg I.V. QD 3小時輸注液(維持劑量)。在一些實施例中，投與式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之1,000 mg BID I.V. 3小時輸注液(起始劑量)，接著投與800 mg PO QD (維持劑量)。在一些實施例中，藉由2小時或3小時I.V.輸注投與1,000 mg BID I.V.起始劑量，其中在第一劑量後約9至約12小時投與第二劑量。
在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物係投與約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天、約28天、約29天或約30天。
在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物係每天、每隔一天、每隔一天一週3次、每2週、每3週、每4週、每5週、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每兩週、一週3次、一週4次、一週5次、一週6次、每月一次、每月兩次、每月3次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次或每6個月一次地投與。
在一些情況下，用於投與多種化合物(例如式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物及抗真菌劑)的方法包含在彼此間隔48小時或更短時間以內投與化合物。在一些實施例中，投與在24小時、16小時、12小時、11小時、10小時、9小時、8小時、7小時、6小時、5小時、4小時、3小時、2小時、1小時、30分鐘、20分鐘、15分鐘或10分鐘內發生。在一些情況下，該等化合物係同時投與。同時投與之一個實例為緊接在經口投與第二化合物之前、之後或期間注射一種化合物，緊接指代小於約5分鐘之時間。
在本文所描述之醫藥組合物之一些實施例中，在第一劑量之後約10分鐘投與第二劑量，在第一劑量之後約15分鐘投與第二劑量，在第一劑量之後約20分鐘投與第二劑量，在第一劑量之後約30分鐘投與第二劑量，在第一劑量之後約40分鐘投與第二劑量，在第一劑量之後約45分鐘投與第二劑量，在第一劑量之後約1小時投與第二劑量，在第一劑量之後約2小時投與第二劑量，在第一劑量之後約3小時投與第二劑量，在第一劑量之後約4小時投與第二劑量，在第一劑量之後約5小時投與第二劑量，在第一劑量之後約6小時投與第二劑量，在第一劑量之後約7小時投與第二劑量，在第一劑量之後約8小時投與第二劑量，在第一劑量之後約9小時投與第二劑量，在第一劑量之後約10小時投與第二劑量，在第一劑量之後約11小時投與第二劑量，在第一劑量之後約12小時投與第二劑量，在第一劑量之後約13小時投與第二劑量，在第一劑量之後約14小時投與第二劑量，在第一劑量之後約15小時投與第二劑量，在第一劑量之後約16小時投與第二劑量，在第一劑量之後約17小時投與第二劑量，在第一劑量之後約18小時投與第二劑量，在第一劑量之後約19小時投與第二劑量，在第一劑量之後約20小時投與第二劑量，在第一劑量之後約21小時投與第二劑量，在第一劑量之後約22小時投與第二劑量，在第一劑量之後約23小時投與第二劑量，或在第一劑量之後約24小時投與第二劑量。在本文所描述之醫藥組合物之一些實施例中，在完成藉由I.V.輸注投與第一劑量之後約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約40分鐘、約45分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約23小時、約22小時或約48小時投與第二劑量。在醫藥組合物之一些實施例中，在開始藉由I.V.輸注投與第一劑量之後約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約40分鐘、約45分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約23小時、約22小時或約48小時投與第二劑量。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物與抗真菌劑組合投與。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物在抗真菌之前投與。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物在抗真菌之後投與。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物與抗真菌劑同時投與。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物及抗真菌劑皆以I.V.輸注液形式投與。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物及抗真菌劑皆經口投與。在一些實施例中，本文中所描述之醫藥組合物經口投與且抗真菌劑以I.V.輸注液形式投與。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物以I.V.輸注液形式投與且抗真菌劑經口投與。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物及抗真菌劑經口投與。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物及抗真菌劑藉由I.V.輸注投與。
在一些實施例中，本文提供之醫藥調配物經調配以在投與後在最短時間段之後達成約12,000 ng/mL至約25,000 ng/mL (亦即，約12 µg /mL至約25 µg /mL)之最大血漿濃度(Cmax )。在一些實施例中，本文提供之醫藥調配物經調配以在投與後在最短時間段之後達成如下Cmax ：約12 µg/mL至約13 µg/mL、12 µg/mL至約14 µg/mL、12 µg/mL至約15 µg/mL、12 µg/mL至約16 µg/mL、12 µg/mL至約17 µg/mL、12 µg/mL至約18 µg/mL、12 µg/mL至約19 µg/mL、12 µg/mL至約20 µg/mL、12 µg/mL至約21 µg/mL、12 µg/mL至約22 µg/mL、12 µg/mL至約23 µg/mL、12 µg/mL至約24 µg/mL、13 µg/mL至約14 µg/mL、13 µg/mL至約15 µg/mL、13 µg/mL至約16 µg/mL、13 µg/mL至約17 µg/mL、13 µg/mL至約18 µg/mL、13 µg/mL至約19 µg/mL、13 µg/mL至約20 µg/mL、13 µg/mL至約21 µg/mL、13 µg/mL至約22 µg/mL、13 µg/mL至約23 µg/mL、13 µg/mL至約24 µg/mL、13 µg/mL至約25 µg/mL、14 µg/mL至約15 µg/mL、14 µg/mL至約16 µg/mL、14 µg/mL至約17 µg/mL、14 µg/mL至約18 µg/mL、14 µg/mL至約19 µg/mL、14 µg/mL至約20 µg/mL、14 µg/mL至約21 µg/mL、14 µg/mL至約22 µg/mL、14 µg/mL至約23 µg/mL、14 µg/mL至約24 µg/mL、14 µg/mL至約25 µg/mL、15 µg/mL至約16 µg/mL、15 µg/mL至約17 µg/mL、15 µg/mL至約18 µg/mL、15 µg/mL至約19 µg/mL、15 µg/mL至約20 µg/mL、15 µg/mL至約21 µg/mL、15 µg/mL至約22 µg/mL、15 µg/mL至約23 µg/mL、15 µg/mL至約24 µg/mL、15 µg/mL至約25 µg/mL、16 µg/mL至約17 µg/mL、16 µg/mL至約18 µg/mL、16 µg/mL至約19 µg/mL、16 µg/mL至約20 µg/mL、16 µg/mL至約21 µg/mL、16 µg/mL至約22 µg/mL、16 µg/mL至約23 µg/mL、16 µg/mL至約24 µg/mL、16 µg/mL至約25 µg/mL、18 µg/mL至約19 µg/mL、18 µg/mL至約20 µg/mL、18 µg/mL至約21 µg/mL、18 µg/mL至約22 µg/mL、18 µg/mL至約23 µg/mL、18 µg/mL至約24 µg/mL、18 µg/mL至約25 µg/mL、19 µg/mL至約20 µg/mL、19 µg/mL至約21 µg/mL、19 µg/mL至約22 µg/mL、19 µg/mL至約23 µg/mL、19 µg/mL至約24 µg/mL、19 µg/mL至約25 µg/mL、20 µg/mL至約21 µg/mL、20 µg/mL至約22 µg/mL、20 µg/mL至約23 µg/mL、20 µg/mL至約24 µg/mL、20 µg/mL至約25 µg/mL、21 µg/mL至約22 µg/mL、21 µg/mL至約23 µg/mL、21 µg/mL至約24 µg/mL、21 µg/mL至約25 µg/mL、22 µg/mL至約23 µg/mL、22 µg/mL至約24 µg/mL、22 µg/mL至約25 µg/mL、23 µg/mL至約24 µg/mL、23 µg/mL至約25 µg/mL或24 µg/mL至約25 µg/mL。
在一些實施例中，本文提供之醫藥調配物經調配以在投與後在最短時間段之後達成如下Cmax ：約1 µg/mL、約2 µg/mL、約3 µg/mL、約4 µg/mL、約5 µg/mL、約6 µg/mL、約7 µg/mL、約8 µg/mL、約9 µg/mL、約10 µg/mL、約11 µg/mL、約12 µg/mL、約13 µg/mL、約14 µg/mL、約15 µg/mL、約16 µg/mL、約17 µg/mL、約18 µg/mL、約19 µg/mL、約20 µg/mL、約21 µg/mL、約22 µg/mL、約23 µg/mL、約24 µg/mL、約25 µg/mL、約26 µg/mL、約27 µg/mL、約28 µg/mL、約29 µg/mL或約30 µg/mL。
在一些實施例中，醫藥噴霧調配物經調配以在投與後在最短時間段之後達成如下Cmax ：至少約10 µg/mL、約11 µg/mL、約12 µg/mL、約13 µg/mL、約14 µg/mL、約15 µg/mL、約16 µg/mL、約17 µg/mL、約18 µg/mL、約19 µg/mL、約20 µg/mL、約21 µg/mL、約22 µg/mL、約23 µg/mL、約24 µg/mL、約25 µg/mL。真菌疾病
在一些實施例中，真菌疾病係選自由以下組成之群：麴菌病(aspergillosis)、芽生菌病(blastomycosis)、念珠菌病(candidiasis)、球黴菌病(球黴菌病)(山谷熱)、隱球菌病(cryptococcosis)、組織漿菌病(histoplasmosis)、白黴菌病(mucormycosis)、肺囊蟲肺炎(Pneumocystis pneumonia；PCP)、癬、孢子絲菌病(sporotrichosis)及籃狀菌病(talaromycosis)。
在一些實施例中，真菌疾病為麴菌病。在一些實施例中，麴菌病為過敏性支氣管肺麴菌病(abpa)、過敏性麴菌鼻竇炎(allergicaspergillus sinusitis)、慢性肺麴菌病、侵襲性麴菌病或皮膚(cutaneous/skin)麴菌病。在一些實施例中，個體患有麴菌瘤(aspergilloma)。
在一些實施例中，真菌疾病為芽生菌病。在一些實施例中，真菌疾病為念珠菌病。在一些實施例中，念珠菌病為口咽念珠菌病(鵝口瘡)、外陰陰道念珠菌病(陰道念珠菌病)、真菌血症(fungemia)或侵襲性念珠菌病。在一些實施例中，真菌疾病為球黴菌病(山谷熱)。在一些實施例中，球黴菌病為急性球黴菌病(原發性肺球黴菌病)、慢性球黴菌病或播散性球黴菌病，包含原發性皮膚球黴菌病。在一些實施例中，真菌疾病為隱球菌病。在一些實施例中，隱球菌病為創傷或皮膚隱球菌病、肺隱球菌病或隱球菌腦膜炎。在一些實施例中，真菌疾病為眼部真菌感染。在一些實施例中，眼部真菌感染為真菌性角膜炎、真菌性外源性眼內炎或真菌性內源性眼內炎。在一些實施例中，真菌疾病為組織漿菌病。在一些實施例中，組織漿菌病為急性組織漿菌病。在一些實施例中，組織漿菌病為慢性組織漿菌病。在一些實施例中，真菌疾病為白黴菌病。在一些實施例中，白黴菌病為鼻腦部(鼻竇及大腦)白黴菌病、肺部(肺)白黴菌病、胃腸道白黴菌病、皮膚白黴菌病或播散性白黴菌病。在一些實施例中，真菌疾病為肺囊蟲肺炎(PCP)。在一些實施例中，真菌疾病為癬。在一些實施例中，癬為足癬、股癬、頭癬、鬚癬、手癬、甲癬或體癬。在一些實施例中，癬係由包括發癬菌(Trichophyton )、小芽孢菌(Microsporum )或表皮癬菌(Epidermophyton )的一種真菌引起。在一些實施例中，真菌疾病為孢子絲菌病。在一些實施例中，孢子絲菌病為皮膚孢子絲菌病、肺部(肺)孢子絲菌病或播散性孢子絲菌病。在一些實施例中，真菌疾病為籃狀菌病。
在一些實施例中，真菌疾病或感染係由以下引起：隱球菌屬、麴菌屬、念珠菌屬、粗球菌屬、芽生菌屬、阿耶羅菌屬、組織胞漿菌屬、根黴菌屬、鱗質黴屬、犁頭黴屬、瓶黴屬、微小根毛黴、蟲黴屬、耳黴屬、蛙糞黴菌屬、孢子絲菌屬、卡氏肺囊蟲、馬爾尼菲籃狀菌、馬利筋屬、鐮孢菌屬、賽多孢子菌屬真菌/物種。在一些實施例中，真菌疾病係由真菌物種引起，所述真菌物種包括(但不限於)：薰煙色麴菌、黃麴菌、黑麴菌、土麴菌、皮炎芽生菌、皮炎阿耶羅菌、白色念珠菌、耳念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、皺褶假絲酵母、熱帶念珠菌、粗球孢子菌、波薩達氏粗球菌、新型隱球菌、格特隱球菌、莢膜組織胞漿菌、匍枝根黴、隱根根黴、印度毛黴菌、灰色小克銀漢黴、雅致鱗質黴、犁頭黴屬物種、瓶黴屬物種、微小根毛黴、蟲黴屬物種、耳黴屬物種、蛙糞黴菌屬物種、申克氏孢子絲菌、卡氏肺囊蟲、馬爾尼菲籃狀菌、白乳草、茄鐮孢菌、尖端賽多孢子菌、微小根毛黴或其任何組合。在一些實施例中，真菌疾病係由真菌物種薰煙色麴菌引起。在一些實施例中，真菌疾病係由真菌物種白色念珠菌引起。在一些實施例中，真菌疾病係由真菌物種茄鐮孢菌引起。在一些實施例中，真菌疾病係由真菌物種印度毛黴菌引起。在一些實施例中，真菌疾病係由真菌物種尖端賽多孢子菌引起。在一些實施例中，真菌疾病係由真菌物種新型隱球菌引起。在一些實施例中，真菌疾病係由真菌物種格特隱球菌引起。在一些實施例中，真菌疾病係由真菌物種耳念珠菌引起。
在一些實施例中，真菌疾病或感染係由以下引起：薰煙色麴菌、芽生菌屬、阿耶羅菌屬、念珠菌屬、粗球菌屬、隱球菌屬、組織胞漿菌屬、黏根黴菌、小克銀漢黴屬、鱗質黴屬、犁頭黴屬、瓶黴屬、蟲黴屬、耳黴屬、蛙糞黴菌屬、孢子絲菌屬、肺囊蟲、籃狀菌屬、馬利筋屬、鐮孢菌屬、賽多孢子菌屬真菌或來自毛黴目的真菌或其任何組合。
在一些實施例中，真菌疾病或感染係由以下引起：隱球菌屬、麴菌屬、念珠菌屬、鐮孢菌屬、賽多孢子菌屬真菌或來自毛黴目的真菌或其任何組合。在一些實施例中，真菌疾病或感染係由以下引起：薰煙色麴菌、黃麴菌、皮炎芽生菌、皮炎阿耶羅菌、白色念珠菌、光滑念珠菌、皺褶假絲酵母、耳念珠菌、粗球孢子菌、波薩達氏粗球菌、新型隱球菌、格特隱球菌、莢膜組織胞漿菌、匍枝根黴、隱根根黴、印度毛黴菌、灰色小克銀漢黴、雅致鱗質黴、犁頭黴屬物種、瓶黴屬物種、微小根毛黴、蟲黴屬物種、耳黴屬物種、蛙糞黴菌屬物種、申克氏孢子絲菌、卡氏肺囊蟲、馬爾尼菲籃狀菌、白乳草、茄鐮孢菌、尖端賽多孢子菌、微小根毛黴或其任何組合。
在一些實施例中，本文所描述之化合物具有抗真菌Gwt1蛋白之活性。此保守性酶催化將真核細胞表面蛋白錨定至細胞膜的糖基磷脂醯肌醇(GPI)轉譯後修飾。在酵母中，GPI介導細胞壁甘露糖蛋白與β-1,6-葡聚糖之交聯。已顯示白色念珠菌及釀酒酵母兩者中對此酶之抑制能夠抑制GPI錨定甘露糖蛋白之成熟及定位，因而證實包括抑制真菌至表面之黏附、抑制生物膜形成、抑制芽管形成、嚴重生長缺陷或致死的多效性效果。個體
在一些實施例中，個體為免疫功能降低者。在一些實施例中，個體為免疫功能降低人類個體。在一些實施例中，人類個體的年齡不到1歲。在一些實施例中，人類個體為不到1個月大的嬰兒。在一些實施例中，人類個體的年齡超過70歲。在一些實施例中，個體感染HIV/AIDS。在一些實施例中，個體正進行或已進行癌症化學療法治療。在一些實施例中，個體正進行或已進行皮質類固醇治療。在一些實施例中，個體正進行或已進行TNF抑制劑治療。在一些實施例中，個體為移植接受者。在一些實施例中，個體為造血幹細胞移植、骨髓移植、肺移植、肝臟移植、心臟移植、腎臟移植、胰臟移植或其組合之接受者。在一些實施例中，個體為造血幹細胞移植之接受者。在一些實施例中，個體為骨髓移植之接受者。在一些實施例中，個體為肺移植之接受者。在一些實施例中，個體為肝臟移植之接受者。在一些實施例中，個體為心臟移植之接受者。在一些實施例中，個體為腎臟移植之接受者。在一些實施例中，個體為胰臟移植之接受者。
在一些實施例中，個體為脊椎動物。在一些實施例中，脊椎動物為魚類、兩棲動物、爬行動物、鳥類、有袋動物或哺乳動物。在一些實施例中，個體為魚類。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物為人類。在一些實施例中，哺乳動物為狗。在一些實施例中，哺乳動物為貓。在一些實施例中，哺乳動物為家畜。在一些實施例中，家畜係選自由以下組成之群：牛、綿羊、山羊、豬、家禽、牛類及馬類動物。在一些實施例中，個體為無脊椎動物。在一些實施例中，無脊椎動物為昆蟲。在一些實施例中，個體為植物。
時常有利的是改良本文所揭示之治療模態之更多物理特性及/或其投與方式中之一者。物理特性之改良包括例如增加水溶解度、生物可用性、血清半衰期及/或治療半衰期及/或調節生物活性之方法。此項技術中已知之修飾包括聚乙二醇化、Fc融合及白蛋白融合。儘管一般與大分子試劑(例如多肽)相關，此等修飾最近用特定小分子評估。作為實例，Chiang, M. 等人(J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73)描述結合至免疫球蛋白Fc域之腺苷2a受體之小分子促效劑。小分子-Fc結合物保留有效Fc受體及腺苷2a受體相互作用且與未結合之小分子相比顯示優良特性。亦已描述PEG分子與小分子治療劑之共價連接(Li, W.等人, Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44)。
本發明化合物可以視以下而定之量向個體投與：例如投與目標(例如所要消退程度)；投與調配物之個體的年齡、體重、性別及健康狀況與身體狀況；投與途徑；及其疾病、病症、病況或症狀之性質。給藥方案亦可考慮與投與之藥劑相關的任何不良作用之存在、性質及程度。有效劑量及給藥方案可容易地自例如安全性及劑量遞增試驗、活體內研究(例如動物模型)及熟習此項技術者已知之其他方法確定。
一般而言，給藥參數指示劑量小於可對個體有不可逆毒性的量(最大耐受劑量(MTD))且不小於產生對個體之可量測效果需要的量。此等量由例如與ADME相關之藥物動力學及藥效學參數，考慮投與途徑及其他因素來確定。
有效劑量(ED)為在服用藥劑之一部分個體中產生治療反應或所要效果的藥劑之劑量或量。藥劑之「中值有效劑量」或ED50 為在投與藥劑之50%群體中產生治療反應或所要效果的藥劑之劑量或量。儘管ED50 常用作藥劑效果之合理預期之量度，其不必需為臨床醫師可考慮所有相關因素認為合適之劑量。因此，在一些情況下有效量大於計算的ED50 ，在其他情況下有效量小於計算的ED50 ，且在其他情況下有效量與計算的ED50 相同。
另外，本發明化合物之有效劑量可為在以一或多次劑量向個體投與時產生相對於健康個體的所要結果的量。舉例而言，對於經歷特定病症之個體，有效劑量可為將彼病症之診斷參數、量測值、標記及其類似者改良至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或大於90%之劑量，其中100%定義為由正常個體展現之診斷參數、量測值、標記及其類似者。
在一些實施例中，所要化合物之劑量包含於「單位劑型」中。片語「單位劑型」係指物理離散單位，各單位包括足以產生所要效果的預定量之化合物(例如式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物)。應瞭解，單位劑型之參數將視特定藥劑及待達成之效果而定。組合療法
在某些情況下，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物、或其醫藥學上可接受之鹽係與第二治療劑組合投與。
在一些實施例中，個體經歷之益處係藉由與亦具有治療益處之第二治療劑(其亦包括治療方案)一起投與本文所描述之化合物中之一者來增加。
在一個實施例中，式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物、或其醫藥學上可接受之鹽與第二治療劑共同投與，其中式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物、或其醫藥學上可接受之鹽及第二治療劑調節所治療疾病、病症或病況之不同態樣，從而提供相比單獨投與任一治療劑更大的總體益處。
在任何情況下，無論所治療疾病、病症或病況如何，個體所經歷之總體益處僅為兩種治療劑之相加，或個體經歷協同益處。
在一些實施例中，當本文所揭示之化合物與第二治療劑組合投與時，本文所揭示之化合物的不同治療有效劑量將用於調配醫藥組合物及/或用於治療方案中。用於組合治療方案之藥物及其他藥劑之治療有效劑量視情況藉由與上文針對活性劑本身所闡述方式類似之方式確定。此外，本文所描述之預防/治療方法涵蓋使用節拍式給藥，亦即提供更頻繁之較低劑量以便使毒副作用降至最低。在一些實施例中，組合治療方案涵蓋在用本文所描述之第二藥劑治療之前、期間或之後開始投與式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物、或其醫藥學上可接受之鹽，且持續直至用第二藥劑治療期間或停止用第二藥劑治療之後的任何時間為止的治療方案。其亦包括在治療期間同時或在不同時間及/或以減小或增大之間隔投與組合使用的式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物、或其醫藥學上可接受之鹽以及第二藥劑的治療。組合治療進一步包括在各個時間開始及結束以協助患者之臨床管理的週期性治療。
應瞭解，治療、預防或改善尋求緩解之病況之給藥方案根據多種因素(例如個體所患之疾病、病症或病況；個體之年齡、體重、性別、膳食及醫學病況)進行調節。因此，在一些情況下，實際採用之給藥方案有所改變，且在一些實施例中，偏離本文所闡述之給藥方案。
對於本文所描述之組合療法，共同投與化合物之劑量視所採用共同藥物之類型、所採用之特定藥物、所治療之疾病或病況等等而改變。在額外實施例中，在與第二治療劑共同投與時，本文提供之化合物係與第二治療劑同時或大致同時或依序投與。
在組合療法中，多種治療劑(其中之一者為本文所描述之化合物中之一者)以任何次序或甚至同時或大致同時投與。若同時或大致同時投與，則多種治療劑僅舉例而言以單一統一形式或以多種形式(例如以單一丸劑或以兩種單獨丸劑)提供。
在疾病或病況出現之前、期間或之後投與式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物、或其醫藥學上可接受之鹽以及組合療法，且投與含有化合物之組合物的時序多樣。因此，在一個實施例中，將本文所描述之化合物用作預防性的，且向傾向於顯現病況或疾病之個體連續投與以預防疾病或病況出現。在另一個實施例中，在症狀發作期間或在症狀發作之後儘快向個體投與化合物及組合物。在特定實施例中，在偵測到或所懷疑之疾病或病況發作之後在可行之情況下儘快投與本文所描述之化合物，且持續治療疾病所需之時長。在一些實施例中，治療所需之時長不同，且治療時長經調整以適合各個體之特定需求。舉例而言，在特定實施例中，投與本文所描述之化合物或含有該化合物之調配物，持續至少2週、約1個月至約5年。
在一些實施例中，第二治療劑為抗真菌劑。在一些實施例中，第二治療劑為選自由以下組成之群的抗真菌劑：多烯抗真菌劑、唑類抗真菌劑、烯丙胺抗真菌劑及棘白菌素抗真菌劑。
在一些實施例中，該多烯抗真菌劑為雙性黴素B、殺念珠菌素(candicidin)、非律平菌素(filipin)、哈黴素(hamycin)、遊黴素(natamycin)、耐絲菌素(nystatin)或龜裂殺菌素(rimocidin)。
在一些實施例中，該唑類抗真菌劑為咪唑、三唑或噻唑。在一些實施例中，咪唑為聯苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、克黴唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、芬替康唑(fenticonazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、酮康唑(ketoconazole)、盧立康唑(luliconazole)、咪康唑(miconazole)、奧莫康唑(omoconazole)、奧昔康唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)或噻康唑(tioconazole)。在一些實施例中，三唑為阿巴康唑(albaconazole)、艾菲康唑(efinaconazole)、氟環唑(epoxiconazole)、氟康唑(fluconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、丙環唑(propiconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、特康唑(terconazole)或伏立康唑(voriconazole)。在一些實施例中，噻唑為阿巴芬淨(abafungin)。
在一些實施例中，烯丙胺抗真菌劑為阿莫羅芬(amorolfin)、布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)或特比萘芬(terbinafine)。
在一些實施例中，棘白菌素抗真菌劑係選自由以下組成之群：阿尼芬淨(anidulafungin)、卡泊芬淨(caspofungin)、米卡芬淨(micafungin)及內紮芬淨(rezafungin)。
在一些實施例中，用於治療患有真菌疾病之個體的方法包含向該個體投與式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物、或其醫藥學上可接受之鹽以及氟康唑之組合治療，其中個體係選自由以下組成之群：牛、綿羊、山羊、豬、家禽、牛類及馬類動物。
在一些實施例中，用於治療患有真菌疾病之個體的方法包含向該個體投與式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物、或其醫藥學上可接受之鹽以及酮康唑之組合治療，其中個體係選自由以下組成之群：牛、綿羊、山羊、豬、家禽、牛類及馬類動物。
在一些實施例中，用於治療患有真菌疾病之個體的方法包含向該個體投與式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物、或其醫藥學上可接受之鹽以及伊曲康唑之組合治療，其中個體係選自由以下組成之群：牛、綿羊、山羊、豬、家禽、牛類及馬類動物。
額外實施例
實施例包括以下實施例1至202。
實施例1. 一種醫藥組合物，其包含： (i)式(I)化合物：
Figure 02_image036
， 或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及 (ii)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑， 其中該醫藥組合物係呈用於經口給藥或投與之劑型。
實施例2. 一種醫藥組合物，其包含： (i)式(I)化合物：
Figure 02_image038
， 或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之細粒；及 (ii)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑， 其中該醫藥組合物係呈用於經口給藥或投與之劑型或呈用於吸入遞送之劑型。
實施例3. 如實施例1或2之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為結晶的、微晶的、非晶形的或凍乾的。
實施例4. 如實施例3之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為結晶的。
實施例5. 如實施例3之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為非晶形的。
實施例6. 如實施例3之醫藥組合物，其中式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為凍乾的。
實施例7. 如實施例2至6中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子經微粉化。
實施例8. 如實施例7之醫藥組合物，其中該等粒子具有約1 µm至約750 µm之粒度。
實施例9. 如實施例7或8之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約10%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
實施例10. 如實施例7至9中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約20%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
實施例11. 如實施例7至10中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約30%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
實施例12. 如實施例7至11中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約40%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
實施例13. 如實施例7至12中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約50%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
實施例14. 如實施例7至13中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約60%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
實施例15. 如實施例7至14中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約70%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
實施例16. 如實施例7至15中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約80%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
實施例17. 如實施例7至16中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約90%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
實施例18. 如實施例7至17中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約95%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
實施例19. 如實施例2至6中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子經奈米研磨。
實施例20. 如實施例19之醫藥組合物，其中該等粒子具有約1 nm至約750 nm之粒度。
實施例21. 如實施例19或20之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約10%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
實施例22. 如實施例19至21之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約20%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
實施例23. 如實施例19至22之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約30%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
實施例24. 如實施例19至23之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約40%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
實施例25. 如實施例19至24之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約50%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
實施例26. 如實施例19至25之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約60%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
實施例27. 如實施例19至26之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約70%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
實施例28. 如實施例19至27之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約80%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
實施例29. 如實施例19至28之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約90%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
實施例30. 如實施例19至29之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約95%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
實施例31. 如實施例1至30中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為自發性微乳化遞藥系統(SMEDDS)。
實施例32. 如實施例1至30中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為自發性乳化遞藥系統(SEDDS)。
實施例33. 如實施例1至30中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為噴霧乾燥分散劑型。
實施例34. 如實施例1至30中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為熱熔粒化劑型。
實施例35. 如實施例1至30中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為熱熔擠出劑型。
實施例36. 如實施例1至30中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為微沈澱散裝粉末(MBP)劑型。
實施例37. 如實施例1至30中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為液體。
實施例38. 如實施例37之醫藥組合物，其中該劑型為懸浮液、溶液、糖漿或酏劑。
實施例39. 如實施例37或38之醫藥組合物，其中該劑型為奈米懸浮液。
實施例40. 如實施例37至39中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為懸浮液。
實施例41. 如實施例1至40中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為膠態懸浮液。
實施例42. 如實施例1至36中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為固體劑型。
實施例43. 如實施例1至36或42中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為顆粒或粉劑。
實施例44. 如實施例1至36或42至43之醫藥組合物，其中該劑型為錠劑或膠囊。
實施例45. 如實施例44之醫藥組合物，其中該錠劑或膠囊具有腸溶衣。
實施例46. 如實施例44之醫藥組合物，其中該劑型為錠劑。
實施例47. 如實施例44之醫藥組合物，其中該錠劑為滲透壓漂浮錠劑。
實施例48. 如實施例47之醫藥組合物，其中該膠囊為液態填充硬膠囊或軟明膠膠囊。
實施例49. 如實施例1至48中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為調控釋放劑型。
實施例50. 如實施例49之醫藥組合物，其中該調控釋放劑型為延遲釋放劑型、緩釋(ER)劑型或靶向釋放劑型。
實施例51. 如實施例50之醫藥組合物，其中該ER劑型為持續釋放(SR)劑型或控制釋放(CR)劑型。
實施例52. 如實施例1至48中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為立即釋放劑型。
實施例53. 如實施例1至52中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約10 mg至約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例54. 如實施例1至52中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約50 mg至約600 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例55. 如實施例1至52中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約50 mg至約150 mg、約150 mg至約250 mg、約250 mg至約350 mg、約350 mg至約450 mg、約450 mg至約550 mg、約550 mg至約650 mg、約650 mg至約750 mg、約850 mg至約950 mg或約950 mg至約1050 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例56. 如實施例1至52中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg或約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例57. 如實施例1至52中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg或約500 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例58. 如實施例1至57中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為填充劑、崩解劑、黏合劑、滑動劑、潤滑劑或其任何組合。
實施例59. 如實施例1至58中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為微晶纖維素、預膠凝化澱粉、普維酮、硬脂酸鎂、膠態二氧化矽或其任何組合。
實施例60. 如實施例1至59中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在約2℃至約25℃之溫度下穩定長達36個月。
實施例61. 如實施例60之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在約2℃至約8℃之溫度下穩定一段達約24至約36個月之時段。
實施例62. 如實施例1至61中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上不含雜質。
實施例63. 如實施例1至62中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約90%。
實施例64. 如實施例1至63中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約95%。
實施例65. 如實施例1至64中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約96%。
實施例66. 如實施例1至65中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約97%。
實施例67. 如實施例1至66中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約98%。
實施例68. 如實施例1至67中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約99%。
實施例69. 如實施例1至68中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約99.1%、約99.2%、約99.3%、約99.4%、約99.5%、約99.6%、約99.7%、約99.8%、約99.9%或約100%。
實施例70. 如實施例1至62中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含至多約10% (w/w)之至少一種雜質。
實施例71. 如實施例1至62或70中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含少於約10% (w/w)、約9% (w/w)、約8% (w/w)、約7% (w/w)、約6% (w/w)、約5% (w/w)、約4% (w/w)、約3% (w/w)、約2% (w/w)或約1% (w/w)之至少一種雜質。
實施例72. 如實施例1至62或70至71中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含少於約5% (w/w)、約4% (w/w)、約3% (w/w)、約2% (w/w)或約1% (w/w)之至少一種雜質。
實施例73. 如實施例70至72中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含少於約0.9% (w/w)、約0.8%(w/w)、約0.7% (w/w)、約0.6% (w/w)、約0.5% (w/w)、約0.4% (w/w)、約0.3% (w/w)、約0.2% (w/w)或約0.1% (w/w)之至少一種雜質。
實施例74. 如實施例70至72中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種雜質為降解物。
實施例75. 如實施例70至72中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種雜質為：
Figure 02_image040
Figure 02_image042
或其任何組合。
實施例76. 如實施例70至72中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種雜質為：
Figure 02_image044
。
實施例77. 如實施例1至62中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含至多約4.0% (w/w)總雜質。
實施例78. 如實施例1至62或77中任一項之醫藥組合物，該醫藥組合物包含至多約0.5% (w/w)之任何個別雜質。
實施例79. 如實施例1至62或77至78中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含至多約1.5% (w/w)之如下化合物：
Figure 02_image046
。
實施例80. 如實施例77至79中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg或約500 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例81. 一種醫藥組合物，其包含：  (i)式(I)化合物，
Figure 02_image048
或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及 (ii)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑， 其中該醫藥組合物係呈用於藉由注射給藥或投與的劑型。
實施例82. 如實施例81之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈用於靜脈內(I.V.)注射或輸注，或肌肉內、皮下或皮內注射的劑型。
實施例83. 如實施例82之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈用於I.V.注射或輸注之劑型。
實施例84. 如實施例81至83中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為溶液。
實施例85. 如實施例81至84中任一項之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為結晶的、微晶的、非晶形的或凍乾的。
實施例86. 如實施例85之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為結晶的。
實施例87. 如實施例85之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為非晶形的。
實施例88. 如實施例85之醫藥組合物，其中式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為凍乾的。
實施例89. 如實施例81至88中任一項之醫藥組合物，其中該劑型包含共溶劑。
實施例90. 如實施例89之醫藥組合物，其中該共溶劑包含PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、丙二醇、乙醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、十六醇聚氧乙烯醚、丙三醇、苯甲醇、二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、第三丁醇或其任何組合。
實施例91. 如實施例81至90中任一項之醫藥組合物，其中該劑型進一步包含油。
實施例92. 如實施例91之醫藥組合物，其中該油包含芝麻油、大豆油、植物油、罌粟子油、紅花油或其組合。
實施例93. 如實施例81至92中任一項之醫藥組合物，其中該劑型進一步包含緩衝液。
實施例94. 如實施例93之醫藥組合物，其中該緩衝液為磷酸鹽緩衝液。
實施例95. 如實施例94之醫藥組合物，其中該磷酸鹽緩衝液為磷酸鉀。
實施例96. 如實施例94或95之醫藥組合物，其中該磷酸鉀為單鹽基或二鹽基。
實施例97. 如實施例81至96中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物具有約2.5至約11.0之pH。
實施例98. 如實施例81至96中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物具有約2.5至約5.0或約6.5至約10.5之pH。
實施例99. 如實施例81至96中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物具有約2.5至約4.5或約7.0至約9.0之pH。
實施例100. 如實施例81至99中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之pH係用鹽酸及/或氫氧化鈉調整。
實施例101. 如實施例81至100中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約5 mg/mL至約250 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例102. 如實施例81至101中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約10 mg/mL至約50 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例103. 如實施例81至102中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約20 mg/mL至約40 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例104. 如實施例81至102中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約10 mg/mL、約15 mg/mL、約20 mg/mL、約25 mg/mL或約30 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例105. 如實施例1至104中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約10 mg至約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例106. 如實施例1至105中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約50 mg至約600 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例107. 如實施例1至105中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約50 mg至約150 mg、約150 mg至約250 mg、約250 mg至約350 mg、約350 mg至約450 mg、約450 mg至約550 mg、約550 mg至約650 mg、約650 mg至約750 mg、約850 mg至約950 mg或約950 mg至約1050 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例108. 如實施例81至105中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg或約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例109. 如實施例81至108中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在約-20℃至8℃之溫度下穩定長達約24個月。
實施例110. 如實施例101之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在約-20℃之溫度下穩定一段達約12至約24個月之時段。
實施例111. 如實施例81至110中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上不含雜質。
實施例112. 如實施例81至111中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約90%。
實施例113. 如實施例81至112中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約95%。
實施例114. 如實施例81至113中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約96%。
實施例115. 如實施例81至114中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約95%。
實施例116. 如實施例81至115中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約98%。
實施例117. 如實施例81至116中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約95%。
實施例118. 如實施例81至117中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約99.1%、約99.2%、約99.3%、約99.4%、約99.5%、約99.6%、約99.7%、約99.8%、約99.9%或約100%。
實施例119. 如實施例81至111中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含至多約10% (w/w)之至少一種雜質。
實施例120. 如實施例81至111或119中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含少於約10% (w/w)、約9% (w/w)、約8% (w/w)、約7% (w/w)、約6% (w/w)、約5% (w/w)、約4% (w/w)、約3% (w/w)、約2% (w/w)或約1% (w/w)之至少一種雜質。
實施例121. 如實施例81至111或119至120中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含少於約5% (w/w)、約4% (w/w)、約3% (w/w)、約2% (w/w)或約1% (w/w)之至少一種雜質。
實施例122. 如實施例81至111或119至121中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含少於約0.9% (w/w)、約0.8%(w/w)、約0.7% (w/w)、約0.6% (w/w)、約0.5% (w/w)、約0.4% (w/w)、約0.3% (w/w)、約0.2% (w/w)或約0.1% (w/w)之至少一種雜質。
實施例123. 如實施例119至122中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種雜質為降解物。
實施例124. 如實施例119至123中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種雜質為：
Figure 02_image050
Figure 02_image052
或其任何組合。
實施例125.如實施例119至124中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種雜質為：
Figure 02_image054
。
實施例126. 如實施例81至111中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含至多約4.0% (w/w)總雜質。
實施例127. 如實施例81至111或126中任一項之醫藥組合物，該醫藥組合物包含至多約0.5% (w/w)之任何個別雜質。
實施例128. 如實施例81至111或126至128中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含至多約1.5% (w/w)之如下化合物：
Figure 02_image056
。
實施例129. 如實施例81至128中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約20 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例130. 一種合併組合物，其包含：  (i)式(I)化合物：
Figure 02_image058
， 或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及 (ii)至少一種抗真菌劑。
實施例131. 如實施例130之組合物，其中該組合物進一步包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例132. 如實施例130或131之組合物，其中該至少一種抗真菌劑為唑類、棘白菌素、去氧膽酸雙性黴素B、雙性黴素B脂質卷、5-氟胞嘧啶、特比萘芬、灰黃黴素、VL-2397、伊布瑞凡、奧托胺F901318或其組合。
實施例133. 如實施例132之組合物，其中該唑類為酮康唑、氟康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾沙康唑或咪康唑。
實施例134. 如實施例132之組合物，其中該棘白菌素為卡泊芬淨、阿尼芬淨、米卡芬淨或瑞紮芬淨。
實施例135. 一種合併組合物，其包含：  (i)式(I)化合物：
Figure 02_image060
， 或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及 (ii)式(II)化合物
Figure 02_image062
， 或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例136. 如實施例135之組合物，其中該組合物進一步包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例137. 如請求項135或136之組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物及該式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物皆為結晶的。
實施例138. 如實施例135至137中任一項之組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及該式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以約10:1之比率存在。
實施例139. 如實施例135至138中任一項之組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及該式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以約9:1至約9.99:0.01之比率存在。
實施例140. 如實施例135至139中任一項之組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及該式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以約9.5:0.5至約9.9:0.1之比率存在。
實施例141. 如實施例135至140中任一項之組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及該式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以約9:1、約9.1:0.9、約9.2:0.8、約9.3:0.7、約9.4:0.6、約9.5:0.5、約9.6:0.4、約9.7:0.3、約9.8:0.2或約9.9:0.1的比率存在。
實施例142. 一種治療或預防真菌感染或疾病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的如實施例1至121中任一項之醫藥組合物或如實施例122至133中任一項之組合物。
實施例143. 如實施例142之方法，其中向該個體投與約10 mg至約8,000 mg之該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例144. 如實施例142或143之方法，其中向個體投與約10 mg至約2,400 mg之該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例145. 如實施例142至144中任一項之方法，其中向個體投與約10 mg至約2,000 mg之該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例146. 如實施例142至144中任一項之方法，其中向個體投與約10 mg、約30 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約275 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1,000 mg、約1,200 mg、約1,500 mg、約1,800 mg、約2,000 mg、約2,100 mg、約2,400 mg、約2,500 mg、約3,000 mg、約4,000 mg、約5,000 mg、約6,000 mg、約7,000 mg或約8,000 mg之該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例147. 如實施例142至146中任一項之方法，其中向個體投與約40 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約250 mg、約350 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg或約900 mg之該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例148. 如實施例142至144中任一項之方法，其中向個體投與約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、约1,000 mg、約2,000 mg或約3,000 mg之該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例149. 如實施例142至148中任一項之方法，其中該醫藥組合物係每天向個體投與。
實施例150. 如實施例142至149中任一項之方法，其中該醫藥組合物係每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次向個體投與。
實施例151. 如實施例142至150中任一項之方法，其中該醫藥組合物向個體投與一段達約12週之時段。
實施例152. 如實施例142至151中任一項之方法，其中該醫藥組合物向個體投與一段至少一週之時段。
實施例153. 如實施例1至152中任一項之方法，其中該醫藥組合物向個體投與一段至少兩週之時段。
實施例154. 如實施例1至153中任一項之方法，其中該醫藥組合物向個體投與一段一週、兩週、6週、12週、24週、48週或52週之時段。
實施例155. 如實施例142至154中任一項之方法，其中該醫藥組合物藉由I.V.輸注向個體投與經過一段約20分鐘、約30分鐘、約60分鐘、約90分鐘、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約12小時、約18小時或約24小時之時段。
實施例156. 如請求項142至155中任一項之方法，其中該醫藥組合物藉由I.V輸注向個體投與經過一段至多約3小時之時段。
實施例157. 如實施例142至156中任一項之方法，其中向個體投與起始劑量，接著投與維持劑量。
實施例158. 如實施例157之方法，其中該起始劑量包含約1,000 mg至約8,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例159. 如實施例157或158之方法，其中該維持劑量包含約600 mg至約2,400 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例160. 如實施例157至159中任一項之方法，其中該起始劑量包含約1,000 mg至約2,000 mg。
實施例161. 如實施例157至160中任一項之方法，其中該起始劑量係藉由I.V.輸注經過一段約2至約3小時之時段投與。
實施例162. 如實施例157至161中任一項之方法，其中該起始劑量在治療第一天投與兩次。
實施例163. 如實施例162之方法，其中該第二起始劑量係在第一起始劑量後約9小時投與。
實施例164. 如實施例157至163中任一項之方法，其中該維持劑量包含約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例165. 如實施例157至164中任一項之方法，其中向個體投與包含約800 mg或約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該維持劑量。
實施例166. 如實施例157至164中任一項之方法，其中該維持劑量包含約600 mg或約900 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
實施例167. 如實施例157至164中任一項之方法，其中該維持劑量包含約600 mg或約900 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物且經口投與。
實施例168. 如實施例157至164中任一項之方法，其中該維持劑量包含約600 mg或約900 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，且係藉由I.V.輸注經過一段約1小時至約3小時之時段投與。
實施例169. 如實施例157至164中任一項之方法，其中約600 mg之式(I)化合物，其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係藉由I.V.輸注經過一段約3小時之時段投與。
實施例170. 如實施例157至169中任一項之方法，其中該維持劑量每日投與一次。
實施例171. 如實施例157至170中任一項之方法，其中該維持劑量從治療第二天開始，每日投與一次。
實施例172. 如實施例157至164中任一項之方法，其中約600 mg或約800 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在治療第二天、第三天或第四天開始藉由I.V.輸注經過一段約3小時之時段投與。
實施例173. 如實施例157至164中任一項之方法，其中約800 mg或約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在治療第二天、第三天或第四天開始經口投與。
實施例174. 如實施例142至175中任一項之方法，其中該真菌感染係由侵襲性真菌引起。
實施例175. 如實施例142至174中任一項之方法，其進一步包含向個體投與至少一種抗真菌劑與包含式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之醫藥組合物的組合。
實施例176. 如實施例175之方法，其中該至少一種抗真菌劑為唑類、棘白菌素、去氧膽酸雙性黴素B、雙性黴素B脂質卷、5-氟胞嘧啶、特比萘芬、灰黃黴素、VL-2397、伊布瑞凡、奧托胺F901318或其組合。
實施例177. 如實施例176之方法，其中該唑類為酮康唑、氟康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾沙康唑或咪康唑。
實施例178. 如實施例177之方法，其中該棘白菌素為卡泊芬淨、阿尼芬淨、米卡芬淨或瑞紮芬淨或其組合。
實施例179. 如實施例175至178中任一項之方法，其中包含該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物以及該抗真菌劑係同時、大致同時或以任何次序依序投與。
實施例180. 如實施例179之方法，其中包含該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物以及該抗真菌劑係同時或大致同時投與。
實施例181. 如實施例179之方法，其中包含該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物以及該抗真菌劑係依序投與。
實施例182. 如實施例181之方法，其中在該至少一種抗真菌劑之前投與包含該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例183. 如實施例181之方法，其中在該至少一種抗真菌劑之後投與包含該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例184. 如實施例142至183中任一項之方法，其中該真菌感染或疾病係由以下引起：薰煙色麴菌、芽生菌屬、阿耶羅菌屬、念珠菌屬、粗球菌屬、隱球菌屬、組織胞漿菌屬、黏根黴菌、小克銀漢黴屬、鱗質黴屬、犁頭黴屬、瓶黴屬、蟲黴屬、耳黴屬、蛙糞黴菌屬、孢子絲菌屬、肺囊蟲、籃狀菌屬、馬利筋屬、鐮孢菌屬、賽多孢子菌屬真菌或來自毛黴目的真菌或其任何組合。
實施例185. 如實施例142至183中任一項之方法，其中該真菌感染或疾病係由以下引起：隱球菌屬、麴菌屬、念珠菌屬、鐮孢菌屬、賽多孢子菌屬真菌或來自毛黴目的真菌或其任何組合。
實施例186. 如實施例185之方法，其中該真菌感染或疾病係由以下引起：薰煙色麴菌、黃麴菌、皮炎芽生菌、皮炎阿耶羅菌、白色念珠菌、光滑念珠菌、皺褶假絲酵母、耳念珠菌、粗球孢子菌、波薩達氏粗球菌、新型隱球菌、格特隱球菌、莢膜組織胞漿菌、匍枝根黴、隱根根黴、印度毛黴菌、灰色小克銀漢黴、雅致鱗質黴、犁頭黴屬物種、瓶黴屬物種、微小根毛黴、蟲黴屬物種、耳黴屬物種、蛙糞黴菌屬物種、申克氏孢子絲菌、卡氏肺囊蟲、馬爾尼菲籃狀菌、白乳草、茄鐮孢菌、尖端賽多孢子菌、微小根毛黴或其任何組合。
實施例187. 如實施例185之方法，其中該真菌感染或疾病係由隱球菌屬真菌或念珠菌屬真菌引起。
實施例188. 如實施例187之方法，其中該真菌感染或疾病係由新型隱球菌、格特隱球菌或耳念珠菌引起。
實施例189. 如實施例142至188中任一項之方法，其中該真菌感染或疾病為耐唑類及/或耐棘白菌素的。
實施例190. 如實施例142至189中任一項之方法，其中該個體為免疫功能降低者。
實施例191. 如實施例142至190中任一項之方法，其中該個體感染HIV/AIDS或患有癌症。
實施例192. 如實施例191之方法，其中該個體患有癌症。
實施例193. 如實施例192之方法，其中該癌症為急性骨髓白血病(AML)。
實施例194. 如實施例142至193中任一項之方法，其中該個體患有嗜中性球減少症。
實施例195. 如實施例142至194中任一項之方法，其中該個體正進行或已進行癌症化學療法治療。
實施例196. 如實施例142至190中任一項之方法，其中該個體正進行或已進行皮質類固醇治療。
實施例197. 如實施例142至190中任一項之方法，其中該個體正進行或已進行TNF抑制劑治療。
實施例198. 如實施例142至190中任一項之方法，其中該個體為移植接受者。
實施例199. 如實施例142至198中任一項之方法，其中該真菌感染或疾病係在該個體血流中。
實施例200. 如實施例142至199中任一項之方法，其中該個體在投與該醫藥組合物後，肺中具有降低的真菌群落數。
實施例201. 如實施例142至200中任一項之方法，其中該個體中該式(I)化合物之血漿濃度與時間曲線具有小於約30分鐘至約180分鐘之tmax 。
實施例202. 如實施例142至201中任一項之方法，其中該個體具有約12,000 ng/mL至約25,000 ng/mL之該式(I)化合物的最大血漿濃度(Cmax )。
實施例203. 如實施例81至129中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物儲存於對pH不敏感之容器中。
實施例204. 如實施例81至129中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在以液體形式儲存時在約-20℃至8℃之溫度下穩定長達約24個月。在一些實施例中，該醫藥組合物在以液體形式儲存時在約-20℃之溫度下穩定一段約12至約24個月之時段。
實施例205. 如實施例81至129中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在以液體形式儲存時在約-20℃之溫度下穩定一段達約12至約24個月之時段。
實施例206. 如實施例81至129中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在以液體形式儲存於對pH不敏感之容器中時在約-20℃至8℃之溫度下穩定長達約24個月。
實施例207. 如實施例81至129中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在以液體形式儲存於對pH不敏感之容器中時在約-20℃之溫度下穩定一段達約12至約24個月之時段。
實施例208. 如實施例81至129中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在以具有約2.5至約11.0之pH的液體形式儲存時在約-20℃至8℃之溫度下穩定長達約24個月。
實施例209. 如實施例81至129中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在以具有約2.5至約11.0之pH的液體形式儲存時在約-20℃之溫度下穩定一段約12至約24個月之時段。
實施例210. 如實施例81至129中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在以具有約2.5至約11.0之pH的液體形式儲存於對pH不敏感之容器中時在約-20℃至8℃之溫度下穩定長達約24個月。
實施例211. 如實施例81至129中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在以具有約2.5至約11.0之pH的液體形式儲存於對pH不敏感之容器中時在約-20℃之溫度下穩定一段約12至約24個月之時段。
實施例212. 如實施例203至211中任一項之醫藥組合物，其中對pH不敏感之容器由玻璃或塑膠構成。
應理解，本文所描述之實例及實施例僅用於說明之目的，且根據其之各種修改或變化將由熟習此項技術者提出且包括在本申請案之精神及範圍內及所附申請專利範圍之範疇內。本文中所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以全文引用的方式併入本文中以用於所有目的。III. 實例
化合物1 (藉由磷酸酶迅速活體內轉化成微生物學有源部分化合物1A的前藥)為用於藉由靜脈內及經口投與途徑兩者治療侵襲性真菌感染的廣效抗真菌劑。
Figure 02_image064
實例 1A 至 1B ：調配物
化合物1為具有不穩定磷酸根部分的前藥。磷酸根部分改良藥物物質在較高pH範圍下之水溶解度，而且具有受限穩定性。實例 1A ：化合物 1 注射液
以無菌溶液形式製備化合物1注射液，該無菌溶液在投與之前將進一步稀釋為0.9%氯化鈉注射液。
表1提供化合物1在室溫下滴pH及溶解度。亦在儲存於40℃下時針對pH位準7、8及9評估緩衝溶液中之pH穩定性。資料表明，化合物1在pH 7至8下在長達七天內更穩定，其中以主要降解物形式觀測到相比母體化合物1A ＜3%之效能變化。亦使用多達20種穩定化及增溶賦形劑來評估化合物1，該等賦形劑不會降低化合物1A之降解或形成速率。表 1 ： 化合物1在室溫下之pH及溶解度
pH 溶解度(mg/mL)
研究A
1 3.83
3 0.111
4 0.063
5 0.125
6 0.758
7 ＞17.6
7.5* ＞28.5
8.5* ＞80
研究B
6.5 4.3
7.0 53.7
7.0 (含磷酸鹽緩衝液) 20.9
7.5 (50 mM磷酸鹽緩衝液) 141.1
*由於藥物物質之量受限，在pH ≥7之溶液中未實現飽和
化合物1注射液為以20 mg/mL之化合物1之濃度調配的溶液。調配物包含化合物1藥物物質、氯化鈉、磷酸鉀(二鹽基及單鹽基)、鹽酸、氫氧化鈉及注射用水(WFI)。將化合物1藥物物質添加至溶液，且使用鹽酸或氫氧化鈉將pH調整至8.0±1.0 (在混配期間之目標為7.8至8.2)，接著WFI至足量。將經由0.2 µm過濾膜使化合物1溶液無菌過濾至填充體積最小35 mL之最終初級封裝(50 mL小瓶)中。將在投與之前將化合物1注射液進一步稀釋成0.9%氯化鈉注射液，且如臨床方案中所規定以靜脈內輸注液形式投與。表 2 描述20 mg/mL化合物1靜脈內藥品之組成，該藥品用於50 mL小瓶中之35 mL填充，大致批次大小為100公升。溶液可儲存於2℃至8℃或-20℃下長達12個月。下文概述用於製備化合物1注射溶液之製程步驟。表 2 ： 化合物1注射液之組成，20 mg/mL，35 mL填充體積
組分 大致濃度 每單位含量
化合物1 20 mg/mL 700 mg
氯化鈉 6.1 mg/mL 213.5 mg
磷酸二氫鉀 0.16 mg/mL 5.6 mg
磷酸氫二鉀 3.27 mg/mL 114.5 mg
氫氧化鈉 按需要 按需要
鹽酸 按需要 按需要
注射用水 N/A Q.S. 35 mL
Ph. Eur. = 歐洲藥典；N/A = 不適用；NF = 國家處方集；QS = 足量；USP = 美國藥典 1. 將氯化鈉、磷酸鉀(單鹽基及二鹽基)添加至含有注射用水之容器中。 2. 使用1 M鹽酸溶液及/或1 M氫氧化鈉溶液將pH調整至8.0。 3. 將化合物1藥物物質緩慢添加至溶液且在15℃至30℃下攪拌/混合。 4. 使用鹽酸溶液及/或氫氧化鈉溶液將pH調整至8.0以溶解。 5. 使用注射用水使其足量且繼續在15℃至30℃下攪拌。 6. 經由2×0.2 µm過濾膜無菌過濾至無菌50 mL小瓶中，填充體積為35 mL，用氯丁基塞子封閉。注意：在各製造批次完成時，使用泡點測試來測試過濾完整性且結果記錄在批次記錄中。7. 在封裝及貼標籤之前檢驗小瓶。表 3. 針對當前臨床批次之化合物1注射液規格
測試 方法 驗收準則
鑑別 HPLC 樣品層析圖中之化合物1峰之相對滯留時間與來自交叉標準層析圖(bracketing standard chromatogram)之化合物1峰之平均滯留時間相比在0.95與1.05之間。
雜質 HPLC   
化合物1A HPLC NMT 1.0%
單一雜質，藉由RRT報告 HPLC NMT 0.5%
總體 HPLC NMT 3.0%
pH USP ＜791＞ 7.0至8.5
滲透壓度 USP ＜785＞ 報告結果(目標為260至350 Osm/kg)
分析 HPLC 標示量之90.0 - 110.0% (20 mg/mL)
填充體積 USP ＜1＞ NLT 35 mL
內毒素 USP ＜85＞ ＜ 4.0 EU/mL
顆粒物質 USP ＜788＞ ≥10 μm: NMT 6000個粒子/容器 ≥25 μm: NMT 600個粒子/容器
無菌性 USP ＜71＞ 無菌
EU = 內毒素單位；NLT =不少於；NMT =不超過
在製備含有化合物1之摻合溶液期間，將在輸注之前用0.2 μM過濾器過濾化合物1注射液以移除任何固有粒子。
針對20 mg/mL之化合物1注射調配物進行用於第2階段臨床研究之進一步調配物研發。確定在第1階段調配物中具有磷酸鹽緩衝液使pH穩定性添加以供更長期儲存。在化合物1濃度為20 mg/mL之情況下，在pH 7.5下用50 mM磷酸鹽緩衝液及在pH 8.0下用20 mM磷酸鹽緩衝液製備兩種調配物。表 4 顯示第1階段調配物與第2階段調配物之間的微小差異。基於已知水溶解度及穩定性製備20 mg/mL之化合物1注射液。由於無其他賦形劑能夠輔助穩定性或增加溶解度，所以容易使用GRAS賦形劑達到適當pH及等張滲透壓度來研發調配物。表 4 ： 用於第1階段調配物及第2階段調配物的20 mg/mL之化合物1注射液之組成
組分 第1階段濃度 第2階段濃度
化合物1 20 mg/mL 20 mg/mL
氯化鈉 6.8 mg/mL 6.1 mg/mL
磷酸二氫鉀 不適用 0.16 mg/mL
磷酸氫二鉀 不適用 3.27 mg/mL
氫氧化鈉 按需要 按需要
鹽酸 按需要 按需要
注射用水 N/A N/A
實例 1B ：化合物 1 錠劑
化合物1錠劑以50 mg、100 mg及200 mg白色包衣錠劑之強度進行調配。表3、表4及表5分別列舉為50 mg、100 mg及200 mg之化合物1錠劑之含量。表 5 ： 50 mg之化合物1包衣錠劑之組分
組分 每錠劑之量 (% wt) 功能
化合物1 50 mg (25.0%) 活性成分
微晶纖維素 (Avicel PH102) 59 mg (14.0%1 , 15.5%2 ) 稀釋劑
改質單水合乳糖 (#316 Fast Flo) 59 mg (14.0%1 , 15.5%2 ) 稀釋劑
膠態二氧化矽 (Cab-o-sil M5P) 3.5 mg (1.00%1 , 0.75%2 ) 滑動劑
預膠凝化澱粉 10 mg (5.0%1 ) 崩解劑
滑石 16 mg (8%2 ) 滑動劑
硬脂酸鎂 (HyQual)植物來源 2.5 mg (0.25%1 , 1.00%2 ) 潤滑劑
核心重量(mg) 200 mg   
Opadry II AMB，包衣 10 mg (5.0%) 薄膜包衣
純化水 不適用 溶劑
經包衣包覆錠劑重量(mg) 210.0 mg   
表 6 ： 100 mg之化合物1包衣錠劑之組分
組分 每錠劑之量 (% wt) 功能
化合物1 100 mg (25.0%) 活性成分
Avicel DG3 231 mg (57.75%1 ) 稀釋劑
預膠凝化澱粉 40 mg (5.0%1 , 5%2 ) 崩解劑
膠態二氧化矽 (Cab-o-sil M5P) 3 mg (0.75%2 ) 滑動劑
普維酮 12 mg (3.0%1 ) 崩解劑
滑石 8 mg (2.0%1 ) 滑動劑
硬脂酸鎂 (HyQual) 植物來源 6 mg (0.5%1 , 1.00 %2 ) 潤滑劑
核心重量 (mg) 400 mg   
Opadry II AMB， 白色包衣 20 mg (5.0%) 薄膜包衣
純化水 不適用 溶劑
經包衣包覆錠劑重量 (mg) 420 mg   
表 7 ： 200 mg之化合物1包衣錠劑之組分
組分 每錠劑之量 (% wt) 功能
化合物1 200 mg (25.0%) 活性成分
Avicel DG3 462 mg (57.75%1 ) 稀釋劑
預膠凝化澱粉 80 mg (5.0%1 , 5%2 ) 崩解劑
膠態二氧化矽 (Cab-o-sil M5P) 6 mg (0.75%2 ) 滑動劑
普維酮 24 mg (3.0%1 ) 崩解劑
滑石 16 mg (2.0%1 ) 滑動劑
硬脂酸鎂 (HyQual) 植物來源 12 mg (0.5%1 , 1.00%2 ) 潤滑劑
核心重量 (mg) 800 mg   
Opadry II AMB， 白色包衣 40 mg (5.0%) 薄膜包衣
純化水 不適用 溶劑
經包衣包覆錠劑重量 (mg) 840 mg   
製造化合物 1 錠劑
已在臨床前研究中充分評估化合物1且已證實其對三種單獨的真菌感染具有廣效活性。將藥物物質儲存在冷凍條件(-20℃)下，且中間物及藥物物質儲存於2℃至8℃下。在周圍條件下進行製造。
評估藥物物質，且在下表中標註特徵。化合物1藥物物質為針形且具有不良流動特性。表 8 ： 化合物1之物理特性
特性 結果
經驗式 C22 H21 N4 O6 P
分子量 468.4 g/mol
容積密度 0.31 g/ml
敲緊密度 0.42 g/ml
卡爾指數(Carr's Index) 27.01 (略微不良)
豪斯納比(Hausner Ratio) 1.37 (不良/內聚)
安息角(Angle of Repose) 46.5度 (不良，必須搖動/振動)
API結構 針形結晶
初步研發
基於賦形劑相容性研究及其他實驗室試驗，在調配物中按給定百分比選擇以下賦形劑。
首先針對100 mg及200 mg強度採用常用摻合方法，其中調配物中含25%藥物物質。下表中展現根據常用摻合方法的兩種強度之組成。表 9 ： 化合物1錠劑(25%藥物物質)之組成
組分 功能 % w/w
顆粒內
化合物1 活性物質 25.00
微晶纖維素(Avicel DG), 填充劑 57.75
預凝膠化澱粉 (Starch 1500) 崩解劑/黏合劑 5.00
Talc 194 滑動劑 2.00
普維酮 (Plasdone K-29/32) 黏合劑 3.00
硬脂酸鎂(植物級，Hyqual) 潤滑劑 0.50
總計 93.25
顆粒外
預凝膠化澱粉(Starch 1500) 崩解劑/黏合劑 5.00
膠態二氧化矽 (Cab-O-Sil M5P) 滑動劑 0.75
硬脂酸鎂(植物級，Hyqual) 潤滑劑 1.00
總計 100.00
薄膜包衣
Opadry II AMB 防潮層白色包衣 薄膜包衣 5.00
純化水 溶劑 N/A
總計 105.00
第一批之主要目標為評估所提出之調配物之可製造性且達成成品之可接受外觀及分析結果。使用具有光滑輥之輥壓機形成乾式粒化調配物，且觀測到調配物易於黏附在輥壓機及錠劑工裝中，且最高可達成強度為200 mg。基於此資訊，在Quotient使用具有一個光滑輥及一個滾花輥之Gerteis Mini pactor進行輥壓。製造在調配物中含25% API之600 g批次。嘗試此之製程如下：
預摻合
將顆粒內材料：微晶纖維素(Avicel DG)、化合物1藥物物質、1500預膠凝化澱粉、Talc 194及普維酮(Plasdone K-29/32)裝入4 qt. V摻合器並摻合250轉。隨後排出摻合物且經由#30網篩進行篩選。隨後將經篩選混合物裝載到4 qt. V摻合器且摻合75轉。隨後使用#40網篩篩選硬脂酸鎂且裝載到摻合器中並摻合100轉。
乾式粒化
排出摻合物且分成3份，在Gerties Mini pactor上以3種不同壓實力6 KN/cm、8 KN/cm及10 KN/cm進行粒化。
最終摻合
粒化完成後，基於3份摻合物之淨重計算並調整顆粒外材料之量。經由#30網篩篩選膠態二氧化矽及預膠凝化澱粉，且使用#40網篩篩選硬脂酸鎂。隨後將顆粒外材料添加至顆粒並袋式混合2分鐘，得到最終摻合物。
壓縮
所提出之調配物為用於50 mg、100 mg及200 mg錠劑之常用摻合物。200 mg之最高強度錠劑視為壓縮之最差案例。首先使用不同工裝在Carver壓製器上壓縮錠劑，目標錠劑重量為800 mg。評估以下工裝集合，且使用carver壓製器手動壓縮錠劑：  ●  0.750" x 0.3125" ●  0.3110 " x 0.6200" ●  0.3200" x 0.6400"
隨後使用Korsch XL 100壓製器壓縮錠劑，其中以8 KN/cm之力壓實摻合物。在製程內壓縮運行期間，執行測試(重量、厚度、硬度、脆度及崩解)。為測定硬度範圍及脆度，在大範圍之壓縮力內壓縮錠劑。
在製造運行期間，在摻合器、輥壓機中或在工裝上未觀測到黏附。最終摻合物之流動特性隨著輥壓力增加而改良。因此，對於摻合物之較佳流動特性，壓實力為10 KN/cm ＞ 8 KN/cm ＞ 6 KN/cm。粒度分佈顯示50%至55%之粒子保留於40網篩上。此顯示對於重量控制而言良好的狹窄粒度分佈。10 KN/cm摻合物中細粒之百分比為僅約4.5%，而8 KN/cm摻合物中細粒之百分比為10.5%。在摻合物中具有一定量之細粒(75微米及低於75微米)是至關重要的。因此，基於該資料，在輥壓運行期間推薦8 KN/cm之壓實力，因為其流動比6 KN/cm之摻合物好且比10 KN/cm之摻合物更細。另外，摻合物可由於較高輥壓力而失去可壓縮性。基於壓縮研究，推薦之工裝為：  ●  對於800 mg錠劑重量：0.3200" × 0.6400" (200 mg強度) ●  對於1000 mg錠劑重量：0.750" × 0.3125" (250 mg強度)表 10 ：摻合物的物理特性
特性/ 力 6KN/cm 8KN/cm 10KN/cm
容積密度(g/ml) 0.6094 0.6553 0.6882
敲緊密度(g/ml) 0.8018 0.8295 0.8602
卡爾指數 24.00 21.00 20.00
豪斯納比 1.316 1.266 1.250
流動特徵 稍差 一般 一般
表 11 ：25%藥物物質在6 KN/cm下之粒度分佈
針對6 KN/cm RC 力的PSD- 25% API
微米 網篩大小 總重 皮重 淨重 保留% 累積%
850 20 44.7281 43.7831 0.945 20.06 20.06
425 40 40.5667 38.1996 2.3671 50.26 70.33
180 80 36.2893 35.6979 0.5914 12.56 82.88
125 120 34.4889 34.2917 0.1972 4.19 87.07
75 200 32.1512 31.8294 0.3218 6.83 93.90
53 270 33.2447 33.0627 0.182 3.86 97.77
細粒收集器 鍋 24.9424 24.8372 0.1052 2.23 100.00
總計 4.7097 100.00
表 12 ：25%藥物物質在8 KN/cm下之粒度分佈
針對8KN/cm RC 力的PSD- 25% API
微米 網篩大小 總重 皮重 淨重 保留% 累積%
850 20 44.684 43.7891 0.8949 18.54 18.54
425 40 40.8845 38.2227 2.6618 55.13 73.67
180 80 36.3232 35.7145 0.6087 12.61 86.27
125 120 34.4637 34.3087 0.155 3.21 89.48
75 200 32.0959 31.8489 0.247 5.12 94.60
53 270 33.2324 33.1066 0.1258 2.61 97.21
細粒收集器 鍋 24.643 24.5081 0.1349 2.79 100.00
總計 4.8281 100.00
表 13 ：25%藥物物質在10 KN/cm下之粒度分佈
針對10KN/cm RC 力的PSD- 25% API
微米 網篩大小 總重 皮重 淨重 保留% 累積%
850 20 45.347 43.7905 1.5565 29.42 29.42
425 40 41.2133 38.2226 2.9907 56.53 85.95
180 80 36.1452 35.7164 0.4288 8.10 94.05
125 120 34.3912 34.314 0.0772 1.46 95.51
75 200 31.971 31.8492 0.1218 2.30 97.81
53 270 33.174 33.0961 0.0779 1.47 99.28
細粒收集器 鍋 24.5201 24.4822 0.0379 0.72 100.00
總計 5.2908 100.00
研發批次
基於製造可行性及由具有上文所描述之25%藥物物質調配物之第一批產生之資料，在調配物中進行修改，且提出且製造具有40%藥物物質之新調配物。新調配物意欲用作200 mg、300 mg及400 mg強度錠劑之常用摻合物。目的在於增加藥物物質在調配物中之百分比以獲得具有較高強度之錠劑而不將錠劑重量增加至超過一公克。調配物中之15%額外藥物物質藉由降低微晶纖維素(Avicel DG)之百分比來補償。所提出之調配物列舉於下表中。製造一批500公克之摻合物以便評估調配物中較高API%之可製造性。表 14 ：化合物1錠劑之組成(40% API)
組分 功能 % w/w  
顆粒內
化合物1 活性物質 40.00  
微晶纖維素(Avicel DG)， 填充劑 42.75  
預凝膠化澱粉(Starch 1500) 崩解劑/黏合劑 5.00  
Talc 194 滑動劑 2.00  
普維酮(Plasdone K-29/32) 黏合劑 3.00  
硬脂酸鎂(植物級，Hyqual) 潤滑劑 0.50  
總計 93.25  
顆粒外
預凝膠化澱粉(Starch 1500) 崩解劑/黏合劑 5.00  
膠態二氧化矽(Cab-O-Sil M5P) 滑動劑 0.75  
硬脂酸鎂(植物級，Hyqual) 潤滑劑 1.00  
總計 100.00  
預摻合
將顆粒內材料：微晶纖維素(Avicel DG)、化合物1 API、1500預膠凝化澱粉、Talc 194及普維酮(Plasdone K-29/32)裝入4 qt. V摻合器並摻合250轉。
隨後排出摻合物且經由#30網篩進行篩選。隨後將經篩選混合物裝載到4 qt. V摻合器且摻合75轉。隨後使用#40網篩篩選硬脂酸鎂且裝載到摻合器中並摻合100轉。
乾式粒化
排出摻合物且在Gerties Mini pactor上以8.0 kN/cm之壓實力、65 rpm之粒化機速度及1.00 mm之網篩尺寸粒化。
最終摻合
粒化完成後，基於顆粒之淨重計算並調整顆粒外材料之量。經由#30網篩篩選膠態二氧化矽及預膠凝化澱粉，且使用#40網篩篩選硬脂酸鎂。隨後將顆粒外材料裝載到4 qt. V摻合器且摻合75轉。
壓縮
將一部分最終摻合物用於使用手動卡爾壓製器製造錠劑。以下為針對以下強度之目標重量以及推薦工裝。表 15 ：錠劑重量及工裝(40%藥物物質)
強度 錠劑重量 推薦工裝
200 mg 500 mg 13/32輪
300 mg 750 mg 0.3200" x 0.6400"
400 mg 1000 mg 0.750" x 0.3125"
將剩餘最終摻合物劃分成兩(2)半且壓縮300 mg及400 mg強度。為測定硬度範圍及脆度，在大範圍之壓縮力內壓縮錠劑。
結果及論述
基於資料及製造經歷，摻合物之流動一般。輥壓後於輥上未觀測到黏附。壓縮運行期間不存在黏附/挑選問題。400 mg未包覆包衣之錠劑之溶解資料看起來良好，其中10分鐘幾乎100%釋放。表 16 ：摻合物之物理特性
特性 結果
容積密度(g/ml) 0.6534
敲緊密度(g/ml) 0.8168
卡爾指數 20.00
豪斯納比 1.250
流動特徵 一般
表 17 ：40%藥物物質在8 KN/cm下之粒度分佈
針對8KN/cm RC 力的PSD- 40% API 調配物
微米 網篩大小 總重 皮重 淨重 保留% 累積%
850 20 44.64 43.9062 0.7338 15.36 15.36
425 40 41.081 38.4374 2.6436 55.35 70.71
180 80 36.5843 35.9735 0.6108 12.79 83.50
125 120 34.5042 34.3492 0.155 3.25 86.74
75 200 32.1574 31.8971 0.2603 5.45 92.19
53 270 33.2467 33.0968 0.1499 3.14 95.33
細粒收集器 鍋 22.112 21.8889 0.2231 4.67 100.00
總計 4.7765 100.00
表 18 ：針對300 mg (40%藥物物質)的製程內測試
設定 規格 1 2 3 4 5 平均
目標 重量 757.1 761.1 761.9 758.2 759.6 759.6 mg
厚度 5.75 5.75 5.83 5.77 5.76 5.77 mm
硬度 21.6 18.1 21.2 19.2 19.5 19.9 kP
低硬度 重量 760.7 749.6 746.1 748.7 750.9 751.2 mg
厚度 5.88 5.87 5.86 5.90 5.87 5.88 mm
硬度 14.7 14.1 15.5 15.9 12.9 14.5 kP
高硬度 重量 750.8 750.9 754.2 750.0 751.2 751.4 mg
厚度 5.57 5.60 5.59 5.64 5.60 5.60 mm
硬度 23.8 24.5 25.8 26.5 26.0 25.3 kP
表 19 ：針對400 mg (40%藥物物質)的製程內測試
設定 規格 1 2 3 4 5 平均
目標 重量 1030.2 1031.2 1025.7 1028.7 1010.6 1025.3 mg
厚度 7.00 7.01 6.98 7.00 6.94 6.99 mm
硬度 18.6 21.5 20.9 19.9 20.4 20.2 kP
低硬度 重量 993.3 1032.8 1039.1 996.8 1026.4 1017.7 mg
厚度 7.31 7.25 7.20 7.21 7.24 7.24 mm
硬度 18.4 12.1 14.6 11.8 10.0 13.4 kP
高硬度 重量 1029.9 1024.0 1022.2 1025.1 1014.9 1023.2 mg
厚度 6.77 6.75 6.70 6.68 6.72 6.72 mm
硬度 30.7 29.4 28.2 25.6 28.8 28.5 kP
分析結果
對核心錠劑進行溶解研究。溶解概況參見圖 11 。溶解在75 rpm下開始且在60分鐘時間點之後變為250 rpm，再持續30分鐘。
40%藥物物質調配物之溶解曲線看起來良好，因為在前10分鐘內即實現100%釋放。表 20 ：400 mg (40%藥物物質)之溶解資料
400 mg 錠劑；批次# 024
錠劑重量(mg) 1026 1037 1019 1027 1027 1025
時間(min) 容器1 容器2 容器3 容器4 容器5 容器6 平均值 SD % RSD
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
5 90 85 90 88 89 90 89 2 2.3
10 101 100 100 100 100 100 100 0 0.3
15 103 103 102 103 103 102 103 0 0.4
20 103 104 102 103 103 103 103 1 0.6
30 104 104 102 103 103 103 103 1 0.6
45 103 104 102 103 102 102 103 1 0.6
60 102 104 102 103 102 102 103 1 0.6
90 102 103 101 102 102 103 102.0 1 0.6
結果及論述
製造500公克可行性批次，且進行以下觀測：  ●  顆粒看起來良好且具有良好流動。 ●  在輥壓後於輥上觀測到先前不曾觀測到的一些黏附。最終摻合物之容積密度及敲緊密度類似於先前批次。 ●  在自料斗至轉塔壓縮期間未觀測到流動問題。工裝上不存在黏附。 ●  首先在約16 KP之硬度下壓縮錠劑，但基於脆度在200轉結束時觀測到一些剝落/磨邊，且因此硬度在運行之剩餘部分增加至約19 KP。 ●  崩解時間小於2分鐘。 ●  使用Opadry AMB II高效防潮層白色薄膜包衣88A180040包覆錠劑。在包覆包衣運行期間，在錠劑上觀測到磨痕以及輕微剝落及磨邊。
結果及論述
為了克服在第一可行性批次(批次#141)中觀測到的問題，推薦以下變化： ●  將顆粒內硬脂酸鎂自0.5%增加至0.75%以在輥壓期間潛在地減少輥上之黏附。 ●  以較高硬度壓縮錠劑，從而將改良錠劑之脆度且減少包覆包衣期間潛在的剝落及磨邊。推薦目標硬度20 kP。 ●  在將錠劑裝載於鍋中之前用Opadry對鍋進行塗佈以便防止磨痕。 ●  嘗試用Opadry II 白色85F18422代替Opadry AMB II高效防潮層白色薄膜包衣88A180040。
可行性批次 2
基於第一可行性批次之觀測及結果製造第二研發批次。以高硬度(NLT 20 kP)製造錠劑且用Opadry II白色85F18422包覆包衣。製造期間未觀測到問題。基於可行性批次之成功製造，推薦當前製造製程及調配物用於穩定性及擴大批次規模。表 21
組分 功能 % w/w
顆粒內
化合物1 活性物質 25.00
微晶纖維素(Avicel DG), 填充劑 57.50
預凝膠化澱粉(Starch 1500) 崩解劑/黏合劑 5.00
Talc 194 滑動劑 2.00
普維酮(Plasdone K-29/32) 黏合劑 3.00
硬脂酸鎂(植物級，Hyqual) 潤滑劑 0.75
總計 93.25
顆粒外
預凝膠化澱粉(Starch 1500) 崩解劑/黏合劑 5.00
膠態二氧化矽/JP (Cab-O-Sil M5P) 滑動劑 0.75
硬脂酸鎂(植物級，Hyqual) 潤滑劑 1.00
總計 100.00
薄膜包衣
Opadry II AMB防潮層白色包衣 薄膜包衣 5.00
純化水 溶劑 N/A
總計 105.00
分析結果 表 22 ：時間零-穩定性結果(200 mg AMB包衣)
測試 時間零
外觀 規格：報告結果 橢圓形錠劑
分析 規格：標示量之90.0-110.0% 101.9%
相關物質 規格： 化合物1A ：NMT 1.0% 個別：NMT 0.5% 總計：NMT 4.0% 藉由相對滯留時間報告個別相關物質。 相關物質 重量%
RRT 0.37 0.17
RRT 0.45 0.07
RRT 0.60 0.13
RRT 1.43 (化合物1A) 0.14
RRT 1.65 0.05
RRT 1.92 0.06
RRT 1.99 0.15
總計 0.77
含水量 規格：報告結果 Prep-1: 3.1121% Prep-2: 3.0522% Prep-3: 3.0100% 平均值：3.1%   
表 23 ：時間零-穩定性結果(400 mg AMB包衣)
測試 時間零
外觀 規格：報告結果 白色橢圓形錠劑
分析   規格：標示量之90.0-110.0% 103.5%
相關物質 規格： 化合物1A ：NMT 1.0% 個別：NMT 0.5% 總計：NMT 4.0% 藉由相對滯留時間報告個別相關物質。 相關物質 重量%
RRT 0.37 0.17
RRT 0.45 0.07
RRT 0.60 0.12
RRT 1.43 (化合物1A) 0.13
RRT 1.65 0.06
RRT 1.92 0.06
RRT 1.99 0.15
總計 0.76
含水量 規格：報告結果 Prep-1: 2.6745% Prep-2: 2.6631% Prep-3: 2.6695% 平均值：0.2%
溶解 規格：Q = 45 分鐘時65% 時間(min) 溶解% 平均值 SD
1 2 3 4 5 6
5 34 27 29 60 27 32 35 12
10 87 65 64 97 77 74 77 13
15 100 95 88 102 98 97 97 5
20 102 102 100 102 102 101 102 1
30 103 103 104 102 103 103 103 1
45 103 103 104 102 103 103 103 1
60 103 103 103 102 103 102 102 0
75 102 103 103 101 102 102 102 1
化合物1藥物物質展現不良流動。在Quotient Sciences處成功地執行25%載藥量之製造製程。研發較高載藥量，在調配物中含40% API。成功製造含新調配物之第一研發批料以製成300 mg及400 mg錠劑。
為評估製造可行性及確認調配及製程之可重複性/穩固性，使用第二批藥物物質製造調配物中含40%藥物物質(高載藥量)之另一批次。在第一可行性批次期間，在輥壓期間於輥上觀測到輕微黏附，且在包覆包衣期間觀測到錠劑之磨痕及剝落。基於第一可行性批次，藉由將調配物中之粒內硬脂酸鎂自0.5%增加至0.75%來製成第二可行性批次，且為了克服在包覆包衣期間所觀測到之缺陷，在較高硬度下壓縮錠劑，從而使其更加易碎且降低潛在剝落。此外，在裝載錠劑之前用塗佈溶液對包衣鍋進行塗佈以便減少磨痕。調配及製程中作出之變化有助於在製造製程中不產生問題的情況下獲得可接受成品。
基於技術轉移(tech transfer)之最佳化製程參數、研發批次及可行性批次製造兩個穩定性批次，一個含25%載藥量(200 mg強度)且一個含40%載藥量(400 mg強度)。將經包衣包覆錠劑包裝於30 cc瓶子中，每一瓶子中含14個錠劑，且基於穩定性置放於2至8℃及25℃/60% RH儲存條件下。所有製程參數及製程內測試結果在批次記錄所提供之規格內。對於200 mg及400 mg強度，在RSD=0.8%及1.2%之情況下，內容物均一性結果(AV值)分別為2.0及4.4。兩種強度之AV值在小於15的USP指南之規格內。所有額外最終測試滿足經批准之規格。
表 24 描述以14 kg常見摻合物形式製備之化合物1錠劑之組成，該摻合物經劃分以製造100 mg及200 mg化合物1錠劑。  表24：化合物1-100 mg及200 mg錠劑之批次配方
組分 100 mg化合物1 200 mg化合物1
每錠劑之量- (%wt) 1000個錠劑之量 每錠劑之量- (%wt) 1000個錠劑之量
化合物1 100 mg (25.0%) 100 g 200 mg (25.0%) 200 g
Avicel DG3 231 mg (57.75%1 ) 231 g 462 mg (57.75%1 ) 462 g
預凝膠化澱粉 40 mg (5.0%1 , 5%2 ) 40 g 80 mg (5.0%1 , 5%2 ) 80 g
膠態二氧化矽 (Cab-o-sil M5P) 3 mg (0.75 %2 ) 3 g 6 mg (0.75 %2 ) 6 g
普維酮 12 mg (3.0%1 ) 12 g 24 mg (3.0%1 ) 24 g
滑石 8 mg (2.0%1 ) 8 g 16 mg (2.0%1 ) 16 g
硬脂酸鎂 (HyQual)植物來源 6 mg (0.5%1 , 1.00 %2 ) 6 g 12 mg (0.5%1 , 1.00 %2 ) 12 g
核心重量 (mg) 400 mg 400 g 800 mg 800 g
Opadry II AMB， 白色包衣4 20 mg (5.0%) 20 g 40 mg (5.0%) 40 g
純化水 不適用 N/A 不適用 N/A
經包衣包覆錠劑重量 (mg) 420 mg 420 g 840 mg 840 g
1 - 顆粒內2 - 顆粒外3 - Avicel DG為含有微晶纖維素及無水磷酸氫鈣之共處理賦形劑，微晶纖維素及無水磷酸氫鈣兩者符合USP及Ph.Eur.規格(75%微晶纖維素及25%無水磷酸氫二鈣)4 - 薄膜包衣Opadry II AMB由ColorCon製造且由聚乙烯醇(USP、FCC、Ph. Eur、JPE)、滑石(USP、FCC、Ph. Eur、JP、JECFA)、二氧化鈦(USP、FCC、Ph. Eur、JP、ChP、GB)、單辛癸酸甘油酯(NF、Ph. Eur)及月桂基硫酸鈉(NF、Ph. Eur、JP、ChP)構成。此薄膜包衣劑常用於醫藥行業中。實例 2A 至 2B ：
已在健康男性及女性志願者中完成兩個第1階段研究。總共166位個體入選此等研究；128位接受至少一次劑量之化合物1，且38位接受匹配安慰劑。所研究之化合物1之調配物包括靜脈內投與之化合物1、以錠劑形式經口投與之化合物1及以液體形式經口投與之化合物1。
化合物1之研究#1評定IV投與單次及多次劑量之化合物1後的PK，包括起始劑量方案之可行性。化合物1之研究#2評定單次及多次劑量經口投與化合物1後之PK。另外，化合物1之研究#2內存在三個巢式研究組(nested cohort)，評定化合物1之iv/經口生物可用性、食物對吸收之影響及藥物-藥物相互作用可能性。實例 2A ： 化合物1之研究#1
此為第1階段-對120個健康男性及女性個體之首次用於人體的隨機化雙盲安慰劑對照單次遞增劑量(SAD)及多次遞增劑量(MAD)累增研究。研究目標在於評估藉由靜脈內(IV)輸注投與之化合物1之單次及多次劑量之安全性、耐受性及藥物動力學。
在單次遞增劑量(SAD)階段中，第1組至第6組及第11A組至第11D組接受單次劑量。對於第11A組至第11D組，輸注時間在0.5小時至3小時之間變化，以評估Cmax 與耐受性之間的關係。在多次遞增劑量(MAD)階段中，第7組至第10組經14天接受多次劑量，且第12組檢查起始劑量方案之可行性。給藥組描述於表25中。
在化合物1之所有單次劑量及多次劑量投與期間，在適當時間之前及之時收集用於測定化合物1及化合物1A之血漿濃度的血液樣本。對於SAD組1至6，在給藥之後48小時收集用於測定化合物1A的尿液樣本。
八十(80)個個體入選SAD組1至6及11A至11D。在各組內，將六個個體隨機分組到化合物1組，且兩個個體隨機分組到安慰劑組。將所有60個個體隨機分組到完全化合物1給藥組。五十九(59)個個體完成研究。
四十(40)個個體入選MAD組7至10及起始劑量組12。在各組內，將六個個體隨機分組到化合物1組，且兩個個體隨機分組到安慰劑組。兩(2)個個體-第7組(50 mg)中的一個及起始劑量組12中的一個未完成給藥。
因此，PK分析群體係由SAD階段中的60個個體及MAD階段中的28個個體組成。表 25 ：化合物1之研究#1：所投與之治療
治療 輸注持續時間( 小時) 頻率 條件
第1 組至第6 組，單次遞增劑量研究
10 mg化合物1 1/3 hr IV 3 一次 禁食
30 mg化合物11/3 hr IV 3 一次 禁食
100 mg化合物11/3 hr IV 3 一次 禁食
200 mg化合物11/3 hr IV 3 一次 禁食
275 mg化合物11/3 hr IV 3 一次 禁食
350 mg化合物11/3 hr IV 3 一次 禁食
第7 組至第10 組，多次遞增劑量研究
50 mg化合物11/3 hr IV 3 每天一次，持續14天 禁食
150 mg化合物11/3 hr IV 3 每天一次，持續14天 禁食
300 mg化合物11/3 hr IV 3 每天一次，持續14天 禁食
600 mg化合物11/3 hr IV 3 每天一次，持續14天 禁食
第11a 組至第11d 組，單次劑量研究- 評估不同給藥方案/ 輸注速率
1000 mg化合物11/3 hr IV 3 一次 禁食
1000 mg化合物11/2 hr IV 2 一次 禁食
1000 mg化合物11/1 hr IV 1 一次 禁食
1000 mg化合物11/0.5 hr IV 0.5 一次 禁食
第12 組，多次劑量研究- 評估不同給藥方案- 起始劑量
1000 mg起始劑量 + 600 mg多次劑量 2 1 在第1天，一天兩次* 在第2天至第7天，每天一次 禁食
* 距輸注開始9小時
經3小時以10 mg至350 mg之單次劑量(圖 2A 至圖 2B) 及經0.5小時至3小時以1000 mg之單次劑量IV投與化合物1後，幾何平均化合物1A血漿濃度存在劑量相關之增加(圖 2A 至圖 2B )。Cmax 、AUC0-t 及AUC(inf) 之幾何平均值亦隨著劑量增加(表6及表7)，且Cmax (3小時輸注)及AUC(inf) (所有輸注)之個別個體值對比劑量的雙對數座標圖為具有斜率之直線，亦即0.929 ± 0.021及1.01 ± 0.020分別之冪模型參數b 證實100倍範圍內的與劑量成比例或線性之PK。
中值tmax 與3小時輸注(第1組至第6組及第11A組)(表 26 及表 27 )及0.5小時至2小時輸注(第11B至11D組)(表7)之輸注時間一致，指示化合物1至化合物1A之迅速及幾乎完全轉化。
與輸注時間之減少一致，對於第11組，Cmax 隨著輸注時間增大，而對於第11A至11D組，Cmax 隨著輸注時間減小(圖 2A 至圖 2B 及表7)。AUC(inf) 僅為劑量之功能且在4個組中一致(表7)。
十次單一劑量IV治療中之CL及Vz 之幾何平均值一致，且T½ 之幾何平均值範圍為39.2至74.9小時(表6及表7)。尿液中存在之無變化化合物1A之排泄可忽略，其中幾何平均值的範圍為劑量之0.0041%至0.0150% (表6)。表 26 ：經3小時向健康個體IV輸注10、30、100、200、275及350 mg化合物1後，化合物1A之PK參數之概述
參數* 第1組 10 mg/3 hr 第2組 30mg/ 3 hr 第3組 100 mg/ 3hr 第4組 200mg/ 3 hr 第5組 275mg/ 3 hr 第6組 350mg/ 3 hr
                    
Cmax (ng/mL) 161 [21.6) (6) 477 [13.5] (6) 1,444 [18.5] (6) 2,412 [ 19.3] (6) 3,964 [23.7] (6) 4,326 [14.0] (6)
Tmax(hr) 3.00 (6) 3.00 (6) 3.00 (6) 3.00 (6) 3.00 (6) 3.00 (6)
   [3.00-3.00] [3.00-3.07] [3.00-3.02] [2.00-3.15] [3.00-3.00] [3.00-3.03]
AUC(0-24) (hr×ng/mL) 1,536 [26.8] (6) 4,325 [10.5] (6) 14,359 [18.4] (6) 20,748 [20.0] (6) 37,066 [25.5] (6) 38,168 [17.4] (6)
AUC(0-t) (hr×ng/mL) 2,379 [27.1] (6) 14,079 [22.2] (6) 47,400 [11.8] (6) 76,000 [27.7] (6) 114,256 [15.6] (6) 153,440 [11.6] (6)
AUC(inf) (hr×ng/mL) 4,048 [26.9] (6) 16,645 [34.7] (6) 50,370 [17.85] (6) 83,169 [30.1] (6) 119,740 [15.6] (6) 173,418 [14.1] (6)
λz (1/hr) 0.0177[32.9] (6) 0.0114 [39.7] (6) 0.0132 [41.4] (6) 0.0104 [24.3] (6) 0.0143 [33.2] (6) 0.0093 [29.3] (6)
t½ (hr) 39.2 [32.9] (6) 61.0 [39.7] (6) 52.5 [41.4] (6) 67.0[24.3] (6) 48.6 [33.2] (6) 74.9 [29.3] (6)
CL                  
(mL/hr) 1,890 [26.9] (6) 1,379 [34.7] (6) 1,519 [17.9] (6) 1,840 [30.1] (6) 1,757 [15.6] (6) 1,544 [14.1] (6)
(mL/hr/kg) 27.0 [31.8] (6) 19.6 [24.8] (6) 24.8 [17.3] (6) 25.5 [25.2] (6) 25.0 [12.0] (6) 20.9 [14.6] (6)
Vz                  
(L) 107 [34.7] (6) 121 [16.5] (6) 115 [24.3] (6) 178 [29.8] (6) 123 [33.7] (6) 167 [21.3] (6)
(L/kg) 1.53 [29.4] (6) 1.72 [21.4] (6) 1.88 [28.9] (6) 2.46 [14.2] (6) 1.75 [32.2] (6) 2.26 [24.9] (6)
尿液排泄                  
量(µg) 0.314 [82.7] (6) 3.44 [176] (6) 7.60 [23.4] (6) 16.2 [22.3] (6) 19.7 [27.0] (6) 26.4 [26.0] (6)
劑量百分比† 0.0041 [82.7] (6) 0.0150 [176] (6) 0.0099 [23.4] (6) 0.0106 [22.3] (6) 0.0094 [27.0] (6) 0.0099 [26.0] (6)
*幾何平均值[幾何%CV] (N)，除tmax 係以中值(N)[範圍]報告。 †分子量差異之校正。表 27 ：經0.5小時至3小時向健康個體IV輸注1000 mg化合物1後，化合物1A之PK參數之概述
參數* 第11組
1,000mg / 3 hr 1,000mg / 2 hr 1,000mg / 1 hr 1,000mg / 0.5 hr
              
Cmax (ng/mL) 11,946 [28.3] (6) 15,648 [31.0] (6) 20,118 [17.5] (6) 24,892 [07.5] (6)
Tmax (hr) 3.02 (6) 2.02 (6) 1.02 (6) 0.52 (6)
   [3.00-3.05] [1.50-2.03] [1.00-1.18] [0.50-1.02]
AUC(0-24) (hr×ng/mL) 117,369[35.4] (6) 129,978 [38.5] (6) 133,888 [20.4] (6) 131,108 [38.0] (6)
AUC(0-t) (hr×ng/mL) 362, 689 [20.3] (6) 476,305 [24.5] (6) 480,944 [7.71] (6) 402, 850 [18.2] (6)
AUC(inf) (hr×ng/mL) 400,438 [20.9] (6) 540,759 [26.9] (6) 535,942 [9.24] (6) 433,780 [17.2] (6)
λz (1/hr) 0.0125 [38.3] (6) 0.0096 [43.7] (6) 0.0102 [37.6] (6) 0.0125 [ 47.1] (6)
t½ (hr) 55.7 [38.3] (6) 72.5 [43.7] (6) 67.7 [37.6] (6) 55.6 [47.1] (6)
CL            
(mL/hr) 1,911 [20.9] (6) 1,415 [26.9] (6) 1,428 [09.2] (6) 1,764 [17.2] (6)
(mL/hr/kg) 25.1 [16.7] (6) 23.2 [28.8] (6) 21.6 [15.6] (6) 24.6 [15.2] (6)
Vz            
(L) 153 [49.0] (6) 153 [49.0] (6) 139 [31.1] (6) 141 [50.1] (6)
(L/kg) 2.02 [39.9] (6) 2.43 [46.3] (6) 2.11 [28.4] (6) 19.7 [40.1] (6)
*幾何平均值[幾何%CV] (N)，除tmax 係以中值(N)[範圍]報告。
在經3小時以50、150、300及600 mg多劑量IV投與化合物1 (QD×14天)後，化合物1A之幾何平均血漿濃度存在劑量相關之增加(圖 3A 至圖 3B )。Cmax 及AUC0-24 之幾何平均值亦隨著劑量增加(表28)，且穩態Cmax (第7組至第10組，3小時輸注)及AUC0-24 (第7組至第10組，第14天；第12組，第7天)之個別個體值對比劑量的雙對數座標圖為具有斜率之直線，亦即1.039 ± 0.031及1.015 ± 0.043分別之冪模型參數b 證實與劑量成比例或線性之PK。
對於第7組至第10組，中值tmax 與3小時之輸注時間一致(表28)。4個MAD IV組(表28)以及起始方案組(表29)中的CL及Vz 之幾何平均值一致。此等相同組的t½ 之幾何平均值的範圍為48.0至69.0小時(表28及表29)。
以第14天之Cmax 或AUC0-24 與第1天之Cmax 或AUC0-24 的比率之形式估計的化合物1A中值積聚分別為1.96及3.27，其中經3小時投與化合物1的4個組無明顯趨勢。
真菌感染之治療最佳地藉由儘快達到治療性暴露來達成。然而，如圖 3A 至圖 3B 及表28中所示，取決於個別個體之t½ ，於第7天與第14天之間的某個時間達到穩態。因此，以儘快達到穩態暴露之目的檢查起始方案。基於模擬選擇在第1天於0小時及9小時處進行1000 mg/2小時×2、接著在第2天至第7天進行600 mg/1小時QD之方案，以儘快達到穩態。此方案之幾何平均血漿化合物1A濃度似乎在第4天達到穩態(圖 4A 至圖 4B )，Cmax 及AUC0-24 之幾何平均值亦如此(表29)。起始方案在第7天之Cmax 及AUC0-24 (表29)與600 mg/3小時×14 天(亦即無起始方案)在第14天之Cmax 及AUC0-24 (表28)的比較顯示考慮2個組之間600 mg劑量之輸注時間差時的合理一致性。此表明，起始方案符合儘快達到穩態之目標。表 28 ：經3小時向健康個體IV輸注50、150、300及600 mg化合物1 (QD×14天)後，化合物1A之PK參數之概述
參數* 第7組 50 mg / 3 hr 第8組 150 mg / 3 hr 第9組 300 mg / 3 hr 第10組 600 mg / 3 hr
              
第1天            
Cmax (ng/mL) 669 [20.9] (5) 1,865 [12.4] (6) 3,687 [27.0] (6) 7,572 [15.5] (6)
Tmax (hr) 3.00 (5) 3.00 (6) 3.00 (6) 3.00 (6)
   [3.00 - 3.00] [3.00 - 3.02] [3.00 - 3.00] [2.00 - 3.02]
AUC(0-24) (hr×ng/mL 6,388 [21.6] (5) 19,382 [19.7] (6) 37,059 [33.8] (6) 72,679 [10.1] (6)
              
第7天            
Cmax (ng/mL) 1,091 [16.6] (5) 3,090 [8.84] (6) 6,654 [17.6] (6) 14,491 [8.37] (6)
Tmax (hr) 3.00 (5) 3.00 (6) 3.00 (6) 3.03 (6)
   [3.00 - 3.03] [3.00 - 3.03] [2.00 - 3.00] [2.00 - 3.05]
AUC(0-24) (hr×ng/mL) 17,566 [14.4] (5) 48,682 [9.35] (6) 104,080 [24.3] (6) 217,089 [9.21] (6)
              
第14天            
Cmax (ng/mL) 1,182 [15.4] (5) 3,424 [7.17] (6) 7,523 [15.28] (6) 15,364 [14.3] (6)
Tmax (hr) 3.00 (5) 3.02 (6) 3.02 (6) 3.00 (6)
      [3.00 - 3.52] [3.02 - 3.50] [3.00 - 3.00]
AUC(0-24) (hr×ng/mL) 20,266 [19.5] (5) 51,907 [14.0] (6) 118,362 [24.6] (6) 245,049 [12.1] (6)
λz (1/hr) 0.0100 [43.9] (5) 0.0132 [51.4] (5) 0.0131 [30.7] (6) 0.0107 [26.0](6)
t½ (hr) 69.0 [43.9] (5) 52.6 [51.4] (5) 53.1 [30.7] (6) 64.8 [26.0] (6)
CL            
(mL/hr) 1,888 [19.5] (5) 2,211 [14.0] (6) 1,939 [24.6] (6) 1,873 [12.1] (6)
(mL/hr/kg) 24.5 [20.0] (5) 27.7 [17.3] (6) 29.0 [15.1] (6) 29.4 [18.8] (6)
Vz            
(L) 188 [34.3] (5) 174 [42.1] (5) 148 [33.5] (6) 175 [16.7] (6)
(L/kg) 2.44 [35.9] (5) 2.17 [36.9] (5) 2.22 [28.5] (6) 2.75 [22.9] (6)
*幾何平均值[幾何%CV] (N)，除tmax 係以中值(N)[範圍]報告。表 29 ：在第1天於0小時及9小時處經2小時向健康個體IV輸注起始方案之1000 mg化合物1、接著在第2天至第7天經1小時IV輸注600 mg (QD×6天)後，化合物1A之PK參數之概述
參數* 在0及9 hr處，1,000 mg / 2hr 第1天 600 mg / 1 hr QD
第4天 第7天
           
Cmax (ng/mL) 15,738 [25.2] (5) 17,863 [11.6] (5) 17,662 [9.14] (5)
Tmax (hr) 11.0 (5) 1.00 (5) 1.00 (5)
   [11.0- 11.1] [1.00- 1.00] [0.50- 1.00]
AUC(0-24)(hr×ng/mL) 211,293 [19.9] (5) 219,458 [5.58] (5) 200,790 [13.3] (5)
λz (1/hr) -† -† 0.0145 [41.4] (4)
t½ (hr) -† -† 48.0 [41.4] (4)
CL -† -†   
(mL/hr) -† -† 2,286 [13.3] (5)
(mL/hr/kg) -† -† 33.4 [14.4] (5)
Vz -† -†   
(L) -† -† 162 [30.8] (4)
(L/kg) -† -† 2.27 [34.4] (4)
*幾何平均值[幾何%CV] (N)，除tmax 係以中值(N)[範圍]報告。  †參數對於研究天數不適用。
循環磷酸酶在磷酸酯前藥化合物1生物轉化成人類血液中之活性部分化合物1A過程中起一定作用。此亦自血漿化合物1濃度-時間資料顯而易見。隨著在開始輸注後最多8小時，前藥迅速轉化成活性部分，因為前藥之濃度＜LOQ，且在前藥之輸注結束時基本上達到活性部分之tmax 。前藥之暴露小於活性物質之暴露的5%。PK分析限於單次及多次劑量兩者之後的Cmax 、tmax 及AUC0-t 之計算。
經3小時以10 mg至350 mg之單次劑量及經0.5至3小時以1000 mg之單次劑量IV投與化合物1後，幾何平均化合物1血漿濃度存在劑量相關之增加(圖 5A 至圖 5B )。Cmax 、AUC0-t 及AUC0-inf 之幾何平均值亦隨著劑量增加(表10及表11)。
中值tmax 一般比與3小時輸注(第1組至第6組及第11A組)(表30及表31)及0.5小時至2小時輸注(第11B至11D組)(表31)之輸注時間短，其最可能因化合物1至化合物1A之迅速轉化所致。表 30 ：經3小時向健康個體IV輸注10、30、100、200、275及350 mg化合物1後，化合物1之PK參數之概述
參數* 第1組 10 mg / 3 hr 第2組 30 mg / 3 hr 第3組 100 mg / 3 hr 第4組 200 mg / 3 hr 第5組 275 mg / 3 hr 第6組 350 mg / 3 hr
                    
Cmax(ng/mL) 26.9 [8.46] (6) 92.3 [31.3] (6) 318 [21.9] (6) 634 [28.1] (6) 954 [9.58] (6) 1,185 [39.6] (6)
Tmax(hr) 2.01 (6) 0.50(6) 2.00(6) 2.00(6) 2.00(6) 2.00(6)
   [0.50- 3.00] [0.50- 2.00] [0.50- 3.00] [0.50- 4.00] [0.50- 3.00] [0.50- 3.03]
AUC(0-t)(hr×ng/mL) 70.5 [8.24] (6) 250 [26.9] (6) 2,426 [10.5] (6) 1,478 [25.2] (6) 2,426 [10.5] (6) 2,952 [27.6] (6)
*幾何平均值[幾何%CV] (N)，除tmax 係以中值(N)[範圍]報告。表 31 ：經0.5小時至3小時向健康個體IV輸注1000 mg化合物1後，化合物1之PK參數之概述
參數* 第11組
1,000 mg / 3 hr 1,000 mg / 2 hr 1,000 mg / 1 hr 1,000 mg / 0.5 hr
              
Cmax (ng/mL) 2,913 [10.2] (6) 4,682 [27.3] (6) 9,244 [18.4] (6) 17,686 [17.8] (6)
Tmax (hr) 2.00 (6) 1.00 (6) 0.54 (6) 0.36 (6)
   [2.00 - 3.05] [0.50 - 1.50] [0.33 - 1.02] [0.17 - 0.50]
AUC(0-t) (hr×ng/mL) 8,185 [10.1] (6) 8,078 [29.7] (6) 9,019 [24.4] (6) 8,809 [23.1] (6)
*幾何平均值[幾何%CV] (N)，除tmax 係以中值(N)[範圍]報告。
在經3小時以50、150、300及600 mg之多次劑量IV投與化合物1 (QD×14天)之後，化合物1之幾何平均血漿濃度存在劑量相關之增加(圖 6A 至圖 6B )。Cmax 、及AUC0-t 之幾何平均值亦隨著劑量增加(表32)。
中值tmax 一般比3小時輸注之輸注時間短，其最可能因化合物1至化合物1A之迅速轉化所致。  歸因於化合物1至化合物1A之迅速轉化，基本上不存在積聚，其中第1天、第7天及第14天之Cmax 及AUC0-t 之值相當(表32)。此藉由比較起始劑量組(第12組)之第1天、第4天及第7天亦顯而易見(表33及圖 7A 至圖 7B )。表 32 ：經3小時向健康個體IV輸注50、150、300及600 mg化合物1 (QD×14天)後，化合物1之PK參數之概述
參數* 第7組 50 mg / 3 hr 第8組 150 mg / 3 hr 第9組 300 mg / 3 hr 第10組 600 mg / 3 hr
              
第1天            
Cmax (ng/mL) 121 [15.2] (5) 401 [26.4] (6) 806 [32.2] (6) 1,919 [13.4] (6)
Tmax (hr) 2.00 (5) 2.01 (6) 2.00 (6) 1.25 (6)
   [0.50 - 3.00] [0.50 - 3.00] [0.50 - 3.00] [0.50 - 3.00]
AUC(0-24) (hr×ng/mL) 318 [6.92] (5) 1,004 [28.4] (6) 2,159 [28.8] (6) 5,034 [17.1] (6)
              
第7天            
Cmax (ng/mL) 97.9 [38.1] (5) 349 [18.0] (6) 731 [19.0] (6) 1,920 [6.05] (6)
Tmax (hr) 3.00 (5) 3.00 (6) 2.06 (6) 2.51 (6)
   [2.00 - 3.03] [2.00 - 3.03] [2.00 - 3.00] [2.00 - 3.05]
AUC(0-24) (hr×ng/mL) 226 [48.7] (5) 801 [18.6] (6) 1,676 [16.9] (6) 4,455 [7.29] (6)
              
第14天            
Cmax (ng/mL) 121 [33.8] (5) 373 [21.2] (6) 863 [29.3] (6) 2,055 [20.9] (6)
Tmax (hr) 0.50 (5) 0.50 (6) 2.00 (6) 2.00 (6)
   [0.50 - 3.00] [0.50 - 3.00] [0.50 - 3.02] [0.50 - 3.00]
AUC(0-24) (hr×ng/mL) 317 [39.8] (5) 987 [20.0] (6) 2,316 [24.0] (6) 5,511 [17.3] (6)
*幾何平均值[幾何%CV] (N)，除tmax 係以中值(N)[範圍]報告。表 33 ：在第1天於0小時及9小時處經2小時向健康個體IV輸注起始方案之1000 mg化合物1、接著在第2天至第7天經1小時IV輸注600 mg (QD×6天)後，化合物1之PK參數之概述
參數* 在0及9 hr處，1,000 mg / 2 hr 第1天 600 mg / 1 hr QD
第4天 第7天
           
Cmax (ng/mL) 4,881 [20.0] (5) 4,233 [12.5] (5) 4,875 [17.8] (5)
Tmax (hr) 10.0 (5) 1.00 (5) 1.00 (5)
   [0.50 - 10.1] [0.50 - 1.00] [0.50 - 1.00]
AUC(0-t) (hr×ng/mL) 29,819 [11.2] (5) 7,235 [17.0] (5) 5,305 [27.1] (5)
*幾何平均值[幾何%CV] (N)，除tmax 係以中值(N)[範圍]報告。 †參數對於研究天數不適用。
超出用於針對念珠菌屬、麴菌屬及難治性罕見黴菌(賽多孢子菌屬、鐮菌屬及毛黴目真菌)之臨床功效的目標化合物1A血漿暴露(AUC0-24 )。
化合物1
對前藥之暴露短暫，且小於活性化合物1A之暴露之5%，從而妨礙大規模PK分析。單次及多次給藥後之暴露以劑量相關方式增加。歸因於迅速轉化至化合物1A，多次給藥後基本上不存在化合物1之積聚。
單次劑量 - 評估不同給藥方案 - 輸注速率
TEAE 之總發生率
總共27個個體(84%)報告87次TEAE。其中，1000 mg/3 hr組中之5個個體(83%)報告13次TEAE；1000 mg/2 hr組中之6個個體(100%)報告22次TEAE；1000 mg/1 hr組中之6個個體(100%)報告25次TEAE；且1000 mg/0.5 hr組中之6個個體(100%)報告21次TEAE。各別安慰劑組(每組2個個體)中之TEAE之總數目範圍在0與3之間，由總共4個個體(50%)報告。
儘管報告TEAE之個體之百分比在不同組中類似，但1000 mg/3 hr組中之TEAE之數目比具有較短輸注時段(1000 /2 hr、1000 mg/1 hr及1000 mg/0.5 hr)之劑量組低。TEAE之數目在1000 mg/2 hr、1000 mg/1 hr及1000 mg/0.5 hr組之間類似。
多次劑量 - 評估不同給藥方案 - 起始劑量
TEAE 之總發生率
第12組中之所有8個個體(100%)報告總共41次TEAE。其中，經投與化合物1起始劑量方案(在第1天以輸注開始之間的時間間隔為9小時經2小時輸注1000 mg IV化合物兩次+在第2天至第7天經1小時QD輸注600 mg IV化合物1)之6個個體(100%)報告38次TEAE，且投與安慰劑之2個個體(100%)報告3次TEAE。實例 2B ：
化合物1之研究#2為由一系列單次及多次劑量治療組成的針對健康志願者的第1階段雙盲安慰劑對照隨機化研究。在單次遞增劑量(SAD)階段中，第1a組中的個體在週期A中接受單次IV劑量，隨後在週期B至D中接受升高之單次經口劑量。第1b組中之個體在週期E及F中在攝食及禁食條件下接受單次經口劑量。第2組及第3組中之個體接受每日一次經口劑量，持續14天，如第4組中之個體亦如此，作為藥物-藥物相互作用(DDI)可能性之活體內篩選之一部分。第4組中之所有個體接受化合物1；因此，此組為開放標記。給藥組描述於表14中。
在化合物1之所有單次劑量及多次劑量投與期間，在適當時間之前及之時收集用於測定化合物1及化合物1A之血漿濃度的血液樣本。對於SAD組1a及1b，在給藥之後48小時收集用於測定化合物1A的尿液樣本。
在第1天及第15天投與單次劑量之後0.5、1、2、4、6、8、12、16及24小時之前及之時收集用於測定CYP受質血漿濃度之血液樣本。
四十六(46)個個體入選研究，第1a組中8個，第1b組中10個，且第2組及第3組中各8個。在各組內，將2個個體隨機分組到安慰劑組，且剩餘個體隨機分組到化合物1組。第4組由12個個體組成，其全部接受化合物1。隨機分組到化合物1組之所有38個個體完成研究且包含PK分析群體。
表 34 ：化合物1之研究#2：所投與之治療
治療 投與途徑 頻率 條件
第1a 組， 單次遞增劑量研究 ， 交叉設計[ 四個劑量組中相同之八個個體]
200 mg sd化合物1 IV 一次 禁食
100 mg sd化合物1 錠劑 一次 禁食
300 mg sd化合物1 錠劑 一次 禁食
500 mg sd化合物1 錠劑 一次 禁食
第1b 組，單次劑量- 食物影響研究，交叉設計
400 mg sd化合物1 錠劑 一次 禁食
400 mg sd化合物1 錠劑 一次 攝食
第2 組及第3 組，多次遞增劑量研究
500 mg md化合物1 錠劑 每天一次，持續14天 攝食
1000 mg md化合物1 錠劑 每天一次，持續14天 攝食
第4 組，藥物- 藥物相互作用研究
500 mg md化合物1* 口服溶液 每天一次，持續14天 攝食
*在第一劑量之化合物1之前一天及在化合物1給藥之最後一天給予單一經口劑量之6個CYP受質(由1 mg咪達唑侖(midazolam)、10 mg右美沙芬氫溴酸鹽、50 mg咖啡鹼、20 mg安非他酮(bupropion)、10 mg奧美拉唑(omeprazole)、10 mg氟比洛芬(flurbiprofen)組成)。sd =單次劑量；md =多次劑量
化合物1A
在以100 mg至500 mg之單次劑量經口投與化合物1後，幾何平均化合物1A血漿濃度存在劑量相關增加(圖 8A 至圖 8B )。Cmax 、AUC0-t 及AUC(inf) 之幾何平均值亦隨著劑量增加(表35)，且Cmax 及AUC(inf) 之個別個體值對比劑量的雙對數座標圖為具有斜率之直線，亦即0.935 ± 0.077及1.04 ± 0.046分別之冪模型參數b 證實與劑量成比例或線性之藥物動力學。tmax 之中位值範圍為2.0至3.0小時，其中4次經口劑量之範圍一致(表35)。
t½ 之幾何平均值範圍針對4次經口治療為44.9至64.7小時，針對IV治療為49.1小時(表35)，指示化合物1之吸收及/或至化合物1A之轉化並非化合物1A藥物動力學中之限速步驟。
4次經口治療之CL/F及Vz /F之幾何平均值一致(表35)，其中對劑量無明顯依賴性。經口投與後之幾何平均t½ 亦與此研究中之IV治療的幾何平均t½ (49.1小時)(表35)以及來自化合物1之研究#1之彼等幾何平均t½ (表26至表29)一致，指示化合物1之吸收及/或至化合物1A之轉化並非化合物1A藥物動力學中之限速步驟。
化合物1A之絕對經口生物可用性範圍為90.6%至101.2% (表35)，指示化合物1之基本上完全吸收及至化合物1A之轉化。因此，IV投與之後的CL及Vz 之幾何平均值與經口投與之後的CL/F及Vz /F一致(表35)。
尿液中存在之無變化化合物1A之排泄可忽略，其中幾何平均值的範圍為劑量之0.009%至0.012% (表35)。
在攝食(高脂肪/高卡路里)及禁食條件下投與化合物1之後的化合物1A之幾何平均血漿濃度(圖 9A 至圖 9B )相當。Cmax 、AUC0-t 及AUC(inf) 之幾何平均值在投與食物之後略高(表36)。最小平方幾何平均比率(LSGMR)針對所有3個參數為約106%，且兩個AUC之相關90% CI在80.00%至125.00%等效限制內(表36)。儘管攝食條件下之中值tmax 3.75小時比禁食條件下之tmax 2.50小時長，但該等範圍相當(表36)。化合物1與高脂肪/高卡路里膳食之投與對化合物1A之生物可用性無顯著影響。
表 35 ：在禁食條件下經3小時向健康個體靜脈內輸注200 mg 化合物1及經口投藥100至500 mg後，化合物1A之藥物動力學參數之概述
   第1A組
參數* 200 mg / 3 hr IV 100 mg經口 300 mg經口 400 mg經口 500 mg經口
Cmax (ng/mL) 2,635 [12.1] (6) 1,302 [22.7] (6) 3,754 [23.9] (6) 4,252 [21.9] (8) 6,407 [21.0] (6)
Tmax (hr) 3.00 (6) 2.00 (6) 2.50 (6) 2.50 (8) 3.00 (6)
   [2.00 - 3.00] [2.00 - 4.00] [1.00 - 4.00] [1.00 - 5.00] [2.00 - 4.00]
AUC(0-24) (hrx ng/mL) 24,387 [22.7] (6) 11,757 [29.6] (6) 35,613 [27.3] (6) 39,979 [24.3] (8) 59,001 [25.4] (6)
AUC(O-t) (hrx ng/mL) 86,300 [10.9] (6) 39,049 [14.8] (6) 118,208 [12.1] (6) 170,191 [16.4] (8) 196,804 [17.6] (6)
AUC(inf) (hrx ng/mL) 87,530 [9.85] (6) 39,644 [13.4] (6) 122,230 [10.1] (6) 177,134 [15.8] (8) 204,624 [13.7] (4)
λz (1/hr) 0.0141 [28.9] (6) 0.0140 [27.7] (6) 0.0132 [35.2] (6) 0.0107 [29.0] (8) 0.0154 [32.6] (4)
t1 /2 (hr) 49.1 [28.9] (6) 49.5 [27.7] (6) 52.5 [35.2] (6) 64.7 [29.0] (8) 44.9 [32.6] (4)
CL or CL/F†               
(mL/hr) 1,748 [9.85] (6) 1,930 [13.4] (6) 1,878 [10.1] (6) 1,728 [15.8] (8) 1,870 [13.7] (4)
(mL/hr/kg) 22.6 [8.41] (6) 25.0 [8.93] (6) 24.3 [4.41] (6) 25.1 [12.2] (8) 25.1 [13.3] (4)
Vz or Vz/F†               
(L) 124 [37.5] (6) 138 [41.2] (6) 142 [45.7] (6) 161 [35.1] (8) 121 [44.1] (4)
(L/kg) 1.60 [28.7] (6) 1.78 [32.2] (6) 1.84 [35.6] (6) 2.35 [26.5] (8) 1.62 [34.5] (4)
尿液排泄               
量(ng) 15,783 [38.9] (6) 8,564 [29.2] (6) 27,075 [26.7] (6) 36,258 [26.2] (8) 34,200 [22.8] (6)
劑量百分比 0.010 [38.9] (6) 0.011 [29.2] (6) 0.012 [26.7] (6) 0.012 [26.2] (8) 0.009 [22.8] (6)
F (%)
Figure 02_image066
 - 90.6 93.1 101.2 93.5
*幾何平均值[幾何%CV] (N)，除tmax 係以中值(N)[範圍]報告。 †CL及Vz 適用於IV治療，且CL/F及Vz /F適用於經口治療。 ‡劑量差異之校正。表 36 ：在禁食及攝食條件下向健康個體經口給藥400 mg 化合物1後，化合物1A之藥物動力學參數之概述及統計比較
參數* 第1B組- 400 mg 幾何平均值比率 90%信賴區間
禁食 攝食
Cmax (ng/mL) 4,252 [21.9] (8) 4,520 [35.3] (8) 106.29 90.05 - 125.46
Tmax (hr) 2.50 (8) 3.75 (8)      
   [1.00 - 5.00] [2.00 - 5.00]      
AUC(0-24) (hrx ng/mL) 39,979 [24.3] (8) 43,597 [22.5] (8)      
AUC(0-t) (hrx ng/mL) 170,191 [16.4] (8) 180,401 [14.4] (8) 106.00 101.09 - 111.15
AUC(inf) (hrx ng/mL) 177,134 [15.8] (8) 188,027 [14.6] (8) 106.15 101.44 - 111.08
λz (1/hr) 0.0107 [29.0] (8) 0.0103 [24.2] (8)      
t1 /2 (hr) 64.7 [29.0] (8) 67.5 [24.2] (8)      
CL/F            
(mL/hr) 1,728 [15.8] (8) 1,628 [14.6] (8)      
(mL/hr/kg) 25.1 [12.2] (8) 23.7 [15.2] (8)      
Vz/F            
(L) 161 [35.1] (8) 159 [25.6] (8)      
(L/kg) 2.35 [26.5] (8) 2.30 [20.9] (8)      
尿液排泄            
量(ng) 36,258 [26.2] (8) 39,181 [37.1] (8)      
劑量百分比 0.012 [26.2] (8) 0.013 [37.1] (8)      
F (%)† 101.2 107.4      
*幾何平均值[幾何%CV] (N)，除tmax 係以中值(N)[範圍]報告。 †劑量校正後幾何平均AUC(inf) 與IV治療的比率。
在以500 mg及1000 mg之劑量經口投與化合物1 (QD×14天)之後，存在劑量相關之增加，投與500 mg QD之2個組的化合物1A之幾何平均血漿濃度之值相當(圖 10A 至圖 10B )。第1天、第7天及第14天之Cmax 及AUC0-24 的幾何平均值存在近2倍增加，表明多次劑量後之與劑量成比例之藥物動力學。
投與500 mg之2個組在第1天之Cmax 及AUC0-24 的幾何平均值(表37)與研究之SAD部分中之週期D的第1A組之幾何平均值(表35)具有良好一致性。
跨劑量及研究天數之中值tmax 範圍為2.00至3.00小時，但具有重疊範圍(表37)，表明持續給藥之情況下無明顯變化。CL/F及Vz /F之幾何平均值如同幾何平均t½ 一般跨3個組為一致的，且皆與研究之SAD部分中觀測到之彼等平均值(表37)一致。
以第14天之Cmax 或AUC0-24 與第1天之Cmax 或AUC0-24 的比率之形式估計的化合物1A之中值積聚分別為1.99及2.95，其中3個組無明顯趨勢。
表 37 ：在攝食條件下向健康個體經口給藥500及1000 mg (QD×14天)後，化合物1A之藥物動力學參數之概述
第2 組 第3 組 第4 組
500 mg 1000 mg 500 mg
參數* 錠劑 錠劑 口服溶液
第1 天
Cmax (ng/mL) 6,176 [24.4] (6) 10,589 [14.2] (6) 5,854 [27.2] (12)
Tmax (hr) 4.00 (6) 4.50 (6) 2.00 (12)
AUC(0-24) (hr×ng/mL) 50,735 [16.8] (6) 118,823 [15.0] (6) 56,713 [31.2] (12)
第7 天
Cmax (ng/mL) 10,876 [12.1] (6) 21,332 [15.0] (6) 10,421 [16.5] (12)
Tmax (hr) 3.76 (6) 4.00 (6) 2.00 (12)
AUC(0-24) (hr×ng/mL) 154,461 [8.93] (6) 315,557 [17.3] (6) 139,957 [17.2] (12)
第14 天
Cmax (ng/mL) 11,959 [14.7] (6) 21,275 [13.4] (6) 12,297 [14.9] (12)
Tmax (hr) 3.75 (6) 3.77 (6) 1.00 (12)
AUC(0-24) (hr×ng/mL) 191,382 [9.03] (6) 325,842 [16.8] (6) 152,550 [11.7] (12)
λz (1/hr) 0.0094 [18.5] (6) 0.0132 [25.0] (6) 0.0125 [34.7] (10)
T1 /2 (hr) 73.4 [18.5] (6) 52.6 [25.0] (6) 55.4 [34.7] (10)
CL
(mL/hr) 1,999 [9.03] (6) 2,348 [16.8] (6) 2,508 [11.7] (12)
(mL/hr/kg) 27.7 [14.5] (6) 34.9 [11.1] (6) 33.3 [13.1] (12)
  
Vz
(L) 212 [23.3] (6) 178 [23.7] (6) 193 [37.2] (10)
(L/kg) 2.93 [10.2] (6) 2.65 [17.1] (6) 2.61 [40.5] (10)
*有幾何平均值[幾何%CV] (N)，除tmax 係以中值(N)[範圍]報告。
化合物1
在IV輸注後僅經過4小時，前藥化合物1之血漿濃度為≥LOQ (第1A組，週期A)。對於經口治療，僅1個樣本為≥LOQ - 0.57 ng/mL，第1A組，週期D，500 mg單次劑量，個體#01，2小時，指示化合物1至化合物1A之迅速轉化。因此，化合物1之PK分析不可行。
跨研究之結果比較
在化合物1之研究#1 (第4組)及化合物1之研究#2 (第1A組)兩者中投與200 mg/3小時之化合物1之IV劑量。表26 (研究#1)及表35 (研究#2)之比較顯示兩個組/研究之化合物1A之所有PK參數的幾何平均值相當，證實跨研究及個體組之PK的一致性。
化合物1A之絕對經口生物可用性範圍為90.6%至101.2%，顯示化合物1基本上完全吸收並轉化成化合物1A。因此，IV投與之後的CL及Vz 之幾何平均值(表26至表29及表35)與經口投與之後的CL/F及Vz /F (表35至表37) 一致。幾何平均t½ 亦與劑量或投與途徑無關。
資料證實，經多種單次及多次劑量IV及經口投與化合物1後的化合物1A之PK的一致性。安全性
化合物1之臨床研發項目係健康男性及女性個體提供化合物1之所產生的安全性概況。安全性資料聚焦於此等完成之研究中的治療引發事件。
在兩個第1階段研究-研究#1及研究#2中評定藉由IV輸注及經口對健康志願者投與之化合物1的單次及多次劑量之安全性、耐受性及PK。
化合物1之所有單次及多次IV及經口劑量為耐受良好的。較快輸注(單次劑量：2小時、1小時及0.5小時，多次劑量：1小時)為安全的且為耐受良好的。在第1天投與兩次的1000 mg之起始劑量(經由2小時輸注，輸注開始之間間隔9小時)為安全的且為耐受良好的。化合物1組及安慰劑組兩者中報告發生低頻率的中度不良事件，未報告嚴重或極嚴重TEAE或SAE，且沒有因為治療相關TEAE而退出治療。無TEAE或實驗室安全性測試結果符合阻止劑量累增之先驗規則中之任一者。在此等研究中，未觀測到劑量限制性毒性，且未測定/未達到最大耐受劑量(MTD)。
一般而言，兩個研究中之TEAE概況類似。所有治療組之最常報告的TEAE屬於系統器官類別之神經系統病症、胃腸病症及一般病症以及投與部位病況。
在研究#1中，大部分個體對至多600 mg的化合物1之多次IV劑量(每日一次，持續連續14天)具有良好耐受性；然而，在劑量自300 mg增加至600 mg時，與胃腸道病症及神經系統病症相關之TEAE之總數目增加。然而，即使在AE頻率增加之情況下，此等AE之嚴重程度始終接近輕度且並不需要任何干預。在研究#2中，大部分個體對每日一次持續連續14天投與的500 mg及1000 mg的化合物1之多次經口劑量具有良好耐受性；然而，當化合物1之經口劑量自500 mg增加至1000 mg時，中度TEAE (主要與胃腸道疾病相關之彼等)之數目增加。如同600 mg IV劑量組，即使在AE頻率增加之情況下，此等AE之嚴重程度始終接近輕度且並不需要任何干預。在研究#2中，藉由減少與胃腸道病症(噁心、嘔吐)及神經系統病症(頭痛、疲乏)相關之TEAE，改善在攝食條件下給藥的單次劑量交叉食物影響組之耐受性。經報告與輸注部位及血液取樣導管相關的系統器官類一般病症及投與部位病況中之大部分TEAE係安慰劑組及化合物1組中之靜脈內MAD個體組。與安慰劑組中75%之個體相比，在4個MAD研究#1組中，17%至83%之個體經報告係與輸注部位相關之TEAE。與安慰劑組中25%之個體相比，在4個MAD研究#1組中，17%至33%之個體經報告係與血液取樣導管相關聯的TEAE。
在兩個研究中，考慮與研究藥物相關之最常報告之TEAE的較合意術語為噁心、頭痛、嘔吐及眩暈。
研究#2主要經設計以評估化合物1之經口劑量及其活性部分化合物1A在健康志願者中之安全性、耐受性及PK概況。另外，評估化合物1之絕對經口生物可用性、食物對耐受性及PK之影響及藥物-藥物相互作用可能性。
化合物1之所有劑量為安全的且為耐受良好的。大部分TEAE為輕度的、暫時的且在無需干預之情況下消退。未觀測到DLT，且無TEAE或實驗室安全性測試結果滿足阻止劑量累增之先驗規則中之任一者。在此研究中，未測定/達到MTD。
200 mg 化合物1之單次IV劑量及100 mg至500 mg之劑量範圍中之單次經口劑量在健康男性及女性個體之組中為耐受良好的。
健康男性及女性個體之組中的大部分對每日一次持續連續14天投與之500 mg及1000 mg 化合物1之多次經口劑量具有良好耐受性。然而，當劑量自500 mg增加至1000 mg之化合物1時，中度TEAE (主要與胃腸道疾病相關)之數目增加。
最常報告TEAE之較合意術語(PT)為噁心、頭痛、嘔吐及疲乏，其中經報告嘔吐及疲乏主要係在多次給藥化合物1之後。
在攝食條件下給藥似乎藉由減少與胃腸道病症及神經系統病症相關之TEAE而改良耐受性。
在此研究期間未報告有死亡或SAE，且沒有因為AE而退出治療。關於臨床實驗室、生命體徵、ECG、身體檢查及體重無臨床上顯著之發現。藥物動力學
禁食條件下的單次遞增劑量
在IV輸注後僅經過4小時，前藥化合物1之血漿濃度為≥LOQ，且對於經口治療，僅1個樣本為≥LOQ，指示化合物1至化合物1A之迅速轉化。因此，化合物1之PK分析不可行。
以100 mg至500 mg之劑量經口投與化合物1後，幾何平均化合物1A血漿濃度以及Cmax 、AUC0-t 及AUC0-inf 之值存在與劑量成比例之增加。tmax 之中位值範圍為2.0至3.0小時，其中4個經口劑量之範圍一致。
化合物1A的t½ 之幾何平均值範圍針對4次經口治療為44.9至64.7小時，針對IV治療為49.1小時，指示化合物1之吸收及/或至化合物1A之轉化並非化合物1A藥物動力學中之限速步驟。化合物1A之絕對經口生物可用性範圍為90.6%至101.2%，指示化合物1之基本上完全吸收及至化合物1A之轉化。尿液中存在之無變化化合物1A之排泄可忽略，其中幾何平均值的範圍為劑量之0.009%至0.012%。
食物對生物可用性之影響
化合物1與高脂肪/高卡路里膳食之投與對暴露於化合物1A無顯著影響。
多次遞增劑量
在經14天以500 mg及1000 mg劑量每日一次投與化合物1後，在第1天、第7天及第14天的幾何平均血漿化合物1A濃度及化合物1A之Cmax 及AUC0-24 之幾何平均值存在與劑量成比例之增加。跨劑量及研究天數之化合物1A中值tmax 範圍為1至4.5小時，但具有重疊範圍，表明持續給藥之情況下無明顯變化。
化合物1A幾何平均T½ 跨3個組為一致的，且與研究之SAD階段中觀測到之值一致。以第14天之Cmax 及AUC0-24 與第1天之Cmax 及AUC0-24 的比率之形式估計的化合物1A之積聚在3個組中為一致的。基於Cmax 及AUC0-24 之中值積聚比率分別為1.99及2.95。
單次遞增劑量研究
TEAE 之總發生率
總共6個個體(75%)報告15次TEAE。其中，3個個體(50%)在200 mg sd IV化合物1治療期中報告3次TEAE；2個個體(33%)在100 mg sd經口化合物1治療期中報告2次TEAE；3個個體(50%)在300 mg sd經口化合物1治療期中報告6次TEAE；且1個個體(17%)在500 mg sd經口化合物1治療期中報告1次TEAE。一個個體(50%)在合併安慰劑sd經口治療期中報告3次TEAE，且無個體在安慰劑sd IV治療期中報告任何TEAE。
多次遞增劑量研究
TEAE 之總發生率
總共14個個體(88%)報告155次TEAE。在1000 mg md經口化合物1組中，6個個體(100%)報告119次TEAE；在500 mg md經口化合物1組中，5個個體(83%)報告24次TEAE；在合併安慰劑組中，3個個體(75%)報告12次TEAE。
總體而言，當劑量自500 mg md增加至1000 mg md化合物1時，經報告TEAE之個體百分比以及TEAE之數目增加。實例 3 ： 用以評估化合物 1 在患有念珠菌血症、患有或未患侵襲性念珠菌病之非中性白細胞減少患者 ( 包括疑似對標準護理抗真菌治療具有抗性之患者 ) 中之功效及安全性的開放標記研究
尤其隨著處於罹患此等感染之特定風險下且對其之治療可能較複雜的免疫功能降低患者(例如造血幹細胞及實體器官移植接受者)之數目日益增大，對改良IFD治療之需求仍然較高。念珠菌及麴菌屬之物種經識別為此等患者之真菌疾病之兩個主要誘因，但諸如非白色念珠菌(例如光滑念珠菌及耳念珠菌)、鐮菌屬、賽多孢子菌屬及毛黴目真菌之其他新出現的真菌亦導致對於尋求管理此等感染之新穎及較佳策略的需求。現有抗真菌劑可能難以使用，通常耐受性不良，或歸因於耐藥性真菌菌株之增多而逐漸變得無效。
在兩個第1階段研究-化合物1之研究#1及化合物1之研究#2中研究在健康志願者中藉由IV輸注及PO投與之化合物1之單次及多次劑量的安全性、耐受性及PK。化合物1之研究#1為用以研究健康個體中藉由IV輸注投與化合物1之單次及多次劑量之安全性、耐受性及PK的首次用於人體(FIH)的第1階段隨機化安慰劑對照研究。已發佈此研究之最終臨床研究報告。尚未報告發生重度或SAE，且大部分不良事件為輕度的、暫時的且在無需干預之情況下消退。在實驗室安全測試中不存在自基線之臨床相關變化。時間0至無窮之AUC (AUCinf )及Cmax 為線性的且與劑量成比例。化合物1之所有劑量為安全的且為耐受良好的，且大部分TEAE為輕度的、暫時的且在無需干預之情況下消退。經3小時輸注之至多350 mg的化合物1之單次IV劑量及經0.5、1、2-及3小時輸注之1000 mg之單次劑量為耐受良好的。較短輸注時段(亦即，經0.5至2小時輸注1000 mg)似乎具有與3小時輸注時段類似之耐受性。大部分個體對至多600 mg的化合物1之多次IV劑量(每日一次(QD)，持續連續14天)具有良好耐受性；然而，在劑量自300 mg增加至600 mg時，與胃腸道(GI)病症及神經系統病症相關之TEAE之總數目增加。在第1天每日兩次(BID)投與起始劑量1000 mg、接著投與維持劑量600 mg (QD，持續連續6天)為耐受良好的。化合物1之研究#2為用以研究化合物1之單次及多次PO劑量之安全性、耐受性及PK且研究化合物1之絕對生物可用性、食物對化合物1之影響及化合物1之DDI可能性的第1階段隨機化安慰劑對照研究。已發佈此研究之最終臨床研究報告。未報告發生重度或SAE，且大部分不良事件為輕度的、暫時的且在無需干預之情況下消退。在實驗室安全測試中不存在自基線之臨床相關變化。AUCinf及Cmax為線性的且與劑量成比例。食物對化合物1A暴露(單次劑量400 mg)之PK無影響。在第3組(1000 mg，QD，持續14天)中，經報告不良事件之個體數目增加；然而，所報告事件之強度並未隨多次劑量增加。化合物1之所有劑量為安全的且為耐受良好的，且大部分TEAE為輕度的、暫時的且在無需干預之情況下消退。200 mg 化合物1之單次IV劑量及在100 mg至500 mg之劑量範圍中之單次PO劑量為耐受良好的。大部分個體對QD持續連續14天投與的500 mg及1000 mg化合物1之多次PO劑量具有良好耐受性；然而，當化合物1之PO劑量自500 mg增加至1000 mg時，中度TEAE (主要與GI病症相關之彼等)之數目增加。在攝食條件下給藥藉由減少與GI病症(噁心、嘔吐)及神經系統病症(頭痛、疲乏)相關之TEAE而改良耐受性。在此研究期間未報告發生死亡或SAE，且不存在歸因於不良事件之任何停藥。關於實驗室安全性測試、生命體徵、心電圖(ECG)、身體檢查或體重無臨床上顯著之發現。未觀測到DLT。無TEAE或實驗室安全性測試滿足阻止劑量累增之準則中之任一者。在此研究中，未達到MTD。參與此研究之患者將接受無監管批准之臨床研發中之藥物以治療真菌疾病。以1000 mg之濃度IV BID投與化合物1將為在第1天進行投與，600 mg IV QD將在第2天至第3天進行投與，隨後600 mg IV或700 mg PO將貫穿研究藥物治療期進行投與。此治療針對某些抗性真菌疾病可具有優於標準護理(SOC)療法之優點，其中SOC治療可能不顯示或顯示有限治療有效性。主要目標
此研究之主要目標為評估化合物1用於治療患有念珠菌血症之18至80歲(包括端點)成人非中性白細胞減少患者(可包括疑似或確認對SOC抗真菌治療具有抗性的患者)的功效及安全性。次要目標
此研究之次要目標為：  ●  評估第一陰性血液培養之時間  ●  在研究藥物治療結束(EOST)時、在抗真菌治療結束(EOT)時以及EOT後2週及4週評估具有真菌學效果之患者的百分比  ●  在EOT以及EOT後2週及4週評估治療成功之患者的百分比  ●  研究第30天評估總存活率  ●  評估安全性參數，包括具有TEAE之患者之數目  ●  評估化合物1之PK參數研究設計之概述
此為用以評估化合物1用於一線治療18至80歲(包括端點)之非中性白細胞減少患者的念珠菌血症(包括疑似或確認對抗真菌治療具有抗性之念珠菌血症)的功效及安全性的多中心開放標記非比較性單一組別研究。充分懷疑存在對抗真菌治療具有抗性之念珠菌血症，且入選研究不需要後續記載之抗性。研究藥物治療期最長將達至14天(包括起始劑量[研究第1天])。在完成14天研究藥物療法之後，若根據標準實踐指南指示進一步抗真菌治療完全治療念珠菌血症，則可開始使用氟康唑(除非易感性結果使得替代抗真菌療法成為必要)，再持續達7天。EOT之後將存在4週(+4天)之隨訪期。參與研究之總持續時間達大約7.5週(包括篩選期[在基線之前≤96小時])。
在血液培養或陽性迅速診斷法中鑑別有酵母之患者有資格經同意及篩選用於研究。患者必須進行針對念珠菌屬(或疑似為念珠菌之酵母)的至少1次陽性血液測試，以用於診斷視為入選研究之念珠菌血症。具有顯示疑似為念珠菌之酵母的陽性血液培養物之患者必須在給藥前確認自陽性血液培養物鑑別念珠菌屬。篩選與基線程序及化合物1研究藥物之開始將在距抽取用於念珠菌屬陽性培養或迅速診斷測試之SOC血液樣本之時間96小時內起始。將排除以經批准之劑量進行2天(＞48小時)等效之先前全身性抗真菌治療以在第一劑量之前96小時內治療念珠菌血症之當前發作的患者。然而，經證實對所投與之特定抗真菌治療具有抗性之念珠菌感染的患者可能已接受≤5天(≤120小時)等效之彼先前治療(參加治療之前需要易感性測試之結果)。
將排除以經批准之劑量進行＞2天(＞48小時)等效之先前全身性抗真菌治療以在第一劑量之前96小時內治療念珠菌血症之當前發作的患者。然而，經證實對所投與之特定抗真菌治療具有抗性之念珠菌感染的患者可能已接受≤5天(≤120小時)等效之彼先前治療(參加治療之前需要易感性測試之結果)。
在研究第1天(或若晚上開始，則歷經前24小時)，將經3小時藉由IV輸注BID投與1000 mg化合物1起始劑量。在研究藥物之研究第2天及第3天，將經3小時藉由IV輸注QD投與600 mg化合物1維持劑量。在研究第4天起，將以600 mg化合物1靜脈內輸注QD形式經3小時投與或以700 mg PO QD投與化合物1維持劑量。已完成最短3天之IV化合物1之患者如研究者所確定為臨床上穩定的，能夠吞咽錠劑，且感染生物體在最新血液培養之後48小時無進一步生長，可在研究第4天起由IV給藥切換至PO給藥。研究藥物之投與將持續最長14天。基於研究者之判斷，需要較長持續時間之抗真菌療法之患者將切換至使用氟康唑(除非易感性結果使得替代抗真菌療法成為必要)以遵守用於治療念珠菌病之IDSA臨床實踐指南。念珠菌屬血流感染將藉由在研究藥物治療期間之每日血液培養來監測，直至2次連續血液培養物為陰性為止，及直至EOST、EOT以及EOT後之2週及4週或提早終止時。將收集同時抽取之血液樣本以供在基線、在研究藥物治療期間及EOST或提早終止時藉由T2磁共振(T2MR)進行念珠菌測試。如臨床上所指示，將進行其他培養、病理組織學及成像測試以評定其他部位之念珠菌血症感染之部位及程度，且應以電子病例報告形式(eCRF)記錄結果。將記錄血管內導管、血管內裝置及(若適用)任何引流管之管理，包括任何相關微生物學結果。將貫穿研究持續時間針對安全性監測個體。
將在基線(給藥前)、在研究藥物治療期間每週兩次、EOST、EOT、EOT後2週或提早終止時收集用於PK之血漿樣本(化合物1[前藥]及化合物1A[活性部分])。將在基線(給藥前)及EOST或提早終止(若適用)時收集用於(1,3)-β-D-葡聚糖含量的血清樣本。
將在EOST、EOT以及EOT後2週及4週或提早終止時評定對治療結果之評估。研究將在所研究之最後一位患者之最後一次訪視之後結束。
適應症：治療患有念珠菌血症之非中性白細胞減少患者，包括患有疑似或確認對抗真菌治療具有抗性之念珠菌血症的彼等患者群體：
此研究將招收新診斷患有念珠菌血症(針對念珠菌屬之陽性血液測試)的18至80歲(包括端點)男性及女性患者。納入準則 ： 患者必須符合所有以下準則才有資格進入研究：  1. 18至80歲(包括端點)之男性或女性  2. 藉由以下基於給藥96小時內抽取之血液樣本新診斷念珠菌血症：  a. 針對念珠菌屬，包括疑似(研究者認為)或經記載對至少1種SOC全身性抗真菌劑具有抗性之彼等念珠菌屬的陽性血液培養；或  b. 來自針對念珠菌屬感染之發起人批准之迅速診斷血液測試的陽性結果(迅速診斷測試可用於開始資格合格性評定；然而，在化合物1之給藥之前需要後續確認之血液培養) 3. 能夠移除及替換(必要時)預先存在之血管內導管給藥準則
病患必須符合以下準則才能開始給藥：  1. 確認診斷念珠菌血症  2. 以經批准之劑量接受≤2天(≤48小時)等效之先前全身性抗真菌治療以治療念珠菌血症之當前發作，或針對由念珠菌屬引起之經記載對投與之特定先前抗真菌治療具有抗性的念珠菌血症接受≤5天(≤120小時)等效之先前治療。治療組
將在研究第2天及研究第3天向所有患者投與1000 mg 化合物1起始劑量BID繼之以600 mg 化合物1維持劑量QD。自研究第4天起，化合物1維持劑量將以600 mg化合物1IV輸注液形式經3小時QD投與或可在滿足PO給藥準則時切換成700 mg PO QD。劑量
在PK-PD研究中，免疫功能降低之小鼠感染三個念珠菌屬(白色念珠菌、光滑念珠菌或耳念珠菌)中之一者，且各動物組以不同劑量分數用化合物1給藥。AUC/MIC比經測定為PK-PD變數，其與藉由腎臟中之真菌負荷(菌落形成單位[CFU])評定的抗真菌功效最佳相關。針對所測試之各念珠菌屬分開計算目標獲得機率(PTA)。PTA計算使用停滯端點處之化合物1A游離藥物AUC含量除以所測試之各念珠菌屬的抑制90%生物體之生長所需的MIC (MIC90 )。自主要來源於第1階段PK資料之群體PK模型估計AUC含量。與評定端點(亦即，白色念珠菌為24小時；光滑念珠菌及耳念珠菌為96小時)處之CFU相比，停滯端點經定義為以CFU計之在化合物1投與之前的念珠菌屬之量。自近期監測資料獲得所測試之念珠菌菌株之MIC資料。使用停滯端點處之AUC以及來自監測資料之MIC90及待用於此研究中之劑量方案下之預測暴露，所測試之三個念珠菌屬之PTA顯示為大約100%。此外，在不同情境(包括PK參數之可變性增加及念珠菌屬MIC90 值較高)下進行敏感度分析以評估PTA。兩種情境之PTA保持＞90%。
在健康志願者之2個第1階段研究中，化合物1 IV及PO調配物為安全的且為耐受良好的。大部分TEAE為輕度的、暫時的且在無需干預之情況下消退。未觀測到DLT。特定言之，在FIH第1階段臨床研究中，在第1天IV 2小時輸注BID化合物1之起始劑量1000 mg繼之以在第2天至第7天IV 1小時輸注QD化合物1之維持劑量600 mg為安全且為耐受良好的。此IV劑量方案與將用於此研究中之IV劑量方案一致。在第二個第1階段臨床研究中，在第1天至第14天以1000 mg PO QD投與之化合物1之劑量為安全的且為耐受良好的。此PO劑量方案高於將用於此研究中之700 mg PO劑量。  時程
為確保持續14天之化合物1給藥之安全性及耐受性，此研究將使用已在療法(包括IV及PO研究性藥物療法)之持續14天之第1階段研究的化合物1劑量及輸注持續時間。經3小時輸注之起始劑量1000 mg IV BID繼之以經3小時輸注之600 mg IV QD將最佳化患者在研究中之安全性及耐受性。在研究第4天，倘若患者符合PO切換之方案定義準則，則將在合併IV及PO化合物1療法之持續不超過14天的700 mg QD下發生至PO化合物1劑量之切換。隨機化及盲式處理
此為非隨機化開放標記研究。藥物供應
調配及封裝化合物1注射液係以20 mg/mL之濃度調配。調配物由化合物1藥物物質、氯化鈉、磷酸鉀(二鹽基及單鹽基)、鹽酸、氫氧化鈉及注射用無菌水組成。用35 mL化合物1注射液填充50 mL無菌小瓶。化合物1注射液將經復原且以IV輸注液形式投與。製備及稀釋說明將提供於藥劑學手冊中。
化合物1錠劑以100 mg及200 mg白色包衣錠劑之強度進行調配。調配物由化合物1藥物物質、微晶纖維素、無水磷酸氫二鈣、膠態二氧化矽、預膠凝化澱粉、普維酮、滑石、鎂組成。  研究藥物投與
在研究第1天(或若晚上開始，則歷經前24小時)，將經3小時藉由IV輸注BID投與1000 mg化合物1起始劑量。在研究藥物之研究第2天及第3天，將經3小時藉由IV輸注QD投與600 mg化合物1維持劑量。在研究第4天起，將以600 mg化合物1靜脈內輸注QD形式經3小時投與或以700 mg PO QD投與化合物1維持劑量。已完成最短3天之IV化合物1之患者如研究者所確定為臨床上穩定的，能夠吞咽錠劑，且感染生物體在最新血液培養之後48小時無進一步生長，可在研究第4天起由IV給藥切換至PO給藥。研究藥物將投與持續最長14天(包括起始劑量[研究第1天])。每日同一時刻、整體投與錠劑且自冰箱取出30分鐘內經口腔與水一起服用。不允許拆分或壓碎錠劑。若指示抗真菌治療長於14天，則可基於研究者之判斷開始使用氟康唑(除非易感性結果使得替代抗真菌療法成為必要)，療法再持續長達7天，以遵守用於治療念珠菌病之IDSA臨床實踐指南。抗真菌治療結束 (EOT) 時 ：
在完成14天研究藥物療法之後，若根據標準實踐指南指示進一步抗真菌治療完全治療念珠菌血症，則可開始使用氟康唑(除非易感性結果使得替代抗真菌療法成為必要)，再持續達7天。若適用，亦將在此抗真菌治療結束時於EOT進行功效之評定。治療成功經定義為符合所有以下準則：  ●  兩個連續血液培養物對念珠菌屬呈陰性   ●  在EOT為活性的  ●  直至EOT無額外全身性抗真菌療法(除方案允許之步降治療[例如氟康唑]以外)  ●  治療失敗經定義為不符合治療成功之準則的任何情況。  真菌學效果：
根除經定義為直至EOT在無額外抗真菌療法(除方案允許之步降治療[例如氟康唑]以外)存在下針對念珠菌屬之陰性血液培養隨訪時 ( 抗真菌治療結束後 2 週 及 4 週 ) ：
復發(真菌學)經定義為在EOT後4週期間基於含相同基線念珠菌屬之血液培養物真菌學確認之感染。復發(DRC評定)經定義為隨訪期期間血液培養物中念珠菌之再次出現，或診斷參數指示念珠菌感染之復發或後期擴散。
儘管已參考以上實例描述本發明，但應理解，修改及變化涵蓋於本發明之精神及範疇內。因此，本發明僅由以下申請專利範圍限定。實例 4 ： 用以評估化合物 1 對患有念珠菌血症及 / 或由耳念珠菌引起之侵襲性念珠菌病的患者之功效及安全性的第 2 階段開放標記研究
此研究將招收根據樣本確診念珠菌血症及/或由耳念珠菌引起之侵襲性念珠菌病的年齡為18歲及18歲以上之男性及女性患者，該確診在研究內佔用＜120小時(針對患有念珠菌血症之患者)或＜168小時(針對患有侵襲性念珠菌病而未患念珠菌血症之患者)。由於對如藉由相關地區/國家治療指南(例如，南非：南非傳染病學會聯盟(The Federation of Infectious Diseases Societies of Southern Africa；FIDSSA)，2019印刷；CDC: Recommendations for treatment of Candida auris infections)所建議的標準護理抗真菌療法之抗性、禁忌、不耐受或臨床反應缺乏，患者將具有有限治療選項或不具有治療選項。耳念珠菌必須在來自自通常無菌部位取樣之血液或其他組織、抽吸物或流體之培養物中確認，且必須在賦予研究資格及後續給藥之前符合所有合格性準則。
適應症 ：治療患有念珠菌血症及/或由耳念珠菌引起之侵襲性念珠菌病的患者
目標：
此研究之主要目標為評估化合物1用於治療患有念珠菌血症及/或由耳念珠菌引起之侵襲性念珠菌病的18歲及18歲以上成人患者(其具有有限抗真菌治療選項)的功效及安全性。
此研究之次要目標為：  ●  評估第一陰性血液培養之時間 ●  在研究藥物治療結束(EOST)時以及EOST後2週及4週評估具有成功真菌學效果之患者的百分比 ●  在EOST後2週及4週評估治療成功之患者的百分比 ●  在研究第30天評估全因死亡 ●  評估安全性參數，包括具有治療引發不良事件(TEAE)之患者之數目 ●  評估化合物1之藥物動力學(PK)參數
此研究將招收根據樣本確診念珠菌血症及/或由耳念珠菌引起之侵襲性念珠菌病的年齡為18歲及18歲以上之男性及女性患者，該確診在研究內佔用＜120小時(針對患有念珠菌血症之患者)或＜168小時(針對患有侵襲性念珠菌病而未患念珠菌血症之患者)。由於對如藉由相關地區/國家治療指南(例如，南非：南非傳染病學會聯盟(The Federation of Infectious Diseases Societies of Southern Africa；FIDSSA)，2019印刷；CDC: Recommendations for treatment ofCandida auris infections)所建議的標準護理抗真菌療法之抗性、禁忌、不耐受或臨床反應缺乏，患者將具有有限治療選項或不具有治療選項。耳念珠菌必須在來自自通常無菌部位取樣之血液或其他組織、抽吸物或流體之培養物中確認，且必須在賦予研究資格及後續給藥之前符合所有合格性準則。
納入準則
患者必須符合所有以下準則才有資格進入研究：  1. 年齡為18歲及18歲以上之男性或女性 2. 由於對如藉由相關地區/國家治療指南所建議的標準護理抗真菌療法之抗性、禁忌、不耐受或臨床反應缺乏，治療選項有限或無治療選項 3. 在賦予研究資格之前佔用＜120小時(針對念珠菌血症)或＜168小時(針對侵襲性念珠菌病而非念珠菌血症)自樣本真菌學及臨床確診念珠菌血症及/或侵襲性念珠菌病：a. 念珠菌血症準則 i.  ≥1個血液培養物對鑑別為耳念珠菌之念珠菌屬呈陽性加上 ： ii. 在賦予研究資格之前120小時內可歸因於念珠菌血症之臨床症狀，包括以下中之至少一者：(a)發熱(＞38℃)，或(b)體溫過低(＜36℃)，或(c)低血壓(SBP ＜90mmHg或降低＞30mmHg)；b . 侵襲性念珠菌病準則 i.  ≥1個自通常無菌位點培養物無菌取樣之試樣(例如組織、抽吸物/流體)對酵母/經鑑別為耳念珠菌之念珠菌屬呈陽性；加上 ： ii. 在賦予研究資格之前168小時內可歸因於侵襲性念珠菌病之臨床症狀，包括以下中之至少一者：(a)發熱(＞38℃)，或(b)體溫過低(＜36℃)，或(c)低血壓(SBP ＜90mmHg或降低＞30mmHg)，或(d)與經念珠菌感染之器官/部位(例如眼睛、腹內)相關的症狀； 4.     具有單一耳念珠菌感染或混合型耳念珠菌加其他念珠菌屬(除克柔念珠菌(C. krusei )外)感染之患者符合研究條件。 5.     能夠移除及替換(必要時)預先存在之血管內導管。 6.     貫穿研究之持續時間且在最後一次研究藥物投與之後持續90天，具有生育能力之女性必須與男性配偶約定且具有生育能力之男性必須與女性配偶約定使用2種形式之高度有效之避孕，其中之一必須為屏障法。可接受屏障形式之避孕為保險套及子宮帽。針對此研究之可接受非屏障形式之避孕為口服避孕藥(例如口服避孕丸、儲槽、貼片或可注射劑)、禁欲、子宮內裝置及/或殺精子劑。 絕經後經定義為在無替代性醫學原因或所記載手術絕育(例如雙側輸卵管切除、雙側卵巢切除或子宮切除)之情況下閉經＞12個月。 僅在經定義為在與研究藥物治療相關之整個風險期期間避免與異性性交時，認為與患者之偏好及普通生活方式一致之完全禁欲為高度有效之方法。(週期性禁欲(例如，日曆、排卵、症狀體溫法、排卵後方法)，且體外射精(withdrawal)不為可接受之避孕方法) 7.     具有生育能力之女性必須在基線之前(亦即，在研究第1天給藥前)96小時內進行陰性尿液妊娠測試 8.     願意參與研究，願意提供書面知情同意書且願意遵守研究約束；在受當地法規允許之情況下，將為無法提供同意書之患者獲得來自合法授權代表(LAR)之書面知情同意書。
排除準則
符合以下準則中之任一者的患者將不符合研究條件： 1. 血液培養物或任何其他培養物對克柔念珠菌呈陽性 2. 研究者認為預期壽命＜7天 3. 在給藥之前2週期間的任何時候有重度或中度肝損傷(Child-Pugh評分＞6分) 4. 在給藥之前2週期間的任何時候有重度或中度腎損傷(亦即，藉由腎病膳食修改[Modification to Diet in Renal Disease；MDRD]研究方程式)計算的估計腎小球濾過率(GFR)＜60 mL/min 5. 諸如異常動作或痙攣性病症之基線神經病況 6. 感染人類免疫缺乏病毒之患者，其接受為CYP3A4中度至強力誘導劑的抗反轉錄病毒療法，或其患有可偵測病毒血症，或其已在篩選之前6個月內受有效機會性感染 7. 丙胺酸轉胺酶或天冬胺酸轉胺酶≥5×正常值上限(ULN) 8. 總膽紅素＞3×ULN，除非有孤立性高膽紅素血症或歸因於經記載吉伯特氏病Gilbert's disease)。 9. 女性患者懷孕或處於哺乳期 10.      不當真菌感染來源控制(例如永久性留置導管或血管內裝置) 11.        在給藥之前30天或五個半衰期(以較長者為准)內投與研究性藥物 12.      伴隨使用為CYP酶之強力誘導劑的藥物(例如利福平(rifampin)、卡馬西平(carbamazepine)、苯妥英(phenytoin)、利福布汀(rifabutin)、依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)、苯巴比妥(phenobarbital)、莫達非尼(modafinil)、萘夫西林(nafcillin)、聖約翰草(St. John's Wort)及恩雜魯胺(enzalutamide)) 13.      研究者認為將在參與研究時使患者處於不可接受之風險下或可干擾研究中所包括之評定的任何其他狀況或實驗室異常情況 14.      診斷引起將需要抗真菌療法超過研究藥物治療之最長持續時間(亦即，6週[42天])的硬體相關敗血性關節炎、骨髓炎、心內膜炎、心肌炎、肝脾念珠菌病或中樞神經系統感染或部位感染的深層念珠菌相關感染。
給藥準則
病患必須符合以下準則才能開始給藥：
在指示性陽性血液培養或來自自正常無菌部位取樣之試樣的指示性陽性培養的＜120小時(針對念珠菌血症)或＜168小時(針對侵襲性念珠菌病而非念珠菌血症)內，確診念珠菌血症及/或由耳念珠菌引起之侵襲性念珠菌病(呈單一或混合型念珠菌屬感染)，加上確認符合所有其他合格性準則，使得患者有資格進行化合物1給藥。化合物1之第一劑量之起始必須在賦予研究資格12小時內發生。
樣本大小測定：
此開放標記研究中將募集受經記載之耳念珠菌感染之大約15個患者之樣本大小。尚未進行針對樣本大小測定之正式統計評定。認為此樣本大小足以提供用以評估化合物1對患有所記載念珠菌血症及/或由耳念珠菌引起之侵襲性念珠菌病的患者之功效及安全性的所需資料。
研究設計及持續時間 ：
此為用以評估化合物1用於治療年齡18歲及18歲以上患者(其具有有限抗真菌治療選項)之念珠菌血症及/或由耳念珠菌引起之侵襲性念珠菌病的功效及安全性的多中心開放標記非比較性單一組別研究。研究藥物治療期最長將達至最長42天(包括起始劑量[研究第1天])。EOST之後將存在4週(+4天)之隨訪期。參與研究之總持續時間達大約10.5週(包括篩選期[在基線之前≤168小時])。在賦予研究資格及給藥之前，患者必須已在＜120小時(針對念珠菌血症)或＜168小時(針對侵襲性念珠菌病而非念珠菌血症)之培養中確認耳念珠菌。
將在自收集對耳念珠菌呈陽性之SOC血液及/或組織樣本或抽吸物/流體之時間不超過120小時(針對念珠菌血症)或168小時(針對侵襲性念珠菌病而非念珠菌血症)內進行篩選與基線程序，且任何未完成基線程序在第一劑量之研究藥品之前完成。
在可進行未由SOC指定之任何方案指定程序之前，所有患者(或患者之LAR)將簽署ICF。將在給藥之前收集納入/排除準則評定、病史、人口統計資料及急性生理與慢性健康評估II評分。當讓LAR簽署初始同意書時，患者一旦能夠進行研究，其將在研究期間簽同意書。
在研究第1天(或若給藥在晚上開始，則歷經前24小時)，將經3小時藉由IV輸注每日兩次(BID)投與1000 mg化合物1起始劑量。在研究第2天及第3天，將經3小時藉由IV輸注每日一次(QD)投與600 mg化合物1維持劑量。在研究第4天起，將以600 mg化合物1 IV輸注QD形式經3小時投與或以800 mg PO QD投與化合物1維持劑量。已完成最短3天之IV 化合物1之患者如研究者所確定為臨床上穩定的，且能夠吞咽錠劑，可在研究第4天起自IV給藥切換至PO給藥。將在自血流(兩次連續陰性血液培養)清除念珠菌生物體之後投與研究藥物，持續14天，且根據適用於其他感染部位之臨床判斷，最長42天。
自簽署知情同意書起、經過研究藥物治療期間之給藥直至2次連續血液培養物對念珠菌屬呈陰性為止、在EOST以及在EOST後2週及4週或提早終止時藉由每日血液培養監測患者。對於診斷患有侵襲性念珠菌病之患者，將如臨床上所指示進行相關培養、病理組織學及成像測試以評定念珠菌感染之部位、程度、進展及結果。所有結果應以電子病例報告形式記錄。將記錄血管內導管、血管內裝置及(若適用)任何引流管之管理，包括任何相關微生物學結果。
將貫穿研究持續時間針對安全性監測個體。安全性評定將包括生命體徵、臨床實驗室評定(血清化學方法、血液學、凝血及尿分析)、體檢、神經評定(治療期間每週兩次)、先前及同時之藥物治療報告及不良事件報告。將在基線(給藥前)、EOST以及EOST後4週或提早終止時進行12導程心電圖(ECG)。將在基線期期間進行至少一次擴張眼底檢查，其排他地針對此評定可達至研究第3天。在EOST及EOST後4週或提早終止時，達至第3天(或臨床上指示之更長時間)具有陽性結果之彼等患者需要隨訪眼底檢查。將在篩選及基線(給藥前)時、如當地法規所需在治療期間每30天、在EOST以及EOST後2週及4週或提早終止時進行尿液妊娠測試(僅針對具有生育能力之女性)。
在對化合物1研究治療反應不足/研究治療失敗之情況下，可中斷研究藥物且起始替代抗真菌治療。
將在基線(給藥前)、在研究藥物治療期間每週兩次及在EOST、EOST後2週或提早終止時收集用於PK之血漿樣本(化合物1[前藥]及化合物1A[活性部分])。將在收集用於研究之臨床實驗室評定之樣本的同時收集用於PK之血漿樣本。將在基線(給藥前)及EOST或提早終止(若適用)時收集用於(1,3)-β-D-葡聚糖含量的血清樣本。
視情況，若在針對PK之血液取樣之大約2小時內作為常規患者管理(例如支氣管肺泡灌洗術、腰椎穿刺、放液穿刺術、玻璃體流體收集、膿腫引流)之部分取樣體液，此等樣本可經儲存用於將來分析化合物1及化合物1A含量。
將在EOST以及EOST後2週及4週或提早終止時評定對治療結果之評估。
研究將在所研究之最後一位患者之最後一次訪視之後結束。
劑型及投與途徑：
在研究第1天(或若給藥在晚上開始，則歷經前24小時)，將經3小時藉由IV輸注BID投與1000 mg化合物1起始劑量。
在研究第2天及第3天，將經3小時藉由IV輸注QD投與600 mg化合物1維持劑量。
1000 mg及600 mg 化合物1劑量之輸注體積將皆為250 mL。
在研究第4天起，將以任一以下形式投與化合物1維持劑量：  ●  經3小時之600 mg 化合物1 IV輸注QD，或 ●  800 mg PO QD
自靜脈內劑量切換至口服劑量之準則：
已完成最短3天之化合物1 IV投與的患者可符合在研究第4天起進行PO切換的條件。患者必須符合所有以下準則才能自化合物1之IV給藥切換至PO給藥：  ●  如研究者所確定為臨床上穩定的 ●  能夠吞咽錠劑
劑量及時程選擇之基本原理：
劑量
在藥物動力學/藥效學(PK-PD)研究中，免疫功能降低之小鼠感染三個念珠菌屬(白色念珠菌、光滑念珠菌或耳念珠菌)中之一者，且各動物組以不同劑量分數用化合物1給藥。AUC/MIC比經測定為PK-PD變數，其與藉由腎臟中之真菌負荷(CFU)評定的抗真菌功效最佳相關。針對所測試之各念珠菌屬分開計算目標獲得機率(PTA)。PTA計算使用停滯端點處之化合物1A游離藥物AUC含量除以所測試之各念珠菌屬的抑制90%生物體之生長所需的MIC (MIC90 )。
自主要來源於第1階段PK資料之群體PK模型估計AUC含量。與評定端點(亦即，白色念珠菌為24小時；光滑念珠菌及耳念珠菌為96小時)處之CFU相比，停滯端點經定義為以CFU計之在化合物1投與之前的念珠菌屬之量。自近期監測資料獲得所測試之念珠菌菌株之MIC資料。
使用停滯端點處之AUC以及來自監測資料之MIC90 及待用於此研究中之劑量方案下之預測暴露，所測試之3個念珠菌屬之PTA顯示為大約100%。此外，在不同情境(包括PK參數之可變性增加及念珠菌屬MIC90 值較高)下進行敏感度分析以評估PTA。兩種情境之PTA保持＞90%。
在健康志願者之兩個第1階段研究中，化合物1 IV及PO調配物為安全的且為耐受良好的。大部分TEAE為輕度的、暫時的且在無需干預之情況下消退。未觀測到DLT。特定言之，在首次用於人體之第1階段臨床研究中，在第1天IV 2小時輸注BID化合物1之起始劑量方案1000 mg繼之以在第2天至第7天IV 1小時輸注QD化合物1之維持劑量600 mg為安全且為耐受良好的。在化合物1之之另一第1階段研究中，由以下組成之劑量方案亦為安全的且為耐受良好的：在第1天IV 3小時輸注BID化合物1之起始劑量1000 mg，繼之以在第2天至第7天IV 3小時輸注化合物1之維持劑量600 mg，隨後在第8天至第42天經口QD 化合物1 800 mg。
時程
為確保持續42天之化合物1給藥之安全性及耐受性，此研究將使用已在療法(包括IV及PO研究性藥物療法)之持續42天之第1階段研究的化合物1劑量及輸注持續時間。經3小時IV BID輸注1000 mg化合物1之起始劑量方案繼之以經3小時IV QD輸注化合物1 600 mg已設計成最佳化患者在研究期間之安全性及耐受性。在研究第4天起，倘若符合用於PO切換之方案定義之準則，則患者可切換至經口化合物1 800 mg QD。將在自血流清除念珠菌生物體之後投與研究藥物，持續14天，且根據適用於其他感染部位之臨床判斷，進行合併IV及PO 化合物1療法最長總共42天。
功效評估指標： 主要功效參數為如由資料審查委員會(DRC)所測定，在EOST時治療成功之患者的百分比。 次要功效參數包括以下： ●  第一陰性血液培養之時間 ●  在EOST以及EOST後2週及4週具有成功真菌學效果之患者的百分比 ●  如研究者所確定在EOST治療成功之患者的百分比 ●  如研究者及DRC所確定在EOST後2週及4週治療成功之患者的百分比 ●  在研究第30天全因死亡 ●  具有TEAE之患者數目
探索性功效參數包括以下：
血清(1,3)-β-D-葡聚糖含量自基線(給藥前)至EOST的變化
功效評定：
在研究藥物治療結束 (EOST) 時 ：  治療成功經定義為符合所有以下準則：  ●  兩個連續血液培養物對念珠菌屬呈陰性，及/或對於深層部位受感染之患者，至少一個組織培養物或抽吸物/流體培養物呈陰性  o  對於涉及不可獲得組織培養物之內臟器官的深層部位受感染之患者，需要在基線所記錄的感染之可歸因臨床症狀的消退以及(適用時)與感染部位相關之放射學改善。 ●  在EOST時存活  ●  直至EOST未伴隨使用任何其他全身性抗真菌療法 注意：緊接著EOST針對任何部位處之疑似或所記載念珠菌感染投與另一全身性抗真菌治療不構成EOST時之治療成功 治療失敗經定義為不符合治療成功之準則的任何情況。 成功真菌學效果： ●  根除經定義為在直至EOST無伴隨抗真菌療法存在下血液(及/或其他感染部位)培養物對念珠菌屬呈陰性  ●  推測根除(適用於侵襲性念珠菌病)經定義為不可獲得組織樣本之侵襲性念珠菌屬感染之臨床消退(由基線處使用之診斷參數之消退/改善跡象支援)  以上定義均不存在伴隨或額外全身性抗真菌療法。
隨訪時(研究藥物治療結束[EOST]後2週及4週)：  ●  治療成功(持久的)經定義為已符合EOST時治療成功之準則且在隨訪期期間無變化  ●  復發經定義為隨訪期期間血液培養物或其他感染部位中念珠菌之再次出現，或診斷參數指示念珠菌感染之復發或後期擴散  ●  其他：  o  死亡 o  出於其他原因，不可隨訪或在隨訪時不可評估。 額外DRC評定目錄提供於DRC章程中。
真菌學復發經定義為在EOST後4週期間基於含相同基線念珠菌屬之血液培養物(或自正常無菌部位培養之其他試樣)真菌學確認之感染。
安全性變數：
安全性參數包括以下：  ●  在篩選時、基線、在研究藥物治療期間、在EOST以及EOST後2週及4週或提早終止時不良事件之評估  輸注部位反應應根據不良事件常用術語標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events)之當前版本分級。 ●  在篩選時、基線(給藥前)、在研究第1天至第4天每天以及在門診病人之研究藥物治療之後每週兩次(而住院病人每天)、在EOST以及EOST後2週及4週或提早終止時收集之生命體徵(溫度、血壓、心跳速率、呼吸速率、氧飽和度及體重)。將在基線收集(根據患者之醫學記錄)身高  ●  將在篩選、基線(給藥前)、在研究藥物治療期間每週兩次及在EOST、EOST後2週及4週或提早終止時進行臨床實驗室評定(血清化學方法、血液病、凝血及尿分析)。若臨床上指示且由研究者判斷，或若鑑別到疑似不良事件，則可在研究期間之任何時候進行臨床實驗室評定且與基線進行比較。  ●  在基線(給藥前)、在研究藥物治療期間(每週兩次神經評定)、在EOST、以及EOST後2週及4週或提早終止時的包括神經評定之身體檢查  ●  在基線(給藥前)、EOST及EOST後4週或提早終止時的ECG
風險/利益
參與此研究之個體將接受無監管批准之臨床研發中之藥物以治療真菌疾病。以1000 mg之濃度IV BID投與化合物1將為在第1天進行投與，600 mg IV QD將在第2天至第3天進行投與，隨後600 mg IV或800 mg PO將貫穿研究藥物治療期進行投與。此治療針對某些抗性真菌疾病可具有優於標準護理(SOC)療法之優點，其中SOC治療可能不顯示或顯示有限治療有效性，此外化合物1具有有差別之安全性概況、可用作IV及經口調配物且與SOC相比可具有較少藥物-藥物相互作用。由於尚未在患者中證實化合物1之功效，因此不能保證對此濃度下之化合物1之額外保護。與化合物1相關之可能不良事件為頭痛、眩暈、疲乏、噁心及嘔吐。關於化合物1之安全性概況之更多資訊請參看研究者手冊。參與此臨床研究之個體將接受如程序時程中詳述之更密集的健康監測。
調配及封裝
化合物1注射液係以20 mg/mL之濃度調配。該調配物由化合物1藥物物質、氯化鈉、鹽酸、氫氧化鈉及注射用無菌水組成。用35 mL化合物1注射液填充50 mL無菌小瓶。化合物1注射液將經復原且以IV輸注液形式投與。製備及稀釋說明將提供於藥劑學手冊中。
化合物1錠劑以200 mg白色包衣錠劑之強度進行調配。該調配物由化合物1藥物物質、微晶纖維素、經改質單水合乳糖、膠態二氧化矽、預膠凝化澱粉、滑石、硬脂酸鎂及白色包衣(Opadry II AMB)及純化水組成。錠劑用兒童安全容器儲存於高密度聚乙烯瓶中。
儘管用於化合物1注射液之小瓶之大小及/或化合物1錠劑強度可能可以修改(當製造再補給時)，但待投與之化合物1劑量將不改變。任何變化將詳述於藥劑學手冊中。
所有化合物1供應品將根據當地法律及法規之要求以及當前良好生產規範及優良臨床規範(GCP)指南進行標記。
研究藥物投與
在研究第1天(或若晚上開始，則歷經前24小時)，將經3小時藉由IV輸注BID投與1000 mg化合物1起始劑量。
1000 mg及600 mg 化合物1劑量之輸注體積將皆為250 mL。
在研究第4天起，將以任一以下形式投與化合物1維持劑量：  ■  經3小時之600 mg 化合物1 IV輸注QD，或  ■  800 mg化合物1 PO QD
已完成最短3天之IV 化合物1之個體如研究者所確定為臨床上穩定的，且能夠吞咽錠劑，可在研究第4天起自IV給藥切換至PO給藥。研究藥物將在清除念珠菌屬之後投與最短14天。對於深層感染部位之化合物1治療之持續時間將根據研究者判斷及治療指南，但可能不會超過總共最長6週(42天，包括起始劑量[研究第1天])。
每日同一時刻、整體投與錠劑且自冰箱取出30分鐘內經口腔與水一起服用。不允許拆分或壓碎錠劑。化合物1注射液將儲存於-20℃下，且錠劑將儲存於2至8℃下。實例 5A 至 5C ： 穩定性測試 實例 5A ：二元賦形劑相容性
用化合物1及用於臨床調配之可能賦形劑進行二元賦形劑相容性研究(參見表B1至表B15)。對於所篩選之各賦形劑，存在可在3週或4週時提取的3個條件(5℃，室溫，40℃/75% RH，50℃)，如表B5中所示。每一賦形劑用一個小瓶儲存於各種條件下以用於偶發事件。在各時間點，除相容性樣本以外，將來自各條件之適當活性樣本對照小瓶復原且進行分析。表 B1 ：用於賦形劑相容性研究之材料之清單
材料
化合物1 膠態二氧化矽(Cab-o-Sil M-5P)
微晶纖維素 硬脂酸鎂(HyQual®)
單水合乳糖Fast Flo (產品碼316) 羥基乙酸澱粉鈉
預凝膠化澱粉(Starch 1500® ) 無水磷酸氫二鈣(Emcompress®)
普維酮K29/32 Opadry® AMB II防潮層包衣*
羥丙基甲基纖維素(Methocel E5) 交聯羧甲纖維素鈉(Ac-di-Sol)
表 B2 ：來自批次381-1A至381-1C之化合物1賦形劑相容性結果
樣本 測試 最初 敞開封裝
0 3週 3週
A API強度/賦形劑： 對照
條件： RT 40℃/75%RH 50℃
分析(%LC) 100.1 100.0 100.0
雜質(%) 化合物1A 0.10 0.26 0.41
總未知雜質 0.31 0.31 0.35
總雜質 0.41 0.57 0.76
B API強度/賦形劑： 50%(w/w)/微晶纖維素
條件： RT 40℃/75%RH 50℃
分析(%LC) 100.5 102.1 105.0
雜質(%) 化合物1A 0.11 0.27 0.43
總未知雜質 0.31 0.30 0.36
總雜質 0.42 0.57 0.79
C API強度/賦形劑： 50%(w/w)/單水合乳糖
條件： RT 40℃/75%RH 50℃
分析(%LC) 100.7 104.2 102.7
雜質(%) 化合物1A 0.10 0.27 0.42
總未知雜質 0.31 0.32 0.35
總雜質 0.41 0.59 0.78
表 B3 ：來自批次381-1D至381-1F之化合物1賦形劑相容性結果
樣本 測試 最初 敞開封裝
0 3週 3週
D API強度/賦形劑： 50%(w/w)/預凝膠化澱粉
條件： RT 40℃/75%RH 50℃
分析(%LC) 99.4 99.8 105.0
雜質(%) 化合物1A 0.11 0.26 0.43
總未知雜質 0.30 0.30 0.36
總雜質 0.41 0.56 0.79
E API強度/賦形劑： 50%(w/w)/普維酮K29/32
條件： RT 40℃/75%RH 50℃
分析(%LC) 99.1 132.1 101.2
雜質(%) 化合物1A 0.11 0.36 0.41
總未知雜質 0.30 0.46 0.35
總雜質 0.41 0.82 0.76
F API強度/賦形劑： 50%(w/w)/羥丙基甲基纖維素(Methocel E5)
條件： RT 40℃/75%RH 50℃
分析(%LC) 97.4 95.6 106.7
雜質(%) 化合物1A 0.10 0.36 0.43
總未知雜質 0.35 0.31 0.37
表 B4 ：來自批次381-1G至381-1I之化合物1賦形劑相容性結果
樣本 測試 最初 敞開封裝
0 3週 3週
G API強度/賦形劑： 67%(w/w)/膠態二氧化矽(Cab-o-Sil M-5P)
條件： RT 40℃/75%RH 50℃
分析(%LC) 92.5 101.1 104.4
雜質(%) 化合物1A 0.10 0.27 0.43
總未知雜質 0.28 0.30 0.36
總雜質 0.38 0.57 0.79
H API強度/賦形劑： 67%(w/w)/硬脂酸鎂(HyQual®)
條件： RT 40℃/75%RH 50℃
分析(%LC) 96.3 98.4 100.9
雜質(%) 化合物1A 0.10 0.30 0.41
總未知雜質 0.28 0.30 0.35
總雜質 0.38 0.60 0.76
I API強度/賦形劑： 67%(w/w)/羥基乙酸澱粉鈉
條件： RT 40℃/75%RH 50℃
分析(%LC) 102.5 109.1 103.4
雜質(%) 化合物1A 0.11 0.32 0.42
總未知雜質 0.37 0.38 0.36
總雜質 0.48 0.57 0.78
 
表 B5 ：來自批次381-1J至381-1L之化合物1賦形劑相容性結果
樣本 測試 最初 敞開封裝
0 3週 3週
J API強度/賦形劑： 50%(w/w)/無水磷酸氫二鈣
條件： Rt 40 ℃/75%rh 50 ℃
分析(%lc) 100.6 101.6 97.6
雜質(%) 化合物1A 0.11 0.27 0.40
總未知雜質 0.36 0.30 0.34
總雜質 0.47 0.57 0.74
K API強度/賦形劑： 50% (w/w)/ opadry® amb ii防潮層包衣
條件： Rt 40℃/75%rh 50 ℃
分析(%lc) 103.5 100.9 101.0
雜質(%) 化合物1A 0.13 0.89 0.42
總未知雜質 0.37 0.30 0.34
總雜質 0.50 1.19 0.76
L Api強度/賦形劑： 67%(w/w)/交聯羧甲纖維素鈉(ac-di-sol)
條件： Rt 40 ℃/75%rh 50 ℃
分析(%lc) 98.7 101.2 101.7
雜質(%) 化合物1A 0.11 0.27 0.41
總未知雜質 0.36 0.30 0.35
總雜質 0.47 0.57 0.76
 
二元賦形劑相容性研究之結果基於總純度概況指示化合物1在任一儲存條件在3週之後與所測試賦形劑相容，且顯示與純API(對照)相當之良好穩定性結果並處於與API相互作用之低風險下。此支援無水摻合物粒化製程。
基於賦形劑相容性及已知穩定性製備用於第1階段及第2階段錠劑調配之化合物1錠劑。由於不需要其他賦形劑輔助穩定性或增加溶解度，所以容易使用GRAS賦形劑研發調配物。表 B6 ：化合物1錠劑(100 mg、批次381-100C、25℃/60% RH、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 2 週 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 NS
分析(%) 96.1 97.4 97.9 98.9 96.2 NS
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.19 0.23 0.25 0.39 0.43 NS
個別未知雜質(%)              ~RRT 0.38 0.24 0.23 0.24 0.25 0.24 NS
 ~RRT 0.50 0.15 0.14 0.14 0.12 0.19 NS
 ~RRT 0.62 0.42 0.42 0.42 0.47 0.51 NS
 ~RRT 1.18 0.34 0.32 0.32 0.31 0.31 NS
 ~RRT 1.45 0.19 0.18 0.18 0.15 0.18 NS
 ~RRT 2.00 0.68 0.69 0.69 0.69 0.67 NS
總相關物質(%) 2.21 2.21 2.24 2.38 2.50 NS
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 99 96 98 94 96 NS
最小 96 94 97 87 95 NS
最大 101 99 100 100 99 NS
%RSD 1.8 1.8 1.3 4.7 1.6 NS
含水量 3.3 3.0 3.0 2.9 3.8 NS
總好氧微生物計數(cfu/g) NS NS NS NS NS NS
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) NS NS NS NS NS NS
大腸桿菌 NS NS NS NS NS NS
RRT =相對滯留時間，NS =未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 B7 ：化合物1錠劑(100 mg、批次381-100C、5℃、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 2 週 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo 18 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合 符合 符合
分析(%) 96.1 98.0 97.6 97.9 95.9 96.7 97.0 97.1
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.19 1 0.20 0.18 0.24 0.22 0.22 0.20 0.28
個別未知雜質(%)             ~RRT 0.38 0.24 0.23 0.23 0.25 0.23 0.25 0.23 0.24
~RRT 0.50 0.15 0.14 0.14 0.13 0.19 0.18 0.20 0.15
~RRT 0.62 0.42 0.41 0.40 0.42 0.43 0.45 0.37 0.43
~RRT 1.18 0.34 0.33 0.32 0.31 0.31 0.30 0.32 0.31
~RRT 1.45 0.19 0.18 0.18 0.15 0.17 0.12 0.18 0.11
~RRT 2.00 0.68 0.70 0.69 0.69 0.68 0.67 0.67 0.68
總相關物質(%) 2.21 2.19 2.14 2.19 2.2 2.2 2.2 2.2
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 99 97 97 96 94 96 98 94
最小 96 93 93 93 94 95 97 93
最大 101 99 100 100 89 98 100 97
%RSD 1.8 2.2 1.3 2.8 4.0 1.2 1.4 1.7
含水量 3.3 3.3 3.1 3.2 3.0 3.9 3.3 3.0
總好氧微生物計數(cfu/g) NS NS NS NS NS NS NS NS
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) NS NS NS NS NS NS NS NS
大腸桿菌 NS NS NS NS NS NS NS NS
RRT =相對滯留時間，NS =未排程，ND = 未偵測到或 ＜ 0.05%表 B8 ：化合物1錠劑(200 mg、批次381-200C、25℃/60% RH、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 2 週 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合
分析(%) 98.3 99.1 98.1 99.1 96.9 98.4
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.18 0.21 0.22 0.35 0.38 0.44
個別未知雜質(%)           ~RRT 0.38 0.24 0.24 0.24 0.26 0.24 0.26
 ~RRT 0.50 0.14 0.14 0.14 0.12 0.19 0.18
 ~RRT 0.62 0.41 0.41 0.41 0.46 0.50 0.55
 ~RRT 1.18 0.32 0.33 0.32 0.32 0.31 0.30
 ~RRT 1.45 0.17 0.18 0.18 0.15 0.18 0.12
 ~RRT 2.00 0.69 0.71 0.70 0.70 0.68 0.68
總相關物質(%) 2.15 2.22 2.21 2.36 2.50 2.50
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 98 96 96 95 95 96
最小 93 94 94 93 93 93
最大 103 98 99 98 98 98
%RSD 3.6 1.8 1.9 2.5 2.5 2.3
含水量 3.2 3.0 3.0 2.7 3.8 3.2
總好氧微生物計數(cfu/g) NS NS NS NS NS NS
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) NS NS NS NS NS NS
大腸桿菌 NS NS NS NS NS NS
RRT =相對滯留時間，NS =未排程，ND = 未偵測到或 ＜ 0.05%表 B9 ：化合物1錠劑(200 mg、批次381-200C、5℃、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 2 週 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo 18 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合 符合 符合
分析(%) 98.3 98.6 99.4 99.2 97.5 98.7 97.76 98.5
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.18 0.19 0.17 0.23 0.21 0.20 0.1418 0.26
個別未知雜質(%)           ~RRT 0.38 0.24 0.23 0.24 0.25 0.24 0.25 0.2423 0.24
 ~RRT 0.50 0.14 0.14 0.14 0.13 0.19 0.19 0.2220 0.15
 ~RRT 0.62 0.41 0.40 0.40 0.42 0.43 0.45 0.4437 0.43
 ~RRT 1.18 0.32 0.33 0.33 0.32 0.31 0.31 0.32 0.32
 ~RRT 1.45 0.17 0.18 0.18 0.15 0.18 0.12 0.2418 0.11
 ~RRT 2.00 0.69 0.70 0.71 0.70 0.69 0.70 0.6968 0.70
總相關物質(%) 2.15 2.17 2.17 2.20 2.30 2.20 2.3020 2.20
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 98 98 98 95 94 94 97 94
最小 93 94 94 93 90 92 95 93
最大 103 102 101 98 96 97 99 97
%RSD 3.6 2.8 3.1 1.9 2.5 2.2 1.2 2.2
含水量 3.2 2.9 3.1 2.9 4.0 3.2 3.0 3.4
總好氧微生物計數(cfu/g) NS NS NS NS NS NS NS NS
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) NS NS NS NS NS NS NS NS
大腸桿菌 NS NS NS NS NS NS NS NS
RRT =相對滯留時間，NS =未排程，ND = 未偵測到或 ＜ 0.05%表 B10 ：化合物1錠劑(100 mg、批次645、25℃/60% RH、10計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合
分析(%) 101.8 100.1 100.9 100.0 99.8 99.4
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.31 0.43 0.51 0.57 0.67 0.70
個別未知雜質(%)           ~RRT 0.38 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15
 ~RRT 0.62 0.16 0.17 0.18 0.18 0.23 0.23
 ~RRT 0.78 ND ND 0.12 ND 0.11 0.10
 ~RRT 2.05 0.33 0.32 0.32 0.31 0.31 0.31
總相關物質(%) 0.98 1.1 1.3 1.2 1.5 1.5
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 95 93 93 93 96 92
最小 91 88 90 90 92 87
最大 98 99 98 96 98 95
%RSD 2.9 3.9 3.3 2.6 2.1 3.2
含水量 2.81 2.9 2.3 2.4 2.1 1.5
總好氧微生物計數(cfu/g) ＜10 NS NS NS NS ＜10
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) ＜10 NS NS NS NS ＜10
大腸桿菌 不存在/1g NS NS NS NS 不存在/1g
RRT =相對滯留時間，NS =未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 B11 ：化合物1錠劑(100 mg、批次645、5℃、10計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合
分析(%) 101.8 100.3 100.8 100.3 100.5 100.6
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.31 0.37 0.36 0.33 0.36 0.36
個別未知雜質(%)           ~RRT 0.38 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15
 ~RRT 0.62 0.16 0.17 0.15 0.13 0.18 0.17
 ~RRT 0.78 ND ND 0.10 ND 0.10 0.10
 ~RRT 2.05 0.33 0.32 0.32 0.32 0.32 0.32
總相關物質(%) 0.98 1.0 1.1 0.93 1.1 1.1
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 95 92 95 90 97 94
最小 91 87 89 84 93 85
最大 98 99 98 98 99 103
%RSD 2.9 4.3 3.5 6.1 2.1 6.2
含水量 2.81 2.9 3.0 2.5 2.1 1.6
總好氧微生物計數(cfu/g) ＜10 NS NS NS NS ＜10
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) ＜10 NS NS NS NS ＜10
大腸桿菌 不存在/1g NS NS NS NS 不存在/1g
RRT =相對滯留時間，NS =未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 B12 ：化合物1錠劑(200 mg、批次646、25℃/60% RH、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合
分析(%) 101.7 100.8 101.1 99.6 100.6 99.3
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.23 0.39 0.48 0.56 0.67 0.71
個別未知雜質(%)          ~RRT 0.38 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.16
~RRT 0.62 0.15 0.17 0.17 0.16 0.23 0.22
~RRT 2.05 0.33 0.32 0.32 0.31 0.32 0.31
總相關物質(%) 0.86 1.0 1.1 1.2 1.4 1.4
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 90 93 95 90 95 89
最小 84 87 91 85 93 86
最大 100 98 98 95 100 92
%RSD 6.1 3.8 3.2 4.2 3.0 2.5
含水量 3.19 3.3 3.1 3.2 2.8 1.9
總好氧微生物計數(cfu/g) ＜10 NS NS NS NS ＜10
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) ＜10 NS NS NS NS ＜10
大腸桿菌 不存在/1g NS NS NS NS 不存在/1g
RRT =相對滯留時間，NS =未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 B13 ：化合物1錠劑(200 mg、批次646、5℃、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合
分析(%) 101.7 100.0 100.6 100.8 99.8 100.3
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.23 0.32 0.30 0.28 0.30 0.31
個別未知雜質(%)           ~RRT 0.38 0.15 0.15 0.15 0.15 0.14 0.15
 ~RRT 0.62 0.15 0.16 0.15 0.13 0.17 0.15
 ~RRT 2.05 0.33 0.32 0.32 0.32 0.33 0.32
總相關物質(%) 0.86 1.0 0.92 0.88 0.94 0.93
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 90 92 95 92 96 90
最小 84 89 91 87 93 86
最大 100 99 98 97 100 93
%RSD 6.1 3.9 2.8 3.9 3.5 2.7
含水量 3.19 3.4 2.9 3.3 2.8 1.7
總好氧微生物計數(cfu/g) ＜10 NS NS NS NS ＜10
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) ＜10 NS NS NS NS ＜10
大腸桿菌 不存在/1g NS NS NS NS 不存在/1g
表 B14 ：化合物1錠劑(200 mg、批次192、25℃/60% RH、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 3 Mo 6 Mo
外觀 符合 符合 符合
分析(%) 98.3 96.8 98.7
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.20 0.48 0.55
個別未知雜質(%)          ~RRT 0.39 0.10 0.10 0.11
~RRT 0.63 0.21 0.22 0.26
~RRT 0.78 ND ND 0.10
~RRT 1.46 0.18 0.17 0.19
~RRT 2.01 0.24 0.23 0.23
總相關物質(%) 0.93 1.2 1.4
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 96 94 98
最小 91 91 95
最大 102 96 102
%RSD 4.8 2.1 2.9
含水量 3.4 3.4 3.8
總好氧微生物計數(cfu/g) ＜10 NS NS
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) ＜10 NS NS
大腸桿菌 不存在/1g NS NS
RRT =相對滯留時間，NS =未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 B15 ：化合物1錠劑(200 mg、批次192、5℃、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 3 Mo 6 Mo
外觀 符合 符合 符合
分析(%) 98.3 99.6 99.9
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.20 0.23 0.25
個別未知雜質(%)          ~RRT 0.39 0.10 0.10 0.10
~RRT 0.63 0.21 0.20 0.22
~RRT 0.78 0.18 0.18 0.19
~RRT 1.46 0.24 0.24 0.24
~RRT 2.01 0.10 0.10 0.10
總相關物質(%) 0.93 0.95 1.0
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 96 98 96
最小 91 94 90
最大 102 101 99
%RSD 4.8 2.9 3.3
含水量 3.4 3.5 3.8
總好氧微生物計數(cfu/g) ＜10 NS NS
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) ＜10 NS NS
大腸桿菌 不存在/1g NS NS
RRT =相對滯留時間，NS =未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%實例 5B ：化合物1注射液穩定性研究
用於針對化合物1注射液20 mg/mL之穩定性研究的HPLC方法為用於測定化合物1在20 mg/mL化合物1注射液中之分析、相關物質、內容物均一性、鑑別及不存在的特定穩定性指示方法。該方法為用於量測分析、純度及相關物質之梯度逆相HPLC系統。藉由將樣本之峰反應與標準物之峰反應比較來測定分析(%w/w)。將用於純度及相關物質之相同HPLC方法用於量測相關物質。以面積百分比報告與化合物1藥物物質相關之物質。雜質之面積除以所有樣本相關峰之總面積。藉由相對於母峰之滯留時間(RRT)報告相關物質。
藉由滯留時間鑑別
Figure 02_image068
分析：
Figure 02_image070
相關物質：
Figure 02_image072
圖例：  Rsam=來自樣本注射之化合物1之面積反應 Rstd=來自交叉標準注射之化合物1之平均面積反應 Wstd=化合物1重量參考標準(mg) P=來自參考標準之化合物1之純度(小數形式) Vstd=標準溶液之體積(mL) Dsam=樣本溶液之稀釋 Vsam=樣本溶液之體積(mL) Vpip=所吸取之標準溶液之體積(mL) LC=化合物1之標示值(以液體樣本形式為20 mg/mL) 100 = 至百分比之轉化 Rimp=樣本注射中雜質峰之峰面積反應 RTsam=樣本之平均滯留時間(重複注射) RTstd=交叉標準之平均滯留時間 RRF=相對反應因數。為所有未知雜質及化合物1A假定1.00。化合物1A之RF將在方法驗證期間測定。
化合物 1 注射液，第 1 階段調配物
以含有化合物1、氯化鈉及使用鹽酸及/或氫氧化鈉將pH調整至pH 7.5的適合於第1階段臨床研究之非緩衝溶液形式製備化合物1注射液20 mg/mL。已製備化合物1注射液20 mg/mL且使其短期穩定，包括冷凍解凍(3個週期)及將覆蓋製備及給藥之時間(亦即＜72小時)的周圍儲存條件。另外，已在-20℃及5℃下對化合物1注射液進行ICH穩定性項目以供更長期儲存。已分析樣本之外觀、分析、相關物質及pH。在5℃及25℃/60% RH下對以GMP製造之工程改造批次#707之化合物1注射液進行ICH穩定性項目。已分析樣本之外觀、分析、相關物質、顆粒物質及pH。此等樣本已測試達12個月(例如在最初、一個月、兩個月、三個月、六個月、九個月及12個月時間點)。不存在自短期穩定性研究報告的顯著身體變化或分析相關變化(12個月穩定性中＜72小時)，已分析資料且未報告顯著物理或化學變化。
針對經批准規格測試各臨床批次之化合物1，20 mg/mL注射小瓶。表38呈現來自支援性穩定性研究之測試資料。表39提供用於臨床研究之化合物1注射液CTM批次(範圍為至多4公升)之分析結果。表 38 ：化合物1注射液批次之分析結果
分析程序 結果 批次817-1 結果 批次707
外觀 澄清溶液 澄清溶液
鑑別 符合 符合
分析 100.2% 98.8%
總相關物質 0.37% 2.37%1
pH 7.3 7.1
滲透壓度 279 mOsm 296 mOsm
無菌性 未測試到 無菌
顆粒物質 ≥10 µM ≥25 µM 未測試到    602個粒子 17個粒子
1 - 總雜質之量在所用藥物物質批次之藥物物質中較高。化合物1A之量為0.17%。表 39 ：化合物1注射液CTM批次之分析結果
分析程序 結果
批次 # 792 08JUN16 批次 # 792 18AUG16 批次 # 792 21NOV16 批次 # 792 28SEP16 批次 # 792 10FEB2017 批次 # 792 13JUL2016 批次 # 792 21DEC2016 批次 # 792 05APR2016 批次 # 792 18JUL17 批次 # 792 24AUG17
外觀 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液
鑑別 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 0.96
分析 99.4% 98.4% 99.1% 99.4% 98.7% 98.5% 103.4% 102.0% 99.3% 98.9%
相關物質                              
化合物1A 0.09% 0.10% 0.11% 0.11% 0.09% 0.12% 0.09% 0.10% 0.14% 0.14%
RRT - 0.39 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 0.16% 0.16%
RRT - 0.50 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 0.08% 0.08%
RRT - 0.63 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 0.10% 0.12%
RRT - 1.33 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 0.05% 未偵測到
RRT - 1.48 0.07% 0.07% 0.07% 0.08% 0.07% 0.07% 0.06% 0.06% 未偵測到 未偵測到
RRT - 1.67 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 0.06% 0.06%
RRT - 1.89 未偵測到 未偵測到 0.05% 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到
RRT - 1.94 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 0.06% 0.05%
RRT - 2.03 0.22% 0.22% 0.23% 0.23% 0.23% 0.23% 0.24% 0.24% 0.16% 0.15%
RRT - 2.49 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 未偵測到 0.08% 未偵測到
總計 0.39% 0.39% 0.47% 0.41% 0.39% 0.41% 0.38% 0.39% 0.89% 0.76%
pH 7.3 7.2 7.3 7.2 7.4 7.3 7.3 7.2 7.7 7.8
滲透壓度 261 mOsm/kg 264 mOsm/kg 260 mOsm/kg 262 mOsm/kg 265 mOsm/kg 264 mOsm/kg 263 mOsm/kg 264 mOsm/kg 262 mOsm/kg 266 mOsm/kg
內毒素 ＜ 3.50 EU/mL ＜ 3.50 EU/mL ＜ 3.50 EU/mL ＜ 3.50 EU/mL ＜ 3.50 EU/mL ＜ 3.50 EU/mL 4.38 EU/mL ＜ 3.50 EU/mL ＜ 3.50 EU/mL ＜ 7.00 EU/mL
顆粒物質 ≥10 µM ≥25 µM    894個粒子 42個粒子    690個粒子 66個粒子    644個粒子 0個粒子    894個粒子 132個粒子    2889個粒子 189個粒子    3558個粒子 346個粒子    3639個粒子 111個粒子    1200個粒子 60個粒子    4960個粒子 12個粒子    2508個粒子 12個粒子
表40顯示當以0.04 mg/mL及4.0 mg/mL之濃度儲存於20℃及5℃下時持續達48小時之混雜物相容性研究。表40顯示混雜溶液在0.04 mg/mL及4 mg/mL下穩定長達48小時。此研究未報告雜質，因為0.04 mg/mL低於分析方法之標稱濃度10倍，且20 mg/mL下之72小時穩定性資料顯示化合物1展示＜0.10%之降解。
表40顯示當儲存於-20℃、5℃下時化合物1注射液研發批次717-1之12個月穩定性結果以及當儲存於25℃60% RH下時之1個月穩定性結果。如所預期，穩定性資料中所提出之主要變化為化合物1A(化合物1之主要已知降解物，其亦為化合物1前藥之活性組分)之一定增加。用於製造化合物1注射液批次717-1之藥物物質批次含有極少雜質，且如在三個儲存條件中之任一者下量測，已知雜質或新相關物質降解物幾乎不存在化學變化。
表42顯示當儲存於5℃下及25℃/60% RH下時化合物1注射液工程改造批次之12個月穩定性結果。使用如初始時間點相關物質資料所指示含有更多雜質的藥物物質批次171A製造GMP工程改造批次707。在此研究中，觀測到化合物1A之預期增加，但一些相關物質雜質之增加指示RRT ~0.40、RRT ~0.50及RRT ~0.65下之可能溫度相關降解物。注意到其他雜質在RRT ~1.30及RRT ~1.45下之一些變化，然而此等時間點並不顯示跨時間點之一致趨勢且可反映時間點之間的可變性。表 40 ：化合物1注射液混雜物穩定性資料
條件/ 時間點 外觀 分析(%LC) 內毒素 滲透壓度 (mOsm/kg) 顆粒物質 pH
≥10 µm ≥25 µm
20 ℃
初始，0.04 mg/mL 澄清無色溶液 101.1% ＜0.500 EU/mL 289 18 1 7.4
初始，4 mg/mL 澄清略帶顏色之溶液 98.0% ＜0.500 EU/mL 291 16 1 7.2
0.04 mg/mL，6小時 澄清無色溶液 97.7% 未測試到 288 1 0 8.0
0.04 mg/mL，24小時 澄清無色溶液 99.6% 未測試到 291 7 0 7.7
0.04 mg/mL，48小時 澄清無色溶液 98.8% 未測試到 287 1 0 7.6
4 mg/mL，6小時 澄清略帶顏色之溶液 99.3% 未測試到 289 7 1 7.2
4 mg/mL，24小時 澄清略帶顏色之溶液 97.9% 未測試到 288 15 1 7.1
4 mg/mL，48小時 澄清略帶顏色之溶液 99.2% 未測試到 288 9 0 7.2
5 ℃
0.04 mg/mL，24小時 澄清溶液 97.8% 未測試到 290 2 1 7.3
0.04 mg/mL，48小時 澄清溶液 99.3% 未測試到 289 1 0 7.4
4 mg/mL，24小時 澄清溶液 98.8% 未測試到 288 15 0 7.3
4 mg/mL，48小時 澄清溶液 101.5% 未測試到 290 12 1 7.2
表 41 ：化合物1小瓶(20 mg/mL、批次381、25℃/60% RH豎直、10 mL pH 7.5)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo
外觀 符合 符合
pH 7.3 6.8
分析(%) 100.2 97.1
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.13 2.15
個別未知雜質(%) ~RRT 1.46 ND 0.14
~RRT 2.00 0.24 0.22
總相關物質(%) 0.37 2.51
無菌性 NS NS
顆粒物質 ≥ 10 µm NS NS
≥ 25 µm NS NS
RRT =相對滯留時間，NS = 未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 42 ：化合物1小瓶(20 mg/mL、批次381、5℃ RH豎直、10 mL pH 7.5)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 2 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合 符合
pH 7.3 7.4 7.4 7.3 7.2 7.2 7.1
分析(%) 100.2 99.9 100.9 100.4 99.5 99.9 100.2
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.13 0.13 0.18 0.22 0.34 0.48 0.61
個別未知雜質(%) ~RRT 1.46 ND ND ND ND ND ND 0.11
~RRT 2.00 0.24 0.23 0.24 0.24 0.24 0.24 0.25
總相關物質(%) 0.37 0.36 0.42 0.46 0.58 0.72 0.97
無菌性 NS NS NS NS NS NS NS
顆粒物質 ≥ 10 µm NS NS NS NS NS NS NS
≥ 25 µm NS NS NS NS NS NS NS
RRT =相對滯留時間，NS = 未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 43 ：化合物1小瓶(20 mg/mL、批次381、-20℃ RH豎直、10 mL pH 7.5)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 2 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合 符合
pH 7.3 7.5 7.5 7.4 7.5 7.4 7.4
分析(%) 100.2 99.3 101.7 100.1 99.7 99.9 100.8
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.13 0.10 0.10 0.11 0.11 0.12 0.14
個別未知雜質(%)  ~RRT 2.00 0.24 0.23 0.24 0.24 0.24 0.24 0.26
總相關物質(%) 0.37 0.33 0.34 0.35 0.35 0.36 0.40
無菌性 NS NS NS NS NS NS NS
顆粒物質 ≥ 10 µm NS NS NS NS NS NS NS
≥ 25 µm NS NS NS NS NS NS NS
RRT =相對滯留時間，NS = 未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 44 ：化合物1小瓶(20 mg/mL、批次707、25℃/60% RH豎直、10 mL pH 7.5)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo
外觀 符合 DNC DNC DNC
pH 7.1 6.7 6.5 6.3
分析(%) 98.8 95.1 91.4 86.0
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.17 1.85 4.28 5.69
個別未知雜質(%) ~RRT 0.38 0.43 0.63 0.68 0.78
~RRT 0.45 0.41 ND ND ND
~RRT 0.61 0.56 1.00 0.99 0.99
~RRT 1.30 0.11 0.18 0.19 0.19
~RRT 1.45 ND 0.18 0.34 0.57
~RRT 1.75 ND ND 0.39 1.36
~RRT 2.00 0.69 0.69 0.64 0.58
總相關物質(%) 2.37 4.53 7.51 10.16
無菌性 NS NS NS NS
顆粒物質 ≥ 10 µm 602 2500 1286 NS
≥ 25 µm 17 149 74 NS
RRT =相對滯留時間，NS = 未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%, DNC = 不符合表 45 ：化合物1小瓶(20 mg/mL、批次707、5℃ RH豎直、10 mL pH 7.5)之穩定性資料
測試 0 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合
pH 7.1 6.9 6.9 6.9 6.9
分析(%) 98.8 97.4 97.7 97.1 97.4
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.17 0.34 0.40 0.48 0.66
個別未知雜質(%) ~RRT 0.38 0.43 0.51 0.56 0.58 0.59
~RRT 0.47 0.41 0.26 ND 0.06 ND
~RRT 0.61 0.56 0.92 1.14 1.23 1.30
~RRT 1.30 0.11 0.15 0.17 0.18 0.20
~RRT 1.45 ND 0.13 0.17 0.12 0.23
~RRT 2.00 ND 0.71 0.72 0.71 0.71
~RRT 2.48 ND ND ND ND 0.07
總相關物質(%) 2.37 3.02 3.16 3.36 3.70
無菌性 NS NS NS NS NS
顆粒物質 ≥ 10 µm 602 895 1515 1445 1239
≥ 25 µm 17 40 67 45 66
RRT =相對滯留時間，NS = 未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%
化合物 1 注射液，第 2 階段調配物
以含有化合物1、氯化鈉、磷酸鉀(單鹽基及二鹽基)且使用鹽酸及/或氫氧化鈉將pH調整至pH 7.5及8.0的適合於第2階段臨床研究之磷酸酯緩衝溶液形式製備化合物1注射液20 mg/mL。已根據ICH指南將第2階段調配物置於-20℃下持續長達24個月之長期儲存以及5℃下長達12個月之加速儲存(表48及表49)。進行之測試為臨床試驗材料在所有時間點下的外觀、HPLC分析及相關物質、pH及顆粒物質，以及在12個月及24個月時間點下之無菌性。關於儲存期限之測試及規格展示於表47中。將對待用於第2階段臨床研究中之所有化合物1注射液20 mg/mL批次進行ICH穩定性研究。
在用於臨床研究中之前將針對經批准之規格測試各臨床批次之化合物1 (20 mg/mL注射小瓶)，且進行ICH穩定性項目。表46呈現來自支援性穩定性研究之測試資料。表 46 ：化合物1注射液批次之分析結果
分析程序 結果
批次 #107 (pH 7.5，經50 mM磷酸鹽緩衝) 批次 #1081 (pH 8.0，經20 mM磷酸鹽緩衝) 批次 #592 批次 #217
品質 研發 研發 GMP GMP
外觀 澄清溶液 澄清溶液 符合，溶液 符合，溶液
鑑別 1.00 1.00 符合 符合
分析 99.2% 99.5% 101.4% 101.0%
相關物質            
化合物1A 0.13% 0.12% 0.15% 0.17%
最大未知             0.71% 0.72%    RRT 0.42 - 0.10% RRT 0.50 - 0.06% RRT 0.63 - 0.22% RRT 1.46 - 0.23% RRT 2.01 - 0.23%    RRT 0.38 - 0.12% RRT 0.46 - 0.06% RRT 0.61 - 0.18% RRT 1.45 - 0.23% RRT 1.98 - 0.27%
總計 2.19% 2.20% 0.99% 0.95%
pH 7.4 7.8 8.2 8.2
滲透壓度 283 mOsm/kg 288 mOsm/kg 290 mOsm/kg 284 mOsm/kg
填充體積 未測試到 未測試到 36.8 mL 36.9 mL
無菌性 未測試到 未測試到 符合 符合
細菌內毒素 未測試到 未測試到 ＜1.0 EU/mL ＜1.0 EU/mL
顆粒物質 ≥10 µM ≥25 µM    165個粒子 7個粒子    188個粒子 2個粒子    68個粒子 0個粒子    525個粒子 7個粒子
1 - 此調配物將用於第2階段臨床研究。
除化合物1A (自化合物1降解成化合物1A，喪失磷酸根部分)外，預期化合物1注射液中不存在額外降解物。表 47 ：臨床試驗材料之當前化合物1注射液穩定性規格
測試 方法 驗收準則
外觀 可見 澄清溶液
pH USP ＜791＞ 7.0至8.5
分析 HPLC 90.0 to 110.0% of label claim (20 mg/mL)
相關物質 雜質   
化合物1A HPLC NMT 1.5%
RRT時之各個別雜質 HPLC NMT 0.5%
總計 HPLC NMT 4.0%
無菌性 USP ＜71＞ 無菌
顆粒物質 USP ＜788＞ ≥10 μm: NMT 6000個粒子/容器 ≥25 μm: NMT 600個粒子/容器
NMT = 不超過
化合物1注射液之當前穩定性規格對相關物質及雜質具有限制，其比用於分批放行之規格略寬。對於未來臨床批次，放行規格及穩定性規格將就相關物質及雜質而言對準。未來批次之化合物1注射液之規格將包括相關物質類別，包括(1)指定已知雜質/降解物、(2)指定未知雜質/降解物及(3)未指定未知雜質/降解物。將基於研發階段、製造經驗及雜質檢核來指定已知及未知類別之限度。未指定未知雜質/降解物之限度將設定為鑑別臨限值0.2%。將貫穿研發根據ICHQ3A適當地努力鑑別、檢核及控制化合物1注射液中之雜質及降解物。
迄今為止之穩定性研究顯示化合物1注射液在儲存於-20℃(長期儲存條件)下時十分穩定。主要相關物質變化預期為化合物1前藥之活性組分化合物1A之增加。在一些批次中，雜質RRT ~0.40、RRT ~0.50且最值得注意的RRT ~0.65主要在加速條件下略微增加。在第1階段調配物中之一個批次及第2階段調配物中之若干批次之研究中需注意，當此等雜質在初始時間點資料中以較高含量存在(反映其在原始藥物物質中之存在)時，RRT ~0.40、RRT ~0.50及RRT ~0.65時相關物質之增加似乎更多。雜質在GMP批次中未顯著增加且分別儲存於-20℃下12個月及9個月。此等降解物已在非臨床研究中合格，且其將視需要繼續在研發期間受到監測及鑑別。
表50概述當以1 mg/mL、4 mg/mL、10 mg/mL、16 mg/mL及20 mg/mL之濃度儲存於15℃至25℃以及2℃至8℃下時持續達48小時之混雜物相容性研究。表50顯示混雜溶液在所有所測試濃度下穩定長達48小時。對於所有評估濃度之混雜物研究，檔案中未報告個別雜質，因為在所儲存及所測試之時間段內，總雜質之變化小於0.16%，且個別雜質之變化不大於0.07%。
儲存於-20℃及5℃下12個月及25℃下1個月之研發批次107及108之穩定性資料展示於表51至表58中。使用如由初始時間點相關物質資料指示具有較高雜質含量之研發藥物物質批次來製備此等批次。儘管以GMP製備，但藥物物質批次171A具有較高雜質含量，且並未放行用於臨床研究，而是用於化合物1注射液研發研究。在此等研究中，觀測到化合物1A之預期增加，但一些相關物質雜質之增加表明近似RRT ~0.40、RRT ~0.50及RRT ~0.65下之可能溫度相關降解物。亦注意到其他雜質在RRT ~1.30及RRT ~1.45下之一些變化；然而此等時間點並不顯示跨時間點之一致趨勢且可反映時間點之間的可變性而非降解。
在儲存於-20℃及5℃下之情況下，GMP批次592之持續12個月之穩定性研究的結果提供於表57及表58中，且GMP批次217之持續9個月之穩定性結果提供於表59及表60中。兩個批次針對兩種儲存條件分別保持於規格內12個月及9個月。預期主要變化為在5℃儲存條件下化合物1A之增加，在12個月增加0.43% (592)及在9個月增加0.32% (217)，且在-20℃下之研究中幾乎無變化。僅在5℃條件下分別在12個月及9個月注意到RRT ~0.65雜質(先前發現之主要降解物)存在0.09%及0.09%之增加。在任一條件下其他相關物質雜質不存在明顯趨勢。對於所測試之時間點，在-20℃及5℃下未注意到其他穩定性參數之顯著變化。基於ICH Q1E、GMP第2階段批次之持續穩定性資料以及研發批次及第1階段調配物研究之支援穩定性，當儲存於-20℃下時，化合物1注射液之重新測試日期為24個月。將基於來自如表49中所描述之臨床批次之持續並行ICH穩定性研究的額外穩定性資料且根據表47中之規格更新當前GMP第2階段化合物1注射液之重新測試日期/儲存期限。表 48 ：用於長期儲存研發批次之穩定性計劃
溫度 初始 1個月 2個月 3個月 6個月 9個月 12個月 18個月 24個月
-20 ºC X X X X X X X X X
5 ºC X X X X X X X      
25 ºC X X                     
對樣本進行外觀、分析/相關物質、顆粒物質及pH分析。表 49 ：用於長期儲存臨床試驗材料批次之穩定性計劃
溫度 初始 1個月 2個月 3個月 6個月 9個月 12個月 18個月 24個月 36個月
-20 ºC X X X X X X X X X X
5 ºC X X X X X X X         
對樣本進行外觀、分析/相關物質、顆粒物質及pH分析。在12個月、24個月及36個月測試穩定性樣本之無菌性。表 50 ：化合物1注射液混雜物穩定性資料-高濃度
條件/ 時間點 外觀 分析 (%LC) 內毒素 滲透壓度 (mOsm/kg) 顆粒物質 pH
≥10 µm ≥25 µm
15 至 25o C
初始，1 mg/mL 澄清溶液 97.8 ＜1.00 EU/mL 300 6 0 7.5
初始，4 mg/mL 澄清溶液 100.0 ＜1.00 EU/mL 298 15 1 7.7
初始，10 mg/mL 澄清溶液 99.8 ＜1.00 EU/mL 311 22 3 7.8
初始，16 mg/mL 澄清溶液 97.1 ＜0.250 EU/mL 307 10 1.7 8.0
初始，20 mg/mL 澄清溶液 96.7 ＜0.250 EU/mL 310 3.7 1.7 8.0
1 mg/mL，5小時 澄清溶液 98.4 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 7.7
1 mg/mL，24小時 澄清溶液 98.6 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 7.7
1 mg/mL，48小時 澄清溶液 100.6 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 7.7
4 mg/mL，5小時 澄清溶液 100.0 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 7.9
4 mg/mL，24小時 澄清溶液 98.8 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 7.8
4 mg/mL，48小時 澄清溶液 101.3 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 7.8
10 mg/mL，5小時 澄清溶液 100.2 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 7.9
10 mg/mL，24小時 澄清溶液 96.7 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 7.9
10 mg/mL，48小時 澄清溶液 98.2 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 7.9
16 mg/mL，6小時 澄清溶液 98.6 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 8.0
16 mg/mL，24小時 澄清溶液 97.5 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 8.0
16 mg/mL，48小時 澄清溶液 97.7 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 8.0
20 mg/mL，6小時 澄清溶液 98.5 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 8.0
20 mg/mL，24小時 澄清溶液 96.9 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 8.0
20 mg/mL，48小時 澄清溶液 96.6 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 8.0
2 至 8o C
1 mg/mL，24小時 澄清溶液 99.7 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 7.7
1 mg/mL，48小時 澄清溶液 98.8 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 7.7
4 mg/mL，24小時 澄清溶液 103.0 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 7.9
4 mg/mL，48小時 澄清溶液 103.2 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 7.9
10 mg/mL，24小時 澄清溶液 100.4 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 7.9
10 mg/mL，48小時 澄清溶液 100.7 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 7.9
16 mg/mL，24小時 澄清溶液 97.6 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 8.0
16 mg/mL，48小時 澄清溶液 96.3 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 8.0
20 mg/mL，24小時 澄清溶液 96.6 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 8.0
20 mg/mL，48小時 澄清溶液 96.1 未測試到 未測試到 未測試到 未測試到 8.0
注意：用於混雜物研究之研究1僅包括16 mg/mL及20 mg/mL濃度。進行額外混雜物研究-研究2以分析更寬範圍之可能濃度1 mg/mL、4 mg/mL及10 mg/mL。表 51 ：化合物1小瓶(20 mg/mL、批次107、25℃/60% RH豎直、10 mL pH 7.5)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo
外觀 符合 符合
pH 7.4 7.4
分析(%) 99.2 97.0
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.13 2.22
個別未知雜質(%) ~RRT 0.38 0.38 0.61
~RRT 0.50 0.22 ND
~RRT 0.62 0.36 0.98
~RRT 1.30 0.26 0.19
~RRT 1.45 0.12 0.25
~RRT 2.05 0.71 0.69
~RRT 2.35 0.12 0.15
總相關物質(%) 2.19 5.09
無菌性 NS NS
顆粒物質 ≥ 10 µm 165 3091
≥ 25 µm 7 156
RRT = 相對滯留時間；NS = 未排程；ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 52 ：化合物1小瓶(20 mg/mL、批次107、5℃ RH豎直、10 mL pH 7.5)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合
pH 7.4 7.4 7.5 7.4 7.4 7.7
分析(%) 99.2 98.7 99.4 99.5 98.9 97.2
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.13 0.27 0.27 0.36 0.52 0.61
個別未知雜質(%) ~RRT 0.38 0.27 0.42 0.49 0.54 0.57 0.57
~RRT 0.50 0.22 0.42 0.20 0.12 0.07 ND
~RRT 0.62 0.36 0.64 0.92 1.17 1.30 1.40
~RRT 1.30 0.26 0.12 0.15 0.17 0.21 0.19
~RRT 1.45 0.12 0.15 0.16 0.05 0.21 0.12
~RRT 1.52 ND ND ND ND ND 0.06
~RRT 2.05 0.71 0.71 0.72 0.71 0.70 0.69
~RRT 2.35 0.12 0.15 ND ND 0.06 ND
總相關物質(%) 2.19 2.88 2.91 3.24 3.60 3.7
無菌性 NS NS NS NS NS NS
顆粒物質 ≥ 10 µm 165 1201 1863 2184 1748 1994
≥ 25 µm 7 45 87 128 78 60
RRT = 相對滯留時間；NS = 未排程；ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 53 ：化合物1A小瓶(20 mg/mL、批次107、-20℃ RH豎直、10 mL pH 7.5)之穩定性資料
測試 0 Mo 3 Mo 12 Mo
外觀 符合 符合 符合
pH 7.4 7.5 7.4
分析(%) 99.2 100.5 99.2
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.13 0.16 0.17
個別未知雜質(%)  ~RRT 0.38 0.27 0.38 0.36
 ~RRT 0.50 0.22 0.35 0.47
 ~RRT 0.62 0.36 0.46 0.48
 ~RRT 1.32 ND ND 0.05
 ~RRT 1.40 ND ND 0.09
 ~RRT 1.45 0.12 0.16 0.12
 ~RRT 1.55 ND ND 0.06
 ~RRT 2.00 ND ND 0.05
 ~RRT 2.05 0.71 0.72 0.70
 ~RRT 2.35 0.12 ND ND
總相關物質(%) 2.19 2.23 2.6
無菌性 NS NS NS
顆粒物質 ≥ 10 µm 165 1311 959
≥ 25 µm 7 86 36
RRT = 相對滯留時間；NS = 未排程；ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 54 ：化合物1小瓶(20 mg/mL、批次108、25℃/60% RH、10 mL pH 8.0)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo
外觀 符合 符合
pH 7.8 7.6
分析(%) 99.5 96.0
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.12 2.09
個別未知雜質(%) ~RRT 0.38 0.27 0.61
~RRT 0.50 0.22 ND
~RRT 0.62 0.36 0.98
~RRT 1.32 ND 0.18
~RRT 1.45 0.13 0.28
~RRT 2.05 0.72 0.69
~RRT 2.37 0.12 0.15
總相關物質(%) 2.20 4.98
無菌性 NS NS
顆粒物質 ≥ 10 µm 188 3250
≥ 25 µm 2 171
RRT = 相對滯留時間；NS = 未排程；ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 55 ：化合物1小瓶(20 mg/mL、批次108、5℃、10 mL pH 8.0)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 2 Mo 3 Mo 6 Mo 9Mo 12 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合 符合
pH 7.8 7.8 7.8 7.8 7.8 7.8 7.4
分析(%) 99.2 98.2 98.7 98.9 99.3 98.1 97.2
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.12 0.27 0.30 0.27 0.35 0.5 0.59
個別未知雜質(%) ~RRT 0.38 0.27 0.43 0.48 0.50 0.56 0.58 0.58
~RRT 0.50 0.22 0.37 0.24 0.19 0.11 0.06 ND
~RRT 0.62 0.36 0.67 0.84 0.94 1.17 1.30 1.30
~RRT 1.32 ND 0.12 0.14 0.15 0.17 0.20 0.18
~RRT 1.40 ND ND ND ND 0.05 ND ND
~RRT 1.45 0.13 0.15 0.13 0.17 0.12 0.22 0.14
~RRT 1.52 ND ND ND ND ND ND 0.06
~RRT 2.05 0.72 0.71 0.70 0.71 0.71 0.70 0.69
~RRT 2.37 0.12 0.15 ND ND ND 0.07 ND
總相關物質(%) 2.20 2.87 2.83 2.93 3.24 3.60 3.60
無菌性 NS NS NS NS NS NS NS
顆粒物質 ≥ 10 µm 188 1264 1279 1839 2580 1711 2658
≥ 25 µm 2 76 63 101 214 93 110
RRT = 相對滯留時間；NS = 未排程；ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 56 ：化合物1小瓶(20 mg/mL、批次108、-20℃、10 mL pH 8.0)之穩定性資料
測試 0 Mo 3 Mo 12 Mo
外觀 符合 符合 符合
pH 7.8 7.8 7.7
分析(%) 99.5 98.6 98.7
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.12 0.16 0.16
個別未知雜質(%) ~RRT 0.38 0.27 0.39 0.39
~RRT 0.50 0.22 0.34 0.42
~RRT 0.62 0.36 0.50 0.63
~RRT 1.32 ND 0.10 0.05
~RRT 1.40 ND ND 0.10
~RRT 1.45 0.13 0.15 0.12
~RRT 1.55 ND ND 0.06
~RRT 2.00 ND ND 0.05
~RRT 2.05 0.72 0.71 0.70
~RRT 2.37 0.12 ND ND
總相關物質(%) 2.20 2.35 2.70
無菌性 NS NS NS
顆粒物質 ≥ 10 µm 188 1225 1513
≥ 25 µm 2 45 66
RRT = 相對滯留時間；NS = 未排程；ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 57 ：化合物1注射液(20 mg/mL、GMP批次592、5℃、35 mL pH 8.0)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo 18 Mo 24 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合      
pH 8.2 8.2 8.1 8.1 8.0 8.1      
分析(%) 100.4 101.7 100.5 100.1 99.6 99.8      
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.18 0.28 0.23 0.40 0.53 0.61      
個別未知雜質(%) ~RRT 0.40 0.11 0.13 0.12 0.14 0.14 0.15      
~RRT 0.65 0.23 0.27 0.27 0.30 0.32 0.32      
~RRT 1.29 0.05 0.05 ND 0.06 0.05 0.05      
~RRT 1.46 0.24 0.24 0.29 0.28 0.30 0.30      
~RRT 2.10 0.24 0.23 0.22 0.22 0.22 0.22      
總相關物質(%) 1.05 1.2 1.1 1.4 1.6 1.7      
無菌性 符合 NS NS NS NS 符合      
顆粒物質 ≥ 10 µm 68 23 51 229 826 280      
≥ 25 µm 0 0 0 12 37 7      
RRT = 相對滯留時間；NS = 未排程；ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 58 ：化合物1注射液(20 mg/mL、GMP批次592、-20℃、35 mL pH 8.0)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9Mo 12 Mo 18 Mo 24 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合      
pH 8.2 8.2 8.2 8.2 8.1 8.2      
分析(%) 100.4 100.9 100.4 100.4 100.2 100.3      
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.18 0.24 0.22 0.19 0.22 0.18      
個別未知雜質(%) ~RRT 0.40 0.11 0.12 0.11 0.11 0.11 0.11      
~RRT 0.65 0.23 0.25 0.23 0.24 0.25 0.24      
~RRT 1.29 0.05 0.05 ND 0.05 0.05 ND      
~RRT 1.46 0.24 0.23 0.19 0.24 0.25 0.22      
~RRT 2.10 0.24 0.22 0.21 0.22 0.23 0.23      
總相關物質(%) 1.05 1.1 0.96 1.1 1.1 1.0      
無菌性 符合 NS NS NS NS 符合      
顆粒物質 ≥ 10 µm 68 56 19 12 14 7      
≥ 25 µm 0 0 0 0 0 0      
RRT = 相對滯留時間；NS = 未排程；ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 59 ：化合物1注射液(20 mg/mL、GMP批次217、5℃、35 mL pH 8.0)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo 18 Mo 24Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合         
pH 8.2 8.1 8.1 8.1 8.1         
分析(%) 98.9 100.3 100.4 99.2 99.4         
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.18 0.21 0.30 0.39 0.50         
個別未知雜質(%) ~RRT 0.38 0.13 0.14 0.15 0.16 0.18         
~RRT 0.51 0.06 0.06 ND ND ND         
~RRT 0.65 0.21 0.21 0.26 0.30 0.32         
~RRT 1.36 0.05 0.06 0.07 0.05 0.07         
~RRT 1.46 0.16 0.17 0.19 0.19 0.21         
~RRT 1.97 0.08 ND ND 0.05 0.05         
~RRT 2.10 0.27 0.26 0.26 0.26 0.27         
總相關物質(%) 1.1 1.1 1.2 1.4 1.6         
無菌性 符合 NS NS NS NS         
顆粒物質 ≥ 10 µm 525 68 196 292 159         
≥ 25 µm 7 0 0 0 0         
RRT = 相對滯留時間；NS = 未排程；ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 60 ：化合物1注射液(20 mg/mL、GMP批次217、-20℃、35 mL pH 8.0)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo 18 Mo 24 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合         
pH 8.2 8.2 8.1 8.0 8.1         
分析(%) 98.9 100.5 100.1 100.3 99.6         
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.18 0.18 0.18 0.18 0.18         
個別未知雜質(%) ~RRT 0.38 0.13 0.13 0.13 0.12 0.13         
~RRT 0.51 0.06 0.07 0.07 ND 0.07         
~RRT 0.65 0.21 0.20 0.20 0.22 0.22         
~RRT 1.36 0.05 0.06 0.06 ND 0.05         
~RRT 1.46 0.16 0.16 0.17 0.15 0.16         
~RRT 1.97 0.08 ND ND 0.07 ND         
~RRT 2.10 0.27 0.26 0.26 0.26 0.27         
總相關物質(%) 1.1 1.1 1.1 1.0 1.1         
無菌性 符合 NS NS NS NS         
顆粒物質 ≥ 10 µm 525 140 58 105 61         
≥ 25 µm 7 2 0 0 0         
RRT = 相對滯留時間；NS = 未排程；ND = 未偵測到或＜ 0.05%實例 5C ：化合物1錠劑穩定性研究
分析及相關物質
HPLC方法為用於測定強度為100 mg及200 mg之化合物1錠劑中化合物1之分析、相關物質、內容物均一性、鑑別及不存在的特定穩定性指示方法。該方法為用於量測分析、純度及相關物質之梯度逆相HPLC系統。以0.4 mg/mL於稀釋劑中(70:30 10 mM磷酸鹽緩衝液：ACN)之濃度製備化合物1藥物物質及化合物1參考標準物之樣本。將樣本及標準物注入至逆相HPLC系統上，該系統利用Mightysil RP-18 GP，4.6×150 mm，具有10 μL注入體積之3 µm管柱，流速為1.0 mL/min，偵測波長為271 nm，且梯度移動相由流動相A (900:100:1:0.1水:MeOH:TFA:H3PO4)及流動相B (100:900:1:0.1水:MeOH:TFA:H3PO4)組成。使用梯度經40分鐘運行時間自管柱溶離化合物。藉由將樣本之峰反應與標準物之峰反應比較來測定分析(%w/w)。
將用於純度及相關物質之相同HPLC方法用於量測相關物質。以面積百分比報告與化合物1藥物物質相關之物質。雜質之面積除以來自注入0.4 mg/mL樣本製劑之所有樣本相關峰的總面積。藉由相對於母峰之滯留時間(RRT)報告相關物質。
分析、內容物均一性及活性物質之不存在：
Figure 02_image074
摻合物均一性：
Figure 02_image076
相關物質：
Figure 02_image078
圖例：  Rsam=來自樣本注射之化合物1之面積反應 Rstd=來自交叉標準注射之化合物1之平均面積反應 Wstd=化合物1重量參考標準(mg) P=來自參考標準之化合物1之純度(小數形式) Vstd=標準溶液之體積(mL) Dsam=樣本溶液之稀釋 Vsam=樣本溶液之體積(mL) # Tabs=所分析錠劑之總數 Wsam=化合物1摻合物均一性樣本之重量 Wrun=理論(目標)錠劑運行重量(mg) LC =化合物1之標示值(10毫克/錠劑、50毫克/錠劑、100毫克/錠劑或200毫克/錠劑) 100 =至百分比之轉化 Rimp=樣本注射中雜質峰之峰面積反應 RRF = 相對反應因數；化合物1A RRF = 1.28；所有未知雜質假定為1.00。
溶解方法係基於使用設備II (槳葉)之USP溶解方法＜711＞，其中使用900 mL之50 mM磷酸鹽緩衝液，pH 6.8，100 mg強度及200 mg強度，槳葉速度為75 rpm。在5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘及60分鐘時(槳葉速度一直為250 rpm之)收集樣本。化合物1之濃度藉由HPLC測定。
分析方法為等度逆相HPLC系統，該系統利用ACE Excel C18 (3×50 mm，2 µm)，其中注入體積為5 μL，流速為1.0 mL/min，偵測波長為271 nm，且具有梯度移動相。使用梯度經5分鐘運行時間自管柱溶離化合物。藉由將樣本之峰反應與標準物之峰反應比較來測定分析(w/w%)。
化合物1錠劑，第1階段調配物
表139至表142展示化合物1錠劑當儲存於5℃及25℃/60% RH下時之12個月研發穩定性結果。表143至表146展示用於臨床使用之化合物1錠劑當儲存於5℃下時之24個月穩定性結果以及在25℃/60% RH下之加速穩定性。資料顯示進行穩定性實驗之批次的儲存於5℃及25℃/60% RH下之樣本無顯著化學或物理變化。對於化合物1錠劑，可用穩定性資料支援36個月之到期日。
表61展示所產生之研發批次之分析性結果，且表62至表63顯示所產生之臨床批次之分析性結果。表 61 ：化合物1錠劑研發批次之分析結果
分析程序 批次381-2 50 mg 批次381-3 200 mg
外觀 白色完整圓形凸面錠劑 白色完整橢圓形凸面錠劑
鑑別 符合 符合
分析(%) 93.4 96.4
相關物質      
化合物1A 0.37% 0.38%
RRT - 0.38 0.21% 0.21%
RRT - 0.46 0..12% 0.12%
RRT - 0.61 0.42% 0.43%
RRT - 0.94 0.13% 0.13%
RRT - 1.45 0.38% 0.39%
RRT - 1.97 0.99% 1.09%
總計 2.6% 2.7%
溶解      
5分鐘 48% 86%
10分鐘 84% 94%
15分鐘 93% 95%
20分鐘 93% 95%
30分鐘 94% 95%
45分鐘 95% 95%
60分鐘 95% 96%
含水量 3.4% 3.4%
表 62 ：化合物1錠劑臨床批次之分析結果
測試項 放行準則 批次號
683 50 mg 684 200 mg
外觀 白色至灰白色包覆包衣之圓形錠劑(50 mg)    白色至灰白色包覆包衣之橢圓形錠劑(200 mg) 白色包覆包衣圓形錠劑 白色包覆包衣橢圓形錠劑
鑑別 符合參考 符合 符合
分析(%標示值) 90.0%至110.0% 101.1% 100.7%
相關物質(面積%) 總計：NMT 4.0% 0.45% 0.45%
化合物1A：NMT 1.0% 0.21% 0.21%
各個別：NMT 0.5% 0.24% (RRT 2.01) 0.24% (RRT 2.01)
內容物均一性 符合USP ＜905＞內容物均一性 符合 101.0% 符合 100.3%
溶解測試 各單位：≥70%溶解 (Q + 5%)，45 min 104% 105%
含水量 報告結果 3.09% 3.19%
微生物限量測試 總好氧微生物計數：NMT 1000 CFU/g 總好氧微生物計數：10 CFU/g 總好氧微生物計數：＜10 CFU/g
總酵母及黴菌計數： NMT 100 CFU/g 總酵母及黴菌計數：＜10 CFU/g 總酵母及黴菌計數： ＜10 CFU/g
大腸桿菌： 1 g中不存在 大腸桿菌： 1 g中不存在 大腸桿菌： 1 g中不存在
表 63 ：化合物1錠劑臨床批次之分析結果
測試項 放行準則 批次號
B617 50 mg 618 200 mg
外觀 包覆包衣圓形錠劑(50 mg)    包覆包衣橢圓形錠劑(200 mg) 包覆包衣圓形錠劑 包覆包衣橢圓形錠劑
鑑別 符合參考 符合 符合
分析(%標示值) 90.0%至110.0% 102.1% 101.6%
相關物質(面積%) 總計：NMT 4.0% 0.92% 0.85%
化合物1A：NMT 1.0% 0.29% 0.22%
各個別：NMT 0.5% 0.34% (RRT 2.00) 0.34% (RRT 2.00)
內容物均一性 符合USP ＜905＞內容物均一性 符合 99.0% 符合 98.0%
溶解測試 各單位：≥70%溶解 (Q + 5%)，45 min 102% 99%
含水量 報告結果 2.84% 3.52%
微生物限量測試 總好氧微生物計數：NMT 1000 CFU/g 總好氧微生物計數：10 CFU/g 總好氧微生物計數：＜10 CFU/g
總酵母及黴菌計數： NMT 100 CFU/g 總酵母及黴菌計數：＜10 CFU/g 總酵母及黴菌計數： ＜10 CFU/g
大腸桿菌： 1 g中不存在 大腸桿菌： 1 g中不存在 大腸桿菌： 1 g中不存在
除化合物1A外，預期化合物1錠劑中不存在額外降解物。
已製備化合物1錠劑(50 mg及200 mg研發批次)且以表64中所描述之時間點對其進行穩定性研究。另外，已對化合物1錠劑(50 mg及200 mg，GMP批次)進行如表65中所示之ICH穩定性項目。已分析樣本之外觀、分析、相關物質、溶解、含水量及微生物限度。已在12個月之後測試來自研發批次及GMP批次之此等樣本。
迄今為止已分析賦形劑相容性及穩定性，且未報告顯著物理或化學變化。關於儲存期限之測試及規格展示於表66中。表 64 ：化合物1錠劑(50 mg及200 mg研發批次)之穩定性時程
溫度 初始 1個月 2個月 3個月 6個月 9個月 12個月 18個月 24個月
5 ºC B A A A A A B A B
25 ºC/60% RH A    A A            
測試矩陣A-外觀、分析、相關物質、溶解及卡爾費歇爾水分。 測試矩陣B-外觀、分析、相關物質、溶解、卡爾費歇爾水分及微生物限度。表 65 ：化合物1錠劑(50 mg及200 mg臨床試驗批次)之穩定性時程
溫度 初始 1個月 2個月 3個月 6個月 9個月 12個月 18個月 24個月
50 mg
5 ºC B       A A A A    B
25 ºC/60% RH       A A A A A A
200 mg
5 ºC B A          A         
25 ºC/60% RH A    A A A         
測試矩陣A-外觀、分析、相關物質、溶解及卡爾費歇爾水分。 測試矩陣B-外觀、分析、相關物質、溶解、卡爾費歇爾水分及微生物限度。表 66 ：化合物1錠劑穩定性規格
測試項 方法 放行準則
外觀 視覺方法 包覆包衣圓形錠劑 (50 mg) 包覆包衣橢圓形錠劑 (200 mg)
鑑別 HPLC方法、Alcami方法TP71780 符合參考
分析(%標示值) HPLC方法、Alcami方法TP71780 90.0%至110.0%
相關物質(面積%) HPLC方法、Alcami方法TP71780 總計：NMT 4.0%
化合物1A：NMT 1.5%
各個別雜質：NMT 0.5%
溶解測試 USP ＜711＞, HPLC方法、Alcami方法TP71783 各單位：≥70%溶解 (Q + 5%)，45 min
含水量 USP ＜921＞ 方法1a 報告結果
微生物限量測試 USP ＜61＞, ＜62＞ 符合
縮寫：HPLC = 高效液相層析；NMT = 不超過；USP = 美國藥典。表 67 ：化合物1錠劑(50 mg、批次381-2、25℃/60% RH、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合
分析(%) 93.4 90.5 93.6 87.8 91.6 92.5
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.37 0.39 0.33 0.44 0.44 0.47
個別未知雜質(%) ~RRT 0.38 0.21 0.20 0.22 0.21 0.22 0.22
~RRT 0.45 0.12 0.16 0.15 0.15 0.16 ND
~RRT 0.62 0.42 0.42 0.46 0.46 0.51 ND
~RRT 0.95 0.13 0.12 0.13 0.12 0.12 0.13
~RRT 1.47 0.38 0.38 0.38 0.43 0.41 0.39
~RRT 2.00 0.99 0.94 0.97 0.92 0.98 0.95
總相關物質(%) 2.6 2.61 2.64 2.73 2.8 2.67
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 95 92 94 91 95 97
最小 93 89 91 89 93 93
最大 96 97 96 92 98 99
%RSD 1.6 3.8 2.1 1.1 2.0 2.1
含水量 3.3 2.88 2.35 2.87 3.0 3.23
總好氧微生物計數(cfu/g) NS NS NS NS NS NS
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) NS NS NS NS NS NS
大腸桿菌 NS NS NS NS NS NS
RRT = 相對滯留時間，NS = 未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 68 ：化合物1錠劑(50 mg、批次381-2、5℃、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合
分析(%) 93.4 90.4 91.7 94.1 94.0 95.2
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.37 0.32 0.21 0.29 0.23 0.24
個別未知雜質(%) ~RRT 0.38 0.21 0.19 0.21 0.22 0.21 0.21
~RRT 0.45 0.12 0.17 0.16 0.16 0.17 0.10
~RRT 0.62 0.42 0.40 0.42 0.43 0.45 0.44
~RRT 0.95 0.13 0.12 0.12 0.13 0.13 0.13
~RRT 1.47 0.38 0.38 0.37 0.46 0.42 0.40
~RRT 2.00 0.99 0.94 0.96 1.02 1.03 0.99
總相關物質(%) 2.6 2.52 2.45 2.71 2.6 2.51
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 95 94 95 91 95 99
最小 93 91 91 88 90 97
最大 96 96 97 95 98 101
%RSD 1.6 2.3 2.4 2.9 3.5 1.1
含水量 3.3 2.7 2.38 2.81 3.1 3.22
總好氧微生物計數(cfu/g) NS NS NS NS NS NS
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) NS NS NS NS NS NS
大腸桿菌 NS NS NS NS NS NS
RRT = 相對滯留時間，NS = 未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 69 ：化合物1錠劑(200 mg、批次381-3、25℃/60% RH、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合
分析(%) 96.4 94.5 94.8 94.2 95.6 96.6
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.38 0.39 0.32 0.45 0.45 0.49
個別未知雜質(%) ~RRT 0.38 0.21 0.21 0.22 0.22 0.23 0.22
   ~RRT 0.45 0.12 0.46 0.16 0.16 0.17 0.10
~RRT 0.62 0.43 0.61 0.46 0.48 0.52 0.52
~RRT 0.95 0.13 0.95 0.13 0.13 0.13 0.13
~RRT 1.47 0.39 0.40 0.39 0.46 0.42 0.41
~RRT 2.00 1.03 0.98 0.99 1.00 1.02 0.99
總相關物質(%) 2.7 2.71 2.67 2.90 2.9 2.9
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 95 93 94 91 96 98
最小 95 92 93 87 95 95
最大 98 96 96 94 98 99
%RSD 1.2 1.6 1.2 2.6 1.2 1.8
含水量 3.4 2.28 2.49 2.47 2.5 3.03
總好氧微生物計數(cfu/g) NS NS NS NS NS NS
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) NS NS NS NS NS NS
大腸桿菌 NS NS NS NS NS NS
RRT = 相對滯留時間，NS = 未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 70 ：化合物1錠劑(200 mg、批次381-3、5℃、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合
分析(%) 96.4 94.9 93.8 96.0 96.1 96.6
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.38 0.33 0.21 0.28 0.23 0.24
個別未知雜質(%) ~RRT 0.38 0.21 0.20 0.21 0.22 0.22 0.22
   ~RRT 0.45 0.12 0.19 0.16 0.17 0.17 0.11
~RRT 0.62 0.43 0.42 0.42 0.43 0.45 0.44
~RRT 0.95 0.13 0.12 0.13 0.13 0.13 0.13
~RRT 1.47 0.39 0.39 0.38 0.47 0.43 0.41
~RRT 2.00 1.03 0.99 0.99 1.03 1.05 1.02
總相關物質(%) 2.7 2.64 2.50 2.73 2.7 2.57
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 95 94 95 94 95 99
最小 93 93 92 93 93 98
最大 97 96 99 95 97 101
%RSD 1.7 1.5 2.6 1.0 1.7 1.1
含水量 3.4 2.59 2.82 2.84 2.4 3.34
總好氧微生物計數(cfu/g) NS NS NS NS NS NS
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) NS NS NS NS NS NS
大腸桿菌 NS NS NS NS NS NS
RRT = 相對滯留時間，NS = 未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 71 ：化合物1錠劑(50 mg、批次660、25℃/60% RH、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo 18 Mo 24 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合 符合
分析(%) 101.1 105.5 104.3 102.1 104.6 102.8 103.5
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.21 0.45 0.44 0.53 0.59 0.63 0.73
個別未知雜質(%) ~RRT 0.77 ND ND 0.13 0.13 0.14 ND ND
~RRT 2.00 0.24 0.23 0.22 0.24 0.24 0.22 0.23
總相關物質(%) 0.45 0.68 0.79 0.90 0.97 0.85 1.00
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 104 100 104 105 106 106 107
最小 101 93 99 97 102 103 102
最大 108 105 108 114 111 110 112
%RSD 2.6 4.4 3.8 5.6 3.0 3.4 3.0
含水量 3.09 2.24 2.97 3.31 2.59 3.20 3.20
總好氧微生物計數(cfu/g) 10 NS NS NS NS NS NS
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) ＜10 NS NS NS NS NS NS
大腸桿菌 不存在/1g NS NS NS NS NS NS
RRT = 相對滯留時間，NS = 未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 72 ：化合物1錠劑(50 mg、批次660、5℃、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo 18 Mo 24 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 NS 符合
分析(%) 101.1 101.9 103.9 103.1 103.9 NS 101.9
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.21 0.23 0.19 0.23 0.24 NS 0.25
個別未知雜質(%)  ~RRT 2.00 0.24 0.24 0.23 0.24 0.24 NS 0.23
總相關物質(%) 0.45 0.47 0.42 0.47 0.48 NS 0.48
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 104 99 107 106 104 NS 108
最小 101 96 105 102 103 NS 104
最大 108 106 110 110 106 NS 112
%RSD 2.6 3.8 2.0 2.7 1.3 NS 2.5
含水量 3.09 2.41 3.11 3.18 2.61 NS 3.00
總好氧微生物計數(cfu/g) 10 NS NS NS NS NS ＜10
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) ＜10 NS NS NS NS NS ＜10
大腸桿菌 不存在/1g NS NS NS NS NS 不存在/1g
RRT = 相對滯留時間，NS = 未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 73 ：化合物1錠劑(200 mg、批次661、25℃/60% RH、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo
外觀 符合 DNC 符合 符合 符合
分析(%) 100.7 104.0 102.3 102.7 102.7
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.21 0.26 0.45 0.50 0.50
個別未知雜質(%) ~RRT 2.00 0.24 0.25 0.25 0.24 0.24
總相關物質(%) 0.45 0.51 0.70 0.74 0.74
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 105 106 102 104 105
最小 104 100 98 102 102
最大 109 108 106 107 108
%RSD 0.9 3.0 3.2 2.1 2.1
含水量 3.19 2.70 2.80 3.18 3.12
總好氧微生物計數(cfu/g) ＜ 10 NS NS NS NS
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) ＜ 10 NS NS NS NS
大腸桿菌 不存在/1g NS NS NS NS
RRT = 相對滯留時間，NS = 未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%, DNC = 不符合表 74 ：化合物1錠劑(200 mg、批次661、5℃、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 9 Mo
外觀 符合 DNC 符合
分析(%) 100.7 102.2 104.9
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.21 0.21 0.23
個別未知雜質(%) ~RRT 2.00 0.24 0.24 0.25
總相關物質(%) 0.45 0.45 0.48
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 105 109 102
最小 104 104 100
最大 109 114 105
%RSD 0.9 3.5 2.1
含水量 3.19 2.91 3.28
總好氧微生物計數(cfu/g) ＜ 10 NS NS
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) ＜ 10 NS NS
大腸桿菌 不存在/1g NS NS
RRT = 相對滯留時間，NS = 未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%, DNC = 不符合表 75 ：化合物1錠劑(50 mg、批次617、25℃/60% RH、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo 18 Mo 24 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合      
分析(%) 98.6 99.8 100.2 101.4 100.5 98.7      
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.33 0.45 0.63 0.72 0.86 0.86      
個別未知雜質(%) ~RRT 0.37 0.15 0.15 0.14 0.16 0.16 0.16      
~RRT 0.60 0.14 0.16 0.17 0.20 0.23 0.25      
~RRT 2.05 0.33 0.33 0.29 0.33 0.31 0.29      
總相關物質(%) 0.95 1.1 1.2 1.4 1.6 1.6      
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 99 102 99 100 100 104      
最小 95 99 92 96 97 101      
最大 103 104 104 104 101 106      
%RSD 3.6 1.7 4.4 2.6 2.4 2.0      
含水量 2.8 3.2 3.8 3.8 3.7 3.8      
總好氧微生物計數(cfu/g) ＜10 NS NS NS NS 10      
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) ＜10 NS NS NS NS ＜10      
大腸桿菌 不存在/1g NS NS NS NS 不存在/1g      
RRT = 相對滯留時間，NS = 未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 76 ：化合物1錠劑(50 mg、批次617、5℃、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo 18 Mo 24 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合      
分析(%) 98.6 100.2 98.3 99.9 99.0 101.3      
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.33 0.37 0.35 0.30 0.34 0.30      
個別未知雜質(%) ~RRT 0.37 0.15 0.15 0.13 0.15 0.15 0.14      
~RRT 0.60 0.14 0.15 0.13 0.15 0.16 0.16      
~RRT 2.05 0.33 0.33 0.30 0.32 0.31 0.32      
總相關物質(%) 0.95 1.0 0.91 0.92 1.0 0.92      
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 99 104 100 104 100 109      
最小 95 95 91 102 87 111      
最大 103 104 105 109 108 107      
%RSD 3.6 2.9 5.2 3.0 6.8 1.7      
含水量 2.8 3.2 3.7 4.0 3.6 4.0      
總好氧微生物計數(cfu/g) ＜10 NS NS NS NS ＜10      
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) ＜10 NS NS NS NS ＜10      
大腸桿菌 不存在/1g NS NS NS NS 不存在/1g      
RRT = 相對滯留時間，NS = 未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 77 ：化合物1錠劑(200 mg、批次618、25℃/60% RH、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo 18 Mo 24 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合      
分析(%) 98.8 99.0 100.4 98.2 98.7 100.3      
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.23 0.29 0.40 0.50 0.58 0.62      
個別未知雜質(%) ~RRT 0.37 0.15 0.15 0.14 0.15 0.15 0.16      
~RRT 0.60 0.14 0.15 0.16 0.18 0.22 0.24      
~RRT 2.05 0.33 0.32 0.31 0.31 0.30 0.30      
總相關物質(%) 0.85 0.91 1.0 1.1 1.3 1.3      
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 97 99 98 96 97 98      
最小 89 97 96 93 95 91      
最大 102 103 101 98 100 101      
%RSD 5.0 2.1 1.6 2.0 1.9 3.7      
含水量 3.2 3.4 3.7 3.9 3.7 4.0      
總好氧微生物計數(cfu/g) ＜10 NS NS NS NS ＜10      
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) ＜10 NS NS NS NS ＜10      
大腸桿菌 不存在/1g NS NS NS NS 不存在/1g      
RRT = 相對滯留時間，NS = 未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%表 78 ：化合物1錠劑(200 mg、批次618、5℃、30計數HDPE瓶)之穩定性資料
測試 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo 18 Mo 24 Mo
外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合      
分析(%) 98.8 98.9 99.9 100.1 99.0 101.0      
相關物質(%)   
化合物1A (%) 0.23 0.23 0.23 0.23 0.22 0.21      
個別未知雜質(%) ~RRT 0.37 0.15 0.15 0.14 0.15 0.14 0.14      
~RRT 0.60 0.14 0.14 0.13 0.14 0.16 0.15      
~RRT 2.05 0.33 0.33 0.31 0.33 0.31 0.32      
總相關物質(%) 0.85 0.85 0.81 0.85 0.83 0.82      
溶解(在45分鐘時之溶解%) 平均值 97 99 100 98 97 100      
最小 89 97 94 95 95 97      
最大 102 103 103 101 100 104      
%RSD 5.0 2.1 3.2 2.3 2.0 2.2      
含水量 3.2 3.4 3.7 3.9 3.6 4.0      
總好氧微生物計數(cfu/g) ＜10 NS NS NS NS ＜10      
總合併酵母及黴菌計數(cfu/g) ＜10 NS NS NS NS ＜10      
大腸桿菌 不存在/1g NS NS NS NS 不存在/1g      
RRT = 相對滯留時間，NS = 未排程，ND = 未偵測到或＜ 0.05%化合物 1 錠劑，第 2 階段調配物
表89至表92展示化合物1錠劑當儲存於5℃下時之18個月研發穩定性結果以及在25℃/60% RH下之至多9個月之加速穩定性。表93至表96展示GMP 化合物1 100 mg及200 mg錠劑批次#645及646分別在儲存於5℃及25℃/60% RH下時之12個月穩定性結果。資料顯示在所測試時間點儲存於5℃及25℃/60% RH下之樣本無顯著化學或物理變化且與第1階段錠劑穩定性資料一致。類似地，表97及表98中之資料指示批次192 200 mg錠劑針對5℃及25℃/60% RH條件在6個月之時間點皆為穩定的。
基於ICH Q1E，可用穩定性資料基於低溫儲存資料、賦形劑相容性資料、第1階段調配物穩定性資料及當前第2階段穩定性資料支援化合物1錠劑儲存於5℃下時的30個月之儲存期限。將基於來自與臨床研究同時運行之進行中及未來ICH穩定性研究之額外穩定性資料如表81中所描述及根據表83中所示之規格來更新GMP化合物1錠劑之重新測試日期/儲存期限。
批次分析 在用於臨床研究中之前將針對經批准之規格測試各臨床批次之化合物1 100 mg及200 mg錠劑，且進行ICH穩定性項目。表79至表80呈現來自支援性穩定性研究之測試資料。表 79 ：化合物1錠劑研發批次之分析結果
分析程序 批次381-100C 100 mg 批次381-200C 200 mg
外觀 包覆包衣之白色圓形凸面錠劑 包覆包衣之白色橢圓形凸面錠劑
鑑別 符合 符合
分析(%) 95.1% 98.1%
相關物質      
RRT - 0.39 0.24% 0.25%
RRT - 0.51 0.15% 0.16%
RRT - 0.63 0.39% 0.41%
RRT - 1.19 0.33% 0.34%
化合物1A 0.19% 0.19%
RRT - 1.47 0.18% 0.18%
RRT - 2.00 0.66% 0.69%
總計 2.1% 2.2%
溶解      
5分鐘 23% 61%
10分鐘 48% 91%
15分鐘 87% 94%
20分鐘 95% 95%
30分鐘 97% 96%
45分鐘 99% 97%
60分鐘 100% 98%
含水量 3.4% 3.2%
表 80 ：化合物1錠劑臨床批次之分析結果
測試項 放行準則 批次號
645 100 mg 646 200 mg 192 200 mg
外觀 包覆包衣圓形錠劑(50 mg)    包覆包衣橢圓形錠劑(200 mg) 符合，灰白色包覆包衣圓形錠劑 符合，灰白色包覆包衣橢圓形錠劑 符合，灰白色包覆包衣橢圓形錠劑
鑑別 符合參考 符合 符合 符合
分析(%標示值) 90.0%至110.0% 101.8% 101.7% 98.3%
相關物質(面積%) 總計：NMT 4.0% 0.98% 0.86% 0.93%
化合物1A：NMT 1.0% 0.31% 0.23% 0.20%
各個別：NMT 0.5% RRT 0.38 - 0.15% RRT 0.61 - 0.16% RRT 2.02 - 0.33% RRT 0.38 - 0.15% RRT 0.61 - 0.15% RRT 2.02 - 0.33% RRT 0.39 - 0.10% RRT 0.63 - 0.21% RRT 1.46 - 0.18% RRT 2.01 - 0.24%
內容物均一性 符合USP ＜905＞內容物均一性 符合 AV = 2.7 符合 AV = 4.2 符合 AV = 7.2
溶解測試 各單位：≥70%溶解 (Q + 5%)，45 min 95% 90% 96%
含水量 報告結果 2.81% 3.19% 3.4%
微生物限量測試 總好氧微生物計數：NMT 1000 CFU/g 總好氧微生物計數：＜10 CFU/g 總好氧微生物計數：＜10 CFU/g 總好氧微生物計數：＜10 CFU/g
總酵母及黴菌計數： NMT 100 CFU/g 總酵母及黴菌計數：＜10 CFU/g 總酵母及黴菌計數： ＜10 CFU/g 總酵母及黴菌計數： ＜10 CFU/g
大腸桿菌： 1 g中不存在 大腸桿菌： 1 g中不存在 大腸桿菌： 1 g中不存在 大腸桿菌： 1 g中不存在
已製備化合物1錠劑(100 mg及200 mg研發批次)且以表81至表82中所描述之時間點對其進行穩定性研究。另外，已對化合物1錠劑(100 mg及200 mg，GMP批次)進行如表81至表82中所示之ICH穩定性項目。將分析樣本之外觀、分析、相關物質、溶解、含水量及微生物限度。
已在開始第2階段臨床試驗之前對第2階段臨床批次進行ICH穩定性研究。當製造額外批次以支援化合物1臨床項目時，亦將對各批次進行穩定性研究。迄今為止已分析賦形劑相容性及穩定性，且未報告顯著物理或化學變化。關於儲存期限之測試及規格展示於表66中。
表 81 ：化合物1錠劑(100 mg及200 mg研發批次)之穩定性時程
溫度 初始 2週 1個月 3個月 6個月 9個月 12個月
5 ºC B A A A A A B
25ºC/60% RH A    A A      
測試矩陣A-外觀、分析、相關物質、溶解及卡爾費歇爾水分。 測試矩陣B-外觀、分析、相關物質、溶解、卡爾費歇爾水分及微生物限度。表 82 ：化合物1錠劑(100 mg及200 mg臨床試驗批次)之穩定性時程
溫度 初始 11 個月 2個月 3個月 6個月 91 個月 12個月 18個月 24個月 36個月
5ºC B A A A A A B A B B
25ºC/60% RH A    A A               
測試矩陣A-外觀、分析、相關物質、溶解及卡爾費歇爾水分。 測試矩陣B-外觀、分析、相關物質、溶解、卡爾費歇爾水分及微生物限度。1 對於後續GMP批次可選之1個月及9個月時間點表 83 ：建議之化合物1錠劑穩定性規格
測試項 方法 放行準則
外觀 視覺方法 包覆包衣圓形錠劑(100 mg)    包覆包衣橢圓形錠劑(200 mg)
鑑別 HPLC方法， Alcami方法TP71780 符合參考
分析(%標示值) HPLC方法， Alcami方法TP71780 90.0% to 110.0%
相關物質 (面積%) HPLC方法， Alcami方法TP71780 總計：NMT 4.0%
化合物1A：NMT 1.5%
各個別雜質NMT 0.5%
溶解測試 USP ＜711＞, HPLC方法，Alcami方法TP71783 各單位：≥70%溶解 (Q + 5%) ，45 min
含水量 USP ＜921＞方法1a 報告結果
微生物限量測試 USP ＜61＞, ＜62＞ 符合
縮寫：HPLC=高效液相層析；NMT=不超過；USP=美國藥典。
針對化合物1所提出之臨床劑型係以直接摻合乾式粒化與輥壓形式予以調配。將摻合物壓縮成400 mg包覆包衣之圓形白色錠劑及800 mg包覆包衣之白色橢圓形錠劑。藉由利用相同賦形劑及調配物達成100 mg及200 mg活性醫藥成分(API)劑量強度。將錠劑壓縮成兩個不同形狀、大小及重量以獲得100 mg及200 mg強度化合物1錠劑。該劑型將經口投與。錠劑封裝於具有兒童安全蓋(CRC)之HDPE瓶中。
針對化合物1錠劑進行用於第2階段臨床研究之進一步調配物研發。在第1階段錠劑製造期間且在擴大規模時，確定調配及製程需要一定程度之最佳化。調配之總體策略使用在賦形劑相容性研究期間所評估之所有類似GRAS賦形劑保留相同摻合、輥壓、碾磨及壓實。在制定第2階段錠劑之調配及製程之後，將數公斤摻合物準備用於壓縮50 mg、100 mg及200 mg錠劑及對其包覆包衣。測試100 mg及200 mg批次，且對其進行ICH穩定性項目並顯示與具有經改良處理之第1階段調配物一致。
調配物研發計劃
對於所提出之第2階段臨床研究，化合物1應以100 mg及200 mg固體劑量單位形式經口投與，而第1階段研究使用50 mg及200 mg錠劑。使用乾式粒化評估固體劑量調配物，乾式粒化利用輥壓繼之以直接摻合，使得摻合物經壓縮產生用於第1階段及第2階段錠劑調配之錠劑。歸因於摻合物之流動特徵，需要輥壓來改良粒化。在調配物研發期間使用賦形劑穩定性/相容性、可製造性及活體外溶解來選擇用於第1階段及第2階段錠劑調配之臨床調配物。
雖然已在本文中展示並描述本發明之較佳實施例，但對於熟習此項技術者應顯而易見，此等實施例僅以舉例方式提供。熟習此項技術者現將在不背離本發明之情況下想到許多變化、改變及取代。應理解，本文所描述之本發明之實施例的各種替代方案可用於實踐本發明。預期以下申請專利範圍限定本發明之範疇，且因此涵蓋此申請專利範圍及其等效者之範疇內的方法及結構。
圖 1A 至圖 1B. 在經3小時向健康個體IV輸注10至1000 mg化合物 1 之後，化合物 1A 之幾何平均血漿濃度-線性軸(圖 1A )及半對數軸(圖 1B )。
圖 2A 至圖 2B. 在經0.5小時至3小時向健康個體IV輸注1000 mg之後，化合物 1A 之幾何平均血漿濃度-線性軸(圖 2A )及半對數軸(圖 2B )。
圖 3A 至圖 3B. 在經3小時向健康個體IV輸注50、150、300及600 mg化合物 1 (qd×14天)之後，化合物 1A 之幾何平均血漿濃度-線性軸(圖 3A )及半對數軸(圖 3B )。
圖 4A 至圖 4B. 在第1天於0小時及9小時處經2小時向健康個體IV輸注起始方案之1000 mg化合物 1 、接著在第2天至第7天經1小時IV輸注600 mg (qd×6天)之後，化合物 1A 之幾何平均血漿濃度-線性軸(圖 4A )及半對數軸(圖 4B )。
圖 5A 至圖 5B. 在經3小時向健康個體IV輸注10至350 mg化合物1及經0.5小時至3小時IV輸注1000 mg之後，化合物 1 之幾何平均血漿濃度-線性軸(圖 5A )及半對數軸(圖 5B )。
圖 6A 至圖 6B. 在經3小時向健康個體IV輸注50、150、300及600 mg化合物 1 (QD×14天)之後，化合物 1 之幾何平均血漿濃度-線性軸(圖 6A )及半對數軸(圖 6B )。
圖 7A 至圖 7B. 在第1天於0小時及9小時處經2小時向健康個體IV輸注起始方案之1000 mg化合物 1 、接著在第2天至第7天經1小時IV輸注600 mg (qd×6天)之後，化合物 1 之幾何平均血漿濃度-線性軸(圖 7A )及半對數軸(圖 7B )。
圖 8A 至圖 8B. 在禁食條件下，在向健康個體經3小時靜脈內輸注200 mg化合物 1 及經口給藥100至500 mg之後，化合物 1A 之幾何平均血漿濃度-線性軸(圖 8A )及半對數軸(圖 8B )。
圖 9A 至圖 9B. 在禁食及進食條件下，在向健康個體經口給藥400 mg化合物 1 之後，化合物 1A 之幾何平均血漿濃度-線性軸(圖 9A )及半對數軸(圖 9B )。
圖 10A 至圖 10B. 在進食條件下，在向健康個體經口給藥500及1000 mg化合物 1 (QD×14天)之後，化合物 1A 之幾何平均血漿濃度-線性軸(圖 10A )及半對數軸(圖 10B )。
圖 11 . 400 mg化合物1錠劑之溶解概況。
Figure 108131566-A0101-11-0001-1

Claims (202)

  1. 一種醫藥組合物，其包含： (i)式(I)化合物：
    Figure 03_image080
    ， 或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及 (ii)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑， 其中該醫藥組合物係呈用於經口給藥或投與之劑型。
  2. 一種醫藥組合物，其包含： (i)式(I)化合物：
    Figure 03_image082
    ， 或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之細粒；及 (ii)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑， 其中該醫藥組合物係呈用於經口給藥或投與之劑型或呈用於吸入遞送之劑型。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為結晶的、微晶的、非晶形的或凍乾的。
  4. 如請求項3之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為結晶的。
  5. 如請求項3之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為非晶形的。
  6. 如請求項3之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為凍乾的。
  7. 如請求項2至6中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子經微粉化。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該等粒子具有約1 µm至約750 µm之粒度。
  9. 如請求項7或8之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約10%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
  10. 如請求項7至9中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約20%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
  11. 如請求項7至10中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約30%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
  12. 如請求項7至11中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約40%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
  13. 如請求項7至12中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約50%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
  14. 如請求項7至13中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約60%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
  15. 如請求項7至14中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約70%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
  16. 如請求項7至15中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約80%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
  17. 如請求項7至16中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約90%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
  18. 如請求項7至17中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約95%具有約1 µm至約750 µm之粒度。
  19. 如請求項2至6中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子經奈米研磨。
  20. 如請求項19之醫藥組合物，其中該等粒子具有約1 nm至約750 nm之粒度。
  21. 如請求項19或20之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約10%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
  22. 如請求項19至21中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約20%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
  23. 如請求項19至22中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約30%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
  24. 如請求項19至23中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約40%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
  25. 如請求項19至24中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約50%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
  26. 如請求項19至25中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約60%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
  27. 如請求項19至26中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約70%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
  28. 如請求項19至27中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約80%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
  29. 如請求項19至28中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約90%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
  30. 如請求項19至29中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子中之至少約95%具有約1 nm至約750 nm之粒度。
  31. 如請求項1至30中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為自發性微乳化遞藥系統(SMEDDS)。
  32. 如請求項1至30中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為自發性乳化遞藥系統(SEDDS)。
  33. 如請求項1至30中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為噴霧乾燥分散劑型。
  34. 如請求項1至30中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為熱熔粒化劑型。
  35. 如請求項1至30中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為熱熔擠出劑型。
  36. 如請求項1至30中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為微沈澱散裝粉末(MBP)劑型。
  37. 如請求項1至30中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為液體。
  38. 如請求項37之醫藥組合物，其中該劑型為懸浮液、溶液、糖漿或酏劑。
  39. 如請求項37或38之醫藥組合物，其中該劑型為奈米懸浮液。
  40. 如請求項37至39中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為懸浮液。
  41. 如請求項40之醫藥組合物，其中該劑型為膠態懸浮液。
  42. 如請求項1至36中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為固體劑型。
  43. 如請求項1至36或42中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為顆粒或粉劑。
  44. 如請求項1至36或42至43中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為錠劑或膠囊。
  45. 如請求項44之醫藥組合物，其中該錠劑或膠囊具有腸溶衣。
  46. 如請求項44之醫藥組合物，其中該劑型為錠劑。
  47. 如請求項44之醫藥組合物，其中該錠劑為滲透壓漂浮錠劑。
  48. 如請求項44之醫藥組合物，其中該膠囊為液體填充硬膠囊或軟明膠膠囊。
  49. 如請求項1至48中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為調控釋放劑型。
  50. 如請求項49之醫藥組合物，其中該調控釋放劑型為延遲釋放劑型、緩釋(ER)劑型或靶向釋放劑型。
  51. 如請求項50之醫藥組合物，其中該ER劑型為持續釋放(SR)劑型或控制釋放(CR)劑型。
  52. 如請求項1至48中任一項之醫藥組合物，其中該劑型為立即釋放劑型。
  53. 如請求項1至52中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約10 mg至約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  54. 如請求項1至52中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約50 mg至約600 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  55. 如請求項1至52中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約50 mg至約150 mg、約150 mg至約250 mg、約250 mg至約350 mg、約350 mg至約450 mg、約450 mg至約550 mg、約550 mg至約650 mg、約650 mg至約750 mg、約850 mg至約950 mg或約950 mg至約1050 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  56. 如請求項1至52中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg或約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  57. 如請求項1至52中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg或約500 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  58. 如請求項1至57中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為填充劑、崩解劑、黏合劑、滑動劑、潤滑劑或其任何組合。
  59. 如請求項1至58中任一項之醫藥組合物，其中該至少一個醫藥學上可接受之賦形劑為微晶纖維素、預膠凝化澱粉、普維酮、硬脂酸鎂、膠態二氧化矽或其任何組合。
  60. 如請求項1至59中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在約2℃至約25℃之溫度下可穩定長達36個月。
  61. 如請求項60之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在約2℃至約8℃之溫度下可穩定一段達約24至約36個月之時段。
  62. 如請求項1至61中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上不含雜質。
  63. 如請求項1至62中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約90%。
  64. 如請求項1至63中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約95%。
  65. 如請求項1至64中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約96%。
  66. 如請求項1至65中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約97%。
  67. 如請求項1至66中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約98%。
  68. 如請求項1至67中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約99%。
  69. 如請求項1至68中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約99.1%、約99.2%、約99.3%、約99.4%、約99.5%、約99.6%、約99.7%、約99.8%、約99.9%或約100%。
  70. 如請求項1至62中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含至多約10% (w/w)之至少一種雜質。
  71. 如請求項1至62或70中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含少於約10% (w/w)、約9% (w/w)、約8% (w/w)、約7% (w/w)、約6% (w/w)、約5% (w/w)、約4% (w/w)、約3% (w/w)、約2% (w/w)或約1% (w/w)之至少一種雜質。
  72. 如請求項1至62或70至71中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含少於約5% (w/w)、約4% (w/w)、約3% (w/w)、約2% (w/w)或約1% (w/w)之至少一種雜質。
  73. 如請求項70至72中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含少於約0.9% (w/w)、約0.8% (w/w)、約0.7% (w/w)、約0.6% (w/w)、約0.5% (w/w)、約0.4% (w/w)、約0.3% (w/w)、約0.2% (w/w)或約0.1% (w/w)之至少一種雜質。
  74. 如請求項70至72中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種雜質為降解物。
  75. 如請求項70至72中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種雜質為：
    Figure 03_image084
    Figure 03_image086
    或其任何組合。
  76. 如請求項70至75中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種雜質為：
    Figure 03_image088
    。
  77. 如請求項1至62中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含至多約4.0% (w/w)總雜質。
  78. 如請求項1至62或77中任一項之醫藥組合物，該醫藥組合物包含至多約0.5% (w/w)之任何個別雜質。
  79. 如請求項1至62或77至78中任一項之醫藥組合物，該醫藥組合物包含至多約1.5% (w/w)之如下化合物：
    Figure 03_image090
    。
  80. 如請求項77至79中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg或約500 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  81. 一種醫藥組合物，其包含： (i)式(I)化合物，
    Figure 03_image092
    ， 或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及 (ii)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑， 其中該醫藥組合物係呈用於藉由注射給藥或投與的劑型。
  82. 如請求項81之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈用於靜脈內(I.V.)注射或輸注，或肌肉內、皮下或皮內注射的劑型。
  83. 如請求項82之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈用於I.V.注射或輸注的劑型。
  84. 如請求項81至83中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為溶液。
  85. 如請求項81至84中任一項之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為結晶的、微晶的、非晶形的或凍乾的。
  86. 如請求項85之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為結晶的。
  87. 如請求項85之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為非晶形的。
  88. 如請求項85之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為凍乾的。
  89. 如請求項81至88中任一項之醫藥組合物，其中該劑型包含共溶劑。
  90. 如請求項89之醫藥組合物，其中該共溶劑包含PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、丙二醇、乙醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、十六醇聚氧乙烯醚、丙三醇、苯甲醇、二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、第三丁醇或其任何組合。
  91. 如請求項81至90中任一項之醫藥組合物，其中該劑型進一步包含油。
  92. 如請求項91之醫藥組合物，其中該油包含芝麻油、大豆油、植物油、罌粟子油、紅花油或其組合。
  93. 如請求項81至92中任一項之醫藥組合物，其中該劑型進一步包含緩衝液。
  94. 如請求項93之醫藥組合物，其中該緩衝液為磷酸鹽緩衝液。
  95. 如請求項94之醫藥組合物，其中該磷酸鹽緩衝液為磷酸鉀。
  96. 如請求項94或95之醫藥組合物，其中該磷酸鉀為單鹽基或二鹽基。
  97. 如請求項81至96中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物具有約2.5至約11.0之pH。
  98. 如請求項81至96中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物具有約2.5至約5.0或約6.5至約10.5之pH。
  99. 如請求項81至96中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物具有約2.5至約4.5或約7.0至約9.0之pH。
  100. 如請求項81至99中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之該pH係用鹽酸及/或氫氧化鈉調整。
  101. 如請求項81至100中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約5 mg/mL至約250 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  102. 如請求項81至101中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約10 mg/mL至約50 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  103. 如請求項81至102中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約20 mg/mL至約40 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  104. 如請求項81至102中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約10 mg/mL、約15 mg/mL、約20 mg/mL、約25 mg/mL或約30 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  105. 如請求項1至104中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約10 mg至約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  106. 如請求項1至105中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約50 mg至約600 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  107. 如請求項1至105中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約50 mg至約150 mg、約150 mg至約250 mg、約250 mg至約350 mg、約350 mg至約450 mg、約450 mg至約550 mg、約550 mg至約650 mg、約650 mg至約750 mg、約850 mg至約950 mg或約950 mg至約1050 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  108. 如請求項81至105中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg或約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  109. 如請求項81至108中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在約-20℃至8℃之溫度下可穩定長達24個月。
  110. 如請求項101之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在約-20℃之溫度下可穩定一段達約12至約24個月之時段。
  111. 如請求項81至110中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上不含雜質。
  112. 如請求項81至111中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約90%。
  113. 如請求項81至112中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約95%。
  114. 如請求項81至113中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約96%。
  115. 如請求項81至114中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約97%。
  116. 如請求項81至115中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約98%。
  117. 如請求項81至116中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約99%。
  118. 如請求項81至117中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之純度為至少約99.1%、約99.2%、約99.3%、約99.4%、約99.5%、約99.6%、約99.7%、約99.8%、約99.9%或約100%。
  119. 如請求項81至111中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含至多約10% (w/w)之至少一種雜質。
  120. 如請求項81至111或119中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含少於約10% (w/w)、約9% (w/w)、約8% (w/w)、約7% (w/w)、約6% (w/w)、約5% (w/w)、約4% (w/w)、約3% (w/w)、約2% (w/w)或約1% (w/w)之至少一種雜質。
  121. 如請求項81至111或119至120中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含少於約5% (w/w)、約4% (w/w)、約3% (w/w)、約2% (w/w)或約1% (w/w)之至少一種雜質。
  122. 如請求項81至111或119至121中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含少於約0.9% (w/w)、約0.8% (w/w)、約0.7% (w/w)、約0.6% (w/w)、約0.5% (w/w)、約0.4% (w/w)、約0.3% (w/w)、約0.2% (w/w)或約0.1% (w/w)之至少一種雜質。
  123. 如請求項119至122中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種雜質為降解物。
  124. 如請求項119至123中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種雜質為：
    Figure 03_image094
    Figure 03_image096
    或其任何組合。
  125. 如請求項119至124中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種雜質為：
    Figure 03_image098
    。
  126. 如請求項81至111中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含至多約4.0% (w/w)總雜質。
  127. 如請求項81至111或126中任一項之醫藥組合物，該醫藥組合物包含至多約0.5% (w/w)之任何個別雜質。
  128. 如請求項81至111或126至127中任一項之醫藥組合物，該醫藥組合物包含至多約1.5% (w/w)之如下化合物：
    Figure 03_image100
    。
  129. 如請求項81至128中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約20 mg/mL之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  130. 一種合併組合物，其包含： (i)式(I)化合物：
    Figure 03_image102
    ， 或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及 (ii)至少一種抗真菌劑。
  131. 如請求項130之組合物，其中該組合物進一步包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  132. 如請求項130或131之組合物，其中該至少一種抗真菌劑為唑類、棘白菌素(echinocandin)、去氧膽酸雙性黴素B (amphotericin B deoxycholate)、雙性黴素B脂質卷(amphotericin B cochleate)、5-氟胞嘧啶、特比萘芬(terbinafine)、灰黃黴素(griseofulvin)、VL-2397、伊布瑞凡(ibrexafungerp)、奧托胺(orotomide) F901318或其組合。
  133. 如請求項132之組合物，其中該唑類為酮康唑(ketoconazole)、氟康唑(fluconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、伏立康唑(voriconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)或咪康唑(miconazole)。
  134. 如請求項132之組合物，其中該棘白菌素為卡泊芬淨(caspofungin)、阿尼芬淨(anidulafungin)、米卡芬淨(micafungin)或瑞紮芬淨(rezafungin)。
  135. 一種合併組合物，其包含： (i)式(I)化合物：
    Figure 03_image104
    ， 或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及 (ii)式(II)化合物
    Figure 03_image106
    ， 或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  136. 如請求項135之組合物，其中該組合物進一步包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  137. 如請求項135或136之組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及該式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物皆為結晶的。
  138. 如請求項135至137中任一項之組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及該式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以約10:1的比率存在。
  139. 如請求項135至138中任一項之組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及該式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以約9:1至約9.99:0.01的比率存在。
  140. 如請求項135至139中任一項之組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及該式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以約9.5:0.5至約9.9:0.1的比率存在。
  141. 如請求項135至140中任一項之組合物，其中該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及該式(II)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以約9:1、約9.1:0.9、約9.2:0.8、約9.3:0.7、約9.4:0.6、約9.5:0.5、約9.6:0.4、約9.7:0.3、約9.8:0.2或約9.9:0.1的比率存在。
  142. 一種治療或預防真菌感染或疾病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的如請求項1至129中任一項之醫藥組合物或如請求項130至141中任一項之組合物。
  143. 如請求項142之方法，其中向該個體投與約10 mg至約8,000 mg之該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  144. 如請求項142或143之方法，其中向該個體投與約10 mg至約2,400 mg之該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  145. 如請求項142至144中任一項之方法，其中向該個體投與約10 mg至約2,000 mg之該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  146. 如請求項142至144中任一項之方法，其中向該個體投與約10 mg、約30 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約275 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1,000 mg、約1,200 mg、約1,500 mg、約1,800 mg、約2,000 mg、約2,100 mg、約2,400 mg、約2,500 mg、約3,000 mg、約4,000 mg、約5,000 mg、約6,000 mg、約7,000 mg或約8,000 mg之該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  147. 如請求項142至146中任一項之方法，其中向該個體投與約40 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約250 mg、約350 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg或約900 mg之該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  148. 如請求項142至144中任一項之方法，其中向該個體投與約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1,000 mg、約2,000 mg或約3,000 mg之該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  149. 如請求項142至148中任一項之方法，其中該醫藥組合物係每天向該個體投與。
  150. 如請求項142至149中任一項之方法，其中該醫藥組合物係每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次向該個體投與。
  151. 如請求項142至150中任一項之方法，其中該醫藥組合物向該個體投與一段達約12週之時段。
  152. 如請求項142至151中任一項之方法，其中該醫藥組合物向該個體投與一段至少一週之時段。
  153. 如請求項142至152中任一項之方法，其中該醫藥組合物向該個體投與一段至少兩週之時段。
  154. 如請求項142至153中任一項之方法，其中該醫藥組合物向該個體投與一段一週、兩週、6週、12週、24週、48週或52週之時段。
  155. 如請求項142至154中任一項之方法，其中該醫藥組合物藉由I.V.輸注向該個體投與經過一段約20分鐘、約30分鐘、約60分鐘、約90分鐘、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約12小時、約18小時或約24小時之時段。
  156. 如請求項142至155中任一項之方法，其中該醫藥組合物藉由I.V輸注向該個體投與經過一段至多約3小時之時段。
  157. 如請求項142至156中任一項之方法，其中向該個體投與起始劑量，接著投與維持劑量。
  158. 如請求項157之方法，其中該起始劑量包含約1,000 mg至約8,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  159. 如請求項157或158之方法，其中該維持劑量包含約600 mg至約2,400 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  160. 如請求項157至159中任一項之方法，其中該起始劑量包含約1,000 mg至約2,000 mg。
  161. 如請求項157至160中任一項之方法，其中該起始劑量係藉由I.V.輸注經過一段約2至約3小時之時段投與。
  162. 如請求項157至161中任一項之方法，其中該起始劑量在治療第一天投與兩次。
  163. 如請求項162之方法，其中該第二起始劑量係在第一起始劑量後約9小時投與。
  164. 如請求項157至163中任一項之方法，其中該維持劑量包含約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  165. 如請求項157至164中任一項之方法，其中向該個體投與包含約800 mg或約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該維持劑量。
  166. 如請求項157至164中任一項之方法，其中該維持劑量包含約600 mg或約900 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  167. 如請求項157至164中任一項之方法，其中該維持劑量包含約600 mg或約900 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物且經口投與。
  168. 如請求項157至164中任一項之方法，其中該維持劑量包含約600 mg或約900 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，且係藉由I.V.輸注經過一段約1小時至約3小時之時段投與。
  169. 如請求項157至164中任一項之方法，其中約600 mg之式(I)化合物，其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係藉由I.V.輸注經過一段約3小時之時段投與。
  170. 如請求項157至169中任一項之方法，其中該維持劑量每日投與一次。
  171. 如請求項157至170中任一項之方法，其中該維持劑量從治療第二天開始，每日投與一次。
  172. 如請求項157至164中任一項之方法，其中約600 mg或約800 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在治療第二天、第三天或第四天開始藉由I.V.輸注經過一段約3小時之時段投與。
  173. 如請求項157至164中任一項之方法，其中約800 mg或約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在治療第二天、第三天或第四天開始經口投與。
  174. 如請求項142至175中任一項之方法，其中該真菌感染係由侵襲性真菌引起。
  175. 如請求項142至174中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與至少一種抗真菌劑與包含該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之該醫藥組合物的組合。
  176. 如請求項175之方法，其中該至少一種抗真菌劑為唑類、棘白菌素、去氧膽酸雙性黴素B、雙性黴素B脂質卷、5-氟胞嘧啶、特比萘芬、灰黃黴素、VL-2397、伊布瑞凡、奧托胺F901318或其組合。
  177. 如請求項176之方法，其中該唑類為酮康唑、氟康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾沙康唑或咪康唑。
  178. 如請求項177之方法，其中該棘白菌素為卡泊芬淨、阿尼芬淨、米卡芬淨或瑞紮芬淨或其組合。
  179. 如請求項175至178中任一項之方法，其中包含該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物以及該抗真菌劑係同時、大致同時或以任何次序依序投與。
  180. 如請求項179之方法，其中包含該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物以及該抗真菌劑係同時或大致同時投與。
  181. 如請求項179之方法，其中包含該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物以及該抗真菌劑係依序投與。
  182. 如請求項181之方法，其中在該至少一種抗真菌劑之前投與包含該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  183. 如請求項181之方法，其中在該至少一種抗真菌劑之後投與包含該式(I)化合物或其同位素變體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的該醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  184. 如請求項142至183中任一項之方法，其中該真菌感染或疾病係由以下引起：薰煙色麴菌(Aspergillus fumigatus )、芽生菌屬(Blastomyces )、阿耶羅菌屬(Ajellomyces )、念珠菌屬(Candida )、粗球菌屬(Coccidioides )、隱球菌屬(Cryptococcus )、組織胞漿菌屬(Histoplasm )、黏根黴菌(Rhizopus Muco )、小克銀漢黴屬(Cunninghamell )、鱗質黴屬(Apophysomyces )、犁頭黴屬(Absidi )、瓶黴屬(Saksenaea )、蟲黴屬(Entomophthora )、耳黴屬(Conidiobolus )、蛙糞黴菌屬(Basidiobolus )、孢子絲菌屬(Sporothrix )、肺囊蟲(Pneumocystis )、籃狀菌屬(Talaromyces )、馬利筋屬(Asclepias )、鐮孢菌屬(Fusarium )、賽多孢子菌屬真菌(Scedosporium fungus)或來自毛黴目(Mucorales order)的真菌或其任何組合。
  185. 如請求項142至183中任一項之方法，其中該真菌感染或疾病係由以下引起：隱球菌屬、麴菌屬、念珠菌屬、鐮孢菌屬、賽多孢子菌屬真菌或來自毛黴目的真菌或其任何組合。
  186. 如請求項185之方法，其中該真菌感染或疾病係由以下引起：薰煙色麴菌、黃麴菌、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis )、皮炎阿耶羅菌(Ajellomyces dermatitidi )、白色念珠菌(Candida albican )、光滑念珠菌(Candida glabrata )、皺褶假絲酵母(Candida rugosa )、耳念珠菌(Candida auris )、粗球孢子菌(Coccidioides immitis )、波薩達氏粗球菌(Coccidioides posadasii )、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans )、格特隱球菌(Cryptococcus gattii )、莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum )、匍枝根黴(Rhizopus stolonifer )、隱根根黴(Rhizopus arrhizus )、印度毛黴菌(Mucor indicus )、灰色小克銀漢黴(Cunninghamella bertholletiae )、雅致鱗質黴(Apophysomyces elegans )、犁頭黴屬物種(Absidia species )、瓶黴屬物種、微小根毛黴(Rhizomucor pusillus )、蟲黴屬物種、耳黴屬物種、蛙糞黴菌屬物種、申克氏孢子絲菌(Sporothrix schenckii )、卡氏肺囊蟲(Pneumocystis jirovecii )、馬爾尼菲籃狀菌(Talaromyces marneffei )、白乳草(Asclepias albicans )、茄鐮孢菌(Fusarium solani )、尖端賽多孢子菌(Scedosporium apiospermum )、微小根毛黴(Rhizomucor pusillus )或其任何組合。
  187. 如請求項185之方法，其中該真菌感染或疾病係由隱球菌屬真菌或念珠菌屬真菌引起。
  188. 如請求項187之方法，其中該真菌感染或疾病係由新型隱球菌、格特隱球菌或耳念珠菌引起。
  189. 如請求項142至188中任一項之方法，其中該真菌感染或疾病為耐唑類及/或耐棘白菌素的。
  190. 如請求項142至189中任一項之方法，其中該個體為免疫功能降低者。
  191. 如請求項142至190中任一項之方法，其中該個體感染HIV/AIDS或患有癌症。
  192. 如請求項191之方法，其中該個體患有癌症。
  193. 如請求項192之方法，其中該癌症為急性骨髓白血病(AML)。
  194. 如請求項142至193中任一項之方法，其中該個體患有嗜中性球減少症。
  195. 如請求項142至194中任一項之方法，其中該個體正進行或已進行癌症化學療法治療。
  196. 如請求項142至190中任一項之方法，其中該個體正進行或已進行皮質類固醇治療。
  197. 如請求項142至190中任一項之方法，其中該個體正進行或已進行TNF抑制劑治療。
  198. 如請求項142至190中任一項之方法，其中該個體為移植接受者。
  199. 如請求項142至198中任一項之方法，其中該真菌感染或疾病係在該個體血流中。
  200. 如請求項142至199中任一項之方法，其中該個體投與該醫藥組合物後，肺中具有降低的真菌群落數。
  201. 如請求項142至200中任一項之方法，其中該個體中該式(I)化合物之血漿濃度與時間曲線具有小於約30分鐘至約180分鐘之tmax 。
  202. 如請求項142至201中任一項之方法，其中該個體具有約12,000 ng/mL至約25,000 ng/mL之該式(I)化合物的最大血漿濃度(Cmax )。
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