JP2023516648A

JP2023516648A - 真菌感染症の処置における化合物の使用

Info

Publication number: JP2023516648A
Application number: JP2022552405A
Authority: JP
Inventors: ホッジスマイケル; ジョイショーカレン
Original assignee: アンプリックスファーマシューティカルズ，インク．
Priority date: 2020-03-04
Filing date: 2021-03-02
Publication date: 2023-04-20
Also published as: WO2021178406A1; AU2021230529A1; CA3174065A1; KR20220148881A; IL296093A; EP4114405A1; CN115515599A; EP4114405A4; BR112022017653A2; US20230102036A1; MX2022010804A

Abstract

真菌感染症の処置における、新規作用機序を有する抗真菌剤である化合物１の使用が、本明細書に記載される。

Description

関連出願に対する相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０２０年３月４日出願の米国仮特許出願第６２／９８５，２７４号の利益を主張する。

発明の分野
真菌は、ヒトに感染し、ヒトの健康問題の主要な原因である。本開示は、ヒトにおける真菌感染症の処置に一般に関する。

発明の背景
真菌、例えば、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）、スケドスポリウム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）、およびケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）の真菌に起因する浸潤性感染症は、患者が標準治療処置を受ける場合であっても、処置が特に困難であり、高い死亡率を生じる。アゾールおよびエキノキャンディンクラスの薬物ならびにアンホテリシンＢを含む標準治療抗真菌薬物に対して耐性な真菌の頻度は、増加しつつある。重篤な浸潤性真菌感染症を処置し、既存の高い罹患率および死亡率を低減させるための、新たな広域スペクトル抗真菌薬に対する満たされていない重大な医療上の要求が存在し続けている。

発明の概要
一態様では、対象における真菌感染症を処置する方法であって、真菌感染症を有する対象に、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含み；対象における真菌感染症が、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）、スケドスポリウム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）、およびケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）の真菌に起因する、または稀な真菌に起因する処置が困難な他の真菌感染症および／もしくは真菌感染症である、方法が、本明細書に記載される。

一態様では、対象における真菌感染症を処置する方法であって、真菌感染症を有する対象に、治療有効量の化合物１：

またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含み；
対象における真菌感染症が、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）、ペシロミセス種（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、プルプレオシリウム種（Ｐｕｒｐｕｒｅｏｃｉｌｌｉｕｍｓｐｐ．）、デマチアセウス種（Ｄｅｍａｔｉａｃｅｏｕｓｓｐｐ．）、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）、ムコール種（Ｍｕｃｏｒｓｐｐ．）、リクテイミア種（Ｌｉｃｈｔｈｅｉｍｉａｓｐｐ．）、クニンガメラ種（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａｓｐｐ．）、アクレモニウム種（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍｓｐｐ．）、ラサムソニア種（Ｒａｓａｍｓｏｎｉａｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、シゾフィラム種（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍｓｐｐ．）、トリコデルマ種（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａｓｐｐ．）、アルテルナリア種（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａｓｐｐ．）、クラドフィアロフォラ種（Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａｓｐｐ．）、クラドスポリウム種（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、エクソフィアラ種（Ｅｘｏｐｈｉａｌａｓｐｐ．）、フォンセケア種（Ｆｏｎｓｅｃａｅａｓｐｐ．）、ロメントスポラ種（Ｌｏｍｅｎｔｏｓｐｏｒａｓｐｐ．）、フィアロフォラ種（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａｓｐｐ．）、スコプラリオプシス種（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓｓｐｐ．）、マグヌシオミセス種（Ｍａｇｎｕｓｉｏｍｙｃｅｓ（ゲオトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ））ｓｐｐ．）、トリコスポロン種（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎｓｐｐ．）、マラセチア種（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｓｐｐ．）、サプロカエテ種（Ｓａｐｒｏｃｈａｅｔｅｓｐｐ．）、コダマエア種（Ｋｏｄａｍａｅａｓｐｐ．）、ロドトルラ種（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａｓｐｐ．）、サッカロミセス種（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、シュードザイマ種（Ｐｓｅｕｄｏｚｙｍａｓｐｐ．）、スポロボロミセス種（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、エクソフィアラ種（Ｅｘｏｐｈｉａｌａｓｐｐ．）、ラカジア種（Ｌａｃａｚｉａｓｐｐ．）、エモンシア種（Ｅｍｍｏｎｓｉａｓｐｐ．）、ウィッカーハモミセス種（Ｗｉｃｋｅｒｈａｍｏｍｙｃｅｓ（ピキア（Ｐｉｃｈｉａ））ｓｐｐ．）、エメルゴミセス種（Ｅｍｅｒｇｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、タラロミセス種（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）もしくはエモンシア（Ｅｍｍｏｎｓｉａ）様真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ；
化合物１の治療有効量が、約１５０μｇ×時間／ｍＬの化合物１Ａ：

よりも大きい、対象における化合物１Ａの定常状態２４時間濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_０－２４）を提供し；
対象への化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与が、少なくとも約４週間にわたる、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の投与を含む処置レジメンを含む、方法が、本明細書に記載される。

一部の実施形態では、化合物１の治療有効量は、少なくとも約１８０μｇ×時間／ｍＬの化合物１Ａの定常状態２４時間濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_０－２４）を提供する。一部の実施形態では、化合物１の治療有効量は、少なくとも約２００μｇ×時間／ｍＬの化合物１Ａの定常状態２４時間濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_０－２４）を提供する。一部の実施形態では、化合物１の治療有効量は、少なくとも約２５０μｇ×時間／ｍＬの化合物１Ａの定常状態２４時間濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_０－２４）を提供する。

一部の実施形態では、真菌感染症は、カビ感染症である。一部の実施形態では、カビ感染症は、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）、ペシロミセス種（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、プルプレオシリウム種（Ｐｕｒｐｕｒｅｏｃｉｌｌｉｕｍｓｐｐ．）、デマチアセウス種（Ｄｅｍａｔｉａｃｅｏｕｓｓｐｐ．）もしくはケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる。一部の実施形態では、カビ感染症は、Ａ．フラバス（Ａ．ｆｌａｖｕｓ）、Ａ．ニガー（Ａ．ｎｉｇｅｒ）、Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、Ａ．テレウス（Ａ．ｔｅｒｒｅｕｓ）、Ｓ．アピオスペルムム（Ｓ．ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、Ｓ．ボイディ（Ｓ．ｂｏｙｄｉｉ）、Ｓ．デホージ（Ｓ．ｄｅｈｏｏｇｉｉ）、Ｆ．ソラニ（Ｆ．ｓｏｌａｎｉ）、Ｐ．リラシヌス（Ｐ．ｌｉｌａｃｉｎｕｓ）、Ｐ．バリオッティ（Ｐ．ｖａｒｉｏｔｉｉ）もしくはリゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｏｒｙｚａｅ）、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる。一部の実施形態では、カビ感染症は、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）によって引き起こされる。一部の実施形態では、カビ感染症は、Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）によって引き起こされる。一部の実施形態では、Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）株は、Ｃｙｐ５１またはＦｋｓ１変異体株である。一部の実施形態では、Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）株は、ＡＦ２９３、ＡＦ４１、ＥＭＦＲＳ６７８Ｐ、Ｆ１１６２８、ＡＦ７２またはＦ１４５３２である。

一部の実施形態では、真菌感染症は、酵母感染症である。一部の実施形態では、酵母感染症は、マグヌシオミセス種（Ｍａｇｎｕｓｉｏｍｙｃｅｓ（ゲオトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ））ｓｐｐ．）、トリコスポロン種（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎｓｐｐ．）、マラセチア種（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｓｐｐ．）、サプロカエテ種（Ｓａｐｒｏｃｈａｅｔｅｓｐｐ．）、コダマエア種（Ｋｏｄａｍａｅａｓｐｐ．）、ロドトルラ種（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａｓｐｐ．）、サッカロミセス種（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、シュードザイマ種（Ｐｓｅｕｄｏｚｙｍａｓｐｐ．）、スポロボロミセス種（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、エクソフィアラ種（Ｅｘｏｐｈｉａｌａｓｐｐ．）、ラカジア種（Ｌａｃａｚｉａｓｐｐ．）、エモンシア種（Ｅｍｍｏｎｓｉａｓｐｐ．）もしくはウィッカーハモミセス種（Ｗｉｃｋｅｒｈａｍｏｍｙｃｅｓ（ピキア（Ｐｉｃｈｉａ））ｓｐｐ．）、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる。一部の実施形態では、酵母感染症は、Ｇ．クラバツム（Ｇ．ｃｌａｖａｔｕｍ）、Ｔ．アサヒイ（Ｔ．ａｓａｈｉｉ）、Ｔ．ムコイデス（Ｔ．ｍｕｃｏｉｄｅｓ）、Ｔ．マイコトキシニボランス（Ｔ．ｍｙｃｏｔｏｘｉｎｉｖｏｒａｎｓ）、Ｍ．フルフル（Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ）、Ｒ．ムシラギノーサ（Ｒ．ｍｕｃｉｌａｇｉｎｏｓａ）もしくはＳ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる。

一部の実施形態では、真菌感染症は、二形性真菌感染症である。一部の実施形態では、二形性真菌感染症は、エメルゴミセス種（Ｅｍｅｒｇｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、タラロミセス種（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）もしくはエモンシア（Ｅｍｍｏｎｓｉａ）様真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる。

一部の実施形態では、酵母感染症は、Ｔ．マルネッフェイ（Ｔ．ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）によって引き起こされる。

一部の実施形態では、対象は、免疫無防備状態である。一部の実施形態では、対象は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染している、または癌を有する。一部の実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病である。一部の実施形態では、対象は、好中球減少症を有する。一部の実施形態では、対象は、リンパ球減少症を有する。一部の実施形態では、対象は、癌化学療法処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、コルチコステロイド処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、臓器移植片レシピエントである。一部の実施形態では、対象は、造血幹細胞移植片レシピエントである。一部の実施形態では、対象は、移植片対宿主病を有する。

一部の実施形態では、真菌感染症は、表在性、局所的に浸潤性、または対象を通じて播種性である。一部の実施形態では、真菌感染症は、皮膚感染症、肺感染症、副鼻腔感染症、中枢神経系感染症、脳感染症、眼感染症、心臓感染症、腎臓感染症、胃腸管感染症、胃感染症、骨盤感染症、血液感染症、またはそれらの組み合わせである。

別の態様では、対象における真菌疾患または状態を処置する方法であって、真菌疾患または状態を有する対象に、治療有効量の化合物１：

またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含み；
対象における真菌疾患または状態が、アスペルギルス症、フザリウム症、スケドスポリウム症もしくはムコール症、またはそれらの組み合わせであり；
化合物１の治療有効量が、約１５０μｇ×時間／ｍＬの化合物１Ａ：

一部の実施形態では、化合物１の治療有効量は、少なくとも約２００μｇ×時間／ｍＬの化合物１Ａの定常状態２４時間濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_０－２４）を提供する。一部の実施形態では、化合物１の治療有効量は、少なくとも約２５０μｇ×時間／ｍＬの化合物１Ａの定常状態２４時間濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_０－２４）を提供する。

一部の実施形態では、対象は、免疫無防備状態である。

一部の実施形態では、対象は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染している、または癌を有する。一部の実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病である。一部の実施形態では、対象は、好中球減少症を有する。一部の実施形態では、対象は、リンパ球減少症を有する。一部の実施形態では、対象は、癌化学療法処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、コルチコステロイド処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、臓器移植片レシピエントである。一部の実施形態では、対象は、造血幹細胞移植片レシピエントである。一部の実施形態では、対象は、移植片対宿主病を有する。

一部の実施形態では、真菌疾患または状態は、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アスペルギルス（ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）副鼻腔炎、アゾール耐性Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス腫、肺アスペルギルス症、浸潤性アスペルギルス症、皮膚アスペルギルス症、フザリウム症、スケドスポリウム症、鼻脳型ムコール症、肺ムコール症、播種性ムコール症、腹部－骨盤ムコール症、胃ムコール症、皮膚ムコール症、またはそれらの組み合わせである。

一部の実施形態では、処置レジメンは、負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物、および維持用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。

一部の実施形態では、処置レジメンは、約２０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の負荷用量を含む。一部の実施形態では、負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入によって対象に投与される。一部の実施形態では、負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入による対象への、２つの用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を含む。一部の実施形態では、各負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入によって約３０分間～約４時間にわたって対象に投与される。

一部の実施形態では、負荷用量の各用量は、約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。一部の実施形態では、負荷用量は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入による対象への、約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与と、その後の、最初の注入の約２４時間以内の、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入による対象への、約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の２回目の投与とを含む。

一部の実施形態では、維持用量は、処置の２日目に開始して、毎日１回投与される。一部の実施形態では、維持用量は、約６００ｍｇ～約１５００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。一部の実施形態では、維持用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約４時間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、約６００ｍｇ～約１２００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約４時間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、維持用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、対象に経口的に投与される。

一部の実施形態では、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、対象に毎日１回経口的に投与される。

一部の実施形態では、処置の２日目、３日目または４日目に開始して：ａ）約６００ｍｇ～約９００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約３時間の期間にわたって投与される；あるいはｂ）約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、毎日１回経口的に投与される。

一部の実施形態では、処置の２日目に開始して、約６００ｍｇ～約９００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約３時間の期間にわたって投与され；処置の４日目に開始して：ａ）約６００ｍｇ～約９００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約３時間の期間にわたって投与される；あるいはｂ）約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、毎日１回経口的に投与される。

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、さらなる治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、抗真菌剤である。一部の実施形態では、抗真菌剤は、ポリエン抗真菌剤、アゾール抗真菌剤、アリルアミン抗真菌剤およびエキノキャンディン抗真菌剤である。一部の実施形態では、抗真菌剤は、アンホテリシンＢ、カンジシジン（ｃａｎｄｉｃｉｄｉｎ）、フィリピン、ハマイシン（ｈａｍｙｃｉｎ）、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イサブコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール（ａｌｂａｃｏｎａｚｏｌｅ）、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィンもしくはテルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、レザファンギン、または前述の抗真菌剤のいずれかの薬学的に許容できる塩である。

別の態様では、対象における真菌感染症またはカビ感染症を処置する方法であって、真菌感染症またはカビ感染症を有する対象に、治療有効量の化合物１：

またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含み；
対象における真菌感染症が、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）、ペシロミセス種（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、プルプレオシリウム種（Ｐｕｒｐｕｒｅｏｃｉｌｌｉｕｍｓｐｐ．）、デマチアセウス種（Ｄｅｍａｔｉａｃｅｏｕｓｓｐｐ．）、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）、ムコール種（Ｍｕｃｏｒｓｐｐ．）、リクテイミア種（Ｌｉｃｈｔｈｅｉｍｉａｓｐｐ．）、クニンガメラ種（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａｓｐｐ．）、アクレモニウム種（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍｓｐｐ．）、ラサムソニア種（Ｒａｓａｍｓｏｎｉａｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、シゾフィラム種（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍｓｐｐ．）、トリコデルマ種（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａｓｐｐ．）、アルテルナリア種（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａｓｐｐ．）、クラドフィアロフォラ種（Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａｓｐｐ．）、クラドスポリウム種（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、エクソフィアラ種（Ｅｘｏｐｈｉａｌａｓｐｐ．）、フォンセケア種（Ｆｏｎｓｅｃａｅａｓｐｐ．）、ロメントスポラ種（Ｌｏｍｅｎｔｏｓｐｏｒａｓｐｐ．）、フィアロフォラ種（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａｓｐｐ．）、スコプラリオプシス種（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓｓｐｐ．）、マグヌシオミセス種（Ｍａｇｎｕｓｉｏｍｙｃｅｓ（ゲオトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ））ｓｐｐ．）、トリコスポロン種（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎｓｐｐ．）、マラセチア種（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｓｐｐ．）、サプロカエテ種（Ｓａｐｒｏｃｈａｅｔｅｓｐｐ．）、コダマエア種（Ｋｏｄａｍａｅａｓｐｐ．）、ロドトルラ種（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａｓｐｐ．）、サッカロミセス種（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、シュードザイマ種（Ｐｓｅｕｄｏｚｙｍａｓｐｐ．）、スポロボロミセス種（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、エクソフィアラ種（Ｅｘｏｐｈｉａｌａｓｐｐ．）、ラカジア種（Ｌａｃａｚｉａｓｐｐ．）、エモンシア種（Ｅｍｍｏｎｓｉａｓｐｐ．）、ウィッカーハモミセス種（Ｗｉｃｋｅｒｈａｍｏｍｙｃｅｓ（ピキア（Ｐｉｃｈｉａ））ｓｐｐ．）、エメルゴミセス種（Ｅｍｅｒｇｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、タラロミセス種（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）もしくはエモンシア（Ｅｍｍｏｎｓｉａ）様真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ；
化合物１の治療有効量が、少なくとも約１５０μｇ×時間／ｍＬの化合物１Ａ：

の、対象における化合物１Ａの定常状態２４時間濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_０－２４）を提供し；
対象が、標準治療抗真菌治療に対する耐性、標準治療抗真菌治療との矛盾、標準治療抗真菌治療の不耐性、または標準治療抗真菌治療に対する臨床応答の欠如を有し；
対象への化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与が、少なくとも約４週間にわたる、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の投与を含む処置レジメンを含む、方法が、本明細書に記載される。

一部の実施形態では、化合物１の治療有効量は、少なくとも２００μｇ×時間／ｍＬの化合物１Ａの定常状態２４時間濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_０－２４）を提供する。一部の実施形態では、化合物１の治療有効量は、少なくとも２５０μｇ×時間／ｍＬの化合物１Ａの定常状態２４時間濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_０－２４）を提供する。

一部の実施形態では、標準治療抗真菌治療は、アゾール抗真菌薬、アリルアミン抗真菌剤、エキノキャンディン抗真菌薬またはポリエン抗真菌薬を含む。一部の実施形態では、標準治療抗真菌治療は、アンホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イサブコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィンもしくはテルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、レザファンギン、または前述の抗真菌剤のいずれかの薬学的に許容できる塩を含む。

一部の実施形態では、対象は、免疫無防備状態である。一部の実施形態では、対象は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染している、または癌を有する。一部の実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病である。一部の実施形態では、対象は、好中球減少症を有する。一部の実施形態では、対象は、リンパ球減少症を有する。一部の実施形態では、対象は、癌化学療法処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、コルチコステロイド処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、臓器移植片レシピエントである。一部の実施形態では、対象は、造血幹細胞移植片レシピエントである。一部の実施形態では、対象は、移植片対宿主病を有する。

一部の実施形態では、真菌感染症またはカビ感染症は、表在性、局所的に浸潤性、または対象を通じて播種性である。一部の実施形態では、真菌感染症は、皮膚感染症、肺感染症、副鼻腔感染症、中枢神経系感染症、脳感染症、眼感染症、心臓感染症、腎臓感染症、胃腸管感染症、胃感染症、骨盤感染症、血液感染症、またはそれらの組み合わせである。

一部の実施形態では、真菌感染症は、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性副鼻腔炎、アゾール耐性Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス腫、肺アスペルギルス症、浸潤性アスペルギルス症、皮膚アスペルギルス症、フザリウム症、スケドスポリウム症、鼻脳型ムコール症、肺ムコール症、播種性ムコール症、腹部－骨盤ムコール症、胃ムコール症、皮膚ムコール症、またはそれらの組み合わせである真菌疾患または状態を含む。

一部の実施形態では、処置レジメンは、約２０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の負荷用量を含む。一部の実施形態では、負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入によって対象に投与される。一部の実施形態では、負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入による対象への、２つの用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を含む。一部の実施形態では、各負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入によって約３０分間～約４時間にわたって対象に投与される。一部の実施形態では、負荷用量の各用量は、約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。一部の実施形態では、負荷用量は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入による対象への、約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与と、その後の、最初の注入の約２４時間以内の、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入による対象への、約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の２回目の投与とを含む。

一部の実施形態では、維持用量は、処置の２日目に開始して、毎日１回投与される。

一部の実施形態では、維持用量は、約６００ｍｇ～約１５００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。

一部の実施形態では、維持用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約４時間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、約６００ｍｇ～約１２００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約４時間の期間にわたって投与される。

一部の実施形態では、維持用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、対象に経口的に投与される。

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、さらなる治療剤と組み合わせて投与される。

一部の実施形態では、処置レジメンは、約４週間～約１２週間にわたる、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の投与を含む。一部の実施形態では、処置レジメンは、約４週間～約６週間にわたる、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の投与を含む。

一部の実施形態では、処置レジメンは、対象が生存する機会を増加させる、対象におけるガラクトマンナンレベルを減少させる、対象におけるβ－ｄ－グルカンレベルを減少させる、またはそれらの組み合わせである。

包装材料、その包装材料内の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物、および化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、真菌感染症を処置するためまたは真菌感染症の１つ以上の症状の予防もしくは軽快のために使用されることを示すラベルを含む製造品が提供される。

本明細書に記載される化合物、方法および組成物の他の目的、特色および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかし、本開示の精神および範囲の内の種々の変化および改変が、この詳細な説明から当業者に明らかになるので、詳細な説明および具体的な例が、具体的な実施形態を示しつつも、例示として与えられているに過ぎないことを理解すべきである。

詳細な説明
患者における真菌感染症の処置のための、新規かつ多用途の治療が、ますます必要とされている。薬物耐性真菌株の発生の増加は、特に、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）の一般的な種、ならびにフザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、およびケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）のカビを含む稀な処置困難なカビとの関連で、新たな抗真菌治療の必要性を高めている。

アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）、スケドスポリウム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）、およびケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）のカビに起因する浸潤性感染症は、患者が標準治療処置を受ける場合であっても、処置が特に困難であり、高い死亡率（５０～８０％）を生じる。アゾールおよびエキノキャンディンクラスの薬物ならびにアンホテリシンＢを含む標準治療抗真菌薬物に対して耐性な真菌の頻度は、増加しつつある。したがって、重篤な浸潤性真菌感染症を処置し、既存の高い罹患率および死亡率を低減させるための、新たな広域スペクトル抗真菌薬に対する満たされていない重大な医療上の要求が存在し続けている。

アスペルギルス症は、屋内および屋外で生活する一般的なカビ（真菌の１つの型）であるアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）によって引き起こされる感染症である。ほとんどの人々は、病気になることなくアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）胞子を毎日吸い込んでいる。しかし、弱まった免疫系を有するまたは肺疾患を有する人々は、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）に起因する健康問題を発症するより高いリスクがある。アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）によって引き起こされる健康問題の型には、アレルギー反応、肺感染症、および他の臓器における感染症が含まれる。

特に不十分な免疫系を有する人々では、真菌は、肺から血流を介して脳へと、または眼、心臓、腎臓および皮膚を含む他の臓器へと移行できる。通常、これは、状態がより重症である場合の良くない徴候であり、その人は、死亡のより高いリスクを有する。しかし、時に、皮膚の感染症は、より早期に診断を行い、より直ぐに処置を開始することが可能である。

疾患が生じる場合、それは、いくつかの形態を取る。アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）によって引き起こされる疾患の型は、アレルギー型の病気から生命に関わる全身性の感染症までの範囲で変動する。アスペルギルス症の重症度は、種々の因子によって決定されるが、最も重要なものの１つは、その人の免疫系の状態である。

アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）は、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）胞子に対するアレルギーを生じる状態である。これは、喘息患者ではかなり一般的である；最大で２．５％の成人喘息患者は、一生の間のある時点でこの状態になり得る。ＡＢＰＡは、嚢胞性線維症患者においても、彼らが思春期および成人期に達したときに一般的である。長期では、ＡＢＰＡは、未処置の場合、永続的な肺損傷（線維症または気管支拡張症）をもたらし得る。

アスペルギルス腫は、体腔、例えば、副鼻腔、または特定の臓器、例えば肺の腔内で真菌が成長する場合に生じる。腔を生じさせる任意の肺疾患、例えば、結核またはサルコイドーシスは、ヒトが肺においてアスペルギルス腫を発症しやすいままにし得る。胞子は、腔に侵入し、発芽して、腔内に真菌球を形成する。一部の人々では、肺中の腔は、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）によって形成され、真菌球は存在しない。真菌は、ヒトに具合が悪いと感じさせ得る、毒性およびアレルギー性の産物を分泌する。

慢性肺アスペルギルス症は、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）感染症が肺において腔を生じさせる際に生じ、長期の（３か月間またはそれよりも長い）状態であり得る。１つ以上の真菌球（アスペルギルス腫）もまた、肺中に存在し得る。

アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）疾患は、副鼻腔において発生して、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）副鼻腔炎をもたらし得る。肺と全く同様に、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）は、３つの疾患（アレルギー性副鼻腔炎、真菌球または浸潤性アスペルギルス症）を引き起こし得る。副鼻腔の外科的ドレナージは通常、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）が頭蓋骨の内側まで深く副鼻腔に入り込んでいない限り、この問題を治癒させる。この後者のシナリオでは、抗真菌薬物治療が、手術と組み合わせて使用される。

患者が損傷した免疫系を有している場合、例えば、白血病または骨髄移植片の場合、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）副鼻腔炎は、より重篤になる。これらの場合には、副鼻腔炎は、浸潤性アスペルギルス症の一形態である。症状には、発熱、顔面痛、鼻汁および頭痛が含まれる。診断は、副鼻腔からの液または組織中の真菌を見出すことによって、およびスキャンを用いて行われる。正確にどこが悪いかを見出すことは重要であり、手術は真菌を根絶させる際に有用である場合が多いので、ほとんどの場合に手術が行われる。抗真菌医薬による処置が不可欠である。

アゾール耐性アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ）は、それを処置するために使用されるある特定のアゾール抗真菌剤に対してその真菌が耐性になるときに生じる。

浸潤性アスペルギルス症は、アスペルギルス症の最も重症な形態であり、通常、弱まった免疫系を有する人々が罹患する。弱まった免疫系を有する個体には、臓器移植片もしくは幹細胞移植片を受けた個体、長引く好中球減少症を有する個体、癌化学療法を受けている個体、高用量コルチコステロイドを受けている個体、または広域スペクトル抗生物質を受けている個体または任意の他の免疫抑制治療を受けている個体が含まれるがこれらに限定されない。浸潤性アスペルギルス症は、最も一般には、肺において開始し、次いで、血流を介して広がって、例えば、心臓、脳、腎臓、肝臓および皮膚であるがこれらに限定されない他の臓器に感染する。浸潤性アスペルギルス症は、重症な生命に関わる合併症、例えば、ショック、せん妄、肺からの大量出血、気管および気管支の炎症、臓器不全、頭蓋内出血、脳、髄膜炎ならびに脳卒中に罹患することに起因する死を生じ得る。浸潤性アスペルギルス症を有する患者について、生存は、診断がより早期になされるほど改善される。残念ながら、優れた単一の診断試験は存在しない。しばしば、処置は、状態が疑われる場合にのみ開始される。この状態は、通常、低い防御、例えば、骨髄移植片、癌処置後の低い白血球、ＡＩＤＳ、または大熱傷を有するヒトにおいて臨床的に診断される。罹患した人々を中程度のリスクにさらす低い免疫（慢性肉芽腫性疾患）を人々に与える稀な遺伝性状態もまた存在する。

一部の実施形態では、浸潤性アスペルギルス症は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者において生じる。

浸潤性肺アスペルギルス症（ＩＰＡ）は、好中球減少症および／またはコルチコステロイド曝露を有する患者において通常生じる、ますます一般的な日和見真菌感染症である。肺は、浸潤性アスペルギルス症の症例の約８５％に関与する。この生命に関わる感染症を患者が獲得するかどうかに影響を与える因子には、以下が含まれる：好中球減少症の重症度、好中球減少症の持続時間、好中球機能障害（例えば、慢性肉芽腫性疾患、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、後期ＡＩＤＳまたは慢性白血病であるがこれらに限定されない）、コルチコステロイドの用量および持続時間、他の免疫抑制剤、例えば、メトトレキサートおよび抗ＴＮＦ阻害剤、接種（例えば、ほこり、堆肥またはカビの生えた材料への曝露であるがこれらに限定されない）、以前のまたは現在の肺疾患（これは、リスクを増加させる）、遺伝子マーカー、例えば、高いＩＬ－１０産生者、および重症の全身性の病気（例えば、肝臓機能障害であるがこれに限定されない）。免疫系を弱めることができるさらなる薬剤／薬物には、以下が含まれる：シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、インターロイキン阻害剤、ポマリドミド、オマリズマブ、アザチオプリン、レナリドミドおよびサリドマイド。

インターロイキン阻害剤には、リロナセプト、カナキヌマブ、アナキンラ、レスリズマブ、ブロダルマブ、ウステキヌマブ、ベンラリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、イキセキズマブ、デュピルマブ、セクキヌマブ、チルドラキズマブ、グセルクマブ、サリルマブ、バシリキシマブ、リサンキズマブ、シルツキシマブ、ダクリズマブおよびダクリズマブが含まれるがこれらに限定されない。

皮膚（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）（皮膚（ｓｋｉｎ））アスペルギルス症は、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）が、皮膚の裂け目（例えば、手術または熱傷創傷後の）を介して身体に侵入したときに生じ、通常は弱まった免疫系を有する人々において、感染症を引き起こす。一部の実施形態では、皮膚アスペルギルス症は、浸潤性アスペルギルス症が、身体中の別の場所、例えば肺から皮膚に広がる場合にも生じ得る。

他の形態のアスペルギルス症には、慢性空洞肺アスペルギルス症、亜急性浸潤性肺アスペルギルス症、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）結節、および爪床、眼、皮膚、副鼻腔または外耳道の感染症が含まれる。

スケドスポリウム症は、新興の医学的重要性がある２種の不完全糸状菌、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）およびスケドスポリウム・プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）を含むスケドスポリウム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）属の真菌によって引き起こされる感染症である。

フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）種は、表在性、局所的に浸潤性および播種性の感染症を含む、ヒトにおける広域スペクトルの感染症を引き起こす。フザリウム症の臨床形態は、宿主の免疫状態および侵入の様式に大きく依存し、表在性のおよび局在化した疾患は、免疫適格性患者において大抵生じ、浸潤性および播種性の疾患には、免疫無防備状態患者が罹患する。重症のフザリウム症のリスク因子には、特に、重症の移植片対宿主病を有する造血幹細胞移植片レシピエントにおける、長引く好中球減少症およびＴ細胞免疫不全症が含まれる。播種性フザリウム症の最も高頻度な提示は、肺または副鼻腔の関与ありまたはなしの、特徴的な皮膚病変および陽性血液培養の組み合わせである。予後は不良であり、免疫抑制の程度および感染症の程度によって主に決定され、播種性疾患を有する持続的に好中球減少性の患者の間で、事実上１００％の死亡率である。一部の実施形態では、感染症は、一連の臨床的および実験室知見に基づいて、臨床的に疑われる。

フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）種は、土壌、地下および気生植物部分、植物デブリならびに他の有機基質中に広く分布し、水構造バイオフィルムの一部として、世界中の水中に存在する。フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）種の広範な分布は、広範な基質上で成長できるそれらの能力および散布のための効率的な機構に帰せられ得る。

植物および動物病原体を含む、５０種よりも多くのフザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）が同定されているが、ヒト感染症を引き起こすのは数種である。１２種が感染症に関連した；フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｏｌａｎｉ）が最も高頻度であり、次がフザリウム・オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウム・ベルチシリオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｏｉｄｉｓ）およびフザリウム・モニリフォルメ（Ｆｕｓａｒｉｕｍｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ）であった。他の感染種には、フザリウム・ジメルム（Ｆｕｓａｒｉｕｍｄｉｍｅｒｕｍ）、フザリウム・プロリフェラツム（Ｆｕｓａｒｉｕｍｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｕｍ）、フザリウム・クラミドスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍｃｈｌａｍｉｄｏｓｐｏｒｕｍ）、フザリウム・サッカリ（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓａｃｃｈａｒｉ）、フザリウム・ニガマイ（Ｆｕｓａｒｉｕｍｎｙｇａｍａｉ）、フザリウム・ナピフォルメ（Ｆｕｓａｒｉｕｍｎａｐｉｆｏｒｍｅ）、フザリウム・アントフィルム（Ｆｕｓａｒｉｕｍａｎｔｏｐｈｉｌｕｍ）およびフザリウム・バシンフェクタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍｖａｓｉｎｆｅｃｔｕｍ）が含まれた。フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｏｌａｎｉ）は、フザリウム角膜炎における最も高頻度な病原体でもあり、Ｆ．オキシスポラム（Ｆ．ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）は、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）種によって引き起こされる爪真菌症のほとんどの症例を占める。

免疫適格性宿主において、角膜炎および爪真菌症は、最も一般的な感染症である。フザリウム症の高いリスクがある免疫無防備状態患者は、長引く著明な好中球減少症および／または重症Ｔ細胞免疫不全症を有する患者である（Ｂｏｕｔａｔｉ，Ｅ．Ｉ．ら、１９９７．Ｂｌｏｏｄ９０：９９９～１００８）。正常な宿主における感染症とは異なり、免疫無防備状態集団におけるフザリウム症は、典型的には、浸潤性および播種性である。

フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）の侵入の主要な様式は、気道であり、次が組織破断の部位における皮膚、およびおそらくは粘膜である。風媒フザリウム症は、播種の非存在下での副鼻腔炎および／または肺炎の発生によって示唆されるように、風媒フザリウム分生子の吸入によって獲得されると考えられる。侵入の入り口としての皮膚の役割は、正常な宿主における外傷（自動車事故、竹）、熱傷または爪真菌症に起因する皮膚破断後の感染症の発症、および免疫無防備状態患者における局在化したままであり得るまたは播種性感染症をもたらし得る蜂巣炎（典型的には、組織破断の部位、例えば、つま先および指における）の発症によって支持される（Ｎｕｃｃｉ，Ｍ．ら、２００３．Ｃａｎｃｅｒ９８：３１５～３１９）。

フザリウム症の印象的な特徴は、アスペルギルス症とは反対に、播種性疾患に主に関して、陽性血液培養の高い頻度である。時折、真菌血症が、中心静脈カテーテルを有する患者において、通常は好中球減少症の非存在下で、フザリウム症の唯一の所見である。抗真菌処置およびカテーテル除去は、ほとんどのかかる症例において治癒を生じる。

播種性疾患は、免疫無防備状態患者におけるフザリウム症の最も高頻度かつ厄介な臨床形態であり、この集団におけるフザリウム症の全ての症例のおよそ７０％を占める。播種性フザリウム症のリスクがある患者には、急性白血病および長引く著明な好中球減少症を有する患者、ならびにＨＳＣＴを受けている患者が含まれる。

播種性疾患の最も高頻度なパターンは、他の部位（副鼻腔、肺など）における関与ありまたはなしの、皮膚病変および陽性血液培養の組み合わせである。

多くの異なる種の真菌がムコール症を引き起こし得る。これらは、ケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）と呼ばれるカビの大きな群に属する。これらのカビには、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）、リゾムコール（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）およびムコール（Ｍｕｃｏｒ）が含まれる。各種は、類似の症状を引き起こす。

これらのカビは、環境中で一般的であり、通常は感染症を引き起こさない。ムコール症は、典型的には、以下のうち１つが存在する場合に生じる：糖尿病が十分に制御されていない；免疫系が、薬物（例えば、コルチコステロイド、または免疫系を抑制する薬物）によって、あるいは白血病、または血液中の白血球の数を減少させる他の疾患もしくは状態によって弱まっている；デフェロキサミンが鉄過剰症を処置するために使用されている。免疫系を弱めることができるさらなる薬剤／薬物には、以下が含まれる：シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、インターロイキン阻害剤、ポマリドミド、オマリズマブ、アザチオプリン、レナリドミドおよびサリドマイド。

一部の実施形態では、ムコール症は、鼻脳型、肺および播種性、腹部－骨盤および胃、ならびに皮膚または慢性皮下疾患に分類され得る。鼻脳型、肺および播種性疾患の一般的な特色には、血管浸潤、出血性壊死、血栓症、および迅速な致死的転帰が含まれる。

鼻脳型ムコール症は、悪性疾患またはデフェロキサミン治療よりも、制御されていない真性糖尿病およびケトアシドーシスに関連している場合がより多い。吸入された胞子は、上部鼻甲介および副鼻腔において最初に定着し、副鼻腔炎を引き起こす。根底にある疾患に依存して、一部の実施形態では、真菌は、中枢神経系に迅速に浸潤し、精神状態の変化、昏睡への進行、および数日以内の死などの症状を引き起こす。

肺ムコール症は、白血病、リンパ腫、固形臓器または骨髄移植片、および糖尿病を有する患者において一般に見られるが、時折、見かけ上健康な対象においても報告される。疾患所見は、局在化した結節性病変から空洞病変および播種まで変動する；後者の場合には、大量喀血が一般に生じる。粗死亡率は、重症の肺および播種性疾患よりも、孤立性の病変の場合により低い。

一部の実施形態では、胃腸疾患がムコール症の所見であり、特に、アメーバ性大腸炎、腸チフスおよびペラグラを有する小児では、素因の存在下での栄養不良に主に関連する。最も重症の症例では、この疾患は、壊死性潰瘍の引き続く生成を伴う、粘膜の潰瘍化および血管の浸潤によって特徴付けることができ、この形態の疾患は、致死的である。

一部の実施形態では、皮膚ムコール症は、皮膚バリア破壊後の原発性疾患である、または他の部位からの血行性播種の結果として生じ、この疾患の転帰は、患者の状態に厳密に依存する。一部の実施形態では、原発性皮膚ムコール症には、皮下組織ならびに脂肪、筋肉および筋膜層が関与する。

特に、これらの感染症を発症する特定のリスクがあり、処置が複雑になり得るますます多くの免疫無防備状態患者、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者、非ホジキンリンパ腫患者および固形臓器移植片レシピエントで、浸潤性真菌疾患の改善された処置への要求は、高いままである。カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）およびアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）の種は、これらの患者における真菌疾患の２つの主要な原因として十分に認識されているが、他の新興の真菌、例えば、稀なカビ（例えば、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）およびケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）真菌）が、これらの感染症を管理するための新たなより良い戦略を見出す必要性の一因となっている。既存の抗真菌剤は、使用が困難であり得、あまり忍容性が示されない場合が多く、薬物－薬物－相互作用（ＤＤＩ）を有し、ＩＶおよびＰＯ製剤として入手可能でない場合があり、または薬物耐性真菌株の発生に起因してますます効果がなくなっている。
化合物１

多くの患者は、標準治療（ＳＯＣ）抗真菌治療に対する報告された／予測された耐性、禁忌、不耐性、または臨床応答の欠如に起因して、限定的な抗真菌処置選択肢を有するまたは抗真菌処置選択肢を有さない。この設定の下では、化合物１は、ＳＯＣ抗真菌治療を超える利点を有し、したがって、浸潤性カビ感染症（ＩＭＩ）の処置のためのその予備的調査を支持する。

微生物学的に活性な部分化合物１Ａへとホスファターゼによってｉｎｖｉｖｏで迅速に変換されるプロドラッグである化合物１は、静脈内および経口の両方の投与経路による浸潤性真菌感染症の処置のための広域スペクトル抗真菌剤である。化合物１は、不安定なリン酸部分を有するプロドラッグである。リン酸部分は、より高いｐＨ範囲における薬物物質の水溶解度を改善するが、限定的な安定性もまた有する。

化合物１Ａは、ＧＰＩアンカーされた生合成経路における初期ステップを触媒する高度に保存されたイノシトールアシラーゼである真菌グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカーされた壁移行（ｗａｌｌｔｒａｎｓｆｅｒ）タンパク質１（ＧＷＴ１）酵素を阻害する。この阻害は、細胞壁完全性、バイオフィルム形成、発芽管形成および真菌成長を含む、細胞壁マンノプロテイン局在化の阻害に起因する、真菌細胞に対する多面的な効果を有する。化合物１Ａは、著しい標的ベースの治療ウインドウの可能性と一致して、真菌ＧＷＴ１タンパク質の最も近縁の哺乳動物オルソログであるホスファチジルイノシトールグリカンアンカー生合成クラスＷ（ＰＩＧＷ）タンパク質を阻害しない。

化合物１Ａは、アゾール耐性株およびエキノキャンディン耐性株に対する活性を含む、カンジダ種（Ｃａｎｄｉｄａｓｐｐ．）、クリプトコックス種（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）、および一部のケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）真菌に対する広いｉｎｖｉｔｒｏ抗真菌活性を実証している。ＩＭＩ（アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、スケドスポリウム・プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）およびフザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｏｌａｎｉ））を有する、５－フルオロウラシルで免疫抑制されたマウスでは、化合物１または１Ａは、統計的に有意に改善された生存率および低減された肺真菌コロニー計数を実証した。ＩＭＩ（Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、Ｓ．アピオスペルムム（Ｓ．ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、Ｆ．ソラニ（Ｆ．ｓｏｌａｎｉ）およびリゾプス種（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｓｐｐ．））を有する、シクロホスファミドおよび酢酸コルチゾンで免疫抑制されたマウスでは、化合物１は、統計的に有意に改善された生存率および低減された真菌負荷を実証した。

さらに、化合物１Ａは、様々なアスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）、ペシロミセス種（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、プルプレオシリウム種（Ｐｕｒｐｕｒｅｏｃｉｌｌｉｕｍｓｐｐ．）、デマチアセウス種（Ｄｅｍａｔｉａｃｅｏｕｓｓｐｐ．）、ケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）真菌、マグヌシオミセス種（Ｍａｇｎｕｓｉｏｍｙｃｅｓ（ゲオトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ））ｓｐｐ．）、トリコスポロン種（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎｓｐｐ．）、マラセチア種（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｓｐｐ．）、サプロカエテ種（Ｓａｐｒｏｃｈａｅｔｅｓｐｐ．）、コダマエア種（Ｋｏｄａｍａｅａｓｐｐ．）、ロドトルラ種（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａｓｐｐ．）、サッカロミセス種（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、シュードザイマ種（Ｐｓｅｕｄｏｚｙｍａｓｐｐ．）、スポロボロミセス種（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、エクソフィアラ種（Ｅｘｏｐｈｉａｌａｓｐｐ．）、ラカジア種（Ｌａｃａｚｉａｓｐｐ．）、エモンシア種（Ｅｍｍｏｎｓｉａｓｐｐ．）、ウィッカーハモミセス種（Ｗｉｃｋｅｒｈａｍｏｍｙｃｅｓ（ピキア（Ｐｉｃｈｉａ））ｓｐｐ．）、エメルゴミセス種（Ｅｍｅｒｇｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、タラロミセス種（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）またはエモンシア（Ｅｍｍｏｎｓｉａ）様真菌に対する活性を含む、稀なカビ感染症および稀な酵母感染症の広範な臨床的単離菌に対する抗真菌活性を実証している。これらの稀なカビおよび稀な酵母種は、一般に、健康な対象には脅威を与えないが、免疫無防備状態個体では浸潤性カビ感染症をもたらし得る。

一部の実施形態では、化合物１または化合物１Ａは、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）、クリプトコックス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ブラストミセス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）、ヒストプラズマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）、コクシジオイデス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる種々の真菌感染症の処置において使用される。

一部の実施形態では、化合物１または化合物１Ａは、種々のカビおよび稀なカビ感染症の処置において使用される。一部の実施形態では、カビまたは稀なカビは、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）、ケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）真菌、ヒアロヒフォミセート（Ｈｙａｌｏｈｙｐｈｏｍｙｃｅｔｅ）真菌、フェオヒフォミセート（Ｐｈａｅｏｈｙｐｈｏｍｙｃｅｔｅ）真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる。

アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）には、Ａ．フラバス（Ａ．ｆｌａｖｕｓ）、Ａ．ニガー（Ａ．ｎｉｇｅｒ）、Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、Ａ．テレウス（Ａ．ｔｅｒｒｅｕｓ）が含まれる。

ケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）真菌には、リゾプス種（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｓｐｐ．）、ムコール種（Ｍｕｃｏｒｓｐｐ．）、リクテイミア種（Ｌｉｃｈｔｈｅｉｍｉａｓｐｐ．）、クニンガメラ種（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａｓｐｐ．）が含まれる。

ヒアロヒフォミセート（Ｈｙａｌｏｈｙｐｈｏｍｙｃｅｔｅ）真菌には、アクレモニウム種（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍｓｐｐ．）、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）、ペシロミセス種（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、ラサムソニア種（Ｒａｓａｍｓｏｎｉａｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、シゾフィラム種（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍｓｐｐ．）、トリコデルマ種（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａｓｐｐ．）が含まれる。

フェオヒフォミセート（Ｐｈａｅｏｈｙｐｈｏｍｙｃｅｔｅ）真菌には、アルテルナリア種（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａｓｐｐ．）、クラドフィアロフォラ種（Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａｓｐｐ．）、クラドスポリウム種（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、エクソフィアラ種（Ｅｘｏｐｈｉａｌａｓｐｐ．）、フォンセケア種（Ｆｏｎｓｅｃａｅａｓｐｐ．）、ロメントスポラ種（Ｌｏｍｅｎｔｏｓｐｏｒａｓｐｐ．）、フィアロフォラ種（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａｓｐｐ．）、スコプラリオプシス種（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓｓｐｐ．）が含まれる。

スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）には、Ｓ．アピオスペルムム（Ｓ．ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、Ｓ．ボイディ（Ｓ．ｂｏｙｄｉｉ）、Ｓ．デホージ（Ｓ．ｄｅｈｏｏｇｉｉ）が含まれる。

フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）には、Ｆ．ソラニ（Ｆ．ｓｏｌａｎｉ）が含まれる。

リゾプス種（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｓｐｐ．）には、リゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｏｒｙｚａｅ）が含まれる。

一部の実施形態では、化合物１または化合物１Ａは、Ａ．フラバス（Ａ．ｆｌａｖｕｓ）、Ａ．ニガー（Ａ．ｎｉｇｅｒ）、Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、Ａ．テレウス（Ａ．ｔｅｒｒｅｕｓ）、Ｓ．アピオスペルムム（Ｓ．ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、Ｓ．ボイディ（Ｓ．ｂｏｙｄｉｉ）、Ｓ．デホージ（Ｓ．ｄｅｈｏｏｇｉｉ）、Ｆ．ソラニ（Ｆ．ｓｏｌａｎｉ）、Ｐ．リラシヌス（Ｐ．ｌｉｌａｃｉｎｕｓ）、Ｐ．バリオッティ（Ｐ．ｖａｒｉｏｔｉｉ）およびリゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｏｒｙｚａｅ）を含む、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）、ペシロミセス種（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、プルプレオシリウム種（Ｐｕｒｐｕｒｅｏｃｉｌｌｉｕｍｓｐｐ．）、デマチアセウス種（Ｄｅｍａｔｉａｃｅｏｕｓｓｐｐ．）もしくはケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる感染症の処置において使用される。

一部の実施形態では、化合物１Ａは、Ｇ．クラバツム（Ｇ．ｃｌａｖａｔｕｍ）、Ｔ．アサヒイ（Ｔ．ａｓａｈｉｉ）、Ｔ．ムコイデス（Ｔ．ｍｕｃｏｉｄｅｓ）、Ｔ．マイコトキシニボランス（Ｔ．ｍｙｃｏｔｏｘｉｎｉｖｏｒａｎｓ）、Ｍ．フルフル（Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ）、Ｒ．ムシラギノーサ（Ｒ．ｍｕｃｉｌａｇｉｎｏｓａ）またはＳ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）を含む、マグヌシオミセス種（Ｍａｇｎｕｓｉｏｍｙｃｅｓ（ゲオトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ））ｓｐｐ．）、トリコスポロン種（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎｓｐｐ．）、マラセチア種（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｓｐｐ．）、サプロカエテ種（Ｓａｐｒｏｃｈａｅｔｅｓｐｐ．）、コダマエア種（Ｋｏｄａｍａｅａｓｐｐ．）、ロドトルラ種（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａｓｐｐ．）、サッカロミセス種（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、シュードザイマ種（Ｐｓｅｕｄｏｚｙｍａｓｐｐ．）、スポロボロミセス種（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、エクソフィアラ種（Ｅｘｏｐｈｉａｌａｓｐｐ．）、ラカジア種（Ｌａｃａｚｉａｓｐｐ．）、エモンシア種（Ｅｍｍｏｎｓｉａｓｐｐ．）もしくはウィッカーハモミセス種（Ｗｉｃｋｅｒｈａｍｏｍｙｃｅｓ（ピキア（Ｐｉｃｈｉａ））ｓｐｐ．）、またはそれらの組み合わせによって引き起こされるものを含む、種々の酵母および稀な酵母感染症の処置において使用される。

一部の実施形態では、化合物１Ａは、Ｔ．マルネッフェイ（Ｔ．ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）を含む、エメルゴミセス種（Ｅｍｅｒｇｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、タラロミセス種（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）もしくはエモンシア（Ｅｍｍｏｎｓｉａ）様真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる二形性真菌感染症を含む、種々のさらなる真菌感染症の処置において使用される。

Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）によって引き起こされた浸潤性感染症を有する免疫抑制されたマウスにおける薬物動態－薬力学（ＰＫ－ＰＤ）研究は、最小有効濃度（ＭＥＣ）によって除算された濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）の比が、有効性の原動力であることを示している。この研究で使用した用量レジメンは、定常状態ＡＵＣ≧２００μｇ×時間／ｍＬを提供し、これは、浸潤性肺アスペルギルス症（ＩＰＡ）を有する免疫無防備状態マウスにおける有効性（コロニー計数および生存利益）に関連する。さらに、正式なＰＫ－ＰＤ研究は、この用量レジメンが、この研究において遭遇すると予測される単離菌の大部分について、好ましい目標達成確率（ＰＴＡ）を有することを実証した。

化合物１の第１相臨床研究では、静脈内で（ＩＶ）および経口的に（ＰＯ）投与される単一および複数の漸増用量の安全性、忍容性およびＰＫが研究されている。今日までに、合計で１９７人の健康なボランティアおよび急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する２１人の患者が、５つの第１相研究にわたって化合物１を受けた。これらの研究における多用量レジメンの持続時間は、７、１４および４２日間（６週間）であった。

化合物１は、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）または稀なカビによって引き起こされる浸潤性感染症の処置のための現在のＳＯＣと比較して、潜在的な利益を有し得る。さらに、化合物１は、識別される安全性プロファイルを有し、ＩＶおよびＰＯ製剤として利用可能であり、ＳＯＣ処置よりも少ないＤＤＩを有し得る。

アゾール耐性Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）および一部の稀なカビ（例えば、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、ケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）の種）を含むアゾール耐性カビ感染症を有する患者は、典型的には、ポリエンによるＩＶ処置を受ける。ポリエンは、患者治療における制限になり得る腎毒性、電解質平衡異常および注入反応のリスクに関連付けられてきた。化合物１は、アゾール耐性カビに対する適用範囲を有する広域スペクトル抗真菌活性を有し、ポリエンと比較して、より安全でありかつ使用がより容易である可能性を有する。

化合物１は、カビ活性トリアゾールによる予防を受けている患者における「ブレークスルー」感染症の処置について、ポリエンを超える利点を提供し得る。化合物１は、ポリエン誘導性の毒性の可能性を伴わずに、Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）および稀なカビに対する抗真菌適用範囲を提供する可能性を有する。広い組織浸透により、化合物１は、眼および中枢神経系中に浸潤性真菌感染症を有する患者の処置のための利益を提供し得る。

化合物１は、不耐性、毒性、または臨床的に著しい薬物相互作用に起因して、カビ活性アゾールによる処置を受けることができない浸潤性真菌感染症を有する患者に利益を提供し得る。化合物１は、肝毒性または他のアゾール関連毒性のリスクを伴わずに広域スペクトルの抗真菌適用範囲を提供する可能性を有し、臨床的に著しい薬物相互作用を誘導する可能性が低いと予期される。

化合物１は、ポリエンおよびアゾール耐性株のアスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）に対する活性を含む、カンジダ種（Ｃａｎｄｉｄａｓｐｐ．）（酵母）およびアスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）（カビ）に対する広域スペクトル活性を有する新規作用機序を有する。化合物１は、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、およびケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）の種を含むＩＭＩのいくつかの動物モデルにおいて有効性を実証している。化合物１は、眼および中枢神経系を含む広い組織分布を伴って、ＩＶ製剤およびＰＯ製剤の両方において利用可能であり、ＳＯＣ抗真菌治療から識別される好ましい安全性およびＤＤＩプロファイルを伴って、安全であり、十分に忍容性が示されている。化合物１は、独自の作用機序を介して、ＩＭＩの処置のための第一選択の薬剤として使用される可能性を有する。したがって、化合物１は、標準治療（ＳＯＣ）抗真菌治療に対する報告された／予測された耐性、禁忌、不耐性、または臨床応答の欠如に起因して、限定的な抗真菌処置選択肢を有するまたは抗真菌処置選択肢を有さない患者について、満たされていない要求を満たす可能性を有する。
ある特定の技術

特記しない限り、本出願において使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに他の形態、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、限定ではない。本明細書で使用されるセクション見出しは、体系化のみを目的としており、記載された主題を限定すると解釈すべきではない。

用語「許容できる」は、製剤、組成物または成分に関して、本明細書で使用される場合、処置されている対象の全体的な健康に対して持続性の有害な影響を有さないことを意味する。

用語「薬学的に許容できる塩」は、化合物に関して、それが投与される哺乳動物に対して著しい刺激を引き起こさず、その化合物の生物学的活性および特性を実質的に無効にしない、化合物の塩を指す。ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＵｎｉｏｎｏｆＰｕｒｅａｎｄＡｐｐｌｉｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ２００２．Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ、Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６、１～１９．Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌおよびＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編者、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ、２００２。一部の実施形態では、薬学的塩は、典型的には、非イオン性種よりも可溶性であり、胃および腸液中でより迅速に可溶性であり、したがって、固体投薬形態において有用である。さらに、それらの溶解度はｐＨの関数である場合が多いので、消化管のいずれかの部分における選択的溶解が可能であり、この能力は、一部の場合には、遅延および持続した放出挙動の一態様として操作される。また、塩形成性分子は、一部の場合には、中性形態と平衡状態にあるので、生物学的膜を介した通過は、一部の場合には、調整される。

一部の実施形態では、薬学的に許容できる塩は、一般に、遊離塩基を適切な有機もしくは無機酸と反応させることによって、または酸を適切な有機もしくは無機塩基と反応させることによって、調製される。この用語は、本発明の任意の化合物に関して使用され得る。代表的な塩には、以下の塩が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリラルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩。一部の実施形態では、酸性置換基、例えば－ＣＯ_２Ｈが存在する場合、アンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウムまたはカルシウム塩などが形成される。一部の実施形態では、塩基性基、例えば、アミノ、または塩基性ヘテロアリール環、例えば、ピリジルが存在する場合、酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩などが形成される。さらなる薬学的に許容できる塩形態の治療剤は、Ｂｅｒｇｅら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第６６巻（１）、１～１９頁（１９７７）に列挙されている。

用語「モジュレートする」は、本明細書で使用される場合、ほんの一例として、標的の活性を増強するため、標的の活性を阻害するため、標的の活性を制限するため、または標的の活性を延長するためを含め、標的の活性を変更するために、直接的にまたは間接的にのいずれかで標的と相互作用することを意味する。

用語「モジュレーター」は、本明細書で使用される場合、直接的にまたは間接的にのいずれかで標的と相互作用する分子を指す。相互作用には、アゴニスト、部分的アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、デグレーダー（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、モジュレーターは、アンタゴニストである。一部の実施形態では、モジュレーターは、デグレーダーである。

用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与」などは、本明細書で使用される場合、一部の場合には、生物学的作用の所望される部位への化合物または組成物の送達を可能にする方法を指す。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路および非経口経路（静脈内、腹腔内、血管内または注入を含む）が含まれるがこれらに限定されない。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法と共に使用され得る投与技法を熟知している。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口的に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、静脈内で投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、静脈内注入によって投与される。

用語「共投与」などは、本明細書で使用される場合、単一の患者への選択された治療剤の投与を包含する意味であり、同じもしくは異なる投与経路によって、または同じもしくは異なる時点で薬剤が投与される処置レジメンを含む意図である。

用語「有効量」または「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、処置されている疾患または状態の症状のうち１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。結果には、疾患の徴候、症状もしくは原因の低減および／もしくは緩和、または生物学的系の任意の他の所望の変更が含まれる。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状における臨床的に著しい減少を提供するために要求される、本明細書で開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増研究などの技法を使用して決定されてもよい。

用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書で使用される場合、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加させるまたは長引かせることを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、効力または持続時間のいずれかにおいて、ある系に対する他の治療剤の効果を増加させるまたは長引かせる能力を指す。「増強的有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の系において別の治療剤の効果を増強するのに適切な量を指す。

用語「医薬組み合わせ」は、本明細書で使用される場合、１種よりも多くの活性成分の混合または組み合わせから生じる産物を意味し、活性成分の固定された組み合わせおよび固定されていない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物と共薬剤とが共に、単一の実体または投薬量の形態で、患者に同時に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、活性成分、例えば、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物と共薬剤とが、介在する具体的な時間制限なしに、同時に、同時発生的にまたは順次のいずれかで別々の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、かかる投与は、患者の身体において有効レベルの２種の化合物を提供する。後者は、カクテル治療、例えば、３種以上の活性成分の投与にも当てはまる。

用語「キット」および「製造品」は、同義語として使用される。

用語「対象」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、哺乳動物綱の任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー、ならびに他の類人猿およびサル種が含まれるがこれらに限定されない。一態様では、哺乳動物は、ヒトである。

用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置」は、本明細書で使用される場合、予防的におよび／または治療的にのいずれかで、疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状を緩和する、抑えるもしくは軽快させること、さらなる症状を予防すること、疾患もしくは状態を阻害すること、例えば、疾患もしくは状態の発症を止めること、疾患もしくは状態を軽減すること、疾患もしくは状態の退縮を引き起こすこと、疾患もしくは状態によって引き起こされる状態を軽減すること、または疾患もしくは状態の症状を停止させることを含む。

本明細書で使用される場合、用語「約」は、値の±１０％以内を意味する。
医薬組成物

一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の加工を促進する１つ以上の薬学的に許容できる不活性成分を使用して、従来の様式で製剤化される。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、かかる開示のために本明細書で参照によって組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，ＪｏｈｎＥ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．編、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ、ＭａｒｃｅｌＤｅｃｋｅｒ、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；ならびにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、第７版（ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）中に見出される。

一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物中で、薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって実施される。これらの方法には、経腸経路（経口、胃または十二指腸栄養管を含む）または非経口経路（注射または注入）を介した送達が含まれるがこれらに限定されないが、ほとんどの適切な経路は、一部の場合には、例えば、レシピエントの状態および疾患に依存する。

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、医薬組成物内に含められる。本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、薬学的に活性な成分（例えば、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物）および少なくとも担体を含有する液体または固体組成物を指し、このとき、一般に、いずれの成分も、投与された量で生物学的に望ましくないものではない。

化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を取り込む医薬組成物は、薬学的に許容できる任意の物理的形態を取る。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、経口投与に適切な形態である。かかる医薬組成物の一実施形態では、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が取り込まれる。

一部の実施形態では、医薬組成物を製剤化するための従来の不活性成分および様式が使用される。一部の実施形態では、医薬組成物を製剤化する公知の方法に従う。錠剤、カプセルおよび溶液が含まれるがこれらに限定されない全ての通常の型の組成物が企図される。しかし、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の量は、有効量、即ち、かかる処置を必要とする対象に所望の用量を提供する、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の量として最良に定義される。

一部の場合には、カプセルは、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を適切な希釈剤と混合し、適切な量の混合物をカプセル中に充填することによって調製される。通常の希釈剤には、不活性な粉末化された物質、例えば、多くの異なる種類のデンプン、粉末化されたセルロース、特に、結晶性および微結晶性セルロース、糖、例えば、フルクトース、マンニトールおよびスクロース、穀物粉、ならびに同様の食用粉末が含まれる。

一部の場合には、錠剤は、直接的圧縮によって、湿式造粒によって、または乾式造粒によって調製される。それらの製剤は、通常、希釈剤、バインダー、滑沢剤および崩壊剤、ならびに化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を取り込む。典型的な希釈剤には、例えば、種々の型のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩、例えば塩化ナトリウム、および粉末化された糖が含まれる。粉末化されたセルロース誘導体もまた有用である。典型的な錠剤バインダーは、例えば、デンプン、ゼラチン、および糖、例えば、ラクトース、フルクトース、グルコースなどの物質である。アカシア、アルジネート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含む天然および合成のゴムもまた、簡便である。一部の場合には、ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスが、バインダーとして機能する。

一部の場合には、錠剤製剤中の滑沢剤は、錠剤および抜き型が型打ち機に付着しないように防止することを助ける。一部の場合には、滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ならびに水素化植物油などの固体から選択される。

錠剤崩壊剤は、湿ると膨潤して錠剤を崩壊させ、化合物を放出する物質である。これらには、デンプン、粘土、セルロース、アルギンおよびゴムが含まれる。より特には、錠剤崩壊剤には、トウモロコシおよびジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末化された天然のスポンジ、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘果肉、カルボキシメチルセルロース、ならびにラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。

腸溶性製剤が、胃の強く酸性の内容物から活性成分を保護するために使用される場合が多い。かかる製剤は、酸性環境において不溶性であり、塩基性環境において可溶性であるポリマーのフィルムで固体投薬形態をコーティングすることによって創出される。例示的なフィルムは、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

錠剤は、香味料およびシーラントとしての糖でコーティングされる場合が多い。錠剤は、所望の色を提供するためにもコーティングされ得る。

一部の実施形態では、本明細書で提供される方法のいずれかにおける使用のための医薬組成物は、実施例に記載されている。
対象

一部の実施形態では、対象は、免疫無防備状態である。一部の実施形態では、対象は、免疫無防備状態ヒト対象である。一部の実施形態では、ヒト対象は、約１歳の年齢を下回る。一部の実施形態では、ヒト対象は、１歳の年齢を超えている。一部の実施形態では、ヒト対象は、約１月齢を下回る乳児である。

一部の実施形態では、対象は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染している。一部の実施形態では、対象は、癌化学療法処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病を有する。一部の実施形態では、対象は、好中球減少症、リンパ球減少症、移植片対宿主病を有する。一部の実施形態では、対象は、コルチコステロイド処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、ＴＮＦ阻害剤処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、移植片レシピエントである。一部の実施形態では、対象は、造血幹細胞移植片、骨髄移植片、肺移植片、肝臓移植片、心臓移植片、腎臓移植片、膵臓移植片またはそれらの組み合わせのレシピエントである。一部の実施形態では、対象は、造血幹細胞移植片のレシピエントである。一部の実施形態では、対象は、骨髄移植片のレシピエントである。一部の実施形態では、対象は、肺移植片のレシピエントである。一部の実施形態では、対象は、肝臓移植片のレシピエントである。一部の実施形態では、対象は、心臓移植片のレシピエントである。一部の実施形態では、対象は、腎臓移植片のレシピエントである。一部の実施形態では、対象は、膵臓移植片のレシピエントである。

一部の実施形態では、対象は、免疫無防備状態である。

一部の実施形態では、対象は、少なくとも１種の免疫抑制薬物による治療を受けている。一部の実施形態では、免疫抑制薬物は、対象における日和見感染症のリスクを増加させる。

免疫系を弱めることができる免疫抑制薬剤／薬物には、コルチコステロイド、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、ポマリドミド、オマリズマブ、アザチオプリン、レナリドミド、サリドマイド、抗ＴＮＦ阻害剤、インターロイキン阻害剤、Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤、スフィンゴシン－１－リン酸－受容体（Ｓ１Ｐ）アゴニスト、Ｓ１Ｐアンタゴニスト、カルシニューリン阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオチド合成阻害剤、生物製剤およびモノクローナル抗体が含まれるがこれらに限定されない。

コルチコステロイドには、プレドニゾン、ブデソニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンが含まれるがこれらに限定されない。

Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤には、トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブおよびウパダシチニブが含まれるがこれらに限定されない。

スフィンゴシン－１－リン酸－受容体アンタゴニストには、ＦＴＹ７２０が含まれるがこれに限定されない。

Ｓ１Ｐアゴニストには、オザニモド、エトラシモドが含まれるがこれらに限定されない。

カルシニューリン阻害剤には、シクロスポリンおよびタクロリムスが含まれるがこれらに限定されない。

ｍＴＯＲ阻害剤には、シロリムスおよびエベロリムスが含まれるがこれらに限定されない。

ヌクレオチド合成阻害剤には、アザチオプリン、レフルノミド、ミコフェノレートが含まれるがこれらに限定されない。

生物製剤には、ＴＮＦアルファ阻害剤、インテグリン阻害剤、ＩＬ－１２／２３阻害剤が含まれるがこれらに限定されない。生物製剤には、アバタセプト、アダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、エトロリズマブ、ベドリズマブが含まれるがこれらに限定されない。

モノクローナル抗体には、バシリキシマブ、ダクリズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、ベラタセプトが含まれるがこれらに限定されない。
投薬の方法および処置レジメン

一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、哺乳動物における真菌感染症によって引き起こされる疾患または状態の処置のための医薬の調製において使用される。かかる処置を必要とする哺乳動物における本明細書に記載される疾患または状態のいずれかを処置するための方法には、前記哺乳動物への、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物、あるいは化合物１の活性代謝物（即ち、化合物１Ａ）を治療有効量で含む医薬組成物の投与が関与する。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（複数可）を含有する組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。ある特定の治療的適用では、これらの組成物は、疾患または状態の症状のうち少なくとも１つを治癒するまたは少なくとも部分的に止めるのに十分な量で、疾患または状態に既に罹患している患者に投与される。この使用のために有効な量は、疾患または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重および薬物への応答、ならびに担当医の判断に依存する。治療有効量は、用量漸増および／または用量範囲探索臨床試験が含まれるがこれらに限定されない方法によって決定されてもよい。

予防的適用では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含有する組成物は、特定の疾患もしくは状態に対して感受性の、または他の点で特定の疾患もしくは状態のリスクがある患者に投与される。かかる量は、「予防有効量または用量」であると定義される。この使用では、正確な量もまた、患者の健康状態、体重などに依存する。患者において使用される場合、この使用のための有効量は、真菌感染症を発症する根底にあるリスク、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに担当医の判断に依存する。一態様では、予防的処置は、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験した、または現在寛解状態にある哺乳動物に、疾患または状態の症状の復帰を予防するために、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物を投与することを含む。

患者の状態が改善しないある特定の実施形態では、医師の裁量により、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与は、患者の疾患または状態の症状を軽快させるまたは他の方法で制御もしくは制限するために、慢性的に、即ち、患者の一生の持続時間を通じてを含む延長された期間にわたって投与される。

患者の状態の改善が生じると、維持用量が必要に応じて投与される。引き続いて、具体的な実施形態では、投薬量もしくは投与の頻度、または両方は、症状の関数として、改善された疾患または状態が保持されるレベルまで低減される。しかし、ある特定の実施形態では、患者は、症状の任意の再発に基づいて、長期の間欠的な処置を要求する。

一態様では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による治療を必要とするヒトに、毎日投与される。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、１日に１回投与される。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、１日に２回投与される。

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、毎日２回、例えば、朝および夕方に投与される。

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間、少なくとも３か月間、少なくとも４か月間、またはそれよりも長い期間にわたって投与される。

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、連続的な投薬スケジュールでヒトに投与される。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、連続的な毎日の投薬スケジュールでヒトに投与される。

用語「連続的な投薬スケジュール」は、一定間隔での特定の治療剤の投与を指す。一部の実施形態では、連続的な投薬スケジュールは、特定の治療剤のいずれの休薬期間も伴わない、一定間隔での特定の治療剤の投与を指す。一部の他の実施形態では、連続的な投薬スケジュールは、サイクルでの特定の治療剤の投与を指す。一部の他の実施形態では、連続的な投薬スケジュールは、薬物投与と、その後の特定の治療剤の休薬期間（例えば、ウォッシュ・アウト期間、または薬物が投与されない他のかかる期間）とのサイクルでの、特定の治療剤の投与を指す。例えば、一部の実施形態では、治療剤は、１日に１回、１日に２回、１週間にわたり毎日とその後の治療剤の投与なしの１週間、２週間にわたり毎日とその後の治療剤の投与なしの１もしくは２週間、３週間にわたり毎日とその後の治療剤の投与なしの１、２もしくは３週間、４週間にわたり毎日とその後の治療剤の投与なしの１、２、３もしくは４週間、治療剤の毎週の投与とその後の治療剤の投与なしの１週間、または治療剤の隔週（ｂｉｗｅｅｋｌｙ）の投与とその後の治療剤の投与なしの２週間で投与される。一部の実施形態では、毎日の投与は、１日に１回である。一部の実施形態では、毎日の投与は、１日に２回である。

用語「連続的な毎日の投薬スケジュール」は、各日に大体同じ時間での毎日の特定の治療剤の投与を指す。一部の実施形態では、毎日の投与は、１日に１回である。一部の実施形態では、毎日の投与は、１日に２回である。一部の実施形態では、毎日の投与は、１日に３回である。一部の実施形態では、毎日の投与は、１日に３回よりも多い。

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の量は、１日に１回投与される。一部の他の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の量は、１日に２回投与される。

ヒトにおける疾患または状態の状況における改善が観察されないある特定の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の用量は、増加される。一部の実施形態では、１日に１回の投薬スケジュールは、１日に２回の投薬スケジュールに変更される。一部の実施形態では、投与の頻度は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物への、維持されたまたはより一定の曝露を提供するために増加される。一部の実施形態では、投与の頻度は、反復する高いＣ_ｍａｘレベルをより一定の基準で提供し、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物への維持されたまたはより一定の曝露、例えば、より高いＡＵＣレベルを提供するために、増加される。

上述の態様のいずれかには、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、（ｉ）１日に１回；または（ｉｉ）１日のスパンにわたって複数回投与されるさらなる実施形態を含む、有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の単一の投与を含むさらなる実施形態が存在する。

上述の態様のいずれかには、（ｉ）化合物１が、単一の用量の場合と同様に、連続的にまたは間欠的に投与される；（ｉｉ）複数の投与間の時間が、６時間毎である；（ｉｉｉ）化合物１が、８時間毎に哺乳動物に投与される；（ｉｖ）化合物１が、１２時間毎に哺乳動物に投与される；（ｖ）化合物１が、２４時間毎に哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む、有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の複数の投与を含むさらなる実施形態が存在する。さらなるまたは代替的な実施形態では、この方法は、休薬期間を含み、このとき、化合物の投与は、一時的に途中停止され、または投与されている化合物の用量は、一時的に低減される；休薬期間の最後に、化合物の投薬が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは、２日間から１年間まで変動する。

一般に、ヒトへの投与のための化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の適切な用量は、約５００ｍｇ／日～約２０００ｍｇ／日；約６００ｍｇ／日～約２０００ｍｇ／日；約８００ｍｇ／日～約２０００ｍｇ／日；または約１０００ｍｇ／日～約２０００ｍｇ／日の範囲である。

一部の実施形態では、有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与は、負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与と、その後の、維持用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物とを含む処置レジメンを含む。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の負荷用量は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量とは異なる様式で投与される。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の負荷用量は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量と同じ様式で投与される。

一部の実施形態では、負荷用量は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入によって溶液として投与される。

一部の実施形態では、維持用量は、固体投薬形態の形態で経口的に投与される。一部の実施形態では、固体投薬形態は、錠剤である。一部の実施形態では、維持用量は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入によって溶液として投与される。

一部の実施形態では、負荷用量は、約１５００ｍｇ～約２５００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。一部の実施形態では、負荷用量は、約２０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。一部の実施形態では、負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入による対象への、２つの用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を含む。一部の実施形態では、各負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入によって約３０分間～約３時間にわたって対象に投与される。一部の実施形態では、各負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入によって約３０分間にわたって、約４５分間にわたって、約１時間にわたって、約１．５時間にわたって、約２時間にわたって、約２．５時間にわたって、約３時間にわたって、または３時間よりも長い期間にわたって、対象に投与される。一部の実施形態では、２つの用量の負荷用量の各々が、約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。

一部の実施形態では、負荷用量は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入による対象への、約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与と、その後の、最初の注入の約２４時間以内の、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入による対象への、約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の２回目の投与とを含む。一部の実施形態では、２回目の負荷用量は、最初の負荷用量の約１２時間以内、最初の負荷用量の約１３時間以内、最初の負荷用量の約１４時間以内、最初の負荷用量の約１５時間以内、最初の負荷用量の約１６時間以内、最初の負荷用量の約１７時間以内、最初の負荷用量の約１８時間以内、最初の負荷用量の約１９時間以内、最初の負荷用量の約２０時間以内、最初の負荷用量の約２１時間以内、最初の負荷用量の約２２時間以内、最初の負荷用量の約２３時間以内または最初の負荷用量の約２４時間以内に投与される。

一部の実施形態では、維持用量は、処置の２日目に開始される。一部の実施形態では、維持は、処置の２日目に開始して、毎日１回投与される。

一部の実施形態では、各維持用量は、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約６００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約６５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約７００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約７５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約８００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約８５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約９００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約９５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約１０５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約１１００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約１１５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約１２００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約１２００ｍｇよりも多くの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。

一部の実施形態では、各維持用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約３時間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、各維持用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間の期間にわたって、約４５分間にわたって、約１時間にわたって、約１．５時間にわたって、約２時間にわたって、約２．５時間にわたって、約３時間にわたって、または３時間よりも長い期間にわたって投与される。

一部の実施形態では、約６００ｍｇ～約１５００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約５時間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇまたは約１２００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約５時間の期間にわたって投与される。

一部の実施形態では、約６００ｍｇ～約９００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約３時間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇまたは約９００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約３時間の期間にわたって投与される。

一部の実施形態では、各維持用量は、約９００ｍｇよりも多くの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約９００ｍｇ～約２０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む。一部の実施形態では、約９００ｍｇ～約２０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって、約３０分間～約３時間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、約９００ｍｇ～約２０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって３時間よりも長い期間にわたって投与される。

一部の実施形態では、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、対象に毎日１回経口的に投与される。一部の実施形態では、約８００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、対象に毎日１回経口的に投与される。一部の実施形態では、約９００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、対象に毎日１回経口的に投与される。一部の実施形態では、約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、対象に毎日１回経口的に投与される。

一部の実施形態では、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量は、毎日１回経口的に投与される、あるいは毎日の用量は、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、均等に分割された用量で、対象に毎日２回投与される。一部の実施形態では、約８００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量は、毎日１回経口的に投与される、あるいは毎日の用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、均等に分割された用量で、対象に毎日２回投与される。一部の実施形態では、約９００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量は、毎日１回経口的に投与される、あるいは毎日の用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、均等に分割された用量で、対象に毎日２回投与される。一部の実施形態では、約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量は、毎日１回経口的に投与される、あるいは毎日の用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、均等に分割された用量で、対象に毎日２回投与される。

一部の実施形態では、投薬形態中の活性物の毎日の投薬量または量は、個々の処置レジメンに関するいくつかの変数に基づいて、本明細書に示される範囲よりも低いまたは高い。種々の実施形態では、毎日のおよび単位投薬量は、処置すべき疾患または状態、投与の様式、個々の対象の要件、処置されている疾患または状態の重症度、ヒトの特性（例えば、体重）、および投与される特定のさらなる治療剤（該当する場合）、および実務者の判断が含まれるがこれらに限定されないいくつかの変数に依存して変更される。

かかる治療レジメンの毒性および治療有効性は、ＬＤ_５０およびＥＤ_５０の決定が含まれるがこれらに限定されない、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、これは、ＬＤ_５０とＥＤ_５０との間の比として表現される。ある特定の実施形態では、細胞培養物アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物における使用のための、治療的に有効な毎日の投薬量範囲および／または治療的に有効な単位投薬量を製剤化する際に使用される。一部の実施形態では、化合物１の毎日の投薬量は、最小限の毒性を伴うＥＤ_５０を含む、様々な循環濃度内に入る。ある特定の実施形態では、毎日の投薬量範囲および／または単位投薬量は、使用される投薬形態および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物における真菌感染症を処置するための方法は、感染症に帰せられる臨床症状の改善、放射線学的異常における改善、および存在する場合には真菌血症の消散を生じる。一部の実施形態では、感染症に帰せられる臨床症状には、例えば、哺乳動物の皮膚、頭部、眼、耳、鼻、のど、頸部、体躯もしくはリンパ節、または呼吸器系、心血管系、胃腸系、泌尿生殖器系、筋骨格系、神経学的系、心理学的系、リンパ／血液学的系および内分泌／代謝系の外観を含む全身外観が含まれる。

一部の実施形態では、１つ以上の転帰尺度における改善は、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９５％よりも大きい、または約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９５％よりも大きい。一部の実施形態では、真菌感染症またはカビ感染症を有する哺乳動物への化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与は、少なくとも０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、もしくは１０倍よりも大きい、または約０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、もしくは１０倍よりも大きい、１つ以上の転帰尺度の改善を生じる。改善は、一部の実施形態では、対照と比較される。一部の実施形態では、対照は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を受けない個体である。一部の実施形態では、対照は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の完全な用量を受けない個体である。一部の実施形態では、対照は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を受ける前の個体についてのベースラインである。

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて対象における真菌感染症またはカビ感染症を処置するための方法は、１つ以上の転帰尺度における改善を生じる。一部の実施形態では、ベースライン評価は、典型的には、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与の前に決定される。転帰尺度における改善は、化合物１による処置の間に行われる反復評価、ならびにベースライン評価および／または任意の事前の評価（複数可）に対する比較を用いて評価される。

真菌感染症について患者を評価し、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置の有効性を評価することは、以下を含む複数のモダリティの診断試験を含む：胸部、副鼻腔および腹部のＣＴスキャンを含む放射線学的評価；呼吸器標本の真菌培養および顕微鏡；血液、血清または気管支肺胞液真菌抗原試験；血液、血清または気管支肺胞液病原性ＤＮＡ試験；肺の生検（開放、経皮または経気管支）；アスペルギルス症尿試験；ならびに呼吸器サンプルの他の分子試験。

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物における真菌感染症を処置するための方法は、放射線学的評価、例えば、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンで測定される改善を生じる。一部の実施形態では、炎症を検出する画像化方法、例えば、ポジトロン放出断層撮影またはインジウム標識白血球シンチグラフィーが使用される。一部の実施形態では、放射線学的評価は、真菌感染症が存在するかどうか、例えば、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）もしくはアスペルギルス腫または真菌球を決定するために使用される。一部の実施形態では、アスペルギルス症のＣＴスキャンの顕著な特徴には、以下が含まれる：肺出血を示すハローサイン；空洞化を示す空気三日月サイン；および空気三日月サインの前触れとしての、結節性病変（複数可）内の相対的低密度として現れる低密度徴候（Ａ．Ｐｒａｓａｄら、ＪＣｌｉｎＤｉａｇｎＲｅｓ．２０１６年４月；１０（４）：ＴＥ０１～ＴＥ０５を参照されたい）。一部の実施形態では、放射線学的評価は、感染症のサイズまたは程度を決定するために使用される。一部の実施形態では、ＣＴスキャンは、哺乳動物が化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置を受けている間、７日毎または１４日毎に実施される。一部の実施形態では、総感染負荷は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置レジメンの後、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％減少する。

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物における真菌感染症を処置するための方法は、体液、例えば、気管支肺胞液、痰、気管支ブラシまたは副鼻腔吸引物の真菌培養で測定される改善を生じる。一部の実施形態では、真菌培養において決定される真菌負荷は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置レジメンの後、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％減少する。

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物における真菌感染症を処置するための方法は、体液、例えば、血液、血清または気管支肺胞液中の真菌抗原、例えば、１，３－β－Ｄ－グルカンまたはガラクトマンナンを検出するための試験で測定される改善を生じる。ガラクトマンナン、１，３－β－Ｄ－グルカンの測定値は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイと併せて、好中球減少性の患者における浸潤性肺アスペルギルス症（ＩＰＡ）の初期診断のためのバイオマーカーとして広く使用されてきた。

１，３－β－Ｄ－グルカンは、豊富な細胞壁多糖であり、ほとんどの真菌、例えば、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）などにおいて見出される（Ｅ．Ｓ．Ｔｈｅｅｌら、ＪＣｌｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１３年１１月；５１（１１）：３４７８～３４８３）。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物における真菌感染症を処置するための方法は、適切な１，３－β－Ｄ－グルカン試験で測定される改善を生じる。一部の実施形態では、１，３－β－Ｄ－グルカンレベルは、哺乳動物由来の血清サンプルにおいて測定される。一部の実施形態では、１，３－β－Ｄ－グルカンレベルは、公知の１，３－β－Ｄ－グルカン検出アッセイ、例えば、Ｆｕｎｇｉｔｅｌｌ（ＡｓｓｏｃｉａｔｅｓｏｆＣａｐｅＣｏｄｅ，Ｉｎｃ．、ＥａｓｔＦａｌｍｏｕｔｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）、Ｗａｋｏ（ＷａｋｏＰｕｒｅＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）、Ｆｕｎｇｉｔｅｃ－Ｇ（Ｓｅｉｋａｇａｋｕ，Ｋｏｇｙｏ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）およびＭａｒｕｈａ（Ｍａｒｕｈａ－Ｎｉｃｈｉｒｏ，ＦｏｏｄｓＩｎｃ．、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）からのアッセイを使用して決定される。一部の実施形態では、１，３－β－Ｄ－グルカンレベルは、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置レジメンの後、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％減少する。一部の実施形態では、処置の間に一貫して減少する１，３－β－Ｄ－グルカンレベルは、証明されたまたは確からしい浸潤性真菌感染症を有する患者において好ましい治療応答を生じる。

ガラクトマンナンは、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）の細胞壁中に主に存在する多糖抗原である（Ｍ．Ｈｉｔｅｓら、ＡｎｎＴｒａｎｓｌＭｅｄ．２０１６年９月；４（１８）：３５３）。ガラクトマンナンは、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）浸潤の初期ステージにおいてであっても、血液および他の体液中に放出され得、この抗原の存在は、１～８週間持続し得る。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物における真菌感染症を処置するための方法は、適切なガラクトマンナン試験で測定される改善を生じる。一部の実施形態では、ガラクトマンナンレベルは、哺乳動物由来の血清サンプルにおいて測定される。一部の実施形態では、ガラクトマンナンレベルは、哺乳動物由来の気管支肺胞洗浄液サンプルにおいて測定される。一部の実施形態では、ガラクトマンナンレベルは、公知のガラクトマンナン検出アッセイを使用して決定される。一部の実施形態では、ガラクトマンナンレベルは、ガラクトマンナン酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して決定される。一部の実施形態では、ガラクトマンナンレベルは、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置レジメンの後、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％減少する。一部の実施形態では、処置の間に一貫して減少するガラクトマンナンレベルは、証明されたまたは確からしい浸潤性真菌感染症を有する患者において好ましい治療応答を生じる。一部の実施形態では、ガラクトマンナン分子は、一部の例では、好中球によって取り除かれるので、ガラクトマンナンアッセイの感度は、非好中球減少性の患者よりも、好中球減少性の患者においてより高い。

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物における真菌感染症を処置するための方法は、適切な病原体ＤＮＡ試験で測定される改善を生じる。一部の実施形態では、病原体ＤＮＡレベルは、哺乳動物由来の血液サンプルにおいて測定される。一部の実施形態では、病原体ＤＮＡレベルは、哺乳動物由来の血清サンプルにおいて測定される。一部の実施形態では、病原体ＤＮＡレベルは、哺乳動物由来の気管支肺胞洗浄液サンプルにおいて測定される。一部の実施形態では、病原体ＤＮＡレベルは、公知の病原体ＤＮＡ検出アッセイを使用して決定される。一部の実施形態では、病原体ＤＮＡレベルは、次世代配列決定および／またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）分析を使用して決定される。一部の実施形態では、病原体ＤＮＡレベルは、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置レジメンの後、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％減少する。

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて対象における真菌感染症を処置するための方法は、真菌感染症またはカビ感染症を有する対象から採取した生検組織サンプルにおける組織学的改善を生じる。一部の実施形態では、生検組織は、肺組織である。

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物におけるアスペルギルス症を処置するための方法は、アスペルギルス症尿試験で測定される改善を生じる（ＫＡＭａｒｒら、ＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ、第６７巻、第１１号、２０１８年１２月１日、１７０５～１７１１頁）。簡潔に述べると、アスペルギルス症尿試験は、尿中の真菌抗原の存在を検出する。これらの抗原は、ガラクトフラノース含有であり、かかる抗原に特異的な抗体を用いて検出される。一部の実施形態では、これらの抗原のレベルは、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置レジメンの後、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％減少する。

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物における真菌感染症を処置するための方法は、対象の全生存率を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％増加させる。一部の実施形態では、全生存率は、４２日後に測定される。一部の実施形態では、全生存率は、８４日後に測定される。

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物における真菌感染症を処置するための方法は、対象の全死因死亡率を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％減少させる。一部の実施形態では、全死因死亡率は、４２日後に測定される。一部の実施形態では、全死因死亡率は、８４日後に測定される。
組み合わせ処置

ある特定の例では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を、１種以上の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。

一実施形態では、化合物１または薬学的に許容できる塩の治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（即ち、それ自体では、アジュバントは、最小限の治療的利益を有するが、別の治療剤と組み合わせると、患者にとっての全体的な治療的利益は増強される）。または、一部の実施形態では、患者が経験する利益は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を、これもまた治療的利益を有する別の薬剤（これもまた治療レジメンを含む）と共に投与することによって増加される。

具体的な一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、第２の治療剤と共に共投与され、化合物１または薬学的に許容できる塩および第２の治療剤は、処置されている疾患または状態の異なる態様をモジュレートし、それにより、いずれかの治療剤単独の投与よりも大きい全体的な利益を提供する。

いずれの場合にも、処置されている疾患または状態にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は、単純に、２種の治療剤の相加である、または患者は、相乗的利益を経験する。

ある特定の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、１種以上のさらなる薬剤、例えば、さらなる治療的に有効な薬物、アジュバントなどと組み合わせて投与される場合、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の異なる治療的有効投薬量が、医薬組成物を製剤化する際におよび／または処置レジメンにおいて利用される。組み合わせ処置レジメンにおける使用のための薬物および他の薬剤の治療有効投薬量は、活性物自体について本明細書で上に示されたものと同様の手段によって決定されてもよい。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、メトロノミック投薬の使用を包含する、即ち、毒性副作用を最小化するために、より高頻度なより低い用量を提供する。一部の実施形態では、組み合わせ処置レジメンは、化合物１またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の投与が、本明細書に記載される第２の薬剤による処置の前、その間またはその後に開始され、第２の薬剤による処置の間の任意の時点まで、または第２の薬剤による処置の終結後まで継続する、処置レジメンを包含する。組み合わせ処置レジメンは、組み合わせにおいて使用されている化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物および第２の薬剤が、処置期間の間に、同時にもしくは異なる時点でおよび／または減少もしくは増加する間隔で投与される処置もまた含む。組み合わせ処置は、患者の臨床的管理を助けるために、種々の時点で開始および停止する周期的な処置をさらに含む。

軽減が求められる状態（複数可）を処置、予防または軽快させるための投薬レジメンは、種々の因子（例えば、対象が罹患している疾患または状態；対象の年齢、体重、性別、食餌および医学的状態）に従って改変されることが理解される。したがって、一部の例では、実際に使用される投薬レジメンは変動し、一部の実施形態では、本明細書に示される投薬レジメンから逸脱する。

本明細書に記載される組み合わせ治療のために、共投与される化合物の投薬量は、使用される共薬物の型、使用される具体的な薬物、処置されている疾患または状態などに依存して変動する。さらなる実施形態では、１種以上の他の治療剤と共に共投与される場合、化合物１またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、１種以上の他の治療剤と同時に、または順次にのいずれかで投与される。

組み合わせ治療では、複数の治療剤（そのうち１つは、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物である）は、任意の順序で、またはさらには同時に投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一された形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤としてもしくは２つの別々の丸剤として；または単一のＩＶ注入溶液としてもしくは２つの別々のＩＶ注入溶液として）提供される。

化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物、ならびに組み合わせ治療は、疾患または状態の発生の前、その間またはその後に投与され、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含有する組成物を投与するタイミングは、変動する。したがって、一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、予防薬として使用され、疾患または状態の発生を予防するために、状態または疾患を発症する傾向を有する対象に連続的に投与される。別の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、症状の開始の間、または症状の開始後可能な限り速やかに、対象に投与される。具体的な実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、疾患または状態の開始が検出されたまたは疑われた後に、実行可能になり次第速やかに、疾患の処置のために必要な時間の長さにわたって、投与される。一部の実施形態では、処置のために要求される長さは変動し、処置の長さは、各対象の具体的な要求に合うように調整される。例えば、具体的な実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、あるいは化合物１またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含有する製剤は、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、または１２週間よりも長い期間にわたって投与される。
組み合わせ治療における使用のための例示的な薬剤

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、哺乳動物における真菌および／またはカビ感染症を処置するため使用される１つ以上のさらなる治療と組み合わせて投与される。

ある特定の実施形態では、少なくとも１つのさらなる治療は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物と同じ時点で投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのさらなる治療は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物よりも低い頻度で投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのさらなる治療は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物よりも高い頻度で投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのさらなる治療は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与の前に投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのさらなる治療は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与の後に投与される。

一部の実施形態では、少なくとも１つのさらなる治療は、抗真菌剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ポリエン抗真菌剤、アゾール抗真菌剤、アリルアミン抗真菌剤およびエキノキャンディン抗真菌剤からなる群から選択される抗真菌剤である。

一部の実施形態では、ポリエン抗真菌剤は、アンホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチンまたはリモシジンである。

一部の実施形態では、アゾール抗真菌剤は、イミダゾール、トリアゾールまたはチアゾールである。一部の実施形態では、イミダゾールは、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾールまたはチオコナゾールである。一部の実施形態では、トリアゾールは、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾールまたはボリコナゾールである。一部の実施形態では、チアゾールは、アバファンギンである。

一部の実施形態では、アリルアミン抗真菌剤は、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィンまたはテルビナフィンである。

一部の実施形態では、エキノキャンディン抗真菌剤は、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギンおよびレザファンギンからなる群から選択される。
補助的治療

抗真菌処置に加えて、真菌感染症を有する患者の最適な管理には、確認されたカテーテル関連の真菌感染症を有する偶発的な患者における感染組織の外科的減量および静脈カテーテルの除去が含まれる。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置は、Ｇ－ＣＳＦまたはＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ刺激された顆粒球輸液を含む。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置は、ガンマインターフェロンを含む。
キットおよび製造品

対象に、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む、前記対象における真菌感染症を処置するためのキットが、本明細書に記載される。

本明細書に記載される治療的適用における使用のための、キットおよび製造品もまた、本明細書に記載される。一部の実施形態では、かかるキットには、１つ以上の容器、例えば、バイアル、管などを受け入れるために区画化された運搬器、パッケージまたは容器を含み、容器（複数可）の各々は、本明細書に記載される方法において使用される別々の要素のうち１つを含む。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル、シリンジおよび試験管が含まれる。一部の実施形態では、容器は、種々の材料、例えば、ガラスまたはプラスチックから形成される。

本明細書で提供される製造品は、包装材料を含有する。医薬品包装材料の例には、選択された製剤ならびに意図した投与および処置の様式に適切なブリスターパック、瓶、管、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、瓶および任意の包装材料が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で提供される化合物および組成物の豊富な製剤が、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与から利益を得る種々の処置レジメンと同様に企図される。

容器（複数可）は、無菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルである）。かかるキットは、本明細書に記載される方法におけるその使用に関する識別的記載またはラベルまたは指示書と共に、化合物を含んでいてもよい。

キットは、典型的には、本明細書に記載される化合物の使用のために商業的な観点およびユーザーの立場から望ましい種々の材料（例えば、任意選択で濃縮された形態の試薬、および／またはデバイス）のうち１つ以上を各々が含む、１つ以上のさらなる容器を含む。かかる材料の非限定的な例には、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；内容物を列挙する、運搬器、パッケージ、容器、バイアルおよび／もしくは管のラベル、ならびに／または使用のための指示書、使用のための指示書を含む添付文書が含まれるがこれらに限定されない。指示書のセットもまた、典型的には含められる。

一部の実施形態では、ラベルは、容器上にあるまたは容器に関連する。ラベルは、一部の場合には、ラベルを構成する文字（ｌｅｔｔｅｒ）、数字または他の文字（ｃｈａｒａｃｔｅｒ）が、容器自体に貼り付けられ、容器自体へと成型され、または容器自体にエッチングされる場合には、容器上にある；ラベルは、一部の場合には、ラベルが、容器を保持するレセプタクルまたは運搬器内に、例えば、添付文書として存在する場合、容器に関連している。ラベルは、一部の場合には、具体的な治療的適用のために内容物が使用されることを示すために使用される。ラベルは、一部の場合には、例えば、本明細書に記載される方法における内容物の使用のための指示を示す。

ある特定の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含有する医薬組成物は、一部の場合には、１つ以上の単位投薬形態を含有するパックまたはディスペンサーデバイス中に存在する。パックは、一部の場合には、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパックを含有する。パックまたはディスペンサーデバイスには、一部の場合には、投与に関する指示書が付属する。パックまたはディスペンサーには、一部の場合には、医薬品の製造、使用または販売を規制する行政機関によって規定された形態の、容器に関連する通知書もまた付属し、この通知書は、ヒトまたは獣医投与のための薬物の形態の、機関による承認を反映している。かかる通知書は、例えば、一部の場合には、処方薬物に関して米国食品医薬品局によって承認されたラベル付け、または承認された製品文書である。適合性の医薬品担体中に製剤化された本明細書で提供される化合物を含有する組成物はまた、一部の場合には、示された状態の処置のために、調製され、適切な容器中に入れられ、ラベルされる。

以下の実施例は、例示のみを目的として提供されているのであって、本明細書で提供される特許請求の範囲を限定しない。

（実際例１）
化合物１注射
化合物１注射を、投与の前に０．９％塩化ナトリウム注射中にさらに希釈される無菌溶液として調製する。化合物１注射は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化された溶液である。この製剤は、化合物１薬物物質、塩化ナトリウム、リン酸カリウム（二塩基性および一塩基性）、塩酸、水酸化ナトリウムおよび注射用水（ＷＦＩ）からなる。

５０ｍＬ無菌ガラスバイアルに、３５ｍＬの化合物１注射を充填して、７００ｍｇ／バイアルを得る。化合物１注射をさらに希釈し、臨床的プロトコールにおいて特定したようなＩＶ注入として投与する。化合物１を含有する混合溶液の調製の間に、化合物１注射を、注入の前に０．２μｍフィルターで濾過して、固有の粒子を全て除去する。

表１は、５０ｍＬバイアル中３５ｍＬの量のための、２０ｍｇ／ｍＬの化合物１注射の組成を記載する。

化合物１注射製剤を作製するために：１．注射用水を含有する容器に、塩化ナトリウム、リン酸カリウム（一塩基性および二塩基性）を添加する；２．１Ｍ塩酸溶液および／または１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を使用して、ｐＨを８．０に調整する；３．化合物１薬物物質を溶液に緩徐に添加し、１５℃～３０℃で攪拌／混合する；４．塩酸溶液および／または水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを８．０に調整して溶解させる；５．注射用水でＱ．Ｓ．にし、１５℃～３０℃で攪拌し続ける；６．クロロブチルストッパーで密封した３５ｍＬ量の体積を含む無菌５０ｍＬバイアル中に、２×０．２μｍメンブレンフィルターを介して無菌で濾過する（注記：各製造されたバッチの完了時に、フィルターの完全性を、バブルポイント試験を使用して試験し、結果をバッチ記録において報告する）；および７．バイアルを、包装およびラベル付けの前に検査する。

（実際例２）
化合物１錠剤
化合物１錠剤を、１００ｍｇおよび２００ｍｇのコーティングされた白色錠剤の強度で製剤化する。表２および表３は、それぞれ、１００ｍｇおよび２００ｍｇの強度における化合物１錠剤の内容物を列挙する。

（実際例３）
アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種または稀なカビによって引き起こされる浸潤性カビ感染症を有する患者の処置における化合物１の安全性および有効性を評価するための第２相非盲検研究
適応症：アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種（ｓｐｐ．）または稀なカビによって引き起こされる浸潤性カビ感染症（ＩＭＩ）を有する患者の処置

目的：この研究の一次的目的は、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）または稀なカビ（例えば、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）およびケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）真菌）によって引き起こされる感染性カビ感染症を有する、限定的な抗真菌処置選択肢を有する１８歳以上の年齢の成人患者の処置について、化合物１の安全性および有効性を評価することである。

この研究の副次的目的は、研究処置の終了（ＥＯＳＴ）時の全体的応答を評価すること；化合物１の安全性パラメーターを評価すること；化合物１の薬物動態（ＰＫ）パラメーターを評価すること、である。

集団：この研究は、浸潤性アスペルギルス症または浸潤性の稀なカビ感染症の確認された診断を有する、１８歳以上の年齢の男性および女性患者を登録する。患者は、関係地域／国の処置ガイドラインによって提唱されるように、標準治療（ＳＯＣ）抗真菌治療に対する報告された／予測された耐性、禁忌、不耐性、または臨床応答の欠如に起因して、限定的な処置選択肢を有するまたは処置選択肢を有さない。

試験対象基準

患者は、研究参加に適格であるためには、以下の基準を全て満たさなければならない：
１．男性または女性、１８歳以上。
２．アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）によって引き起こされる証明されたまたは確からしい感染性カビ感染症（ＩＭＩ）を有する患者。他の糸状真菌（例えば、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）およびケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）真菌、例えば、ムコール種（Ｍｕｃｏｒｓｐｐ．）またはリゾプス種（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｓｐｐ．））に起因するＩＭＩを呈する患者も登録され得る。証明されたまたは確からしいＩＭＩは、２００８ＲｅｖｉｓｅｄＤｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓｏｆＩｎｖａｓｉｖｅＦｕｎｇａｌＤｉｓｅａｓｅｆｒｏｍｔｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣａｎｃｅｒ／ＭｙｃｏｓｉｓＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ（ＥＯＲＴＣ／ＭＳＧ）ＣｏｎｓｅｎｓｕｓＧｒｏｕｐｃｒｉｔｅｒｉａの改変版に従って定義される。
３．関係地域／国の処置ガイドラインによって提唱されるように、ＳＯＣ抗真菌治療に対する報告されたもしくは予測された耐性、禁忌、不耐性、または臨床応答の欠如に起因して、限定的な処置選択肢を有するまたは処置選択肢を有さない。
４．現在のＳＯＣを超える、化合物１を使用することの潜在的な利点（例えば、広域スペクトルの活性、耐性カビ病原体に対する活性、ＩＶおよびＰＯ製剤、好ましいＤＤＩプロファイル、好ましい肝および腎安全性プロファイル、脳を含む広い組織分布）が存在することを治験医が検討する患者、および／またはＳＯＣ抗真菌治療が、毒性または処置失敗の著しいリスク（例えば、抗真菌薬予防の間のＩＭＩの出現、ＤＤＩリスク、安全性／毒性リスク、ＳＯＣによってはアクセスできない感染症の部位）を有する患者。
５．出産不能な女性患者は、以下のうち１つでなければならない：
ａ．外科的に不妊（子宮摘出術、両側性卵管結紮、両側性卵管摘除術および／または両側性卵巣摘出術）。
ｂ．閉経後（別の医学的原因のない、＞１２か月間にわたる無月経）。
６．出産可能な（即ち、閉経後でも外科的に不妊にされてもいない）女性は、ベースライン（即ち、１日目の用量前）前９６時間以内の、陰性の尿または血清妊娠試験結果を有さなければならない。男性パートナーを有する出産可能な女性および出産可能な女性パートナー（複数可）を有する男性の参加は、研究の持続時間の初めから終わりまで、および最後の研究薬物投与後９０日間にわたって、２つの形態の避妊を使用することに同意しなければならない。そのうち一方は、高度に有効である必要があり、他方は、許容できる遮断方法（男性または女性用コンドーム）である。高度に有効な避妊の方法には、以下が含まれる：
ａ．排卵の阻害に関連する組み合わせ（エストロゲンおよびプロゲストーゲン含有）ホルモン避妊（ＰＯ、膣内または経皮）、排卵の阻害に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊（ＰＯ、注射可能またはインプラント可能）、子宮内デバイス、または子宮内ホルモン放出システム。
ｂ．両側性卵管閉塞術または精管切除されたパートナー。
ｃ．禁欲。
７．男性患者は、スクリーニング時と研究薬物の最後の用量の投与の少なくとも９０日後との間、精子提供を控えること、およびの性交の間スペルミジンを有するコンドームを使用することに同意しなければならない。男性患者は、出産可能な非妊娠女性パートナー（複数可）が、試験対象基準６の避妊要件に従うことを確実にしなければならない。
８．患者は、研究に参加し、書面によるインフォームドコンセントを提出し、研究上の制約条件に従う意思がなければならない；地方の条例によって容認される場合、法的に承認された代理人からの書面によるインフォームドコンセントを、コンセントを提出することができない患者の代わりに得る。

試験除外基準

以下の基準のうちいずれかを満たす患者は、研究に適格でない：
１．不応性の血液学的悪性疾患。
２．慢性アスペルギルス症、アスペルギルス腫またはアレルギー性気管支肺アスペルギルス症。
３．初回投薬直前の≧１２０時間にわたる全身性の（ＰＯ、ＩＶ、または吸入された）カビ活性抗真菌治療による処置。
注記：例外は、許容されるが、化合物１による処置の開始の際に停止させなければならない抗真菌薬予防である。
さらに、問題となる以前のＳＯＣに対する報告された耐性またはかかるＳＯＣによる適用範囲の欠如を有する、カビによって引き起こされる浸潤性真菌感染症を有する患者は、＞１２０時間の以前の処置を受けていてもよく、研究に適格のままであり得る。これらの患者は、登録の前に医療モニターと話し合う必要があり、この場合、以前の処置は、＞１６８時間を超えるべきではない。
４．以下のうちいずれかとして定義される、著しい肝機能障害の証拠：
ａ．孤立性高ビリルビン血症を除いて、または報告されたジルベール病に起因して、総ビリルビン≧３×正常上限（ＵＬＮ）。
ｂ．アラニントランスアミナーゼまたはアスパラギン酸トランスアミナーゼ≧５×ＵＬＮ。
ｃ．投薬の前２週間の間の任意の時点における、重症または中程度の肝障害（チャイルド・ピュースコア＞６ポイント）。
５．異常運動またはてんかん発作を含む神経学的障害の進行中の病歴。
６．対症的治療のみを受けている患者。
７．化合物１、または化合物１の任意の成分に対する、既知の過敏症または他の重篤な反応。
８．患者が、研究の持続時間の間に授乳中であるおよび／または妊娠しているもしくは妊娠するつもりである。
９．研究薬物投薬の前３０日以内または５終末相半減期以内（いずれか長い方）に投与された被験薬物。
注記：根底にある状態の処置のための承認薬剤についての研究プロトコールへの参加は許容される。
１０．この研究または化合物１の任意の以前の研究への以前の参加。
１１．ＣＹＰ酵素の強い誘導剤（即ち、リファンピン、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、エファビレンツ、ネビラピン、フェノバルビタール、モダフィニル、セント・ジョーンズ・ワート、エンザルタミド）である薬物療法の併用使用。
１２．治験医またはスポンサーの意見では、患者を研究への参加について許容できないリスクにさらす、または研究に含まれる評価を妨害し得る、任意の他の状態または実験室異常。

研究設計および持続時間：

これは、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）または稀なカビ（例えば、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）およびケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）真菌）によって引き起こされるＩＭＩの処置のための化合物１の安全性および有効性を評価するための、第２相多施設非盲検非比較研究である。１８歳以上の年齢の患者は、最大で５日間にわたってスクリーニング手順を受け、その後、適格患者は、ＥＯＳＴの４週間後の追跡通院、および１日目の１２週間後（８４日目）の追跡電話連絡を伴う、最大で６週間にわたる研究薬物処置期間に参加する。研究における患者の参加の総持続時間は、８４日目に要求される追跡電話連絡を含め、およそ１２週間である。６週間よりも長い期間にわたって処置を必要とする患者は、治験医の裁量で、状況が許す場合には医療モニターと相談して、他のライセンス供与された抗真菌治療（ＯＬＡＴ）に切り換えてもよい。

この研究は、最初の注入の開始後最初の２４時間以内に毎日２回（ＢＩＤ）のＩＶ注入によって３時間にわたって投与される、１０００ｍｇの化合物１の負荷用量からなる単一の処置アームからなる。２日目および３日目に、６００ｍｇの化合物１が、毎日１回（ＱＤ）のＩＶ注入によって３時間にわたって投与される。４日目からＥＯＳＴまで、ＩＶ用量は、ＱＤでのＩＶ注入によって３時間にわたって投与される６００ｍｇの化合物１のままであり、または患者は、８００ｍｇの化合物１のＱＤのＰＯ投与に切り換えられ得る。ＩＶの化合物１からＰＯの化合物１に切り換える決断は、治験医の裁量に基づき、４日目以降のいずれの日に行ってもよい。患者は、ＰＯ薬物療法に対して忍容性を示すことができない場合、必要に応じてＩＶ処置に切り換えて戻すことができる。経口化合物１は、外来患者の場合に与えられ得る。

化合物１の投与は、（負荷用量［１日目］を含めて）６週間以下であるが少なくとも４週間にわたって継続すべきである。４週間後、治験医が臨床的徴候および症状における改善または消散を報告する場合、例えば、追跡画像化（該当する場合）が改善を示す場合；または菌類学的応答（反復サンプリングを受け入れる場合）が観察される場合、治験医は、投薬の中断を選択する場合がある。

投薬形態および投与経路：

研究１日目に（または投薬が夕方開始される場合には、最初の２４時間を超えて）、１０００ｍｇの化合物１の負荷用量が、ＢＩＤでのＩＶ注入によって３時間にわたって投与される。

研究２日目および３日目に、６００ｍｇの化合物１の維持用量が、ＱＤでのＩＶ注入によって３時間にわたって投与される。

研究４日目からＥＯＳＴまで、化合物１の維持用量は、以下のいずれかとして投与される：
・３時間にわたる６００ｍｇの化合物１のＱＤでのＩＶ注入、または
・ＱＤでの８００ｍｇのＰＯ。

静脈内用量から経口用量への切り換えの基準：

最低３日間の化合物１のＩＶ投与を完了した患者は、研究４日目およびそれ以降のＰＯ切り換えに適格であり得る。患者は、化合物１のＩＶ投薬からＰＯ投薬への切り換えのためには、以下の基準の全てを満たさなければならない：
・治験医が決定した場合に、臨床的に安定かどうか
・錠剤を嚥下することができるかどうか

ＩＶの化合物１からＰＯの化合物１に切り換える決断は、治験医の裁量に基づき、４日目以降のいずれの日に行ってもよい。患者は、ＰＯ薬物療法に対して忍容性を示すことができない場合、必要に応じてＩＶ処置に切り換えて戻すことができる。経口化合物１は、外来患者の場合に与えられ得る。

用量およびスケジュール選択のための論理的根拠：

薬物動態／薬力学（ＰＫ－ＰＤ）研究では、免疫無防備状態マウスに、野生型株、アゾール耐性株およびエキノキャンディン耐性株を含む６つの株のＡ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）を感染させた。動物の群に、異なる用量分割で、化合物１を投薬した。時間０から２４時間までのＡＵＣ（ＡＵＣ_{（０－２４）}）／ＭＥＣ比を、肺ホモジネートにおける真菌負荷（リアルタイム定量的ＰＣＲによって測定される分生子当量［ＣＥ］）によって評価される抗真菌有効性と最良に相関するＰＫ－ＰＤ指数であると決定した。静止および１－対数低下エンドポイントを、９６時間の時点での評価のエンドポイントにおけるＣＥと比較した、化合物１投与前のＣＥでの、Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）の量として定義した。各Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）株について、静止および１－対数死滅エンドポイントを達成した総薬物ＡＵＣ／ＭＥＣ中央値は、２８０１．６および５２５８．２であった。

アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）臨床的単離菌に対する２０１７年および２０１８年の化合物１Ａの抗真菌活性の監視データは、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）単離菌の大多数（９８．５％）が、０．００８～０．０３μｇ／ｍＬのＭＥＣ値を有することを示している。研究されている臨床患者集団において見出される可能性が高いアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）単離菌について、患者の９０％におけるＭＥＣ（ＭＥＣ_９０）は、０．０３μｇ／ｍＬである。

化合物１の１つの用量レジメンを、この研究において評価する。健康なボランティアにおける第１相研究では、この研究における用量レジメンは、安全であり、十分な忍容性が示された。この研究は、早くも４日目のＰＯ投薬への切り替えを可能にするが、以下の表は、７日目における付随するＰＯ切り換えを伴う、推定された総薬物ＡＵＣ_{（０－２４）}、およびＭＥＣ_９０でのＣＥにおける静止についてのＰＴＡを記載する。

この研究で使用した用量レジメンは、定常状態ＡＵＣ≧２００μｇ×時間／ｍＬを提供し、これは、ＩＰＡを有する免疫無防備状態マウスにおける有効性（コロニー計数および生存利益）に関連する。さらに、正式なＰＫ－ＰＤ研究は、この用量レジメンが、この研究において遭遇すると予測される単離菌の大部分について、好ましいＰＴＡを有することを実証した。

浸潤性の稀なカビ感染症（例えば、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、ケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）真菌）についての正式なＰＫ－ＰＤは、いまだ実施されていない。しかし、稀なカビ感染症の免疫無防備状態動物モデルは、この研究で使用した用量レジメンによって提供されるＡＵＣにおいて、コロニー計数および生存利益を実証している。

有効性エンドポイント

一次：４２日目までの全死因死亡率。注記：全死因死亡率は、任意の原因によって研究薬物の最初の用量の後４２日目までに死亡する患者のパーセンテージを示す。

副次：ＥＯＳＴにおける全体的応答

探索：８４日目までの全死因死亡率；ガラクトマンナンにおけるベースラインからの変化；β－ｄ－グルカンにおけるベースラインからの変化。

安全性変数：

安全性評価は、身体検査、バイタルサイン、臨床的実験室評価、１２誘導ＥＣＧ、任意の他の調査および有害事象を含む。スクリーニング時、ベースライン、研究薬物処置の間、ＥＯＳＴ時、ならびにＥＯＳＴの２および４週間後、または早期終了における有害事象の評価。

結果：

集団：合計で１２人の患者が、一次処置を受けた。これらの患者は全て、アンホテリシンＢなどの標準治療（ＳｏＣ）抗真菌治療に対する報告された／予測された耐性、禁忌、不耐性、または臨床応答の欠如に基づいて、限定的な処置選択肢を有する；または彼らは、根底にある重篤な疾患を有し、根底にある疾患および真菌感染症に起因して、予後不良である。これらの患者のほとんどは、確からしい浸潤性アスペルギルス症を有する。

応答：４人の患者が、４２日間にわたる処置を完了した。４２日間の処置を完了しなかった４人のさらなる患者は、応答の初期徴候を示した。合計で、この処置は、８人の患者において良好な応答を示し（４２日目またはそれよりも早期に）、４２日目の生存が、処置された１２人の患者のうち７人において観察された。観察された５例の死亡は、以下に起因した：根底にある疾患／状態、例えば、悪性疾患またはＣＯＰＤ（３人の患者）；真菌疾患の進行（１人の患者）；および不明（１人の患者）。患者は、臨床的および放射線学的にモニタリングした場合、良好な全体的応答もまた実証した。
拡大アクセスプログラム：

集団：生命に関わる／重篤な真菌感染症を有する合計で１５人の患者が、僅かな改変を伴った処置を受けた。これらの患者は、処置ナイーブではなく、その代わり、全て再参加であるおよび／または標準治療（ＳｏＣ）抗真菌治療、例えばアンホテリシンＢを離脱しており、他の処置選択肢を有さない。これらの患者のうち、１２人は、浸潤性フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）感染症を有するが、残りの患者は、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）／リクテイミア（Ｌｉｃｈｔｈｅｉｍｉａ）感染症、Ｃ．アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）感染症およびＬ．プロリフィカンス（Ｌ．ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）感染症を有する。全ての患者は、ＳｏＣ抗真菌薬、例えばアンホテリシンＢに対する不十分な応答を有した／応答を有さなかった、および／または処置に対する毒性／不耐性を発症した。これらの患者は、副鼻腔、脊椎、足首、皮膚、眼、脳で広範な真菌感染部位を示し、全て播種性感染症が観察された。これらの患者の多くは、根底にある疾患／状態、例えば、ＡＭＬ／ＡＬＬ／ＭＤＳ、ＳＣ／固形臓器移植または外傷もまた有する。

投薬レジメンの更新：７人の患者は、化合物１のＩＶ投薬を受け、これら７人のうち６人は、経口用量に切り換えた。８人の患者は、経口用量のみを受けた。２人の患者は、より高い出発用量の化合物１（ＱＤでの１０００ｍｇのＰＯ）を受けた。さらに、８人の患者は、ＱＤでの８００ｍｇではなくＢＩＤでの４００ｍｇで、経口化合物１を受けた。

ＳｏＣ抗真菌薬、例えばアンホテリシンＢに対する不十分な応答を有する／応答を有さない患者集団の性質に起因して、処置を開始する前のＳｏＣウォッシュアウト期間は存在しなかった：９人の患者は、化合物１と組み合わせて、一定期間にわたってアンホテリシンＢ処置を受け続けた；これらのうち、９人の患者のうち７人は、化合物１の開始の１５日以内にアンホテリシンＢを停止した；３人の患者は、腎毒性の問題に起因して、アンホテリシンＢ処置を続けることができなかった。

応答：応答を評価するのに十分に長く処置中であった１４人の患者のうち、１２人は、感染症の徴候および症状における低減、例えば、皮膚病変における低減、および／または放射線学的改善のいずれかを伴う、好ましい応答を示した。アンホテリシンＢ処置を停止した１１人の患者のうち７人は、腎機能における改善を有した；しかし、腎機能は、腎機能の明確な改善を有さなかった４人において、安定なままであった。

化合物１は一般に、根底にある重篤な罹患率を有する患者において、延長された処置持続時間にわたって十分に忍容性が示された。

本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示のみを目的としており、当業者に示唆される種々の改変または変化は、本出願の精神および範囲の内および添付の特許請求の範囲の内に含まれるものとする。

Claims

対象における真菌感染症を処置する方法であって、真菌感染症を有する対象に、治療有効量の化合物１：

またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含み；
前記対象における前記真菌感染症が、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）、ペシロミセス種（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、プルプレオシリウム種（Ｐｕｒｐｕｒｅｏｃｉｌｌｉｕｍｓｐｐ．）、デマチアセウス種（Ｄｅｍａｔｉａｃｅｏｕｓｓｐｐ．）、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）、ムコール種（Ｍｕｃｏｒｓｐｐ．）、リクテイミア種（Ｌｉｃｈｔｈｅｉｍｉａｓｐｐ．）、クニンガメラ種（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａｓｐｐ．）、アクレモニウム種（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍｓｐｐ．）、ラサムソニア種（Ｒａｓａｍｓｏｎｉａｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、シゾフィラム種（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍｓｐｐ．）、トリコデルマ種（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａｓｐｐ．）、アルテルナリア種（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａｓｐｐ．）、クラドフィアロフォラ種（Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａｓｐｐ．）、クラドスポリウム種（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、エクソフィアラ種（Ｅｘｏｐｈｉａｌａｓｐｐ．）、フォンセケア種（Ｆｏｎｓｅｃａｅａｓｐｐ．）、ロメントスポラ種（Ｌｏｍｅｎｔｏｓｐｏｒａｓｐｐ．）、フィアロフォラ種（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａｓｐｐ．）、スコプラリオプシス種（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓｓｐｐ．）、マグヌシオミセス種（Ｍａｇｎｕｓｉｏｍｙｃｅｓ（ゲオトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ））ｓｐｐ．）、トリコスポロン種（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎｓｐｐ．）、マラセチア種（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｓｐｐ．）、サプロカエテ種（Ｓａｐｒｏｃｈａｅｔｅｓｐｐ．）、コダマエア種（Ｋｏｄａｍａｅａｓｐｐ．）、ロドトルラ種（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａｓｐｐ．）、サッカロミセス種（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、シュードザイマ種（Ｐｓｅｕｄｏｚｙｍａｓｐｐ．）、スポロボロミセス種（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、エクソフィアラ種（Ｅｘｏｐｈｉａｌａｓｐｐ．）、ラカジア種（Ｌａｃａｚｉａｓｐｐ．）、エモンシア種（Ｅｍｍｏｎｓｉａｓｐｐ．）、ウィッカーハモミセス種（Ｗｉｃｋｅｒｈａｍｏｍｙｃｅｓ（ピキア（Ｐｉｃｈｉａ））ｓｐｐ．）、エメルゴミセス種（Ｅｍｅｒｇｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、タラロミセス種（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）もしくはエモンシア（Ｅｍｍｏｎｓｉａ）様真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ；
化合物１の前記治療有効量が、約１５０μｇ×時間／ｍＬの化合物１Ａ：

よりも大きい、前記対象における化合物１Ａの定常状態２４時間濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_０－２４）を提供し；
前記対象への化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の前記投与が、少なくとも約４週間にわたる、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の投与を含む処置レジメンを含む、
方法。
化合物１の前記治療有効量が、少なくとも約２００μｇ×時間／ｍＬの化合物１Ａの定常状態２４時間濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_０－２４）を提供する、請求項１に記載の方法。
前記真菌感染症がカビ感染症である；または
真菌感染症が酵母感染症である；または
前記真菌感染症が二形性真菌感染症である
請求項１または請求項２に記載の方法。
前記カビ感染症が、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）、ペシロミセス種（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、プルプレオシリウム種（Ｐｕｒｐｕｒｅｏｃｉｌｌｉｕｍｓｐｐ．）、デマチアセウス種（Ｄｅｍａｔｉａｃｅｏｕｓｓｐｐ．）もしくはケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ；
前記酵母感染症が、マグヌシオミセス種（Ｍａｇｎｕｓｉｏｍｙｃｅｓ（ゲオトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ））ｓｐｐ．）、トリコスポロン種（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎｓｐｐ．）、マラセチア種（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｓｐｐ．）、サプロカエテ種（Ｓａｐｒｏｃｈａｅｔｅｓｐｐ．）、コダマエア種（Ｋｏｄａｍａｅａｓｐｐ．）、ロドトルラ種（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａｓｐｐ．）、サッカロミセス種（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、シュードザイマ種（Ｐｓｅｕｄｏｚｙｍａｓｐｐ．）、スポロボロミセス種（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、エクソフィアラ種（Ｅｘｏｐｈｉａｌａｓｐｐ．）、ラカジア種（Ｌａｃａｚｉａｓｐｐ．）、エモンシア種（Ｅｍｍｏｎｓｉａｓｐｐ．）もしくはウィッカーハモミセス種（Ｗｉｃｋｅｒｈａｍｏｍｙｃｅｓ（ピキア（Ｐｉｃｈｉａ））ｓｐｐ．）、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ；
前記二形性真菌感染症が、エメルゴミセス種（Ｅｍｅｒｇｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、タラロミセス種（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）もしくはエモンシア（Ｅｍｍｏｎｓｉａ）様真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる、
請求項３に記載の方法。
前記カビ感染症が、Ａ．フラバス（Ａ．ｆｌａｖｕｓ）、Ａ．ニガー（Ａ．ｎｉｇｅｒ）、Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、Ａ．テレウス（Ａ．ｔｅｒｒｅｕｓ）、Ｓ．アピオスペルムム（Ｓ．ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、Ｓ．ボイディ（Ｓ．ｂｏｙｄｉｉ）、Ｓ．デホージ（Ｓ．ｄｅｈｏｏｇｉｉ）、Ｆ．ソラニ（Ｆ．ｓｏｌａｎｉ）、Ｐ．リラシヌス（Ｐ．ｌｉｌａｃｉｎｕｓ）、Ｐ．バリオッティ（Ｐ．ｖａｒｉｏｔｉｉ）もしくはリゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｏｒｙｚａｅ）、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ；
前記酵母感染症が、Ｇ．クラバツム（Ｇ．ｃｌａｖａｔｕｍ）、Ｔ．アサヒイ（Ｔ．ａｓａｈｉｉ）、Ｔ．ムコイデス（Ｔ．ｍｕｃｏｉｄｅｓ）、Ｔ．マイコトキシニボランス（Ｔ．ｍｙｃｏｔｏｘｉｎｉｖｏｒａｎｓ）、Ｍ．フルフル（Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ）、Ｒ．ムシラギノーサ（Ｒ．ｍｕｃｉｌａｇｉｎｏｓａ）もしくはＳ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる、
請求項３に記載の方法。
前記カビ感染症が、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）によって引き起こされる、請求項３に記載の方法。
前記カビ感染症が、Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）によって引き起こされる、請求項６に記載の方法。
前記Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）株が、Ｃｙｐ５１またはＦｋｓ１変異体株である、請求項７に記載の方法。
前記Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）株が、ＡＦ２９３、ＡＦ４１、ＥＭＦＲＳ６７８Ｐ、Ｆ１１６２８、ＡＦ７２またはＦ１４５３２である、請求項７に記載の方法。
前記酵母感染症が、Ｔ．マルネッフェイ（Ｔ．ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）によって引き起こされる、請求項３に記載の方法。
前記対象が免疫無防備状態である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染している、または癌を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
－前記対象が、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、好中球減少症、リンパ球減少症、もしくはそれらの組み合わせを有する；または
－前記対象が、癌化学療法処置、コルチコステロイド処置、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤処置、もしくはそれらの組み合わせを受けているもしくは受けたことがある；または
－前記対象が、臓器移植片レシピエント、造血幹細胞移植片レシピエントである、もしくは移植片対宿主病を有する；または
－それらの任意の組み合わせである、
請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
前記真菌感染症が、表在性、局所的に浸潤性、または前記対象を通じて播種性である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
前記真菌感染症が、皮膚感染症、肺感染症、副鼻腔感染症、中枢神経系感染症、脳感染症、眼感染症、心臓感染症、腎臓感染症、胃腸管感染症、胃感染症、骨盤感染症、血液感染症、またはそれらの組み合わせである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
対象における真菌疾患または状態を処置する方法であって、真菌疾患または状態を有する対象に、治療有効量の化合物１：

またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含み；
前記対象における前記真菌疾患または状態が、アスペルギルス症、フザリウム症、スケドスポリウム症もしくはムコール症、またはそれらの組み合わせであり；
化合物１の前記治療有効量が、約１５０μｇ×時間／ｍＬの化合物１Ａ：

よりも大きい、前記対象における化合物１Ａの定常状態２４時間濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_０－２４）を提供し；
前記対象への化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の前記投与が、少なくとも約４週間にわたる、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の投与を含む処置レジメンを含む、
方法。
化合物１の前記治療有効量が、少なくとも約２００μｇ×時間／ｍＬの前記化合物１Ａの定常状態２４時間濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_０－２４）を提供する、請求項１６に記載の方法。
前記対象が免疫無防備状態である、請求項１６または請求項１７に記載の方法。
前記対象が、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染している、または癌を有する、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
－前記対象が、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、好中球減少症、リンパ球減少症、もしくはそれらの組み合わせを有する；または
－前記対象が、癌化学療法処置、コルチコステロイド処置、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤処置、もしくはそれらの組み合わせを受けているもしくは受けたことがある；または
－前記対象が、臓器移植片レシピエント、造血幹細胞移植片レシピエントである、もしくは移植片対宿主病を有する；または
－それらの任意の組み合わせである、
請求項１６から１９のいずれか一項に記載の方法。
前記真菌疾患または状態が、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アスペルギルス（ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）副鼻腔炎、アゾール耐性Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス腫、肺アスペルギルス症、浸潤性アスペルギルス症、皮膚アスペルギルス症、フザリウム症、スケドスポリウム症、鼻脳型ムコール症、肺ムコール症、播種性ムコール症、腹部－骨盤ムコール症、胃ムコール症、皮膚ムコール症、またはそれらの組み合わせである、請求項１６から２０のいずれか一項に記載の方法。
前記処置レジメンが、負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物、および維持用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
前記処置レジメンが、約２０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の負荷用量を含む、請求項２２に記載の方法。
前記負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入によって前記対象に投与される、請求項２２または請求項２３に記載の方法。
前記負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入による前記対象への、２つの用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を含む、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
各負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入によって約３０分間～約４時間にわたって前記対象に投与される、請求項２５に記載の方法。
前記負荷用量の各用量が、約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む、請求項２５または請求項２６に記載の方法。
前記負荷用量が、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入による前記対象への、約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与と、その後の、最初の注入の約２４時間以内の、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入による前記対象への、約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の２回目の投与とを含む、請求項２２から２７のいずれか一項に記載の方法。
前記維持用量が、処置の２日目に開始して、毎日１回投与される、請求項２２から２８のいずれか一項に記載の方法。
前記維持用量が、約６００ｍｇ～約１５００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む、請求項２９に記載の方法。
前記維持用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約４時間の期間にわたって投与される、請求項２２から３０のいずれか一項に記載の方法。
約６００ｍｇ～約１２００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の前記維持用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約４時間の期間にわたって投与される、請求項２２から３０のいずれか一項に記載の方法。
前記維持用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、前記対象に経口的に投与される、請求項２２から３０のいずれか一項に記載の方法。
約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の前記維持用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、前記対象に毎日１回経口的に投与される、請求項２２から３０のいずれか一項に記載の方法。
処置の２日目、３日目または４日目に開始して：
ａ）約６００ｍｇ～約９００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約３時間の期間にわたって投与される；あるいは
ｂ）約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、毎日１回経口的に投与される、
請求項２２から３０のいずれか一項に記載の方法。
処置の２日目に開始して、約６００ｍｇ～約９００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約３時間の期間にわたって投与され；
処置の４日目に開始して：
ａ）約６００ｍｇ～約９００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約３時間の期間にわたって投与される；あるいは
ｂ）約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、毎日１回経口的に投与される、
請求項２２から３０のいずれか一項に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、さらなる治療剤と組み合わせて投与される、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
前記さらなる治療剤が抗真菌剤である、請求項３７に記載の方法。
前記抗真菌剤が、ポリエン抗真菌剤、アゾール抗真菌剤、アリルアミン抗真菌剤およびエキノキャンディン抗真菌剤である、請求項３８に記載の方法。
前記抗真菌剤が、アンホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イサブコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィンもしくはテルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、レザファンギン、または前述の抗真菌剤のいずれかの薬学的に許容できる塩である、請求項３８に記載の方法。
対象における真菌感染症を処置する方法であって、真菌感染症を有する対象に、治療有効量の化合物１：

またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含み；
前記対象における前記真菌感染症が、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）、ペシロミセス種（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、プルプレオシリウム種（Ｐｕｒｐｕｒｅｏｃｉｌｌｉｕｍｓｐｐ．）、デマチアセウス種（Ｄｅｍａｔｉａｃｅｏｕｓｓｐｐ．）、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）、ムコール種（Ｍｕｃｏｒｓｐｐ．）、リクテイミア種（Ｌｉｃｈｔｈｅｉｍｉａｓｐｐ．）、クニンガメラ種（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａｓｐｐ．）、アクレモニウム種（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍｓｐｐ．）、ラサムソニア種（Ｒａｓａｍｓｏｎｉａｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、シゾフィラム種（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍｓｐｐ．）、トリコデルマ種（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａｓｐｐ．）、アルテルナリア種（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａｓｐｐ．）、クラドフィアロフォラ種（Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａｓｐｐ．）、クラドスポリウム種（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、エクソフィアラ種（Ｅｘｏｐｈｉａｌａｓｐｐ．）、フォンセケア種（Ｆｏｎｓｅｃａｅａｓｐｐ．）、ロメントスポラ種（Ｌｏｍｅｎｔｏｓｐｏｒａｓｐｐ．）、フィアロフォラ種（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａｓｐｐ．）、スコプラリオプシス種（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓｓｐｐ．）、マグヌシオミセス種（Ｍａｇｎｕｓｉｏｍｙｃｅｓ（ゲオトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ））ｓｐｐ．）、トリコスポロン種（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎｓｐｐ．）、マラセチア種（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｓｐｐ．）、サプロカエテ種（Ｓａｐｒｏｃｈａｅｔｅｓｐｐ．）、コダマエア種（Ｋｏｄａｍａｅａｓｐｐ．）、ロドトルラ種（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａｓｐｐ．）、サッカロミセス種（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、シュードザイマ種（Ｐｓｅｕｄｏｚｙｍａｓｐｐ．）、スポロボロミセス種（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、エクソフィアラ種（Ｅｘｏｐｈｉａｌａｓｐｐ．）、ラカジア種（Ｌａｃａｚｉａｓｐｐ．）、エモンシア種（Ｅｍｍｏｎｓｉａｓｐｐ．）、ウィッカーハモミセス種（Ｗｉｃｋｅｒｈａｍｏｍｙｃｅｓ（ピキア（Ｐｉｃｈｉａ））ｓｐｐ．）、エメルゴミセス種（Ｅｍｅｒｇｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、タラロミセス種（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）もしくはエモンシア（Ｅｍｍｏｎｓｉａ）様真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ；
化合物１の前記治療有効量が、少なくとも約１５０μｇ×時間／ｍＬの化合物１Ａ：

の、前記対象における化合物１Ａの定常状態２４時間濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_０－２４）を提供し；
前記対象が、標準治療抗真菌治療に対する耐性、標準治療抗真菌治療との矛盾、標準治療抗真菌治療の不耐性、または標準治療抗真菌治療に対する臨床応答の欠如を有し；
前記対象への化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の前記投与が、少なくとも約４週間にわたる、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の投与を含む処置レジメンを含む、
方法。
化合物１の前記治療有効量が、少なくとも２００μｇ×時間／ｍＬの前記化合物１Ａの定常状態２４時間濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_０－２４）を提供する、請求項４１に記載の方法。
前記標準治療抗真菌治療が、アゾール抗真菌薬、アリルアミン抗真菌剤、エキノキャンディン抗真菌薬またはポリエン抗真菌薬を含む、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
前記標準治療抗真菌治療が、アンホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イサブコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィンもしくはテルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、レザファンギン、または前述の抗真菌剤のいずれかの薬学的に許容できる塩を含む、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
前記真菌感染症がカビ感染症である；または
真菌感染症が酵母感染症である；または
前記真菌感染症が二形性真菌感染症である、
請求項４１から４４のいずれか一項に記載の方法。
前記カビ感染症が、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍｓｐｐ．）、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｐｐ．）、ペシロミセス種（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、プルプレオシリウム種（Ｐｕｒｐｕｒｅｏｃｉｌｌｉｕｍｓｐｐ．）、デマチアセウス種（Ｄｅｍａｔｉａｃｅｏｕｓｓｐｐ．）もしくはケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ；
前記酵母感染症が、マグヌシオミセス種（Ｍａｇｎｕｓｉｏｍｙｃｅｓ（ゲオトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ））ｓｐｐ．）、トリコスポロン種（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎｓｐｐ．）、マラセチア種（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｓｐｐ．）、サプロカエテ種（Ｓａｐｒｏｃｈａｅｔｅｓｐｐ．）、コダマエア種（Ｋｏｄａｍａｅａｓｐｐ．）、ロドトルラ種（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａｓｐｐ．）、サッカロミセス種（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、シュードザイマ種（Ｐｓｅｕｄｏｚｙｍａｓｐｐ．）、スポロボロミセス種（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、エクソフィアラ種（Ｅｘｏｐｈｉａｌａｓｐｐ．）、ラカジア種（Ｌａｃａｚｉａｓｐｐ．）、エモンシア種（Ｅｍｍｏｎｓｉａｓｐｐ．）もしくはウィッカーハモミセス種（Ｗｉｃｋｅｒｈａｍｏｍｙｃｅｓ（ピキア（Ｐｉｃｈｉａ））ｓｐｐ．）、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ；
前記二形性真菌感染症が、エメルゴミセス種（Ｅｍｅｒｇｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）、タラロミセス種（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）もしくはエモンシア（Ｅｍｍｏｎｓｉａ）様真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる、
請求項４５に記載の方法。
前記カビ感染症が、Ａ．フラバス（Ａ．ｆｌａｖｕｓ）、Ａ．ニガー（Ａ．ｎｉｇｅｒ）、Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、Ａ．テレウス（Ａ．ｔｅｒｒｅｕｓ）、Ｓ．アピオスペルムム（Ｓ．ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、Ｓ．ボイディ（Ｓ．ｂｏｙｄｉｉ）、Ｓ．デホージ（Ｓ．ｄｅｈｏｏｇｉｉ）、Ｆ．ソラニ（Ｆ．ｓｏｌａｎｉ）、Ｐ．リラシヌス（Ｐ．ｌｉｌａｃｉｎｕｓ）、Ｐ．バリオッティ（Ｐ．ｖａｒｉｏｔｉｉ）もしくはリゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｏｒｙｚａｅ）、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ；
前記酵母感染症が、Ｇ．クラバツム（Ｇ．ｃｌａｖａｔｕｍ）、Ｔ．アサヒイ（Ｔ．ａｓａｈｉｉ）、Ｔ．ムコイデス（Ｔ．ｍｕｃｏｉｄｅｓ）、Ｔ．マイコトキシニボランス（Ｔ．ｍｙｃｏｔｏｘｉｎｉｖｏｒａｎｓ）、Ｍ．フルフル（Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ）、Ｒ．ムシラギノーサ（Ｒ．ｍｕｃｉｌａｇｉｎｏｓａ）もしくはＳ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる、
請求項４５に記載の方法。
前記カビ感染症が、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｐ．）によって引き起こされる、請求項４５に記載の方法。
前記カビ感染症が、Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）によって引き起こされる、請求項４８に記載の方法。
前記Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）株が、Ｃｙｐ５１またはＦｋｓ１変異体株である、請求項４９に記載の方法。
前記Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）株が、ＡＦ２９３、ＡＦ４１、ＥＭＦＲＳ６７８Ｐ、Ｆ１１６２８、ＡＦ７２またはＦ１４５３２である、請求項４９に記載の方法。
前記酵母感染症が、Ｔ．マルネッフェイ（Ｔ．ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）によって引き起こされる、請求項４５に記載の方法。
前記対象が免疫無防備状態である、請求項４１から５２のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染している、または癌を有する、請求項４１から５３のいずれか一項に記載の方法。
－前記対象が、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、好中球減少症、リンパ球減少症、もしくはそれらの組み合わせを有する；または
－前記対象が、癌化学療法処置、コルチコステロイド処置、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤処置、もしくはそれらの組み合わせを受けているもしくは受けたことがある；または
－前記対象が、臓器移植片レシピエント、造血幹細胞移植片レシピエントである、もしくは移植片対宿主病を有する；または
－それらの任意の組み合わせである、
請求項４１から５４のいずれか一項に記載の方法。
前記真菌感染症が、表在性、局所的に浸潤性、または前記対象を通じて播種性である、請求項４１から５５のいずれか一項に記載の方法。
前記真菌感染症が、皮膚感染症、肺感染症、副鼻腔感染症、中枢神経系感染症、脳感染症、眼感染症、心臓感染症、腎臓感染症、胃腸管感染症、胃感染症、骨盤感染症、血液感染症、またはそれらの組み合わせである、請求項４１から５６のいずれか一項に記載の方法。
前記真菌感染症が、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性副鼻腔炎、アゾール耐性Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス腫、肺アスペルギルス症、浸潤性アスペルギルス症、皮膚アスペルギルス症、フザリウム症、スケドスポリウム症、鼻脳型ムコール症、肺ムコール症、播種性ムコール症、腹部－骨盤ムコール症、胃ムコール症、皮膚ムコール症、またはそれらの組み合わせである真菌疾患または状態を含む、請求項４１から５７のいずれか一項に記載の方法。
前記処置レジメンが、負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物、および維持用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む、請求項４１から５８のいずれか一項に記載の方法。
前記処置レジメンが、約２０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の負荷用量を含む、請求項５９に記載の方法。
前記負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入によって前記対象に投与される、請求項５９または請求項６０に記載の方法。
前記負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入による前記対象への、２つの用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を含む、請求項５９または請求項６１に記載の方法。
各負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入によって約３０分間～約４時間にわたって前記対象に投与される、請求項５９または請求項６１に記載の方法。
前記負荷用量の各用量が、約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む、請求項６２または請求項６３に記載の方法。
前記負荷用量が、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入による前記対象への、約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与と、その後の、最初の注入の約２４時間以内の、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入による前記対象への、約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の２回目の投与とを含む、請求項６２または請求項６３に記載の方法。
前記維持用量が、処置の２日目に開始して、毎日１回投与される、請求項５９から６５のいずれか一項に記載の方法。
前記維持用量が、約６００ｍｇ～約１５００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日１回の投与を含む、請求項６６に記載の方法。
前記維持用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約４時間の期間にわたって投与される、請求項５９から６７のいずれか一項に記載の方法。
約６００ｍｇ～約１２００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の前記維持用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約４時間の期間にわたって投与される、請求項５９から６７のいずれか一項に記載の方法。
前記維持用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、前記対象に経口的に投与される、請求項５９から６７のいずれか一項に記載の方法。
約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の前記維持用量が、処置の２日目、３日目または４日目に開始して、前記対象に毎日１回経口的に投与される、請求項５９から６７のいずれか一項に記載の方法。
処置の２日目、３日目または４日目に開始して：
ａ）約６００ｍｇ～約９００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約３時間の期間にわたって投与される；あるいは
ｂ）約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、毎日１回経口的に投与される、
請求項５９から６７のいずれか一項に記載の方法。
処置の２日目に開始して、約６００ｍｇ～約９００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約３時間の期間にわたって投与され；
処置の４日目に開始して：
ａ）約６００ｍｇ～約９００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、Ｉ．Ｖ．注入によって約３０分間～約３時間の期間にわたって投与される；あるいは
ｂ）約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、毎日１回経口的に投与される、
請求項５９から６７のいずれか一項に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、さらなる治療剤と組み合わせて投与される、請求項５９から６７のいずれか一項に記載の方法。
前記処置レジメンが、約４週間～約１２週間にわたる、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の投与を含む、請求項１から７４のいずれか一項に記載の方法。
前記処置レジメンが、約４週間～約６週間にわたる、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の投与を含む、請求項１から７５のいずれか一項に記載の方法。
前記処置レジメンが、前記対象が生存する機会を増加させる、前記対象におけるガラクトマンナンレベルを減少させる、前記対象におけるβ－ｄ－グルカンレベルを減少させる、またはそれらの組み合わせである、請求項１から７６のいずれか一項に記載の方法。