BR112021003878A2 - compostos e métodos para tratar infecções fúngicas - Google Patents

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Jason Brittain
Michael Hodges
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Amplyx Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

COMPOSTOS E MÉTODOS PARA TRATAR INFECÇÕES FÚNGICAS. São fornecidos no presente documento composições e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de infecções e doenças fúngicas.

Description

“COMPOSTOS E MÉTODOS PARA TRATAR INFECÇÕES FÚNGICAS” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US nº 62/725.971, depositado em 31 de agosto de 2018, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES
[0002] Os fungos infectam seres humanos e são uma grande causa de problemas de saúde em seres humanos. Os mesmos também infectam vegetais e causam enormes perdas em produtividade agrícola. A presente revelação se refere de modo geral ao tratamento e/ou à prevenção de infecções e doenças fúngicas.
BREVE SUMÁRIO DA REVELAÇÃO
[0003] Em um aspecto, é fornecida no presente documento uma composição farmacêutica, que compreende: (i) um composto da Fórmula (I): (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem para dosagem ou administração oral.
[0004] Em outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica, que compreende: (i) partículas finas do composto da Fórmula (I); ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem para dosagem ou administração oral ou em uma forma de dosagem por entrega por inalação.
[0005] Em algumas modalidades, as partículas são micronizadas. Em algumas modalidades, as partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 10 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 20 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 30 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 40 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 50 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 60 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 70 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 80 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 90 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 95 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
[0006] Em algumas modalidades, as partículas são nanotrituradas. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 10 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 20 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 30 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 40 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 50 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 60 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 70 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 80 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 90 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 95 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm.
[0007] Em algumas modalidades, a forma de dosagem é um sistema de entrega de fármaco automicroemulsificante
(SMEDDS). Em algumas modalidades, a forma de dosagem é um sistema de entrega de fármaco autoemulsificante (SEDDS). Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma suspensão ou uma solução. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma nanossuspensão. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma forma de dosagem sólida. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma forma de dosagem de dispersão seca por aspersão. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma forma de dosagem de granulação termofundida. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma forma de dosagem de extrusão termofundida. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma forma de dosagem de pó em volume microprecipitado (MBP). Em algumas modalidades, a forma de dosagem é um líquido. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma suspensão, solução, xarope ou elixir. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem para dosagem ou administração oral.
[0008] Em algumas modalidades, a forma de dosagem é um comprimido ou uma cápsula. Em algumas modalidades, o comprimido ou cápsula tem um revestimento entérico. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é um comprimido. Em algumas modalidades, o comprimido é um comprimido de oscilação osmótica. Em algumas modalidades, a cápsula é uma cápsula rígida preenchida com líquido. Em algumas modalidades, a cápsula é uma cápsula de gelatina macia.
[0009] Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma forma de dosagem de liberação modificada. Em algumas modalidades, a forma de dosagem de liberação modificada é uma forma de dosagem de liberação atrasada, uma forma de dosagem de liberação estendida (ER) ou uma forma de dosagem de liberação alvejada. Em algumas modalidades, a forma de dosagem de ER é uma forma de dosagem de liberação sustentada (SR) ou forma de dosagem de liberação controlada (CR). Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma forma de dosagem de liberação imediata.
[0010] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10 mg a cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg a cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades, cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 150 mg a cerca de 250 mg, cerca de 250 mg a cerca de 350 mg, cerca de 350 mg a cerca de 450 mg, cerca de 450 mg a cerca de 550 mg, cerca de 550 mg a cerca de 650 mg, cerca de 650 mg a cerca de 750 mg, cerca de 850 mg a cerca de 950 mg ou cerca de 950 mg a cerca de 1050 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0011] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg ou cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0012] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg ou cerca de 500 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0013] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg ou cerca de 500 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0014] Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é uma carga, um desintegrante, um ligante, um antiaderente, um lubrificante ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, povidona, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal ou qualquer combinação dos mesmos.
[0015] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável por até 36 meses em uma temperatura de cerca de 2 °C a cerca de 25 °C. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável por um período de cerca de 24 a cerca de 36 meses em uma temperatura de cerca de 2 °C a cerca de 8 °C. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável por até 36 meses em uma temperatura de cerca de 2 °C a cerca de 25 °C quando armazenada como um sólido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável por um período de cerca de 24 a cerca de 36 meses em uma temperatura de cerca de 2 °C a cerca de 8 °C quando armazenada como um sólido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg ou cerca de 400 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0016] Em um aspecto, é fornecida no presente documento uma composição farmacêutica, que compreende: (i) o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem por dosagem ou administração por injeção.
[0017] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem por injeção ou infusão intravenosa (I.V.), ou injeção intramuscular, subcutânea ou intradérmica.
[0018] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem por injeção ou infusão I.V. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma solução. Em algumas modalidades, a forma de dosagem compreende um cossolvente.
[0019] Em algumas modalidades, o cossolvente compreende PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, propileno glicol, etanol, polissorbato 20, polissorbato 80, cremefor, glicerina, álcool benzílico, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2- pirrolidona (NMP), terc-butanol ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a forma de dosagem compreende adicionalmente um óleo. Em algumas modalidades, o óleo compreende óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de vegetal, óleo de papoula, óleo de açafrão ou combinações dos mesmos.
[0020] Em algumas modalidades, a forma de dosagem compreende adicionalmente um tampão. Em algumas modalidades, a forma de dosagem IV compreende adicionalmente um tampão. Em algumas modalidades, o tampão é um tampão de fosfato. Em algumas modalidades, o tampão de fosfato é fosfato de potássio. Em algumas modalidades, o fosfato de potássio é monobásico ou dibásico.
[0021] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um pH de cerca de 2,5 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um pH de cerca de 2,5 a cerca de 5,0 ou de cerca de 6,5 a cerca de 10,5. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um pH de cerca de 2,5 a cerca de 4,5 ou de cerca de 7,0 a cerca de 9,0.
[0022] Em algumas modalidades, o pH da composição farmacêutica é formulada para administração por IV é ajustado com ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.
[0023] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 5 mg/ml a cerca de 250 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10 mg/ml a cerca de 50 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0024] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 20 mg/ml a cerca de 40 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10 mg/ml, cerca de 15 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 25 mg/ml ou cerca de 30 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0025] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável por até cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C a 8 °C. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável por um período de cerca de 12 a cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 20 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0026] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é cristalino, microcristalino, amorfo ou liofilizado. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é cristalino. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é amorfo. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é liofilizado.
[0027] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é substancialmente isenta de impurezas. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 90 % de pureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 95 % de pureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 96 % de pureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 97 % de pureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 98 % de pureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 99 % de pureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 99,1 %, cerca de 99,2 %, cerca de 99,3 %, cerca de 99,4 %, cerca de 99,5 %, cerca de 99,6 %, cerca de 99,7 %, cerca de 99,8 %, cerca de 99,9 % ou cerca de 100 % de pureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende até cerca de 10 % (p/p) de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 10 % (p/p), cerca de 9 % (p/p), cerca de 8 % (p/p), cerca de 7 % (p/p), cerca de 6 % (p/p), cerca de 5 % (p/p), cerca de 4 % (p/p), cerca de 3 % (p/p), cerca de 2 % (p/p) ou cerca de 1 % (p/p) de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 5 % (p/p), cerca de 4 % (p/p), cerca de 3 % (p/p), cerca de 2 % (p/p) ou cerca de 1 % (p/p) de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 0,9 % (p/p), cerca de 0,8 % (p/p), cerca de 0,7 % (p/p), cerca de 0,6 % (p/p),
cerca de 0,5 % (p/p), cerca de 0,4 % (p/p), cerca de 0,3 % (p/p), cerca de 0,2 % (p/p) ou cerca de 0,1 % (p/p) de pelo menos uma impureza.
[0028] Em algumas modalidades, a pelo menos uma impureza é um degradante. Em algumas modalidades, a pelo menos uma impureza é: , , , , , ,
, , , , , ou qualquer combinação dos mesmos.
[0029] Em algumas modalidades, a pelo menos uma impureza é: .
[0030] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende até cerca de 4,0 % (p/p) de impurezas totais. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende até cerca de 0,5 % (p/p) de qualquer impureza individual. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende até cerca de 1,5 % (p/p) do composto:
.
[0031] Em outro aspecto, é fornecida uma composição de combinação, que compreende: (i) o composto da Fórmula (I); ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) pelo menos um agente antifúngico.
[0032] Em algumas modalidades, o pelo menos um agente antifúngico é um azol, uma equinocandina, anfotericina B desoxicolato, anfotericina B cocleato, 5-fluorocistosina, terbinafina, griseofulvina, VL-2397, ibrexafungerpe, orotomida F901318 ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o azol é cetoconazol, fluconazol, posaconazol, itraconazol, voriconazol, isavuconazol ou miconazol. Em algumas modalidades, a equinocandina é caspofungina, anidulafungina, micafungina ou rezafungina.
[0033] Em um aspecto, é fornecida no presente documento uma composição de combinação, que compreende: (i) um composto da Fórmula (I):
(I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) um composto da Fórmula (II) (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato.
[0034] Em algumas modalidades, a composição de combinação compreende adicionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0035] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo são ambos cristalinos.
[0036] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo estão presentes em uma razão de cerca de 10:1. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo estão presentes em uma razão de cerca de 9:1 a cerca de 9,99:0,01. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo estão presentes em uma razão de cerca de 9,5:0,5 a cerca de 9,9:0,1. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo estão presentes em uma razão de cerca de 9:1, cerca de 9,1:0,9, cerca de 9,2:0,8, cerca de 9,3:0,7, cerca de 9,4:0,6, cerca de 9,5:0,5, cerca de 9,6:0,4, cerca de 9,7:0,3, cerca de 9,8:0,2 ou cerca de 9.9:0.1.
[0037] Em um aspecto, é fornecido no presente documento um método para tratar ou impedir uma infecção ou doença fúngica, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer uma das composições farmacêuticas ou composições de combinação descritas no presente documento.
[0038] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 10 mg a cerca de 8.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, de cerca de 10 mg a cerca de 2.400 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 10 mg, cerca de 30 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 275 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1.000 mg, cerca de 1.200 mg, cerca de 1.500 mg, cerca de 1.800 mg, cerca de 2.000 mg, cerca de 2.100 mg, cerca de 2.400 mg, cerca de 2.500 mg, cerca de 3.000 mg, cerca de 4.000 mg, cerca de 5.000 mg, cerca de 6.000 mg, cerca de 7.000 mg ou cerca de 8.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
[0039] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg ou cerca de 900 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, 1.000 mg, cerca de 2.000 mg ou cerca de 3.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
[0040] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo diariamente. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, ou quatro vezes por dia. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo duas vezes por dia.
[0041] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por um período de até cerca de 12 semanas. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por um período de pelo menos uma semana. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por um período de pelo menos duas semanas. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por um período de até cerca de 2 semanas. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por um período de uma semana, duas semanas, 6 semanas, 12 semanas, 24 semanas, 48 semanas, ou 52 semanas.
[0042] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, de cerca de a cerca de 10 mg a cerca de
8.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1.000 mg ou cerca de
2.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
[0043] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo durante um período de cerca de 20 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 60 minutos, cerca de 90 minutos, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas ou cerca de 24 horas por infusão I.V.
[0044] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo durante um período de até cerca de 3 horas por infusão I.V.
[0045] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, uma dose de carregamento é administrada ao indivíduo seguido por uma dose de manutenção. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de carregamento compreende cerca de 1.000 mg a cerca de
8.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg a cerca de 2.400 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de carregamento compreende cerca de 1.000 mg a cerca de 2.000 mg. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de carregamento é administrada durante um período cerca de 2 a cerca de 3 horas por infusão I.V. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de carregamento é administrada duas vezes no primeiro dia do tratamento. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a segunda dose de carregamento é administrada cerca de 9 horas após a primeira dose de carregamento.
[0046] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg ou cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção compreende cerca de 800 mg ou cerca de
1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg ou cerca de 900 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg ou cerca de 900 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e é administrado oralmente.
[0047] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg ou cerca de 900 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado durante um período de cerca de 1 hora a cerca de 3 horas por infusão I.V.
[0048] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 157-164, em que cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado durante um período de cerca de 3 horas por infusão I.V.
[0049] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção é administrada uma vez por dia.
[0050] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção é administrada uma vez por dia que começa no segundo dia do tratamento.
[0051] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 600 mg ou cerca de 800 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado durante um período de cerca de 3 horas por infusão I.V. que começa no segundo, terceiro ou quarto dia do tratamento.
[0052] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 800 mg ou cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado oralmente que começa no segundo, terceiro ou quarto dia do tratamento.
[0053] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg ou cerca de 800 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 800 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado durante um período de cerca de 1 hora a cerca de 3 horas por infusão I.V. e/ou cerca de 800 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e é administrado oralmente. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção é administrada uma vez por dia. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção é administrada uma vez por dia que começa no segundo dia do tratamento. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado durante um período de cerca de 3 horas por infusão I.V.
[0054] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado durante um período de cerca de 3 horas por infusão I.V. que começa no segundo dia do tratamento.
[0055] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 800 mg de um composto da Fórmula
(I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado oralmente que começa no quarto dia do tratamento.
[0056] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a infecção fúngica é causada por um fungo invasivo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende adicionalmente administrar ao indivíduo pelo menos um agente antifúngico em combinação com uma composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o pelo menos um agente antifúngico é um azol, uma equinocandina, anfotericina B desoxicolato, anfotericina B cocleato, 5-fluorocistosina, terbinafina, griseofulvina, VL-2397, ibrexafungerpe, orotomida F901318 ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o azol é cetoconazol, fluconazol, posaconazol, itraconazol, voriconazol, isavuconazol ou miconazol. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a equinocandina é caspofungina, anidulafungina, micafungina ou rezafungina ou combinações dos mesmos.
[0057] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e o agente antifúngico são administrados simultânea, aproximadamente de forma simultânea ou sequencial, em qualquer ordem. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e o agente antifúngico são administrados simultaneamente ou aproximadamente de forma simultânea. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e o agente antifúngico são sequencialmente administrados. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica que compreende a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado antes do pelo menos um agente antifúngico. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado após o pelo menos um agente antifúngico.
[0058] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a infecção ou doença fúngica é causada por um fungo Aspergillus fumigatus, Blastomyces, Ajellomyces, Candida, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasm, Rhizopus Muco, Cunninghamell, Apophysomyces,
Absidi, Saksenaea, Entomophthora, Conidiobolus, Basidiobolus, Sporothrix, Pneumocystis, Talaromyces, Asclepias, Fusarium, Scedosporium ou a partir de um fungo a partir da ordem Mucorales, ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a infecção ou doença fúngica é causada por um fungo Cryptococcus, Aspergillus, Candida, Fusarium, Scedosporium ou a partir de um fungo a partir da ordem Mucorales, ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a infecção ou doença fúngica é causada por Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Blastomyces dermatitidis, Ajellomyces dermatitidi,, Candida albican, Candida glabrata, Candida rugosa, Candida auris, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii,Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, Histoplasma capsulatum, Rhizopus stolonifer, Rhizopus arrhizus, Mucor indicus, Cunninghamella bertholletiae, Apophysomyces elegans, Absidia species, Saksenaea species, Rhizomucor pusillus, Entomophthora species, Conidiobolus species, Basidiobolus species, Sporothrix schenckii, Pneumocystis jirovecii, Talaromyces marneffei, Asclepias albicans, Fusarium solani, Scedosporium apiospermum, Rhizomucor pusillus ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a infecção ou doença fúngica é causada por um fungo Cryptococcus fungo ou um fungo Candida.
Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a infecção ou doença fúngica é causada por Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii ou Candida auris.
[0059] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a infecção ou doença fúngica é resistente a azol e/ou resistente à equinocandina.
[0060] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo é imunocomprometido. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo é infectado com HIV/AIDS ou tem câncer. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo tem câncer. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o câncer é leucemia mieloide aguda (AML). Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo tem neutropenia. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo recebeu ou está recebendo tratamento de quimioterapia contra câncer. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo recebeu ou está recebendo tratamento de corticosteroide. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo recebeu ou está recebendo tratamento de inibidor de TNF. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo é um recipiente de transplante. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a infecção ou doença fúngica é na corrente sanguínea do indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo tem contagens de colônia reduzidas de fungos nos pulmões após a administração da composição farmacêutica.
[0061] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a concentração plasmática versus curva de tempo do composto da Fórmula (I) no indivíduo tem um tmáx menor que cerca de 30 minutos a cerca de 180 minutos. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo tem a concentração plasmática máxima (Cmáx) de cerca de 12.000 ng/ml a cerca de 25.000 ng/ml do composto da Fórmula (I).
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[0062] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são incorporados no presente documento, por referência, na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual tivesse sido especificamente indicado para ser incorporado por referência.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0063] FIG. 1A-1B. As concentrações plasmáticas de média geométrica do Composto 1A após a infusão IV de 10 a 1.000 mg do Composto 1 ao longo de 3 horas para eixos lineares e semilogarítmicos de indivíduos saudáveis (FIG. 1A) (FIG. 1B).
[0064] FIG. 2A-2B. As concentrações plasmáticas de média geométrica do Composto 1A após a infusão IV de 1.000 mg ao longo de 0,5 a 3 horas a eixos lineares (FIG. 2A) e semilogarítmicos a indivíduos saudáveis (FIG. 2B).
[0065] FIG. 3A-3B. As concentrações plasmáticas de média geométrica do Composto 1A após infusão IV de 50, 150, 300 e 600 mg do Composto 1 durante 3 horas qd × 14 dias para eixos lineares (FIG. 3A) e semilogarítmicas (FIG. 3B) de sujeitos saudáveis
[0066] FIG. 4A-4B. As concentrações plasmáticas de média geométrica do Composto 1A após infusão IV de um regime de carregamento do Composto 1 de 1.000 mg ao longo de 2 horas em 0 e 9 horas no dia 1 seguido por 600 mg ao longo de 1 hora qd × 6 dias, dias 2 a 7, para eixos lineares (FIG. 4A) e semilogarítmicos (FIG. 4B) de indivíduos saudáveis.
[0067] FIG. 5A-5B. As concentrações plasmáticas de média geométrica do Composto 1 após infusão IV de 10 a 350 mg do Composto 1 durante 3 horas e 1.000 mg ao longo de 0,5 a 3 horas a eixos lineares (FIG. 5A) e semilogarítmicos (FIG. 5B) de indivíduos saudáveis.
[0068] FIG. 6A-6B. As concentrações plasmáticas de média geométrica do Composto 1 após infusão IV de 50, 150, 300 e 600 mg do Composto 1 Durante 3 horas QD × 14 dias a eixos lineares (FIG. 6A) e semilogarítmicos (FIG. 6B) de indivíduos saudáveis.
[0069] FIG. 7A-7B. As concentrações plasmáticas de média geométrica do Composto 1 após infusão IV de um regime de carregamento do Composto 1 de 1.000 mg ao longo de 2 horas em 0 e 9 horas no dia 1 seguido por 600 mg ao longo de 1 hora qd × 6 dias, dias 2 a 7, a eixos lineares (FIG. 7A) e semilogarítmicos (FIG. 7B) de indivíduos saudáveis.
[0070] FIG. 8A-8B. As concentrações plasmáticas de média geométrica do Composto 1A após infusão intravenosa de 200 mg de Composto 1 durante 3 horas e doses orais de 100 a 500 mg a indivíduos saudáveis em condições de jejum eixos lineares (FIG. 8A) e semilogarítmicos (FIG. 8B) de indivíduos saudáveis.
[0071] FIG. 9A-9B. As concentrações plasmáticas de média geométrica do Composto 1A após as doses orais de 400 mg de Composto 1 a indivíduos saudáveis em condições de jejum e alimentados eixos lineares (FIG. 9A) e semilogarítmicos
(FIG. 9B).
[0072] FIG. 10A-10B. As concentrações plasmáticas de média geométrica do Composto 1A após doses orais de 500 e
1.000 mg do Composto 1 QD × 14 dias a indivíduos saudáveis em condições alimentados de eixos lineares (FIG. 10A) e semilogarítmicos (FIG. 10B).
[0073] FIG. 11. O perfil de dissolução para Comprimidos de Composto 1 de 400 mg.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA REVELAÇÃO
[0074] São fornecidos no presente documento, por exemplo, composições para tratar e/ou impedir uma infecção ou doença fúngica. Também são fornecidos no presente documento por exemplo, métodos para tratar e/ou impedir uma infecção ou doença fúngica. I. Definições
[0075] As abreviaturas usadas no presente documento têm seu significado convencional dentro das técnicas químicas e biológicas. As estruturas e fórmulas químicas apresentadas no presente documento são construídas de acordo com as regras padrão de valência química conhecidas nas técnicas químicas.
[0076] O termo "tautômero", como usado no presente documento, se refere a um dentre dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e que são prontamente convertidos de uma forma isomérica para outra.
[0077] Estará evidente para um versado na técnica que certos compostos dessa invenção podem existir em formas tautoméricas, todas tais formas tautoméricas dos compostos que estão no escopo da invenção.
[0078] Salvo se indicado de outro modo, as estruturas representadas no presente documento também são destinadas a incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos que têm as presentes estruturas exceto a substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido com 13C ou 14C estão no escopo dessa invenção.
[0079] Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radioidentificados com isótopos radioativos, como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, se radioativas ou não, são abrangidas no escopo da presente invenção.
[0080] O termo “variante isotópica” se refere a um composto que contém uma proporção não natural de um isótopo em um ou mais dentre os átomos que constituem tal composto. Em algumas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, porém sem limitação, hidrogênio (1H), deutério (2H), trítio (3H), carbono-11 (11C), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), carbono-14 (14C), nitrogênio-13 (13N), nitrogênio-14 (14N), nitrogênio-15 (15N), oxigênio-14 (14O), oxigênio-15 (15O), oxigênio-16 (16O), oxigênio-17 (17O), oxigênio-18 (18O), flúor-17 (17F), flúor-18 (18F), fósforo-31 (31P), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), enxofre-32 (32S), enxofre-33 (33S), enxofre-34 (34S), enxofre-35 (35S), enxofre- 36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-36 (36Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br), iodo-123 (123I), iodo-125 (125I), iodo-127 (127I), iodo-129 (129I) e iodo-131 (131I). Em algumas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto é em uma forma estável, isto é, não radioativa. Em algumas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, porém sem limitação, hidrogênio (1H), deutério (2H), carbono- 12 (12C), carbono-13 (13C), nitrogênio-14 (14N), nitrogênio- 15 (15N), oxigênio-16 (16O), oxigênio-17 (17O), oxigênio-18 (18O), flúor-17 (17F), fósforo-31 (31P), enxofre-32 (32S), enxofre-33 (33S), enxofre-34 (34S), enxofre-36 (36S), cloro- 35 (35Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br) e iodo-127 (127I). Em algumas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto é em uma forma instável, isto é, radioativa. Em algumas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, porém sem limitação, trítio (3H), carbono-11 (11C), carbono-14 (14C), nitrogênio-13 (13N), oxigênio-14 (14O), oxigênio-15 (15O), flúor-18 (18F), fósforo- 32 (32P), fósforo-33 (33P), enxofre-35 (35S), cloro-36 (36Cl), iodo-123 (123I), iodo-125 (125I), iodo-129 (129I) e iodo-131 (131I). Será entendido que, em um composto como fornecido no presente documento, qualquer hidrogênio pode ser 2H, por exemplo ou qualquer carbono pode ser 13C, por exemplo ou qualquer nitrogênio pode ser 15N, por exemplo ou qualquer oxigênio pode ser 18O, por exemplo, quando viável de acordo com o julgamento do elemento versado na técnica. Em algumas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de deutério (D).
[0081] Deve-se notar que, ao longo de todo o pedido, alternativas são descritas em grupos de Markush, por exemplo, cada posição de aminoácido que contém mais que um aminoácido possível. Contempla-se especificamente que cada membro do grupo Markush deve ser considerado separadamente, compreendendo, através disso, uma outra modalidade, e o grupo Markush não deve ser lido como uma unidade única.
[0082] Os termos "um" ou "uma" como usado no presente documento significam um ou mais. Além disso, a frase "substituído com um [ou uma]", como usado no presente documento, significa que o grupo específico pode ser substituído com um ou mais dentre qualquer um ou todos os denominados substituintes. Por exemplo, onde um grupo, como um grupo alquila ou heteroarila, for "substituído com uma C1-C20 alquila não substituída ou heteroalquila de 2 a 20 membros não substituída", o grupo pode conter uma ou mais C1-C20 alquilas não substituídas e/ou uma ou mais heteroalquilas de 2 a 20 membros não substituídas.
[0083] O termo “aceitável” em relação a uma formulação, composição ou ingrediente, como usado no presente documento, significa não ter nenhum efeito prejudicial persistente na saúde geral do assunto que é tratado.
[0084] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” como usado no presente documento inclui tanto sais de adição de ácido quanto de base, isto é, que inclui sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares constatados nos compostos descritos no presente documento. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição de ácido podem ser obtidos colocando-se a forma neutra de tais compostos em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, puros ou em um solvente inerte adequado. Exemplos não limitadores de sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis base incluem sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico ou sal de magnésio, ou um sal similar. Quando compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos colocando-se forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puros ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos semelhantes a ácidos clorídricos, bromídricos, nítricos, carbônicos, mono-hidrogecarbônicos, fosfóricos, mono-hidrogefosfóricos, di-hidrogefosfóricos, sulfúricos, mono-hidrogessulfúrico, hidriódico ou fosforoso e semelhantes, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético, propiônico, isobutírico, maleico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartático, oxálico, metanossulfônico e semelhantes. Também são incluídos sais de aminoácidos como arginato e semelhantes, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glucurônicos ou galactunôricos e semelhantes (consultar, por exemplo, Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Certos compostos específicos da presente invenção contém tanto funcionalidades básicas quanto ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição ácida ou básica, ou para existir como zwitterions.
[0085] Desse modo, os compostos da presente invenção podem existir como sais, como com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui tais sais. Exemplos não limitantes de tais sais incluem cloridratos, bromidratos, fosfatos, sulfatos, metanossulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, proprionatos, tartratos (por exemplo, (+)-tartratos, (-)- tartratos, ou misturas dos mesmos, incluindo misturas racêmicas), succinatos, benzoatos, e sais com aminoácidos, como ácido glutâmico, e sais de amônia quaternária (por exemplo, iodeto de metila, iodeto de etila e semelhantes). Esses sais podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica pelos versados na técnica.
[0086] As formas neutras dos compostos são preferencialmente regeneradas colocando-se o sal com uma base ou um ácido e isolando o composto parente da forma convencional. A forma parente do composto pode diferir das várias formas de sal em determinadas propriedades físicas, como solubilidade em solventes polares. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção contêm funcionalidades tanto básicas quanto ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de base ou ácido. As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas colocando-se o sal em contato com uma base ou ácido e isolando o composto parente de forma convencional. A forma parente dos compostos difere das várias formas de sal em determinadas propriedades físicas, como solubilidade em solventes polares, mas, salvo se especificamente indicado, os sais revelados no presente documento são equivalentes à forma parente do composto para os fins da presente invenção.
[0087] Além das formas de sal, a presente invenção fornece compostos, que estão em uma forma de pró-fármaco. Os pró-
fármacos dos compostos descritos no presente documento são aqueles compostos que prontamente sofrem alterações sob condições fisiológicas para fornecerem os compostos da presente invenção. Os pró-fármacos dos compostos descritos no presente documento podem ser convertidos invivo após a administração. Adicionalmente, os pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo, como, por exemplo, quando colocados em contato com uma enzima ou um reagente químico adequado.
[0088] Determinados compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas bem como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes a formas não solvatadas e são abrangidas no escopo da presente invenção. Determinados compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e se destinam a estarem no escopo da presente invenção.
[0089] “Excipiente farmaceuticamente aceitável” e “carreador farmaceuticamente aceitável” se referem a uma substância que auxilia a administração de um composto a e absorção por um indivíduo e podem ser incluídos nas composições da presente invenção sem causar um efeito toxicológico adverso significativo ao paciente. Exemplos não limitantes de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem água, NaCl, soluções salinas normais, Ringer lactado, sacarose normal, glicose normal, ligantes, cargas, desintegrantes, lubrificantes, revestimentos, adoçantes,
saborizantes, soluções salinas (como solução de Ringe), álcoois, óleos, gelatinas, carboidratos como lactose, amilose ou amido, ésteres de ácido graxo, hidroximetilcelulose, pirrolidina de polivinila e cores, e semelhantes. Tais preparações podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliadores como lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsificantes, sais para influenciar pressão osmótica, tampões, corantes e/ou substâncias aromáticas e semelhantes que não reagem de forma deletéria com os compostos da invenção. Um elemento versado na técnica reconhecerá que outros excipientes farmacêuticos são úteis na presente invenção.
[0090] O termo “preparação” se destina a incluir a formulação do composto ativo com material de encapsulamento como um carreador que fornece uma cápsula na qual o componente ativo com ou sem outros carreadores, é cercado por um carreador, que está, desse modo, em associação com o mesmo. De modo similar, selos e drágeas são incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, selos e drágeas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral.
[0091] Os termos “doença” ou “afecção” se referem a um estado de estar ou situação de saúde de um paciente ou indivíduo capaz de ser tratado com os compostos ou métodos fornecidos no presente documento. A doença pode ser uma infecção fúngica. Em alguns outros exemplos, “infecção ou doença fúngica” se refere a infecções ou doenças fúngicas humanas, incluindo uma doença ou infecção por Cryptococcus, Aspergillus ou Candida.
[0092] Como usado no presente documento, os termos “infecção fúngica” ou “doença fúngica” se referem a uma doença causada por fungos patogênicos. A infecção fúngica pode ser oportunística ou uma infecção primária e pode ser causada por fungos que são leveduras e/ou moldes.
[0093] Os termos “tratar” ou “tratamento” se referem a qualquer indício de sucesso na terapia ou no melhoramento de um ferimento, doença, patologia ou afecção, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo como atenuação; remissão; diminuição dos sintomas ou tornar o ferimento, a patologia ou afecção mais tolerável para o paciente; desaceleramento na taxa de degeneração ou declínio; tornar o ponto final de degeneração menos debilitante; aprimoramento do bem-estar físico ou mental de um paciente. O tratamento ou melhoria de sintomas pode ser com base em parâmetros objetivos ou subjetivos; incluindo os resultados de um exame físico, exames neuropsiquiátricos e/ou uma avaliação psiquiátrica. O termo "tratar" e conjugações do mesmo podem incluir a prevenção de uma lesão, patologia, condição ou doença. Em algumas modalidades, tratar é preventivo. Em outras modalidades, tratar não inclui a prevenção.
[0094] “Tratar”, “tratamento”, “atenuar” ou “melhorar” são usados intercambiavelmente no presente documento. Esses termos como usados no presente documento (e como bem entendido na técnica) também incluem amplamente qualquer abordagem para obter resultados benéficos ou desejados na condição de um indivíduo, que inclui resultados clínicos. Os resultados clínicos benéficos ou desejados podem incluir, porém sem limitação, alívio ou melhora de um ou mais sintomas ou afecções, diminuição da extensão de uma doença, estabilização (isto é, não agravamento) do estado da doença, prevenção da disseminação ou transmissão de uma doença, atraso ou retardamento da progressão de doença, melhora ou paliação do estado da doença, diminuição da recorrência da doença e remissão, se parcial ou total e se detectável ou não detectável. Em outras palavras, "tratamento" como usado no presente documento inclui qualquer cura, melhora ou prevenção de uma doença. O tratamento pode prevenir que a doença ocorra; inibir a dispersão da doença; aliviar os sintomas da doença (por exemplo, coceira, inchaço, queimadura, tosse, febre, dor no peito, dificuldade para respirar), remover completa ou parcialmente a causa subjacente da doença, encurtar uma duração da doença, ou realizar uma combinação desses.
[0095] Os termos "tratar" e "tratamento" como usado no presente documento incluem tratamento profilático. Os métodos de tratamento incluem administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento. A etapa de administração pode consistir em uma administração simples ou pode incluir uma série de administrações. A duração do período de tratamento depende de uma variedade de fatores, como a gravidade da condição, a idade do paciente, a concentração do composto, a atividade das composições usadas no tratamento ou uma combinação dos mesmos. Também será apreciado que a dosagem eficaz de um agente usado para o tratamento ou profilaxia pode aumentar ou diminuir ao longo do andamento de um regime de profilaxia ou tratamento particular. Alterações na dosagem podem resultar e se tornar aparentes por ensaios de diagnóstico padrão conhecidos na técnica. Em alguns casos, a administração crônica pode ser exigida. Por exemplo, as composições são administradas ao indivíduo em uma quantidade e uma duração suficiente para tratar o paciente.
[0096] Os termos “prevenir”, “que previne” e “prevenção” se referem a uma diminuição na ocorrência de sintomas de doença em um paciente. Prevenir ou a prevenção pode ser completa (nenhum sintoma detectável) ou parcial, de modo que uma menor quantidade de sintomas é observada do que provavelmente ocorreria no tratamento ausente. Em algumas modalidades, impedir se refere ao retardamento da progressão da doença, transtorno ou condição ou inibição da progressão da mesma para um estado nocivo ou de outro modo indesejado.
[0097] “Paciente” ou “indivíduo com necessidade do mesmo” se refere a um organismo vivo que sofre de ou propenso a ter uma doença ou condição que pode ser tratada pela administração de uma composição farmacêutica como fornecido no presente documento. Os exemplos não limitativos incluem humanos, outros mamíferos, bovinos, ratos, camundongos, cães, macacos, cabra, ovelha, vacas, cervo e outros animais não mamíferos, incluindo, porém sem limitação, peixeis e pássaros. Em algumas modalidades, um paciente é humano.
[0098] Tratamento, como referido no presente documento, também se refere à entrega sistêmica dos compostos revelados no presente documento a qualquer tipo de planta, incluindo árvores, arbustos, plantas floríferas, plantas com folhas, plantas caseiras, herbáceas e gramínea, e plantas de agronomia (incluindo culturas de plantas de agronomia).
[0099] Como usado no presente documento, “hidratos” são compostos que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de água e, em algumas modalidades, são formados durante o processo de cristalização com água.
[0100] Como usado no presente documento, o termo “planta de agronomia” se refere a uma planta da qual uma parte ou toda é, ou foi, colhida ou cultivada em uma escala comercial, ou serve como uma fonte importante de alimentação, alimento, fibra ou outros compostos químicos.
[0101] Uma “quantidade eficaz” é uma quantidade suficiente para um composto obter um propósito estabelecido relativo à ausência do composto (por exemplo, obter o efeito para o qual o mesmo é administrado, tratar uma doença, reduzir atividade enzimática, aumentar atividade enzimática, reduzir uma trajetória de sinalização ou reduzir um ou mais sintomas de uma doença ou condição). Um exemplo de uma “quantidade eficaz” é uma quantidade suficiente para contribuir com o tratamento, prevenção ou redução de um sintoma ou sintomas de uma doença, que também pode ser referida como uma “quantidade terapeuticamente eficaz”. Uma “redução” de um sintoma ou sintomas (e equivalentes gramaticais dessa frase) significa a diminuição da gravidade ou frequência do sintoma (ou sintomas) ou eliminação do sintoma (ou sintomas). Uma “quantidade profilaticamente eficaz” de um fármaco é uma quantidade de um fármaco que, quando administrado a um indivíduo, terá o efeito profilático destinado, por exemplo, impedir ou atrasar o surgimento (ou recorrência) de uma lesão, doença, patologia ou afecção, ou reduzir a probabilidade do surgimento (ou recorrência) de uma lesão, doença, patologia ou afecção ou seus sintomas. O efeito profilático completo não ocorre necessariamente pela administração de uma dose e pode ocorrer após a administração de uma série de doses. Desse modo, uma quantidade profilaticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. Uma “quantidade de diminuição de atividade", como usado no presente documento, se refere a uma quantidade de antagonista exigida para diminuir a atividade de uma enzima relativa à ausência do antagonista. Uma "quantidade de supressão de função", como usado no presente documento, se refere à quantidade de antagonista exigida para suprimir a função de uma enzima ou proteína relativa à ausência do antagonista. As quantidades exatas dependerão do propósito do tratamento e serão determináveis por um elemento versado na técnica usando técnicas conhecidas (consultar, por exemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edição, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins). A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada pela medição dos efeitos fisiológicos relevantes, e pode ser ajustada em conjunto com o regime de dosagem e análise diagnóstica da afecção do indivíduo e similares. A título de exemplo, a medição do nível de soro de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo (ou, por exemplo, um metabólito do mesmo) em um tempo particular após a administração pode ser indicativa da possibilidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz ser administrada.
[0102] Para qualquer composto descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente determinada a partir dos ensaios de cultura de célula. As concentrações-alvo serão aquelas concentrações de composto (ou compostos) ativo que têm capacidade para alcançar os métodos descritos no presente documento, como medido usando os métodos descritos no presente documento ou conhecidos na técnica.
[0103] Como é bem conhecido na técnica, as quantidades terapeuticamente eficazes para uso em humanos também podem ser determinadas a partir de modelos animais. Por exemplo, uma dose para humanos pode ser formulada para alcançar uma concentração que foi constatada como eficaz em animais. A dosagem em humanos pode ser ajustada pelo monitoramento da efetividade de compostos e pelo ajuste para cima e para baixo da dosagem, como descrito acima. O ajuste da dose para alcançar a eficácia máxima em humanos com base nos métodos descritos acima e outros métodos é bem abrangido pelas capacidades do elemento de habilidade comum. O ajuste da dose para alcançar a toxicidade ou eficácia de janela terapêutica máxima em humanos com base nos métodos descritos acima e outros métodos é bem abrangido pelas capacidades do elemento de habilidade comum.
[0104] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz,” como usado no presente documento, se refere àquela quantidade de agente terapêutico suficiente para melhorar o transtorno, como descrito acimo. Por exemplo, para o determinado parâmetro, uma quantidade terapeuticamente eficaz mostrará um aumento ou diminuição de pelo menos 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 40 %, 50 %, 60 %, 75 %, 80 %, 90 % ou pelo menos 100 %. A eficácia terapêutica também pode ser expressa como aumento ou diminuição “em vezes”. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ter pelo menos 1,2 vezes, 1,5 vezes, 2 vezes, 5 vezes ou mais eficaz em um controle.
[0105] As dosagens podem ser variadas dependendo das exigências do paciente e do composto que é empregado. A dose administrada a um paciente, no contexto da presente invenção, deve ser suficiente para efetuar uma resposta terapêutica benéfica no paciente ao longo do tempo. O tamanho da dose também será determinado pela existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos colaterais adversos. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular está incluída no âmbito do praticante. Em geral, o tratamento é iniciado com dosagens menores, que são menores que a dose ideal do composto. Posteriormente, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até que o efeito ideal sob circunstâncias seja alcançado. Os intervalos e as quantidades de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis do composto administrado eficaz para a indicação clínica particular que é tratada. Isso fornecerá um regime terapêutico que é proporcional à gravidade do estado de doença do indivíduo.
[0106] Como usado no presente documento, o termo “administrar” significa administração parenteral ou enteral. Consequentemente, como usado no presente documento, “administrar” se refere à administração que inclui, porém sem limitação, administração oral, administração como um supositório, contato tópico, administração intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, por inalação, por nebulização, intralesional, intratecal, intracranial, intranasal, subcutânea, ou a implantação de um dispositivo de liberação lenta, por exemplo, uma bomba mini-osmótica, a um indivíduo.
A administração é através de qualquer via, que inclui transmucosa (por exemplo, bucal, sublingual, palatal, gengival, nasal, vaginal, retal ou transdérmica). A administração parenteral inclui, por exemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intradérmica, subcutânea, intraperitoneal, intraventricular e intracraniana.
Outros modos de entrega incluem, porém sem limitação, o uso de formulações lipossomais, infusão intravenosa, adesivos transdérmicos, por via ocular, por via ótica, etc.
Por “coadministrador”, entende-se que uma composição descrita no presente documento é administrada ao mesmo tempo, logo antes de ou logo após a administração de uma ou mais terapias adicionais (por exemplo, agente antifúngico, agente antibacteriano, agente antiviral e/ou agente quimioterapêutico). O composto da invenção pode ser administrado sozinho ou pode ser coadministrado ao paciente.
A Co é destinada a incluir a administração simultânea, aproximadamente simultânea ou sequencial do composto individualmente ou em combinação com mais de um composto ou agente.
Desse modo, as preparações podem também ser combinadas, quando desejado, com outras substâncias ativas (por exemplo, para reduzir a degradação metabólica). As composições da presente invenção podem ser aplicadas por via transdérmica, por uma via tópica, formuladas como bastões aplicadores, soluções, suspensões, emulsões, géis, cremes, pomadas, pastas, gelatinas, tintas, pós e aerossóis.
As preparações orais incluem comprimidos, pílulas, pó, drágeas, cápsulas, líquidos, sachês, géis, xaropes, pastas líquidas, suspensões, etc., adequadas para ingestão pelo paciente.
As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos,
pílulas, cápsulas, selos, supositórios e grânulos dispersíveis. As preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água e propileno glicol. As composições da presente invenção podem incluir adicionalmente componentes para fornecer conforto e/ou liberação sustentada. Tais componentes incluem alto peso molecular, polímeros mucomiméticos aniônicos, polissacáridos gelificantes e substratos de carreador de fármaco finamente dividido. Esses componentes são discutidos em mais detalhes em Patente nº US
4.911.920; 5.403.841; 5.212.162; e 4.861.760. Os conteúdos integrais dessas patentes são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos. As composições da presente invenção também podem ser aplicadas como microesferas para liberação lenta no corpo. Por exemplo, as microesferas podem ser administradas através de injeção intradérmica de microesferas que contêm fármaco, que liberam lentamente por via subcutânea (consultar Rao, J Biomater Sci. Polym. Edição 7:623-645, 1995; como formulações de gel injetável e biodegradável (consultar, por exemplo, Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995); ou, como microesferas para administração oral (consultar, por exemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Em uma outra modalidade, as formulações das composições da presente invenção podem ser aplicadas pelo uso de lipossomos que se fundem com a membrana celular ou são endocitados, isto é, empregando-se ligantes de receptor fixados ao lipossomo, que se ligam aos receptores de proteína membranar superficial da célula que resulta em endocitose. O uso de lipossomos, particularmente onde a superfície de lipossomo transporta ligantes de receptor específicos para células-alvo ou é de outro modo preferencialmente direcionada a um órgão específico, pode se concentrar na aplicação das composições da presente invenção nas células-alvo in vivo. (Consultar, por exemplo, Al- Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989). As composições da presente invenção também podem ser aplicadas como nanopartículas.
[0107] Por “coadministrado” significa que uma composição descrita no presente documento é administrada ao mesmo tempo, logo antes da, ou logo após a administração de uma ou mais terapias adicionais. Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhos ou podem ser coadministrados ao paciente. A coadministração é destinada a incluir a administração simultânea ou sequencial dos compostos individualmente ou em combinação (mais de um composto). As composições da presente invenção podem ser entregues por via transdérmica, por uma via tópica, formuladas como bastões aplicadores, soluções, suspensões, emulsões, géis, cremes, pomadas, pastas, gelatinas, tintas, pós e aerossóis.
[0108] Para qualquer composto descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente determinada a partir dos ensaios de cultura de célula. As concentrações-alvo serão aquelas concentrações de composto (ou compostos) ativo que têm capacidade para alcançar os métodos descritos no presente documento, como medido usando os métodos descritos no presente documento ou conhecidos na técnica.
[0109] Como é bem conhecido na técnica, as quantidades terapeuticamente eficazes para uso em humanos também podem ser determinadas a partir de modelos animais. Por exemplo, uma dose para humanos pode ser formulada para alcançar uma concentração que foi constatada como eficaz em animais. A dosagem em humanos pode ser ajustada pelo monitoramento da efetividade de compostos e pelo ajuste para cima e para baixo da dosagem, como descrito acima. O ajuste da dose para alcançar a eficácia máxima em humanos com base nos métodos descritos acima e outros métodos é bem abrangido pelas capacidades do elemento de habilidade comum.
[0110] As dosagens podem ser variadas dependendo das exigências do paciente e do composto que é empregado. A dose administrada a um paciente, no contexto da presente invenção deve ser suficiente para afetar uma resposta terapêutica benéfica no paciente ao longo do tempo. O tamanho da dose também será determinado pela existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos colaterais adversos. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular está incluída no âmbito do praticante. Em geral, o tratamento é iniciado com dosagens menores, que são menores que a dose ideal do composto. Posteriormente, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até que o efeito ideal sob circunstâncias seja alcançado.
[0111] Os intervalos e as quantidades de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis do composto administrado eficaz para a indicação clínica particular que é tratada. Isso fornecerá um regime terapêutico que é proporcional à gravidade do estado de doença do indivíduo.
[0112] Utilizando os ensinamentos fornecidos no presente documento, pode ser planejado um regime de tratamento terapêutico ou profilático eficaz que não cause toxicidade substancial e ainda seja eficaz para tratar os sintomas clínicos demonstrados pelo paciente particular. Esse planejamento envolveria a escolha cuidadosa do composto ativo considerando-se os fatores, como potência de composto, biodisponibilidade relativa, peso corporal do paciente, presença e gravidade de efeitos colaterais adversos, modo preferencial de administração e o perfil de toxicidade do agente selecionado.
[0113] Os compostos descritos no presente documento podem ser usados em combinação entre si, com outros agentes ativos conhecidos por serem úteis em tratar infecções (por exemplo, infecções fúngicas).
[0114] Em algumas modalidades, a coadministração inclui administrar um agente ativo em 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 horas, 2 dias, 4 dias, 1 semana ou 1 mês de um segundo agente ativo. A coadministração inclui administrar dois agentes ativos de modo simultâneo, aproximado e simultaneamente (por exemplo, em cerca de 1, 5, 10, 15, 20 ou 30 minutos entre si) ou sequencialmente em qualquer ordem. Em algumas modalidades, a coadministração pode ser realizada pela coformulação, isto é, preparo de uma composição farmacêutica única incluindo ambos os agentes ativos. Em outras modalidades, os agentes ativos podem ser formulados separadamente. Em uma outra modalidade, os agentes ativos e/ou agentes adjuvantes podem ser ligados ou conjugados entre si. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento podem ser combinados com tratamentos para infecções (por exemplo, infecções fúngicas, infecções bacterianas, infecções virais, etc.).
[0115] Os compostos descritos no presente documento podem ser administrados para tratar uma infecção ou doença fúngica. Nesse sentido, os compostos revelados no presente documento podem ser administrados sozinhos para tratar tais infecções ou doenças ou podem ser coadministrados com um outro agente terapêutico para tratar tais infecções ou doenças.
[0116] Os compostos revelados no presente documento podem ser coadministrados com um agente antifúngico, como polienos, azóis, análogos de nucleosídeo, equinocandinas e alilaminas.
[0117] “Agente antifúngico” é usado de acordo com seu significado comum e se refere a uma composição (por exemplo, composto, fármaco, antagonista, inibidor, modulador) tendo propriedades antifúngicas ou a habilidade para inibir o crescimento ou proliferação de fungos. Em algumas modalidades, um agente antifúngico é um agente identificado no presente documento tendo utilidade em métodos para tratar infecções fúngicas ou doenças. Em algumas modalidades, um agente antifúngico é um agente aprovado por FDA ou agência reguladora similar de um país diferente dos EUA, para tratar infecções ou doenças fúngicas. Exemplos de agentes antifúngicos incluem, porém sem limitação,
[0118] uma “célula” como usado no presente documento, se refere a uma célula que realiza função metabólica ou outra função suficiente para preservar ou replicar seu DNA genômico. Uma célula pode ser identificada por métodos bem conhecidos na técnica incluindo, por exemplo, a presença de uma membrana intacta, coloração por um corante particular, habilidade para produzir progênie ou, no caso de um gameta,
a habilidade para se combinar com um segundo gameta para produzir uma progênie viável. Células podem incluir células procarióticas e eucarióticas. Células procarióticas incluem, porém sem limitação, bactérias. As células eucarióticas incluem, porém sem limitação, células de levedura e células derivadas de plantas e animais, por exemplo mamíferos, insetos (por exemplo, spodoptera) e células humanas. As células podem ser úteis quando as mesmas são naturalmente não aderentes ou foram tratadas para não aderirem a superfícies, por exemplo, por tripsinização.
[0119] “Controle” ou “tratamento de controle” é usado de acordo com seu significado comum e se refere a um experimento no qual os indivíduos ou reagentes do experimento são tratados como em um experimento paralelo exceto pela omissão de um procedimento, reagente ou variável do experimento. Em alguns exemplos, o controle é usado como um padrão de comparação na avaliação dos efeitos experimentais. Em algumas modalidades, um controle é a medição da atividade de uma proteína na ausência de um composto como descrito no presente documento (incluindo modalidades e exemplos).
[0120] A frase “em uma quantidade suficiente para efetuar uma alteração” significa que há uma diferença detectável entre um nível de um indicador medido antes (por exemplo, um nível de linha de base) e após a administração de uma terapia particular. Os indicadores incluem qualquer parâmetro objetivo (por exemplo, concentração de soro) ou parâmetro subjetivo (por exemplo, a sensação de bem-estar de um indivíduo).
[0121] “Substancialmente puro” indica que um componente compõe mais que cerca de 75 % do teor total de uma composição excluindo excipientes, e tipicamente maior cerca de 85 % do teor total. Mais tipicamente, “substancialmente puro” se refere a composições nas quais pelo menos 90 %, pelo menos 95 %, pelo menos 96 %, pelo menos 97 % ou mais da composição total excluindo excipientes é o componente de interesse. Em alguns casos, o componente de interesse irá compor mais que cerca de 90 %, mais que cerca de 95 %, ou mais que cerca de 96 % do teor total de uma composição excluindo excipientes (porcentagem com base de peso por peso). “Substancialmente puro” indica que a composição contém menos que, até ou não mais que cerca de 25 %, 15 %, 10 %, 5 %, ou 4 % de impurezas conhecidas ou desconhecidas. As impurezas não incluem excipientes (por exemplo, ligantes, cargas, diluentes, antiaderentees, lubrificantes, desintegrantes, etc.) I. Composições
[0122] Em um aspecto, é fornecida no presente documento uma composição farmacêutica, que compreende: (i) um composto da Fórmula (I): (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável,
pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem para dosagem ou administração oral.
[0123] Em outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica, que compreende: (i) partículas finas do composto da Fórmula (I); ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem para dosagem ou administração oral ou em uma forma de dosagem por entrega por inalação.
[0124] Em algumas modalidades, as partículas são micronizadas. Em algumas modalidades, as partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 10 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 20 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 30 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 40 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 50 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 60 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 70 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de
750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 80 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 90 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 95 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
[0125] Em algumas modalidades, as partículas são nanotrituradas. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 10 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 20 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 30 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 40 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 50 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 60 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 70 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 80 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 90 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 95 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm.
[0126] Em algumas modalidades, a forma de dosagem é um sistema de entrega de fármaco automicroemulsificante (SMEDDS). Em algumas modalidades, a forma de dosagem é um sistema de entrega de fármaco autoemulsificante (SEDDS). Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma suspensão ou uma solução. Em algumas modalidades, a suspensão é uma suspensão coloidal. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma nanossuspensão. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma forma de dosagem sólida. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma forma de dosagem de dispersão seca por aspersão. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma forma de dosagem de granulação termofundida. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma forma de dosagem de extrusão termofundida. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma forma de dosagem de pó em volume microprecipitado (MBP). Em algumas modalidades, a forma de dosagem é um líquido. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma suspensão, solução, xarope ou elixir. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem para dosagem ou administração oral.
[0127] Em algumas modalidades, a forma de dosagem é um comprimido ou uma cápsula. Em algumas modalidades, o comprimido ou cápsula tem um revestimento entérico. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é um comprimido. Em algumas modalidades, o comprimido é um comprimido de oscilação osmótica. Em algumas modalidades, a cápsula é uma cápsula rígida preenchida com líquido. Em algumas modalidades, a cápsula é uma cápsula de gelatina macia.
[0128] Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma forma de dosagem de liberação modificada. Em algumas modalidades, a forma de dosagem de liberação modificada é uma forma de dosagem de liberação atrasada, uma forma de dosagem de liberação estendida (ER) ou uma forma de dosagem de liberação alvejada. Em algumas modalidades, a forma de dosagem de ER é uma forma de dosagem de liberação sustentada (SR) ou forma de dosagem de liberação controlada (CR). Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma forma de dosagem de liberação imediata.
[0129] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10 mg a cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg a cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades, cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 150 mg a cerca de 250 mg, cerca de 250 mg a cerca de 350 mg, cerca de 350 mg a cerca de 450 mg, cerca de 450 mg a cerca de 550 mg, cerca de 550 mg a cerca de 650 mg, cerca de 650 mg a cerca de 750 mg, cerca de 850 mg a cerca de 950 mg ou cerca de 950 mg a cerca de 1050 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0130] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg,
cerca de 900 mg, cerca de 950 mg ou cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0131] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg ou cerca de 500 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0132] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg ou cerca de 500 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0133] Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é uma carga, um desintegrante, um ligante, um antiaderente, um lubrificante ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, povidona, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal ou qualquer combinação dos mesmos.
[0134] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável por até 36 meses em uma temperatura de cerca de 2 °C a cerca de 25 °C. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável por um período de cerca de 24 a cerca de 36 meses em uma temperatura de cerca de 2 °C a cerca de 8 °C.
[0135] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg ou cerca de 400 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0136] Em um aspecto, é fornecida no presente documento uma composição farmacêutica, que compreende: (i) o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem por dosagem ou administração por injeção intravenosa (I.V.), intramuscular, subcutânea ou intradérmica.
[0137] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é cristalino, microcristalino, amorfo ou liofilizado. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é cristalino. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é amorfo. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é liofilizado.
[0138] Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma solução. Em algumas modalidades, a forma de dosagem compreende um cossolvente.
[0139] Em algumas modalidades, o cossolvente compreende PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, propileno glicol, etanol, polissorbato 20, polissorbato 80, cremefor, glicerina, álcool benzílico, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2- pirrolidona (NMP), terc-butanol ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a forma de dosagem compreende adicionalmente um óleo. Em algumas modalidades, o óleo compreende óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de vegetal, óleo de papoula, óleo de açafrão ou combinações dos mesmos.
[0140] Em algumas modalidades, a forma de dosagem compreende adicionalmente um tampão. Em algumas modalidades, a forma de dosagem IV compreende adicionalmente um tampão. Em algumas modalidades, o tampão é um tampão de fosfato. Em algumas modalidades, o tampão de fosfato é fosfato de potássio. Em algumas modalidades, o fosfato de potássio é monobásico ou dibásico.
[0141] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 2,5 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 2,5 a cerca de 10,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão)
forma de dosagem.
Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 2,5 a cerca de 10,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem.
Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 2,5 a cerca de 9,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem.
Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 2,5 a cerca de 9,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 2,5 a cerca de 8,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 2,5 a cerca de 8,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 2,5 a cerca de 7,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 2,5 a cerca de 7,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 2,5 a cerca de 6,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 2,5 a cerca de 6,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 2,5 a cerca de 5,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 2,5 a cerca de 5,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 2,5 a cerca de 4,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 2,5 a cerca de 4,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 2,5 a cerca de 3,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 2,5 a cerca de 3,0.
[0142] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,0 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,0 a cerca de 10,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,0 a cerca de 10,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem.
Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,0 a cerca de 9,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem.
Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,0 a cerca de 9,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,0 a cerca de 8,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,0 a cerca de 8,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,0 a cerca de 7,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,0 a cerca de 7,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,0 a cerca de 6,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,0 a cerca de 6,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,0 a cerca de 5,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,0 a cerca de 5,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,0 a cerca de 4,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,0 a cerca de 4,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,0 a cerca de 3,5.
[0143] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,5 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,5 a cerca de 10,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,5 a cerca de 10,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,5 a cerca de 9,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem.
Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,5 a cerca de 9,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,5 a cerca de 8,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,5 a cerca de 8,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,5 a cerca de 7,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,5 a cerca de 7,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,5 a cerca de 6,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,5 a cerca de 6,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,5 a cerca de 5,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,5 a cerca de 5,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,5 a cerca de 4,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 3,5 a cerca de 4,0.
[0144] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem.
Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,0 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem.
Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,0 a cerca de 10,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem.
Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,0 a cerca de 10,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem.
Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,0 a cerca de 9,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem.
Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,0 a cerca de 9,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,0 a cerca de 8,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,0 a cerca de 8,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,0 a cerca de 7,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,0 a cerca de 7,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,0 a cerca de 6,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,0 a cerca de 6,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,0 a cerca de 5,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,0 a cerca de 5,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,0 a cerca de 4,5.
[0145] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,5 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,5 a cerca de 10,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem.
Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,5 a cerca de 10,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem.
Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,5 a cerca de 9,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem.
Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,5 a cerca de 9,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,5 a cerca de 8,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,5 a cerca de 8,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,5 a cerca de 7,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,5 a cerca de 7,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,5 a cerca de 6,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,5 a cerca de 6,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,5 a cerca de 5,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 4,5 a cerca de 5,0.
[0146] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,0 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,0 a cerca de 10,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,0 a cerca de 10,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,0 a cerca de 9,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,0 a cerca de 9,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,0 a cerca de 8,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,0 a cerca de 8,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,0 a cerca de 7,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,0 a cerca de 7,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,0 a cerca de 6,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,0 a cerca de 6,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,0 a cerca de 5,5.
[0147] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,5 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,5 a cerca de 10,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem.
Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,5 a cerca de 10,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem.
Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,5 a cerca de 9,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem.
Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,5 a cerca de 9,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,5 a cerca de 8,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,5 a cerca de 8,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,5 a cerca de 7,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,5 a cerca de 7,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,5 a cerca de 6,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 5,5 a cerca de 6,0.
[0148] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 6,0 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 6.0 a cerca de 10.5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 6.0 a cerca de 10.0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 6,0 a cerca de 9,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 6,0 a cerca de 9,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 6,0 a cerca de 8,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 6.0 a cerca de 8.0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 6.0 a cerca de 7.5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 6.0 a cerca de 7.0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 6,0 a cerca de 6,5
[0149] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 6,5 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 6,5 a cerca de 10,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 6,5 a cerca de 10,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 6,5 a cerca de 9,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 6,5 a cerca de 9,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 6,5 a cerca de 8,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 6,5 a cerca de 8,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 6,5 a cerca de 7,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 6,5 a cerca de 7,0.
[0150] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 7,0 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 7,0 a cerca de 10,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 7,0 a cerca de 10,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 7,0 a cerca de 9,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 7,0 a cerca de 9,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 7,0 a cerca de 8,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 7,0 a cerca de 8,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 7,0 a cerca de 7,5.
[0151] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 7,5 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 7,5 a cerca de 10,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 7,5 a cerca de 10,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 7,5 a cerca de 9,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 7,5 a cerca de 9,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 7,5 a cerca de 8,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 7,5 a cerca de 8,0.
[0152] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 8,0 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 8,0 a cerca de 10,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 8,0 a cerca de 10,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 8,0 a cerca de 9,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 8,0 a cerca de 9,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 8,0 a cerca de 8,5.
[0153] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 8,5 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento,
a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 8,5 a cerca de 10,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 8,5 a cerca de 10,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 8,5 a cerca de 9,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 8,5 a cerca de 9,0.
[0154] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 9,0 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 9,0 a cerca de 10,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 9,0 a cerca de 10,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 9,0 a cerca de 9,5.
[0155] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 9,5 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 9,5 a cerca de 10,5. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 9,5 a cerca de 10,0.
[0156] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 10,0 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem.
[0157] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a forma de dosagem é uma I.V. (isto é, infusão) forma de dosagem. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é de cerca de 10,5 a cerca de 11,0.
[0158] Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 2,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 3,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 3,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 4,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 4,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 5,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 5,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 6,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 6,1. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 6,2. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 6,3. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 6,4. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 6,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 6,6. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 6,6. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 6,8. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 6,9. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 7,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 7,1. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 7,2. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 7,3. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 7,4. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 7,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 7,6. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 7,7. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 7,8. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 7,9. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 8,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 8,1. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 8,2. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 8,3. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 8,4. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 8,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 8,6. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 8,7. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 8,8. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 8,9. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 9,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 9,1. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 9,2. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 9,3. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 9,4. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 9,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 9,6. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 9,9. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 9,8. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 9,9. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 10,0. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 10,1. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 10,2. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 10,3. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 10,4. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 10,5. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 10,6. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 10,7. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 10,8. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 10,9. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem I.V., o pH é cerca de 11,0.
[0159] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração por IV tem um pH de cerca de 2,5 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração por IV tem um pH de cerca de 2,5 a cerca de 5,0 ou de cerca de 2,5 a cerca de 5,0. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração por IV tem um pH de cerca de 2,5 a cerca de 4,5 ou de cerca de 7,0 a cerca de 5,0. Em algumas modalidades, o pH da composição farmacêutica é formulada para administração por IV é ajustado com ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.
[0160] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 5 mg/ml a cerca de 250 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10 mg/ml a cerca de 50 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0161] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 20 mg/ml a cerca de 40 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10 mg/ml, cerca de 15 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 25 mg/ml ou cerca de 30 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0162] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável por até cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C a 8 °C. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável por um período de cerca de 12 a cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 20 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0163] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável por até cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C a 8 °C quando armazenada como um líquido.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável por um período de cerca de 12 a cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C quando armazenada como um líquido.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é armazenada em um recipiente insensível ao pH.
Em algumas modalidades, o recipiente insensível ao pH é compreendido de vidro ou plástico.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável por até cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C a 8 °C quando armazenada como um líquido em um recipiente insensível ao pH.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável por um período de cerca de 12 a cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C quando armazenada como um líquido em um recipiente insensível ao pH.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável por até cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C a 8 °C quando armazenada como um líquido tendo um pH de cerca de 2,5 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável por um período de cerca de 12 a cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C quando armazenada como um líquido tendo um pH de cerca de 2,5 a cerca de 11,0. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável por até cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C a 8 °C quando armazenada como um líquido tendo um pH de cerca de 2,5 a cerca de 11,0 em um recipiente insensível ao pH.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável por um período de cerca de
12 a cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C quando armazenada como um líquido tendo um pH de cerca de 2,5 a cerca de 11,0 em um recipiente insensível ao pH.
[0164] Em determinadas modalidades, no tratamento, na prevenção ou no melhoramento de um ou mais sintomas dos distúrbios, doenças ou afecções descritas no presente documento, um nível de dosagem adequado de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo geralmente está em uma faixa de cerca de 1 a
8.000 mg, de cerca de 10 a cerca de 2.000 mg, de cerca de 100 a cerca de 800 mg, de cerca de 200 a cerca de 600 mg, de cerca de 1000 a cerca de 2.000 mg ou de cerca de 600 a cerca de 800 mg que pode ser administrado em doses simples ou múltiplas. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500 ou 8.000 mg. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg, cerca de
2.000 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 2.000 mg.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 600 mg.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 700 mg.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 800 mg.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 900 mg.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 1.000 mg.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 2.000 mg.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175,
180, 185, 190, 195, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500 ou 8.000 mg /dia.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg/dia.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 15 mg/dia.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 20 mg/dia.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 25 mg/dia.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 30 mg/dia.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 35 mg/dia.
Em determinadas modalidades, o composto da
Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 40 mg/dia.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 45 mg/dia.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg/dia.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 100 mg/dia.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 150 mg/dia.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 200 mg/dia.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 300 mg/dia.
Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 400 mg/dia. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 500 mg/dia. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 600 mg/dia. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 700 mg/dia. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 800 mg/dia. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 900 mg/dia. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de
1.000 mg/dia. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de
2.000 mg/dia.
[0165] Para administração oral, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em uma forma de dosagem sólida que contêm de cerca de 1,0 a cerca de 1.500 mg ou cerca de 1,0 a cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, em uma modalidade, cerca de 1, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 50, cerca de 75, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300, cerca de 350, cerca de 400, cerca de 450, cerca de 500, cerca de 600, cerca de 700, cerca de 800, cerca de 900, e cerca de 1.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado.
[0166] Para administração oral, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em uma forma de dosagem sólida que contêm cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 ou 1500 de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida é um comprimido. Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida é a cápsula. Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida é a pó. Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida é um granulado.
[0167] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em uma forma de dosagem sólida que contêm cerca de 50 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em uma forma de dosagem sólida que contêm cerca de 100 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em uma forma de dosagem sólida que contêm cerca de 150 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em uma forma de dosagem sólida que contêm cerca de 200 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em uma forma de dosagem sólida que contêm cerca de 250 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em uma forma de dosagem sólida que contêm cerca de 300 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em uma forma de dosagem sólida que contêm cerca de 400 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.
[0168] Para administração oral, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos que contém de cerca de 1,0 a cerca de 1.500 mg ou de cerca 1,0 a cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, em uma modalidade, cerca de 1, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 50, cerca de 75, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300, cerca de 350, cerca de 400, cerca de 450, cerca de 500, cerca de 600, cerca de 700, cerca de 800, cerca de 900, e cerca de 1.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado.
[0169] Para administração oral, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos que contêm cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140,
145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 ou 1500 de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.
[0170] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos que contêm cerca de 50 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos que contêm cerca de 100 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos que contêm cerca de 150 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos que contêm cerca de 200 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos que contêm cerca de 250 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos que contêm cerca de 300 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos que contêm cerca de 400 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
[0171] Para administração oral, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de um líquido (por exemplo, uma solução, suspensão ou xarope) que contém de cerca de 1,0 a cerca de
1.500 mg ou cerca de 1,0 a cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, em uma modalidade, cerca de 1, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 50, cerca de 75, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300, cerca de 350, cerca de 400, cerca de 450, cerca de 500, cerca de 600, cerca de 700, cerca de 800, cerca de 900, e cerca de 1.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado.
[0172] Para administração oral, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de um líquido (por exemplo, a solução, suspensão ou xarope) que contêm cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 ou 1500 de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
[0173] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de um líquido (por exemplo, uma solução, suspensão ou xarope) que contêm cerca de 50 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de um líquido (por exemplo, uma solução, suspensão ou xarope) que contêm cerca de 100 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de um líquido (por exemplo, uma solução, suspensão ou xarope) que contêm cerca de 150 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de um líquido (por exemplo, uma solução, suspensão ou xarope) que contêm cerca de 200 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de um líquido (por exemplo, uma solução, suspensão ou xarope) que contêm cerca de 250 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de um líquido (por exemplo, uma solução, suspensão ou xarope) que contêm cerca de 300 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de um líquido (por exemplo, uma solução, suspensão ou xarope) que contêm cerca de 400 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.
[0174] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em um líquido (por exemplo, IV) forma de dosagem que contém de cerca de 1,0 a cerca de 1.500 mg ou cerca de 1,0 a cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, em uma modalidade, cerca de 1, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 50, cerca de 75, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300, cerca de 350, cerca de 400, cerca de 450, cerca de 500, cerca de 600, cerca de 700, cerca de 800, cerca de 900, e cerca de
1.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado.
[0175] Para administração oral, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em um líquido (por exemplo, IV) forma de dosagem que contêm cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 ou 1500 de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.
[0176] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em um líquido (por exemplo, IV) forma de dosagem que contêm cerca de 50 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em um líquido (por exemplo, IV) forma de dosagem que contêm cerca de 100 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em um líquido (por exemplo, IV) forma de dosagem que contêm cerca de 150 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em um líquido (por exemplo, IV) forma de dosagem que contêm cerca de 200 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em um líquido (por exemplo, IV) forma de dosagem que contêm cerca de 250 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em um líquido (por exemplo, IV) forma de dosagem que contêm cerca de 300 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em um líquido (por exemplo, IV) forma de dosagem que contêm cerca de 400 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.
[0177] As composições farmacêuticas podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes por dia, que inclui uma vez, duas vezes, três vezes e quatro vezes por dia. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 1.000 mg duas vezes por dia por um dia seguido por 600 mg uma vez por dia pela duração do tratamento. Em outras modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de
1.000 mg duas vezes por dia por um dia seguido por 800 mg uma vez por dia pela duração do tratamento.
[0178] Em outras modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 1.000 mg duas vezes por dia por um dia seguido por 900 mg uma vez por dia pela duração do tratamento. Em outras modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 1.000 mg duas vezes por dia por um dia seguido por 1000 mg uma vez por dia pela duração do tratamento.
[0179] Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 1.000 mg duas vezes por dia por dois dias seguido por 600 mg uma vez por dia pela duração do tratamento. Em outras modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 1.000 mg duas vezes por dia por dois dias seguido por 800 mg uma vez por dia pela duração do tratamento. Em outras modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 1.000 mg duas vezes por dia por dois dias seguido por 900 mg uma vez por dia pela duração do tratamento. Em outras modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 1.000 mg duas vezes por dia por dois dias seguido por 1000 mg uma vez por dia pela duração do tratamento.
[0180] Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 1.000 mg duas vezes por dia por três dias seguido por 600 mg uma vez por dia pela duração do tratamento. Em outras modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 1.000 mg duas vezes por dia por três dias seguido por 800 mg uma vez por dia pela duração do tratamento. Em outras modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 1.000 mg duas vezes por dia por três dias seguido por 900 mg uma vez por dia pela duração do tratamento. Em outras modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 1.000 mg duas vezes por dia por três dias seguido por 1000 mg uma vez por dia pela duração do tratamento.
[0181] Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 1.000 mg duas vezes por dia por quatro dias seguido por 600 mg uma vez por dia pela duração do tratamento. Em outras modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 1.000 mg duas vezes por dia por quatro dias seguido por 800 mg uma vez por dia pela duração do tratamento. Em outras modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 1.000 mg duas vezes por dia por quatro dias seguido por 900 mg uma vez por dia pela duração do tratamento. Em outras modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 1.000 mg duas vezes por dia por quatro dias seguido por 1000 mg uma vez por dia pela duração do tratamento.
[0182] Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 1.000 mg uma vez por dia. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 40 mg a cerca de 145 mg, cerca de 40 a cerca de 1 000, cerca de 600 a cerca de 1000 ou cerca de 600 mg a cerca de
2.000 mg diariamente até a remissão da doença, recuperação ou toxicidade intolerável.
[0183] Em outro aspecto, é fornecida uma composição de combinação, que compreende: (i) o composto da Fórmula (I); ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) pelo menos um agente antifúngico.
[0184] Em algumas modalidades, o pelo menos um agente antifúngico é um azol, uma equinocandina, anfotericina B desoxicolato, anfotericina B cocleato, 5-fluorocistosina, terbinafina, griseofulvina, VL-2397, ibrexafungerpe, orotomida F901318 ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o azol é cetoconazol, fluconazol, posaconazol, itraconazol, voriconazol, isavuconazol ou miconazol. Em algumas modalidades, a equinocandina é caspofungina, anidulafungina, micafungina ou rezafungina.
[0185] Em um aspecto, é fornecida no presente documento uma composição de combinação, que compreende: (i) um composto da Fórmula (I): (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) um composto da Fórmula (II)
(II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato.
[0186] Em algumas modalidades, a composição de combinação compreende adicionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0187] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo são ambos cristalinos.
[0188] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo estão presentes em uma razão de cerca de 10:1. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo estão presentes em uma razão de cerca de 9:1 a cerca de 9,99:0,01. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo estão presentes em uma razão de cerca de 9,5:0,5 a cerca de 9,9:0,1. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo estão presentes em uma razão de cerca de 9:1, cerca de 9,1:0,9, cerca de 9,2:0,8, cerca de 9,3:0,7, cerca de 9,4:0,6, cerca de 9,5:0,5, cerca de 9,6:0,4, cerca de 9,7:0,3, cerca de 9,8:0,2 ou cerca de 9.9:0.1.
[0189] Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é de cerca de 100:0,01 a cerca de 0,01:100. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 100:0,01. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável,
solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 100:0,1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 100:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 100:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 80:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 70:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II),
ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 60:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 50:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 40:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 30:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 10:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável,
solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 9:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 8:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 7:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 6:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 5:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica,
tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 4:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 3:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 2:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1,5:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:1,5. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:2. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:3. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:4. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:5. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:6. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:7. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:8. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:9. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:10. Em determinadas modalidades,
a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:20. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:30. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:40. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:50. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:60. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:70. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:80. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:90. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 1:100. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica,
tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 0,1:100. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é cerca de 0,01:100.
[0190] Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é pelo menos cerca de 100:0.01, 100:0.1, 100:1, 90:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1.5:1, 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90 1:100, 0,1:100 ou cerca de 0,01:100. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, na composição farmacêutica é até cerca de 100:0.01, 100:0.1, 100:1, 90:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1.5:1, 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70,
1:80, 1:90 1:100, 0,1:100 ou cerca de 0,01:100.
[0191] Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é de cerca de 10:0,1 a cerca de 0,1:10. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 10:0,1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 10:0,2. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 10:0,3. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 10:0,4. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 10:0,5. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 10:0,6. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 10:0,7. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 10:0,8. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 10:0,9. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 10:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 9:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 8:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 7:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 6:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 5:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 4:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 3:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 2:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1,5:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1:1,5. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1:2. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1:2. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1:3. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1:4. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1:5. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1:6. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1:7. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1:8. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1:9. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1:10. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 0,9:10. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 0,8:10. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 0,7:10. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 0,6:10. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 0,5:10. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 0,4:10. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 0,3:10. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 0,2:10. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 0,1:10. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 0,01:10.
[0192] Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é pelo menos cerca de 10:0,1, 10:0,2, 10:0,3, 10:0,4, 10:0,5, 10:0,6, 10:0,7, 10:0,8, 10:0,9, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1,5:1, 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 0,9:10, 0,8:10, 0,8:10, 0,7:10, 0,6:10, 0,5:10, 0,4:10, 0,3:10, 0,2:10 ou cerca de 0,1:10. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é até cerca de 10:0,1, 10:0,2, 10:0,3, 10:0,4, 10:0,5, 10:0,6, 10:0,7, 10:0,8, 10:0,9, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1,5:1, 1:1, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 0,9:10, 0,8:10, 0,8:10, 0,7:10, 0,6:10, 0,5:10, 0,4:10, 0,3:10, 0,2:10 ou cerca de 0,1:10.
[0193] Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é de cerca de 5:1 a cerca de 1:5. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 5:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 4:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 3:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 2:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1,5:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1:1. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1:1,5. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1:2. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1:3. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1:4. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é cerca de 1:5.
[0194] Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é pelo menos cerca de 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1,5:1, 1:1, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:4 ou cerca de 1:5. Em determinadas modalidades, a razão do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a razão do composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na composição farmacêutica é até cerca de 5:1, 4:1, 3:1, 2:1,
1.5:1, 1:1, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:4 ou cerca de 1:5.
[0195] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, é substancialmente puro. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, é substancialmente isento de impurezas. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 10,0 % (p/p) de teor de impurezas. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 9,0 % (p/p) de teor de impurezas. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 8,0 % (p/p) de teor de impurezas. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 7,0 % (p/p) de teor de impurezas. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 6,0 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 5,0 % de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 4,0 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 3,9 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 3,8 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 3,7 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 3,6 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 3,5 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 3,4 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 3,3 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 3,2 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 3,1 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 3,0 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 2,9 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 2,8 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 2,7 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 2,6 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento,
substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 2,5 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 2,4 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 2,3 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 2,2 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 2,1 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 2,0 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 1,9 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 1,8 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 1,7 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 1,6 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 1,5 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 1,4 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 1,3 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 1,2 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 1,1 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 1,0 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 0,9 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 0,8 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 0,7 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 0,6 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 0,5 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 0,4 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 0,3 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 0,2 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 0,1 % de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como menos que cerca de 0,05 % (p/p) de teor de impurezas.
[0196] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, é substancialmente isento de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 10,0 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 9,0 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 8,0 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 7,0 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 6,0 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 5,0 % de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 4,0 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 3,9 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 3,8 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 3,7 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 3,6 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 3,5 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 3,4 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 3,3 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 3,2 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 3,1 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 3,0 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 2,9 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 2,8 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 2,7 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 2,6 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 2,5 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 2,4 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 2,3 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 2,2 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 2,1 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 2,0 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 1,9 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 1,8 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 1,7 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 1,6 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 1,5 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 1,4 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 1,3 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 1,2 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 1,1 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 1,0 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 0,9 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 0,8 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 0,7 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 0,6 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 0,5 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 0,4 % (p/p) de teor de impurezas.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 0,3 % (p/p) de teor de impurezas. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 0,2 % (p/p) de teor de impurezas. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 0,1 % de teor de impurezas. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, substancialmente isento de impurezas é definido como até cerca de 0,05 % (p/p) de teor de impurezas.
[0197] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 90 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 91 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 92 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 93 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 94 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 95 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 96 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 97 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 98 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 99 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 99,1 %, cerca de 99,2 %, cerca de 99,3 %, cerca de 99,4 %, cerca de 99,5 %, cerca de 99,6 %, cerca de 99,7 %, cerca de 99,8 %, cerca de 99,9 % ou cerca de 100 % de pureza.
[0198] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é até cerca de 90 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é até cerca de 91 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é até cerca de 92 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é até cerca de 93 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é até cerca de 94 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é até cerca de 95 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é até cerca de 96 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é até cerca de 97 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é até cerca de 98 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é até cerca de 99 % de pureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica é até cerca de 99,1 %, cerca de 99,2 %, cerca de 99,3 %, cerca de 99,4 %, cerca de 99,5 %, cerca de 99,6 %, cerca de 99,7 %, cerca de 99,8 %, cerca de 99,9 % ou cerca de 100 % de pureza.
[0199] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou hidrateor uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; compreende menos que cerca de 10 % de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 9 % de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 8 % de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 7 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 6 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 5 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 4 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 3 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 2 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 1 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 0,9 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 0,8 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 0,7 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 0,6 % de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 0,5 % de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 0,4 % de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 0,3 % de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 0,2 % de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 0,1 % de pelo menos uma impureza.
[0200] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende até cerca de 10 % de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende até cerca de 9 % de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende até cerca de 8 % de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende até cerca de 7 % de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende até cerca de 6 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende até cerca de 5 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende até cerca de 4 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende até cerca de 3 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende até cerca de 2 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende até cerca de 1 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende até cerca de 0,9 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende até cerca de 0,8 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende até cerca de 0,7 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende até cerca de 0,6 % de pelo menos uma impureza.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende até cerca de 0,5 % de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende até cerca de 0,4 % de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende até cerca de 0,3 % de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende até cerca de 0,2 % de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas reveladas no presente documento, a composição farmacêutica compreende até cerca de 0,1 % de pelo menos uma impureza.
[0201] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é substancialmente isenta de impurezas. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 90 % de pureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 95 % de pureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 96 % de pureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 97 % de pureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 98 % de pureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 99 % de pureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 99,1 %, cerca de 99,2 %, cerca de 99,3 %, cerca de 99,4 %, cerca de 99,5 %, cerca de 99,6 %, cerca de 99,7 %, cerca de 99,8 %, cerca de 99,9 % ou cerca de 100 % de pureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende até cerca de 10 % (p/p) de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 10 % (p/p), cerca de 9 % (p/p), cerca de 8 % (p/p), cerca de 7 % (p/p), cerca de 6 % (p/p), cerca de 5 % (p/p), cerca de 4 % (p/p), cerca de 3 % (p/p), cerca de 2 % (p/p) ou cerca de 1 % (p/p) de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 5 % (p/p), cerca de 4 % (p/p), cerca de 3 % (p/p), cerca de 2 % (p/p) ou cerca de 1 % (p/p) de pelo menos uma impureza. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 0,9 % (p/p), cerca de 0,8 % (p/p), cerca de 0,7 % (p/p), cerca de 0,6 % (p/p), cerca de 0,5 % (p/p), cerca de 0,4 % (p/p), cerca de 0,3 % (p/p), cerca de 0,2 % (p/p) ou cerca de 0,1 % (p/p) de pelo menos uma impureza.
[0202] Em algumas modalidades, a pelo menos uma impureza é um degradante. Em algumas modalidades, a pelo menos uma impureza é: , , ,
, , , , , , , , ou qualquer combinação dos mesmos.
[0203] Em algumas modalidades, a pelo menos uma impureza é:
.
[0204] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende até cerca de 4,0 % (p/p) de impurezas totais. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende até cerca de 0,5 % (p/p) de qualquer impureza individual. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende até cerca de 1,5 % (p/p) do composto: .
[0205] Em algumas modalidades, a impureza nas composições farmacêuticas reveladas no presente documento é: Composto 1A.
[0206] O composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo da presente revelação pode estar na forma de composições adequadas para administração a um indivíduo. Em geral, tais composições são “composições farmacêuticas” que compreendem um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e um ou mais diluentes, carreadores ou excipientes farmeceuticamente aceitáveis ou fisiologicamente aceitáveis. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo estão presentes em uma quantidade terapeuticamente aceitável. As composições farmacêuticas podem ser usadas nos métodos da presente invenção; desse modo, por exemplo, as composições farmacêuticas podem ser administradas ex vivo ou in vivo a um indivíduo a fim de praticar métodos e usos terapêuticos e profiláticos descritos no presente documento.
[0207] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas para serem compatíveis com o método ou via desejada de administração; vias exemplificativas de administração são estabelecidas no presente documento.
[0208] As composições farmacêuticas que contêm um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo pode estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, cápsulas, trociscos, drágeas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes, soluções, microesferas ou elixires. As composições farmacêuticas destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes como, por exemplo, agentes adoçantes, agentes de flavorização, agentes corantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente adequadas e palatáveis. Os comprimidos, cápsulas e similares contêm o ingrediente ativo em mistura por adição com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação dos mesmos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes, como cabonato de cálcio, cabonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.
[0209] Os comprimidos, cápsulas e similares adequados para administração oral podem ser não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para atrasar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e, por meio disso, fornecer uma ação sustentada. Por exemplo, um material de retardamento de tempo como monoestearato de glicerila ou distearato de glicerila pode ser empregado. Os mesmos também podem ser revestidos por conjuntos de procedimentos conhecidos na técnica para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada. Agentes adicionais incluem partículas biodegradáveis ou biocompatíveis ou uma substância polimérica como poliésteres, ácidos de poliamina, hidrogel, polivinil pirrolidona, poli-anidridos, ácido poliglicólico, etileno- vinilacetato, metilcelulose, carboximetilcelulose, sulfato de protamina ou copolímeros de lactídeo/glicolídeo, copolímeros de polilactídeo/glicolídeo ou copolímeros de etilenovinilacetato a fim de controlar a entrega de uma composição administrada. Por exemplo, o agente oral pode ser aprisionado em microcápsulas preparadas por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, pelo uso de hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gelatina ou microcápsulas de poli(metilmetacrolato), respectivamente ou em um sistema de entrega de fármaco coloide. Os sistemas de dispersão coloidais incluem complexos de macromolécula, nanocápsulas, microesferas, microcápsulas, e sistemas à base de lipídio, incluindo emulsões de óleo em água, micelas, micelas misturadas e lipossomas. Os métodos para a preparação das formulações mencionadas acima serão evidentes para os elementos versados na técnica.
[0210] As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, caulim ou celulose microcristalina ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
[0211] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura por adição com excipientes adequados para a fabricação dos mesmos. Tais excipientes podem ser agentes suspensos, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidróxi-propilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes de dispersão ou molhantes, em alguns casos, são um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo, estearato de polioxietileno), ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetil-eno-oxicetanol) ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol (por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitol) ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo, mono-oleato de polietileno sorbitano). As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes.
[0212] As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de gergelim ou óleo de coco ou em um óleo mineral como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, como aqueles apresentados acima, e agentes de flavorização podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável.
[0213] Grânulos e pós dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura por adição com um agente de dispersão ou molhante, e opcionalmente um ou mais agentes de suspensão e/ou conservantes. Os agentes de dispersão ou molhantes adequados e agentes de suspensão são exemplificados no presente documento.
[0214] As composições farmacêuticas da presente invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de amendoim ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas desses. Agentes emulsificantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma de acácia ou goma de tragacanto; Fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos; anidridos hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitano; e produtos de condensação de ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono- oleato de polioximetileno sorbitano.
[0215] As composições farmacêuticas compreendem tipicamente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e um ou mais more agentes de formulação farmacêutica e fisiologicamente aceitáveis. Os diluentes, carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou fisiologicamente aceitáveis adequados incluem, porém sem limitação, antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico e bissulfato de sódio), conservantes (por exemplo, álcool benzílico, metil parabenos, etila ou n-propila, p- hidroxibenzoato), agentes emulsificantes, agentes de suspensão, agentes dispersantes, solventes, cargas, agentes avolumadores, detergentes, tampões, veículos, diluentes e/ou adjuvantes. Por exemplo, um veículo adequado pode ser solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com citrato, possivelmente suplementada com outros materiais comuns em composições farmacêuticas para administração parenteral. A solução salina tamponada neutra ou solução salina misturada com albumina sérica são veículos exemplificativos adicionais. Os elementos versados na técnica reconhecerão prontamente uma variedade de tampões que podem ser usados nas composições farmacêuticas e formas de dosagem contempladas no presente documento. Os tampões típicos incluem, porém sem limitação, ácidos fracos ou bases fracas farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos. Como um exemplo, os componentes de tampão podem ser materiais solúveis em água como ácido fosfórico, ácidos tartáricos, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido glutâmico e sais dos mesmos (por exemplo, fosfato de potássio monobásico, fosfato de potássio dibásico, etc.). Agentes de tamponamento adequados incluem, por exemplo, um tampão de Tris; N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(ácido 2- etanossulfônico)(HEPES); ácido 2-(N- morfolino)etanossulfônico (MES); sal de sódio de ácido 2-(N- morfolino)etanossulfônico (MES); ácido 3-(N- morfolino)propanossulfônico (MOPS); e ácido N- tris[hidroximetil]metil-3-aminopropanossulfônico (TAPS), fosfato de potássio monobásico e fosfato de potássio dibásico.
[0216] Após uma composição farmacêutica ter sido formulada, a mesma pode ser armazenada em frascos estéreis como uma solução, suspensão, gel, emulsão, sólido ou pó desidratado ou liofilizado. Tais formulações podem ser armazenadas em uma forma pronta para uso, uma forma liofilizada que requer reconstituição antes do uso, uma forma líquida que requer diluição antes do uso ou outra forma aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é fornecida em um recipiente de uso único (por exemplo, um frasco de uso único, ampola, seringa ou autoinjetor (similar a, por exemplo, um EpiPen®)), enquanto que um recipiente de múltiplo uso (por exemplo, um frasco de múltiplo uso) é fornecido em outras modalidades.
[0217] As formulações também podem incluir carreadores para proteger a composição contra rápida degradação ou eliminação do corpo, como uma formulação de liberação controlada, incluindo lipossomas, hidrogéis, pró-fármacos e sistemas de entrega microencapsulados. Por exemplo, um material de retardamento de tempo como monoestearato de glicerila ou estearato de glicerila em separado ou em combinação com uma cera, pode ser empregado. Quaisquer aparelhos de entrega de fármaco podem ser usados para entregar um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; incluindo implantes (por exemplo, bombas implantáveis) e sistemas de catéter, bombas e dispositivos de injeção lenta, em que todos são bem conhecidos pelo técnico versado na técnica.
[0218] As injeções de depósito, que são em geral administradas subcutânea ou intramuscularmente, também podem ser utilizadas para liberar o composto (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo) revelado no presente documento durante um período de tempo definido. As injeções de depósito são usualmente sólidas ou à base de óleo e em geral compreendem pelo menos um dentre os componentes de formulação apresentados no presente documento. Um elemento de conhecimento comum na técnica está familiarizado com possíveis formulações e usos de injeções de depósito.
[0219] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão estéril injetável aquosa ou oleaginosa. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida com o uso daqueles agentes de dispersão ou molhantes e agentes de suspensão mencionados no presente documento. A preparação injetável estéril também pode ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Os diluentes, solventes e meios de dispersão aceitáveis que podem ser empregados incluem água, solução de Ringer, solução de cloreto de sódio isotônica, Cremophor® EL (BASF, Parsippany, NJ, EUA) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS), etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido), e misturas adequadas dos mesmos. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão; para este fim, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como ácido oleico têm utilidade na preparação de produtos injetáveis. A absorção prolongada de formulações injetáveis particulares pode ser alcançada através da inclusão de um agente que retarda a absorção (por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina).
[0220] A presente invenção contempla a administração do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo na forma de supositórios para administração retal. Os supositórios podem ser preparados pela mistura do fármaco com um excipiente adequado não irritante que é sólido em temperaturas comuns, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem, porém sem limitação, manteiga de cacau e polietileno glicóis.
[0221] O composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo pode estar na forma de qualquer outra composição farmacêutica adequada (por exemplo, sprays para uso nasal ou inalatório) atualmente conhecido ou desenvolvido no futuro II. MÉTODOS DE USO
[0222] Em um aspecto, é fornecido no presente documento um método para tratar e/ou impedir uma infecção ou doença fúngica, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer uma das composições farmacêuticas ou composições de combinação descritas no presente documento.
[0223] Em um aspecto, é fornecido no presente documento um método para tratar e/ou impedir a infecção ou doença fúngica, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica, que compreende: (i) o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem para dosagem ou administração oral.
[0224] Em outro aspecto, é fornecido no presente documento um método para tratar e/ou impedir a infecção ou doença fúngica, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica, que compreende: (i) partículas finas do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem para dosagem ou administração oral ou em uma forma de dosagem por entrega por inalação.
[0225] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a forma de dosagem é um sistema de entrega de fármaco automicroemulsificante (SMEDDS). Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a forma de dosagem é um sistema de entrega de fármaco autoemulsificante (SEDDS). Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a forma de dosagem é uma suspensão ou a solução. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a forma de dosagem é uma nanossuspensão. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a forma de dosagem é uma forma de dosagem sólida. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a forma de dosagem é uma forma de dosagem de dispersão seca por aspersão. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a forma de dosagem é uma forma de dosagem de granulação termofundida. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a forma de dosagem é uma forma de dosagem de extrusão termofundida. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a forma de dosagem é uma forma de dosagem de pó em volume microprecipitado (MBP). Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a forma de dosagem é um líquido. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a forma de dosagem é uma suspensão, solução, xarope ou elixir. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem para dosagem ou administração oral.
[0226] Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, a forma de dosagem é um comprimido ou uma cápsula. Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, o comprimido ou cápsula tem um revestimento entérico. Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, a forma de dosagem é um comprimido. Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, o comprimido é um comprimido de oscilação osmótica. Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, a cápsula é uma cápsula rígida preenchida com líquido. Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, a cápsula é uma cápsula de gelatina macia.
[0227] Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, a forma de dosagem é uma forma de dosagem de liberação modificada. Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, a forma de dosagem de liberação modificada é uma forma de dosagem de liberação atrasada, uma forma de dosagem de liberação estendida (ER) ou uma forma de dosagem de liberação alvejada. Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, a forma de dosagem de ER é uma forma de dosagem de liberação sustentada (SR) ou forma de dosagem de liberação controlada (CR). Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, a forma de dosagem é uma forma de dosagem de liberação imediata.
[0228] Em um aspecto, é fornecido no presente documento um método para tratar e/ou impedir a infecção ou doença fúngica, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica, que compreende: (i) o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem por dosagem ou administração por injeção intravenosa (I.V.), intramuscular, subcutânea ou intradérmica. Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, a forma é uma forma de dosagem I.V.
[0229] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo durante um período de cerca de 20 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 60 minutos, cerca de 90 minutos, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas ou cerca de 24 horas por infusão I.V.
[0230] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo durante um período de até cerca de 1 hora por infusão I.V. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo durante um período de até cerca de 2 horas por infusão I.V. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo durante um período de até cerca de 3 horas por infusão I.V.
[0231] Em outro aspecto, é fornecido um método para tratar a infecção ou doença fúngica, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de combinação, que compreende: (i) o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) pelo menos um agente antifúngico.
[0232] Em um aspecto, é fornecido no presente documento um método para tratar e/ou impedir a infecção ou doença fúngica, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de combinação, que compreende: (i) um composto da Fórmula (I): (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) um composto da Fórmula (II): (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato.
[0233] Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é cristalino, microcristalino, amorfo ou liofilizado. Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é cristalino. Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é amorfo. Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é liofilizado.
[0234] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 10 mg a cerca de 8.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, de cerca de 10 mg a cerca de 2.400 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 10 mg, cerca de 30 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 275 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1.000 mg, cerca de 1.200 mg, cerca de 1.500 mg, cerca de 1.800 mg, cerca de 2.000 mg, cerca de 2.100 mg, cerca de 2.400 mg, cerca de 2.500 mg, cerca de 3.000 mg, cerca de 4.000 mg, cerca de 5.000 mg, cerca de 6.000 mg, cerca de 7.000 mg ou cerca de 8.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
[0235] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg ou cerca de 900 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, 1.000 mg, cerca de 2.000 mg ou cerca de 3.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
[0236] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo diariamente. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, ou quatro vezes por dia. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo duas vezes por dia.
[0237] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por um período de até cerca de 12 semanas. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por um período de pelo menos uma semana. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por um período de pelo menos duas semanas. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por um período de até cerca de 2 semanas. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por um período de uma semana, duas semanas, 6 semanas, 12 semanas, 24 semanas, 48 semanas, ou 52 semanas.
[0238] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, de cerca de a cerca de 10 mg a cerca de
8.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1.000 mg ou cerca de
2.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
[0239] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo durante um período de cerca de 20 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 60 minutos, cerca de 90 minutos, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas ou cerca de 24 horas por infusão I.V.
[0240] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo durante um período de até cerca de 3 horas por infusão I.V.
[0241] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, uma dose de carregamento é administrada ao indivíduo seguido por uma dose de manutenção. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de carregamento compreende cerca de 1.000 mg a cerca de
8.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg a cerca de 2.400 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de carregamento compreende cerca de 1.000 mg a cerca de 2.000 mg. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de carregamento é administrada durante um período cerca de 2 a cerca de 3 horas por infusão I.V. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de carregamento é administrada duas vezes no primeiro dia do tratamento. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a segunda dose de carregamento é administrada cerca de 9 horas após a primeira dose de carregamento.
[0242] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg ou cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção compreende cerca de 800 mg ou cerca de
1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg ou cerca de 900 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg ou cerca de 900 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e é administrado oralmente.
[0243] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg ou cerca de 900 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado durante um período de cerca de 1 hora a cerca de 3 horas por infusão I.V.
[0244] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 157-164, em que cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado durante um período de cerca de 3 horas por infusão I.V.
[0245] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção é administrada uma vez por dia.
[0246] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção é administrada uma vez por dia que começa no segundo dia do tratamento.
[0247] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 600 mg ou cerca de 800 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado durante um período de cerca de 3 horas por infusão I.V. que começa no segundo, terceiro ou quarto dia do tratamento.
[0248] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 800 mg ou cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado oralmente que começa no segundo, terceiro ou quarto dia do tratamento.
[0249] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg ou cerca de 800 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 800 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado durante um período de cerca de 1 hora a cerca de 3 horas por infusão I.V. e/ou cerca de 800 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e é administrado oralmente. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção é administrada uma vez por dia. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a dose de manutenção é administrada uma vez por dia que começa no segundo dia do tratamento. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado durante um período de cerca de 3 horas por infusão I.V.
[0250] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado durante um período de cerca de 3 horas por infusão I.V. que começa no segundo dia do tratamento.
[0251] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 800 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado oralmente que começa no quarto dia do tratamento.
[0252] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a infecção fúngica é causada por um fungo invasivo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende adicionalmente administrar ao indivíduo pelo menos um agente antifúngico em combinação com uma composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o pelo menos um agente antifúngico é um azol, uma equinocandina, anfotericina B desoxicolato, anfotericina B cocleato, 5-fluorocistosina, terbinafina, griseofulvina, VL-2397, ibrexafungerpe, orotomida F901318 ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o azol é cetoconazol, fluconazol, posaconazol, itraconazol, voriconazol, isavuconazol ou miconazol. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a equinocandina é caspofungina, anidulafungina, micafungina ou rezafungina ou combinações dos mesmos.
[0253] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e o agente antifúngico são administrados simultânea, aproximadamente de forma simultânea ou sequencial, em qualquer ordem. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e o agente antifúngico são administrados simultaneamente ou aproximadamente de forma simultânea. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e o agente antifúngico são sequencialmente administrados. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado antes do pelo menos um agente antifúngico. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado após o pelo menos um agente antifúngico.
[0254] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a infecção ou doença fúngica é causada por fungo Aspergillus fumigatus, Blastomyces, Ajellomyces, Candida, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasm, Rhizopus Muco, Cunninghamell, Apophysomyces, Absidi, Saksenaea, Entomophthora, Conidiobolus, Basidiobolus, Sporothrix, Pneumocystis, Talaromyces, Asclepias, Fusarium, Scedosporium ou a partir de um fungo a partir da ordem Mucorales, ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a infecção ou doença fúngica é causada por um fungo Cryptococcus,
Aspergillus, Candida, Fusarium, Scedosporium ou a partir de um fungo a partir da ordem Mucorales, ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a infecção ou doença fúngica é causada por Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Blastomyces dermatitidis, Ajellomyces dermatitidi,, Candida albican, Candida glabrata, Candida rugosa, Candida auris, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii,Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, Histoplasma capsulatum, Rhizopus stolonifer, Rhizopus arrhizus, Mucor indicus, Cunninghamella bertholletiae, Apophysomyces elegans, Absidia species, Saksenaea species, Rhizomucor pusillus, Entomophthora species, Conidiobolus species, Basidiobolus species, Sporothrix schenckii, Pneumocystis jirovecii, Talaromyces marneffei, Asclepias albicans, Fusarium solani, Scedosporium apiospermum, Rhizomucor pusillus ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a infecção ou doença fúngica é causada por um fungo Cryptococcus fungo ou um fungo Candida. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a infecção ou doença fúngica é causada por Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii ou Candida auris.
[0255] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a infecção ou doença fúngica é resistente a azol e/ou resistente à equinocandina.
[0256] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo é imunocomprometido. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo é infectado com HIV/AIDS ou tem câncer. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo tem câncer. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o câncer é leucemia mieloide aguda (AML). Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo tem neutropenia. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo recebeu ou está recebendo tratamento de quimioterapia contra câncer. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo recebeu ou está recebendo tratamento de corticosteroide. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo recebeu ou está recebendo tratamento de inibidor de TNF. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo é um recipiente de transplante. Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo em combinação com posaconazol.
[0257] Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo para a prevenção de uma infecção ou doença fúngica. Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo para o tratamento de uma infecção ou doença fúngica existente.
[0258] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a infecção ou doença fúngica é na corrente sanguínea do indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo tem contagens de colônia reduzidas de fungos nos pulmões após a administração da composição farmacêutica. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a concentração plasmática versus curva de tempo do composto da Fórmula (I) no indivíduo tem um tmáx menor que cerca de 30 minutos a cerca de 180 minutos. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o indivíduo tem a concentração plasmática máxima (Cmáx) de cerca de 12.000 ng/ml a cerca de 25.000 ng/ml do composto da Fórmula (I) Dosagem
[0259] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo composições farmacêuticas descritos no presente documento são fornecidos na dose tolerada máxima (MTD) para o composto da Fórmula (I). Em outras modalidades, a quantidade do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato da mesma composição farmacêutica administrada é de cerca de 10 % a cerca de 90 % da dose tolerada máxima (MTD), de cerca de 25 % a cerca de 75 % do MTD ou cerca de 50 % do MTD. Em algumas outras modalidades, a quantidade do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo composições farmacêuticas administradas é de cerca de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 99 % ou superior, ou qualquer faixa derivável da mesma, do MTD para o composto da Fórmula (I).
[0260] Em determinadas modalidades, no tratamento, prevenção ou melhoramento de um ou mais sintomas dos distúrbios, doenças ou afecções descritas no presente documento (por exemplo, uma infecção ou doença fúngica), um nível de dosagem adequado do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo geralmente está em uma faixa de cerca de 1 a 8.000 mg, cerca de 10 a 8.000 mg, cerca de 10 a 2.000 mg, cerca de 1 a cerca de 1.000 mg, de cerca de 25 a cerca de 1.000 mg, de cerca de 25 a cerca de 800 mg, de cerca de 25 a cerca de 600 mg, de cerca de 50 a cerca de 600 mg, de cerca de 50 a cerca de 300 mg, de cerca de 50 a cerca de 150 mg, de cerca de 150 a cerca de 250 mg, de cerca de 250 mg a cerca de 350 mg, de cerca de 350 a cerca de 450 mg, de cerca de 450 a cerca de 550 mg, de cerca de 550 a cerca de 650 mg, de cerca de 650 a cerca de 750 mg, de cerca de 750 a cerca de 850 mg, que pode ser administrado em doses simples ou múltiplas. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, é administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg, cerca de 100 mg, cerca de 105 mg, cerca de 110 mg, cerca de 115 mg, cerca de 120, cerca de 125, cerca de 130,
cerca de 135, cerca de 140, cerca de 145, cerca de 150, cerca de 155, cerca de 160, cerca de 165, cerca de 170, cerca de 175, cerca de 180, cerca de 185, cerca de 190, cerca de 195, cerca de 200, cerca de 205, cerca de 210, cerca de 215, cerca de 220, cerca de 225, cerca de 230, cerca de 240, cerca de 250, cerca de 260, cerca de 270, cerca de 275, cerca de 280, cerca de 290, cerca de 300, cerca de 310, cerca de 320, cerca de 330, cerca de 340, cerca de 350, cerca de 360 mg, cerca de 370 mg, cerca de 380 mg, cerca de 390 mg, cerca de 400 mg, 410 mg, cerca de 420 mg, cerca de 430 mg, cerca de 440 mg, cerca de 450 mg, cerca de 460 mg, cerca de 470 mg, cerca de 480 mg, cerca de 490 mg, cerca de 500 mg, cerca de 510 mg, cerca de 520 mg, cerca de 530 mg, cerca de 540 mg, cerca de 550 mg, cerca de 560 mg, cerca de 570 mg, cerca de 580 mg, cerca de 590 mg, cerca de 600 mg, cerca de 610 mg, cerca de 620 mg, cerca de 630 mg, cerca de 640 mg, cerca de 650 mg, cerca de 660 mg, cerca de 670 mg, cerca de 680 mg, cerca de 690 mg, cerca de 700 mg, 710 mg, cerca de 720 mg, cerca de 730 mg, cerca de 740 mg, cerca de 750 mg, cerca de 760 mg, cerca de 770 mg, cerca de 780 mg, cerca de 790 mg, cerca de 800 mg, cerca de 810 mg, cerca de 820 mg, cerca de 830 mg, cerca de 840 mg, cerca de 850 mg, cerca de 860 mg, cerca de 870 mg, cerca de 880 mg, cerca de 890 mg, cerca de 900 mg, 910 mg, cerca de 920 mg, cerca de 930 mg, cerca de 940 mg, cerca de 950 mg, cerca de 960 mg, cerca de 970 mg, cerca de 980 mg, cerca de 990 mg, cerca de 1000, cerca de 1100, cerca de 1200, cerca de 1300, cerca de 1400, cerca de 1500, cerca de 1600, cerca de 1700, cerca de 1800, cerca de 1900, cerca de 2000, cerca de 2100, cerca de 2200, cerca de 2300, cerca de 2400, cerca de 2500, cerca de 2600, cerca de 2700, cerca de 2800, cerca de 3000, cerca de 4000, cerca de 5000, cerca de 6000, cerca de 7000, cerca de 8000 mg ou qualquer faixa derivável da mesma.
[0261] Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo em uma quantidade de cerca de 1 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg, cerca de 100 mg, cerca de 105 mg, cerca de 110 mg, cerca de 115 mg, cerca de 120, cerca de 125, cerca de 130, cerca de 135, cerca de 140, cerca de 145, cerca de 150, cerca de 155, cerca de 160, cerca de 165, cerca de 170, cerca de 175, cerca de 180, cerca de 185, cerca de 190, cerca de 195, cerca de 200, cerca de 205, cerca de 210, cerca de 215, cerca de 220, cerca de 225, cerca de 230, cerca de 240, cerca de 250, cerca de 260, cerca de 270, cerca de 275, cerca de 280, cerca de 290, cerca de 300, cerca de 310, cerca de 320, cerca de 330, cerca de 340, cerca de 350, cerca de 360 mg, cerca de 370 mg, cerca de 380 mg, cerca de 390 mg, cerca de 400 mg, 410 mg, cerca de 420 mg, cerca de 430 mg, cerca de 440 mg, cerca de 450 mg, cerca de 460 mg, cerca de 470 mg, cerca de 480 mg, cerca de 490 mg, cerca de 500 mg, cerca de 510 mg, cerca de 520 mg, cerca de 530 mg, cerca de 540 mg, cerca de 550 mg, cerca de 560 mg, cerca de 570 mg, cerca de 580 mg, cerca de 590 mg, cerca de 600 mg, cerca de 610 mg, cerca de 620 mg, cerca de 630 mg, cerca de 640 mg, cerca de 650 mg,
cerca de 660 mg, cerca de 670 mg, cerca de 680 mg, cerca de 690 mg, cerca de 700 mg, 710 mg, cerca de 720 mg, cerca de 730 mg, cerca de 740 mg, cerca de 750 mg, cerca de 760 mg, cerca de 770 mg, cerca de 780 mg, cerca de 790 mg, cerca de 800 mg, cerca de 810 mg, cerca de 820 mg, cerca de 830 mg, cerca de 840 mg, cerca de 850 mg, cerca de 860 mg, cerca de 870 mg, cerca de 880 mg, cerca de 890 mg, cerca de 900 mg, 910 mg, cerca de 920 mg, cerca de 930 mg, cerca de 940 mg, cerca de 950 mg, cerca de 960 mg, cerca de 970 mg, cerca de 980 mg, cerca de 990 mg, cerca de 1000, cerca de 1100, cerca de 1200, cerca de 1300, cerca de 1400, cerca de 1500, cerca de 1600, cerca de 1700, cerca de 1800, cerca de 1900, cerca de 2000, cerca de 2100, cerca de 2200, cerca de 2300, cerca de 2400, cerca de 2500, cerca de 2600, cerca de 2700, cerca de 2800, cerca de 3000, cerca de 4000, cerca de 5000, cerca de 6000, cerca de 7000, cerca de 8.000 mg.
[0262] Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg, cerca de 100 mg, cerca de 105 mg, cerca de 110 mg, cerca de 115 mg, cerca de 120, cerca de 125, cerca de 130, cerca de 135, cerca de 140, cerca de 145, cerca de 150, cerca de 155, cerca de 160, cerca de 165, cerca de 170, cerca de 175, cerca de 180, cerca de 185, cerca de 190, cerca de 195, cerca de
200, cerca de 205, cerca de 210, cerca de 215, cerca de 220, cerca de 225, cerca de 230, cerca de 240, cerca de 250, cerca de 260, cerca de 270, cerca de 275, cerca de 280, cerca de 290, cerca de 300, cerca de 310, cerca de 320, cerca de 330, cerca de 340, cerca de 350, cerca de 360 mg, cerca de 370 mg, cerca de 380 mg, cerca de 390 mg, cerca de 400 mg, 410 mg, cerca de 420 mg, cerca de 430 mg, cerca de 440 mg, cerca de 450 mg, cerca de 460 mg, cerca de 470 mg, cerca de 480 mg, cerca de 490 mg, cerca de 500 mg, cerca de 510 mg, cerca de 520 mg, cerca de 530 mg, cerca de 540 mg, cerca de 550 mg, cerca de 560 mg, cerca de 570 mg, cerca de 580 mg, cerca de 590 mg, cerca de 600 mg, cerca de 610 mg, cerca de 620 mg, cerca de 630 mg, cerca de 640 mg, cerca de 650 mg, cerca de 660 mg, cerca de 670 mg, cerca de 680 mg, cerca de 690 mg, cerca de 700 mg, 710 mg, cerca de 720 mg, cerca de 730 mg, cerca de 740 mg, cerca de 750 mg, cerca de 760 mg, cerca de 770 mg, cerca de 780 mg, cerca de 790 mg, cerca de 800 mg, cerca de 810 mg, cerca de 820 mg, cerca de 830 mg, cerca de 840 mg, cerca de 850 mg, cerca de 860 mg, cerca de 870 mg, cerca de 880 mg, cerca de 890 mg, cerca de 900 mg, 910 mg, cerca de 920 mg, cerca de 930 mg, cerca de 940 mg, cerca de 950 mg, cerca de 960 mg, cerca de 970 mg, cerca de 980 mg, cerca de 990 mg, cerca de 1000, cerca de 1100, cerca de 1200, cerca de 1300, cerca de 1400, cerca de 1500, cerca de 1600, cerca de 1700, cerca de 1800, cerca de 1900, cerca de 2000, cerca de 2100, cerca de 2200, cerca de 2300, cerca de 2400, cerca de 2500, cerca de 2600, cerca de 2700, cerca de 2800, cerca de 3000, cerca de 4000, cerca de 5000, cerca de 6000, cerca de 7000, cerca de 8.000 mg/dia.
[0263] Para administração oral, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos ou cápsulas que contém de cerca de 1 a 2.000 mg, cerca de 10 a 2.000 mg, de cerca de 1 a cerca de 1.000 mg, cerca de 25 a cerca de 1.000 mg, cerca de 25 a cerca de 800 mg, cerca de 25 a cerca de 600 mg, cerca de 50 a cerca de 600 mg, cerca de 50 a cerca de 300 mg, cerca de 50 a cerca de 150 mg, cerca de 150 a cerca de 250 mg, cerca de 250 mg a cerca de 350 mg, cerca de 350 a cerca de 450 mg, cerca de 450 a cerca de 550 mg, cerca de 550 a cerca de 650 mg, cerca de 650 a cerca de 750 mg, cerca de 750 a cerca de 850 mg; em uma modalidade, 1 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg, cerca de 100 mg, cerca de 105 mg, cerca de 110 mg, cerca de 115 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 135 mg, cerca de 140 mg, cerca de 145 mg, cerca de 150 mg, cerca de 155 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg, cerca de 280 mg, cerca de 290 mg, cerca de 300 mg, cerca de 310 mg, cerca de 320 mg, cerca de 330 mg, cerca de 340 mg, cerca de 350 mg, cerca de 360 mg, cerca de 370 mg, cerca de 380 mg, cerca de 390 mg, cerca de 400 mg, 410 mg, cerca de 420 mg, cerca de 430 mg, cerca de 440 mg, cerca de 450 mg, cerca de 460 mg, cerca de 470 mg, cerca de 480 mg, cerca de 490 mg, cerca de 500 mg, cerca de 510 mg, cerca de 520 mg, cerca de 530 mg,
cerca de 540 mg, cerca de 550 mg, cerca de 560 mg, cerca de 570 mg, cerca de 580 mg, cerca de 590 mg, cerca de 600 mg, cerca de 610 mg, cerca de 620 mg, cerca de 630 mg, cerca de 640 mg, cerca de 650 mg, cerca de 660 mg, cerca de 670 mg, cerca de 680 mg, cerca de 690 mg, cerca de 700 mg, 710 mg, cerca de 720 mg, cerca de 730 mg, cerca de 740 mg, cerca de 750 mg, cerca de 760 mg, cerca de 770 mg, cerca de 780 mg, cerca de 790 mg, cerca de 800 mg, cerca de 810 mg, cerca de 820 mg, cerca de 830 mg, cerca de 840 mg, cerca de 850 mg, cerca de 860 mg, cerca de 870 mg, cerca de 880 mg, cerca de 890 mg, cerca de 900 mg, 910 mg, cerca de 920 mg, cerca de 930 mg, cerca de 940 mg, cerca de 950 mg, cerca de 960 mg, cerca de 970 mg, cerca de 980 mg, cerca de 990 mg, cerca de 1000 ou cerca de 2.000 mg do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado.
[0264] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos ou cápsulas que contêm cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg ou cerca de 800 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0265] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas para administração oral que contêm cerca de 200 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas para administração oral que contêm cerca de 300 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas para administração oral que contêm cerca de 400 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas para administração oral que contêm cerca de 500 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
[0266] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos que contêm cerca de 200 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos que contêm cerca de 300 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos que contêm cerca de 400 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos que contêm cerca de 500 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
[0267] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas para administração por injeção e infusão IV que contém de cerca de 1 a 2.000 mg, cerca de 10 a 2.000 mg, de cerca de 1 a cerca de 1.000 mg, cerca de 25 a cerca de 1.000 mg, cerca de 25 a cerca de 800 mg, cerca de 25 a cerca de 600 mg, cerca de 50 a cerca de 600 mg, cerca de 50 a cerca de 300 mg, cerca de 50 a cerca de 150 mg, cerca de 150 a cerca de 250 mg, cerca de 250 mg a cerca de 350 mg, cerca de 350 a cerca de 450 mg, cerca de 450 a cerca de 550 mg, cerca de 550 a cerca de 650 mg, cerca de 650 a cerca de 750 mg, cerca de 750 a cerca de 850 mg, cerca de 850 a cerca de 950 mg, cerca de 950 a cerca de 1050 mg; em uma modalidade, 1 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg, cerca de 100 mg, cerca de 105 mg, cerca de 110 mg, cerca de 115 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 135 mg, cerca de 140 mg, cerca de 145 mg, cerca de 150 mg, cerca de
155 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg, cerca de 280 mg, cerca de 290 mg, cerca de 300 mg, cerca de 310 mg, cerca de 320 mg, cerca de 330 mg, cerca de 340 mg, cerca de 350 mg, cerca de 360 mg, cerca de 370 mg, cerca de 380 mg, cerca de 390 mg, cerca de 400 mg, 410 mg, cerca de 420 mg, cerca de 430 mg, cerca de 440 mg, cerca de 450 mg, cerca de 460 mg, cerca de 470 mg, cerca de 480 mg, cerca de 490 mg, cerca de 500 mg, cerca de 510 mg, cerca de 520 mg, cerca de 530 mg, cerca de 540 mg, cerca de 550 mg, cerca de 560 mg, cerca de 570 mg, cerca de 580 mg, cerca de 590 mg, cerca de 600 mg, cerca de 610 mg, cerca de 620 mg, cerca de 630 mg, cerca de 640 mg, cerca de 650 mg, cerca de 660 mg, cerca de 670 mg, cerca de 680 mg, cerca de 690 mg, cerca de 700 mg, 710 mg, cerca de 720 mg, cerca de 730 mg, cerca de 740 mg, cerca de 750 mg, cerca de 760 mg, cerca de 770 mg, cerca de 780 mg, cerca de 790 mg, cerca de 800 mg, cerca de 810 mg, cerca de 820 mg, cerca de 830 mg, cerca de 840 mg, cerca de 850 mg, cerca de 860 mg, cerca de 870 mg, cerca de 880 mg, cerca de 890 mg, cerca de 900 mg, 910 mg, cerca de 920 mg, cerca de 930 mg, cerca de 940 mg, cerca de 950 mg, cerca de 960 mg, cerca de 970 mg, cerca de 980 mg, cerca de 990 mg, cerca de 1000 ou cerca de 2.000 mg do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado.
[0268] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas para administração por injeção e infusão IV que contém cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 950 mg ou cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0269] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas para administração por injeção ou infusão IV que contêm cerca de 200 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas para administração por injeção ou infusão IV que contêm cerca de 300 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas para administração por injeção ou infusão IV que contêm cerca de 400 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas para administração por injeção ou infusão IV que contêm cerca de 500 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas para administração por injeção ou infusão IV que contêm cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas para administração por injeção ou infusão IV que contêm cerca de 700 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas para administração por injeção ou infusão IV que contêm cerca de 800 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas para administração por injeção ou infusão IV que contêm cerca de 900 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas para administração por injeção ou infusão IV que contêm cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.
[0270] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de uma injeção ou infusão I.V. que contém de cerca de 5 mg/ml a cerca de 250 mg/ml, de cerca de 10 mg/ml a cerca de 150 mg/ml, de cerca de 10 mg/ml a cerca de 100 mg/ml, de cerca de 10 mg/ml a cerca de 50 mg/ml, de cerca de 10 mg/ml a cerca de 40 mg/ml, ou de cerca de 10 mg/ml a cerca de 30 mg/ml; em uma modalidade, 1 mg/ml,cerca de 5 mg/ml,cerca de 10 mg/ml,cerca de 15 mg/ml,cerca de 20 mg/ml,cerca de 25 mg/ml,cerca de 30 mg/ml,cerca de 35 mg/ml,cerca de 40 mg/ml,cerca de 45 mg/ml,cerca de 50 mg/ml,cerca de 55 mg/ml,cerca de 60 mg/ml,cerca de 65 mg/ml,cerca de 70 mg/ml,cerca de 75 mg/ml,cerca de 80 mg/ml,cerca de 85 mg/ml,cerca de 90 mg/ml,cerca de 95 mg/ml,cerca de 100 mg/ml,cerca de 105 mg/ml,cerca de 110 mg/ml,cerca de 115 mg/ml,cerca de 120 mg/ml,cerca de 125 mg/ml,cerca de 130 mg/ml,cerca de 135 mg/ml,cerca de 140 mg/ml,cerca de 145 mg/ml,cerca de 150 mg/ml,cerca de 155 mg/ml,cerca de 160 mg/ml,cerca de 170 mg/ml,cerca de 180 mg/ml,cerca de 190 mg/ml,cerca de 200 mg/ml,cerca de 210 mg/ml,cerca de 220 mg/ml,cerca de 230 mg/ml,cerca de 240 mg/ml,cerca de 250 mg/ml,de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0271] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 20 mg/ml a cerca de 40 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10 mg/ml, cerca de
15 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 25 mg/ml ou cerca de 30 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0272] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 20 mg/ml de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo. A dose por dia descrita no presente documento pode ser dada uma vez por dia ou múltiplas vezes por dia na forma de sub-doses dadas b.i.d., t.i.d., q.i.d., ou o semelhante em que o número de sub-doses igual à dose por dia. As composições farmacêuticas podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes por dia, que inclui uma vez, duas vezes, três vezes e quatro vezes por dia. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são administradas uma vez por dia. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são administradas duas vezes por dia. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são administradas três vezes por dia. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são administradas quatro ou mais vezes por dia. Em algumas modalidades, uma dose de carregamento, seguido por doses de manutenção, de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado.
[0273] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas como um comprimido. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas como uma cápsula. Em algumas modalidades,
as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas como uma injeção. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas como uma injeção ou infusão I.V.
[0274] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas como uma infusão I.V. durante um período de cerca de 10 minutos. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas como uma infusão I.V. durante um período de cerca de 15 minutos. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas como uma infusão I.V. durante um período de cerca de 20 minutos. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas como uma infusão I.V. durante um período de cerca de 30 minutos. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas como uma infusão I.V. durante um período de cerca de 45 minutos. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas como uma infusão I.V. durante um período de cerca de uma hora. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas como uma infusão I.V. durante um período de cerca de 90 minutos. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas como uma infusão I.V. durante um período de cerca de duas horas. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas como uma infusão I.V. durante um período de cerca de três horas. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas como uma infusão I.V. durante um período de até cerca de três horas. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas como uma infusão I.V. durante um período de pelo menos três horas. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas como uma infusão I.V. durante um período de pelo menos 30 minutos. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas como uma infusão I.V. durante um período de pelo menos 2 horas. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas como uma infusão I.V. durante um período de até 2 horas.
[0275] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas como uma infusão I.V. durante um período de até 30 minutos.
[0276] Em algumas modalidades, uma dose de carregamento seguido por uma dose de manutenção das composições farmacêuticas fornecidas no presente documento é administrada. Em algumas modalidades, a dose de carregamento e a dose de manutenção são ambas administradas por infusão I.V. Em algumas modalidades, a dose de carregamento e a dose de manutenção são ambas administradas oralmente (PO). Em algumas modalidades, a dose de carregamento é administrada por infusão I.V. e a dose de manutenção é administrada oralmente (PO). Em algumas modalidades, a dose de carregamento que compreende cerca de 2.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado por infusão I.V.
Em algumas modalidades, a dose de carregamento que compreende cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado duas vezes por dia (BID) por infusão I.V.
Em algumas modalidades, uma dose de carregamento que compreende cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado BID por infusão I.V. no primeiro dia do tratamento.
Em algumas modalidades, uma dose de carregamento que compreende cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado BID por infusão I.V. no primeiro dia do tratamento apenas.
Em algumas modalidades, uma dose de carregamento que compreende cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado BID I.V. por 2 horas ou 3 horas de infusão.
Em algumas modalidades, a dose de manutenção que compreende cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado QD por infusão I.V.
Em algumas modalidades, uma dose de manutenção que compreende cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado QD por infusão I.V. que começa no segundo dia do tratamento. Em algumas modalidades, uma dose de manutenção que compreende cerca de 600 mg das composições farmacêuticas fornecidas no presente documento é administrada QD por 1 hora ou 2 horas de infusão I.V. Em algumas modalidades, uma dose de manutenção que compreende cerca de 800 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado QD PO. Em algumas modalidades, uma infusão I.V. BID de 1.000 mg (dose de carregamento) seguido por a 600 mg infusão I.V. QD (dose de manutenção) de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo são administradas. Em algumas modalidades, uma BID I.V. de 1.000 mg 2 horas ou 3 horas de infusão (dose de carregamento) seguido por uma I.V. QD de 600 mg de 1 hora, 2 horas ou 3 horas de infusão (dose de manutenção) de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo são administradas. Em algumas modalidades, uma BID I.V. de 1.000 mg de 3 horas de infusão (dose de carregamento) seguido por uma I.V. QD de 600 mg de 3 horas de infusão (dose de manutenção) de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo são administradas. Em algumas modalidades, uma BID I.V. de
1.000 mg de 3 horas de infusão (dose de carregamento) seguido por uma 800 mg PO QD (dose de manutenção) de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo são administradas. Em algumas modalidades, uma BID I.V. de
1.000 mg dose de carregamento por 2 horas ou 3 horas de infusão I.V. é administrada em que a segunda dose é administrada de cerca de 9 a cerca de 12 horas após a primeira dose.
[0277] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas por cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias, cerca de 14 dias, cerca de 15 dias, cerca de 16 dias, cerca de 17 dias, cerca de 18 dias, cerca de 19 dias, cerca de 20 dias, cerca de 21 dias, cerca de 22 dias, cerca de 23 dias, cerca de 24 dias, cerca de 25 dias, cerca de 26 dias, cerca de 27 dias, cerca de 28 dias, cerca de 29 dias ou cerca de 30 dias.
[0278] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são administradas diariamente, em dias alternados, em dias alternados 3 vezes por semana, a cada 2 semanas, a cada 3 semanas, a cada 4 semanas, a cada 5 semanas, a cada 3 dias, a cada 4 dias, a cada 5 dias, a cada 6 dias, semanalmente, a cada duas semanas, 3 vezes por semana, 4 vezes por semana, 5 vezes por semana, 6 vezes por semana, uma vez por mês, duas vezes por mês, 3 vezes por mês, uma vez a cada 2 meses, uma vez a cada 3 meses, uma vez a cada 4 meses, uma vez a cada 5 meses, ou uma vez a cada 6 meses.
[0279] Em alguns exemplos, o método para a administração de múltiplos compostos (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e um agente antifúngico) compreende administrar compostos em 48 horas ou menos um do outro. Em algumas modalidades a administração ocorre em 24 horas, 16 horas, 12 horas, 11 horas, 10 horas, 9 horas, 8 horas, 7 horas, 6 horas, 5 horas, 4 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 20 minutos, 15 minutos ou 10 minutos. Em alguns exemplos, os compostos são administrados simultaneamente. Um exemplo de administração simultânea é a injeção de um composto imediatamente após, antes ou durante a administração oral do segundo composto, imediatamente referindo-se a um tempo menor que cerca de 5 minutos.
[0280] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas descritas no presente documento, uma segunda dose é administrada cerca de 10 minutos após a primeira dose, uma segunda dose é administrada cerca de 15 minutos após a primeira dose, uma segunda dose é administrada cerca de 20 minutos após a primeira dose, uma segunda dose é administrada cerca de 30 minutos após a primeira dose, uma segunda dose é administrada cerca de 40 minutos após a primeira dose, uma segunda dose é administrada cerca de 45 minutos após a primeira dose, uma segunda dose é administrada cerca de 1 hora após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 2 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 3 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 4 horas após a primeira dose,
a segunda dose é administrada cerca de 5 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 6 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 7 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 8 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 9 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 10 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 11 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 12 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 13 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 14 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 15 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 16 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 17 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 18 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 19 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 20 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 21 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 22 horas após a primeira dose, a segunda dose é administrada cerca de 23 horas após a primeira dose, ou a segunda dose é administrada cerca de 24 horas após a primeira dose.
Em algumas modalidades das composições farmacêuticas descritas no presente documento, a segunda dose é administrada cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 40 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9,
cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, cerca de 20, cerca de 21, cerca de 22, cerca de 23, cerca de 22 ou cerca de 48 horas após a conclusão da administração da primeira dose por infusão I.V. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas, a segunda dose é administrada cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 40 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, cerca de 20, cerca de 21, cerca de 22, cerca de 23, cerca de 22 ou cerca de 48 após o início da administração da primeira dose por infusão I.V.
[0281] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são administradas em combinação com um agente antifúngico. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são administradas antes do antifúngico. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são administradas após o antifúngico. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são administradas simultaneamente com o agente antifúngico. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento e o agente antifúngico são ambas administradas como uma infusão I.V. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento e o agente antifúngico são ambas administradas oralmente. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são administradas oralmente e o agente antifúngico é administrado como uma infusão I.V. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são administradas como uma infusão I.V. e o agente antifúngico é administrado oralmente. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento e o agente antifúngico são administradas oralmente. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento e o agente antifúngico são administradas por infusão I.V.
[0282] Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas fornecidas no presente documento são formuladas para obter, após a administração após um período de tempo mínimo, uma concentração plasmática máxima (Cmáx) de cerca de 12.000 ng/ml a cerca de 25.000 ng/ml (isto é, cerca de 12 µg/ml a cerca de 25 µg/ml). Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas fornecidas no presente documento são formuladas para obter, após a administração após um período de tempo mínimo, um Cmáx de cerca de 12 µg/ml a cerca de 13 µg/ml, 12 µg/ml a cerca de 14 µg/ml, 12 µg/ml a cerca de 15 µg/ml, 12 µg/ml a cerca de 16 µg/ml, 12 µg/ml a cerca de 17 µg/ml, 12 µg/ml a cerca de 18 µg/ml, 12 µg/ml a cerca de 19 µg/ml, 12 µg/ml a cerca de 20 µg/ml, 12 µg/ml a cerca de 21 µg/ml, 12 µg/ml a cerca de 22 µg/ml, 12 µg/ml a cerca de 23 µg/ml, 12 µg/ml a cerca de 24 µg/ml, 13 µg/ml a cerca de 14 µg/ml, 13 µg/ml a cerca de 15 µg/ml, 13 µg/ml a cerca de 16 µg/ml, 13 µg/ml a cerca de 17 µg/ml, 13 µg/ml a cerca de 18 µg/ml, 13 µg/ml a cerca de 19 µg/ml, 13 µg/ml a cerca de 20 µg/ml, 13 µg/ml a cerca de 21 µg/ml, 13 µg/ml a cerca de 22 µg/ml, 13 µg/ml a cerca de 23 µg/ml, 13 µg/ml a cerca de 24 µg/ml, 13 µg/ml a cerca de 25 µg/ml, 14 µg/ml a cerca de 15 µg/ml, 14 µg/ml a cerca de 16 µg/ml, 14 µg/ml a cerca de 17 µg/ml, 14 µg/ml a cerca de 18 µg/ml, 14 µg/ml a cerca de 19 µg/ml, 14 µg/ml a cerca de 20 µg/ml, 14 µg/ml a cerca de 21 µg/ml, 14 µg/ml a cerca de 22 µg/ml, 14 µg/ml a cerca de 23 µg/ml, 14 µg/ml a cerca de 24 µg/ml, 14 µg/ml a cerca de 25 µg/ml, 15 µg/ml a cerca de 16 µg/ml, 15 µg/ml a cerca de 17 µg/ml, 15 µg/ml a cerca de 18 µg/ml, 15 µg/ml a cerca de 19 µg/ml, 15 µg/ml a cerca de 20 µg/ml, 15 µg/ml a cerca de 21 µg/ml, 15 µg/ml a cerca de 22 µg/ml, 15 µg/ml a cerca de 23 µg/ml, 15 µg/ml a cerca de 24 µg/ml, 15 µg/ml a cerca de 25 µg/ml, 16 µg/ml a cerca de 17 µg/ml, 16 µg/ml a cerca de 18 µg/ml, 16 µg/ml a cerca de 19 µg/ml, 16 µg/ml a cerca de 20 µg/ml, 16 µg/ml a cerca de 21 µg/ml, 16 µg/ml a cerca de 22 µg/ml, 16 µg/ml a cerca de 23 µg/ml, 16 µg/ml a cerca de 24 µg/ml, 16 µg/ml a cerca de 25 µg/ml, 18 µg/ml a cerca de 19 µg/ml, 18 µg/ml a cerca de 20 µg/ml, 18 µg/ml a cerca de 21 µg/ml, 18 µg/ml a cerca de 22 µg/ml, 18 µg/ml a cerca de 23 µg/ml, 18 µg/ml a cerca de 24 µg/ml, 18 µg/ml a cerca de 25 µg/ml, 19 µg/ml a cerca de 20 µg/ml, 19 µg/ml a cerca de 21 µg/ml, 19 µg/ml a cerca de 22 µg/ml, 19 µg/ml a cerca de 23 µg/ml, 19 µg/ml a cerca de 24 µg/ml, 19 µg/ml a cerca de 25 µg/ml, 20 µg/ml a cerca de 21 µg/ml, 20 µg/ml a cerca de 22 µg/ml, 20 µg/ml a cerca de 23 µg/ml, 20 µg/ml a cerca de 24 µg/ml, 20 µg/ml a cerca de 25 µg/ml, 21 µg/ml a cerca de 22 µg/ml, 21 µg/ml a cerca de 23 µg/ml, 21 µg/ml a cerca de 24 µg/ml, 21 µg/ml a cerca de 25 µg/ml, 22 µg/ml a cerca de 23 µg/ml, 22 µg/ml a cerca de 24 µg/ml, 22 µg/ml a cerca de 25 µg/ml, 23 µg/ml a cerca de 24 µg/ml, 23 µg/ml a cerca de 25 µg/ml, ou 24 µg/ml a cerca de 25 µg/ml.
[0283] Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas fornecidas no presente documento são formuladas para obter, após a administração após um período de tempo mínimo, um Cmáx de cerca de 1 µg/ml, cerca de 2 µg/ml, cerca de 3 µg/ml, cerca de 4 µg/ml, cerca de 5 µg/ml, cerca de 6 µg/ml, cerca de 7 µg/ml, cerca de 8 µg/ml, cerca de 9 µg/ml, cerca de 10 µg/ml, cerca de 11 µg/ml, cerca de 12 µg/ml, cerca de 13 µg/ml, cerca de 14 µg/ml, cerca de 15 µg/ml, cerca de 16 µg/ml, cerca de 17 µg/ml, cerca de 18 µg/ml, cerca de 19 µg/ml, cerca de 20 µg/ml, cerca de 21 µg/ml, cerca de 22 µg/ml, cerca de 23 µg/ml, cerca de 24 µg/ml, cerca de 25 µg/ml, cerca de 26 µg/ml, cerca de 27 µg/ml, cerca de 28 µg/ml, cerca de 29 µg/ml ou cerca de 30 µg/ml.
[0284] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica em spray é formulada para obter, após a administração após um período de tempo mínimo, um Cmáx de pelo menos cerca de 10 µg/ml, cerca de 11 µg/ml, cerca de 12 µg/ml, cerca de 13 µg/ml, cerca de 14 µg/ml, cerca de 15 µg/ml, cerca de 16 µg/ml, cerca de 17 µg/ml, cerca de 18 µg/ml, cerca de 19 µg/ml, cerca de 20 µg/ml, cerca de 21 µg/ml, cerca de 22 µg/ml, cerca de 23 µg/ml, cerca de 24 µg/ml, cerca de 25 µg/ml. Doenças Fúngicas
[0285] Em algumas modalidades, uma doença fúngica é selecionada a partir do grupo que consiste em aspergilose, blastomicose, candidíase, coccidioidomicose (Febre do Vale), criptococose, histoplasmose, mucormicose, pneumonia por
Pneumocystis (PCP), dermatofitose, esporotricose e talaromicose.
[0286] Em algumas modalidades, a doença fúngica é aspergilose. Em algumas modalidades, aspergilose é aspergilose broncopulmonar alérgica (abpa), sinusite alérgica do aspergillus, aspergilose pulmonar crônica, aspergilose invasiva ou aspergilose cutânea (da pele). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um aspergiloma.
[0287] Em algumas modalidades, a doença fúngica é blastomicose. Em algumas modalidades, a doença fúngica é candidíase. Em algumas modalidades, candidíase é candidíase orofaríngea (cândida), (thrush), candidíase vulvovaginal (candidíase vaginal), fungemia, ou candidíase invasiva. Em algumas modalidades, a doença fúngica é coccidioidomicose (Febre do Vale). Em algumas modalidades, coccidioidomicose é coccidioidomicose (aguda (coccidioidomicose pulmonar ),primária), crônica ou coccidioidomicose disseminada,, incluindo coccidioidomicose cutânea primária. Em algumas modalidades, a doença fúngica é criptococose. Em algumas modalidades, criptococose é ferida ou criptococose cutânea criptococose pulmonar ou meningite criptocócica. Em algumas modalidades, a doença fúngica é uma infecção ocular fúngica. Em algumas modalidades, a infecção ocular fúngica é ceratite fúngica, endoftalmite exógena fúngica ou endoftalmite endógena fúngica. Em algumas modalidades, a doença fúngica é histoplasmose. Em algumas modalidades, histoplasmose é histoplasmose aguda. Em algumas modalidades, histoplasmose é histoplasmose crônica. Em algumas modalidades, a doença fúngica é mucormicose. Em algumas modalidades, mucormicose é mucormicose rinocerebral (seio e cérebro), mucormicose pulmonar (pulmão), mucormicose gastrointestinal, mucormicose cutânea (pele) ou mucormicose disseminada. Em algumas modalidades, a doença fúngica é Pneumocystis pneumonia (PCP). Em algumas modalidades, a doença fúngica é dermatofitose. Em algumas modalidades, a dermatofitose é tinea pedis, tinea cruris, tinea capitis, tinea barbae, tinea manuum, tinea unguium ou tinum corporis. Em algumas modalidades, a dermatofitose é provocada por um tipo de fungo que inclui Trichophyton, Microsporum ou Epidermophyton. Em algumas modalidades, a doença fúngica é esporotricose. Em algumas modalidades, esporotricose é esporotricose cutânea (pele), esporotricose pulmonar (pulmão) ou esporotricose disseminada. Em algumas modalidades, a doença fúngica é talaromicose.
[0288] Em algumas modalidades, a doença ou infecção fúngica é causada por um fungo/espécie Cryptococcus, Aspergillus, Candida, Coccidioides , Blastomyces, Ajellomyces, Histoplasma , Rhizopus, Apophysomyces, Absidia, Saksenaea, Rhizomucor pusillus, Entomophthora, Conidiobolus, Basidiobolus, Sporothrix , Pneumocystis jirovecii, Talaromyces marneffei, Asclepias, Fusarium ou Scedosporium. Em algumas modalidades, a doença fúngica é causada por a espécie fúngica que inclui, porém sem limitação, Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Blastomyces dermatitidis, Ajellomyces dermatitidis, Candida albicans, Candida auris, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida rugosa, Candida tropicalis, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, Histoplasma capsulatum, Rhizopus stolonifer, Rhizopus arrhizus, Mucor indicus, Cunninghamella bertholletiae, Apophysomyces elegans, Absidia species, Saksenaea species, Rhizomucor pusillus, Entomophthora species, Conidiobolus species, Basidiobolus species, Sporothrix schenckii, Pneumocystis jirovecii, Talaromyces marneffei, Asclepias albicans, Fusarium solani, Scedosporium apiospermum e Rhizomucor pusillus. Em algumas modalidades, a doença fúngica é causada pela espécie fúngica Aspergillus fumigatus. Em algumas modalidades, a doença fúngica é causada pela espécie fúngica Candida albicans. Em algumas modalidades, a doença fúngica é provocada pela espécie fúngica Fusarium solani. Em algumas modalidades, a doença fúngica é provocada pela espécie fúngica Mucor indicus. Em algumas modalidades, a doença fúngica é provocada pela espécie fúngica Scedosporium apiospermum. Em algumas modalidades, a doença fúngica é causada pela espécie fúngica Cryptococcus neoformans. Em algumas modalidades, a doença fúngica é causada pela espécie fúngica Cryptococcus gattii. Em algumas modalidades, a doença fúngica é provocada pela espécie fúngica Candida auris.
[0289] Em algumas modalidades, a doença ou infecção fúngica é causada por um fungo Aspergillus fumigatus, Blastomyces, Ajellomyces, Candida, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasm, Rhizopus Muco, Cunninghamell, Apophysomyces, Absidi, Saksenaea, Entomophthora, Conidiobolus, Basidiobolus, Sporothrix, Pneumocystis, Talaromyces, Asclepias, Fusarium, Scedosporium ou a partir de um fungo a partir da ordem Mucorales, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0290] Em algumas modalidades, a doença ou infecção fúngica é causada por um fungo Cryptococcus, Aspergillus, Candida, Fusarium, Scedosporium ou a partir de um fungo a partir da ordem Mucorales, ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a doença ou infecção fúngica é causada por Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Blastomyces dermatitidis, Ajellomyces dermatitidi,, Candida albican, Candida glabrata, Candida rugosa, Candida auris, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii,Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, Histoplasma capsulatum, Rhizopus stolonifer, Rhizopus arrhizus, Mucor indicus, Cunninghamella bertholletiae, Apophysomyces elegans, Absidia species, Saksenaea species, Rhizomucor pusillus, Entomophthora species, Conidiobolus species, Basidiobolus species, Sporothrix schenckii, Pneumocystis jirovecii, Talaromyces marneffei, Asclepias albicans, Fusarium solani, Scedosporium apiospermum, Rhizomucor pusillus, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0291] Em algumas modalidades, um composto descrito no presente documento é ativo contra a proteína fúngica Gwt1. Essa enzima conservada catalisa a modificação pós- translacional de glicosilfosfatidila inositol (GPI) que ancora proteínas de superfície de célula eucariótica para a membrana celular. Nas leveduras, GPI medeia a reticulação de manoproteínas de parede celular com β-1,6-glucano. A inibição dessa enzima tanto em Candida albicans quanto em Saccharomyces cerevisiae foi mostrada para resultar na inibição de maturação e localização de manoproteínas ancorada com GPI demonstrando, assim, efeitos pleiotrópicos que incluem inibição de aderência fúngica às superfície, inibição de formação de biofilme, inibição de formação de tubo germinativo, defeitos de crescimento graves ou letalidade. Indivíduos
[0292] Em algumas modalidades, o indivíduo é imunocomprometido. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano imunocomprometido. Em algumas modalidades, o indivíduo humano tem menos de 1 ano. Em algumas modalidades, o indivíduo humano é uma criança com menos de 1 ano. Em algumas modalidades, o indivíduo humano tem mais de 70 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo é infectado com HIV/AIDS. Em algumas modalidades, o indivíduo é submetido ou se submeteu ao tratamento de quimioterapia contra câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo é submetido ou se submeteu ao tratamento de corticosteroide. Em algumas modalidades, o indivíduo é submetido ou se submeteu ao tratamento inibidor de TNF. Em algumas modalidades, o indivíduo é um compartimento de transplante. Em algumas modalidades, o indivíduo é um compartimento de um transplante de célula-tronco hematopoiética, transplante de medula óssea, transplante de pulmão, transplante de fígado, transplante de coração, transplante de rim, transplante de pâncreas ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o indivíduo é um compartimento de um transplante de célula-tronco hematopoiética. Em algumas modalidades, o indivíduo é um compartimento de um transplante de medula óssea. Em algumas modalidades, o indivíduo é um compartimento de um transplante de pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo é um compartimento de um transplante de fígado. Em algumas modalidades, o indivíduo é um compartimento de um transplante de coração. Em algumas modalidades, o indivíduo é um compartimento de um transplante de rim. Em algumas modalidades, o indivíduo é um compartimento de um transplante de pâncreas.
[0293] Em algumas modalidades, o indivíduo é um vertebrado. Em algumas modalidades, o vertebrado é um peixe, um anfíbio, um réptil, um pássaro, um marsupial ou um mamífero. Em algumas modalidades, o indivíduo é um peixe. Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero. Em algumas modalidades, o mamífero é um humano. Em algumas modalidades, o mamífero é um cão. Em algumas modalidades, o mamífero é um gato. Em algumas modalidades, o mamífero é animal domesticado. Em algumas modalidades, o animal domesticado é selecionado a partir do grupo que consiste em animais de gado, ovelha, cabras, porco, aves, animais bovinos e animais equinos. Em algumas modalidades, o indivíduo é um invertebrado. Em algumas modalidades, o invertebrado é um inseto. Em algumas modalidades, o indivíduo é uma planta.
[0294] É frequentemente benéfico aprimorar uma ou mais propriedades físicas das modalidades de tratamento reveladas no presente documento e/ou a maneira na qual as mesmas são administradas. Os aprimoramentos de propriedades físicas incluem, por exemplo, métodos de aumento de solubilidade de água, biodisponibilidade, meia vida de soro e/ou meia vida terapêutica; e/ou atividade biológica modulante. As modificações conhecidas na técnica incluem pegilação, fusão de Fc fusão de albumina. Embora sejam, de modo geral, associados a agentes de molécula grande (por exemplo, polipeptídeos), tais modificações foram recentemente avaliadas com moléculas pequenas particulares. A título de exemplo, Chiang, M. et al. (J. Am. Chem. Soc., 2014,
136(9):3370-73) descreve um agonista de molécula pequena do receptor adenosina 2a conjugado para o domínio Fc de imunoglobulina. O conjugado de Fc de molécula pequena reteve interações de receptor Fc e receptor adenosina 2a potentes e mostrou propriedades superiores em comparação à molécula pequena não conjugada. A fixação covalente de moléculas de PEG a terapias de molécula pequena também foi descrita (Li, W. et al., Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44).
[0295] Os compostos da presente invenção podem ser administrados a um indivíduo em uma quantidade que é dependente, por exemplo, do objetivo da administração (por exemplo, o grau de ressolução desejado); a idade, o peso, sexo e saúde e condição física do indivíduo para a qual a formulação é administrada; a via de administração; e a natureza da doença, transtorno, condição ou sintoma do mesmo. O regime de dosagem também pode considerar a existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos adversos associados ao agente (ou agentes) que é administrado. As quantidades de dosagem e regimes de dosagem eficazes podem ser prontamente determinadas a partir, por exemplo, da segurança e dos testes de escalonamento de dose, estudos in vivo (por exemplo, modelos animais), e outros métodos conhecidos pelo técnico versado na técnica.
[0296] Em geral, os parâmetros de dosagem ditam que a quantidade de dosagem pode ser menos que uma quantidade que poderia ser irreversivelmente tóxica ao indivíduo (a dose tolerada máxima (MTD) e não menos que uma quantidade exigida para produzir um efeito mensurável no indivíduo. Tais quantidades são determinadas, por exemplo, pelos parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos associados a ADME, que considera a via de administração e outros fatores.
[0297] Uma dose eficaz (ED) é a dose ou quantidade de um agente que produz a resposta terapêutica ou efeito desejado em alguma fração dos indivíduos que tomam a mesma. A “dose eficaz média” ou ED50 de um agente é a dose ou quantidade de um agente que produz a resposta terapêutica ou efeito desejado em 50 % da população para a qual a mesma é administrada. Embora a ED50 seja comumente usada como uma medida de expectativa razoável de um efeito de agente, não é necessariamente a dose que um clínico pode considerar adequada em consideração a todos os fatores relevantes. Desse modo, em algumas situações a quantidade eficaz é mais que a ED50 calculada, em outras situações a quantidade eficaz é menor que a ED50 calculada, e em ainda outras situações a quantidade eficaz é a mesma que a ED50 calculada.
[0298] Além disso, uma dose eficaz dos compostos da presente invenção pode ser uma quantidade que, quando administrada em uma ou mais doses a um indivíduo, produz um resultado desejado relativo a um indivíduo saudável. Por exemplo, para um indivíduo que experimenta um transtorno particular, uma dose eficaz pode ser uma que aprimora um parâmetro de diagnóstico, medição, marcador e semelhantes de tal transtorno por pelo menos cerca de 5 %, pelo menos cerca de 10 %, pelo menos cerca de 20 %, pelo menos cerca de 25 %, pelo menos cerca de 30 %, pelo menos cerca de 40 %, pelo menos cerca de 50 %, pelo menos cerca de 60 %, pelo menos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 90 %, ou mais que 90 %, em que 100 % são definidos como o parâmetro de diagnóstico, medição, marcador e semelhantes exibidos por um indivíduo normal.
[0299] Em algumas modalidades, a dosagem do composto desejado é contida em uma “forma de dosagem de unidade”. A frase “forma de dosagem de unidade” se refere a unidades fisicamente distintas, em que cada unidade inclui uma quantidade pré-determinada do composto (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo), suficiente para produzir o efeito desejado. Deve-se observar que os parâmetros de uma forma de dosagem de unidade dependerão do agente particular e do efeito a ser obtido. Terapia Combinada
[0300] Em certos exemplos, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em combinação com um segundo agente terapêutico.
[0301] Em algumas modalidades, o benefício experimentado por um paciente é aumentado administrando-se um dos compostos descritos no presente documento com um segundo agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico.
[0302] Em uma modalidade, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é coadministrado com um segundo agente terapêutico, em que o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o segundo agente terapêutico modula aspectos diferentes da doença,
transtorno ou afecção que é tratada, portanto, fornecendo um benefício geral maior que administração de qualquer agente terapêutico sozinho.
[0303] Em qualquer caso, independente da doença, transtorno ou condição que é tratada, o benefício geral experimentado pelo indivíduo é simplesmente aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente experimenta um benefício sinérgico.
[0304] Em algumas modalidades, diferentes dosagens terapeuticamente eficazes dos compostos revelados no presente documento serão utilizadas na formulação de uma composição farmacêutica e/ou no tratamento de regimes quando os compostos revelados no presente documento são administrados em combinação com um segundo agente terapêutico. As dosagens terapeuticamente eficazes de fármacos e outros agentes para uso em combinação de regimes de tratamento são opcionalmente determinadas por meios similares àqueles estabelecidos acima no presente documento para os próprios compostos ativos. Além disso, os métodos de prevenção/tratamento descritos no presente documento abrangem o uso de dosagem metronômica, isto é, fornecem doses menores mais frequentes a fim de minimizar os efeitos colaterais tóxicos. Em algumas modalidades, um regime de tratamento de combinação abrange tratamento regimes nos quais a administração de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é iniciada antes, durante ou após o tratamento com um segundo agente descrito no presente documento, e continua até qualquer momento durante o tratamento com o segundo agente ou após a conclusão do tratamento com o segundo agente. Esse também inclui tratamentos nos quais um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o segundo agente que é usado em combinação são administrados simultaneamente ou em tempos diferentes e/ou em intervalos decrescentes ou crescentes durante o período de tratamento. O tratamento de combinação inclui, ainda, tratamentos periódicos que começam e terminam em vários momentos para auxiliar no gerenciamento clínico do paciente.
[0305] Compreende-se que o regime de dosagem para tratar, prevenir ou melhorar a afecção (ou afecções) para a qual o alívio é buscado é modificado de acordo com uma variedade de fatores (por exemplo, a doença, distúrbio ou afecção da qual o indivíduo sofre; idade, peso, sexo, dieta e condição médica do indivíduo). Então, em alguns casos, o regime de dosagem de fato empregado varia e, em algumas modalidades, desvia dos regimes de dosagem estabelecidos no presente documento.
[0306] Para terapias de combinação descritas no presente documento, dosagens dos compostos coadministrados variam dependendo do tipo de cofármaco empregado, do fármaco empregado específico, da doença ou afecção sendo tratada e assim por diante. Em modalidades adicionais, quando coadministrado com um segundo agente terapêutico, o composto é fornecido no presente documento administrado simultânea ou aproximadamente de forma simultânea com o segundo agente terapêutico ou sequencialmente.
[0307] Em terapias combinadas, os múltiplos agentes terapêuticos (sendo que um desses é um dos compostos descritos no presente documento) são administrados em qualquer ordem ou mesmo simultânea ou aproximadamente de forma simultânea. Se a administração é simultânea ou aproximadamente de forma simultânea, os múltiplos agentes terapêuticos são, com fins exemplificativos apenas, fornecidos em uma forma unificada única ou em múltiplas formas (por exemplo, como uma pílula única ou como suas pílulas separadas).
[0308] Os compostos da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, bem como terapias combinadas, são administrados antes, durante ou após a ocorrência de uma doença ou condição, e o tempo de administração da composição que contém um composto varia. Desse modo, em uma modalidade, os compostos descritos no presente documento são usados como um agente profilático e são administrados continuamente a indivíduos com uma suscetibilidade a desenvolver afecções ou doenças a fim de prevenir a ocorrência da doença ou condição. Em outra modalidade, os compostos e composições são administrados a um indivíduo durante ou tão logo quanto possível após o início dos sintomas. Em modalidades específicas, um composto descrito no presente documento é administrado assim que é praticável após o início de uma doença ou afecção ser detectado ou presumido, e por uma extensão de tempo necessário para o tratamento da doença. Em algumas modalidades, a duração exigida do tratamento varia, e a duração do tratamento é ajustada para se adequar às necessidades específicas de cada indivíduo. Por exemplo, em modalidades específicas, um composto descrito no presente documento ou uma formulação que contém o composto é administrado por pelo menos 2 semanas, cerca de 1 mês a cerca de 5 anos.
[0309] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é agente antifúngico. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agente fúngico selecionada a partir do grupo que consiste em: um agente fúngico de polieno, um agente fúngico de azol, um agente fúngico de alilamina e um agente fúngico de equinocandina.
[0310] Em algumas modalidades, o agente antifúngico de polieno é anfotericina B, candicidina, filipina, hamicina, natamicina, nistatina ou rimocidina.
[0311] Em algumas modalidades, o agente antifúngico azol é um imidazol, um triazol ou um tiazol. Em algumas modalidades, o imidazol é bifonazol, butoconazol, clotrimazol, econazol, fenticonazol, isavuconazol, cetoconazol, luliconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol ou tioconazol. Em algumas modalidades, o triazol é albaconazol, efinaconazol, epoxiconazol, fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol, propiconazol, ravuconazol, terconazol ou voriconazol. Em algumas modalidades, o tiazol é abafungina.
[0312] Em algumas modalidades, o agente antifúngico de alilamina é amorolfina, butenafina, naftifina ou terbinafina.
[0313] Em algumas modalidades, a equinocandina agente antifúngico é selecionada a partir do grupo que consiste em: anidulafungina, caspofungina, micafungina e rezafungina.
[0314] Em algumas modalidades, são métodos para tratar um indivíduo com uma doença fúngica que compreende administrar ao indivíduo um tratamento de combinação de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e fluconazol, em que o indivíduo selecionado a partir do grupo que consiste em animais de gado, ovelha, cabras, porco, aves, animais bovinos e animais equinos.
[0315] Em algumas modalidades, são métodos para tratar um indivíduo com uma doença fúngica que compreende administrar ao indivíduo um tratamento de combinação de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e cetoconazol, em que o indivíduo selecionado a partir do grupo que consiste em animais de gado, ovelha, cabras, porco, aves, animais bovinos e animais equinos.
[0316] Em algumas modalidades, são métodos para tratar um indivíduo com uma doença fúngica que compreende administrar ao indivíduo um tratamento de combinação de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e itraconazol, em que o indivíduo selecionado a partir do grupo que consiste em animais de gado, ovelha, cabras, porco, aves, animais bovinos e animais equinos. Modalidades adicionais
[0317] As modalidades incluem as seguintes Modalidades 1-
212.
[0318] Modalidade 1. A composição farmacêutica que compreende: (i) um composto da Fórmula (I): (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem para dosagem ou administração oral.
[0319] Modalidade 2. Uma composição farmacêutica que compreende: (i) partículas finas de um composto da Fórmula (I): (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem para dosagem ou administração oral ou em uma forma de dosagem para entrega por inalação.
[0320] Modalidade 3. A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade 1 ou 2, em que o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é cristalino, microcristalino, amorfo ou liofilizado.
[0321] Modalidade 4. A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade 3, em que o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é cristalino.
[0322] Modalidade 5. A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade 3, em que o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é amorfo.
[0323] Modalidade 6. A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade 3, em que o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é liofilizado.
[0324] Modalidade 7. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 2-6, em que as partículas são micronizadas.
[0325] Modalidade 8. A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade 7, em que as partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
[0326] Modalidade 9. A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade 7 ou 8, em que pelo menos cerca de 10 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
[0327] Modalidade 10. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 7-9, em que pelo menos cerca de 20 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
[0328] Modalidade 11. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 7-10, em que pelo menos cerca de 30 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
[0329] Modalidade 12. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 7-11, em que pelo menos cerca de 40 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
[0330] Modalidade 13. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 7-12, em que pelo menos cerca de 50 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
[0331] Modalidade 14. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 7-13, em que pelo menos cerca de 60 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
[0332] Modalidade 15. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 7-14, em que pelo menos cerca de 70 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
[0333] Modalidade 16. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 7-15, em que pelo menos cerca de 80 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
[0334] Modalidade 17. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 7-16, em que pelo menos cerca de 90 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
[0335] Modalidade 18. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 7-17, em que pelo menos cerca de 95 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
[0336] Modalidade 19. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 2-6, em que as partículas são nanomiladas.
[0337] Modalidade 20. A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade 19, em que as partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm.
[0338] Modalidade 21. A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade 19 ou 20, em que pelo menos cerca de 10 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
[0339] Modalidade 22. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 19-21, em que pelo menos cerca de 20 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
[0340] Modalidade 23. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 19-22, em que pelo menos cerca de 30 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
[0341] Modalidade 24. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 19-23, em que pelo menos cerca de 40 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
[0342] Modalidade 25. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 19-24, em que pelo menos cerca de 50 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
[0343] Modalidade 26. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 19-25, em que pelo menos cerca de 60 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
[0344] Modalidade 27. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 19-26, em que pelo menos cerca de 70 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
[0345] Modalidade 28. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 19-27, em que pelo menos cerca de 80 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
[0346] Modalidade 29. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 19-28, em que pelo menos cerca de 90 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
[0347] Modalidade 30. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 19-29, em que pelo menos cerca de 95 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
[0348] Modalidade 31. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-30, em que a forma de dosagem é um sistema de entrega de fármaco auto- microemulsificante (SMEDDS).
[0349] Modalidade 32. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-30, em que a forma de dosagem é um sistema de entrega de fármaco auto-
microemulsifcante (SEDDS).
[0350] Modalidade 33. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-30, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem de dispersão por spray seco.
[0351] Modalidade 34. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-30, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem de granulação termofundida.
[0352] Modalidade 35. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-30, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem de extrusão termofundida.
[0353] Modalidade 36. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-30, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem de pó em volume microprecipitado (MBP).
[0354] Modalidade 37. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-30, em que a forma de dosagem é um líquido.
[0355] Modalidade 38. A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade 37, em que a forma de dosagem é uma suspensão, solução, xarope ou elixir.
[0356] Modalidade 39. A composição farmacêutica da Modalidade 37 ou 38, em que a forma de dosagem é uma nanossuspensão.
[0357] Modalidade 40. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 37-39, em que a forma de dosagem é uma suspensão.
[0358] Modalidade 41. A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade 40, em que a forma de dosagem é uma suspensão coloidal.
[0359] Modalidade 42. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-36, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem sólida.
[0360] Modalidade 43. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-36 ou 42, em que a forma de dosagem é um granulado ou pó.
[0361] Modalidade 44. A composição farmacêutica da Modalidade 1-36 ou 42-43, em que a forma de dosagem é um comprimido ou uma cápsula.
[0362] Modalidade 45. A composição farmacêutica da Modalidade 44, em que o comprimido ou cápsula tem um revestimento entérico.
[0363] Modalidade 46. A composição farmacêutica da Modalidade 44, em que a forma de dosagem é um comprimido.
[0364] Modalidade 47. A composição farmacêutica da Modalidade 44, em que o comprimido é um comprimido de oscilação osmótica.
[0365] Modalidade 48. A composição farmacêutica da Modalidade 47, em que a cápsula é uma cápsula rígida preenchida com líquido ou uma cápsula de gelatina macia.
[0366] Modalidade 49. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-48, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem de liberação modificada.
[0367] Modalidade 50. A composição farmacêutica da Modalidade 49, em que a forma de dosagem de liberação modificada é uma forma de dosagem de liberação atrasada, uma forma de dosagem de liberação estendida (ER), ou uma forma de dosagem de liberação alvejada.
[0368] Modalidade 51. A composição farmacêutica da Modalidade 50, em que a forma de dosagem de ER é uma forma de dosagem de liberação sustentada (SR) ou forma de dosagem de liberação controlada (CR).
[0369] Modalidade 52. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-48, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem de liberação imediata
[0370] Modalidade 53. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-52, em que a composição farmacêutica compreende cerca de 10 mg a cerca de
1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0371] Modalidade 54. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-52, em que a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg a cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0372] Modalidade 55. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-52, em que a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 150 mg a cerca de 250 mg, cerca de 250 mg a cerca de 350 mg, cerca de 350 mg a cerca de 450 mg, cerca de 450 mg a cerca de 550 mg, cerca de 550 mg a cerca de 650 mg, cerca de 650 mg a cerca de 750 mg, cerca de 850 mg a cerca de 950 mg ou cerca de 950 mg a cerca de 1050 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0373] Modalidade 56. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-52, em que a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg ou cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0374] Modalidade 57. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-52, em que a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg ou cerca de 500 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0375] Modalidade 58. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-57, em que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é uma carga, um desintegrante, a ligante, um antiaderente, um lubrificante, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0376] Modalidade 59. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-58, em que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, povidona, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal ou qualquer combinação dos mesmos.
[0377] Modalidade 60. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-59, em que a composição farmacêutica é estável por até 36 meses em uma temperatura de cerca de 2 °C a cerca de 25 °C.
[0378] Modalidade 61. A composição farmacêutica da Modalidade 60, em que a composição farmacêutica é estável por um período de cerca de 24 a cerca de 36 meses em uma temperatura de cerca de 2 °C a cerca de 8 °C.
[0379] Modalidade 62. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-61, em que a composição farmacêutica é substancialmente isenta de impurezas.
[0380] Modalidade 63. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-62, em que a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 90 % de pureza.
[0381] Modalidade 64. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-63, em que a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 95 % de pureza.
[0382] Modalidade 65. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-64, em que a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 96 % de pureza.
[0383] Modalidade 66. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-65, em que a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 97 % de pureza.
[0384] Modalidade 67. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-66, em que a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 98 % de pureza.
[0385] Modalidade 68. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-67, em que a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 99 % de pureza.
[0386] Modalidade 69. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-68, em quer a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 99,1 %, cerca de 99,2 %, cerca de 99,3 %, cerca de 99,4 %, cerca de 99,5 %, cerca de 99,6 %, cerca de 99,7 %, cerca de 99,8 %, cerca de 99,9 % ou cerca de 100 % de pureza.
[0387] Modalidade 70. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-62, em que a composição farmacêutica compreende até cerca de 10 % (p/p) de pelo menos uma impureza.
[0388] Modalidade 71. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-62 ou 70, em que a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 10 % (p/p), cerca de 9 % (p/p), cerca de 8 % (p/p), cerca de 7 % (p/p), cerca de 6 % (p/p), cerca de 5 % (p/p), cerca de 4 % (p/p), cerca de 3 % (p/p), cerca de 2 % (p/p) ou cerca de 1 % (p/p) de pelo menos uma impureza.
[0389] Modalidade 72. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-62 ou 70-71, em que a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 5 % (p/p), cerca de 4 % (p/p), cerca de 3 % (p/p), cerca de 2 % (p/p) ou cerca de 1 % (p/p) de pelo menos uma impureza.
[0390] Modalidade 73. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 70-72, em que a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 0,9 % (p/p), cerca de 0,8 % (p/p), cerca de 0,7 % (p/p), cerca de 0,6 % (p/p), cerca de 0,5 % (p/p), cerca de 0,4 % (p/p), cerca de 0,3 % (p/p), cerca de 0,2 % (p/p) ou cerca de 0,1 % (p/p) de pelo menos uma impureza.
[0391] Modalidade 74. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 70-72, em quer a pelo menos uma impureza é um degradante.
[0392] Modalidade 75. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 70-72, em que a pelo menos uma impureza é:
, , ,
, ,
, , ,
, ,
, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0393] Modalidade 76. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 70-72, em que a pelo menos uma impureza é: .
[0394] Modalidade 77. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-62, em que a composição farmacêutica compreende até cerca de 4,0 % (p/p) de impurezas totais.
[0395] Modalidade 78. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-62 ou 77, em que a composição farmacêutica compreende até cerca de 0,5 % (p/p) de qualquer impureza individual.
[0396] Modalidade 79. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-62 ou 77-78, a composição farmacêutica compreende até cerca de 1,5 % (p/p) do composto:
.
[0397] Modalidade 80. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 77-79, em que a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg ou cerca de 500 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0398] Modalidade 81. Uma composição farmacêutica que compreende: (i) um composto da fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem para dosagem ou administração por injeção.
[0399] Modalidade 82. A composição farmacêutica da
Modalidade 81, em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem por injeção ou infusão intravenosa (I.V.), ou injeção intramuscular, subcutânea ou intradérmica.
[0400] Modalidade 83. A composição farmacêutica da Modalidade 82, em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem por injeção ou infusão I.V.
[0401] Modalidade 84. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-83, em que a composição farmacêutica é uma solução.
[0402] Modalidade 85. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-84, em que o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é cristalino, microcristalino, amorfo ou liofilizado.
[0403] Modalidade 86. A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade 85, em que o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é cristalino.
[0404] Modalidade 87. A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade 85, em que o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é amorfo.
[0405] Modalidade 88. A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade 85, em que o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é liofilizado.
[0406] Modalidade 89. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-88, em que a forma de dosagem compreende um cossolvente.
[0407] Modalidade 90. A composição farmacêutica da
Modalidade 89, em que a cossolvente compreende PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, propileno glicol, etanol, polissorbato 20, polissorbato 80, cremefor, glicerina, álcool benzílico, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2- pirrolidona (NMP), terc-butanol ou qualquer combinação dos mesmos.
[0408] Modalidade 91. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-90, em que a forma de dosagem compreende adicionalmente um óleo.
[0409] Modalidade 92. A composição farmacêutica da Modalidade 91, em que o óleo compreende óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de vegetal, óleo de papoula, óleo de açafrão ou combinações dos mesmos.
[0410] Modalidade 93. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-92, em que a forma de dosagem compreende adicionalmente um tampão.
[0411] Modalidade 94. A composição farmacêutica Modalidade 93, em que o tampão é um tampão de fosfato.
[0412] Modalidade 95. A composição farmacêutica Modalidade 94, em que o tampão de fosfato é fosfato de potássio.
[0413] Modalidade 96. A composição farmacêutica Modalidade 94 ou 95, em que o fosfato de potássio é monobásico ou dibásico.
[0414] Modalidade 97. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-96, em que a composição farmacêutica tem um pH de cerca de 2,5 a cerca de 11,0.
[0415] Modalidade 98. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-96, em que a composição farmacêutica tem um pH de cerca de 2,5 a cerca de 5,0 ou de cerca de 6,5 a cerca de 10,5.
[0416] Modalidade 99. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-76, em que a composição farmacêutica tem um pH de cerca de 2,5 a cerca de 4,5 ou de cerca de 7,0 a cerca de 9,0.
[0417] Modalidade 100. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-99, em que o pH da composição farmacêutica é ajustado com ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.
[0418] Modalidade 101. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-100, em que a composição farmacêutica compreende cerca de 5 mg/ml a cerca de 250 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0419] Modalidade 102. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-101, em que a composição farmacêutica compreende cerca de 10 mg/ml a cerca de 50 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0420] Modalidade 103. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-102, em que a composição farmacêutica compreende cerca de 20 mg/ml a cerca de 40 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0421] Modalidade 104. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-102, em que a composição farmacêutica compreende cerca de 10 mg/ml, cerca de 15 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 25 mg/ml ou cerca de 30 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0422] Modalidade 105. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-104, em que a composição farmacêutica compreende cerca de 10 mg a cerca de
1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0423] Modalidade 106. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-105, em que a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg a cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0424] Modalidade 107. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-105, em que a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 150 mg a cerca de 250 mg, cerca de 250 mg a cerca de 350 mg, cerca de 350 mg a cerca de 450 mg, cerca de 450 mg a cerca de 550 mg, cerca de 550 mg a cerca de 650 mg, cerca de 650 mg a cerca de 750 mg, cerca de 850 mg a cerca de 950 mg ou cerca de 950 mg a cerca de 1050 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0425] Modalidade 108. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-105, em que a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg ou cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0426] Modalidade 109. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-108, em que a composição farmacêutica é estável por até cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C a 8 °C.
[0427] Modalidade 110. A composição farmacêutica da Modalidade 101, em que a composição farmacêutica é estável por um período de cerca de 12 a cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C.
[0428] Modalidade 111. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-110, em que a composição farmacêutica é substancialmente isenta de impurezas.
[0429] Modalidade 112. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-111, em que a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 90 % de pureza.
[0430] Modalidade 113. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-112, em que a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 95 % de pureza.
[0431] Modalidade 114. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-113, em que a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 96 % de pureza.
[0432] Modalidade 115. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-114, em que a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 95 % de pureza.
[0433] Modalidade 116. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-115, em que a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 98 % de pureza.
[0434] Modalidade 117. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-116, em que a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 95 % de pureza.
[0435] Modalidade 118. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-117, em quer a composição farmacêutica é pelo menos cerca de 99,1 %, cerca de 99,2 %, cerca de 99,3 %, cerca de 99,4 %, cerca de 99,5 %, cerca de 99,6 %, cerca de 99,7 %, cerca de 99,8 %, cerca de 99,9 % ou cerca de 100 % de pureza.
[0436] Modalidade 119. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-111, em que a composição farmacêutica compreende até cerca de 10 % (p/p) de pelo menos uma impureza.
[0437] Modalidade 120. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-111 ou 119, em que a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 10 % (p/p), cerca de 9 % (p/p), cerca de 8 % (p/p), cerca de 7 % (p/p), cerca de 6 % (p/p), cerca de 5 % (p/p), cerca de 4 % (p/p), cerca de 3 % (p/p), cerca de 2 % (p/p) ou cerca de 1 % (p/p) de pelo menos uma impureza.
[0438] Modalidade 121. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-111 ou 119-120, em que a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 5 % (p/p), cerca de 4 % (p/p), cerca de 3 % (p/p), cerca de 2 % (p/p) ou cerca de 1 % (p/p) de pelo menos uma impureza.
[0439] Modalidade 122. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-111 ou 119-121, em que a composição farmacêutica compreende menos que cerca de 0,9 % (p/p), cerca de 0,8 % (p/p), cerca de 0,7 % (p/p), cerca de 0,6 % (p/p), cerca de 0,5 % (p/p), cerca de 0,4 % (p/p), cerca de 0,3 % (p/p), cerca de 0,2 % (p/p) ou cerca de 0,1 % (p/p) de pelo menos uma impureza.
[0440] Modalidade 123. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 119-122, em quer a pelo menos uma impureza é um degradante.
[0441] Modalidade 124. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 119-123, em que a pelo menos uma impureza é: , , , , ,
, , , , , , ou qualquer combinação dos mesmos.
[0442] Modalidade 125. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 119-124, em que a pelo menos uma impureza é: .
[0443] Modalidade 126. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-111, em que a composição farmacêutica compreende até cerca de 4,0 % (p/p) de impurezas totais.
[0444] Modalidade 127. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-111 ou 126, em que a composição farmacêutica compreende até cerca de 0,5 % (p/p) de qualquer impureza individual.
[0445] Modalidade 128. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-111 ou 126-128, a composição farmacêutica compreende até cerca de 1,5 % (p/p) do composto: .
[0446] Modalidade 129. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-128, em que a composição farmacêutica compreende cerca de 20 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0447] Modalidade 130. Uma composição de combinação, que compreende: (i) um composto da Fórmula (I):
(I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) pelo menos um agente antifúngico.
[0448] Modalidade 131. A composição da Modalidade 130, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0449] Modalidade 132. A composição da Modalidade 130 ou 131, em que o pelo menos um agente antifúngico é um azol, uma equinocandina, anfotericina B desoxicolato, anfotericina B cocleato, 5-fluorocistosina, terbinafina, griseofulvina, VL-2397, ibrexafungerpe, orotomida F901318 ou combinações dos mesmos.
[0450] Modalidade 133. A composição da Modalidade 132, em que o azol é cetoconazol, fluconazol, posaconazol, itraconazol, voriconazol, isavuconazol ou miconazol.
[0451] Modalidade 134. A composição da Modalidade 132, em que a equinocandina é caspofungina, anidulafungina, micafungina ou rezafungina.
[0452] Modalidade 135. Uma composição de combinação, que compreende: (i) um composto da Fórmula (I):
(I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) um composto da Fórmula (II) (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato.
[0453] Modalidade 136. A composição da Modalidade 135, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0454] Modalidade 137. A composição da Modalidade 135 ou 136, em que o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo são ambos cristalinos.
[0455] Modalidade 138. A composição, de acordo com qualquer uma das Modalidades 135-137, em que o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo estão presentes em uma razão de cerca de 10:1.
[0456] Modalidade 139. A composição, de acordo com qualquer uma das Modalidades 135-138, em que o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo estão presentes em uma razão de cerca de 9:1 a cerca de 9,99:0,01.
[0457] Modalidade 140. A composição, de acordo com qualquer uma das Modalidades 135-139, em que o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo estão presentes em uma razão de cerca de 9,5:0,5 a cerca de 9,9:0,1.
[0458] Modalidade 141. A composição, de acordo com qualquer uma das Modalidades 135-140, em que o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo estão presentes em uma razão de cerca de 9:1, cerca de 9,1:0,9, cerca de 9,2:0,8, cerca de 9,3:0,7, cerca de 9,4:0,6, cerca de 9,5:0,5, cerca de 9,6:0,4, cerca de 9,7:0,3, cerca de 9,8:0,2 ou cerca de 9,9:0,1.
[0459] Modalidade 142. Um método de tratamento ou prevenção de uma infecção ou doença fúngica, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1- 121 ou a composição, de acordo com qualquer uma das Modalidades 122-133.
[0460] Modalidade 143. O método, de acordo com a Modalidade 142, em que cerca de 10 mg a cerca de 8.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
[0461] Modalidade 144. O método, de acordo com a Modalidade 142 ou 143, em que cerca de 10 mg a cerca de
2.400 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
[0462] Modalidade 145. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-144, em que cerca de 10 mg a cerca de 2.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
[0463] Modalidade 146. O método, de acordo com a Modalidade 142-144, em que cerca de 10 mg, cerca de 30 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 275 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1.000 mg, cerca de 1.200 mg, cerca de 1.500 mg, cerca de 1.800 mg, cerca de 2.000 mg, cerca de 2.100 mg, cerca de 2.400 mg,
cerca de 2.500 mg, cerca de 3.000 mg, cerca de 4.000 mg, cerca de 5.000 mg, cerca de 6.000 mg, cerca de 7.000 mg ou cerca de 8.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
[0464] Modalidade 147. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-146, em que cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg ou cerca de 900 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
[0465] Modalidade 148. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-144, em que cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, 1.000 mg, cerca de 2.000 mg ou cerca de 3.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
[0466] Modalidade 149. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-148, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo diariamente.
[0467] Modalidade 150. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-149, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, ou quatro vezes por dia.
[0468] Modalidade 151. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-150, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por um período de até cerca de
12 semanas.
[0469] Modalidade 152. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-151, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por um período de pelo menos uma semana.
[0470] Modalidade 153. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-152, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por um período de pelo menos duas semanas.
[0471] Modalidade 154. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-153, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por um período de uma semana, duas semanas, 6 semanas, 12 semanas, 24 semanas, 48 semanas ou 52 semanas.
[0472] Modalidade 155. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-154, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo durante um período de cerca de 20 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 60 minutos, cerca de 90 minutos, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas ou cerca de 24 horas por infusão I.V.
[0473] Modalidade 156. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-155, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo ao longo de um período de até cerca de 3 horas por infusão I.V.
[0474] Modalidade 157. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-156, em que a dose de carregamento é administrada ao indivíduo seguido por uma dose de manutenção.
[0475] Modalidade 158. O método, de acordo com a Modalidade 157, em que a dose de carregamento compreende cerca de 1.000 mg a cerca de 8.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0476] Modalidade 159. O método, de acordo com a Modalidade 157 ou 158, em que a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg a cerca de 2.400 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0477] Modalidade 160. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 157-159, em que a dose de carregamento compreende cerca de 1.000 mg a cerca de 2.000 mg.
[0478] Modalidade 161. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 157-160, em que a dose de carregamento é administrada durante um período de cerca de 2 a cerca de 3 horas por infusão I.V.
[0479] Modalidade 162. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 157-161, em que a dose de carregamento é administrada duas vezes no primeiro dia do tratamento.
[0480] Modalidade 163. O método, de acordo com a Modalidade 162, em que a segunda dose de carregamento é administrada cerca de 9 horas após a primeira dose de carregamento.
[0481] Modalidade 164. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 157-163, em que a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg ou cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0482] Modalidade 165. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 157-164, em que a dose de manutenção compreende cerca de 800 mg ou cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
[0483] Modalidade 166. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 157-164, em que a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg ou cerca de 900 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0484] Modalidade 167. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 157-164, em que a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg ou cerca de 900 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e é administrado oralmente.
[0485] Modalidade 168. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 157-164, em que a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg ou cerca de 900 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado durante um período de cerca de 1 hora a cerca de 3 horas por infusão I.V.
[0486] Modalidade 169. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 157-164, em que cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado durante um período de cerca de 3 horas por infusão I.V.
[0487] Modalidade 170. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 157-169, em que a dose de manutenção é administrada uma vez por dia.
[0488] Modalidade 171. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 157-170, em que a dose de manutenção é administrada uma vez por dia que começa no segundo dia do tratamento.
[0489] Modalidade 172. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 157-164, em que cerca de 600 mg ou cerca de 800 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado durante um período de cerca de 3 horas por infusão I.V. que começa no segundo, terceiro ou quarto dia do tratamento.
[0490] Modalidade 173. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 157-164, em que cerca de 800 mg ou cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado oralmente que começa no segundo, terceiro ou quarto dia do tratamento.
[0491] Modalidade 174. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-173, em que a infecção fúngica é causada por um fungo invasivo.
[0492] Modalidade 175. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-174, que compreende adicionalmente administrar ao indivíduo pelo menos um agente antifúngico em combinação com a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
[0493] Modalidade 176. O método, de acordo com qualquer Modalidade 175, em que o pelo menos um agente antifúngico é um azol, uma equinocandina, anfotericina B desoxicolato, anfotericina B cocleato, 5-fluorocistosina, terbinafina, griseofulvina, VL-2397, ibrexafungerpe, orotomida F901318 ou combinações dos mesmos.
[0494] Modalidade 177. O método, de acordo com a Modalidade 176, em que o azol é cetoconazol, fluconazol, posaconazol, itraconazol, voriconazol, isavuconazol ou miconazol.
[0495] Modalidade 178. O método, de acordo com a Modalidade 177, em que a equinocandina é caspofungina, anidulafungina, micafungina ou rezafungina ou combinações dos mesmos.
[0496] Modalidade 179. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 175-178, em que a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e o agente antifúngico são administrados simultânea, aproximadamente de forma simultânea ou sequencial, em qualquer ordem.
[0497] Modalidade 180. O método, de acordo com a Modalidade 179, em que a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e o agente antifúngico são administrados simultaneamente ou aproximadamente de forma simultânea.
[0498] Modalidade 181. O método, de acordo com a
Modalidade 179, em que a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e o agente antifúngico são sequencialmente administrados.
[0499] Modalidade 182. O método, de acordo com a Modalidade 181, em que a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado antes do pelo menos um agente antifúngico.
[0500] Modalidade 183. O método, de acordo com a Modalidade 181, em que a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado após o pelo menos um agente antifúngico.
[0501] Modalidade 184. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-183, em que a infecção ou doença fúngica é causada por um fungo Aspergillus fumigatus, Blastomyces, Ajellomyces, Candida, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasm, Rhizopus Muco, Cunninghamell, Apophysomyces, Absidi, Saksenaea, Entomophthora, Conidiobolus, Basidiobolus, Sporothrix, Pneumocystis, Talaromyces, Asclepias, Fusarium, Scedosporium ou a partir de um fungo a partir da ordem Mucorales, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0502] Modalidade 185. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-183, em que a infecção ou doença fúngica é causada por um fungo Cryptococcus, Aspergillus, Candida, Fusarium, Scedosporium ou a partir de um fungo a partir da ordem Mucorales, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0503] Modalidade 186. O método, de acordo com a Modalidade 185, em que a infecção ou doença fúngica é causada por Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Blastomyces dermatitidis, Ajellomyces dermatitidi,, Candida albican, Candida glabrata, Candida rugosa, Candida auris, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii,Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, Histoplasma capsulatum, Rhizopus stolonifer, Rhizopus arrhizus, Mucor indicus, Cunninghamella bertholletiae, Apophysomyces elegans, Absidia species, Saksenaea species, Rhizomucor pusillus, Entomophthora species, Conidiobolus species, Basidiobolus species, Sporothrix schenckii, Pneumocystis jirovecii, Talaromyces marneffei, Asclepias albicans, Fusarium solani, Scedosporium apiospermum, Rhizomucor pusillus, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0504] Modalidade 187. O método, de acordo com a Modalidade 185, em que a infecção ou doença fúngica é causada por um fungo Cryptococcus ou um fungo Candida.
[0505] Modalidade 188. O método, de acordo com a Modalidade 187, em que a infecção ou doença fúngica é causada por Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii ou Candida auris.
[0506] Modalidade 189. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-188, em que a infecção ou doença fúngica é resistente a azol e/ou resistente à equinocandina.
[0507] Modalidade 190. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-189, em que o indivíduo é imunocomprometido.
[0508] Modalidade 191. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-190, em que o indivíduo é infectado com HIV/AIDS ou tem câncer.
[0509] Modalidade 192. O método, de acordo com a Modalidade 191, em que o indivíduo tem câncer.
[0510] Modalidade 193. O método, de acordo com a Modalidade 192, em que o câncer é leucemia mieloide aguda (AML).
[0511] Modalidade 194. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-193, em que o indivíduo tem neutropenia.
[0512] Modalidade 195. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-194, em que o indivíduo recebeu ou está recebendo tratamento de quimioterapia contra câncer.
[0513] Modalidade 196. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-190, em que o indivíduo recebeu ou está recebendo tratamento de corticosteroide.
[0514] Modalidade 197. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-190, em que o indivíduo recebeu ou está recebendo tratamento de inibidor de TNF.
[0515] Modalidade 198. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-190, em que o indivíduo é um recipiente de transplante.
[0516] Modalidade 199. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-198, em que a infecção ou doença fúngica é na corrente sanguínea do indivíduo.
[0517] Modalidade 200. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-199, em que o indivíduo tem contagens de colônia reduzidas de fungos nos pulmões após administração da composição farmacêutica.
[0518] Modalidade 201. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-200, em que a concentração plasmática versus curva de tempo do composto da Fórmula (I) no indivíduo tem uma tmáx menor que cerca de 30 minutos a cerca de 180 minutos.
[0519] Modalidade 202. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 142-201, em que o indivíduo tem uma concentração plasmática máxima (Cmáx) de cerca de 12.000 ng/ml a cerca de 25.000 ng/ml do composto da Fórmula (I).
[0520] Modalidade 203. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-129, em que a composição farmacêutica é armazenada em um recipiente insensível ao pH.
[0521] Modalidade 204. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-129, em que a composição farmacêutica é estável por até cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C a 8 °C quando armazenada como um líquido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é estável por um período de cerca de 12 a cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C quando armazenada como um líquido.
[0522] Modalidade 205. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-129, em que a composição farmacêutica é estável por um período de cerca de 12 a cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C quando armazenada como um líquido.
[0523] Modalidade 206. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-129, em que a composição farmacêutica é estável por até cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C a 8 °C quando armazenada como um líquido em um recipiente insensível ao pH.
[0524] Modalidade 207. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-129, em que a composição farmacêutica é estável por um período de cerca de 12 a cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C quando armazenada como um líquido em um recipiente insensível ao pH.
[0525] Modalidade 208. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-129, em que a composição farmacêutica é estável por até cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C to 8 °C quando armazenada como um líquido tendo um pH de cerca de 2,5 a cerca de 11,0.
[0526] Modalidade 209. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-129, em que a composição farmacêutica é estável por um período de cerca de 12 a cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C quando armazenada como um líquido tendo um pH de cerca de 2,5 a cerca de 11,0.
[0527] Modalidade 210. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-129, em que a composição farmacêutica é estável por até cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C a 8 °C quando armazenada como um líquido tendo um pH de cerca de 2,5 a cerca de 11,0 em um recipiente insensível ao pH.
[0528] Modalidade 211. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 81-129, em que a composição farmacêutica é estável por um período de cerca de 12 a cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C quando armazenada como um líquido tendo um pH de cerca de 2,5 a cerca de 11,0 em um recipiente insensível ao pH.
[0529] Modalidade 212. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades 203-211, em que o recipiente insensível ao pH é compreendido de vidro ou plástico.
[0530] Entende-se que os exemplos e modalidades descritos no presente documento são apenas para propósitos ilustrativos e que várias modificações ou alterações à luz dos mesmos serão sugeridas para pessoas versadas na técnica e devem estar incluídos no espírito e âmbito deste pedido e escopo das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados no presente documento são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos. III. Exemplos
[0531] Composto 1, um pró-fármaco rapidamente convertido in vivo por fosfatase no Composto 1A de fração química microbiologicamente ativa, é um agente antifúngico de amplo espectro para o tratamento de infecções fúngicas invasivas tanto por vias intravenosas quantos orais de administração.
Exemplos 1A-1B: Formulações
[0532] Composto 1 é um pró-fármaco com uma fração química de fosfato viável. A fração química de fosfato aprimora a solubilidade aquosa da substância de fármaco em uma faixa de pH superior, mas também tem estabilidade limitada. Exemplo 1A: Injeção de Composto 1
[0533] A Injeção de Composto 1 é preparada como uma solução estéril que deve ser adicionalmente diluída em 0,9 % de injeção de cloreto de sódio antes da administração.
[0534] A Tabela 1 fornece solubilidade de pH de Composto 1 em temperatura ambiente. A estabilidade de pH em soluções de tampão também foi avaliada para níveis de pH 7, 8 e 9 quando armazenados em 40 °C. Os dados demonstram que o Composto 1 é mais estável em pH 7-8 para até sete dias com uma alteração em potência de <3 % com o parente, Composto 1A, observado como o degradante principal. O Composto 1 também foi avaliado com até 20 excipientes estabilizantes e solubilizantes, que não diminuiu a taxa de degradação ou formação do Composto 1A. Tabela 1: Solubilidade de pH de Composto 1 em Temperatura Ambiente pH Solubilidade (mg/ml) Estudo A 1 3,83 3 0,111 4 0,063 5 0,125 6 0,758 7 >17,6 7,5* >28,5 pH Solubilidade (mg/ml) 8,5* >80 Estudo B 6,5 4,3 7,0 53,7 7,0 (com tampão de fosfato) 20,9 7,5 (tampão de fosfato de 141,1 50 mM) *A saturação não foi obtida em soluções de pH ≥ 7 devido à quantidade de substância de fármaco limitada
[0535] A Injeção de Composto 1 é uma solução formulada em uma concentração de 20 mg/ml do Composto 1. A formulação compreende substância de fármaco de Composto 1, cloreto de sódio, fosfato de potássio (dibásico e monobásico), ácido clorídrico, hidróxido de sódio e Água para Injeção (WFI). A substância de fármaco de Composto 1 é adicionada à solução e o pH ajustado a 8,0 ± 1,0 (alvo 7,8 a 8,2 durante a composição) com o uso de ácido clorídrico/ou hidróxido de sódio seguido por WFI a q.s. A solução de Composto 1 será assepticamente filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 µm no embalamento principal final (ampola de 50 ml) com um volume de carga de 35 ml mínimo. A Injeção de Composto 1 será adicionalmente diluída em 0,9 % de Injeção de Cloreto de Sódio antes da administração e administrada como uma infusão intravenosa como especificado no protocolo clínico. A Tabela 2 descreve a composição de um Composto 1 produto de fármaco intravenoso, 20 mg/ml, para uma carga de 35 ml em uma ampola de 50 ml com tamanhos de batelada aproximado de 100 litros. A solução pode ser armazenada em 2 °C a 8 °C ou
-20 °C para até 12 meses. As etapas de processo para a preparação da Injeção de solução de Composto 1 são sumarizadas abaixo. Tabela 2: Composição da Injeção de Composto 1, 20 mg/ml, Volume de Carga de 35 ml Aproximado Teor Componente Concentração Por Unidade Composto 1 20 mg/ml 700 mg Cloreto de sódio 6,1 mg/ml 213,5 mg Fosfato de Potássio, 0,16 mg/ml 5,6 mg Monobásico Fosfato de Potássio, 3,27 mg/ml 114,5 mg Dibásico Hidróxido de Como necessário Como necessário Sódio Ácido Clorídrico Como necessário Como necessário Água para Injeção N/A Q.S. 35 ml Ph. Eur. = Farmacopeia Europeia; N/A = não aplicável; NF = Formulário Nacional; QS = quantidade suficiente para; USP = Farmacopeia dos Estados Unidos
1. Adicionar cloreto de sódio, fosfato de potássio (monobásico e dibásico) em um vaso que contém água para injeção.
2. Ajustar o pH para 8,0 com o uso de 1M de soluções de ácido clorídrico e/ou 1M de soluções de hidróxido de sódio.
3. Adicionar lentamente substância de fármaco de Composto
1 à solução e agitar/misturar a 15 °C a 30 °C.
4. Ajustar pH a 8,0 com o uso de soluções de ácido clorídrico e/ou soluções de hidróxido de sódio para dissolver.
5. Q.S. Com água para injeção e continuar para agitar a 15 °C a 30 °C.
6. Assepticamente filtrar través de filtros de membrana de 2 x 0,2 µm em ampolas de 50 ml estéreis com um volume de carga de 35 ml fechado com um batente de clorobutila. Nota: Na conclusão de cada batelada fabricada, a integridade de filtro é testada com o uso de um teste de ponto de borbulhamento e o resultado é documentado no registro de batelada.
7. As ampolas são inspecionadas antes do empacotamento e marcação. Tabela 3. Especificação de Injeção de Composto 1 para Bateadas Clínicas Atuais Teste Método Critérios de Aceitação Identificação HPLC O tempo de retenção relativo do pico de Composto 1 na cromatografia de amostra está entre 0,95 e 1,05 em comparação ao tempo de retenção médio do pico de Composto 1 das cromatografias padrão em grupo. Impurezas HPLC Composto 1A HPLC NMT 1,0 %
Teste Método Critérios de Aceitação Impurezas Simples, HPLC NMT 0,5 % reportado por RRT Total HPLC NMT 3,0 % pH USP <791> 7,0 a 8,5 Osmolalidade USP <785> Resultados de relatório (alvo 260 a 350 Osm/kg) Ensaio HPLC 90,0 – 110,0 % de informações declaradas (20 mg/ml) Volume de Carga USP <1> NLT de 35 ml Endotoxina USP <85> <4,0 de EU/ml Matéria de USP <788> ≥10 µm: NMT 6000 Particulado partículas/recipiente ≥25 µm: NMT 600 partículas/recipiente Esterilidade USP <71> Estéril EU = unidades de endotoxina; NLT = não menor que; NMT = não maior que
[0536] Durante a preparação da solução de mistura por adição que contém o Composto 1, a Injeção de Composto 1 será filtrada com um filtro de 0,2 M antes da infusão para remover quaisquer partículas inerentes.
[0537] O desenvolvimento de formulação adicional para os estudos clínicos de Fase 2 foram realizados para a formulação de injeção de Composto 1, 20 mg/ml. Determinou-se que tendo um tampão de fosfato na formulação de Fase 1 adicionou estabilidade ao pH por tempo de armazenamento mais longo. Duas formulações foram preparadas a pH 7,5 com um tampão de fosfato de 50 mM e pH 8,0 com um tampão de fosfato de 20 mM a uma concentração de 20 mg/ml de Composto 1. A Tabela 4 mostra a menor diferença entre as formulações de Fase 1 e Fase 2. A injeção de Composto 1, 20 mg/ml, foi preparada com base na solubilidade aquosa e estabilidade conhecidas. Visto que nenhum outro excipiente teve capacidade para auxiliar na estabilidade ou solubilidade aumentada, a formulação foi desenvolvida para ser simples com o uso de excipientes de GRAS para o pH e a osmolidade isotônica adequados. Tabela 4: Composição da Injeção de Composto 1, 20 mg/ml para Formulações de Fase 1 e Fase 2 Fase 1 Fase 2 Componente Concentração Concentração Composto 1 20 mg/ml 20 mg/ml Cloreto de sódio 6,8 mg/ml 6,1 mg/ml Fosfato de Potássio, Monobásico Não aplicável 0,16 mg/ml Fosfato de Potássio, Dibásico Não aplicável 3,27 mg/ml Hidróxido de Sódio Como necessário Como necessário Ácido Clorídrico Como necessário Como necessário Água para Injeção N/A N/A Exemplo 1B: Comprimidos de Composto 1
[0538] Os Comprimidos de Composto 1 são formulados em forças de 50 mg, 100 mg e 200 mg de comprimidos revestidos brancos. As Tabela 3, Tabela 4 e Tabela 5 listam o teor dos Comprimidos de Composto 1, 50 mg, 100 mg e 200 mg, respectivamente.
Tabela 5: Composição do Comprimidos Revestidos de Composto 1, 50 mg Quantidade por Componente Comprimido (% em peso) Função
Ingrediente Composto 1 50 mg (25,0 %) Ativo
Celulose 59 mg (14,0 %1, Microcristalina Diluente 15,5 %2) (Avicel PH102)
Monoidrato de Lactose, 59 mg (14,0 %1, Modificado Diluente 15,5 %2) (nº 316 Fast Flo)
Dióxido de silício 3,5 mg (1,00 %1, coloidal Deslizante 0,75 %2) (Cab-o-sil M5P)
Amido Pré-gelatinizado 10 mg (5,0 %1) Desintegrante
Talco 16 mg (8 %2 ) Deslizante
Estearato de Magnésio 2,5 mg (0,25 %1, Lubrificante (HyQual) Fonte Vegetal 1,00 %2)
Peso de Núcleo (mg) 200 mg
Opadry II AMB, Revestimento 10 mg (5,0 %) revestimento de Película
Água Purificada Não aplicável Solvente
Comprimido Peso 210,0 mg Revestido (mg)
Tabela 6: Composição do Comprimidos Revestidos de Composto 1, 100 mg Quantidade por Comprimido -(% em Componente peso) Função
Ingrediente Composto 1 100 mg (25,0 %) Ativo
Avicel DG3 231 mg (57,75 %1) Diluente
40 mg (5,0 %1, Amido Pré-gelatinizado 5 %2) Desintegrante
Dióxido de silício coloidal (Cab-o-sil M5P) 3 mg (0,75 %2) Deslizante
Povidona 12 mg (3,0 %1) Desintegrante
Talco 8 mg (2,0 %1) Deslizante
Estearato de Magnésio 6 mg (0,5 %1, (HyQual) Fonte Vegetal 1,00 %2) Lubrificante
Peso de Núcleo (mg) 400 mg
Opadry II AMB, Revestimento revestimento branco 20 mg (5,0 %) de Película
Água Purificada Não aplicável Solvente
Comprimido Peso Revestido (mg) 420 mg
Tabela 7: Composição do Comprimidos Revestidos de Composto 1, 200 mg
Quantidade por Comprimido - (% Componente em peso) Função Ingrediente Composto 1 200 mg (25,0 %) Ativo 462 mg Avicel DG3 Diluente (57,75 %1) 80 mg (5,0 %1, Amido Pré-gelatinizado Desintegrante 5 %2) Dióxido de silício coloidal 6 mg (0,75 %2) Deslizante (Cab-o-sil M5P) Povidona 24 mg (3,0 %1) Desintegrante Talco 16 mg (2,0 %1 ) Deslizante Estearato de Magnésio 12 mg (0,5 %1, Lubrificante (HyQual) Fonte Vegetal 1,00 %2) Peso de Núcleo (mg) 800 mg Opadry II AMB, Revestimento de 40 mg (5,0 %) revestimento branco Película Água Purificada Não aplicável Solvente Comprimido Peso 840 mg Revestido (mg)
[0539] Fabricação do Comprimidos de Composto 1
[0540] O Composto 1 foi avaliado extensivamente em estudos pré-clínicos e demonstrou ampla atividade de espectro contra três infecções fúngicas separadas. A substância de fármaco é armazenada sob condições de congelamento (-20 °C) e o intermediário e a substância de fármaco são armazenados a 2 °C a 8 °C. A fabricação foi conduzida sob condições ambiente.
[0541] A substância de fármaco foi avaliada e as características são observadas na tabela abaixo. A substância de fármaco de Composto 1 tem formato de agulha e tem uma propriedade física insuficiente. Tabela 8: Propriedades Físicas do Composto 1 Propriedade Resultados Fórmula Empírica C22H21N4O6P Peso molecular 468,4 g/mol Densidade em Volume 0,31 g/ml Densidade de Torneira 0,42 g/ml 27,01 Índice de Carr (Ligeiramente Insuficiente) 1,37 Razão de Hausner (Insuficiente/Coesiva) 46,5 graus Ângulo de Repouso (Insuficiente Deve Agitar/Vibrar) Cristais em Formato de Estrutura de API Agulha
[0542] Desenvolvimento Inicial
[0543] Com base em estudos de compatibilidade de excipiente e outros testes laboratoriais, os seguintes excipientes foram selecionados na determinada porcentagem na formulação.
[0544] Uma abordagem de mescla comum foi inicialmente considerada para forças de 100 mg e 200 mg com Substância de Fármaco a 25 % na formulação. As composições de ambas as forças de acordo com a abordagem de mescla comum são exibidas na tabela abaixo. Tabela 9: Comprimido de Composição do Composto 1 (Substância de Fármaco a 25 %) % em Componente Função p/p
INTRAGRANULAR Composto 1 Ativa 25,00 Celulose Microcristalina Carga 57,75 (Avicel DG), Amido Pré-gelatinizado, Desintegrante/Ligante 5,00 (Amido 1500) Talco 194 Deslizante 2,00 Povidona, (Plasdone K- Ligante 3,00 29/32) Estearato de Magnésio. Lubrificante 0,50 (Grau Vegetal, Hyqual) TOTAL 93,25
EXTRAGRANULAR Amido Pré-gelatinizado, Desintegrante/Ligante 5,00 (Amido 1500) Dióxido de Silício Coloidal, (Cab-O-Sil Deslizante 0,75 M5P)
% em Componente Função p/p Estearato de Magnésio, Lubrificante 1,00 (Grau Vegetal, Hyqual) TOTAL 100,00
REVESTIMENTO DE PELÍCULA Barreira de Umidade de Revestimento de Revestimento Branco de 5,00 Película Opadry II AMB Água Purificada Solvente N/A TOTAL 105,00
[0545] O objetivo principal da primeira batelada foi avaliar a fabricabilidade da formulação proposta e obter a aparência aceitável e resultados analíticos do produto finalizado. A formulação de granulação a seco foi desenvolvida com o uso de um Compactador de Rolo com rolos suaves e observou-se que a formulação tendeu a aderir no rolo compactador e usinagem de comprimido, e a maior força obtenível foi de 200 mg. Com base nessas informações, o Gerteis Mini pactor foi usado para compactação por rolo com um rolo suave e um rolo enrolado em Quotient. Uma batelada de 600 g com API a 25 % na formulação foi fabricada. O processo pelo qual isso foi tentado é como o seguinte:
[0546] Pré-agitação
[0547] Os materiais intragranulares: celulose microcristalina (Avicel DG), substância de fármaco de Composto 1, Amido Pré-gelatinizado 1500, Talco 194 e Povidona (Plasdona K-29/32) foram carregados em um Mesclador V de 4 qt. e mesclados por 250 rotações. A mescla foi, então,
descarregada e peneirada através de uma rede de peneira nº
30. A mistura peneirada foi, então, carregada no Mesclador V de 4 qt. e mesclada por 75 rotações. O estearato de magnésio foi, então, peneirado com o uso de uma rede de peneira nº 40 e carregado no mesclador e mesclada por 100 rotações.
[0548] Granulação a Seco
[0549] A mescla foi descarregada e dividida em 3 partes que foram granuladas em 3 Forças de Compactação diferentes de 6 KN/cm, 8 KN/cm e 10 KN/cm no Gerties Mini pactor.
[0550] Mescla Final
[0551] Mediante a conclusão de granulação, as quantidades dos materiais granulares extra foram calculados e ajustados com base no peso líquido das 3 mesclas. O dióxido de silício coloidal e amido pré-gelatinizado foram peneirados através de uma rede de peneira nº 30 e estearato de magnésio foi peneirado com o uso de uma rede de peneira nº 40. Os materiais extragranulares foram, então, adicionados aos grânulos e a bolsa misturada por 2 minutos para obter a mescla final.
[0552] Compressão
[0553] A formulação proposta foi uma mescla comum para comprimidos de 50 mg, 100 mg e 200 mg. Os comprimidos de maior força de 200 mg foram considerados como o pior caso para compressão. Os comprimidos foram inicialmente comprimidos em Prensa Carver com o uso de usinagem diferente com o peso de comprimido alvo of 800 mg. Os seguintes conjuntos de usinagem foram avaliados e os comprimidos foram manualmente comprimidos com o uso de prensa carver: • 0,750” x 0,3125” • 0,3110” x 0,6200” • 0.3200” x 0.6400”
[0554] Os comprimidos foram, então, comprimidos com o uso da prensa Korsch XL 100 com a mescla compactada a força de 8 KN/cm. Durante a execução de compressão em processo, testes foram realizados (peso, espessura, dureza, friabilidade e desintegração). Para determinar a faixa de dureza e friabilidade os comprimidos foram comprimidos ao longo de uma ampla faixa de forças de compressão.
[0555] Nenhuma aderência foi observada no mesclador, rolo compactador, ou na usinagem durante a execução de fabricação. As propriedades de fluxo da mescla final se aprimoram com um aumento na força de compactação por rolo. Desse forma, para as propriedades de fluxo preferidas de mescla, as forças de compactação são de 10 KN/cm > 8 KN/cm > 6 KN/cm. A distribuição de tamanho de partícula mostra que 50 % a 55 % de partículas foram retidas em 40 mesh. Isso mostra uma distribuição de tamanho de partícula estreita que é boa para controle de peso. A porcentagem de partículas finas na mescla de 10 KN/cm é apenas de cerca de 4,5 % enquanto a porcentagem de partículas finas na mescla de 8 KN/cm é de 10,5 %. É importante ter determinada quantidade de partículas finas na mescla (75 mícrons e abaixo). Dessa forma, com base nos dados, a força de compactação de 8 KN/cm é recomendada durante a execução de compactação por rolo visto que tem um melhor fluxo que mescla de 6 KN/cm e mais partículas finas que a mescla de 10 KN/cm. Adicionalmente, a mescla pode perder a compressibilidade devido às forças de compactação por rolo superiores. Com base no estudo de compressão, a usinagem recomendada é: • Para peso de comprimido de 800 mg: 0,3200” x 0,6400” (força de 200 mg)
• Para peso de comprimido de 1.000 mg: 0,750” x 0,3125” (força de 250 mg) Tabela 10: Propriedades Físicas de Mesclas Propriedade/Força 6KN/cm 8KN/cm 10KN/cm Densidade em 0,6094 0,6553 0,6882 Volume (g/ml) Densidade de 0,8018 0,8295 0,8602 Torneira (g/ml) Índice de Carr 24,00 21,00 20,00
Razão de Hausner 1,316 1,266 1,250
Características Ligeiramente Razoável Razoável de Fluxo Insuficiente
Tabela 11: Distribuição de Tamanho de Partícula a 6 KN/cm para Substância de Fármaco a 25 % PSD para força de RC de 6 KN/cm - API a 25 % Peso Tamanho Peso Peso % de % Mícrons de de Tela Bruto Líquido Retenção Acumulativa Tara 44,728 43,78 850 20 0,945 20,06 20,06 1 31 40,566 38,19 425 40 2,3671 50,26 70,33 7 96 36,289 35,69 180 80 0,5914 12,56 82,88 3 79 34,488 34,29 125 120 0,1972 4,19 87,07 9 17 32,151 31,82 75 200 0,3218 6,83 93,90 2 94 33,244 33,06 53 270 0,182 3,86 97,77 7 27
PSD para força de RC de 6 KN/cm - API a 25 % Peso Tamanho Peso Peso % de % Mícrons de de Tela Bruto Líquido Retenção Acumulativa Tara Coletor de 24,942 24,83 Pan 0,1052 2,23 100,00 Partícul 4 72 as Finas Total 4,7097 100,00
Tabela 12: Distribuição de Tamanho de Partícula a 8 KN/cm para Substância de Fármaco a 25 % PSD para força de RC de 8 KN/cm - API a 25 % Tamanho de Peso Peso de Peso % de % Mícrons Tela Bruto Tara Líquido Retenção Acumulativa 850 20 44,684 43,7891 0,8949 18,54 18,54 425 40 40,8845 38,2227 2,6618 55,13 73,67 180 80 36,3232 35,7145 0,6087 12,61 86,27 125 120 34,4637 34,3087 0,155 3,21 89,48 75 200 32,0959 31,8489 0,247 5,12 94,60 53 270 33,2324 33,1066 0,1258 2,61 97,21 Coletor de Partículas Pan 24,643 24,5081 0,1349 2,79 100,00 Finas Total 4,8281 100,00
Tabela 13: Distribuição de Tamanho de Partícula a 10 KN/cm para Substância de Fármaco a 25 % PSD para força de RC de 10KN/cm - API a 25 % Tamanho Peso Peso de Peso % de % Mícrons de Tela Bruto Tara Líquido Retenção Acumulativa 850 20 45,347 43,7905 1,5565 29,42 29,42 425 40 41,2133 38,2226 2,9907 56,53 85,95 180 80 36,1452 35,7164 0,4288 8,10 94,05 125 120 34,3912 34,314 0,0772 1,46 95,51 75 200 31,971 31,8492 0,1218 2,30 97,81
PSD para força de RC de 10KN/cm - API a 25 % Tamanho Peso Peso de Peso % de % Mícrons de Tela Bruto Tara Líquido Retenção Acumulativa 53 270 33,174 33,0961 0,0779 1,47 99,28 Coletor de Partículas Pan 24,5201 24,4822 0,0379 0,72 100,00 Finas Total 5,2908 100,00
[0556] Batelada de Desenvolvimento
[0557] Com base na viabilidade de fabricação e nos dados gerados a partir da primeira batelada com 25 % de formulação de substância de fármaco descrita acima, uma modificação na formulação foi realizada e uma nova formulação com substância de fármaco a 40 % foi proposta e fabricada. Pretendeu-se que a nova formulação fosse usada como uma mescla comum para comprimidos de força de 200 mg, 300 mg e 400 mg. O objetivo foi aumentar a porcentagem da substância de fármaco na formulação para obter comprimidos com força superior sem aumentar o peso de comprimido acima de uma grama. A substância de fármaco adicional a 15 % na formulação foi compensada reduzindo-se a porcentagem da celulose microcristalina (Avicel DG). A formulação proposta listada na tabela abaixo. Uma batelada de 500 gramas de mescla foi fabricada a fim de avaliar a fabricabilidade de % de API superior na formulação. Tabela 14: Composição do comprimido de Composto 1 (API a 40 %)
% em Componente Função p/p
INTRAGRANULAR Composto 1 Ativa 40,00 Celulose Microcristalina Carga 42,75 (Avicel DG), Amido Pré-gelatinizado Desintegrante/Ligante 5,00 (Amido 1500) Talco 194 Deslizante 2,00 Povidona, (Plasdone K- Ligante 3,00 29/32) Estearato de Magnésio, Lubrificante 0,50 (Grau Vegetal, Hyqual) TOTAL 93,25
EXTRAGRANULAR Amido Pré- gelatinizado, (Amido Desintegrante/Ligante 5,00 1500) Dióxido de Silício Coloidal, (Cab-O-Sil Deslizante 0,75 M5P) Estearato de Magnésio, Lubrificante 1,00 (Grau Vegetal, Hyqual) TOTAL 100,00
[0558] Pré-agitação
[0559] Os materiais intragranulares: celulose microcristalina (Avicel DG), Composto 1 API, 1500 amido pré- gelatinizado, Talco 194 e Povidona (Plasdone K-29/32) carregado em um Mesclador V de 4 qt. e mesclado por 250 rotações.
[0560] A mescla foi, então, descarregada e peneirada através de uma rede de peneira nº 30. A mistura peneirada foi, então, carregada no Mesclador V de 4 qt. e mesclado para 75 rotações. O estearato de magnésio foi, então, peneirado com o uso de uma rede de peneira nº 40 e carregado no mesclador e mesclado por 100 rotações.
[0561] Granulação a Seco
[0562] A mescla foi descarregada e granulada em um Gerties Mini pactor em uma força de compactação de 8,0 kN/cm, velocidade de granulador de 65 rpm, e tamanho de peneira de 1,00 mm.
[0563] Mescla Final
[0564] Na conclusão da granulação, as quantidades dos materiais granulares extra foram calculadas e ajustadas com base no peso líquido de grânulos. O dióxido de silício coloidal e amido pré-gelatinizado foram peneirados através de uma rede de peneira nº 30 e estearato de magnésio foi peneirado com o uso de uma rede de peneira nº 40. Os materiais extragranulares foram, então, carregados no Mesclador V de 4 qt. e mesclados por 75 rotações.
[0565] Compressão
[0566] Uma parte da mescla final foi usada para fabricar comprimidos com o uso da prensa carver manual. Abaixo estão os pesos alvo para as seguintes forças ao longo da usinagem recomendada. Tabela 15: Os pesos de comprimido e Usinagem (Substância de Fármaco a 40 %) Força Comprimido Peso Usinagem Recomendada 200 mg 500 mg 13/32 Ciclos 300 mg 750 mg 0,3200” x 0,6400” 400 mg 1.000 mg 0,750” x 0,3125”
[0567] A mescla final restante foi dividida em duas (2) metades e comprimida por forças de 300 mg e 400 mg. Para determinar a faixa de dureza e friabilidade os comprimidos foram comprimidos ao longo de uma ampla faixa de forças de compressão.
[0568] Resultados e Discussão
[0569] Com base nos dados e experiência de fabricação o fluxo da mescla é razoável. Nenhuma aderência foi observada nos rolos após a compactação por rolo. Não houve problema de aderência/coleta durante a execução de compressão. Os dados de dissolução dos comprimidos não revestidos de 400 parecem bons com quase 100 % de liberação a 10 minutos. Tabela 16: Propriedades Físicas de Mescla Propriedade Resultados Densidade em Volume (g/ml) 0,6534 Densidade de Torneira 0,8168 (g/ml) Índice de Carr 20,00 Razão de Hausner 1,250 Características de Fluxo Razoável Tabela 17: Distribuição de Tamanho de Partícula a 8 KN/cm por substância de fármaco a 40 %
PSD para força de RC de 8KN/cm - formulação de API de 40 % Tamanho de Peso Peso de Peso % de % Mícrons Tela Bruto Tara Líquido Retenção Acumulativa 850 20 44,64 43,9062 0,7338 15,36 15,36 425 40 41,081 38,4374 2,6436 55,35 70,71 36,584 180 80 35,9735 0,6108 12,79 83,50 3 34,504 125 120 34,3492 0,155 3,25 86,74 2 32,157 75 200 31,8971 0,2603 5,45 92,19 4 33,246 53 270 33,0968 0,1499 3,14 95,33 7 Coletor de Partículas Pan 22,112 21,8889 0,2231 4,67 100,00 Finas Total 4,7765 100,00 Tabela 18: Nos Testes de Processo para 300 mg (substância de fármaco a 40 %) Configuração Especificação 1 2 3 4 5 Média.
Alvo Peso 757,1 761,1 761,9 758,2 759,6 759,6 mg Espessura 5,75 5,75 5,83 5,77 5,76 5,77 mm Dureza 21,6 18,1 21,2 19,2 19,5 19,9 kP Dureza Baixa Peso 760,7 749,6 746,1 748,7 750,9 751,2 mg Espessura 5,88 5,87 5,86 5,90 5,87 5,88 mm Dureza 14,7 14,1 15,5 15,9 12,9 14,5 kP Dureza Alta Peso 750,8 750,9 754,2 750,0 751,2 751,4 mg Espessura 5,57 5,60 5,59 5,64 5,60 5,60 mm Dureza 23,8 24,5 25,8 26,5 26,0 25,3 kP Tabela 19: Nos Testes de Processo para 400 mg (substância de fármaco a 40 %)
Configuração Especificação 1 2 3 4 5 Média.
Alvo Peso 1030,2 1031,2 1025,7 1028,7 1010,6 1025,3 mg Espessura 7,00 7,01 6,98 7,00 6,94 6,99 mm Dureza 18,6 21,5 20,9 19,9 20,4 20,2 kP Dureza Baixa Peso 993,3 1032,8 1039,1 996,8 1026,4 1017,7 mg Espessura 7,31 7,25 7,20 7,21 7,24 7,24 mm Dureza 18,4 12,1 14,6 11,8 10,0 13,4 kP Dureza Alta Peso 1029,9 1024,0 1022,2 1025,1 1014,9 1023,2 mg Espessura 6,77 6,75 6,70 6,68 6,72 6,72 mm Dureza 30,7 29,4 28,2 25,6 28,8 28,5 kP
[0570] Resultados Analíticos
[0571] Os comprimidos principais foram submetidos a estudos de dissolução. Consultar a FIG. 11 quanto ao perfil de dissolução. A dissolução foi iniciada a 75 rpm e estabelecida para 250 rpm após 60 minutos de ponto do tempo pelos próximos 30 minutos.
[0572] O perfil de dissolução para 40 % de formulação de substância de fármaco pareceu bom como 100 % de liberação foi obtido nos primeiros 10 minutos. Tabela 20: Dados de Dissolução para 400 mg (substância de fármaco a 40 %)
Comprimidos de 400 mg; Lote nº 024 Comprimido em peso (mg) 1026 1037 1019 1027 1027 1025 Tempo Vaso Vaso Vaso Vaso Vaso % de (minutos) Vaso 1 2 3 4 5 6 Média SD RSD 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 90 85 90 88 89 90 89 2 2,3 10 101 100 100 100 100 100 100 0 0,3 15 103 103 102 103 103 102 103 0 0,4 20 103 104 102 103 103 103 103 1 0,6 30 104 104 102 103 103 103 103 1 0,6 45 103 104 102 103 102 102 103 1 0,6 60 102 104 102 103 102 102 103 1 0,6 90 102 103 101 102 102 103 102,0 1 0,6
[0573] Resultados e Discussão
[0574] Uma batelada de viabilidade de 500 gramas foi fabricada e as seguintes observações foram realizadas: • Os grânulos pareceram bons e tiveram um fluxo bom. • Alguma aderência foi observada nos rolos após compactação por rolo que não foram anteriormente observados. A densidade em volume e de torneira da mescla final foi similar às bateladas anteriores. • Nenhum problema de fluxo foi observado durante a compressão do funil para a torre. Não houve aderência na usinagem. • Os comprimidos foram inicialmente comprimidos a cerca de 16 KP de dureza, mas observou-se lascagem/chanfragem ao fim de 200 rotações na friabilidade e, dessa forma, a dureza foi aumentada a cerca de 19 KP para o restante da execução. • O tempo de desintegração foi menor que 2 minutos. • Os comprimidos foram revestidos com o uso de
Revestimento de Película de Umidade de Alto Desempenho Opadry AMB II 88A180040 Branco. Durante a execução de revestimento marcas de arranhão foram observadas com menos lascagem e chanfragem no comprimido.
[0575] Resultados e Discussão
[0576] A fim de superar os problemas observados na primeira batelada de viabilidade (Batelada nº 141) as seguintes alterações foram recomendadas: • Aumentar o estearato de magnésio intragranular de 0,5 % a 0,75 % para potencialmente reduzir a aderência nos rolos durante a compactação por rolo. • Comprimir os comprimidos em dureza superior que poderia aprimorar a friabilidade dos comprimidos e reduzir a lascagem e chanfragem potenciais durante o revestimento. Dureza-alvo recomendada de 20 kP. • Revestir a bandeja com Opadry antes de carregar os comprimidos na bandeja a fim de prevenir marcas de arranhão. • Testar Opadry II Branco 85F18422 em vez de o Revestimento de Película de Umidade de Alto Desempenho Opadry AMB II 88A180040 Branco.
[0577] Lote de Viabilidade 2
[0578] Uma segunda batelada de desenvolvimento foi fabricada com base nas observações e nos resultados da primeira batelada de viabilidade. Os comprimidos foram fabricados em dureza superior (NLT 20 kP) e revestidos com Opadry II Branco 85F18422. Nenhum problema foi observado durante a fabricação. Com base na fabricação bem-sucedida da batelada de viabilidade o processo de fabricação e a formulação atuais são recomendados para estabilidade e aumento de up bateladas. Tabela 21 % em Componente Função p/p
INTRAGRANULAR Composto 1 Ativa 25,00 Celulose Microcristalina (Avicel Carga 57,50 DG), Amido Pré-gelatinizado, Desintegrante/Ligante 5,00 (Amido 1500) Talco 194 Deslizante 2,00 Povidona, (Plasdone K- Ligante 3,00 29/32) Estearato de Magnésio, Lubrificante 0,75 (Grau Vegetal, Hyqual) TOTAL 93,25
EXTRAGRANULAR Amido Pré-gelatinizado, Desintegrante/Ligante 5,00 (Amido 1500) Dióxido de Silício Coloidal, /JP (Cab-O- Deslizante 0,75 Sil M5P) Estearato de Magnésio, Lubrificante 1,00 (Grau Vegetal, Hyqual) TOTAL 100,00
REVESTIMENTO DE PELÍCULA
% em Componente Função p/p Barreira de Umidade de Revestimento de Revestimento Branco de 5,00 Película Opadry II AMB Água Purificada Solvente N/A TOTAL 105,00 Resultados Analíticos Tabela 22: Resultados de Estabilidade de Tempo Zero (Revestimento de AMB de 200 mg) Teste Tempo Zero
APARÊNCIA Especificação: Comprimidos em Formato Oval Resultados do Relatório
ENSAIO Especificação: 90,0-110,0 % de 101,9 % Informações Declaradas SUBSTÂNCIAS % em Substâncias Relacionadas RELACIONADAS Peso Especificação: RRT 0,37 0,17 Composto 1A: NMT RRT 0,45 0,07 1,0 % RRT 0,60 0,13 Individual: NMT RRT 1,43 (Composto 1A) 0,14 0,5 % RRT 1,65 0,05 Total: NMT 4,0 % RRT 1,92 0,06
Teste Tempo Zero Relatório de RRT 1,99 0,15 substâncias relacionadas individuais por Total 0,77 tempo de retenção relativo. TEOR DE ÁGUA Prep-1: 3,1121 % Especificação: Prep-2: 3,0522 % Resultados do Prep-3: 3,0100 % Relatório Média: 3,1 % Tabela 23: Resultados de Estabilidade de Tempo Zero (Revestimento de AMB de 400 mg) Teste Tempo Zero
APARÊNCIA Especificação Comprimidos em Formato Oval Brancos : Resultados do Relatório
ENSAIO Especificação : 90,0-110,0 % 103,5 % de Informações Declaradas SUBSTÂNCIAS % em Substâncias Relacionadas RELACIONADAS Peso Especificação RRT 0,37 0,17 : RRT 0,45 0,07
Teste Tempo Zero Composto 1A: RRT 0,60 0,12 NMT 1,0 % RRT 1,43 (Composto 1A) 0,13 Individual: RRT 1,65 0,06 NMT 0,5 % RRT 1,92 0,06 Total: NMT RRT 1,99 0,15 4,0 % Relatório de substâncias relacionadas Total 0,76 individuais por tempo de retenção relativo.
TEOR DE ÁGUA Prep-1: 2,6745 % Especificação Prep-2: 2,6631 % : Resultados Prep-3: 2,6695 % do Relatório Média: 0,2 % DISSOLUÇÃO Temp % Dissolvida Especificação o Médi S : Q = 65 % a 45 (min 1 2 3 4 5 6 a D minutos ) 1 5 34 27 29 60 27 32 35 2 1 10 87 65 64 97 77 74 77 3 10 10 15 95 88 98 97 97 5 0 2
Teste Tempo Zero 10 10 10 10 10 10 20 102 1 2 2 0 2 2 1 10 10 10 10 10 10 30 103 1 3 3 4 2 3 3 10 10 10 10 10 10 45 103 1 3 3 4 2 3 3 10 10 10 10 10 10 60 102 0 3 3 3 2 3 2 10 10 10 10 10 10 75 102 1 2 3 3 1 2 2
[0579] Substância de fármaco de Composto 1 exibe um fluxo insatisfatório. O processo de fabricação da carga de fármaco a 25% foi realizado com sucesso em Quotient Sciences. Uma carga de fármaco superior foi desenvolvida com API a 40 % na formulação. A primeira batelada de desenvolvimento com a nova formulação foi realizada com sucesso para compor comprimidos de 300 mg e 400 mg.
[0580] Para avaliar a viabilidade de fabricação e confirmar a repetibilidade/robustez da formulação e do processo um segundo lote de substância de fármaco foi usada para fabricar outra batelada com substância de fármaco a 40 % (alta carga de fármaco) na formulação. Durante a primeira batelada de viabilidade, menos aderência foi observada nos rolos durante a compactação por rolo e marcas de arranhão e lascagem de comprimidos foram observados durante o revestimento. Com base na primeira batelada de viabilidade, uma segunda batelada de viabilidade foi feita com um aumento no estearato de magnésio intragranular de
0,5 % a 0,75 % na formulação e a fim de superar os defeitos observados durante o revestimento dos comprimidos foram comprimidos em uma dureza superior que os tornou mais friáveis e reduziu a lascagem potencial. Além disso, a bandeja de revestimento foi revestida com a solução de revestimento antes de carregar os comprimidos a fim de reduzir as marcas de arranhão. As alterações feitas na formulação e o processo ajudaram a obter um produto finalizado aceitável sem problemas no processo de fabricação.
[0581] Duas bateladas de estabilidade uma com carga de fármaco a 25% (força de 200 mg) e uma com carga de fármaco a 40 % (força de 400 mg) foram fabricadas com base nos parâmetros de processo otimizados a partir da transferência de tecnologia, batelada de desenvolvimento e bateladas de viabilidade. Os comprimidos revestidos foram embalados em garrafas de 30000 mm³ (30 cc) com 14 comprimidos em cada garrafa e colocados em estabilidade em 2-8 °C e 25 °C/60 %RH de condições de armazenamento. Todos os parâmetros de processo e resultados de teste em processo estavam no registro de batelada forneceram especificações. Os resultados de uniformidade de teor (Valores de AV) foram 2,0 e 4,4 com um RSD = 0,8 % e 1,2 % para forças de 200 mg e 400 mg, respectivamente. Os valores de AV para ambas as forças estavam na especificação de orientações de USP menores que 15. Todo teste final adicional teve especificações aprovadas.
[0582] A Tabela 24 descreve a composição dos Comprimidos de Composto 1 preparada como uma mescla comum de 14 kg dividida para fabricar os Comprimidos de 100 mg e 200 mg de
Composto 1. Tabela 24: Fórmula de Batelada para o Composto 1, Comprimidos de 100 mg e 200 mg Composto 1 de 100 mg Composto 1 de 200 mg Quantidade Quantidade Quantidade Quantidade Componente por por para 1000 para 1000 Comprimido - Comprimido - Comprimidos Comprimidos (% em peso) (% em peso) 100 mg 200 mg Composto 1 100 g 200 g (25,0 %) (25,0 %) 231 mg 462 mg Avicel DG3 231 g 462 g (57,75 %1) (57,75 %1) 40 mg 80 mg Amido Pré- (5,0 %1, 40 g (5,0 %1, 80 g gelatinizado 5 %2) 5 %2) Dióxido de silício 3 mg 6 mg coloidal 3 g 6 g (0,75 %2) (0,75 %2) (Cab-o-sil M5P) 12 mg 24 mg Povidona 12 g 24 g (3,0 %1) (3,0 %1) 16 mg Talco 8 mg (2,0 %1) 8 g 16 g (2,0 %1) Estearato de 6 mg 12 mg Magnésio (0,5 %1, 6 g (0,5 %1, 12 g (HyQual) Fonte 1,00 %2) 1,00 %2) Vegetal Peso de Núcleo 400 mg 400 g 800 mg 800 g (mg) Opadry II AMB, 20 mg 40 mg Revestimento 20 g 40 g (5,0 %) (5,0 %) branco4 Água Não Não N/A N/A Purificada aplicável aplicável
Composto 1 de 100 mg Composto 1 de 200 mg Quantidade Quantidade Quantidade Quantidade Componente por por para 1000 para 1000 Comprimido - Comprimido - Comprimidos Comprimidos (% em peso) (% em peso) Comprimido Peso Revestido 420 mg 420 g 840 mg 840 g (mg) 1 - Intragranular 2 – Extragranular 3 – Avicel DG é excipiente coexpressado que contém Celulose Microcristalina e Fosfato de Dicálcio Anidro, em que ambos estão de acordo com as especificações da USP e Ph.Eur. (75 % de celulose microcristalina e 25 % de fosfato de cálcio dibásico anidro) 4 - O revestimento de película Opadry II AMB é fabricado por ColorCon e composto por álcool polivinílico (USP, FCC, Ph. Eur, JPE), talco (USP, FCC, Ph. Eur, JP, JECFA), dióxido de titânio (USP, FCC, Ph. Eur, JP, ChP, GB), monocaprilocaprato de glicerila (NF, Ph. Eur), e sulfato lauril sódico (NF, Ph. Eur, JP, ChP). Esse agente de revestimento de película é comumente usado na indústria farmacêutica.
Exemplos 2A-2B:
[0583] Dois estudos de Fase 1 foram concluídos em voluntários masculinos e femininos saudáveis. Um total de 166 indivíduos foram matriculados nesses estudos; 128 receberam pelo menos uma dose do Composto 1 e 38 receberam placebo correspondente. As formulações do Composto 1 que foram estudadas incluem Composto 1 administrado intravenosamente, Composto 1 administrado oralmente as um comprimido, e Composto 1 administrado oralmente como um líquido.
[0584] O Estudo nº 1 do Composto 1 avaliou o PK após a administração IV de doses simples e múltiplas doses do Composto 1, incluindo a viabilidade de um regime de dose de carregamento. O Estudo nº 2 do Composto 1 avaliou o PK após a administração de doses simples e múltiplas doses oral do Composto 1. Além disso, houve três coortes agrupados no estudo nº 2 do Composto 1 que avaliaram a biodisponibilidade iv/oral, o efeito da alimento na absorção e interação potencial de fármaco-fármaco. Exemplo 2A: Estudo nº 1 do Composto 1
[0585] Esse foi um estudo de escalonamento controlado por placebo, aleatorizado, realizado primeiro em seres humanos e de Fase 1 de dose crescente simples (SAD) e múltiplas doses crescentes de 120 indivíduos masculinos e femininos saudáveis. Os objetivos do estudo foram avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de doses simples e múltiplas doses do Composto 1 administrado por infusão intravenosa (IV).
[0586] Na fase de dose crescente simples (SAD), os Coortes 1 a 6 e 11A a 11D receberam doses simples. Para Coortes 11A a 11D, o tempo de infusão variou de 0,5 a 3 horas para avaliar a relação entre Cmáx e tolerabilidade. Na fase de múltiplas doses crescentes, os Coortes 7 a 10 receberam múltiplas doses durante 14 dias, e o Coorte 12 examinou a viabilidade de um regime de dose de carregamento. Os coortes de dosagem são descritos na Tabela 25.
[0587] As amostras sanguíneas para a determinação das concentrações plasmáticas do Composto 1 e do Composto 1A foram coletadas antes e em tempos apropriados durante todas as administrações de dose simples e múltiplas doses do Composto 1. Para Coortes de SAD 1 a 6, amostras de urina para a determinação do Composto 1A foram coletadas ao longo de 48 horas após a dosagem.
[0588] Oitenta (80) indivíduos foram matriculados em Coortes de SAD 1 a 6 e 11A a 11D. Em cada coorte, seis indivíduos foram aleatorizados no Composto 1 e dois indivíduos em placebo. Todos os 60 indivíduos aleatorizados no Composto 1 completaram a dosagem. Cinquenta e nove (59) indivíduos completaram o estudo.
[0589] Quarenta (40) indivíduos foram matriculados em Coortes de MAD 7 a 10 e Coorte de Dose de Carregamento 12. Em cada coorte, seis indivíduos foram aleatorizados no Composto 1 e dois indivíduos em placebo. Dois (2) indivíduos, um no Coorte 7 (50 mg) e um no Coorte de Dose de Carregamento 12 não completaram a dosagem.
[0590] A população de análise de PK, portanto, consistiu em 60 indivíduos na fase de SAD e 28 indivíduos na fase de MAD.
[0591] Tabela 25: Estudo nº 1 do Composto 1: Tratamentos Administrados
Duração de Infusão Tratamentos (horas) Frequência Condições Coortes 1-6, estudo de múltiplas doses crescentes 10 mg de 3 uma vez em jejum Composto 1 1/3 h
IV 30 mg de 3 uma vez em jejum Composto 11/3 h
IV 100 mg de 3 uma vez em jejum Composto 11/3 h
IV 200 mg de 3 uma vez em jejum Composto 11/3 h
IV 275 mg de 3 uma vez em jejum Composto 11/3 h
IV 350 mg de 3 uma vez em jejum Composto 11/3 h
IV Coortes 7-10, estudo de múltiplas doses crescentes 50 mg de 3 uma vez por dia em jejum Composto 11/3 h por 14 dias
IV
Duração de Infusão Tratamentos (horas) Frequência Condições 150 mg de 3 uma vez por dia em jejum Composto 11/3 h por 14 dias
IV 300 mg de 3 uma vez por dia em jejum Composto 11/3 h por 14 dias
IV 600 mg de 3 uma vez por dia em jejum Composto 11/3 h por 14 dias
IV Coortes 11a-d, estudo de dose simples - avaliação de taxas de regimes/infusão de dosagem diferentes 1000 mg de 3 uma vez em jejum Composto 11/3 h
IV 1000 mg de 2 uma vez em jejum Composto 11/2 h
IV 1000 mg de 1 uma vez em jejum Composto 11/1 h
IV 1000 mg de 0,5 uma vez em jejum Composto 11/0,5 h IV Coorte 12, estudo de múltiplas doses - avaliação de regimes de dosagem diferentes – dose de carregamento
Duração de Infusão Tratamentos (horas) Frequência Condições 1000 mg de dose 2 duas vezes a dia em jejum de carregamento 1 no Dia 1* + uma vez por dia 600 mg de nos Dias 2-7 múltiplas doses * com 9 horas entre o início das infusões
[0592] Após a administração IV do Composto 1 em doses simples de 10 mg a 350 mg ao longo de 3 horas (FIGs. 2A-2B) e 1000 mg ao longo de 0,5 a 3 horas, houve aumentos relacionados a dose nas concentrações plasmáticas de Composto 1A de média geométrica (FIGs. 2A-2B). Os valores de média geométrica para Cmáx, AUC0-t e AUC(inf) também aumentaram com dose (Tabela 6 e Tabela 7) e gráficos de log-log dos valores de paciente individual para Cmáx (infusões de 3 horas) e AUC(inf) (todas as infusões) versus dose foram lineares com inclinações, isto é, o parâmetro de modelo de potência b, de 0,929 ± 0,021 e 1,01 ± 0,020, respectivamente, que demonstra dose proporcional ou PK linear ao longo de uma faixa de 100 vezes.
[0593] A média tmáx foi de acordo com os tempos de infusão para as infusões de 3 horas (Grupos 1 a 6 e 11A) (Tabela 26 e Tabela 27) e as infusões de 0,5 a 2 horas (Grupos 11B a 11D) (Tabela 7), indicam a conversão rápida e quase completa do Composto 1 no Composto 1A.
[0594] Consistente com a diminuição em tempo de infusão,
Cmáx aumentou com o tempo de infusão para Coorte 11, os Grupos 11A a 11D diminuíram (FIG. 2A-2B e Tabela 7). AUC(inf) é uma função apenas de dose e foi consistente ao longo dos 4 grupos (Tabela 7).
[0595] Os valores de média geométrica para CL e Vz foram consistentes ao longo dos dez tratamentos IV de dose simples e os valores de média geométrica para T½ estavam em uma faixa de 39,2 a 74,9 horas (Tabela 6 e Tabela 7). Houve excreção insignificante de Composto 1A inalterado na urina, com médias geométricas em uma faixa de 0,0041 % a 0,0150 % da dose (Tabela 6). Tabela 26: Sumário de Parâmetros PK para o Composto 1A após a Infusão IV de 10, 30, 100, 200, 275, e 350 mg do Composto 1 Durante 3 horas para Pacientes Saudáveis Coorte 1 Coorte 2 Coorte 3 Coorte 4 Coorte 5 Coorte 6 10 mg/3 30 mg/ 3 100 mg/ 200 mg/ 3 275 mg/ 350 mg/ 3 Parâmetro* horas horas 3hr horas 3 horas horas 477 1444 3964 4326 161 [21,6) [13,5] [18,5] 2412 [23,7] [14,0] Cmáx (ng/ml) (6) (6) (6) [19,3] (6) (6) (6) Tmáx(hora) 3,00 (6) 3,00 (6) 3,00 (6) 3,00 (6) 3,00 (6) 3,00 (6) [3,00- [3,00- [2,00- [3,00- [3,00- [3,00-3,00] 3,07] 3,02] 3,15] 3,00] 3,03] 4325 14359 37066 38168 AUC(0-24) 1536 [26,8] [10,5] [18,4] 20748 [25,5] [17,4] (hora×ng/ml) (6) (6) (6) [20,0] (6) (6) (6) 14079 47400 114256 153440 AUC(0-t) 2379 [27,1] [22,2] [11,8] 76000 [15,6] [11,6] (hora×ng/ml) (6) (6) (6) [27,7] (6) (6) (6) 16645 50370 119740 173418 AUC(inf) 4048 [26,9] [34,7] [17,85] 83169 [15,6] [14,1] (hora×ng/ml) (6) (6) (6) [30,1] (6) (6) (6) 0,0114 0,0132 0,0143 0,0093 0,0177[32,9] [39,7] [41,4] 0,0104 [33,2] [29,3] λz (1/hora) (6) (6) (6) [24,3] (6) (6) (6)
Coorte 1 Coorte 2 Coorte 3 Coorte 4 Coorte 5 Coorte 6 10 mg/3 30 mg/ 3 100 mg/ 200 mg/ 3 275 mg/ 350 mg/ 3 Parâmetro* horas horas 3hr horas 3 horas horas 61,0 52,5 48,6 74,9 39,2 [32,9] [39.7] [41.4] 67,0[24,3] [33.2] [29.3] t½ (hora) (6) (6) (6) (6) (6) (6)
CL 1379 1519 1757 1544 1890 [26,9] [34,7] [17,9] 1840 [15,6] [14,1] (ml/hora) (6) (6) (6) [30,1] (6) (6) (6) 19,6 24,8 25,0 20,9 27,0 [31,8] [24.8] [17.3] 25,5 [12.0] [14.6] (ml/hora/kg) (6) (6) (6) [25.2] (6) (6) (6) Vz 121 115 123 167 107 [34,7] [16,5] [24,3] 178 [29,8] [33,7] [21,3] (l) (6) (6) (6) (6) (6) (6) 1,72 1,88 1,75 2,26 1,53 [29,4] [21,4] [28,9] 2,46 [32,2] [24,9] (l/kg) (6) (6) (6) [14,2] (6) (6) (6) Excreção Urinária 3,44 7,60 19,7 26,4 Quantidade 0,314 [82,7] [176] [23,4] 16,2 [27,0] [26,0] (µg) (6) (6) (6) [22,3] (6) (6) (6) 0,0150 0,0099 0,0094 0,0099 Porcentagem 0,0041 [176] [23,4] 0,0106 [27,0] [26,0] de Dose† [82,7] (6) (6) (6) [22,3] (6) (6) (6) *Média geométrica [%CV geométrica] (N) exceto tmáx para a qual a média (N) [Faixa] é reportada. †Corrigido para a diferença em peso molecular.
Tabela 27: Sumário de Parâmetros PK para o Composto 1A após a Infusão IV de 1000 mg do Composto 1 Durante 0,5 a 3 horas para Pacientes Saudáveis
Coorte 11
1.000 mg 1.000 mg 1.000 mg
1.000 mg / 3 / 2 / 1 / 0,5 Parâmetro* horas horas horas horas 15648 20118 24892 11946 [28,3] [31,0] [17,5] [07,5] Cmáx (ng/ml) (6) (6) (6) (6) Tmáx (hora) 3,02 (6) 2,02 (6) 1,02 (6) 0,52 (6) [1,50- [1,00- [0,50- [3,00-3,05] 2,03] 1,18] 1,02] 129978 133888 131108 AUC(0-24) 117369[35,4] [38,5] [20,4] [38,0] (hora×ng/ml) (6) (6) (6) (6) 476305 480944 402, 850 AUC(0-t) 362, 689 [24,5] [7,71] [18,2] (hora×ng/ml) [20,3] (6) (6) (6) (6) 540759 535942 433780 AUC(inf) 400438 [26,9] [9,24] [17,2] (hora×ng/ml) [20,9] (6) (6) (6) (6) 0,0096 0,0102 0,0125 0,0125 [43,7] [37,6] [47,1] λz (1/hora) [38,3] (6) (6) (6) (6) 72,5 67,7 55,6 55,7 [38,3] [43,7] [37,6] [47,1] t½ (hora) (6) (6) (6) (6)
CL
Coorte 11
1.000 mg 1.000 mg 1.000 mg
1.000 mg / 3 / 2 / 1 / 0,5 Parâmetro* horas horas horas horas 1415 1428 1764 1911 [20,9] [26,9] [09,2] [17,2] (ml/hora) (6) (6) (6) (6) 23,2 21,6 24,6 25,1 [16,7] [28,8] [15,6] [15,2] (ml/hora/kg) (6) (6) (6) (6) Vz 153 139 141 153 [49,0] [49,0] [31,1] [50,1] (l) (6) (6) (6) (6) 2,43 2,11 19,7 2,02 [39,9] [46,3] [28,4] [40,1] (l/kg) (6) (6) (6) (6) *Média geométrica [%CV geométrica] (N) exceto tmáx para a qual a média (N) [Faixa] é reportada.
[0596] Após a administração IV de múltiplas doses do Composto 1 a 50, 150, 300 e 600 mg durante 3 horas QD × 14 dias, houve um aumento relacionado a dose nas concentrações plasmáticas de média geométrica do Composto 1A (FIG. 3A-3B). Os valores de média geométrica para Cmáx e AUC0-24 também aumentaram com dose (Tabela 28) e gráficos de log-log dos valores de paciente individual para o estado estável Cmáx (Coortes 7 a 10, 3-hora de infusões) e AUC0-24 (Coortes 7 a 10, Dia 14; Coorte 12, Dia 7) vs. dose foram lineares com inclinações, isto é, o parâmetro de modelo de potência b, de
1,039 ± 0,031 e 1,015 ± 0,043, respectivamente, demonstrando PK proporcional ou linear a dose.
[0597] O tmáx médio foi de acordo com o tempo de infusão de 3 horas para Grupos 7 a 10 (Tabela 28). Os valores de média geométrica para CL e Vz foram consistentes entre os coortes IV de MAD 4 (Tabela 28) e o Coorte de Regime de Carregamento (Tabela 29). Os valores de média geométrica para t½ estavam em uma faixa de 48,0 a 69,0 horas para os mesmos coortes (Tabela 28 e Tabela 29).
[0598] O acúmulo médio do Composto 1A, estimado como a razão de Cmáx ou AUC0-24 no Dia 14 aquela no Dia 1, foi 1,96 e 3,27, respectivamente, sem tendências aparentes entre os 4 coortes administrados de Composto 1 durante 3 horas.
[0599] O tratamento de infecções fúngicas é mais bem obtido alcançando-se exposições terapêuticas assim que possível. No entanto, como ilustrado na FIG. 3A-3B e Tabela 28, o estado estável é alcançado em algum momento entre o Dia 7 e o Dia 14, dependendo do t½ do paciente individual. Um regime de carregamento foi, portanto, examinado com o objetivo de alcançar exposições de estado estável assim que possível. Um regime de 1000 mg / 2 horas × 2 a 0 e 9 horas no Dia 1 seguido por 600 mg / 1 hora QD nos Dias 2 a 7 foi escolhido, com base em simulações, para alcançar o estado estável assim que possível. As concentrações plasmáticas de Composto 1A de média geométrica para esse regime parecem alcançar o estado estável no Dia 4 (FIG. 4A-4B) assim como os valores de média geométrica para Cmáx e AUC0-24 (Tabela 29). A comparação do Cmáx e AUC0-24 no Dia 7 para o regime de carregamento (Tabela 29) com aqueles no Dia 14 para 600 mg / 3 horas × 14 dias, isto é, sem um regime de carregamento
(Tabela 28), mostra concordância razoável quando a diferença em tempos de infusão para a dose de 600 mg entre os 2 coortes é levada em consideração.
Isso sugere que o regime de carregamento cumpre o objetivo de alcançar o estado estável assim que possível.
Tabela 28: Sumário de Parâmetros PK para o Composto 1A após a Infusão IV de 50, 150, 300, e 600 mg do Composto 1 Durante 3 horas QD × 14 Dias para Pacientes Saudáveis Coorte 7 Coorte 8 Coorte 9 Coorte 10 50 mg / 3 150 mg / 3 300 mg / 3 600 mg / 3 Parâmetro* horas horas horas horas
Dia 1 669 [20,9] 1865 [12,4] 3687 [27,0] 7572 [15,5] Cmáx (ng/ml) (5) (6) (6) (6) Tmáx (hora) 3,00 (5) 3,00 (6) 3,00 (6) 3,00 (6) [3,00 – [3,00 – [3,00 – [2,00 – 3,00] 3,02] 3,00] 3,02] AUC(0-24) 6388 19382 37.059 72679 (hora×ng/ml [21,6] (5) [19,7] (6) [33.8] (6) [10,1] (6)
Dia 7 1091 3090 [8,84] 6654 [17,6] 14491 Cmáx (ng/ml) [16,6] (5) (6) (6) [8,37] (6) Tmáx (hora) 3,00 (5) 3,00 (6) 3,00 (6) 3,03 (6) [3,00 – [3,00 – [2,00 – [2,00 – 3,03] 3,03] 3,00] 3,05] AUC(0-24) 17566 48682 104080 217089 (hora×ng/ml) [14,4] (5) [9,35] (6) [24,3] (6) [9,21] (6)
Dia 14 1182 3424 [7,17] 7523 15364 Cmáx (ng/ml) [15,4] (5) (6) [15,28] (6) [14,3] (6) Tmáx (hora) 3,00 (5) 3,02 (6) 3,02 (6) 3,00 (6)
Coorte 7 Coorte 8 Coorte 9 Coorte 10 50 mg / 3 150 mg / 3 300 mg / 3 600 mg / 3 Parâmetro* horas horas horas horas [3,00 – [3,02 – [3,00 – 3,52] 3,50] 3,00] AUC(0-24) 20266 51907 118362 245049 (hora×ng/ml) [19,5] (5) [14,0] (6) [24,6] (6) [12,1] (6) 0,0100 0,0132 0,0131 0,0107 λz (1/hora) [43,9] (5) [51,4] (5) [30,7] (6) [26,0](6) 69,0 52,6 [51,4] 53,1 [30,7] 64,8 [26,0] t½ (hora) [43,9] (5) (5) (6) (6)
CL 1888 2211 [14,0] 1939 [24,6] 1873 [12,1] (ml/hora) [19,5] (5) (6) (6) (6) 24,5 27,7 [17,3] 29,0 [15,1] 29,4 [18,8] (ml/hora/kg) [20,0] (5) (6) (6) (6) Vz 188 [34,3] 174 [42,1] 148 [33,5] 175 [16,7] (l) (5) (5) (6) (6) 2,44 2,17 [36,9] 2,22 [28,5] 2,75 [22,9] (l/kg) [35,9] (5) (5) (6) (6) *Média geométrica [%CV geométrica] (N) exceto tmáx para a qual a média (N) [Faixa] é reportada.
Tabela 29: Sumário de Parâmetros PK para o Composto 1A Após Infusão IV de um Regime de Carregamento de Composto 1 de 1.000 mg Durante 2 horas a 0 e 9 horas no Dia 1 Seguido por 600 mg Durante 1-hora QD × 6 Dias, Dias 2 a 7, para Pacientes Saudáveis
1.000 mg / 2 600 mg / 1 hora QD horas a 0 e 9 horas Parâmetro* Dia 1 Dia 4 Dia 7 17863 [11,6] 17662 [9,14] Cmáx (ng/ml) 15738 [25,2] (5) (5) (5) Tmáx (hora) 11,0 (5) 1,00 (5) 1,00 (5) [11,0- 11,1] [1,00- 1,00] [0,50- 1,00] AUC(0- 219458 200790 [13,3] 24)(hora×ng/ml) 211293 [19,9] (5) [5,58] (5) (5) 0,0145 [41,4] λz (1/hora) —† —† (4) 48,0 [41,4] t½ (hora) —† —† (4) CL —† —† 2286 [13,3] (ml/hora) —† —† (5) 33,4 [14,4] (ml/hora/kg) —† —† (5) Vz —† —† 162 [30,8] (l) —† —† (4) 2,27 [34,4] (l/kg) —† —† (4) *Média geométrica [%CV geométrica] (N) exceto tmáx para a qual a média (N) [Faixa] é reportada. †Parâmetro não aplicável ao dia de estudo.
[0600] O fosfatase circulante desempenha um papel na bioconversão do pró-fármaco de fosfato, Composto 1, para o Composto 1A de fração química ativa no sangue humano. Isso também é evidente a partir dos dados de tempo de concentração plasmática do Composto 1. O pró-fármaco é rapidamente convertido na fração química ativa visto que as concentrações do pró-fármaco são <LOQ por quase 8 horas após o início da infusão e tmáx para a ativa é essencialmente obtido no fim da infusão do pró-fármaco. Exposições ao pró-fármaco são <5 % daquelas ao ativo. A análise de PK foi limitada ao cálculo de Cmáx, tmáx, e AUC0-t após tanto as doses simples quanto as múltiplas doses.
[0601] Após a administração IV do Composto 1 em doses simples de 10 mg a 350 mg ao longo de 3 horas e 1000 mg ao longo de 0,5 a 3 horas, houve aumentos relacionados a dose nas concentrações plasmáticas de média geométrica Composto 1 (FIG. 5A-5B). Os valores de média geométrica para Cmáx, AUC0-t e AUC0-inf também aumentaram com dose (Tabela 10 e Tabela 11).
[0602] A média tmáx foi, de modo geral, mais curta que os tempos de infusão para as infusões de 3 horas (Grupos 1 a 6 e 11A) (Tabela 30 e Tabela 31) e também para as infusões de 0,5 a 2 horas (Grupos 11B a 11D) (Tabela 31), mais provavelmente devido à rápida conversão do Composto 1 no Composto 1A. Tabela 30: Sumário de Parâmetros PK para Composto 1 após a Infusão IV de 10, 30, 100, 200, 275, e 350 mg do Composto 1 Durante 3 horas para Pacientes Saudáveis
Coorte Coorte 1 2 Coorte 3 Coorte 4 Coorte 5 Coorte 6 10 mg / 30 mg / 100 mg / 200 mg / 275 mg / 350 mg / Parâmetro* 3 horas 3 horas 3 horas 3 horas 3 horas 3 horas 26,9 92,3 318 634 954 1185 [8,46] [31,3] [21,9] [28,1] [9,58] [39,6] Cmáx (ng/ml) (6) (6) (6) (6) (6) (6) 2,01 Tmáx(hora) (6) 0,50(6) 2,00(6) 2,00(6) 2,00(6) 2,00(6) [0,50- [0,50- [0,50- [0,50- [0,50- [0,50- 3,00] 2,00] 3,00] 4,00] 3,00] 3,03] 70,5 250 2426 1478 2426 2952 AUC(0- [8,24] [26,9] [10,5] [25,2] [10,5] [27,6] t)(hora×ng/ml) (6) (6) (6) (6) (6) (6) *Média geométrica [%CV geométrica] (N) exceto tmáx para a qual a média (N) [Faixa] é reportada.
Tabela 31: Sumário de Parâmetros PK para Composto 1 após a Infusão IV de 1.000 mg do Composto 1 Durante 0,5 a 3 horas para Pacientes Saudáveis Coorte 11
1.000 mg
1.000 mg 1.000 mg 1.000 mg / 0,5 Parâmetro* / 3 horas / 2 horas / 1 horas horas 2913 4682 9244 17686 [10,2] [27,3] [18,4] [17,8] Cmáx (ng/ml) (6) (6) (6) (6) Tmáx (hora) 2,00 (6) 1,00 (6) 0,54 (6) 0,36 (6) [2,00 – [0,50 – [0,33 – [0,17 – 3,05] 1,50] 1,02] 0,50]
Coorte 11
1.000 mg
1.000 mg 1.000 mg 1.000 mg / 0,5 Parâmetro* / 3 horas / 2 horas / 1 horas horas 8185 8078 9019 8809 AUC(0-t) [10,1] [29,7] [24,4] [23,1] (hora×ng/ml) (6) (6) (6) (6) *Média geométrica [%CV geométrica] (N) exceto tmáx para a qual a média (N) [Faixa] é reportada.
[0603] Após a administração IV do Composto 1 em múltiplas doses de 50, 150, 300 e 600 mg durante 3 horas QD × 14 dias, houve um aumento relacionado a dose nas concentrações plasmáticas de média geométrica do Composto 1 (FIG. 6A-6B). Os valores de média geométrica para Cmáx e AUC0-t também aumentaram com dose (Tabela 32).
[0604] O tmáx médio foi geralmente mais curto que os tempos de infusão para as infusões de 3 horas, mais provavelmente devido à conversão rápida do Composto 1 no Composto 1A. Devido à rápida conversão do Composto 1 no Composto 1A, não houve essencialmente acúmulo com valores comparáveis para Cmáx e AUC0-t nos Dias 1, 7 e 14 (Tabela 32). Isso também é evidente por comparação dos Dias 1, 4 e 7 para o coorte de dose de carregamento (Coorte 12) (Tabela 33 e FIG. 7A-7B). Tabela 32: Sumário de Parâmetros PK para Composto 1 após a Infusão IV de 50, 150, 300, e 600 mg do Composto 1 Durante 3 horas QD × 14 Dias para Pacientes Saudáveis
Coorte 7 Coorte 8 Coorte 9 Coorte 10 50 mg / 3 150 mg / 3 300 mg / 3 600 mg / 3 Parâmetro* horas horas horas horas Dia 1 121 [15.2] 401 [26.4] 806 [32.2] 1919 [13,4] Cmáx (ng/ml) (5) (6) (6) (6) Tmáx (hora) 2,00 (5) 2,01 (6) 2,00 (6) 1,25 (6) [0,50 – [0,50 – [0,50 – [0,50 – 3,00] 3,00] 3,00] 3,00] AUC(0-24) 318 [6,92] 1004 [28,4] 2159 [28,8] 5034 [17,1] (hora×ng/ml) (5) (6) (6) (6) Dia 7 97,9 [38,1] 349 [18,0] 731 [19,0] 1920 [6,05] Cmáx (ng/ml) (5) (6) (6) (6) Tmáx (hora) 3,00 (5) 3,00 (6) 2,06 (6) 2,51 (6) [2,00 – [2,00 – [2,00 – [2,00 – 3,03] 3,03] 3,00] 3,05] AUC(0-24) 226 [48,7] 801 [18,6] 1676 [16,9] 4.455 [7.29] (hora×ng/ml) (5) (6) (6) (6) Dia 14 121 [33.8] 373 [21.2] 863 [29.3] 2055 [20,9] Cmáx (ng/ml) (5) (6) (6) (6) Tmáx (hora) 0,50 (5) 0,50 (6) 2,00 (6) 2,00 (6) [0,50 – [0,50 – [0,50 – [0,50 – 3,00] 3,00] 3,02] 3,00] AUC(0-24) 317 [39,8] 987 [20,0] 2316 [24,0] 5511 [17,3] (hora×ng/ml) (5) (6) (6) (6) *Média geométrica [%CV geométrica] (N) exceto tmáx para a qual a média (N) [Faixa] é reportada.
Tabela 33: Sumário de Parâmetros PK para Composto 1 Após Infusão IV de um Regime de Carregamento do Composto 1 de 1000 mg Durante 2 horas a 0 e 9 horas no Dia 1 Seguido por 600 mg Durante 1 hora QD × 6 Dias, Dias 2 a 7, para Pacientes Saudáveis
1.000 mg / 2 600 mg / 1 hora QD horas a 0 e 9 horas Parâmetro* Dia 1 Dia 4 Dia 7 4233 4875 [17,8] Cmáx (ng/ml) 4881 [20,0] (5) [12,5] (5) (5) Tmáx (hora) 10,0 (5) 1,00 (5) 1,00 (5) [0,50 – [0,50 – 10,1] 1,00] [0,50 – 1,00] AUC(0-t) 29819 [11,2] 7235 5305 [27,1] (hora×ng/ml) (5) [17,0] (5) (5) *Média geométrica [%CV geométrica] (N) exceto tmáx para a qual a média (N) [Faixa] é reportada. †Parâmetro não aplicável ao dia de estudo.
[0605] Exposições plasmáticas do Composto 1A alvo (AUC0- 24) para eficácia clínica contra Candida spp., Aspergillus spp., e os moldes raros difíceis de tratar (fungos Scedosporium spp., Fusarium spp. e Mucorales) foram excedidos.
[0606] Composto 1
[0607] Exposições ao pró-fármaco tiveram vida curta e <5 % daquelas do Composto 1A ativo, impedindo a análise de PK extensiva. Exposições após dosagem simples e múltiplas dosagens aumentaram de maneira relacionada à dose. Devido à rápida conversão no Composto 1A, não há essencialmente acúmulo do Composto 1 após múltiplas dosagens.
[0608] Dose Simples - Avaliação de Regimes de Dosagem Diferentes – Taxas de Infusão
[0609] Incidência Geral de TEAEs
[0610] Um total de 27 indivíduos (84 %) relatou 87 TEAEs. Desses, 5 indivíduos (83 %) relataram 13 TEAEs no grupo de 1000 mg/3 horas; 6 indivíduos (100 %) relataram 22 TEAEs no grupo de 1000 mg/2 horas; 6 indivíduos (100 %) relataram 25 TEAEs no grupo de 1000 mg/1 horas; e 6 indivíduos (100 %) relataram 21 TEAEs no grupo de 1000 mg/0,5 hora. O número total de TEAEs nos respectivos grupos de placebo (2 indivíduos por grupo) em uma faixa entre 0 e 3, relatado por um total de 4 indivíduos (50 %).
[0611] Embora a porcentagem de indivíduos que relatam TEAEs tenha sido similar entre os grupos diferentes, o número de TEAEs foi menor no grupo de 1000 mg/3 horas em comparação aos grupos de dose com um período de infusão mais curto (1000 mg/2 horas, 1000 mg/1 hora e 1000 mg/0,5 hora). O número de TEAEs foi similar entre os grupos de 1000 mg/2 horas, 1000 mg/1 hora e 1000 mg/0,5 hora.
[0612] Múltiplas Doses - Avaliação de Regimes de Dosagem Diferentes – Dose de Carregamento
[0613] Incidência Geral de TEAEs
[0614] Todos os 8 indivíduos no Coorte 12 (100 %) relataram um total de 41 TEAEs. Desses, 6 indivíduos (100 %) que foram administrados com o regime de dose de carregamento de Composto 1 (Composto 1 IV de 1000 mg por meio de uma infusão de 2 horas duas vezes no Dia 1 com um intervalo de 9 horas entre o início das infusões + Composto 1 IV de 600 mg por meio uma infusão QD de 1 hora nos Dias 2-7) relataram 38
TEAEs e 2 indivíduos (100 %) que foram administrados com placebo relataram 3 TEAEs. Exemplo 2B:
[0615] O Estudo nº 2 do Composto 1 foi um estudo duplo cego, controlado por placebo e aleatorizado de Fase 1 em voluntários saudáveis que consistiu em uma série de tratamentos de doses simples e múltiplas doses. Na fase de dose crescente simples (SAD), os indivíduos no Coorte 1a receberam uma dose simples IV no Período A e, então, elevando as doses simples orais nos Períodos B a D. Os indivíduos no Coorte 1b receberam uma dose oral simples sob condições alimentado e em jejum nos Períodos E e F. Os indivíduos nos Coortes 2 e 3 receberam doses orais uma vez por dia por 14 dias, como os indivíduos no Coorte 4 como parte de uma peneira in vivo para a interação potencial de fármaco-fármaco (DDI). Todos os indivíduos no Coorte 4 receberam o Composto 1; portanto, esse coorte foi um estudo aberto. Os coortes de dosagem são descritos na Tabela 14.
[0616] As amostras sanguíneas para a determinação das concentrações plasmáticas do Composto 1 e do Composto 1A foram coletadas antes e em tempos apropriados durante todas as administrações de dose simples e múltiplas doses do Composto 1. Para os Coortes de SAD 1a e 1b, as amostras de urina para a determinação do Composto 1A foram coletadas ao longo de 48 horas após a dosagem.
[0617] As amostras sanguíneas para a determinação das concentrações plasmáticas de substrato de CYP foram coletadas antes e em 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas após a administração de doses simples nos Dias 1 e 15.
[0618] Quarenta e seis (46) indivíduos foram matriculados no estudo, 8 no Coorte 1a, 10 no Coorte 1b e 8 cada nos Coortes 2 e 3. Em cada coorte, 2 indivíduos foram aleatorizados para placebo e o restante no Composto 1. O coorte 4 consistiu em 12 indivíduos, em que todos receberam o Composto 1. Todos os 38 indivíduos aleatorizados no Composto 1 completaram o estudo e compreenderam a população de análise de PK.
Tabela 34: Estudo nº 2 do Composto 1: Tratamentos Administrados Via de Tratamentos administração Frequência Condições Coorte 1a, estudo de dose crescente simples, projeto de transição [mesmo oito indivíduos nos quatro grupos de dose] Composto 1 sd IV uma vez em jejum de 200 mg Composto 1 sd comprimidos uma vez em jejum de 100 mg Composto 1 sd comprimidos uma vez em jejum de 300 mg Composto 1 sd comprimidos uma vez em jejum de 500 mg Coorte 1b, dose simples – estudo de efeito de alimento, projeto de transição Composto 1 sd comprimidos uma vez em jejum de 400 mg Composto 1 sd comprimidos uma vez alimentado de 400 mg Coortes 2 e 3, estudo de múltiplas doses crescentes
Via de Tratamentos administração Frequência Condições Composto 1 md comprimidos uma vez por alimentado de 500 mg dia por 14 dias Composto 1 md comprimidos uma vez por alimentado de 1000 mg dia por 14 dias Coorte 4, estudo de interação de fármaco-fármaco Composto 1 md solução oral uma vez por alimentado de 500 mg* dia por 14 dias *Doses orais simples de 6 substratos de CYP (que consistem em 1 mg de midazolam, 10 mg de bromidrato de dextrometorfano, 50 mg de cafeína, 20 mg de bupropiona, 10 mg de omeprazol, 10 mg de flurbiprofeno) foram fornecidos um dia antes da primeira dose do Composto 1 e no último dia da dosagem de Composto 1. sd = dose simples; md = múltiplas doses
[0619] Composto 1A
[0620] Após a administração oral do Composto 1 em doses simples de 100 mg a 500 mg, houve aumentos relacionados a dose nas concentrações plasmáticas de Composto 1A de média geométrica (FIG. 8A-8B). Os valores de média geométrica para Cmáx, AUC0-t e AUC(inf) também aumentaram com dose (Tabela 35) e gráficos de log-log dos valores de paciente individual para Cmáx e AUC(inf) vs. dose foram lineares com inclinações, isto é, o parâmetro de modelo de potência b, de 0,935 ± 0,077 e 1,04 ± 0,046, respectivamente, demostrando farmacocinética proporcional à dose ou linear. Os valores médios para tmáx em uma faixa de 2,0 a 3,0 horas com faixas consistentes para as 4 doses orais (Tabela 35).
[0621] Os valores de média geométrica para t½ em uma faixa de 44,9 a 64,7 horas para os 4 tratamentos orais e foi 49,1 horas para o tratamento IV (Tabela 35) indicando que a absorção do Composto 1 e/ou a conversão no Composto 1A não foi a etapa de limitação de taxa na farmacocinética de Composto 1A.
[0622] Os valores de média geométrica para CL/F e Vz/F foram consistentes entre os 4 tratamentos orais (Tabela 35) sem dependência aparente da dose. A média geométrica t½ após a administração oral também foi consistente com aquela do tratamento IV nesse estudo, 49,1 horas (Tabela 35), bem como aquelas do Estudo nº 1 do Composto 1 (Tabelas 26-29), indicando que a absorção do Composto 1 e/ou a conversão no Composto 1A não foi a etapa de limitação de taxa na farmacocinética de Composto 1A.
[0623] A biodisponibilidade oral absoluta do Composto 1A em uma faixa de 90,6 % a 101,2 % (Tabela 35), indicando a absorção essencialmente completa do Composto 1 e conversão no Composto 1A. Consequentemente, os valores de média geométrica para CL e Vz após a administração IV foram concordantes com CL/F e Vz/F após a administração oral (Tabela 35).
[0624] Houve excreção insignificante do Composto 1A inalterado na urina após a administração oral, com médias geométricas em uma faixa de 0,009 % a 0,012 % da dose (Tabela 35).
[0625] As concentrações plasmáticas de média geométrica do Composto 1A (FIG. 9A-9B) após a administração do Composto
1 sob condições alimentados (alta gordura/altas calorias) e em jejum foram comparáveis.
O valor de média geométrica para Cmáx, AUC0-t e AUC(inf) foi ligeiramente superior após a administração com alimento (Tabela 36). As razões de média geométrica de mínimos quadrados (LSGMR) foram ~106 % para todos os 3 parâmetros e os 90 % de CIs associados para ambos os AUCs estavam nos limites de equivalência de 80,00 % a 125,00 % (Tabela 36). Embora a média tmáx sob condições alimentados, 3,75 horas, foi mais longa que sob condições em jejum, 2,50 horas, as faixas foram comparáveis (Tabela 36). A administração do Composto 1 com uma refeição de alta gordura/altas calorias não tem efeito significativo na biodisponibilidade do Composto 1A.
Tabela 35: Sumário de Parâmetros Farmacocinéticos para o Composto 1A após Infusão Intravenosa de Composto 1 de 200 mg Durante 3 horas e Doses Orais de 100 a 500 mg para Pacientes Saudáveis Sob Condições em Jejum
*Média geométrica [%CV geométrica] (N) exceto para tmáx para a qual a média (N) [Faixa] é reportada.
†CL e Vz se aplicam ao tratamento IV e CL/F e Vz/F aos tratamentos orais. ‡Corrigido para a diferença em dose. Tabela 36: Sumário e Comparação Estatística de Parâmetros Farmacocinéticos para o Composto 1A após Doses Orais de Composto 1 de 400 mg para Pacientes Saudáveis sob Condições em Jejum e Alimentado *Média geométrica [%CV geométrica] (N) exceto tmáx para a qual a média (N) [Faixa] é reportada. †Razão da média geométrica AUC(inf) para p tratamento IV após a correção para dose.
[0626] Após a administração oral do Composto 1 em doses de 500 mg e 1000 mg QD × 14 dias, houve um aumento relacionado a dose nas concentrações plasmáticas de média geométrica do Composto 1A com valores comparáveis para os 2 coortes administrados 500 mg QD (FIG. 10A-10B). Houve um aumento de aproximadamente 2 vezes nos valores de média geométrica para Cmáx e AUC0-24 nos Dias 1, 7, e 14, que sugere farmacocinética proporcional à dose após múltiplas doses.
[0627] Houve bom acordo com relação aos valores de média geométrica para Cmáx e AUC0-24 no Dia 1 para os 2 coortes administrados de 500 mg (Tabela 37) e aqueles para Coorte 1A, Período D, na parte de SAD do estudo (Tabela 35).
[0628] A média tmáx em uma faixa de 2,00 a 3,00 horas ao longo de doses e dias de estudo, mas com faixas sobrepostas (Tabela 37), sugerindo nenhuma alteração aparente com dosagem continuada. As médias geométricas para CL/F e Vz/F foram consistentes ao longo dos 3 coortes como a média geométrica t½ e todas foram consistentes com aquelas observadas na parte SAD do estudo (Tabela 37).
[0629] O acúmulo médio do Composto 1A, estimado como a razão de Cmáx e AUC0-24 no Dia 14 àquela no Dia 1, foi 1,99 e 2,95, respectivamente, sem tendências aparentes entre os 3 coortes. Tabela 37: Sumário de Parâmetros Farmacocinéticos para o Composto 1A após Doses Orais de 500 e 1000 mg QD × 14 Dias para Pacientes Saudáveis sob Condições Alimentados Coorte 2 Coorte 3 Coorte 4 500 mg 1.000 mg 500 mg Parâmetro* Comprimidos Comprimidos Solução Oral Dia 1 10589 [14,2] 5854 [27,2] Cmáx (ng/ml) 6176 [24,4] (6) (6) (12)
Coorte 2 Coorte 3 Coorte 4 Tmáx (hora) 4,00 (6) 4,50 (6) 2,00 (12) AUC(0-24) 50735 [16,8] 118823 [15,0] 56713 [31,2] (hora×ng/ml) (6) (6) (12) Dia 7 10876 [12,1] 21332 [15,0] 10421 [16,5] Cmáx (ng/ml) (6) (6) (12) Tmáx (hora) 3,76 (6) 4,00 (6) 2,00 (12) AUC(0-24) 154461 [8,93] 315557 [17,3] 139957 [17,2] (hora×ng/ml) (6) (6) (12) Dia 14 11959 [14,7] 21275 [13,4] 12297 [14,9] Cmáx (ng/ml) (6) (6) (12) Tmáx (hora) 3,75 (6) 3,77 (6) 1,00 (12) AUC(0-24) 191382 [9,03] 325842 [16,8] 152550 [11,7] (hora×ng/ml) (6) (6) (12) 0,0094 [18,5] 0,0132 [25,0] 0,0125 [34,7] λz (1/hora) (6) (6) (10) 55,4 [34,7] T1/2 (hora) 73,4 [18,5] (6) 52,6 [25,0] (6) (10)
CL
Coorte 2 Coorte 3 Coorte 4 2508 [11,7] (ml/hora) 1999 [9,03] (6) 2348 [16,8] (6) (12) 33,3 [13,1] (ml/hora/kg) 27,7 [14,5] (6) 34,9 [11,1] (6) (12) Vz 193 [37,2] (l) 212 [23,3] (6) 178 [23,7] (6) (10) 2,61 [40,5] (l/kg) 2,93 [10,2] (6) 2,65 [17,1] (6) (10) *Média geométrica [%CV geométrica] (N) exceto tmáx para a qual a média (N) [Faixa] é reportada.
[0630] Composto 1
[0631] Concentrações plasmáticas do Composto 1 de pró- fármaco foram ≥LOQ apenas ao longo de 4 horas após a infusão IV (Coorte 1A, Período A). Para os tratamentos orais, apenas 1 amostra foi ≥LOQ — 0,57 ng/ml, Coorte 1A, Período D, dose simples de 500 mg, Indivíduo nº 01, 2 horas, que indica a rápida conversão do Composto 1 no Composto 1A. Consequentemente, nenhuma análise de PK foi viável para o Composto 1.
[0632] Comparação de Resultados ao longo dos Estudos
[0633] Uma dose IV do Composto 1 de 200 mg / 3 horas foi administrada tanto no Estudo nº 1 do Composto 1 (Coorte 4) e Estudo nº 2 do Composto 1 (Coorte 1A). Comparação da Tabela
26 (Estudo nº 1) e Tabela 35 (Estudo nº 2) mostra os valores comparáveis de média geométrica para todos os parâmetros PK para o Composto 1A para ambos os coortes/estudos, que demonstra consistência no PK ao longo dos estudos e grupos de indivíduos.
[0634] A biodisponibilidade oral absoluta do Composto 1A em uma faixa de 90,6 % a 101,2 %, indicando a absorção essencialmente completa do Composto 1 e conversão no Composto 1A. Consequentemente, os valores de média geométrica para CL e Vz após a administração IV (Tabelas 26-29 e Tabela 35) foram concordantes com CL/F e Vz/F após a administração oral (Tabelas 35-37). A média geométrica t½ também não foi dependente da dose ou da via de administração.
[0635] Os dados demonstram consistência no PK do Composto 1A após administração IV e oral do Composto 1 ao longo de uma ampla faixa de doses simples e múltiplas doses. Segurança
[0636] O programa de desenvolvimento clínico para o Composto 1 fornece um perfil de segurança emergente do Composto 1 para indivíduos masculinos e femininos saudáveis. Os dados de segurança são focados nos eventos que foram emergentes de tratamento nesses estudos concluídos.
[0637] A segurança, tolerabilidade e o PK de doses simples e múltiplas doses do Composto 1 administrado por infusão IV e oralmente em voluntários saudáveis foram avaliados nos dois estudos de Fase 1 Estudo nº 1 e Estudo nº 2.
[0638] Todos as doses IV e orais simples e múltiplas do Composto 1 foram bem toleradas. Infusões mais rápidas (dose simples: 2, 1 e 0,5 horas, e múltiplas doses: 1 hora) foram seguras e bem toleradas. Uma dose de carregamento de 1000 mg administrada duas vezes no Dia 1 (por meio de uma infusão de 2 horas, com 9 horas entre o início das infusões) foi segura e bem tolerada. Eventos moderados foram relatadas com uma baixa frequência tanto no Composto 1 quanto nos grupos de placebo, não houve TEAEs ou SAEs graves ou muito graves relatados, e não houve desistências devido aos TEAEs relacionados ao tratamento. Nenhum TEAE ou resultado de teste de segurança laboratorial cumpriu com qualquer uma das regras a priori que impediram o escalonamento de dose. Não houve toxicidade limitada por dose observada e uma dose tolerada máxima (MTD) não foi determinada/obtida nesses estudos.
[0639] Em geral, o perfil de TEAE em ambos os estudos foi similar. Os TEAEs mais frequentemente relatados ao longo de todos os grupos de tratamento estavam nas classes de órgão de sistema de Transtornos de Sistema Nervoso, Transtornos Gastrointestinais e Transtornos Gerais e Condições de Sítio de Administração.
[0640] No Estudo nº 1, múltiplas doses IV do Composto 1 de até 600 mg uma vez por dia por 14 dias consecutivos foram bem toleradas pela maior parte dos indivíduos; No entanto, o número total de TEAEs relacionados a Transtornos Gastrointestinais e de Sistema Nervoso aumentaram quando a dose foi aumentada de 300 mg a 600 mg. No entanto, mesmo com um aumento na frequência de AEs esses AEs foram quase sempre leves em gravidade e não exigiram qualquer intervenção. No Estudo nº 2, múltiplas doses orais de 500 mg e 1000 mg do Composto 1 administrado uma vez por dia por 14 dias consecutivos foram bem toleradas pela maior parte dos indivíduos; no entanto, o número de TEAEs moderados, principalmente aqueles relacionados a Transtornos
Gastrointestinais, aumentou quando a dose oral do Composto 1 aumentou de 500 mg a 1000 mg. Como com o grupo de dose IV de 600 mg, mesmo com um aumento na frequência de AEs esses AEs foram quase sempre leves em gravidade e não exigiram qualquer intervenção. No Estudo nº 2, coorte de efeito alimentar de transição de dose simples, a dosagem sob condições alimentados aprimorou a tolerabilidade diminuindo TEAEs relacionados a Transtornos Gastrointestinais (náusea, vômito) e de Sistema Nervoso (dor de cabeça, fadiga). A maior parte dos TEAEs na classe de órgão sistêmico de Transtornos Gerais e Condições de Sítio de Administração associada ao sítio de infusão e ao catéter de amostragem sanguínea foi relatada em coortes de MAD intravenosa por indivíduos em ambos os grupos de placebo e Composto 1. Nos coortes de Estudo nº 1 de 4 MAD, entre 17 % e 83 % dos indivíduos relataram TEAEs associados ao sítio de infusão em comparação a 75 % dos indivíduos no grupo de placebo. Nos coortes de Estudo nº 1 de 4 MAD, entre 17 % e 33 % dos indivíduos relataram TEAEs associados ao catéter de amostragem sanguínea em comparação a 25 % dos indivíduos no grupo de placebo.
[0641] Ao longo de ambos os estudos, os TEAEs mais frequentemente relatados considerados relacionados ao fármaco de estudo por termo preferido foram náusea, dor de cabeça, vômito e tontura.
[0642] O Estudo nº 2 foi principalmente projetado para avaliar a segurança, tolerabilidade e o perfil de PK de doses orais do Composto 1 e seu Composto 1A de fração química ativa em voluntários saudáveis. Além disso, a biodisponibilidade oral absoluta, o efeito de alimentos na tolerabilidade e PK,
e a interação potencial de fármaco-fármaco do Composto 1 foram avaliados.
[0643] Todas as doses do Composto 1 foram seguras e bem toleradas. A maior parte dos TEAEs foram leves, transitórios e solucionados sem intervenção. Nenhum DLT foi observado e nenhum TEAE ou resultado de teste de segurança laboratorial cumpriu com qualquer uma das regras a priori que impediram o escalonamento de dose. A MTD não foi determinada/obtida nesse estudo.
[0644] As doses IV simples do Composto 1 de 200 mg e doses simples orais na dose faixa de 100 mg a 500 mg foram bem toleradas em um grupo de indivíduos masculinos e femininos saudáveis.
[0645] Múltiplas doses orais do Composto 1 de 500 mg e 1000 mg administradas uma vez por dia por 14 dias consecutivos foram bem toleradas pela maior parte do grupo de indivíduos masculinos e femininos saudáveis. No entanto, o número de TEAEs moderados (principalmente relacionados a Transtornos Gastrointestinais) aumentou quando a dose aumentou de 500 mg a 1000 mg de Composto 1.
[0646] Os TEAEs mais frequentemente relatados por termo preferido (PT) foram náusea, dor de cabeça, vômito e fadiga, em que vômito e fadiga foram principalmente relatados após múltiplas dosagens com o Composto 1.
[0647] A dosagem sob condições alimentados pareceu aprimorar a tolerabilidade diminuindo TEAEs relacionados a Transtornos Gastrointestinais e de Sistema Nervoso.
[0648] Não houve mortes ou SAEs relatados durante esse estudo, e não houve desistências devido a AEs. Não houve constatações clinicamente significativas com relação ao laboratório clínico, sinais vitais, ECG, exame físico e massa corporal. Farmacocinética
[0649] Dose Crescente Simples sob Condições em Jejum
[0650] As concentrações plasmáticas do pró-fármaco, Composto 1, foram ≥LOQ apenas ao longo de 4 horas após a infusão IV e para os tratamentos orais, apenas 1 amostra foi ≥LOQ, indicando a rápida conversão do Composto 1 no Composto 1A. Consequentemente, nenhuma análise de PK foi viável para o Composto 1.
[0651] Após a administração oral do Composto 1 em doses de 100 mg a 500 mg, houve aumentos proporcionais à dose nas concentrações plasmáticas de Composto 1A de média geométrica e valores para Cmáx, AUC0-t e AUC0-inf. Os valores médios para tmáx em uma faixa de 2,0 a 3,0 horas com faixas consistentes para as 4 doses orais.
[0652] Os valores de Composto 1A de média geométrica para T½ em uma faixa de 44,9 a 64,7 horas para os 4 tratamentos orais e foi de 49,1 horas para o tratamento IV, indicando que a absorção do Composto 1 e/ou a conversão no Composto 1A não foi a etapa de limitação de taxa na farmacocinética de Composto 1A. A biodisponibilidade oral absoluta do Composto 1A em uma faixa de 90,6 % a 101,2 %, indicando a absorção essencialmente completa do Composto 1 e conversão no Composto 1A. Houve excreção insignificante de Composto 1A inalterado na urina, com médias geométricas em uma faixa de 0,009 % a 0,012 % da dose.
[0653] Efeito de Alimentos na Biodisponibilidade
[0654] A administração do Composto 1 com uma refeição de alta gordura/altas calorias não tem efeito significativo na exposição ao Composto 1A.
[0655] Múltiplas Doses Crescentes
[0656] Houve um aumento proporcional à dose nas concentrações plasmáticas de Composto 1A de média geométrica e valores de média geométrica para o Composto 1A Cmáx e AUC0- 24 nos Dias 1, 7, e 14 após a administração do Composto 1 em doses de 500 mg e 1000 mg uma vez por dia ao longo de 14 dias. A média tmáx do Composto 1A em uma faixa de 1 a 4,5 horas ao longo de doses e dias de estudo, mas com faixas sobrepostas, sugerindo nenhum alteração aparente com dosagem continuada.
[0657] A média geométrica T½ do Composto 1A foi consistente ao longo dos 3 coortes e foi consistente com os valores observados na fase de SAD do estudo. O acúmulo do Composto 1A, estimado como a razão de Cmáx e AUC0-24 no Dia 14 àquela no Dia 1, foi consiste entre os 3 coortes. As razões de acúmulo médio com base em Cmáx e AUC0-24 foram de 1,99 e 2,95, respectivamente
[0658] Estudo de Dose Crescente Simples
[0659] Incidência Geral de TEAEs
[0660] Um total de 6 indivíduos (75 %) relatou 15 TEAEs. Desses, 3 indivíduos (50 %) relataram 3 TEAEs no período de tratamento de Composto 1 de sd IV de 200 mg; 2 indivíduos (33 %) relataram 2 TEAEs no período de tratamento de Composto 1 de sd oral de 100 mg; 3 indivíduos (50 %) relataram 6 TEAEs no período de tratamento de Composto 1 de sd oral de 300 mg; e 1 indivíduo (17 %) relatou 1 TEAE no período de tratamento de Composto 1 de sd oral de 500 mg. Um indivíduo (50 %) relatou 3 TEAEs nos períodos de tratamento de placebo de sd oral agrupados e nenhum dos indivíduos relatou quaisquer
TEAEs no período de tratamento de placebo de sd IV.
[0661] Estudo de Múltiplas Doses Crescentes
[0662] Incidência geral de TEAEs
[0663] Um total de 14 indivíduos (88 %) relatou 155 TEAEs. No grupo de Composto 1 de md oral de 1000 mg, 6 indivíduos (100 %) relataram 119 TEAEs; no grupo de Composto 1 de md oral de 500 mg, 5 indivíduos (83 %) relataram 24 TEAEs; no grupo de placebo agrupado, 3 indivíduos (75 %) relataram 12 TEAEs.
[0664] De modo geral, a porcentagem de indivíduos que relataram TEAEs, bem como o número de TEAEs, aumentou quando a dose aumentou de 500 mg md a 1000 mg md do Composto 1. Exemplo 3: Estudo Aberto para Avaliar a Eficácia e a Segurança do Composto 1 em Pacientes Não Neutropênicos com Candidemia, com ou sem Candidíase Invasiva, Inclusive de Pacientes com Suspeita de Resistência a Padrão de Tratamento de Cuidados Antifúngicos
[0665] A necessidade por tratamento aprimorado de IFDs permanece alta, particularmente com o número crescente de pacientes imunocomprometidos, como célula-tronco hematopoiética e recipientes de transplante de órgão sólidos, que estão em risco particular de desenvolver essas infecções e em quem o tratamento pode ser complexo. Espécies de Candida e Aspergillus são reconhecidas como as duas maiores causas de doenças fúngicas nesses pacientes, embora outros fungos emergentes como fungos não C. Albicans (por exemplo, C. Glabrata e C. Auris), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Mucorales, contribuem com a necessidade para encontrar novas e melhores estratégias para gerenciar essas infecções. Agentes antifúngicos existentes podem ser difíceis de usar,
são frequentemente insatisfatoriamente tolerados, ou se tornaram crescentemente ineficazes devido ao aumento de cepas fúngicas resistentes ao fármaco.
[0666] A segurança, tolerabilidade e PK de doses simples e múltiplas doses do Composto 1 administrado por infusão IV e PO em voluntários saudáveis foram estudados em dois estudos de Fase 1, Estudo nº 1 do Composto 1 e Estudo nº 2 do Composto
1. O Estudo nº 1 do Composto 1 foi um estudo controlado por placebo, aleatorizado, de Fase 1 primeiro em seres humanos (FIH), para investigar a segurança, tolerabilidade e PK de doses simples e múltiplas doses do Composto 1 administrado por infusão IV em indivíduos saudáveis. Um Relatório de Estudo Clínico final foi emitido para esse estudo. Nenhuma gravidade ou SAEs foram reportados e a maior parte dos eventos adversos foi eve, transitória e ressolucionada sem intervenção. Não houve alterações clinicamente relevantes a partir da linha de base em testes de segurança laboratorial. O AUC de tempo 0 para infinito (AUCinf) e Cmáx foram lineares e proporcionais à dose. Todas as doses do Composto 1 foram seguras e bem toleradas, e a maior parte de TEAEs foi leve, transitória e ressolucionada sem intervenção. As doses IV simples do Composto 1 de até 350 mg ao longo de uma infusão de 3 horas e doses IV simples de 1000 mg ao longo de infusões de 0,5, 1, 2 e 3 horas foram bem toleradas. Períodos de infusão mais curtos (isto é, 1000 mg ao longo de 0,5 a 2 horas) pareceram ter tolerância similar em comparação aos períodos de infusão de 3 horas. As múltiplas doses IV do Composto 1 de até 600 mg uma vez por dia (QD), por 14 dias consecutivos foram bem toleradas pela maior parte dos indivíduos; no entanto, o número total de TEAEs relacionados a transtornos gastrointestinais (GI) e de sistema nervoso aumentou quando a dose foi aumentada de 300 mg a 600 mg.
Uma dose de carregamento de 1000 mg administrada duas vezes por dia (BID) no Dia 1 seguida por uma dose de manutenção de 600 mg QD por 6 dias consecutivos foi bem tolerada.
O Estudo nº 2 do Composto 1 foi um estudo controlado por placebo, aleatorizado de Fase 1 para investigar a segurança, tolerabilidade e PK de doses PO simples e múltiplas do Composto 1 e para investigar a biodisponibilidade absoluta do Composto 1, o efeito de alimentos no Composto 1 e o potencial de DDI do Composto 1. Um Relatório de Estudo Clínico final foi emitido para esse estudo.
Nenhuma gravidade ou SAEs foram reportados e a maior parte dos eventos adversos foi eve, transitória e ressolucionada sem intervenção.
Não houve alterações clinicamente relevantes a partir da linha de base em testes de segurança laboratorial.
O AUCinf e Cmáx foram lineares e proporcionais à dose.
Não houve impacto de alimentos no PK de exposições de Composto 1A (dose simples de 400 mg). No coorte 3 (1000 mg, QD por 14 dias), houve um aumento no número de indivíduos que relataram eventos adversos; no entanto, a intensidade de eventos relatados não aumentou com múltiplas doses.
Todas as doses do Composto 1 foram seguras e bem toleradas, e a maior parte de TEAEs foi leve, transitória e ressolucionada sem intervenção.
As doses IV simples de Composto 1 de 200 mg e doses PO simples na dose faixa de 100 mg a 500 mg foram bem toleradas.
Múltiplas doses PO de 500 mg e 1000 mg do Composto 1 administrado QD por 14 dias consecutivos foram bem toleradas pela maior parte dos indivíduos; no entanto, o número de TEAEs moderados, principalmente aqueles relacionados a transtornos GI,
aumentou quando a dose PO do Composto 1 aumentou de 500 mg a 1000 mg. A dosagem sob condições alimentados aprimorou a tolerabilidade diminuindo TEAEs relacionados a transtornos GI (náusea, vômito) e de sistema nervoso (dor de cabeça, fadiga). Não houve mortes ou SAEs relatados o estudo bem como não houve quaisquer desistências devido a eventos adversos. Não houve constatações clinicamente significativas com relação aos testes de segurança laboratorial, sinais vitais, eletrocardiograma (ECG), exame físico ou peso. Nenhum DLT foi observado. Nenhum TEAE ou testes de segurança laboratorial cumpriram qualquer um dos critérios para impedir o escalonamento de dose. O MTD não foi obtido nesse estudo. Os pacientes que participam nesse estudo receberão um fármaco em desenvolvimento clínico sem aprovação regulatória para tratamento de doenças fúngicas. A administração do Composto 1 em uma concentração de 1000 mg BID IV será administrada no Dia 1, 600 mg QD IV será administrada nos Dias 2 a 3, e, então, subsequentemente 600 mg IV ou 700 mg PO serão administrados ao longo do Período de Tratamento de Fármaco de Estudo. Esse tratamento pode ter vantagens sobre a terapia de cuidados padrão (SOC) contra determinadas doenças fúngicas resistentes, em que o tratamento de SOC pode não mostrar eficácia terapêutica ou eficácia terapêutica limitada. Objetivo Principal
[0667] O objetivo principal desse estudo é avaliar a eficácia e segurança do Composto 1 para o tratamento de pacientes não neutropênicos adultos de 18 a 80 anos de idade (inclusive) com candidemia que podem incluir pacientes com resistência suspeita ou confirmada a tratamento antifúngico de SOC. Objetivos Secundários
[0668] Os objetivos secundários desse estudo são: • Avaliar o tempo para primeira cultura sanguínea negativa • Avaliar a porcentagem de pacientes com Resultados Micológicos no Fim do Tratamento de Fármaco em Estudo (EOST), Fim do Tratamento Antifúngico (EOT), e 2 e 4 semanas após o EOT • Avaliar a porcentagem de pacientes com Tratamento Bem- Sucedido em EOT, e 2 e 4 semanas após o EOT • Avaliar a sobrevivência geral no Dia 30 do Estudo • Avaliar os parâmetros de segurança, incluindo o número de pacientes com TEAEs • Avaliar os parâmetros PK do Composto 1 Sumário de Projeto de Estudo
[0669] Esse é um estudo de segmento único, não comparativo, aberto e multicêntrico para avaliar a eficácia e segurança do Composto 1 para o tratamento de primeira linha para candidemia incluindo candidemia com resistência antifúngica suspeita ou confirmada em pacientes não neutropênicos de 18 a 80 anos de idade (inclusive). A suspeita de candidemia com resistência antifúngica é suficiente e a resistência subsequente documentada não é exigida para a matrícula. O Período de Tratamento de Fármaco de Estudo será de até um máximo de 14 dias (inclusive, da dose de carregamento [Dia 1 do Estudo]). Após a conclusão de terapia de fármaco de estudo de 14 dias, se o tratamento antifúngico adicional for indicado para concluir o tratamento de candidemia, de acordo com as orientações de prática padrão, fluconazol (salvo se os resultados de susceptibilidade autorizarem terapia antifúngica alternativa) esse pode começar por até 7 dias adicionais. Haverá a Período de Acompanhamento de 4 semanas (+4 dias) após o EOT. A duração total de participação no estudo é de até aproximadamente 7,5 semanas (inclusive do Período de Triagem [≤96 horas antes da Linha de Base]).
[0670] Os pacientes com uma levedura identificada em uma cultura sanguínea ou um método de diagnóstico rápido positivo são elegíveis a serem consentidos e triados para o estudo. Os pacientes devem ter pelo menos 1 teste sanguíneo positivo para Candida spp. (ou levedura que se suspeita ser Candida) para um diagnóstico de candidemia a ser considerado para a matriculado no estudo. Os pacientes com uma cultura sanguínea positiva que mostra levedura suspeita de ser Candida deve ter identificação de Candida spp. de cultura sanguínea positiva confirmada antes da dosagem. Os procedimentos de Triagem e Linha de Base e o início do fármaco de estudo do Composto 1 serão iniciados em 96 horas a partir do tempo que a amostra sanguínea de SOC para Candida spp. A cultura positiva ou teste de diagnóstico rápido foi removido. Os pacientes com equivalentes a 2 dias (>48 horas) de tratamento antifúngico sistêmico anterior em doses aprovadas para tratar o episódio atual de candidemia em 96 horas antes da primeira dose serão excluídos. No entanto, pacientes com infecções de Candida que se provou serem resistentes ao antifúngico específico administrado podem ter recebido equivalente a ≤5 dias (≤120 horas) de tal tratamento anterior (resultados de teste de suscetibilidade são exigidos antes da matrícula).
[0671] Os pacientes com equivalente a >2 dias (>48 horas) de tratamento antifúngico sistêmico anterior em doses aprovadas para tratar o episódio atual de candidemia em 96 horas antes primeira dose serão excluídos. No entanto, pacientes com infecções de Candida que se provou serem resistentes ao antifúngico específico administrado podem ter recebido equivalente a ≤5 dias (≤120 horas) de tal tratamento anterior (resultados de teste de suscetibilidade são exigidos antes da matrícula).
[0672] No Dia 1 do Estudo (ou ao longo das primeiras 24 horas se iniciado na noite), uma dose de carregamento de Composto 1 de 1000 mg será administrada durante 3 horas por infusão IV BID. Nos Dias de Estudo 2 e 3 de fármaco de estudo, uma dose de manutenção do Composto 1 de 600 mg será administrada durante 3 horas por infusão IV QD. No Dia 4 do Estudo e em diante, a dose de manutenção do Composto 1 será administrada como infusão IV QD do Composto 1 de 600 mg durante 3 horas ou 700 mg PO QD. Os pacientes que completaram um mínimo de 3 dias de Composto 1 IV, são clinicamente estáveis como determinado pelo Investigador, com a capacidade para engolir comprimidos, e não tem crescimento adicional do organismo de infecção 48 horas após a cultura sanguínea mais recente, podem ser alterados de IV para dosagem PO no Dia 4 do Estudo e em diante. O fármaco de estudo será administrado por um máximo de 14 dias. A critério do Investigador, os pacientes que exigem uma duração mais longa de terapia antifúngica serão alterados para fluconazol (salvo se os resultados de suscetibilidade permitirem terapia antifúngica alternativa), para aderir às orientações de prática clínica de IDSA para o tratamento de Candidíase.
A infecção de corrente sanguínea de Candida spp. Será monitorada por cultura sanguínea diariamente durante o Tratamento de Fármaco de Estudo até 2 culturas sanguíneas consecutivas serem negativas, e em EOST, EOT e 2 e 4 semanas após o EOT ou a Terminação Precoce. As amostras sanguíneas colhidas simultaneamente serão coletadas para teste de Candida por ensaio de ressonância magnética T2 (T2MR) em Linha de Base, durante o Tratamento de Fármaco de Estudo e o EOST ou a Terminação Precoce. Outras culturas, histopatologia e testes de imageamento para avaliar o sítio (ou sítios) e a extensão da infecção de candidemia em outros sítios serão conduzidos como clinicamente indicados, e os resultados devem ser registrados na Forma de Relatório de Caso eletrônica (eCRF). O gerenciamento de cateteres intravasculares, dispositivos intravasculares, e, se aplicável, quaisquer drenagens serão registradas, incluindo quaisquer resultados microbiológicos associados. Os pacientes serão monitorados quanto à segurança ao longo da duração do estudo.
[0673] As amostras plasmáticas para PK (Composto 1 [pró- fármaco] e Composto 1A [fração química ativa]) serão coletadas em Linha de Base (pré- dose), duas vezes por semana durante o Tratamento de Fármaco de Estudo, EOST, EOT, 2 semanas após EOT ou Terminação Precoce. As amostras de soro para níveis de (1,3)-β-D-glucano serão coletadas em Linha de Base (pré-dose) e EOST ou Terminação Precoce (se aplicável).
[0674] A avaliação do resultado de tratamento será avaliada em EOST, EOT e 2 e 4 semanas após o EOT ou a Terminação Precoce. O fim do estudo ocorrerá após a última visita do último paciente no estudo.
Indicação: Tratamento de pacientes não neutropênicos com candidemia, inclusive daqueles pacientes com candidemia com resistência antifúngica suspeita ou confirmada População:
[0675] Esse estudo matriculará pacientes masculinos e femininos de 18 a 80 anos de idade (inclusive) com um novo diagnóstico de candidemia (teste sanguíneo positivo para Candida spp.). Critérios de Inclusão: Os pacientes devem estar em conformidade com todos os seguintes critérios para sere elegíveis para entrada no estudo:
1. Sexo masculino ou feminino de 18 a 80 anos de idade (inclusive)
2. Novo diagnóstico de candidemia com base em uma amostra sanguínea colhida em 96 horas da dosagem com: a. Cultura sanguínea positiva para Candida spp., incluindo aquelas Candida spp. Com resistência suspeitada (na opinião do Investigador) ou documentada a pelo menos 1 agente antifúngico sistêmico de SOC; ou b. Resultado positivo a partir de um teste sanguíneo de diagnóstico rápido aprovado pelo Patrocinador para infecção por Candida spp. (um teste de diagnóstico rápido pode ser usado para começar as avaliações de elegibilidade; no entanto, uma cultura sanguínea conformatória subsequente é exigida antes da dosagem do Composto 1) 3. Habilidade para ter cateteres intravasculares pré-existentes removida e recolocada (se necessário) Critérios de Dosagem
[0676] Os pacientes devem cumprir os seguintes critérios para iniciar a dosagem:
1. Diagnóstico de candidemia confirmado
2. Ter recebido o equivalente a ≤2 dias (≤48 horas) de tratamento antifúngico sistêmico anterior em doses aprovadas para tratar o episódio atual de candidemia OU equivalente a ≤5 dias (≤120 horas) de tratamento anterior para candidemia causada por Candida spp. Com resistência documentada ao antifúngico anteriormente administrado específico. Grupos de Tratamento
[0677] Todos os pacientes serão administrados com uma dose de carregamento BID de Composto 1 de 1000 mg seguido por uma dose de manutenção QD de Composto 1 de 600 mg no Dia 2 do Estudo e Dia 3 do Estudo. A partir do Dia 4 do Estudo em diante, a dose de manutenção do Composto 1 será administrada como infusão IV do Composto 1 de 600 mg durante 3 horas QD ou pode ser alterada para 700 mg PO QD quando/se os critérios para dosagem PO forem cumpridos Dose
[0678] Nos estudos de PK-PD, os camundongos imunocomprometidos foram infectados com um dentre três spp. of Candida (C. albicans, C. glabrata ou C. auris) e os grupos de animais foram dosados com Composto 1 em fracionamentos de dose diferentes. A razão de AUC/MIC foi determinada como a variável de PK-PD que melhor se correlaciona com a eficácia antifúngica como avaliado por carga fúngica (unidades de formação de colônia [CFUs]) no rim. A probabilidade de obtenção-alvo (PTA) foi calculada separadamente para cada Candida spp. testada. O cálculo de PTA usou o nível de AUC de fármaco livre de Composto 1A na base do ponto final dividido pelo MIC exigido para exibir o crescimento de 90 % de organismos (MIC90) de cada uma das Candida spp. testadas. O nível de AUC foi estimado a partir de um modelo de população PK derivado principalmente dos dados de PK de Fase 1. O ponto final de estase foi definido como a quantidade de Candida spp. em CFUs logo antes da administração do Composto 1 em comparação a CFUs no ponto final de avaliação (isto é, 24 horas para C. albicans; 96 horas para C. glabrata e C. auris). Os dados de MIC para as cepas de Candida testadas foram obtidos a partir de dados de vigilância recentes. Com o uso do AUC no ponto final de estase, em conjunto com o MIC90 a partir dos dados de vigilância e da exposição prevista no regime de dose a ser usado nesse estudo, o PTA para as três Candida spp. Testadas foi mostrado como aproximadamente 100 %. Ademais, as análises de sensibilidade foram conduzidas para avaliar o PTA sob situações diferentes incluindo variabilidade aumentada de parâmetros PK e valores de MIC90 de Candida spp. superiores. Para ambas as situações o PTA permaneceu >90 %.
[0679] Nos 2 estudos de Fase 1 em voluntários saudáveis, as formulações de Composto 1 IV e PO foram seguras e bem toleradas. A maior parte dos TEAEs foram leves, transitórios e solucionados sem intervenção. Nenhum DLT foi observado. Especialmente, no estudo clínico de Fase 1 FIH, uma dose de carregamento de infusão BID de 2 horas IV de Composto 1 de 1000 mg no Dia 1, seguido por uma dose de manutenção de infusão QD de 1 hora IV de Composto 1 de 600 mg nos Dias 2 a 7, foi segura e bem tolerada. Esse regime de dose IV é idêntico ao regime de dose IV que será usado nesse estudo.
No segundo estudo clínico de Fase 1, uma dose do Composto 1 a 1.000 mg administrada PO QD nos Dias 1 a 14 foi segura e bem tolerada. Esse regime de dose PO é maior que a dose PO de 700 mg que será usada nesse estudo. Programa
[0680] Para garantir a segurança e tolerabilidade da dosagem de Composto 1 para os 14 dias, esse estudo usará uma duração de dose e infusão de Composto 1 já estudada na Fase 1 para 14 dias de terapia inclusive de terapia de fármaco de investigação IV e PO. A dose de carregamento 1.000 mg BID IV ao longo de uma infusão de 3 horas seguida por 600 mg QD IV ao longo de uma infusão de 3 horas otimizará a segurança e tolerabilidade de paciente no estudo. No Dia 4 do Estudo, contanto que um paciente cumpra com os critérios definidos por protocolo para uma alteração de PO, então, a alteração ocorrerá para dose de Composto 1 PO a 700 mg QD por não mais que 14 dias de terapia de Composto 1 IV e PO combinada. Aleatorização e Ligação
[0681] Esse é um estudo aberto não aleatorizado. Fornecimento de Fármaco
[0682] Injeção de Composto 1 de Formulação e Embalagem é formulada em uma concentração de 20 mg/ml. A formulação consiste na substância de fármaco de Composto 1, cloreto de sódio, fosfato de potássio (dibásico e monobásico), ácido clorídrico, hidróxido de sódio, e água estéril para injeção. Uma ampola estéril de 50 ml é carregada com 35 ml da Injeção de Composto 1. A Injeção de Composto 1 será reconstituída e administrada como uma infusão IV. As instruções de preparação e diluição serão fornecidas no Manual de Farmácia.
[0683] Os Comprimidos de Composto 1 são formulados em forças de 100 mg e 200 mg de comprimidos revestidos brancos. A formulação consiste na substância de fármaco de Composto 1, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, dióxido de silicone coloidal, amido pré- gelatinizado, povidona, talco, magnésio Administração de Fármaco de Estudo
[0684] No Dia 1 do Estudo (ou ao longo das primeiras 24 horas se iniciado na noite), uma dose de carregamento de Composto 1 de 1000 mg será administrada durante 3 horas por infusão IV BID. Nos Dias de Estudo 2 e 3 de fármaco de estudo, uma dose de manutenção do Composto 1 de 600 mg será administrada durante 3 horas por infusão IV QD. No Dia 4 do Estudo e em diante, a dose de manutenção do Composto 1 será administrada como infusão IV QD do Composto 1 de 600 mg durante 3 horas ou 700 mg PO QD. Os pacientes que completaram um mínimo de 3 dias de Composto 1 IV, são clinicamente estáveis como determinado pelo Investigador, com a capacidade para engolir comprimidos, e não tem crescimento adicional do organismo de infecção 48 horas após a cultura sanguínea mais recente, podem ser alterados de IV para dosagem PO no Dia 4 do Estudo e em diante. O fármaco de estudo será administrado por um máximo de 14 dias (inclusive da dose de carregamento [Dia 1 do Estudo]). Os comprimidos devem ser administrados ao mesmo tempo cada dia, por inteiro, e tomados pela boca com água em 30 minutos após serem removidos da geladeira. Nenhuma separação ou esmagamento de comprimidos é permitida. Se o tratamento antifúngico for indicado por 14 dias a mais, fluconazol pode começar mediante critério do Investigador (salvo se os resultados de suscetibilidade permitirem terapia antifúngica alternativa)
por até 7 dias adicionais de terapia, para aderir às orientações de prática clínica de IDSA para o tratamento de Candidíase. No fim do Tratamento Antifúngico (EOT):
[0685] Após a conclusão de terapia de fármaco de estudo de 14 dias, se o tratamento antifúngico adicional for indicado para concluir o tratamento de candidemia, de acordo com as orientações de prática padrão, fluconazol (salvo se os resultados de susceptibilidade autorizarem terapia antifúngica alternativa) esse pode começar por até 7 dias adicionais. Se aplicável, uma avaliação da eficácia também será feita no fim desse tratamento antifúngico em EOT. O Sucesso de Tratamento é definido como cumprindo todos os seguintes critérios: • Duas culturas sanguíneas consecutivas negativas para Candida spp. • Vivo em EOT • Nenhuma terapia antifúngica sistêmica adicional (exceto para tratamento de abandono permitido por protocolo [por exemplo, fluconazol]) em EOT • A Falha de Tratamento é definida como qualquer caso que não cumpre os critérios para o Sucesso de Tratamento. Resultado Micológico:
[0686] A erradicação é definida como uma cultura sanguínea negativa (ou culturas sanguíneas negativas) para Candida spp. na ausência de terapia antifúngica adicional (exceto por tratamento de abandono permitido por protocolo [por exemplo, fluconazol]) em EOT No Acompanhamento (2 Semanas e 4 Semanas após o Fim do
Tratamento Antifúngico):
[0687] A Recorrência (micológica) é definida como uma infecção micologicamente confirmada com base em cultura sanguínea com a mesma Linha de Base Candida spp. durante as 4 semanas após o EOT. A Reincidência (Avaliação DRC) é definida como recorrência de Candida em cultura sanguínea durante o Período de Acompanhamento, ou parâmetros de diagnóstico indicativos de recorrência ou dispersão tardia da infecção de Candida.
[0688] Embora a invenção tenha sido descrita em referência ao exemplo acima, será entendido que as modificações e variações são abrangidos dentro do espírito e escopo da invenção. Consequentemente, a invenção é limitada apenas pelas seguintes reivindicações. Exemplo 4: Um Estudo Aberto de Fase 2 para Avaliar a Eficácia e Segurança do Composto 1 em Pacientes com Candidemia e/ou Candidíase Invasiva Causada por Candida auris
[0689] Esse estudo matriculará pacientes masculinos e femininos com idade de 18 anos e acima com um diagnóstico de candidemia e/ou candidíase invasiva estabelecido causado por Candida auris a partir de uma amostra colhida <120 horas (para pacientes com candidemia) ou <168 horas (para pacientes com candidíase invasiva sem candidemia) de inclusão no estudo. Os pacientes terão opções de tratamento limitadas ou nenhuma opção devido a resistência, contraindicação, intolerância ou ausência de resposta clínica a padrão de terapia antifúngica de cuidados, como defendido pelas orientações de tratamento regionais/do país relevantes (por exemplo, África do Sul: A Federação de Sociedades de Doenças Infecciosas da África do Sul (FIDSSA), 2019 em press; CDC:
Recommendations for treatment of Candida auris infections). Candida auris deve ser confirmada na cultura a partir de sangue ou outro tecido, partícula aspirada ou fluido amostrado a partir de um sítio normalmente estéril, e todos os critérios de elegibilidade deve ser cumprido antes da qualificação para o estudo e dosagem subsequente.
[0690] Indicação: O tratamento de pacientes com candidemia e/ou candidíase invasiva causado por Candida auris
[0691] Objetivos:
[0692] O objetivo primário desse estudo é avaliar a eficácia e segurança do Composto 1 para o tratamento de pacientes adultos com idade de 18 anos e acima, com candidemia e/ou candidíase invasiva causada por Candida auris, que têm opções de tratamento antifúngico limitadas.
[0693] Os objetivos secundários desse estudo são: • Avaliar o tempo para primeira cultura sanguínea negativa • Avaliar a porcentagem de pacientes com Resultados Micológicos bem sucedidos no Fim do Tratamento de Fármaco de Estudo (EOST) e 2 e 4 semanas após EOST • Avaliar a porcentagem de pacientes com o Sucesso de Tratamento 2 e 4 semanas após o EOST • Avaliar todas as causas de mortalidade no Dia 30 do Estudo • Avaliar os parâmetros de segurança, incluindo número de pacientes com eventos adversos emergentes de tratamento (TEAEs) • Avaliar parâmetros farmacocinéticos (PK) do Composto 1
[0694] Esse estudo matriculará pacientes masculinos e femininos com idade de 18 anos e acima com um diagnóstico de candidemia e/ou candidíase invasiva estabelecido causado por Candida auris a partir de uma amostra colhida <120 horas (para pacientes com candidemia) ou <168 horas (para pacientes com candidíase invasiva sem candidemia) de inclusão no estudo. Os pacientes terão opções de tratamento limitadas ou nenhuma opção devido a resistência, contraindicação, intolerância ou ausência de resposta clínica a padrão de terapia antifúngica de cuidados, como defendido pelas orientações de tratamento regionais/do país relevantes (por exemplo, África do Sul: A Federação de Sociedades de Doenças Infecciosas da África do Sul (FIDSSA), 2019 em press; CDC: Recommendations for treatment of Candida auris infections). Candida auris deve ser confirmada na cultura a partir de sangue ou outro tecido, partícula aspirada ou fluido amostrado a partir de um sítio normalmente estéril, e todos os critérios de elegibilidade deve ser cumprido antes da qualificação para o estudo e dosagem subsequente.
[0695] Critério de Inclusão
[0696] Os pacientes devem estar em conformidade com todos os seguintes critérios para sere elegíveis para entrada no estudo:
1. Masculinos ou femininos com idade de 18 anos e acima
2. Com opções de tratamento limitadas ou nenhuma opção devido a resistência, contraindicação, intolerância ou ausência de resposta clínica a padrão de terapia antifúngica de cuidados, como defendido pelas orientações de tratamento regionais/do país relevantes
3. Diagnóstico micológico e clínico estabelecido de candidemia e/ou candidíase invasiva a partir de uma amostra tomada <120 horas (para candidemia) ou <168 horas (para candidíase invasiva sem candidemia) antes da qualificação de estudo: a. Critérios de Candidemia i. ≥1 cultura sanguínea positiva para Candida spp. identificada como C. auris mais: ii. Sinais clínicos atribuíveis a candidemia nas 120 horas antes da qualificação para o estudo, para incluir pelo menos um dos seguintes: (a) febre (>38 oC), ou (b) hipotermia (<36 oC), ou (c) hipotensão (SBP <90 mmHg ou diminuição de >30 mmHg); b. Critérios de candidíase invasiva i. >1 espécime (por exemplo, tecido, partícula/fluido) assepticamente amostrado a partir de uma cultura de sítio normalmente estéril positiva para levedura/Candida spp. identificada como C. auris; mais: ii. Sinais clínicos atribuíveis a candidíase invasiva nas 168 horas antes da qualificação para o estudo, para incluir pelo menos uma das seguintes: (a) febre (>38 oC), ou (b) hipotermia (<36 oC), ou (c) hipotensão (SBP <90 mmHg ou diminuição de >30 mmHg), ou (d) sinais associados ao órgão/sítio infectado com Candida (por exemplo, olho, intra- abdominal).
4. Os pacientes com infecção C. auris simples, ou Candida auris misturada mais outra infecção de Candida spp. (Diferente de C. krusei), são elegíveis para o estudo.
5. Habilidade para ter cateteres intravasculares pré- existentes removida e recolocada (se necessário).
6. Fêmeas com potencial fértil com parceiros machos, e machos com parceira fêmea (ou parceiras fêmeas) com potencial fértil, devem concordar em usar 2 formas de contracepção altamente eficaz, 1 desses deve ser um método de barreira, ao longo da duração do estudo e por 90 dias após a última administração de fármaco de estudo. Formas de barreira aceitáveis de contracepção são preservativo e diafragma. Formas de não barreira aceitáveis de contracepção para esse estudo são contraceptivos orais (por exemplo, pílula anticoncepcional oral, em depósito, adesiva ou injetável), abstinência, dispositiva intrauterino e/ou espermicida. A pós-menopausa é definida como amenorréia por >12 meses sem uma causa médica alternativa ou esterilização cirúrgica documentada (por exemplo, salpingectomia bilateral, oforectomia bilateral ou histerectomia). A abstinência verdadeira, quando em linha com o estilo de vida preferido e usual do paciente, é considerada um método altamente eficaz apenas se definido como se abstendo de relacionamentos heterossexuais durante o período de risco inteiro associado ao tratamento de fármaco de estudo. (A abstinência periódica [por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotermal, pós-ovulação] e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis)
7. Fêmeas com potencial fértil devem ter um teste urinário de gravidez negativo em 96 horas antes da Linha de Base (isto é, pré-dose no Dia 1 do Estudo)
8. Que desejam participar do estudo, que desejam obter consentimento informado por escrito, e que desejam cumprir com as restrições de estudo; quando permitido por regulações locais, será obtido consentimento informado por escrito a partir de um representante legal autorizado (LAR) para pacientes que não têm a capacidade para fornecer consentimento.
[0697] Critérios de exclusão
[0698] Pacientes que cumprem qualquer um dos seguintes critérios não serão elegíveis para o estudo:
1. Cultura sanguínea, ou qualquer outra cultura, positiva para C. krusei
2. Expectativa de vida de 7 dias na opção do Investigador
3. Insuficiência hepática grave ou moderada (Classificação de Child-Pugh de 6 pontos) a qualquer momento durante 2 semanas antes da dosagem
4. Insuficiência renal grave ou moderada (isto é, taxa de filtragem glomerular estimada (GFR) <60 ml/min calculada por equação de estudo de Modificação para Dieta em Doença Renal [MDRD]) a qualquer momento durante 2 semanas antes da dosagem
5. Afecções neurológicas de linha de base como movimentos anormais ou distúrbios convulsivos
6. Pacientes infectados por vírus imunodeficiente humano que estão recebendo terapia anti-retroviral que são moderados para indutores fortes de CYP3A4, ou que têm viremia detectável, ou que tiveram uma infecção oportunística ativa em 6 meses antes da Triagem
7. Limite superior de alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase 5  do normal (ULN)
8. Bilirubina 3  de ULN, salvo se isolado por hiperbilirubinemia ou devido à doença de Gilbert documentada.
9. Paciente fêmea está grávida ou lactante
10. Controle de fonte de infecção fúngica inapropriada (por exemplo, cateteres permanentes persistentes ou dispositivos intravasculares)
11. Fármaco de investigação administrado em 30 dias antes da dosagem ou cinco meias vidas, o que for mais longo
12. Uso concomitante de medicamento que é um indutor forte de enzimas de CYP (por exemplo, rifampina, carbamazepina, fenitoina, rifabutina, efavirenz, nevirapina, fenobarbital, modafinila, nafcilina, Mosto de São João e enzalutamida)
13. Qualquer outra condição ou anormalidade laboratorial que, na opinião do Investigador, submeteria o paciente a risco inaceitável para participação no estudo ou pode interferir com as avaliações incluídas no estudo
14. Diagnóstico de infecções relacionadas a Candida profundas que causam artrite séptica associada a equipamento, osteomielite, endocardite, miocardite, candidíase hepatosplênica ou uma infecção de sistema nervoso central ou sítio de infecção que exigiria terapia antifúngica para exceder a duração máxima do tratamento de fármaco de estudo (isto é, 6 semanas [42 dias]).
[0699] Critérios de Dosagem
[0700] Os pacientes devem cumprir os seguintes critérios para iniciar a dosagem:
[0701] Diagnóstico confirmado de candidemia e/ou candidíase invasiva causada por C. auris (em uma infecção simples ou misturada de Candida spp.) em <120 horas (para candidemia) ou <168 horas (para candidíase invasiva sem candidemia) da cultura sanguínea positiva indicativa ou cultura positiva indicativa a partir de um espécime amostrado a partir de um sítio normalmente estéril, mais confirmação de que todos os critérios de elegibilidade são cumpridos, qualificam o paciente para dosagem com Composto 1. O início da primeira dose do Composto 1 deve ocorrer em 12 horas de qualificação para o estudo.
[0702] Determinação de Tamanho de Amostra:
[0703] Um tamanho de amostra de aproximadamente 15 pacientes com infecção de C. auris documentada será recrutado nesse estudo aberto. Nenhuma avaliação estatística formal para determinação de tamanho de amostra foi realizada. Esse tamanho de amostra é considerado adequado para fornecer os dados necessários para avaliar a eficácia e segurança do Composto 1 em pacientes com candidemia e/ou candidíase invasiva documentadas causadas por C. auris.
[0704] Projeto e Duração de Estudo:
[0705] Esse é um estudo de segmento único, não comparativo, aberto e multicêntrico para avaliar a eficácia e segurança do Composto 1 para o tratamento de candidemia e/ou candidíase invasiva causadas por C. auris em pacientes com idade de 18 anos e acima com opções de tratamento antifúngico limitadas. O Período de Tratamento de Fármaco de Estudo será de até um máximo de 42 dias (inclusive, da dose de carregamento [Dia 1 do Estudo]). Haverá a Período de
Acompanhamento de 4 semanas (+4 dias) após o EOST. A duração total de participação no estudo é de até aproximadamente 10,5 semanas (inclusive do Período de Triagem [168 horas antes da Linha de Base]). Os pacientes devem ter C. auris confirmada na cultura <120 horas (para candidemia) ou <168 horas (para candidíase invasiva sem candidemia) antes da qualificação e dosagem no estudo.
[0706] Os procedimentos de Triagem e Linha de Base serão realizados em não mais que 120 horas (para candidemia) ou 168 horas (para candidíase invasiva sem candidemia) a partir do momento em que a amostra sanguínea e/ou de tecido de SOC ou positivo para partícula/fluido para C. auris foi coletada, e quaisquer procedimentos de linha de base pendentes completados antes da primeira dose de medicamento de estudo.
[0707] Todos os pacientes (ou o LAR de paciente) assinarão um ICF antes de quaisquer procedimentos especificados de protocolo que não são indicados por SOC podem ser conduzidos. As avaliações de critério de inclusão/exclusão, histórico médico, demografias e classificação de Avaliação de Saúde Fisiológica e Crônica Aguda II serão coletadas antes da dosagem. Quando um LAR é usado para o consentimento inicial, o paciente terá fornecido consentimento durante o estudo assim que ele/ela tiver a capacidade para fazer isso.
[0708] No Dia 1 do Estudo (ou ao longo das primeiras 24 horas se a dosagem tiver começado na noite), uma dose de carregamento de Composto 1 de 1.000 mg será administrada durante 3 horas por infusão IV duas vezes por dia (BID). Nos Dias de Estudo 2 e 3 de uma dose de manutenção do Composto 1 de 600 mg será administrada durante 3 horas por infusão IV uma vez por dia (QD). No Dia 4 do Estudo e em diante, a dose de manutenção do Composto 1 será administrada como infusão IV QD do Composto 1 de 600 mg durante 3 horas ou 800 mg PO QD. Os pacientes que completaram um mínimo de 3 dias de Composto 1 IV, são clinicamente estáveis como determinado pelo Investigador, e que têm a capacidade para engolir comprimidos podem ser alterados de IV para dosagem PO no Dia 4 do Estudo e em diante. O fármaco de estudo será administrado for 14 dias após a remoção de organismos de Candidada corrente sanguínea (duas culturas sanguíneas negativas consecutivas), e de acordo com o julgamento clínico como aplicável para outros sítios infectados, até um máximo de 42 dias.
[0709] Os pacientes serão monitorados por cultura sanguínea diariamente a partir do consentimento informado por escrito, através da dosagem durante o Tratamento de Fármaco de Estudo até 2 culturas sanguíneas consecutivas serem negativas para Candida spp., no EOST e a 2 e 4 semanas após EOST ou Terminação Precoce. Para pacientes diagnosticados com candidíase invasiva, culturas relevantes, histopatologia e testes de imageamento para avaliar o sítio (ou sítios), extensão, progresso e resultado da infecção de Candida serão conduzidos como clinicamente indicado. Todos os resultados devem ser registrados na Forma de Relatório de Caso eletrônica. O gerenciamento de cateteres intravasculares, dispositivos intravasculares, e, se aplicável, quaisquer drenagens serão registradas, incluindo quaisquer resultados microbiológicos associados.
[0710] Os pacientes serão monitorados quanto à segurança ao longo da duração do estudo. As avaliações de segurança incluirão sinais vitais, avaliações clínicas laboratoriais
(química de soro, hematologia, coagulação e urinálise), exames físicos, avaliações neurológicas (duas vezes por semana no tratamento), antes e simultaneamente com o relatório de medicamento e relatório de evento adverso. Um eletrocardiograma de 12 fios (ECG) será realizado em Linha de Base (pré-dose), EOST e 4 semanas após o EOST ou a Terminação Precoce. Um exame fundoscópico dilatado será realizado pelo menos uma vez durante o período de linha de base, que exclusivamente para essa avaliação pode ser de até Dia 3 do estudo. Os exames fundoscópicos de acompanhamento são exigidos em EOST e 4 semanas após EOST, ou Terminação Precoce para aqueles pacientes que tiveram constatações positivas em até Dia 3 (ou mais se clinicamente indicado). Um teste urinário de gravidez (para fêmeas com potencial fértil apenas) será realizado em Triagem e Linha de Base (pré-dose), a cada 30 dias durante o tratamento se exigido pelas regulações locais, em EOST e 2 e 4 semanas após EOST ou Terminação Precoce.
[0711] No caso de uma resposta inadequada/falha no tratamento de estudo do Composto 1, o fármaco de estudo pode ser descontinuado e o tratamento antifúngico alternativo instituído.
[0712] As amostras plasmáticas para PK (Composto 1 [pró- fármaco] e Composto 1A [fração química ativa]) serão coletadas em Linha de Base (pré- dose), duas vezes por semana durante o Tratamento de Fármaco de Estudo e em EOST, 2 semanas após EOST ou Terminação Precoce. As amostras plasmáticas para PK serão coletadas ao mesmo tempo que as amostras são coletadas para as avaliações clínicas laboratoriais do estudo. As amostras de soro para níveis de
(1,3)-β-D-glucano serão coletadas em Linha de Base (pré- dose) e EOST ou Terminação Precoce (se aplicável).
[0713] Opcionalmente, se os fluidos corporais forem amostrados como parte do gerenciamento de paciente de rotina
[0714] (por exemplo, lavagem broncoalveolar, punção lombar, paracentese, coleta vítrea de fluidos, drenagem de abcessos) em aproximadamente 2 horas de amostragem sanguínea por PK, essas amostras podem ser armazenadas para análise futura dos níveis de Composto 1 e Composto 1A.
[0715] A avaliação do resultado de tratamento será avaliada em EOST e 2 e 4 semanas após EOST, ou Terminação Precoce.
[0716] O fim do estudo ocorrerá após a última visita do último paciente no estudo. Formas de Dosagem e Via de Administração:
[0717] No Dia 1 do Estudo (ou ao longo das primeiras 24 horas se a dosagem tiver começado na noite), uma dose de carregamento de Composto 1 de 1.000 mg será administrada durante 3 horas por infusão IV BID.
[0718] Nos Dias de Estudo 2 e 3 de uma dose de manutenção do Composto 1 de 600 mg será administrada durante 3 horas por infusão IV QD.
[0719] O volume de infusão tanto para doses de Composto 1 de 1.000 mg quanto de 600 mg será de 250 ml.
[0720] No Dia 4 do Estudo e em diante, uma dose de manutenção do Composto 1 será administrada como: • infusão IV QD do Composto 1 de 600 mg durante 3 horas, ou • 800 mg PO QD
[0721] Critérios para Alteração de Dose Intravenosa para
Oral:
[0722] Os pacientes que completaram um mínimo de 3 dias da administração IV do Composto 1 podem ser elegíveis para alteração de PO no Dia 4 do Estudo e em diante. Os pacientes devem cumprir todos os seguintes critérios para alterar da dosagem IV para PO do Composto 1: • Ser clinicamente estável, como determinado pelo Investigador • Ter a capacidade para engolir comprimidos
[0723] Razões para Seleção de Dose e Programação:
[0724] Dose
[0725] Nos estudos farmacocinéticos/farmacodinâmicos (PK-PD), os camundongos imunocomprometidos foram infectados com um dentre três spp. of Candida (C. albicans, C. glabrata ou C. auris) e os grupos de animais foram dosados com Composto 1 em fracionamentos de dose diferentes. A razão de AUC/MIC foi determinada como a variável de PK-PD que melhor se correlaciona com a eficácia antifúngica como avaliado por carga fúngica (CFUs) no rim. A probabilidade de obtenção- alvo (PTA) foi calculada separadamente para cada Candida spp. testada. O cálculo de PTA usou o nível de AUC de fármaco livre de Composto 1A na base do ponto final dividido pelo MIC exigido para exibir o crescimento de 90 % de organismos (MIC90) de cada uma das Candida spp. testadas.
[0726] O nível de AUC foi estimado a partir de um modelo de população PK derivado principalmente dos dados de PK de Fase 1. O ponto final de estase foi definido como a quantidade de Candida spp. em CFUs logo antes da administração do Composto 1 em comparação a CFUs no ponto final de avaliação (isto é, 24 horas para C. albicans; 96 horas para C. glabrata e C. auris). Os dados de MIC para as cepas de Candida testadas foram obtidos a partir de dados de vigilância recentes.
[0727] Com o uso do AUC no ponto final de estase, em conjunto com o MIC90 a partir dos dados de vigilância e da exposição prevista no regime de dose a ser usado nesse estudo, o PTA para as 3 Candida spp. Testadas foi mostrado como aproximadamente 100 %. Ademais, as análises de sensibilidade foram conduzidas para avaliar o PTA sob situações diferentes incluindo variabilidade aumentada de parâmetros PK e valores de MIC90 de Candida spp. superiores. Para ambas as situações o PTA permaneceu >90 %.
[0728] Nos dois estudos de Fase 1 em voluntários saudáveis, as formulações de Composto 1 IV e PO foram seguras e bem toleradas. A maior parte dos TEAEs foram leves, transitórios e solucionados sem intervenção. Nenhum DLT foi observado. Especialmente, no estudo clínico de Fase 1 primeiro em ser humano, um regime de dose de carregamento de infusão BID de 2 horas IV de Composto 1 de 1.000 mg no Dia 1, seguido por uma infusão QD de 1 hora IV de dose de manutenção do Composto 1 de 600 mg nos Dias 2 a 7, foi segura e bem tolerada. Em um estudo de Fase 1 do Composto 1 adicional, um regime de dose que consiste em uma dose de carregamento de infusão BID de 3 horas IV do Composto 1 de 1000 mg no Dia 1, seguido por uma dose de manutenção de infusão QD de 3 horas IV do Composto 1 de 600 mg nos Dias 2 a 7, e, então, o Composto 1 de 800 mg oralmente QD nos Dias 8 a 42 também foram seguros e bem tolerados.
[0729] Programa
[0730] Para garantir a segurança e tolerabilidade da dosagem de Composto 1 para os 42 dias, esse estudo usará uma duração de dose e infusão de Composto 1 já estudada na Fase 1 para 42 dias de terapia inclusive de terapia de fármaco de investigação IV e PO. O regime de dose de carregamento do Composto 1 de 1.000 mg BID IV ao longo de uma infusão de 3 horas seguido por Composto 1 de 600 mg QD IV ao longo de uma infusão de 3 horas foi designado para otimizar a segurança e tolerabilidade de paciente durante o estudo. No Dia 4 do Estudo e em diante, contanto que os critérios definidos por protocolo para uma alteração de PO seja cumpridos, o paciente pode ser alterado de Composto 1 de 800 mg QD oral. O fármaco de estudo será administrado por 14 dias após a remoção de organismos de Candida da corrente sanguínea, e, de acordo com o julgamento clínico, como aplicável por outros sítios infectados, até um máximo de 42 dias totais de terapia de Composto 1 IV e PO combinada.
[0731] Pontos finais de Eficácia: O parâmetro de eficácia primário é a porcentagem de pacientes com Sucesso de Tratamento em EOST como determinado pela Comissão de Revisão de Dados (DRC). Os parâmetros de eficácia secundários incluem os seguintes: • Tempo para primeira cultura sanguínea negativa • Porcentagem de pacientes com Resultados Micológicos bem sucedidos no EOST e 2 e 4 semanas após EOST • Porcentagem de pacientes com Sucesso de Tratamento em EOST como determinado pelo investigador • Porcentagem de pacientes com Sucesso de Tratamento 2 e 4 semanas após EOST, como determinado pelo investigador e pela DRC • Todas as causas de mortalidade no Dia 30 do Estudo
• Número de pacientes com TEAEs
[0732] Os parâmetros de eficácia preparatórios incluem os seguintes:
[0733] Alteração nos níveis de (1,3)-β-D-glucano sérico da Linha de Base (pré-dose) para EOST
[0734] Avaliações de Eficácia:
[0735] No Fim do Tratamento de Fármaco de Estudo (EOST): O Sucesso de Tratamento é definido como cumprindo todos os seguintes critérios: • Duas culturas sanguíneas consecutivas negativas para Candida spp., e/ou para pacientes com um sítio profundo de infecção, pelo menos uma cultura de tecido negativa ou cultura de partícula aspirada/fluido ○ Para pacientes com um sítio profundo de infecção que envolve órgãos viscerais a partir dos quais uma cultura de tecido não é obtenível, a ressolução dos sinais clínicos atribuíveis de infecção registrados em Linha de Base, e, como aplicável, aprimoramento radiológico associado ao sítio de infecção é exigida • Vivo em EOST • Nenhum uso simultâneo de quaisquer outras terapias antifúngicas sistêmicas em EOST Obervação: a administração de outro antifúngico sistêmico imediatamente após EOST para infecção de Candida suspeita ou documentada em qualquer sítio não constitui um sucesso de tratamento em EOST A Falha de Tratamento é definida como qualquer caso que não cumpre os critérios para o Sucesso de Tratamento. Resultados Micológicos Bem-Sucedidos: • Erradicação é definida como uma cultura sanguínea negativa (ou culturas sanguíneas negativas) (e/ou outro sítio de infecção) para Candida spp. na ausência de terapia antifúngica simultânea em EOST • Erradicação Presumida (aplicável a candidíase invasiva) é definida como resolução clínica de infecção de Candida spp. Invasiva em que as amostras de tecido estão indisponíveis (apoiado por evidência de resolução/aprimoramento nos parâmetros de diagnóstico usado na Linha de Base) Ambas as definições acima são na ausência de terapia antifúngica sistêmica simultânea ou adicional.
[0736] No Acompanhamento (2 Semanas e 4 Semanas Após Fim do Tratamento de Fármaco de Estudo [EOST]): • Sucesso de Tratamento (sustentado) é definido como tendo cumprido os critérios para Sucesso de Tratamento em EOST sem alteração durante o período de acompanhamento • Reincidência é definida como recorrência de Candida em cultura sanguínea ou a partir de outros sítios de infecção durante o Período de Acompanhamento, ou parâmetros de diagnóstico indicativos de recorrência ou dispersão tardia da infecção de Candida. • Outros: ○ Morte ○ Indisponibilidade para acompanhamento, ou indisponível para acompanhamento por outros motivos
[0737] As categorias de avaliação de DRC são fornecidas no Gráfico de DRC Recorrência Micológica é definida como infecção micologicamente confirmada com base em cultura sanguínea (ou outro espécime (ou espécimes) cultivado a partir de um sítio normalmente estéril), com a mesma Linha de Base Candida spp. durante as 4 semanas após EOST.
[0738] Variáveis de Segurança:
[0739] Os parâmetros de segurança incluem os seguintes: • Avaliação de eventos adversos em Triagem, Linha de Base, durante o Tratamento de Fármaco de Estudo, em EOST e 2 e 4 semanas após EOST, ou Terminação Precoce Reações de sítio de infusão devem ser graduadas de acordo com a versão atual dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos • Sinais vitais (temperatura, sangue pressão, função cardíaca, respiratória, saturação de oxigênio e peso) coletados em Triagem, Linha de Base (pré-dose), diariamente nos Dias 1 a 4 de Estudo e duas vezes por semana após isso durante o Tratamento de Fármaco de Estudo para ambulatórios (diariamente enquanto internado), em EOST e 2 e 4 semanas após EOST ou Terminação Precoce. A altura será coletada (a partir dos registros médios do paciente) em Linha de Base • Avaliações clínicas laboratoriais (química de soro, hematologia, coagulação e urinálise) ocorrerão em Triagem, Linha de Base (pré-dose), duas vezes por semana durante o Tratamento de Fármaco de Estudo, em EOST e 2 e 4 semanas após EOST, ou Terminação Precoce. Se clinicamente indicado e a critério do Investigador, ou se um evento adverso suspeito for identificado, as avaliações clínicas laboratoriais podem ser conduzidas a qualquer momento durante o estudo e em comparação a Linha de Base. • Exame física, incluindo uma avaliação neurológica em Linha de Base (pré-dose), durante o Tratamento de Fármaco de Estudo (avaliações neurológicas duas vezes por semana), em EOST e 2 e 4 semanas após EOST, ou Terminação Precoce • ECGs em Linha de Base (pré-dose), EOST e 4 semanas após EOST, ou Terminação Precoce
[0740] Risco/Benefício
[0741] Os indivíduos que participam nesse estudo receberão um fármaco em desenvolvimento clínico sem aprovação regulatória para tratamento de doenças fúngicas. A administração do Composto 1 em uma concentração de 1.000 mg BID IV será administrada no Dia 1, 600 mg QD IV será administrada nos Dias 2 a 3, e, então, subsequentemente 600 mg IV ou 800 mg PO QD serão administrados ao longo do Período de Tratamento de Fármaco de Estudo. Esse tratamento pode ter vantagens ao longo da terapia de cuidados padrão (SOC) contra determinadas doenças fúngicas resistentes, onde o tratamento de SOC pode não mostrar eficácia terapêutica ou eficácia terapêutica limitada, adicionalmente, o Composto 1 tem um perfil de segurança diferenciado, está disponível como formulação IV e oral e pode ter menos interações de fármaco-fármaco que SOC. Visto que a eficácia do Composto 1 ainda não foi provada em pacientes, nenhuma proteção adicional do Composto 1 nessa concentração pode ser garantida. Eventos adversos em potencial associados ao Composto 1 foram dor de cabeça, tontura, fadiga, náusea e vômito. Para maiores informações sobre o perfil de segurança de Composto 1, por favor, consultar o Folheto do Investigador. Os indivíduos que participam nesse estudo clínico receberão monitoramento de saúde intenso, como detalhado no programa de procedimentos
[0742] Formulação e Embalagem
[0743] A Injeção de Composto 1 é formulada em uma concentração de 20 mg/ml. A formulação consiste na substância de fármaco de Composto 1, cloreto de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, e água estéril para injeção. Uma ampola estéril de 50 ml é carregada com 35 ml da Injeção de Composto 1. A Injeção de Composto 1 será reconstituída e administrada como uma infusão IV. As instruções de preparação e diluição serão fornecidas no Manual de Farmácia.
[0744] Os Comprimidos de Composto 1 são formulados em uma força de comprimidos revestidos brancos de 200 mg. A formulação consiste na substância de fármaco de Composto 1, celulose microcristalina, mono-hidrato de lactose modificada, dióxido de silício coloidal, amido pré- gelatinizado, talco, estearato de magnésio, e revestimento branco (Opadry II AMB) e água purificada. Os comprimidos são armazenados em garrafas de polietileno de alta densidade com um recipiente à prova de crianças.
[0745] Embora o tamanho da ampola usada para a Injeção de Composto 1 e/ou a força de Comprimido de Composto 1 pode ser potencialmente modificada (como os novos suprimentos são fabricados), as doses de Composto 1 a serem administradas não serão alteradas. Quaisquer alterações serão detalhadas no Manual de Farmácia.
[0746] Todos suprimentos de Composto 1 serão marcados de acordo com as exigências de lei e legislação local, bem como orientações de Boa Prática de Fabricação e Boa Prática Clínica (GCP)
[0747] Administração de Fármaco de Estudo
[0748] No Dia 1 do Estudo (ou ao longo das primeiras 24 horas se iniciado na noite), uma dose de carregamento de Composto 1 de 1000 mg será administrada durante 3 horas por infusão IV BID.
[0749] O volume de infusão tanto para doses de Composto 1 de 1.000 mg quanto de 600 mg será de 250 ml.
[0750] No Dia 4 do Estudo e em diante, uma dose de manutenção do Composto 1 será administrada como: ▪ infusão IV QD do Composto 1 de 600 mg durante 3 horas, ou ▪ Composto 1 PO QD de 800 mg
[0751] Os indivíduos que completaram um mínimo de 3 dias de Composto 1 IV, são clinicamente estáveis como determinado pelo Investigador, e que têm a capacidade para engolir comprimidos podem ser alterados de IV para dosagem PO no Dia 4 do Estudo e em diante. O fármaco de estudo será administrado por um mínimo de 14 dias após a remoção de Candida spp. A duração do tratamento de Composto 1 para outros sítios profundos de infecção será de acordo com julgamento do investigador e as orientações de tratamento, mas não pode exceder até um máximo de 6 semanas total (42 dias, inclusive da dose de carregamento [Dia 1 do Estudo]).
[0752] Os comprimidos devem ser administrados ao mesmo tempo cada dia, por inteiro, e tomados pela boca com água em 30 minutos após serem removidos da geladeira. Nenhuma separação ou esmagamento de comprimidos é permitida. A Injeção de Composto 1 será armazenada a -20 °C e os comprimidos serão armazenados a 2 a 8 °C. Exemplos 5A-5C: Teste de Estabilidade Exemplos 5A: Compatibilidade de Excipiente Binário
[0753] Um estudo de compatibilidade de excipiente binário foi realizado com o Composto 1 e excipientes potenciais a serem usados na formulação clínica (consultar Tabelas B1- B15). Para cada excipiente triado, houve 3 condições (5 °C, temperatura ambiente, 40 °C/75 % RH, 50 °C) que teriam resultado em 3 semanas ou 4 semanas como mostrado na Tabela
85. Para contingência, uma ampola foi armazenada em cada condição por excipiente. Em cada ponto do tempo, uma ampola de controle de amostra ativa adequada de cada condição foi reconstituída e analisada além das amostras de compatibilidade. Tabela B1: Lista de Materiais usados para Estudo de Compatibilidade de Excipiente Materiais Dióxido de Silício Coloidal, Composto 1 (Cab-O-Sil M-5P) Celulose Microcristalina Estearato de Magnésio (HyQual®) Monoidrato de Lactose Fast Flo (Código de Produto 316) Glicolato de Amido de Sódio Amido Pré-gelatinizado (Amido Fosfato de Cálcio Dibásico 1500®) Anidro (Emcompress®) Barreira de Umidade de Povidona K29/32 Revestimento Opadry® AMB II* Hiproxipropil Metilcelulose (Methocel E5) Croscarmelose sódica (Ac-di-Sol) Tabela B2: Resultados de Compatibilidade de Excipiente de Composto 1 para Lote 381-1A a 381-1C Inicial Embalagem Aberta 3 Amostra Teste 0 3 Semanas Semanas Força de API/Excipiente: Controle
A Condições: TA 40 °C/75 % de RH 50 °C
Inicial Embalagem Aberta 3 Amostra Teste 0 3 Semanas Semanas Ensaio (%LC) 100,1 100,0 100,0 Composto 1A 0,10 0,26 0,41 Totalmente Impurezas (%) 0,31 0,31 0,35 Desconhecido Total 0,41 0,57 0,76 Força de API/Excipiente: 50 %(p/p)/ Celulose Microcristalina Condições: TA 40 °C/75 % de RH 50 °C Ensaio(%LC) 100,5 102,1 105,0 B Composto 1A 0,11 0,27 0,43 Totalmente Impurezas (%) 0,31 0,30 0,36 Desconhecido Total 0,42 0,57 0,79 Força de API/Excipiente: 50 %(p/p)/ Monoidrato de Lactose Condições: TA 40 °C/75 % de RH 50 °C Ensaio (%LC) 100,7 104,2 102,7 C Composto 1A 0,10 0,27 0,42 Totalmente Impurezas (%) 0,31 0,32 0,35 Desconhecido Total 0,41 0,59 0,78 Tabela B3: Resultados de Compatibilidade de Excipiente de Composto 1 para Lote 381-1D a 381-1F Inicial Embalagem Aberta Amostra Teste 0 3 Semanas 3 Semanas Força de API/Excipiente: 50 %(p/p)/ Amido Pré-gelatinizado Condições: TA 40 °C/75 % de RH 50 °C Ensaio (%LC) 99,4 99,8 105,0 D Composto 1A 0,11 0,26 0,43 Totalmente Impurezas (%) 0,30 0,30 0,36 Desconhecido Total 0,41 0,56 0,79 Força de API/Excipiente: 50 %(p/p)/ Povidona K29/32 Condições: TA 40 °C/75 % de RH 50 °C
E Ensaio (%LC) 99,1 132,1 101,2 Impurezas (%) Composto 1A 0,11 0,36 0,41
Inicial Embalagem Aberta Amostra Teste 0 3 Semanas 3 Semanas Totalmente 0,30 0,46 0,35 Desconhecido Total 0,41 0,82 0,76 50 %(p/p)/ Hiproxipropil Metilcelulose Força de API/Excipiente: (Methocel E5) Condições: TA 40 °C/75 % de RH 50 °C F Ensaio(%LC) 97,4 95,6 106,7 Composto 1A 0,10 0,36 0,43 Impurezas (%) Totalmente 0,35 0,31 0,37 Desconhecido Tabela B4: Resultados de Compatibilidade de Excipiente de Composto 1 para Lote 381-1G a 381-1I Inicial Embalagem Aberta Amostra Teste 0 3 Semanas 3 Semanas 67 %(p/p)/ Dióxido de Silicone Coloidal Força de API/Excipiente: (Cab-o-Sil M-5P) 40 °C/75 % de Condições: TA 50 °C
RH G Ensaio (%LC) 92,5 101,1 104,4 Composto 1A 0,10 0,27 0,43 Totalmente Impurezas (%) 0,28 0,30 0,36 Desconhecido Total 0,38 0,57 0,79 67 %(p/p)/ Estearato de Magnésio Força de API/Excipiente: (HyQual®) 40 °C/75 % de Condições: TA 50 °C
RH H Ensaio (%LC) 96,3 98,4 100,9 Composto 1A 0,10 0,30 0,41 Totalmente Impurezas (%) 0,28 0,30 0,35 Desconhecido Total 0,38 0,60 0,76 Força de API/Excipiente: 67 %(p/p)/ Glicolato de Amido de Sódio 40 °C/75 % de I Condições: TA 50 °C
RH Ensaio(%LC) 102,5 109,1 103,4
Inicial Embalagem Aberta Amostra Teste 0 3 Semanas 3 Semanas Composto 1A 0,11 0,32 0,42 Totalmente Impurezas (%) 0,37 0,38 0,36 Desconhecido Total 0,48 0,57 0,78 Tabela B5: Resultados de Compatibilidade de Excipiente de Composto 1 para Lote 381-1J a 381-1L Inicial Embalagem Aberta Amostra Teste 0 3 semanas 3 semanas 50 %(p/p)/ fosfato de cálcio dibásico Força de API/Excipiente: anidro Condições: ta 40 °c/75 %rh 50 °c Ensaio (%lc) 100,6 101,6 97,6
J Composto 1A 0,11 0,27 0,40 Totalmente Impurezas (%) 0,36 0,30 0,34 Desconhecido Total 0,47 0,57 0,74 50 % (p/p)/ revestimento de barreira de Força de API/Excipiente: umidade opadry® amb ii Condições: ta 40°c/75 %rh 50 °c Ensaio (%lc) 103,5 100,9 101,0
K Composto 1A 0,13 0,89 0,42 Totalmente Impurezas (%) 0,37 0,30 0,34 Desconhecido Total 0,50 1,19 0,76 Força de Api/Excipiente: 67 %(p/p)/ sódio croscarmelose (ac-di-sol) Condições: ta 40 °c/75 %rh 50 °c Ensaio (%lc) 98,7 101,2 101,7 L Composto 1A 0,11 0,27 0,41 Totalmente Impurezas (%) 0,36 0,30 0,35 Desconhecido Total 0,47 0,57 0,76
[0754] Os resultados do estudo de compatibilidade de excipiente binário indicam que o Composto 1 é compatível com os excipientes testados após 3 semanas em qualquer condição de armazenamento com base no perfil de pureza total e mostra bons resultados de estabilidade comparáveis ao API puro (controle) e estão em baixo risco de interação com o API. Isso sustenta um processo de granulação de mesca a seco.
[0755] Comprimidos de Composto 1 tanto para as formulações de comprimido de Fase 1 quanto de Fase 2 foram preparados com base na compatibilidade de excipiente e estabilidade conhecida. Visto que nenhum outro excipiente foi exigido para auxiliar na estabilidade ou solubilidade aumentada, a formulação foi desenvolvida para ser simples com o uso de excipientes de GRAS. Tabela B6: Dados de Estabilidade para Comprimidos de Composto 1 de 100 mg, Lote 381-100C, 25 °C/60 % de RH, Garrafa de HDPE de Contagem 30 RRT = tempo de retenção relativo, NS = não programado, ND = não detectado ou < 0,05 % Tabela B7: Dados de Estabilidade para Comprimidos de
Composto 1 de 100 mg, Lote 381-100C, 5 °C, Garrafa de HDPE de Contagem 30
Tabela B8: Dados de Estabilidade para Comprimidos de Composto 1 de 200 mg, Lote 381-200C, 25 °C/60 % de RH, Garrafa de HDPE de Contagem 30
Tabela B9: Dados de Estabilidade para Comprimidos de Composto 1 de 200 mg, Lote 381-200C, 5 °C, Garrafa de HDPE de Contagem 30
Tabela B10: Dados de Estabilidade para Comprimidos de Composto 1 de 100 mg, Lote 645, 25 °C/60 % de RH, Garrafa de HDPE de Contagem 10
Tabela B11: Dados de Estabilidade para Comprimidos de Composto 1 de 100 mg, Lote 645, 5 °C, Garrafa de HDPE de Contagem 10
Tabela B12: Dados de Estabilidade para Comprimidos de Composto 1 de 200 mg, Lote 646, 25 °C/60 % de RH, Garrafa de HDPE de Contagem 30
Tabela B13: Dados de Estabilidade para Comprimidos de Composto 1 de 200 mg, Lote 646, 5 °C, Garrafa de HDPE de Contagem 30
Tabela B14: Dados de Estabilidade para os Comprimidos de Composto 1 de 200 mg, Lote 192, 25 °C/60 % de RH, Garrafa de HDPE de Contagem 30 Teste 0 Mo 3 Mo 6 Mo Aparência Conformidade Conformidade Conformidade Ensaio (%) 98,3 96,8 98,7 Substâncias Relacionadas (%) Composto 1A (%) 0,20 0,48 0,55 Impureza Desconhecida ~RRT 0,39 0,10 0,10 0,11 Individual (%) ~RRT 0,63 0,21 0,22 0,26 ~RRT 0,78 ND ND 0,10 ~RRT 1,46 0,18 0,17 0,19 ~RRT 2,01 0,24 0,23 0,23 Substâncias Relacionadas Totais (%) 0,93 1,2 1,4 Dissolução (% dissolvida a Média 96 94 98 45 minutos) Min 91 91 95 Máx 102 96 102 %RSD 4,8 2,1 2,9 Teor de Água 3,4 3,4 3,8
Teste 0 Mo 3 Mo 6 Mo Contagem Microbiana Aeróbica Total <10 NS NS (cfu/g) Contagem de Leveduras e Moldes <10 NS NS Combinados Totais (cfu/g) E.
Coli Ausente/1 g NS NS
RRT = tempo de retenção relativo, NS = não programado, ND = não detectado ou < 0,05 %
Tabela B15: Dados de Estabilidade para os Comprimidos de Composto 1 de 200 mg, Lote 192, 5 °C, Garrafa de HDPE de Contagem 30 Teste 0 Mo 3 Mo 6 Mo Aparência Conformidade Conformidade Conformidade Ensaio (%) 98,3 99,6 99,9 Substâncias Relacionadas (%) Composto 1A (%) 0,20 0,23 0,25 Impureza ~RRT 0,10 0,10 0,10 Desconhecida 0,39 Individual (%) ~RRT 0,21 0,20 0,22 0,63 ~RRT 0,18 0,18 0,19 0,78 ~RRT 0,24 0,24 0,24 1,46 ~RRT 0,10 0,10 0,10 2,01 Substâncias 0,93 0,95 1,0 Relacionadas Totais (%) Dissolução (% Média 96 98 96 dissolvida a Min 91 94 90
Teste 0 Mo 3 Mo 6 Mo 45 minutos) Máx 102 101 99 %RSD 4,8 2,9 3,3 Teor de Água 3,4 3,5 3,8 Contagem Microbiana <10 NS NS Aeróbica Total (cfu/g) Contagem de Leveduras <10 NS NS e Moldes Combinados Totais (cfu/g) E. Coli Ausente/1 g NS NS RRT = tempo de retenção relativo, NS = não programado, ND = não detectado ou < 0,05 % Exemplo 5B: Estudos de Estabilidade de Injeção de Composto 1
[0756] O método de HPLC usado nos estudos de estabilidade para as Injeções de Composto 1, 20 mg/ml é um método específico e indicativo de estabilidade usados para a determinação de ensaio, substâncias relacionadas, uniformidade de teor, identificação e ausência do Composto 1 na Injeção de Composto 1 a 20 mg/ml. O método é um sistema de HPLC de fase reversa de gradiente para medir o ensaio, a pureza e as substâncias relacionadas. O ensaio (% em p/p) é determinado comparando-se a resposta de pico da amostra àquela de um padrão. O mesmo método de HPLC usado para pureza e substâncias relacionadas é usado para medir substâncias relacionadas. As Substâncias Relacionadas em substância de fármaco de Composto 1 são relatadas como porcentagem de área. A área de uma impureza é dividida pela área total de todos os picos relacionados a amostra. As Substâncias Relacionadas são relatadas por tempo de retenção relativo ao pico parente (RRT).
[0757] Identificação por Tempo de Retenção 𝑅𝑇𝑠𝑎𝑚 Tempo de Retenção Relativo = 𝑅𝑇𝑠𝑡𝑑
[0758] Ensaio: 𝑅𝑠𝑎𝑚 𝑊𝑠𝑡𝑑 x 𝑃 1 𝑉𝑠𝑎𝑚 100 Composto 1 de %LC = × × × × 𝑅𝑠𝑡𝑑 𝑉𝑠𝑡𝑑 𝐷𝑠𝑎𝑚 𝑉𝑝𝑖𝑝 𝐿𝐶
[0759] Substâncias Relacionadas: x 1 100
[0760] % de Impureza = × × × × × 𝑅𝑅𝐹
[0761] Legenda: 𝑅𝑠𝑎𝑚 = 𝑅𝑒𝑠𝑝𝑜𝑠𝑡𝑎 𝑑𝑒 á𝑟𝑒𝑎 𝑑𝑜 𝐶𝑜𝑚𝑝𝑜𝑠𝑡𝑜 1 𝑑𝑎 𝑖𝑛𝑗𝑒çã𝑜 𝑑𝑒 𝑎𝑚𝑜𝑠𝑡𝑟𝑎 𝑅𝑠𝑡𝑑 = 𝑅𝑒𝑠𝑝𝑜𝑠𝑡𝑎 𝑑𝑒 á𝑟𝑒𝑎 𝑚é𝑑𝑖𝑎 𝑑𝑜 𝐶𝑜𝑚𝑝𝑜𝑠𝑡𝑜 1 𝑑𝑎𝑠 𝑖𝑛𝑗𝑒çõ𝑒𝑠 𝑝𝑎𝑑𝑟ã𝑜 𝑎𝑔𝑟𝑢𝑝𝑎𝑑𝑎𝑠 𝑊𝑠𝑡𝑑 = 𝑃𝑒𝑠𝑜 𝑑𝑜 𝑝𝑎𝑑𝑟ã𝑜 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑓𝑒𝑟ê𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑑𝑒 𝐶𝑜𝑚𝑝𝑜𝑠𝑡𝑜 1 (𝑚𝑔) 𝑃 = 𝑃𝑢𝑟𝑒𝑧𝑎 𝑑𝑜 𝐶𝑜𝑚𝑝𝑜𝑠𝑡𝑜 1 𝑑𝑜 𝑝𝑎𝑑𝑟ã𝑜 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑓𝑒𝑟ê𝑛𝑐𝑖𝑎 (𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑑𝑒𝑐𝑖𝑚𝑎𝑙) 𝑉𝑠𝑡𝑑 = 𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 𝑑𝑒 𝑠𝑜𝑙𝑢çã𝑜 𝑝𝑎𝑑𝑟ã𝑜 (𝑚𝑙) 𝐷𝑠𝑎𝑚 = 𝐷𝑖𝑙𝑢𝑖çã𝑜 𝑑𝑎 𝑠𝑜𝑙𝑢çã𝑜 𝑑𝑒 𝑎𝑚𝑜𝑠𝑡𝑟𝑎 𝑉𝑠𝑎𝑚 = 𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 𝑑𝑒 𝑠𝑜𝑙𝑢çã𝑜 𝑑𝑒 𝑎𝑚𝑜𝑠𝑡𝑟𝑎 (𝑚𝑙) 𝑉𝑝𝑖𝑝 = 𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 𝑑𝑒 𝑠𝑜𝑙𝑢çã𝑜 𝑝𝑎𝑑𝑟ã𝑜 𝑝𝑖𝑝𝑒𝑡𝑎𝑑𝑎 (𝑚𝑙) 𝐿𝐶 = 𝐼𝑛𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎çõ𝑒𝑠 𝑑𝑒𝑐𝑙𝑎𝑟𝑎𝑑𝑎𝑠 𝑑𝑜 𝐶𝑜𝑚𝑝𝑜𝑠𝑡𝑜 1 (20 𝑚𝑔 /𝑚𝑙 𝑒𝑚 𝑎𝑚𝑜𝑠𝑡𝑟𝑎𝑠 𝑙í𝑞𝑢𝑖𝑑𝑎𝑠) 100 = 𝐶𝑜𝑛𝑣𝑒𝑟𝑠ã𝑜 𝑒𝑚 𝑝𝑜𝑟𝑐𝑒𝑛𝑡𝑎𝑔𝑒𝑚 𝑅𝑖𝑚𝑝 = 𝑅𝑒𝑠𝑝𝑜𝑠𝑡𝑎 𝑑𝑒 á𝑟𝑒𝑎 𝑑𝑒 𝑝𝑖𝑐𝑜 𝑑𝑒 𝑝𝑖𝑐𝑜𝑠 𝑑𝑒 𝑖𝑚𝑝𝑢𝑟𝑒𝑧𝑎 𝑛𝑎 𝑖𝑛𝑗𝑒çã𝑜 𝑑𝑒 𝑎𝑚𝑜𝑠𝑡𝑟𝑎 𝑅𝑇𝑠𝑎𝑚 = 𝑇𝑒𝑚𝑝𝑜 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑡𝑒𝑛çã𝑜 𝑚é𝑑𝑖𝑜 𝑑𝑎 𝑎𝑚𝑜𝑠𝑡𝑟𝑎 (𝑖𝑛𝑗𝑒çõ𝑒𝑠 𝑒𝑚 𝑑𝑢𝑝𝑙𝑖𝑐𝑎𝑡𝑎) 𝑅𝑇𝑠𝑡𝑑 = 𝑇𝑒𝑚𝑝𝑜 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑡𝑒𝑛çã𝑜 𝑚é𝑑𝑖𝑜 𝑑𝑜𝑠 𝑝𝑎𝑑𝑟õ𝑒𝑠 𝑑𝑒 𝑎𝑔𝑟𝑢𝑝𝑎𝑚𝑒𝑛𝑡𝑜
[0762] Injeção de Composto 1, Formulação de Fase 1
[0763] A Injeção de Composto 1, 20 mg/ml, foi preparada como uma solução não tamponada adequada para estudos clínicos de Fase 1 que contêm Composto 1, cloreto de sódio e ajuste de pH com o uso de ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio para pH 7,5. A Injeção de Composto 1, 20 mg/ml, foi preparada e colocada em uma estabilidade de curto prazo que inclui uma condição de armazenamento de descongelamento (3 ciclos) e ambiente que abrangerá o tempo para preparação e dosagem, isto é, <72 horas. Adicionalmente, Injeção de Composto 1 foi colocada em um programa de estabilidade de ICH a -20 °C e 5 °C pelo tempo de armazenamento mais longo. As amostras foram analisadas quanto a aparência, ensaio, substância relacionada e pH. A batelada modificada de Injeção de Composto 1 nº 707 fabricada sob GMP foi colocada em um programa de estabilidade de ICH a 5 °C e 25 °C/60 % RH. As amostras foram analisadas quanto a aparência, ensaio, substância relacionada, matéria de particulado e pH. Essas amostras foram testadas em até 12 meses (por exemplo, em pontos do tempo iniciais, pontos do tempo de um mês, dois meses, três meses, seis meses, nove meses e 12 meses). Não houve alterações físicas ou relacionadas a ensaio significativas relatadas a partir do estudo de estabilidade de curto prazo (< 72 horas). Na estabilidade de 12 meses, os dados foram analisados e nenhuma alteração física ou química significativa foi relatada.
[0764] Cada batelada clínica do Composto 1, de ampolas de injeção de 20 mg/ml, foi testada contra as especificações aprovadas. A Tabela 38 apresenta os dados de teste dos estudos de estabilidade de apoio. A Tabela 39 fornece os resultados analíticos da Injeção de bateladas de CTM de Composto 1 para o uso em estudos clínicos que estão em uma faixa de até 4 litros. Tabela 38: Resultados Analíticos das Bateladas de Injeção de Composto 1 Procedimento Resultados de Resultados de Analítico Batelada 817-1 Batelada 707 Aparência Solução clara Solução clara Identificação Conformidade Conformidade Ensaio 100,2 % 98,8 % Substâncias Relacionadas, Total 0,37 % 2,37 %1 pH 7,3 7,1 Osmolalidade 279 mOsm 296 mOsm Esterilidade Não testado Estéril Matéria de Particulado ≥10 µM 602 partículas ≥25 µM Não testado 17 partículas 1 – As quantidade de total impurezas é maior na substância de fármaco para o lote de substância de fármaco usado. A quantidade do Composto 1A foi de 0,17 %.
Tabela 39: Resultados Analíticos do Bateladas CTM de Injeção de Composto 1
[0765] A Tabela 40 mostra o estudo de compatibilidade de mistura por adição para até 48 horas quando armazenado a 20 °C e 5 °C a concentrações de 0,04 mg/ml e 4,0 mg/ml. A Tabela 40 mostra que as soluções misturadas por adição são estáveis por até 48 horas a 0,04 mg/ml e 4 mg/ml. As impurezas não foram relatadas para esse estudo visto que o 0,04 mg/ml está 10 vezes abaixo da concentração nominal do método analítico e os dados de estabilidade de 72 horas a 20 mg/ml mostram que o Composto 1 mostra degradação de <0,10 %.
[0766] A Tabela 40 mostra os resultados de estabilidade de 12 meses da Batelada de Injeção de Composto 1 de Desenvolvimento 717-1 quando armazenada a -20 °C, 5 °C e resultados de estabilidade de 1 mês quando armazenada a 25 °C/60 %RH. Como esperado, a alteração principal observada nos dados de estabilidade é algum aumento no Composto 1A, o degradante principal conhecido do Composto 1, que também é o componente ativo do pró-fármaco de Composto 1. A substância de fármaco batelada usada para fabricar a Batelada de Injeção de Composto 1 717-1 conteve pouquíssimas impurezas, e não houve virtualmente qualquer alteração química nas impurezas conhecidas ou novos degradantes de substância relacionada, medidas sob qualquer uma das três condições de armazenamento.
[0767] A Tabela 42 mostra os resultados de estabilidade de 12 meses da Batelada Modificada de Injeção de Composto 1 quando armazenada a 5 °C e a 25 °C/60 %RH. A batelada modificada de GMP 707 foi fabricada com o uso de substância de fármaco Lote 171A, que conteve mais impurezas, como indicado pelos dados de substância relacionada a ponto de tempo inicial. Nesse estudo o aumento esperado no Composto 1 A é observado, mas os aumentos em algumas impurezas de substância relacionada indicam degradantes dependentes de temperatura em potencial em RRT ~0,40, RRT ~0,50 e RRT ~0,65. Algumas alterações foram observadas em outras impurezas a RRT ~1,30 e RRT ~1,45, no entanto, essas não mostraram uma tendência consistente ao longo dos pontos do tempo e pode refletir a variabilidade entre pontos do tempo. Tabela 40: Dados de Estabilidade de Mistura por Adição de Injeção de Composto 1
Matéria de Condição/Pontos Ensaio Osmolidade Particulado do tempo Aparência (%LC) Endotoxina (mOsm/kg) ≥10 µm ≥25 µm pH 20 oC Inicial a Solução <0,500 de 0,04 mg/ml incolor 101,1 % 289 18 1 7,4 EU/ml clara Inicial a Solução <0,500 de 4 mg/ml ligeiramente 98,0 % 291 16 1 7,2 EU/ml clara 0,04 mg/ml a 6 Solução Não Horas incolor 97,7 % 288 1 0 8,0 testado clara 0,04 mg/ml a 24 Solução Não Horas incolor 99,6 % 291 7 0 7,7 testado clara 0,04 mg/ml a 48 Solução Não Horas incolor 98,8 % 287 1 0 7,6 testado clara 4 mg/ml a 6 Solução Não Horas ligeiramente 99,3 % 289 7 1 7,2 testado clara 4 mg/ml a 24 Solução Não Horas ligeiramente 97,9 % 288 15 1 7,1 testado clara 4 mg/ml a 48 Solução Não Horas ligeiramente 99,2 % 288 9 0 7,2 testado clara 5 oC 0,04 mg/ml a 24 Solução Não 97,8 % 290 2 1 7,3 Horas clara testado 0,04 mg/ml a 48 Solução Não 99,3 % 289 1 0 7,4 Horas clara testado 4 mg/ml a 24 Solução Não 98,8 % 288 15 0 7,3 Horas clara testado 4 mg/ml a 48 Solução Não 101,5 % 290 12 1 7,2 Horas clara testado
Tabela 41: Dados de Estabilidade para o Composto 1, Ampolas de 20 mg/ml, Lote 381, 25 °C/60 % RH Vertical, 10 ml pH 7,5
Teste 0 Mo 1 Mo Aparência Conformidade Conformidade pH 7,3 6,8 Ensaio (%) 100,2 97,1 Substâncias Relacionadas (%) Composto 1A (%) 0,13 2,15 Impureza ~RRT ND 0,14 Desconhecida ~RRT 0,24 0,22 Substâncias Relacionadas 0,37 2,51 Esterilidade NS NS Matéria de ≥ 10 µm NS NS Particulado ≥ 25 µm NS NS RRT = tempo de retenção relativo, NS = não programado, ND = não detectado ou < 0,05 %
Tabela 42: Dados de Estabilidade para o Composto 1, Ampolas de 20 mg/ml, Lote 381, 5 °C RH Vertical, 10 ml pH 7,5
Tabela 43: Dados de Estabilidade para o Composto 1, Ampolas de 20 mg/ml, Lote 381, -20 °C RH Vertical, 10 ml pH 7,5
Tabela 44: Dados de Estabilidade para o Composto 1, Ampolas de 20 mg/ml, Lote 707, 25 °C/60 % RH Vertical, 10 ml pH 7,5 Teste 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo Aparência Conformidade DNC DNC DNC pH 7,1 6,7 6,5 6,3 Ensaio (%) 98,8 95,1 91,4 86,0 Substâncias Relacionadas (%) Composto 1A (%) 0,17 1,85 4,28 5,69 Impureza ~RRT 0,43 0,63 0,68 0,78 Desconhecida 0,38 Individual ~RRT 0,41 ND ND ND (%) 0,45 ~RRT 0,56 1,00 0,99 0,99 0,61 ~RRT 0,11 0,18 0,19 0,19 1,30 ~RRT ND 0,18 0,34 0,57 1,45
Teste 0 Mo 1 Mo 3 Mo 6 Mo ~RRT ND ND 0,39 1,36 1,75 ~RRT 0,69 0,69 0,64 0,58 2,00 Substâncias 2,37 4,53 7,51 10,16 Relacionadas Totais (%) Esterilidade NS NS NS NS Matéria de ≥ 602 2500 1286 NS Particulado 10 µm ≥ 17 149 74 NS 25 µm RRT = tempo de retenção relativo, NS = não programado, ND = não detectado ou < 0,05 %, DNC = não é conforme Tabela 45: Dados de Estabilidade para o Composto 1, Ampolas de 20 mg/ml, Lote 707, 5 °C RH Vertical, 10 ml pH
7.5
[0768] Injeção de Composto 1, Formulação de Fase 2
[0769] A Injeção de Composto 1, 20 mg/ml, foi preparada como uma solução tamponada por fosfato adequada para estudos clínicos de Fase 2 que contêm Composto 1, cloreto de sódio, fosfato de potássio (monobásico e dibásico), e ajuste de pH com o uso de ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio a pH 7,5 e 8,0. A formulação de Fase 2 foi colocada em um armazenamento de longo prazo, -20 °C, por até 24 meses e armazenamento acelerado, 5 °C, por até 12 meses por orientações de ICH (Tabela 48 e 49). Os testes que são realizados são de aparência, ensaio de HPLC e substâncias relacionadas, pH e matéria de particulado em todos os pontos do tempo e esterilidade a pontos do tempo de 12 e 24 meses para o material de teste clínico. O teste e as especificações para a vida útil são mostrados na Tabela 47. Todas as bateladas de 20 mg/ml de Injeção de Composto 1 a serem usadas nos estudos clínicos de Fase 2 serão colocados em um estudo de estabilidade de ICH.
[0770] Cada batelada clínica do Composto 1, de ampolas de injeção de 20 mg/ml será testada contra as especificações aprovadas antes do uso em estudos clínicos e colocada em um programa de estabilidade de ICH. A Tabela 46 apresenta os dados de teste dos estudos de estabilidade de apoio. Tabela 46: Resultados Analíticos das Bateladas de Injeção de Composto 1
Resultados Lote nº 107 Lote nº 1081 (pH 7,5 (pH 8,0 tamponado com tamponado com Procedimento 50 mM de 20 mM de Analítico Fosfato) Fosfato) Lote nº 592 Lote nº 217 Qualidade Desenvolvimento Desenvolvimento GMP GMP Conformidade, Conformidade, Aparência Solução clara Solução clara solução solução Identificação 1,00 1,00 Conformidade Conformidade Ensaio 99,2 % 99,5 % 101,4 % 101,0 % Substâncias Relacionadas Composto 1A 0,13 % 0,12 % 0,15 % 0,17 % RRT 0,42 – RRT 0,38 – 0,10 % 0,12 % RRT 0,50 – RRT 0,46 – 0,06 % 0,06 % RRT 0,63 – RRT 0,61 – 0,22 % 0,18 % RRT 1,46 – RRT 1,45 – 0,23 % 0,23 % RRT 2,01 – RRT 1,98 – Maior Desconhecido 0,71 % 0,72 % 0,23 % 0,27 % Total 2,19 % 2,20 % 0,99 % 0,95 % pH 7,4 7,8 8,2 8,2 Osmolalidade 283 mOsm/kg 288 mOsm/kg 290 mOsm/kg 284 mOsm/kg Volume de Carga Não testado Não testado 36,8 ml 36,9 ml Esterilidade Não testado Não testado Conformidade Conformidade Endotoxinas Bacterianas Não testado Não testado <1,0 de EU/ml <1,0 de EU/ml Matéria de Particulado 525 ≥10 µM 165 partículas 188 partículas 68 partículas partículas ≥25 µM 7 partículas 2 partículas 0 partículas 7 partículas 1 – Essa formulação será usada nos estudos clínicos de Fase
2.
[0771] Não espera-se que algum degradante adicional esteja presente na Injeção de Composto 1 além do Composto 1A
(degradação do Composto 1 no Composto 1A, perda de fração química de fosfato). Tabela 47: Especificação de Estabilidade de Injeção de Composto 1 Atual para Material de Teste Clínico Teste Método Critérios de Aceitação Aparência Visual Solução clara pH USP <791> 7,0 a 8,5 90,0 a 110,0 % de informações declaradas Ensaio HPLC (20 mg/ml) Substâncias Relacionadas Impurezas Composto 1A HPLC NMT 1,5 % Cada Impureza Individual por RRT HPLC NMT 0,5 % Total HPLC NMT 4,0 % Esterilidade USP <71> Estéril ≥10 µm: NMT 6000 partículas/recipiente Matéria de ≥25 µm: NMT 600 Particulado USP <788> partículas/recipiente NMT = não maior que
[0772] A especificação de estabilidade atual para a Injeção de Composto 1 tem limites nas substâncias e impurezas relacionadas que são ligeiramente mais amplas que a especificação para a liberação de batelada. Para bateladas clínicas futuras a especificação de liberação e especificação de estabilidade serão alinhadas em termos de substâncias e impurezas relacionadas. A Especificação para bateladas futuras da Injeção de Composto 1 incluirá categorias de substância relacionada incluindo (1) impurezas/degradantes especificamente conhecidos, (2) impurezas/degradantes desconhecidos especificados e (3) impurezas/degradantes desconhecidos não especificados. Os limites para as categorias conhecidas e desconhecidas especificadas serão estabelecidos com base em fase de desenvolvimento, experiência de fabricação e qualificação de impureza. O limite para impurezas/degradantes desconhecidos não especificados será estabelecido no limiar de identificação de 0,2 %. Esforços apropriados para identificar, qualificar e controlar impurezas e degradantes na Injeção de Composto 1, de acordo com ICHQ3A, continuarão ao longo do desenvolvimento.
[0773] Os estudos de estabilidade até o momento mostraram que a Injeção de Composto 1 é muito estável quando armazenada a -20 °C, a condição de armazenamento a longo prazo. As alterações de substância relacionada principais são o aumento esperado no Composto 1A, o componente ativo do pró- fármaco de Composto 1. Em algumas bateladas, as impurezas RRT ~0,40, RRT ~0,50, e mais notavelmente RRT ~0,65, aumentam ligeiramente, principalmente sob condições aceleradas. Observou-se nos estudos para uma batelada na Formulação de Fase 1 e diversas bateladas na Formulação de Fase 2, que aumentos às substâncias relacionadas a RRT ~0,40, RRT ~0,50 e RRT ~0,65, pareceram ser maiores que quando essas impurezas estavam presentes em níveis superiores em dados de ponto do tempo iniciais (refletindo suas presenças na substância de fármaco original). As impurezas não estão significativamente aumentando nas bateladas de GMP e armazenadas a -20 °C por 12 meses e 9 meses, respectivamente. Esses degradantes foram qualificados em estudos não clínicos e os mesmos continuarão a ser monitoradas e identificados durante o desenvolvimento, como apropriado.
[0774] A Tabela 50 sumariza estudos de compatibilidade de mistura por adição para até 48 horas quando armazenados a 15 °C a 25 °C e 2 °C a 8 °C em concentrações de 1 mg/ml, 4 mg/ml, 10 mg/ml, 16 mg/ml e 20 mg/ml. A Tabela 50 mostra que as soluções misturadas por adição são estáveis por até 48 horas em todas as concentrações testadas. As impurezas individuais não foram relatadas no dossier para os estudos de mistura por adição para todas as concentrações avaliadas, visto que a alteração na impureza total foi menor que 0,16 %, e as impurezas individuais não se alteraram em mais que 0,07 %, ao longo do período de tempo armazenado e testado.
[0775] Os dados de estabilidade para bateladas de desenvolvimento 107 e 108 armazenadas a -20 °C e 5 °C por 12 meses e 25 °C por 1 mês são mostrados nas Tabelas 51-58. Essas bateladas foram preparadas com o uso de uma batelada de substância de fármaco de desenvolvimento com níveis superiores de impurezas, como indicado pelos dados de substância relacionada a ponto de tempo inicial. Embora preparada sob GMP, a substância de fármaco de Lote 171A teve níveis superiores de impurezas e não foi liberada para uso em estudos clínicos, mas foi usada para os estudos de desenvolvimento de Injeção de Composto 1. Nesses estudos, o aumento esperado no Composto 1A é observado, mas os aumentos em algumas impurezas de substância relacionada sugerem degradantes dependentes de temperatura em potencial em RRT
~0,40, RRT ~0,50 e RRT ~0,65 aproximado. Algumas alterações também foram observadas em outras impurezas a RRT ~1,30 e RRT ~1,45; no entanto, essas não mostraram uma tendência consistente ao longo dos pontos do tempo e podem refletir a variabilidade entre pontos do tempo diferentes de degradação.
[0776] Os resultados para o estudo de estabilidade em curso de 12 meses de GMP de Lote 592 são fornecidos na Tabela 57 e Tabela 58, e os estudo de estabilidade em curso de 9 meses de GMP de Lote 217 na Tabela 59 e Tabela 60, quando armazenadas a -20 °C e 5 °C. Ambas as bateladas permanecem na especificação em 12 e 9 meses respectivamente, para ambas as condições de armazenamento. A alteração principal é o aumento esperado no Composto 1A sob as condições de armazenamento de 5 °C, com aumento de 0,43 % em 12 meses (592) e aumento de 0,32 % em 9 meses (217), e virtualmente nenhuma alteração no estudo a -20 °C. Houve um aumento de 0,09 % e 0,09 % observado na impureza de RRT ~0,65 (um degradante principal anteriormente observado) em 12 e 9 meses respectivamente apenas na condição de 5 °C. Não houve tendências óbvias em outras impurezas de substância relacionada em qualquer condição. Nenhuma alteração significativa em outros parâmetros de estabilidade foi observada a -20 °C e 5 °C para os pontos do tempo testados. Com base em Q1E de ICH, os dados de estabilidade em curso para as bateladas clínicas de GMP da Fase 2, e a estabilidade de apoio de bateladas de desenvolvimento e estudos de Formulação de Fase 1, Injeção de Composto 1 tem uma data de novo teste de 24 meses quando armazenadas a -20 °C. A data de novo teste/vida útil para a Injeção de Composto 1 de Fase
2 de GMP atual será atualizada com base em dados de estabilidade adicionais de estudos de estabilidade de ICH em curso e simultâneos de bateladas clínicas como descrito na Tabela 49, e de acordo com a Especificação na Tabela 47. Tabela 48: Plano de Estabilidade para Armazenamento a Longo Prazo para Bateladas de Desenvolvimento 1 2 3 6 9 12 18 24 Temperatura Inicial Mês Mês Mês Mês Mês Mês Mês Mês -20 °C X X X X X X X X X 5 °C X X X X X X X 25 °C X X
As amostras são submetidas a análise de aparência, ensaio/substâncias relacionadas, matéria de particulado e pH.
Tabela 49: Plano de Estabilidade para Armazenamento a Longo Prazo para as Bateladas de Material de Teste Clínico 1 2 3 6 9 12 18 24 36 Temperatura Inicial Mês Mês Mês Mês Mês Mês Mês Mês Mês -20 °C X X X X X X X X X X 5 °C X X X X X X X As amostras são submetidas a análise de aparência, ensaio/substâncias relacionadas, matéria de particulado e pH.
A esterilidade é testada para as amostras de estabilidade a 12, 24 e 36 meses.
Tabela 50: Dados de Estabilidade de Mistura por Adição de Injeção de Composto 1 – Alta Concentração
Matéria de Particulado Condição/Pontos do Ensaio Osmolidade ≥10 µ ≥25 µ tempo Aparência (%LC) Endotoxina (mOsm/kg) m m pH 15 a 25 oC
Solução <1,00 de Inicial a 1 mg/ml clara 97,8 EU/ml 300 6 0 7,5 Solução <1,00 de Inicial a 4 mg/ml clara 100,0 EU/ml 298 15 1 7,7 Solução <1,00 de Inicial a 10 mg/ml clara 99,8 EU/ml 311 22 3 7,8 <0,250 Inicial a Solução de 16 mg/ml clara 97,1 EU/ml 307 10 1,7 8,0 <0,250 Inicial a Solução de 20 mg/ml clara 96,7 EU/ml 310 3,7 1,7 8,0 1 mg/ml a Solução Não Não 5 Horas clara 98,4 testado testado Não testado Não testado 7,7 1 mg/ml a Solução Não Não 24 Horas clara 98,6 testado testado Não testado Não testado 7,7 1 mg/ml a Solução Não Não 48 Horas clara 100,6 testado testado Não testado Não testado 7,7 4 mg/ml a Solução Não Não 5 Horas clara 100,0 testado testado Não testado Não testado 7,9 4 mg/ml a Solução Não Não 24 Horas clara 98,8 testado testado Não testado Não testado 7,8 4 mg/ml a Solução Não Não 48 Horas clara 101,3 testado testado Não testado Não testado 7,8 10 mg/ml a Solução Não Não 5 Horas clara 100,2 testado testado Não testado Não testado 7,9 10 mg/ml a Solução Não Não 24 Horas clara 96,7 testado testado Não testado Não testado 7,9 10 mg/ml a Solução Não Não 48 Horas clara 98,2 testado testado Não testado Não testado 7,9 16 mg/ml a Solução Não Não 6 Horas clara 98,6 testado testado Não testado Não testado 8,0 16 mg/ml a Solução Não Não 24 Horas clara 97,5 testado testado Não testado Não testado 8,0 16 mg/ml a Solução Não Não 48 Horas clara 97,7 testado testado Não testado Não testado 8,0 20 mg/ml a Solução Não Não 6 Horas clara 98,5 testado testado Não testado Não testado 8,0
Matéria de Particulado Condição/Pontos do Ensaio Osmolidade ≥10 µ ≥25 µ tempo Aparência (%LC) Endotoxina (mOsm/kg) m m pH 20 mg/ml a Solução Não Não 24 Horas clara 96,9 testado testado Não testado Não testado 8,0 20 mg/ml a Solução Não Não 48 Horas clara 96,6 testado testado Não testado Não testado 8,0 2 a 8 oC 1 mg/ml a Solução Não Não 24 Horas clara 99,7 testado testado Não testado Não testado 7,7 1 mg/ml a Solução Não Não 48 Horas clara 98,8 testado testado Não testado Não testado 7,7 4 mg/ml a Solução Não Não 24 Horas clara 103,0 testado testado Não testado Não testado 7,9 4 mg/ml a Solução Não Não 48 Horas clara 103,2 testado testado Não testado Não testado 7,9 10 mg/ml a Solução Não Não 24 Horas clara 100,4 testado testado Não testado Não testado 7,9 10 mg/ml a Solução Não Não 48 Horas clara 100,7 testado testado Não testado Não testado 7,9 16 mg/ml a Solução Não Não 24 Horas clara 97,6 testado testado Não testado Não testado 8,0 16 mg/ml a Solução Não Não 48 Horas clara 96,3 testado testado Não testado Não testado 8,0 20 mg/ml a Solução Não Não 24 Horas clara 96,6 testado testado Não testado Não testado 8,0 20 mg/ml a Solução Não Não 48 Horas clara 96,1 testado testado Não testado Não testado 8,0 NOTA: Estudo 1 para o estudo de mistura por adição incluiu apenas as concentrações de 16 mg/ml e 20 mg/ml. Um estudo de mistura por adição adicional, Estudo 2, foi conduzido para analisar uma faixa mais ampla de concentrações potenciais a 1 mg/ml, 4 mg/ml e 10 mg/ml.
Tabela 51: Dados de Estabilidade para o Composto 1, Ampolas de 20 mg/ml, Lote 107, 25 °C/60 % RH Vertical, 10 ml pH 7,5
Teste 0 Mo 1 Mo Aparência Conformidade Conformidade pH 7,4 7,4 Ensaio (%) 99,2 97,0 Substâncias Relacionadas (%) Composto 1A (%) 0,13 2,22 Impureza ~RRT 0,38 0,61 Desconhecida 0,38 Individual (%) ~RRT 0,22 ND 0,50 ~RRT 0,36 0,98 0,62 ~RRT 0,26 0,19 1,30 ~RRT 0,12 0,25 1,45 ~RRT 0,71 0,69 2,05 ~RRT 0,12 0,15 2,35 Substâncias Relacionadas 2,19 5,09 Totais (%) Esterilidade NS NS Matéria de ≥ 10 µm 165 3091 Particulado ≥ 25 µm 7 156 RRT = tempo de retenção relativo, NS = não programado, ND = não detectado ou < 0,05 %
Tabela 52: Dados de Estabilidade para o Composto 1, Ampolas de 20 mg/ml, Lote 107, 5 °C RH Vertical, 10 ml pH
7,5
Tabela 53: Dados de Estabilidade para as Ampolas de Composto 1A de 20 mg/ml, Lote 107, -20 °C de RH Vertical, 10 ml pH 7,5 Teste 0 Mo 3 Mo 12 Mo Aparência Conformidade Conformidade Conformidade pH 7,4 7,5 7,4 Ensaio (%) 99,2 100,5 99,2 Substâncias Relacionadas (%) Composto 1A (%) 0,13 0,16 0,17 Impureza ~RRT 0,27 0,38 0,36 Desconhecida 0,38 Individual ~RRT 0,22 0,35 0,47 (%) 0,50 ~RRT 0,36 0,46 0,48 0,62 ~RRT ND ND 0,05 1,32
Teste 0 Mo 3 Mo 12 Mo Teste ~RRT ND ND 0,09 1,40 ~RRT 0,12 0,16 0,12 1,45 ~RRT ND ND 0,06 1,55 ~RRT ND ND 0,05 2,00 ~RRT 0,71 0,72 0,70 2,05 ~RRT 0,12 ND ND 2,35 Substâncias 2,19 2,23 2,6 Relacionadas Totais (%) Esterilidade NS NS NS Matéria de ≥ 10 µm 165 1311 959 Particulado ≥ 25 µm 7 86 36 RRT = tempo de retenção relativo, NS = não programado, ND = não detectado ou < 0,05 %
Tabela 54: Dados de Estabilidade para o Composto 1, Ampolas de 20 mg/ml, Lote 108, 25 °C/60 % RH, 10 ml pH 8,0 Teste 0 Mo 1 Mo Aparência Conformidade Conformidade pH 7,8 7,6 Ensaio (%) 99,5 96,0 Substâncias Relacionadas (%)
Teste 0 Mo 1 Mo Composto 1A (%) 0,12 2,09 Impureza ~RRT 0,27 0,61 Desconhecida 0,38 Individual (%) ~RRT 0,22 ND 0,50 ~RRT 0,36 0,98 0,62 ~RRT ND 0,18 1,32 ~RRT 0,13 0,28 1,45 ~RRT 0,72 0,69 2,05 ~RRT 0,12 0,15 2,37 Substâncias Relacionadas 2,20 4,98 Totais (%) Esterilidade NS NS Matéria de ≥ 10 µm 188 3250 Particulado ≥ 25 µm 2 171 RRT = tempo de retenção relativo, NS = não programado, ND = não detectado ou < 0,05 %
Tabela 55: Dados de Estabilidade para o Composto 1, Ampolas de 20 mg/ml, Lote 108, 5 °C, 10 ml pH 8,0
Tabela 56: Dados de Estabilidade para o Composto 1, Ampolas de 20 mg/ml, Lote 108, -20 °C, 10 ml pH 8,0 Teste 0 Mo 3 Mo 12 Mo Aparência Conformidade Conformidade Conformidade pH 7,8 7,8 7,7 Ensaio (%) 99,5 98,6 98,7 Substâncias Relacionadas (%) Composto 1A (%) 0,12 0,16 0,16 Impureza ~RRT 0,27 0,39 0,39 Desconhecida 0,38 Individual ~RRT 0,22 0,34 0,42 (%) 0,50 ~RRT 0,36 0,50 0,63 0,62
Teste 0 Mo 3 Mo 12 Mo ~RRT ND 0,10 0,05 1,32 ~RRT ND ND 0,10 1,40 ~RRT 0,13 0,15 0,12 1,45 ~RRT ND ND 0,06 1,55 ~RRT ND ND 0,05 2,00 ~RRT 0,72 0,71 0,70 2,05 ~RRT 0,12 ND ND 2,37 Substâncias 2,20 2,35 2,70 Relacionadas Totais (%) Esterilidade NS NS NS Matéria de ≥ 188 1225 1513 Particulado 10 µm ≥ 2 45 66 25 µm RRT = tempo de retenção relativo, NS = não programado, ND = não detectado ou < 0,05 %
Tabela 57: Dados de Estabilidade para a Injeção de Composto 1 de 20 mg/ml, GMP Lote 592, 5 °C, 35 ml, pH 8,0 RRT = tempo de retenção relativo, NS = não programado, ND = não detectado ou < 0,05 %
Tabela 58: Dados de Estabilidade para a Injeção de Composto 1 de 20 mg/ml, GMP Lote 592, -20 °C, 35 ml, pH 8,0 RRT = tempo de retenção relativo, NS = não programado, ND = não detectado ou < 0,05 %
Tabela 59: Dados de Estabilidade para a Injeção de Composto 1 de 20 mg/ml, GMP Lote 217, 5 °C, 35 ml, pH 8,0 RRT = tempo de retenção relativo, NS = não programado, ND = não detectado ou < 0,05 %
Tabela 60: Dados de Estabilidade para a Injeção de Composto 1 de 20 mg/ml, GMP Lote 217, -20 °C, 35 ml, pH 8,0
RRT = tempo de retenção relativo, NS = não programado, ND = não detectado ou < 0,05 %
Exemplo 5C: Estudos de Estabilidade de Comprimido de Composto 1
[0777] Ensaio e Substâncias Relacionadas
[0778] O método de HPLC é um método específico e indicativo de estabilidade usado para a determinação de ensaio, substâncias relacionadas, uniformidade de teor, identificação e ausência do Composto 1 em Comprimidos de Composto 1 com forças de 100 mg e 200 mg. O método é um sistema de HPLC de fase reversa de gradiente para medir ensaio, pureza e substâncias relacionadas. Uma amostra do substância de fármaco de Composto 1 e padrão de referência de Composto 1 são preparadas em uma concentração de 0,4 mg/ml no diluente (70:30 10 mM de Tampão de Fosfato:ACN). A amostra e o padrão são injetados em um sistema de HPLC de fase reversa que usa uma coluna Mightysil RP-18 GP de 4,6 x 150 mm, 3 µm com um volume de injeção de 10 l, uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min, um comprimento de onda de detecção de 271 nm, e um fase móvel de gradiente que consiste da Fase Móvel A (900:100:1:0,1 de Água:MeOH:TFA: H3PO4) e Fase Móvel B (100:900:1:0,1 de Água:MeOH:TFA:H3PO4). Os compostos são eluidos a partir da coluna com o uso de um gradiente durante um tempo de execução de 40 minutos. O ensaio (% em p/p) é determinado comparando-se a resposta de pico da amostra àquela de um padrão.
[0779] O mesmo método de HPLC usado para pureza e substâncias relacionadas é usado para medir substâncias relacionadas. As Substâncias Relacionadas em substância de fármaco de Composto 1 são relatadas como porcentagem de área. A área de uma impureza é dividida pela área total de todos os picos relacionados a amostra da injeção de uma preparação de amostra de 0,4 mg/ml. As Substâncias Relacionadas são relatadas por tempo de retenção relativo ao pico parente
(RRT).
[0780] Ensaio, Uniformidade de Teor e Ausência de Ativo: x 1 100
[0781] Composto 1 de %LC = × × ×# ×
[0782] Uniformidade de Mescla: x
[0783] Composto 1 de %LC = × × × º × 100
[0784] Substâncias Relacionadas: 𝑅𝑖𝑚𝑝 𝑊𝑠𝑡𝑑 x 𝑃 1 𝑉𝑠𝑎𝑚 100 1 % de Impureza = × × × × × 𝑅𝑠𝑡𝑑 𝑉𝑠𝑡𝑑 𝐷𝑠𝑎𝑚 # 𝑇𝑎𝑏𝑠 𝐿𝐶 𝑅𝑅𝐹
[0785] Legenda: 𝑅𝑠𝑎𝑚 = 𝑅𝑒𝑠𝑝𝑜𝑠𝑡𝑎 𝑑𝑒 á𝑟𝑒𝑎 𝑑𝑜 𝐶𝑜𝑚𝑝𝑜𝑠𝑡𝑜 1 𝑑𝑎 𝑖𝑛𝑗𝑒çã𝑜 𝑑𝑒 𝑎𝑚𝑜𝑠𝑡𝑟𝑎 𝑅𝑠𝑡𝑑 = 𝑅𝑒𝑠𝑝𝑜𝑠𝑡𝑎 𝑑𝑒 á𝑟𝑒𝑎 𝑚é𝑑𝑖𝑎 𝑑𝑜 𝐶𝑜𝑚𝑝𝑜𝑠𝑡𝑜 1 𝑑𝑎𝑠 𝑖𝑛𝑗𝑒çõ𝑒𝑠 𝑝𝑎𝑑𝑟ã𝑜 𝑎𝑔𝑟𝑢𝑝𝑎𝑑𝑎𝑠 𝑊𝑠𝑡𝑑 = 𝑃𝑒𝑠𝑜 𝑑𝑜 𝑝𝑎𝑑𝑟ã𝑜 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑓𝑒𝑟ê𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑑𝑒 𝐶𝑜𝑚𝑝𝑜𝑠𝑡𝑜 1 (𝑚𝑔) 𝑃 = 𝑃𝑢𝑟𝑒𝑧𝑎 𝑑𝑜 𝐶𝑜𝑚𝑝𝑜𝑠𝑡𝑜 1 𝑑𝑜 𝑝𝑎𝑑𝑟ã𝑜 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑓𝑒𝑟ê𝑛𝑐𝑖𝑎 (𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑑𝑒𝑐𝑖𝑚𝑎𝑙) 𝑉𝑠𝑡𝑑 = 𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 𝑑𝑒 𝑠𝑜𝑙𝑢çã𝑜 𝑝𝑎𝑑𝑟ã𝑜 (𝑚𝑙) 𝐷𝑠𝑎𝑚 = 𝐷𝑖𝑙𝑢𝑖çã𝑜 𝑑𝑎 𝑠𝑜𝑙𝑢çã𝑜 𝑑𝑒 𝑎𝑚𝑜𝑠𝑡𝑟𝑎 𝑉𝑠𝑎𝑚 = 𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 𝑑𝑒 𝑠𝑜𝑙𝑢çã𝑜 𝑑𝑒 𝑎𝑚𝑜𝑠𝑡𝑟𝑎 (𝑚𝑙) # 𝑇𝑎𝑏𝑠 = 𝑁ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑑𝑒 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑟𝑖𝑚𝑖𝑑𝑜𝑠 𝑒𝑛𝑠𝑎𝑖𝑎𝑑𝑜𝑠 𝑊𝑠𝑎𝑚 = 𝑃𝑒𝑠𝑜 𝑑𝑎 𝑎𝑚𝑜𝑠𝑡𝑟𝑎 𝑑𝑒 𝑢𝑛𝑖𝑓𝑜𝑟𝑚𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒 𝑑𝑒 𝑚𝑒𝑠𝑐𝑙𝑎 𝑑𝑜 𝐶𝑜𝑚𝑝𝑜𝑠𝑡𝑜 1 𝑊𝑟𝑢𝑛 = 𝑇𝑒𝑜𝑟é𝑡𝑖𝑐𝑜 (𝑎𝑙𝑣𝑜)𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑑𝑒 𝑒𝑥𝑒𝑐𝑢çã𝑜 𝑑𝑒 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑟𝑖𝑚𝑖𝑑𝑜 (𝑚𝑔) 𝐿𝐶 = 𝐼𝑛𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎çõ𝑒𝑠 𝑑𝑒𝑐𝑙𝑎𝑟𝑎𝑑𝑎𝑠 𝑑𝑜 𝐶𝑜𝑚𝑝𝑜𝑠𝑡𝑜 1 (10 𝑚𝑔/𝑐𝑜𝑚𝑝𝑟𝑖𝑚𝑖𝑑𝑜, 50 𝑚𝑔 /𝑐𝑜𝑚𝑝𝑟𝑖𝑚𝑖𝑑𝑜, 100 𝑚𝑔/𝑐𝑜𝑚𝑝𝑟𝑖𝑚𝑖𝑑𝑜, 𝑜𝑢 200 𝑚𝑔/𝑐𝑜𝑚𝑝𝑟𝑖𝑚𝑖𝑑𝑜) 100 = 𝐶𝑜𝑛𝑣𝑒𝑟𝑠ã𝑜 𝑒𝑚 𝑝𝑜𝑟𝑐𝑒𝑛𝑡𝑎𝑔𝑒𝑚 𝑅𝑖𝑚𝑝 = 𝑅𝑒𝑠𝑝𝑜𝑠𝑡𝑎 𝑑𝑒 á𝑟𝑒𝑎 𝑑𝑒 𝑝𝑖𝑐𝑜 𝑑𝑒 𝑝𝑖𝑐𝑜𝑠 𝑑𝑒 𝑖𝑚𝑝𝑢𝑟𝑒𝑧𝑎 𝑛𝑎 𝑖𝑛𝑗𝑒çã𝑜 𝑑𝑒 𝑎𝑚𝑜𝑠𝑡𝑟𝑎 𝑅𝑅𝐹 = 𝐹𝑎𝑡𝑜𝑟 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑠𝑝𝑜𝑠𝑡𝑎 𝑟𝑒𝑙𝑎𝑡𝑖𝑣𝑎; 𝐶𝑜𝑚𝑝𝑜𝑠𝑡𝑜 1𝐴 𝑅𝑅𝐹 = 1.28; 𝐴𝑠𝑠𝑢𝑚𝑖𝑛𝑑𝑜 1,00 𝑝𝑎𝑟𝑎 𝑡𝑜𝑑𝑜𝑠 𝑖𝑚𝑝𝑢𝑟𝑒𝑧𝑎𝑠 𝑑𝑒𝑠𝑐𝑜𝑛ℎ𝑒𝑐𝑖𝑑𝑎𝑠.
[0786] O método de dissolução tem como base um método de dissolução de USP <711> com o uso do Aparelho II (pás), com 900 ml de 50 mM de tampão de fosfato de pH 6,8 para a força de 100 mg e força de 200 mg com uma velocidade de pá de 75 rpm. As amostras são coletadas a 5, 10, 15, 30, 45 e 60 minutos (infinito com uma velocidade de pá de 250 rpm). As concentrações do Composto 1 são determinadas por HPLC.
[0787] O método analítico é um sistema de HPLC de fase reversa isocrático que utiliza um ACE Excel C18, 3 x 50 mm, 2 µm) com um volume de injeção de 5 l, uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min, um comprimento de onda de detecção de 271 nm e um fase móvel de gradiente. Os compostos são eluidos a partir da coluna com o uso de um gradiente durante um tempo de execução de 5 minutos. O ensaio (% em p/p) é determinado comparando-se a resposta de pico da amostra àquela de um padrão.
[0788] Comprimidos de Composto 1, Formulação de Fase 1
[0789] As Tabelas 139-142 mostram os resultados de estabilidade de desenvolvimento de 12 meses do Comprimidos de Composto 1 quando armazenada a 5 °C e 25 °C/60 %RH. As Tabelas 143-146 mostram resultados de estabilidade de 24 meses do Comprimidos de Composto 1 para uso clínico quando armazenados a 5 °C e estabilidade acelerada a 25 °C/60 %RH. Os dados não mostram alterações químicas ou físicas significativas para amostras armazenadas a 5 °C e 25 °C/60 % RH para os lotes colocados em estabilidade. Os dados de estabilidade disponíveis suportam uma data de vencimento de 36 meses para os Comprimidos de Composto 1.
[0790] A Tabela 61 mostra os resultados analíticos para as bateladas de desenvolvimento produzidas e as Tabelas 62- 63 mostram os resultados analíticos para as bateladas clínicas produzidas.
Tabela 61: Resultados Analíticos de Bateladas de Desenvolvimento de Comprimido de Composto 1 Procedimento Batelada 381-2 de Batelada 381-3 de Analítico 50 mg 200 mg Comprimidos convexos, Comprimidos redondos, convexos, ovais, intactos e intactos e Aparência brancos brancos Identificação Conformidade Conformidade Ensaio (%) 93,4 96,4 Substâncias Relacionadas Composto 1A 0,37 % 0,38 % RRT - 0,38 0,21 % 0,21 % RRT - 0,46 0,12 % 0,12 % RRT - 0,61 0,42 % 0,43 % RRT - 0,94 0,13 % 0,13 % RRT - 1,45 0,38 % 0,39 % RRT - 1,97 0,99 % 1,09 % Total 2,6 % 2,7 % Dissolução 5 minutos 48 % 86 % 10 minutos 84 % 94 % 15 minutos 93 % 95 % 20 minutos 93 % 95 %
Procedimento Batelada 381-2 de Batelada 381-3 de Analítico 50 mg 200 mg 30 minutos 94 % 95 % 45 minutos 95 % 95 % 60 minutos 95 % 96 % Teor de Umidade 3,4 % 3,4 %
Tabela 62: Resultados Analíticos do Bateladas Clínicas de Comprimido do Composto 1 Número de Batelada
Itens de Critérios de 683 684 Teste Liberação 50 mg 200 mg
Aparência Comprimidos em Comprimidos Comprimidos formato redondos ovais redondo revestidos e revestidos e revestidos, brancos brancos brancos a esbranquiçados (50 mg) Comprimidos em formato oval revestidos, brancos a esbranquiçados (200 mg)
Identificação Conformidade Conformidade Conformidade com Referência
Número de Batelada
Itens de Critérios de 683 684 Teste Liberação 50 mg 200 mg
Ensaio (% de 90,0 % a 101,1 % 100,7 % informações 110,0 % declaradas)
Substâncias Total: NMT 0,45 % 0,45 % Relacionadas 4,0 % (% de Área) Composto 1A: 0,21 % 0,21 % NMT 1,0 %
Cada 0,24 % (RRT 0,24 % (RRT indivíduo: NMT 2,01) 2,01) 0,5 %
Uniformidade Conformidade Conformidade Conformidade de Teor com USP <905> 101,0 % 100,3 % Uniformidade de Teor
Teste de Cada unidade: 104 % 105 % Dissolução ≥70 % dissolvidos (Q + 5 %) a 45 min
Teor de Resultados do 3,09 % 3,19 % Umidade Relatório
Número de Batelada
Itens de Critérios de 683 684 Teste Liberação 50 mg 200 mg
Teste de Contagem Contagem Contagem Limite Microbiana Microbiana Microbiana Microbiano Aeróbica Aeróbica Aeróbica Total: NMT Total: 10 Total: <10 1000 CFU/g CFU/g CFU/g
Contagem de Contagem de Contagem de Levedura e Levedura e Levedura e Molde Total: Molde Total: Molde Total: NMT 100 CFU/g <10 CFU/g <10 CFU/g
Escherichia Escherichia Escherichia coli: coli: coli: Ausente em 1 g Ausente em 1 Ausente em 1 g g
Tabela 63: Resultados Analíticos do Bateladas Clínicas de Comprimido do Composto 1 Número de Batelada
Itens de Critérios de B617 618 Teste Liberação 50 mg 200 mg
Aparência Comprimidos em Comprimidos Comprimidos formato redondos em formato redondo revestidos oval revestidos revestidos (50 mg) Comprimidos em
Número de Batelada
Itens de Critérios de B617 618 Teste Liberação 50 mg 200 mg formato oval revestidos (200 mg)
Identificação Conformidade Conformidade Conformidade com Referência
Ensaio (% de 90,0 % a 102,1 % 101,6 % informações 110,0 % declaradas)
Substâncias Total: NMT 0,92 % 0,85 % Relacionadas 4,0 % (% de Área) Composto 1A: 0,29 % 0,22 % NMT 1,0 %
Cada 0,34 % (RRT 0,34 % (RRT indivíduo: NMT 2,00) 2,00) 0,5 %
Uniformidade Conformidade Conformidade Conformidade de Teor com USP <905> 99,0 % 98,0 % Uniformidade de Teor
Teste de Cada unidade: 102 % 99 % Dissolução ≥70 % dissolvidos (Q + 5 %) a 45 min
Número de Batelada Itens de Critérios de B617 618 Teste Liberação 50 mg 200 mg Teor de Resultados do 2,84 % 3,52 % Umidade Relatório Teste de Contagem Contagem Contagem Limite Microbiana Microbiana Microbiana Microbiano Aeróbica Aeróbica Aeróbica Total: NMT Total: 10 Total: <10 1000 CFU/g CFU/g CFU/g Contagem de Contagem de Contagem de Levedura e Levedura e Levedura e Molde Total: Molde Total: Molde Total: NMT 100 CFU/g <10 CFU/g <10 CFU/g Escherichia Escherichia Escherichia coli: coli: coli: Ausente em 1 g Ausente em 1 Ausente em 1 g g
[0791] Não era esperado que qualquer degradante estivesse presente nos Comprimidos de Composto 1 além do Composto 1A.
[0792] Comprimidos de Composto 1, 50 mg e 200 mg de bateladas de desenvolvimento, foram preparados e colocados em um estudo de estabilidade com pontos do tempo descritos na Tabela 64. Adicionalmente, os Comprimidos de Composto 1, 50 mg e 200 mg, bateladas de GMP foram colocados em um programa de estabilidade de ICH como mostrado na Tabela 65. As amostras foram analisadas quanto a aparência, o ensaio, substância relacionada, dissolução, teor de umidade e limites microbianos. Essas amostras das bateladas de desenvolvimento e bateladas de GMP foram testadas após 12 meses.
[0793] A compatibilidade e estabilidade de excipiente até o momento foram analisados e não houve alterações físicas ou químicas significativas reportadas. O teste e as especificações para a vida útil são mostrados na Tabela 66. Tabela 64: Programação de Estabilidade para os Comprimidos de Composto 1, 50 mg e 200 mg Bateladas de Desenvolvimento 1 2 3 6 9 12 18 24 Temperatura Inicial mês mês mês mês mês mês mês mês 5 °C A A A A A B A B 25 °C/60 %
RH B A A A Matriz A de Teste – aparência, ensaio, substâncias relacionadas, dissolução e umidade de Karl Fischer. Matriz B de Teste – aparência, ensaio, substâncias relacionadas, dissolução, umidade de Karl Fischer e limites microbianos. Tabela 65: Programação de Estabilidade para os Comprimidos de Composto 1, 50 mg e 200 mg, Bateladas de Teste Clínico 1 2 3 6 9 12 18 24 Temperatura Inicial mês mês mês mês mês mês mês mês 50 mg 5 °C A A A A B 25 °C/60 %
RH B A A A A A A 200 mg 5 °C A A 25 °C/60 %
RH B A A A A
Matriz A de Teste – aparência, ensaio, substâncias relacionadas, dissolução e umidade de Karl Fischer.
Matriz B de Teste – aparência, ensaio, substâncias relacionadas, dissolução, umidade de Karl Fischer e limites microbianos.
Tabela 66: Especificação de Estabilidade de Comprimidos de Composto 1 Itens de Teste Métodos Critérios de Liberação
Aparência Método Visual Comprimidos em formato redondo revestidos (50 mg) Comprimidos em formato oval revestidos (200 mg)
Identificação Método de HPLC Conformidade com Referência
Ensaio (% de Método de HPLC 90,0 % a 110,0 % informações declaradas)
Substâncias Método de HPLC Total: NMT 4,0 % Relacionadas Composto 1A: NMT 1,5 % (% de Área) Cada impureza individual: NMT 0,5 %
Teste de USP <711>, Cada unidade: ≥70 % Dissolução Método de HPLC dissolvidos (Q + 5 %) a 45 min
Itens de Teste Métodos Critérios de Liberação
Teor de Umidade USP <921> Resultados do Relatório Método 1a
Teste de Limite USP <61>, <62> Conformidade Microbiano
Abreviaturas: HPLC = cromatografia líquida de alta eficácia; NMT = não mais que; USP = Farmacopeia dos Estados Unidos.
Tabela 67: Dados de Estabilidade para Comprimidos de Composto 1 de 50 mg, Lote 381-2, 25 °C/60 % de RH, Garrafa de HDPE de Contagem 30
Tabela 68: Dados de Estabilidade para os Comprimidos de Composto 1 de 50 mg, Lote 381-2, 5 °C, Garrafa de HDPE de Contagem 30
Tabela 69: Dados de Estabilidade para Comprimidos de Composto 1 de 200 mg, Lote 381-3, 25 °C/60 % de RH, Garrafa de HDPE de Contagem 30
Tabela 70: Dados de Estabilidade para os Comprimidos de Composto 1 de 200 mg, Lote 381-3, 5 °C, Garrafa de HDPE de Contagem 30
Tabela 71: Dados de Estabilidade para Comprimidos de Composto 1 de 50 mg, Lote 660, 25 °C/60 % de RH, Garrafa de HDPE de Contagem 30
Tabela 72: Dados de Estabilidade para Comprimidos de Composto 1 de 50 mg, Lote 660, 5 °C, Garrafa de HDPE de Contagem 30
Tabela 73: Dados de Estabilidade para Comprimidos de Composto 1 de 200 mg, Lote 661, 25 °C/60 % de RH, Garrafa de HDPE de Contagem 30 RRT = tempo de retenção relativo, NS = não programado, ND = não detectado ou < 0,05 %, DNC = não é conforme
Tabela 74: Dados de Estabilidade para Comprimidos de Composto 1 de 200 mg, Lote 661, 5 °C, Garrafa de HDPE de Contagem 30 Teste 0 Mo 1 Mo 9 Mo Aparência Conformidade DNC Conformidade Ensaio (%) 100,7 102,2 104,9 Substâncias Relacionadas (%) Composto 1A (%) 0,21 0,21 0,23 Impureza ~RRT 0,24 0,24 0,25 Desconhecida 2,00 Individual (%) Substâncias 0,45 0,45 0,48 Relacionadas Totais (%) Dissolução Média 105 109 102 (% Min 104 104 100 dissolvida a Máx 109 114 105 45 minutos) %RSD 0,9 3,5 2,1
Teste 0 Mo 1 Mo 9 Mo Teor de Água 3,19 2,91 3,28 Contagem < 10 NS NS Microbiana Aeróbica Total (cfu/g) Contagem de < 10 NS NS Leveduras e Moldes Combinados Totais (cfu/g) E.
Coli Ausente/1 g NS NS RRT = tempo de retenção relativo, NS = não programado, ND = não detectado ou < 0,05 %, DNC = não é conforme
Tabela 75: Dados de Estabilidade para Comprimidos de Composto 1 de 50 mg, Lote 617, 25 °C/60 % de RH, Garrafa de HDPE de Contagem 30
Tabela 76: Dados de Estabilidade para Comprimidos de Composto 1 de 50 mg, Lote 617, 5 °C, Garrafa de HDPE de Contagem 30
Tabela 77: Dados de Estabilidade para Comprimidos de Composto 1 de 200 mg, Lote 618, 25 °C/60 % de RH, Garrafa de HDPE de Contagem 30
Tabela 78: Dados de Estabilidade para Comprimidos de Composto 1 de 200 mg, Lote 618, 5 °C, Garrafa de HDPE de
Contagem 30 Comprimidos de Composto 1, Formulação de Fase 2
[0794] As Tabelas 89-92 mostram resultados de estabilidade de desenvolvimento de até 18 meses do Comprimidos de Composto 1 quando armazenada a 5 °C e até 9 meses de estabilidade acelerada a 25 °C/60 %RH. As Tabelas 93-96 mostram os resultados de estabilidade de 12 meses de comprimidos de 100 mg e 200 mg de Composto 1 de GMP Lote nº 645 e 646, respectivamente, quando armazenados a 5 °C e 25 °C/60 %RH. Os dados não mostram alterações químicas ou físicas significativas para amostras armazenadas a 5 °C e 25 °C/60 % RH para os pontos do tempo testados e é consistente com os dados de estabilidade de comprimido de Fase 1. De modo similar, os dados na Tabela 97 e Tabela 98 indicam que os comprimidos de 200 mg de Lote 192 são estáveis no ponto do tempo de 6 mês tanto para a condição de 5 °C quanto de 25 °C/60 %RH.
[0795] Com base no Q1E de ICH, os dados de estabilidade disponíveis suportam uma vida útil de 30 meses quando Comprimidos de Composto 1 são armazenados a 5 °C com base nos dados de armazenamento de baixa temperatura, dados de compatibilidade de excipiente, dados de estabilidade de formulação de Fase 1 e dados de estabilidade de Fase 2 atuais. A data/vida útil do novo teste para Comprimidos de Composto 1 de GMP serão atualizados com base em dados de estabilidade adicionais a partir de estudos de estabilidade de ICH em curso e futuros realizados simultaneamente com estudos clínicos, como descrito na Tabela 81 e de acordo com a especificação mostrada na Tabela 83.
[0796] Análise de Batelada Cada batelada clínica dos comprimidos de 100 mg e 200 mg do Composto 1 será testada contra as especificações aprovadas antes do uso em estudos clínicos e colocada em um programa de estabilidade de ICH. As Tabelas 79-80 apresenta os dados de teste dos estudos de estabilidade de apoio. Tabela 79: Resultados Analíticos de Bateladas de Desenvolvimento de Comprimido de Composto 1
Procedimento Batelada 381-100C Batelada 381-200C Analítico 100 mg 200 mg Comprimidos Comprimidos revestidos revestidos convexos redondos convexos ovais Aparência brancos brancos Identificação Conformidade Conformidade Ensaio (%) 95,1 % 98,1 % Substâncias Relacionadas RRT - 0,39 0,24 % 0,25 % RRT - 0,51 0,15 % 0,16 % RRT - 0,63 0,39 % 0,41 % RRT - 1,19 0,33 % 0,34 % Composto 1A 0,19 % 0,19 % RRT - 1,47 0,18 % 0,18 % RRT - 2,00 0,66 % 0,69 % Total 2,1 % 2,2 % Dissolução 5 minutos 23 % 61 % 10 minutos 48 % 91 % 15 minutos 87 % 94 % 20 minutos 95 % 95 % 30 minutos 97 % 96 % 45 minutos 99 % 97 % 60 minutos 100 % 98 % Teor de Umidade 3,4 % 3,2 %
Tabela 80: Resultados Analíticos do Bateladas Clínicas de Comprimido do Composto 1
Número de Batelada
Critérios de 645 646 192 Itens de Teste Liberação 100 mg 200 mg 200 mg
Aparência Comprimidos em Conformidade, Conformidade, Conformidade, formato comprimidos comprimidos em comprimidos em redondo redondos formato oval formato oval revestidos revestidos e revestidos e revestidos e (50 mg) esbranquecidos esbranquecidos esbranquecidos Comprimidos em formato oval revestidos (200 mg)
Identificação Conformidade Conformidade Conformidade Conformidade com Referência
Ensaio (% de 90,0 % a 101,8 % 101,7 % 98,3 % informações 110,0 % declaradas)
Substâncias Total: NMT 0,98 % 0,86 % 0,93 % Relacionadas 4,0 % (% de Área) Composto 1A: 0,31 % 0,23 % 0,20 % NMT 1,0 %
Cada RRT 0,38 – RRT 0,38 – RRT 0,39 – indivíduo: NMT 0,15 % 0,15 % 0,10 % 0,5 % RRT 0,61 – RRT 0,61 – RRT 0,63 – 0,16 % 0,15 % 0,21 % RRT 2,02 – RRT 2,02 – RRT 1,46 – 0,33 % 0,33 % 0,18 % RRT 2,01 – 0,24 %
Uniformidade de Conformidade Conformidade Conformidade Conformidade Teor com USP <905> AV = 2,7 AV = 4,2 AV = 7,2 Uniformidade de Teor
Teste de Cada unidade: 95 % 90 % 96 % Dissolução ≥70 % dissolvidos (Q + 5 %) a 45 min
Teor de Umidade Resultados do 2,81 % 3,19 % 3,4 % Relatório
Número de Batelada Critérios de 645 646 192 Itens de Teste Liberação 100 mg 200 mg 200 mg Teste de Limite Contagem Contagem Contagem Contagem Microbiano Microbiana Microbiana Microbiana Microbiana Aeróbica Aeróbica Aeróbica Aeróbica Total: NMT Total: <10 Total: <10 Total: <10 1000 CFU/g CFU/g CFU/g CFU/g Contagem de Contagem de Contagem de Contagem de Levedura e Levedura e Levedura e Levedura e Molde Total: Molde Total: Molde Total: Molde Total: NMT 100 CFU/g <10 CFU/g <10 CFU/g <10 CFU/g Escherichia Escherichia Escherichia Escherichia coli: coli: coli: coli: Ausente em 1 g Ausente em 1 g Ausente em 1 g Ausente em 1 g
[0797] Comprimidos de Composto 1, 100 mg e 200 mg de bateladas de desenvolvimento, foram preparados e colocados em uma estabilidade com pontos do tempo descritos nas Tabelas 81-82. Adicionalmente, Comprimidos de Composto 1, 100 mg e 200 mg, bateladas de GMP serão colocadas em um programa de estabilidade de ICH, como mostrado nas Tabelas 81-82. As amostras serão analisadas quanto a aparência, o ensaio, substância relacionada, dissolução, teor de umidade e limites microbianos.
[0798] As bateladas clínicas da Fase 2 foram colocadas em estudos de estabilidade de ICH antes de começar o teste clínico da Fase 2. Como bateladas adicionais são fabricadas para sustentar o programa clínico do Composto 1, em que cada lote também será colocado em estabilidade. A compatibilidade e estabilidade de excipiente até o momento foram analisados e não houve alterações físicas ou químicas significativas reportadas. O teste e as especificações para a vida útil são mostrados na Tabela 66.
[0799] Tabela 81: Programação de Estabilidade para os Comprimidos de Composto 1, 100 mg e 200 mg de Bateladas de Desenvolvimento 2 1 3 9 12 Temperatura Inicial semanas mês mês 6 mês mês mês 5 °C A A A A A B 25 °C/60 % B A A A
RH Matriz A de Teste – aparência, ensaio, substâncias relacionadas, dissolução e umidade de Karl Fischer. Matriz B de Teste – aparência, ensaio, substâncias relacionadas, dissolução, umidade de Karl Fischer e limites microbianos. Tabela 82: Programação de Estabilidade para os Comprimidos de Composto 1, 100 mg e 200 mg Bateladas de Teste Clínico 11 2 3 6 91 12 18 24 36 Temperatura Inicial mês mês mês mês mês mês mês mês mês 5 °C A A A A A B A B B 25 °C/60 % B A A A
RH Matriz A de Teste – aparência, ensaio, substâncias relacionadas, dissolução e umidade de Karl Fischer. Matriz B de Teste – aparência, ensaio, substâncias relacionadas, dissolução, umidade de Karl Fischer e limites microbianos. 1 1 mês e 9 mês de pontos do tempo opcionais para bateladas de GMP subsequentes Tabela 83: Especificação de Estabilidade de Comprimidos de Composto 1 proposta Itens de Teste Métodos Critérios de Liberação
Aparência Método Visual Comprimidos em formato redondo revestidos (100 mg) Comprimidos em formato oval revestidos (200 mg)
Identificação Método de HPLC Conformidade com Referência
Ensaio (% de Método de HPLC 90,0 % a 110,0 % informações declaradas)
Substâncias Método de HPLC Total: NMT 4,0 % Relacionadas (% de Composto 1A: NMT Área) 1,5 %
Cada impureza individual de NMT 0,5 %
Teste de Dissolução USP <711> Cada unidade: ≥70 % dissolvidos (Q + 5 %) a 45 min
Teor de Umidade USP <921> Método Resultados do 1a Relatório
Itens de Teste Métodos Critérios de Liberação Teste de Limite USP <61>, <62> Conformidade Microbiano Abreviaturas: HPLC = cromatografia líquida de alta eficácia; NMT = não mais que; USP = Farmacopeia dos Estados Unidos.
[0800] A forma de dosagem clínica proposta para o Composto 1 é formulado como uma granulação seca de mescla direta com compactação por rolo. A mescla é comprimida em comprimidos revestidos brancos redondos de 400 mg e comprimidos de formato oval brancos revestidos de 800 mg. As forças de dosagem de ingrediente farmacêutico ativo (API) de 100 mg e 200 mg são obtidas utilizando os mesmos excipientes e formulação. Os comprimidos são comprimidos em dois formatos, tamanhos e pesos diferentes para obter Comprimidos de Composto 1 de força de 100 mg e 200 mg. A forma de dosagem será administrada oralmente. Os comprimidos são embalados em garrafas de HDPE com lacre resistente a criança (CRC).
[0801] O desenvolvimento de formulação adicional para os estudos clínicos de Fase 2 foi realizado para os Comprimidos de Composto 1. Durante a fabricação de comprimido de Fase 1 e em aumento, determinou-se que a formulação e o processo precisaram de alguma otimização. A estratégia geral da formulação permaneceu a mesma, mesclagem, compactação por rolo, moagem e compactação com o uso dos excipientes de GRAS similares todos avaliados durante o estudo de compatibilidade de excipiente. Após a formulação e o processo dos comprimidos de Fase 2 foram estabelecidos, mesclas de múltiplos quilos foram preparados com compressão e revestimento de comprimidos de 50 mg, 100 mg e 200 mg. As bateladas de 100 mg e 200 mg foram testadas e colocadas em um programa de estabilidade de ICH e mostradas como consistentes com a formulação de Fase 1 com processamento aprimorado.
[0802] Plano de Desenvolvimento de Formulação
[0803] O Composto 1 deve ser administrado oralmente como unidades de dosagem sólidas de 100 mg e 200 mg para o estudo clínico de Fase 2 proposto como o estudo de Fase 1 usou comprimidos de 50 mg e 200 mg. Formulações de dose sólidas foram avaliadas com o uso de uma granulação seca que utiliza compactação por rolo seguido por uma mescla direta de modo que a mescla seja comprimida para produzir comprimidos tanto para formulações de comprimido de Fase 1 e Fase 2. A compactação por rolo é exigida devido às características de fluxo da mescla para aprimorar a granulação. A estabilidade/compatibilidade, fabricabilidade e dissolução in vitro de excipiente foram usadas durante o desenvolvimento de formulação para selecionar a formulação clínica tanto para as formulações de comprimido de Fase 1 e Fase 2.
[0804] Embora as modalidades preferenciais da presente revelação tenham sido no presente documento apresentadas e descritas, será óbvio para aqueles versados na técnica que tais modalidades são fornecidas apenas por meio de exemplo. Inúmeras variações, alterações e substituições agora ocorrerão àqueles versados na técnica sem se afastar da revelação. Deve ser entendido que várias alternativas às modalidades da revelação descritas no presente documento podem ser empregues na prática da revelação. Pretende-se que as seguintes reivindicações definam o escopo da revelação e que os métodos e estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam cobertos por elas.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica caracterizada por compreender: (i) um composto da Fórmula (I): (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem para dosagem ou administração oral.
    2. Composição farmacêutica caracterizada por compreender: (i) partículas finas de um composto da Fórmula (I): (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo;
    e (ii) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem para dosagem ou administração oral ou em uma forma de dosagem para entrega por inalação.
    3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é cristalino, microcristalino, amorfo ou liofilizado.
    4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é cristalino.
    5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é amorfo.
    6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é liofilizado.
    7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-6, caracterizada pelo fato de que as partículas são micronizadas.
    8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que as partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
    9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 10 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
    10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-9, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 20 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
    11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-10, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 30 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
    12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-11, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 40 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
    13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-12, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 50 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
    14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-13, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 60 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
    15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-14, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 70 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
    16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-15, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 80 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
    17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-16, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 90 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
    18. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-17, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 95 % das partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 µm a cerca de 750 µm.
    19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-6, caracterizada pelo fato de que as partículas são nanotrituradas.
    20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que as partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 nm a cerca de 750 nm.
    21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 10 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
    22. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19-21, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 20 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
    23. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19-22, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 30 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
    24. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19-23, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 40 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
    25. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19-24, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 50 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
    26. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19-25, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 60 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
    27. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19-26, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 70 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
    28. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19-27, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 80 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
    29. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19-28, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 90 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
    30. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19-29, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 95 % das partículas têm um tamanho de partícula de 1 nm a cerca de 750 nm.
    31. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-30, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é um sistema de entrega de fármaco automicroemulsificante (SMEDDS).
    32. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-30, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é um sistema de entrega de fármaco automicroemulsifcante (SEDDS).
    33. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-30, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma forma de dosagem de dispersão seca por aspersão.
    34. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-30, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma forma de dosagem de granulação termofundida.
    35. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-30, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma forma de dosagem de extrusão termofundida.
    36. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-30, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma forma de dosagem de pó em volume microprecipitado (MBP).
    37. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-30, caracterizada pelo fato de que uma forma de dosagem é um líquido.
    38. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma suspensão, solução, xarope ou elixir.
    39. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37 ou 38, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma nanossupensão.
    40. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-39, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma suspensão.
    41. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma suspensão coloidal.
    42. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma forma de dosagem sólida.
    43. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36 ou 42, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é um granulado ou pó.
    44. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36 ou 42-43, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é um comprimido ou uma cápsula.
    45. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que o comprimido ou a cápsula tem um revestimento entérico.
    46. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é um comprimido.
    47. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que o comprimido é um comprimido de oscilação osmótica.
    48. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que a cápsula é uma cápsula rígida preenchida com líquido ou uma cápsula de gelatina macia.
    49. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-48, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma forma de dosagem de liberação modificada.
    50. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 49, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem de liberação modificada é uma forma de dosagem de liberação atrasada, uma forma de dosagem de liberação estendida (ER) ou uma forma de dosagem de liberação alvejada.
    51. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 50, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem de ER é uma forma de dosagem de liberação sustentada (SR) ou forma de dosagem de liberação controlada (CR).
    52. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-48, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma forma de dosagem de liberação imediata.
    53. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-52, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender cerca de 10 mg a cerca de
    1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    54. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-52, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender cerca de 50 mg a cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    55. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-52, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 150 mg a cerca de 250 mg, cerca de 250 mg a cerca de 350 mg, cerca de 350 mg a cerca de 450 mg, cerca de 450 mg a cerca de 550 mg, cerca de 550 mg a cerca de 650 mg, cerca de 650 mg a cerca de 750 mg, cerca de 850 mg a cerca de 950 mg ou cerca de 950 mg a cerca de 1050 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    56. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-52, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg ou cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    57. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-52, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg ou cerca de 500 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    58. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-57, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é uma carga, um desintegrante, a ligante, um antiaderente, um lubrificante, ou qualquer combinação dos mesmos.
    59. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-58, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, povidona, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal ou qualquer combinação dos mesmos.
    60. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-59, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser estável por até 36 meses em uma temperatura de cerca de 2 °C a cerca de 25 °C.
    61. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 60, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser estável por um período de cerca de 24 a cerca de 36 meses em uma temperatura de cerca de 2 °C a cerca de 8 °C.
    62. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-61, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser substancialmente isenta de impurezas.
    63. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-62, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser pelo menos cerca de 90 % pura.
    64. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-63, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser pelo menos cerca de 95 % pura.
    65. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-64, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser pelo menos cerca de 96 % pura.
    66. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-65, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser pelo menos cerca de 97 % pura.
    67. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-66, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser pelo menos cerca de 98 % pura.
    68. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-67, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser pelo menos cerca de 99 % pura.
    69. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-68, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser pelo menos cerca de 99,1 %, cerca de 99,2 %, cerca de 99,3 %, cerca de 99,4 %, cerca de 99,5 %, cerca de 99,6 %, cerca de 99,7 %, cerca de 99,8 %, cerca de 99,9 % ou cerca de 100 % pura.
    70. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-62, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender até cerca de 10 % (p/p) de pelo menos uma impureza.
    71. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-62 ou 70, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender menos que cerca de 10 % (p/p), cerca de 9 % (p/p), cerca de 8 % (p/p), cerca de 7 % (p/p), cerca de 6 % (p/p), cerca de 5 % (p/p), cerca de 4 % (p/p), cerca de 3 % (p/p), cerca de 2 % (p/p) ou cerca de 1 % (p/p) de pelo menos uma impureza.
    72. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-62 ou 70-71, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender menos que cerca de 5 % (p/p), cerca de 4 % (p/p), cerca de 3 % (p/p), cerca de 2 % (p/p) ou cerca de 1 % (p/p) de pelo menos uma impureza.
    73. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70-72, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender menos que cerca de 0,9 % (p/p), cerca de 0,8 % (p/p), cerca de 0,7 % (p/p), cerca de 0,6 % (p/p), cerca de 0,5 % (p/p), cerca de 0,4 % (p/p), cerca de 0,3 % (p/p), cerca de 0,2 % (p/p) ou cerca de 0,1 % (p/p) de pelo menos uma impureza.
    74. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70-72, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma impureza é um degradante.
    75. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70-72, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma impureza é: , , , , ,
    , , , , , , ou qualquer combinação dos mesmos.
    76. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70-75, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma impureza é: .
    77. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-62, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender até cerca de 4,0 % (p/p) de impurezas totais.
    78. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-62 ou 77, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender até cerca de 0,5 % (p/p) de qualquer impureza individual.
    79. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-62 ou 77-78, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender até cerca de 1,5 % (p/p) do composto: .
    80. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77-79, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg ou cerca de 500 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    81. Composição farmacêutica caracterizada por compreender: (i) um composto da fórmula (I),
    (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem para dosagem ou administração por injeção.
    82. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 81, sendo a composição farmacêutica caracterizada por estar em uma forma de dosagem por injeção ou infusão intravenosa (I.V.) ou injeção intramuscular, subcutânea ou intradérmica.
    83. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 82, sendo a composição farmacêutica caracterizada por estar em uma forma de dosagem por injeção ou infusão I.V.
    84. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-83, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser uma solução.
    85. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-84, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é cristalino, microcristalino, amorfo ou liofilizado.
    86. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 85, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é cristalino.
    87. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 85, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é amorfo.
    88. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 85, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; é liofilizado.
    89. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-88, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem compreende um cossolvente.
    90. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 89, caracterizada pelo fato de que o cossolvente compreende PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, propileno glicol, etanol, polissorbato 20, polissorbato 80, cremefor, glicerina, álcool benzílico, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona (NMP), terc-butanol ou qualquer combinação dos mesmos.
    91. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-90, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem compreende adicionalmente um óleo.
    92. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 91, caracterizada pelo fato de que o óleo compreende óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de vegetal,
    óleo de papoula, óleo de açafrão ou combinações dos mesmos.
    93. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-92, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem compreende adicionalmente um tampão.
    94. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 93, caracterizada pelo fato de que o tampão é um tampão de fosfato.
    95. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 94, caracterizada pelo fato de que o tampão de fosfato é fosfato de potássio.
    96. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 94 ou 95, caracterizada pelo fato de que o fosfato de potássio é monobásico ou dibásico.
    97. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-96, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ter um pH de cerca de 2,5 a cerca de 11,0.
    98. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-96, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ter um pH de cerca de 2,5 a cerca de 5,0 ou de cerca de 6,5 a cerca de 10,5.
    99. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-96, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ter um pH de cerca de 2,5 a cerca de 4,5 ou de cerca de 7,0 a cerca de 9,0.
    100. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-99, caracterizada pelo fato de que o pH da composição farmacêutica é ajustado com ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.
    101. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-100, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender cerca de 5 mg/ml a cerca de 250 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    102. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-101, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender cerca de 10 mg/ml a cerca de 50 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    103. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-102, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender cerca de 20 mg/ml a cerca de 40 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    104. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-102, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender cerca de 10 mg/ml, cerca de 15 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 25 mg/ml ou cerca de 30 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    105. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-104, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender cerca de 10 mg a cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    106. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-105, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender cerca de 50 mg a cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    107. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-105, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 150 mg a cerca de 250 mg, cerca de 250 mg a cerca de 350 mg, cerca de 350 mg a cerca de 450 mg, cerca de 450 mg a cerca de 550 mg, cerca de 550 mg a cerca de 650 mg, cerca de 650 mg a cerca de 750 mg, cerca de 850 mg a cerca de 950 mg ou cerca de 950 mg a cerca de 1050 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    108. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-105, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg ou cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    109. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-108, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser estável por até cerca de
    24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C a 8 °C.
    110. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 101, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser estável por um período de cerca de 12 a cerca de 24 meses em uma temperatura de cerca de -20 °C.
    111. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-110, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser substancialmente isenta de impurezas.
    112. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-111, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser pelo menos cerca de 90 % pura.
    113. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-112, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser pelo menos cerca de 95 % pura.
    114. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-113, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser pelo menos cerca de 96 % pura.
    115. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-114, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser pelo menos cerca de 97 % pura.
    116. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-115, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser pelo menos cerca de 98 % pura.
    117. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-116, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser pelo menos cerca de 99 % pura.
    118. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-117, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser pelo menos cerca de 99,1 %, cerca de 99,2 %, cerca de 99,3 %, cerca de 99,4 %, cerca de 99,5 %, cerca de 99,6 %, cerca de 99,7 %, cerca de 99,8 %, cerca de 99,9 % ou cerca de 100 % pura.
    119. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-111, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender até cerca de 10 % (p/p) de pelo menos uma impureza.
    120. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-111 ou 119, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender menos que cerca de 10 % (p/p), cerca de 9 % (p/p), cerca de 8 % (p/p), cerca de 7 % (p/p), cerca de 6 % (p/p), cerca de 5 % (p/p), cerca de 4 % (p/p), cerca de 3 % (p/p), cerca de 2 % (p/p) ou cerca de 1 % (p/p) de pelo menos uma impureza.
    121. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-111 ou 119-120, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender menos que cerca de 5 % (p/p), cerca de 4 % (p/p), cerca de 3 % (p/p), cerca de 2 % (p/p) ou cerca de 1 % (p/p) de pelo menos uma impureza.
    122. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-111 ou 119-121, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender menos que cerca de 0,9 % (p/p), cerca de 0,8 % (p/p), cerca de 0,7 % (p/p), cerca de 0,6 % (p/p), cerca de 0,5 % (p/p), cerca de 0,4 %
    (p/p), cerca de 0,3 % (p/p), cerca de 0,2 % (p/p) ou cerca de 0,1 % (p/p) de pelo menos uma impureza.
    123. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 119-122, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma impureza é um degradante.
    124. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 119-123, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma impureza é: , , , , , , , ,
    , , , ou qualquer combinação dos mesmos.
    125. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 119-124, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma impureza é: .
    126. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-111, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender até cerca de 4,0 % (p/p) de impurezas totais.
    127. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-111 ou 126, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender até cerca de 0,5 % (p/p) de qualquer impureza individual.
    128. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-111 ou 126-127, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender até cerca de 1,5 % (p/p) do composto: .
    129. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-128, sendo a composição farmacêutica caracterizada por compreender cerca de 20 mg/ml de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    130. Composição de combinação caracterizada por compreender: (i) um composto da Fórmula (I): (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) pelo menos um agente antifúngico.
    131. Composição, de acordo com a reivindicação 130, sendo a composição caracterizada por compreender adicionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    132. Composição, de acordo com a reivindicação 130 ou 131, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um agente antifúngico é um azol, uma equinocandina, anfotericina B desoxicolato, anfotericina B cocleato, 5-fluorocistosina, terbinafina, griseofulvina, VL-2397, ibrexafungerpe, orotomida F901318 ou combinações dos mesmos.
    133. Composição, de acordo com a reivindicação 132, caracterizada pelo fato de que o azol é cetoconazol, fluconazol, posaconazol, itraconazol, voriconazol, isavuconazol ou miconazol.
    134. Composição, de acordo com a reivindicação 132, caracterizada pelo fato de que a equinocandina é caspofungina, anidulafungina, micafungina ou rezafungina.
    135. Composição de combinação caracterizada por compreender: (i) um composto da Fórmula (I): (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e (ii) um composto da Fórmula (II) (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato.
    136. Composição, de acordo com a reivindicação 135, sendo a composição caracterizada por compreender adicionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    137. Composição, de acordo com a reivindicação 135 ou 136, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo são ambos cristalinos.
    138. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135-137, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo estão presentes em uma razão de cerca de 10:1.
    139. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135-138, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica,
    tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo estão presentes em uma razão de cerca de 9:1 a cerca de 9,99:0,01.
    140. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135-139, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo estão presentes em uma razão de cerca de 9,5:0,5 a cerca de 9,9:0,1.
    141. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135-140, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e o composto da Fórmula (II), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo estão presentes em uma razão de cerca de 9:1, cerca de 9,1:0,9, cerca de 9,2:0,8, cerca de 9,3:0,7, cerca de 9,4:0,6, cerca de 9,5:0,5, cerca de 9,6:0,4, cerca de 9,7:0,3, cerca de 9,8:0,2 ou cerca de 9,9:0,1.
    142. Método de tratamento ou prevenção de uma infecção ou doença fúngica caracterizado por compreender administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1-129 ou a composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 130-141.
    143. Método, de acordo com a reivindicação 142, caracterizado pelo fato de que cerca de 10 mg a cerca de
    8.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
    144. Método, de acordo com a reivindicação 142 ou 143, caracterizado pelo fato de que cerca de 10 mg a cerca de
    2.400 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
    145. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-144, caracterizado pelo fato de que cerca de 10 mg a cerca de 2.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
    146. Método, de acordo com a reivindicação 142-144, caracterizado pelo fato de que cerca de 10 mg, cerca de 30 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 275 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de
    1.000 mg, cerca de 1.200 mg, cerca de 1.500 mg, cerca de
    1.800 mg, cerca de 2.000 mg, cerca de 2.100 mg, cerca de
    2.400 mg, cerca de 2.500 mg, cerca de 3.000 mg, cerca de
    4.000 mg, cerca de 5.000 mg, cerca de 6.000 mg, cerca de
    7.000 mg ou cerca de 8.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
    147. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-146, caracterizado pelo fato de que cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg ou cerca de 900 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
    148. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-144, caracterizado pelo fato de que cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg,
    1.000 mg, cerca de 2.000 mg ou cerca de 3.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
    149. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-148, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo diariamente.
    150. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-149, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia ou quatro vezes por dia.
    151. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-150, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por um período de até cerca de 12 semanas.
    152. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-151, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por um período de pelo menos uma semana.
    153. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-152, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por um período de pelo menos duas semanas.
    154. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-153, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo por um período de uma semana, duas semanas, 6 semanas, 12 semanas, 24 semanas, 48 semanas ou 52 semanas.
    155. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-154, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo durante um período de cerca de 20 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 60 minutos, cerca de 90 minutos, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas ou cerca de 24 horas por infusão I.V.
    156. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-155, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo durante um período de até cerca de 3 horas por infusão I.V.
    157. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-156, caracterizado pelo fato de que uma dose de carregamento é administrada ao indivíduo seguido por uma dose de manutenção.
    158. Método, de acordo com a reivindicação 157,
    caracterizado pelo fato de que a dose de carregamento compreende cerca de 1.000 mg a cerca de 8.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    159. Método, de acordo com a reivindicação 157 ou 158, caracterizado pelo fato de que a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg a cerca de 2.400 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    160. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 157-159, caracterizado pelo fato de que a dose de carregamento compreende cerca de 1.000 mg a cerca de
    2.000 mg.
    161. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 157-160, caracterizado pelo fato de que a dose de carregamento é administrada durante um período de cerca de 2 a cerca de 3 horas por infusão I.V.
    162. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 157-161, caracterizado pelo fato de que a dose de carregamento é administrada duas vezes no primeiro dia do tratamento.
    163. Método, de acordo com a reivindicação 162, caracterizado pelo fato de que a segunda dose de carregamento é administrada cerca de 9 horas após a primeira dose de carregamento.
    164. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 157-163, caracterizado pelo fato de que a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg ou cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    165. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 157-164, caracterizado pelo fato de que a dose de manutenção compreende cerca de 800 mg ou cerca de
    1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado ao indivíduo.
    166. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 157-164, caracterizado pelo fato de que a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg ou cerca de 900 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    167. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 157-164, caracterizado pelo fato de que a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg ou cerca de 900 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e é administrado oralmente.
    168. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 157-164, caracterizado pelo fato de que a dose de manutenção compreende cerca de 600 mg ou cerca de 900 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado durante um período de cerca de 1 hora a cerca de 3 horas por infusão I.V.
    169. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 157-164, caracterizado pelo fato de que cerca de 600 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado durante um período de cerca de 3 horas por infusão I.V.
    170. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 157-169, caracterizado pelo fato de que a dose de manutenção é administrada uma vez por dia.
    171. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 157-170, caracterizado pelo fato de que a dose de manutenção é administrada uma vez por dia que começa no segundo dia do tratamento.
    172. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 157-164, caracterizado pelo fato de que cerca de 600 mg ou cerca de 800 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado durante um período de cerca de 3 horas por infusão I.V. que começa no segundo, terceiro ou quarto dia do tratamento.
    173. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 157-164, caracterizado pelo fato de que cerca de 800 mg ou cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo é administrado oralmente que começa no segundo, terceiro ou quarto dia do tratamento.
    174. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-173, caracterizado pelo fato de que a infecção fúngica é causada por um fungo invasivo.
    175. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-174, caracterizado por compreender administrar ao indivíduo pelo menos um agente antifúngico em combinação com a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
    176. Método, de acordo com a reivindicação 175, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente antifúngico é um azol, uma equinocandina, anfotericina B desoxicolato, anfotericina B cocleato, 5-fluorocistosina, terbinafina, griseofulvina, VL-2397, ibrexafungerpe, orotomida F901318 ou combinações dos mesmos.
    177. Método, de acordo com a reivindicação 176, caracterizado pelo fato de que o azol é cetoconazol, fluconazol, posaconazol, itraconazol, voriconazol, isavuconazol ou miconazol.
    178. Método, de acordo com a reivindicação 177, caracterizado pelo fato de que a equinocandina é caspofungina, anidulafungina, micafungina ou rezafungina ou combinações dos mesmos.
    179. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 175-178, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e o agente antifúngico são administrados simultânea, aproximadamente de forma simultânea ou sequencial, em qualquer ordem.
    180. Método, de acordo com a reivindicação 179, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e o agente antifúngico são administrados simultaneamente ou aproximadamente de forma simultânea.
    181. Método, de acordo com a reivindicação 179, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e o agente antifúngico são sequencialmente administrados.
    182. Método, de acordo com a reivindicação 181, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado antes do pelo menos um agente antifúngico.
    183. Método, de acordo com a reivindicação 181, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado após o pelo menos um agente antifúngico.
    184. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-183, caracterizado pelo fato de que a infecção ou doença fúngica é causada por um fungo Aspergillus fumigatus, Blastomyces, Ajellomyces, Candida, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasm, Rhizopus Muco, Cunninghamell, Apophysomyces, Absidi, Saksenaea, Entomophthora,
    Conidiobolus, Basidiobolus, Sporothrix, Pneumocystis, Talaromyces, Asclepias, Fusarium, Scedosporium ou a partir de um fungo da ordem Mucorales, ou qualquer combinação dos mesmos.
    185. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-183, caracterizado pelo fato de que a infecção ou doença fúngica é causada por m fungo Cryptococcus, Aspergillus, Candida, Fusarium, Scedosporium ou a partir de um fungo a partir da ordem Mucorales ou qualquer combinação dos mesmos.
    186. Método, de acordo com a reivindicação 185, caracterizado pelo fato de que a infecção ou doença fúngica é causada por Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Blastomyces dermatitidis, Ajellomyces dermatitidi,, Candida albican, Candida glabrata, Candida rugosa, Candida auris, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii,Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, Histoplasma capsulatum, Rhizopus stolonifer, Rhizopus arrhizus, Mucor indicus, Cunninghamella bertholletiae, Apophysomyces elegans, Absidia species, Saksenaea species, Rhizomucor pusillus, Entomophthora species, Conidiobolus species, Basidiobolus species, Sporothrix schenckii, Pneumocystis jirovecii, Talaromyces marneffei, Asclepias albicans, Fusarium solani, Scedosporium apiospermum, Rhizomucor pusillus ou qualquer combinação dos mesmos.
    189. Método, de acordo com a reivindicação 185, caracterizado pelo fato de que a infecção ou doença fúngica é causada por um fungo Cryptococcus ou um fungo Candida.
    188. Método, de acordo com a reivindicação 187, caracterizado pelo fato de que a infecção ou doença fúngica é causada por Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii ou Candida auris.
    189. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-188, caracterizado pelo fato de que a infecção ou doença fúngica é resistente a azol e/ou resistente à equinocandina.
    190. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-189, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é imunocomprometido.
    191. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-190, caracterizado pelo fato de que o paciente está infectado com HIV/AIDS ou têm câncer.
    192. Método, de acordo com a reivindicação 191, caracterizado pelo fato de que o paciente tem câncer.
    193. Método, de acordo com a reivindicação 192, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia mieloide aguda (AML).
    194. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-193, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem neutropenia.
    195. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-194, caracterizado pelo fato de que o indivíduo recebeu ou está recebendo tratamento de quimioterapia contra câncer.
    196. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-190, caracterizado pelo fato de que o indivíduo recebeu ou está recebendo tratamento de corticosteroide.
    197. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-190, caracterizado pelo fato de que o indivíduo recebeu ou está recebendo tratamento de inibidor de TNF.
    198. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-190, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um recipiente de transplante.
    199. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-198, caracterizado pelo fato de que a infecção ou doença fúngica está na corrente sanguínea do indivíduo.
    200. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-199, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem contagens de colônia reduzida de fungos nos pulmões após a administração da composição farmacêutica.
    201. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-200, caracterizado pelo fato de que a concentração plasmática versus curva de tempo do composto da Fórmula (I) no indivíduo tem uma tmáx menor que cerca de 30 minutos a cerca de 180 minutos.
    202. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142-201, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma concentração plasmática máxima (Cmáx) de cerca de 12.000 ng/ml a cerca de 25.000 ng/ml do composto da Fórmula (I).
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