JP2023516648A - 真菌感染症の処置における化合物の使用 - Google Patents
真菌感染症の処置における化合物の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023516648A JP2023516648A JP2022552405A JP2022552405A JP2023516648A JP 2023516648 A JP2023516648 A JP 2023516648A JP 2022552405 A JP2022552405 A JP 2022552405A JP 2022552405 A JP2022552405 A JP 2022552405A JP 2023516648 A JP2023516648 A JP 2023516648A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- spp
- compound
- acceptable salt
- pharmaceutically acceptable
- solvate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 title claims abstract description 122
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 title claims abstract description 117
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 66
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 331
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 169
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims abstract description 78
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 261
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 240
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 122
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 76
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 74
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 71
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 69
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 69
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 67
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 54
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 claims description 53
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims description 49
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 45
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 38
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 claims description 37
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 37
- 206010061418 Zygomycosis Diseases 0.000 claims description 34
- 201000007524 mucormycosis Diseases 0.000 claims description 34
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 33
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims description 31
- 241000132889 Scedosporium Species 0.000 claims description 29
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 claims description 27
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 claims description 27
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 241000235388 Mucorales Species 0.000 claims description 21
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 20
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 claims description 18
- -1 filipino Natural products 0.000 claims description 17
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 claims description 16
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 claims description 16
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 15
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 15
- 241000223682 Exophiala Species 0.000 claims description 14
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 14
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 claims description 12
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 11
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 claims description 11
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 claims description 11
- 241001302784 Kodamaea Species 0.000 claims description 11
- 241001236817 Paecilomyces <Clavicipitaceae> Species 0.000 claims description 11
- 208000006778 allergic bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 claims description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 11
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 11
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 claims description 10
- 241000770591 Emergomyces Species 0.000 claims description 10
- 241001262659 Emmonsia Species 0.000 claims description 10
- 241000427940 Fusarium solani Species 0.000 claims description 10
- 241000159512 Geotrichum Species 0.000 claims description 10
- 241001539802 Magnusiomyces Species 0.000 claims description 10
- 241000555676 Malassezia Species 0.000 claims description 10
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 241000235648 Pichia Species 0.000 claims description 10
- 241000893045 Pseudozyma Species 0.000 claims description 10
- 241000016831 Purpureocillium Species 0.000 claims description 10
- 241000223252 Rhodotorula Species 0.000 claims description 10
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 claims description 10
- 241000352738 Saprochaete Species 0.000 claims description 10
- 241000222068 Sporobolomyces <Sporidiobolaceae> Species 0.000 claims description 10
- 241000228341 Talaromyces Species 0.000 claims description 10
- 241000223230 Trichosporon Species 0.000 claims description 10
- 241001634961 Trichosporon asahii Species 0.000 claims description 10
- 241000370151 Wickerhamomyces Species 0.000 claims description 10
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 claims description 10
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 9
- 206010003487 Aspergilloma Diseases 0.000 claims description 9
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 claims description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims description 9
- DDFOUSQFMYRUQK-RCDICMHDSA-N isavuconazole Chemical compound C=1SC([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=NC=1C1=CC=C(C#N)C=C1 DDFOUSQFMYRUQK-RCDICMHDSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000788 isavuconazole Drugs 0.000 claims description 9
- 241000526728 Lacazia Species 0.000 claims description 8
- 241000852049 Scedosporium apiospermum Species 0.000 claims description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 241001633123 Cladophialophora Species 0.000 claims description 7
- 241000222290 Cladosporium Species 0.000 claims description 7
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 claims description 7
- 241000235395 Mucor Species 0.000 claims description 7
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 241000678519 Rasamsonia Species 0.000 claims description 7
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 claims description 7
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 7
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 claims description 6
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 claims description 6
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 claims description 6
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 claims description 6
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 claims description 6
- 241000223598 Scedosporium boydii Species 0.000 claims description 6
- 241000852050 Scedosporium dehoogii Species 0.000 claims description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 6
- YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4R,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-17-[7-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-4-methyl-7-oxoheptan-2-yl]-1,3,5,7,37-pentahydroxy-18-methyl-9,13,15-trioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylic acid Chemical compound CC(CC(C)C1OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC2(O)CC(O)C(C(CC(O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)[C@@H]3O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C1C)O2)C(O)=O)C(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N 0.000 claims description 5
- ZMYFCFLJBGAQRS-IRXDYDNUSA-N (2R,3S)-epoxiconazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@]1(CN2N=CN=C2)[C@H](C=2C(=CC=CC=2)Cl)O1 ZMYFCFLJBGAQRS-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 5
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 5
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 5
- MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N (2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C[C@H](C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N 0.000 claims description 5
- AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 1-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CS[C@H](C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 5
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QXHHHPZILQDDPS-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(2-chloro-3-thienyl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound S1C=CC(COC(CN2C=NC=C2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1Cl QXHHHPZILQDDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 5
- LNFCWEXGZIEGJW-TXSVMFMRSA-O 2-[[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-6-[(1S,2S)-1,2-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-11,20,25-trihydroxy-3,15-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-26-methyl-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[[4-[4-(4-pentoxyphenyl)phenyl]benzoyl]amino]-1,4,7,13,16,22-hexazatricyclo[22.3.0.09,13]heptacosan-21-yl]oxy]ethyl-trimethylazanium Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C2)OCC[N+](C)(C)C)[C@@H](C)O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=CC(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)C=C1 LNFCWEXGZIEGJW-TXSVMFMRSA-O 0.000 claims description 5
- 241001019659 Acremonium <Plectosphaerellaceae> Species 0.000 claims description 5
- 241000223600 Alternaria Species 0.000 claims description 5
- 241000079253 Byssochlamys spectabilis Species 0.000 claims description 5
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 claims description 5
- 241000235555 Cunninghamella Species 0.000 claims description 5
- 241001634927 Cutaneotrichosporon mucoides Species 0.000 claims description 5
- 239000005767 Epoxiconazole Substances 0.000 claims description 5
- 241000122862 Fonsecaea Species 0.000 claims description 5
- 241000178292 Geotrichum clavatum Species 0.000 claims description 5
- 229930195098 Hamycin Natural products 0.000 claims description 5
- 241001598235 Lomentospora Species 0.000 claims description 5
- YTAOBBFIOAEMLL-REQDGWNSSA-N Luliconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@H](CS\1)SC/1=C(\C#N)N1C=NC=C1 YTAOBBFIOAEMLL-REQDGWNSSA-N 0.000 claims description 5
- 241000555688 Malassezia furfur Species 0.000 claims description 5
- 108010021062 Micafungin Proteins 0.000 claims description 5
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000222831 Phialophora <Chaetothyriales> Species 0.000 claims description 5
- 239000005822 Propiconazole Substances 0.000 claims description 5
- 241001465752 Purpureocillium lilacinum Species 0.000 claims description 5
- 108010093560 Rezafungin Proteins 0.000 claims description 5
- 241000223254 Rhodotorula mucilaginosa Species 0.000 claims description 5
- AWGBZRVEGDNLDZ-UHFFFAOYSA-N Rimocidin Natural products C1C(C(C(O)C2)C(O)=O)OC2(O)CC(O)CCCC(=O)CC(O)C(CC)C(=O)OC(CCC)CC=CC=CC=CC=CC1OC1OC(C)C(O)C(N)C1O AWGBZRVEGDNLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N Rimocidine Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@H](OC(=O)[C@@H](CC)[C@H](O)CC(=O)CCC[C@H](O)C[C@@]2(O)O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)C2)C(O)=O)C1)CCC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N 0.000 claims description 5
- 241000222480 Schizophyllum Species 0.000 claims description 5
- 241000122799 Scopulariopsis Species 0.000 claims description 5
- 241000322691 Singulisphaera mucilaginosa Species 0.000 claims description 5
- 241001523006 Talaromyces marneffei Species 0.000 claims description 5
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 claims description 5
- TYBHXIFFPVFXQW-UHFFFAOYSA-N abafungin Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1C1=CSC(NC=2NCCCN=2)=N1 TYBHXIFFPVFXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950006373 abafungin Drugs 0.000 claims description 5
- UHIXWHUVLCAJQL-MPBGBICISA-N albaconazole Chemical compound C([C@@](O)([C@H](N1C(C2=CC=C(Cl)C=C2N=C1)=O)C)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 UHIXWHUVLCAJQL-MPBGBICISA-N 0.000 claims description 5
- 229950006816 albaconazole Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003204 amorolfine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 claims description 5
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 claims description 5
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004348 candicidin Drugs 0.000 claims description 5
- JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003034 caspofungin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 claims description 5
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003937 efinaconazole Drugs 0.000 claims description 5
- NFEZZTICAUWDHU-RDTXWAMCSA-N efinaconazole Chemical compound N1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCC(=C)CC1 NFEZZTICAUWDHU-RDTXWAMCSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 claims description 5
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950006942 hamycin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000570 luliconazole Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002159 micafungin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004313 naftifine Drugs 0.000 claims description 5
- OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N naftifine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 claims description 5
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 claims description 5
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 claims description 5
- 229960004031 omoconazole Drugs 0.000 claims description 5
- JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N omoconazole Chemical compound C1=CN=CN1C(/C)=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\OCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 claims description 5
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 claims description 5
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 claims description 5
- STJLVHWMYQXCPB-UHFFFAOYSA-N propiconazole Chemical compound O1C(CCC)COC1(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1N=CN=C1 STJLVHWMYQXCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OPAHEYNNJWPQPX-RCDICMHDSA-N ravuconazole Chemical compound C=1SC([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=1C1=CC=C(C#N)C=C1 OPAHEYNNJWPQPX-RCDICMHDSA-N 0.000 claims description 5
- 229950004154 ravuconazole Drugs 0.000 claims description 5
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 claims description 5
- 229960002607 sulconazole Drugs 0.000 claims description 5
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004214 tioconazole Drugs 0.000 claims description 5
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 claims description 5
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101150016254 CYP51A1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 206010023424 Kidney infection Diseases 0.000 claims description 4
- 241001352082 Lichtheimia Species 0.000 claims description 4
- 206010058674 Pelvic Infection Diseases 0.000 claims description 4
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010051016 Sinusitis aspergillus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 claims description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 4
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 claims description 4
- FYGDTMLNYKFZSV-WFYNLLPOSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-WFYNLLPOSA-N 0.000 claims description 3
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 claims 4
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 claims 4
- 206010056663 Gastric infection Diseases 0.000 claims 2
- PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N micafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS(O)(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N 0.000 claims 2
- 101710145752 Serine recombinase gin Proteins 0.000 claims 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 34
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 28
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 21
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 20
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 18
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 208000037026 Invasive Fungal Infections Diseases 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 9
- 208000000785 Invasive Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 8
- 201000009085 invasive aspergillosis Diseases 0.000 description 8
- 241000894007 species Species 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 5
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 5
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 5
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 5
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 5
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 229940046732 interleukin inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 5
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 4
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 3
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010064760 Anidulafungin Proteins 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 241000223221 Fusarium oxysporum Species 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 3
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 3
- 241000132887 Lomentospora prolificans Species 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 3
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 3
- 229960003348 anidulafungin Drugs 0.000 description 3
- JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N anidulafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@@H](C)O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=CC(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)C=C1 JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 3
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 3
- 229960005435 ixekizumab Drugs 0.000 description 3
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 3
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 3
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- KOOAFHGJVIVFMZ-WZPXRXMFSA-M micafungin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS([O-])(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 KOOAFHGJVIVFMZ-WZPXRXMFSA-M 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 3
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 3
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 229960004540 secukinumab Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 3
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 3
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241001527609 Cryptococcus Species 0.000 description 2
- 102100025621 Cytochrome b-245 heavy chain Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010017523 Fungaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000004770 Fusariosis Diseases 0.000 description 2
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001322 T cell deficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000027912 T-cell immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229950000321 benralizumab Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 229960003735 brodalumab Drugs 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000016532 chronic granulomatous disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 2
- 239000001064 degrader Substances 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 208000019836 digestive system infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 2
- 229950003468 dupilumab Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229930004094 glycosylphosphatidylinositol Natural products 0.000 description 2
- 229950010864 guselkumab Drugs 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 229960003254 reslizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 229960001886 rilonacept Drugs 0.000 description 2
- 108010046141 rilonacept Proteins 0.000 description 2
- 229950007943 risankizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 229950006348 sarilumab Drugs 0.000 description 2
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 229950005515 tildrakizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- WYQFJHHDOKWSHR-MNOVXSKESA-N (3S,4R)-3-ethyl-4-(1,5,7,10-tetrazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-2(6),3,7,9,11-pentaen-12-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound CC[C@@H]1CN(C(=O)NCC(F)(F)F)C[C@@H]1C1=CN=C2N1C(C=CN1)=C1N=C2 WYQFJHHDOKWSHR-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MVGWUTBTXDYMND-QGZVFWFLSA-N 2-[(3r)-7-[[4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C([C@@H]1CC(=O)O)CC(C2=C3)=C1NC2=CC=C3OCC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C1CCCC1 MVGWUTBTXDYMND-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 5-[3-[(1s)-1-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)NCCO)=NO1 XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010001985 Amoebic colitis Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 235000017166 Bambusa arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 235000017491 Bambusa tulda Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- AVVWPBAENSWJCB-RSVSWTKNSA-N D-galactofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-RSVSWTKNSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 208000026351 Fallopian Tube disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229930183931 Filipin Natural products 0.000 description 1
- 241000006782 Fusarium chlamydosporum Species 0.000 description 1
- 241000577846 Fusarium dimerum Species 0.000 description 1
- 241000145494 Fusarium napiforme Species 0.000 description 1
- 241000690372 Fusarium proliferatum Species 0.000 description 1
- 241000145511 Fusarium sacchari Species 0.000 description 1
- 241000233732 Fusarium verticillioides Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000000616 Hemoptysis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024023 Histone PARylation factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 101001047783 Homo sapiens Histone PARylation factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 description 1
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 description 1
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 241000568551 Lachnostachys albicans Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028124 Mucosal ulceration Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029400 Nicotinic acid deficiency Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 208000002141 Pellagra Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 244000082204 Phyllostachys viridis Species 0.000 description 1
- 235000015334 Phyllostachys viridis Nutrition 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000235402 Rhizomucor Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 208000012759 altered mental status Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011425 bamboo Substances 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005347 belatacept Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009811 bilateral tubal ligation Methods 0.000 description 1
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Inorganic materials [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940126523 co-drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002361 compost Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940069604 etrasimod Drugs 0.000 description 1
- 229950004912 etrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229950006663 filgotinib Drugs 0.000 description 1
- 229950000152 filipin Drugs 0.000 description 1
- IMQSIXYSKPIGPD-NKYUYKLDSA-N filipin Chemical compound CCCCC[C@H](O)[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@H](O)\C(C)=C\C=C\C=C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@@H](C)OC1=O IMQSIXYSKPIGPD-NKYUYKLDSA-N 0.000 description 1
- IMQSIXYSKPIGPD-UHFFFAOYSA-N filipin III Natural products CCCCCC(O)C1C(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)C(C)=CC=CC=CC=CC=CC(O)C(C)OC1=O IMQSIXYSKPIGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008935 histological improvement Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1CN1CCS(=O)(=O)CC1 RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 229950008141 ozanimod Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011129 pharmaceutical packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- QPMDWIOUHQWKHV-ODZAUARKSA-M potassium;(z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [K+].OC(=O)\C=C/C([O-])=O QPMDWIOUHQWKHV-ODZAUARKSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 201000000441 refractory hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-N sodium;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007460 surgical drainage Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229950000088 upadacitinib Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000009790 vascular invasion Effects 0.000 description 1
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
真菌感染症の処置における、新規作用機序を有する抗真菌剤である化合物1の使用が、本明細書に記載される。
Description
関連出願に対する相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる2020年3月4日出願の米国仮特許出願第62/985,274号の利益を主張する。
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる2020年3月4日出願の米国仮特許出願第62/985,274号の利益を主張する。
発明の分野
真菌は、ヒトに感染し、ヒトの健康問題の主要な原因である。本開示は、ヒトにおける真菌感染症の処置に一般に関する。
真菌は、ヒトに感染し、ヒトの健康問題の主要な原因である。本開示は、ヒトにおける真菌感染症の処置に一般に関する。
発明の背景
真菌、例えば、アスペルギルス(Aspergillus)、フザリウム(Fusarium)、スケドスポリウム(Scedosporium)、およびケカビ目(Mucorales)の真菌に起因する浸潤性感染症は、患者が標準治療処置を受ける場合であっても、処置が特に困難であり、高い死亡率を生じる。アゾールおよびエキノキャンディンクラスの薬物ならびにアンホテリシンBを含む標準治療抗真菌薬物に対して耐性な真菌の頻度は、増加しつつある。重篤な浸潤性真菌感染症を処置し、既存の高い罹患率および死亡率を低減させるための、新たな広域スペクトル抗真菌薬に対する満たされていない重大な医療上の要求が存在し続けている。
真菌、例えば、アスペルギルス(Aspergillus)、フザリウム(Fusarium)、スケドスポリウム(Scedosporium)、およびケカビ目(Mucorales)の真菌に起因する浸潤性感染症は、患者が標準治療処置を受ける場合であっても、処置が特に困難であり、高い死亡率を生じる。アゾールおよびエキノキャンディンクラスの薬物ならびにアンホテリシンBを含む標準治療抗真菌薬物に対して耐性な真菌の頻度は、増加しつつある。重篤な浸潤性真菌感染症を処置し、既存の高い罹患率および死亡率を低減させるための、新たな広域スペクトル抗真菌薬に対する満たされていない重大な医療上の要求が存在し続けている。
発明の概要
一態様では、対象における真菌感染症を処置する方法であって、真菌感染症を有する対象に、治療有効量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含み;対象における真菌感染症が、アスペルギルス(Aspergillus)、フザリウム(Fusarium)、スケドスポリウム(Scedosporium)、およびケカビ目(Mucorales)の真菌に起因する、または稀な真菌に起因する処置が困難な他の真菌感染症および/もしくは真菌感染症である、方法が、本明細書に記載される。
一態様では、対象における真菌感染症を処置する方法であって、真菌感染症を有する対象に、治療有効量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含み;対象における真菌感染症が、アスペルギルス(Aspergillus)、フザリウム(Fusarium)、スケドスポリウム(Scedosporium)、およびケカビ目(Mucorales)の真菌に起因する、または稀な真菌に起因する処置が困難な他の真菌感染症および/もしくは真菌感染症である、方法が、本明細書に記載される。
一態様では、対象における真菌感染症を処置する方法であって、真菌感染症を有する対象に、治療有効量の化合物1:
対象における真菌感染症が、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、フザリウム種(Fusarium spp.)、ペシロミセス種(Paecilomyces spp.)、プルプレオシリウム種(Purpureocillium spp.)、デマチアセウス種(Dematiaceous spp.)、リゾプス(Rhizopus)、ムコール種(Mucor spp.)、リクテイミア種(Lichtheimia spp.)、クニンガメラ種(Cunninghamella spp.)、アクレモニウム種(Acremonium spp.)、ラサムソニア種(Rasamsonia spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、シゾフィラム種(Schizophyllum spp.)、トリコデルマ種(Trichoderma spp.)、アルテルナリア種(Alternaria spp.)、クラドフィアロフォラ種(Cladophialophora spp.)、クラドスポリウム種(Cladosporium spp.)、エクソフィアラ種(Exophiala spp.)、フォンセケア種(Fonsecaea spp.)、ロメントスポラ種(Lomentospora spp.)、フィアロフォラ種(Phialophora spp.)、スコプラリオプシス種(Scopulariopsis spp.)、マグヌシオミセス種(Magnusiomyces(ゲオトリクム(Geotrichum))spp.)、トリコスポロン種(Trichosporon spp.)、マラセチア種(Malassezia spp.)、サプロカエテ種(Saprochaete spp.)、コダマエア種(Kodamaea spp.)、ロドトルラ種(Rhodotorula spp.)、サッカロミセス種(Saccharomyces spp.)、シュードザイマ種(Pseudozyma spp.)、スポロボロミセス種(Sporobolomyces spp.)、エクソフィアラ種(Exophiala spp.)、ラカジア種(Lacazia spp.)、エモンシア種(Emmonsia spp.)、ウィッカーハモミセス種(Wickerhamomyces(ピキア(Pichia))spp.)、エメルゴミセス種(Emergomyces spp.)、タラロミセス種(Talaromyces spp.)もしくはエモンシア(Emmonsia)様真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ;
化合物1の治療有効量が、約150μg×時間/mLの化合物1A:
対象への化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与が、少なくとも約4週間にわたる、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の投与を含む処置レジメンを含む、方法が、本明細書に記載される。
一部の実施形態では、化合物1の治療有効量は、少なくとも約180μg×時間/mLの化合物1Aの定常状態24時間濃度-時間曲線下面積(AUC0-24)を提供する。一部の実施形態では、化合物1の治療有効量は、少なくとも約200μg×時間/mLの化合物1Aの定常状態24時間濃度-時間曲線下面積(AUC0-24)を提供する。一部の実施形態では、化合物1の治療有効量は、少なくとも約250μg×時間/mLの化合物1Aの定常状態24時間濃度-時間曲線下面積(AUC0-24)を提供する。
一部の実施形態では、真菌感染症は、カビ感染症である。一部の実施形態では、カビ感染症は、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、フザリウム種(Fusarium spp.)、ペシロミセス種(Paecilomyces spp.)、プルプレオシリウム種(Purpureocillium spp.)、デマチアセウス種(Dematiaceous spp.)もしくはケカビ目(Mucorales)真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる。一部の実施形態では、カビ感染症は、A.フラバス(A.flavus)、A.ニガー(A.niger)、A.フミガーツス(A.fumigatus)、A.テレウス(A.terreus)、S.アピオスペルムム(S.apiospermum)、S.ボイディ(S.boydii)、S.デホージ(S.dehoogii)、F.ソラニ(F.solani)、P.リラシヌス(P.lilacinus)、P.バリオッティ(P.variotii)もしくはリゾプス・オリゼ(Rhizopus oryzae)、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる。一部の実施形態では、カビ感染症は、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)によって引き起こされる。一部の実施形態では、カビ感染症は、A.フミガーツス(A.fumigatus)によって引き起こされる。一部の実施形態では、A.フミガーツス(A.fumigatus)株は、Cyp51またはFks1変異体株である。一部の実施形態では、A.フミガーツス(A.fumigatus)株は、AF293、AF41、EMFR S678P、F11628、AF72またはF14532である。
一部の実施形態では、真菌感染症は、酵母感染症である。一部の実施形態では、酵母感染症は、マグヌシオミセス種(Magnusiomyces(ゲオトリクム(Geotrichum))spp.)、トリコスポロン種(Trichosporon spp.)、マラセチア種(Malassezia spp.)、サプロカエテ種(Saprochaete spp.)、コダマエア種(Kodamaea spp.)、ロドトルラ種(Rhodotorula spp.)、サッカロミセス種(Saccharomyces spp.)、シュードザイマ種(Pseudozyma spp.)、スポロボロミセス種(Sporobolomyces spp.)、エクソフィアラ種(Exophiala spp.)、ラカジア種(Lacazia spp.)、エモンシア種(Emmonsia spp.)もしくはウィッカーハモミセス種(Wickerhamomyces(ピキア(Pichia))spp.)、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる。一部の実施形態では、酵母感染症は、G.クラバツム(G.clavatum)、T.アサヒイ(T.asahii)、T.ムコイデス(T.mucoides)、T.マイコトキシニボランス(T.mycotoxinivorans)、M.フルフル(M.furfur)、R.ムシラギノーサ(R.mucilaginosa)もしくはS.セレビシエ(S.cerevisiae)、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる。
一部の実施形態では、真菌感染症は、二形性真菌感染症である。一部の実施形態では、二形性真菌感染症は、エメルゴミセス種(Emergomyces spp.)、タラロミセス種(Talaromyces spp.)もしくはエモンシア(Emmonsia)様真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる。
一部の実施形態では、酵母感染症は、T.マルネッフェイ(T.marneffei)によって引き起こされる。
一部の実施形態では、対象は、免疫無防備状態である。一部の実施形態では、対象は、HIV/AIDSに感染している、または癌を有する。一部の実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病である。一部の実施形態では、対象は、好中球減少症を有する。一部の実施形態では、対象は、リンパ球減少症を有する。一部の実施形態では、対象は、癌化学療法処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、コルチコステロイド処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、腫瘍壊死因子(TNF)阻害剤処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、臓器移植片レシピエントである。一部の実施形態では、対象は、造血幹細胞移植片レシピエントである。一部の実施形態では、対象は、移植片対宿主病を有する。
一部の実施形態では、真菌感染症は、表在性、局所的に浸潤性、または対象を通じて播種性である。一部の実施形態では、真菌感染症は、皮膚感染症、肺感染症、副鼻腔感染症、中枢神経系感染症、脳感染症、眼感染症、心臓感染症、腎臓感染症、胃腸管感染症、胃感染症、骨盤感染症、血液感染症、またはそれらの組み合わせである。
別の態様では、対象における真菌疾患または状態を処置する方法であって、真菌疾患または状態を有する対象に、治療有効量の化合物1:
対象における真菌疾患または状態が、アスペルギルス症、フザリウム症、スケドスポリウム症もしくはムコール症、またはそれらの組み合わせであり;
化合物1の治療有効量が、約150μg×時間/mLの化合物1A:
対象への化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与が、少なくとも約4週間にわたる、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の投与を含む処置レジメンを含む、方法が、本明細書に記載される。
一部の実施形態では、化合物1の治療有効量は、少なくとも約200μg×時間/mLの化合物1Aの定常状態24時間濃度-時間曲線下面積(AUC0-24)を提供する。一部の実施形態では、化合物1の治療有効量は、少なくとも約250μg×時間/mLの化合物1Aの定常状態24時間濃度-時間曲線下面積(AUC0-24)を提供する。
一部の実施形態では、対象は、免疫無防備状態である。
一部の実施形態では、対象は、HIV/AIDSに感染している、または癌を有する。一部の実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病である。一部の実施形態では、対象は、好中球減少症を有する。一部の実施形態では、対象は、リンパ球減少症を有する。一部の実施形態では、対象は、癌化学療法処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、コルチコステロイド処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、TNF阻害剤処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、臓器移植片レシピエントである。一部の実施形態では、対象は、造血幹細胞移植片レシピエントである。一部の実施形態では、対象は、移植片対宿主病を有する。
一部の実施形態では、真菌疾患または状態は、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アスペルギルス(aspergillus)副鼻腔炎、アゾール耐性A.フミガーツス(A.fumigatus)、アスペルギルス腫、肺アスペルギルス症、浸潤性アスペルギルス症、皮膚アスペルギルス症、フザリウム症、スケドスポリウム症、鼻脳型ムコール症、肺ムコール症、播種性ムコール症、腹部-骨盤ムコール症、胃ムコール症、皮膚ムコール症、またはそれらの組み合わせである。
一部の実施形態では、処置レジメンは、負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物、および維持用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。
一部の実施形態では、処置レジメンは、約2000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の負荷用量を含む。一部の実施形態では、負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、静脈内(I.V.)注入によって対象に投与される。一部の実施形態では、負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、静脈内(I.V.)注入による対象への、2つの用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を含む。一部の実施形態では、各負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、静脈内(I.V.)注入によって約30分間~約4時間にわたって対象に投与される。
一部の実施形態では、負荷用量の各用量は、約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。一部の実施形態では、負荷用量は、静脈内(I.V.)注入による対象への、約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与と、その後の、最初の注入の約24時間以内の、静脈内(I.V.)注入による対象への、約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の2回目の投与とを含む。
一部の実施形態では、維持用量は、処置の2日目に開始して、毎日1回投与される。一部の実施形態では、維持用量は、約600mg~約1500mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。一部の実施形態では、維持用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、I.V.注入によって約30分間~約4時間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、約600mg~約1200mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、I.V.注入によって約30分間~約4時間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、維持用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、対象に経口的に投与される。
一部の実施形態では、約800mg~約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、対象に毎日1回経口的に投与される。
一部の実施形態では、処置の2日目、3日目または4日目に開始して:a)約600mg~約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、I.V.注入によって約30分間~約3時間の期間にわたって投与される;あるいはb)約800mg~約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、毎日1回経口的に投与される。
一部の実施形態では、処置の2日目に開始して、約600mg~約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、I.V.注入によって約30分間~約3時間の期間にわたって投与され;処置の4日目に開始して:a)約600mg~約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、I.V.注入によって約30分間~約3時間の期間にわたって投与される;あるいはb)約800mg~約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、毎日1回経口的に投与される。
一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、さらなる治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、抗真菌剤である。一部の実施形態では、抗真菌剤は、ポリエン抗真菌剤、アゾール抗真菌剤、アリルアミン抗真菌剤およびエキノキャンディン抗真菌剤である。一部の実施形態では、抗真菌剤は、アンホテリシンB、カンジシジン(candicidin)、フィリピン、ハマイシン(hamycin)、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イサブコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール(albaconazole)、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィンもしくはテルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、レザファンギン、または前述の抗真菌剤のいずれかの薬学的に許容できる塩である。
別の態様では、対象における真菌感染症またはカビ感染症を処置する方法であって、真菌感染症またはカビ感染症を有する対象に、治療有効量の化合物1:
対象における真菌感染症が、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、フザリウム種(Fusarium spp.)、ペシロミセス種(Paecilomyces spp.)、プルプレオシリウム種(Purpureocillium spp.)、デマチアセウス種(Dematiaceous spp.)、リゾプス(Rhizopus)、ムコール種(Mucor spp.)、リクテイミア種(Lichtheimia spp.)、クニンガメラ種(Cunninghamella spp.)、アクレモニウム種(Acremonium spp.)、ラサムソニア種(Rasamsonia spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、シゾフィラム種(Schizophyllum spp.)、トリコデルマ種(Trichoderma spp.)、アルテルナリア種(Alternaria spp.)、クラドフィアロフォラ種(Cladophialophora spp.)、クラドスポリウム種(Cladosporium spp.)、エクソフィアラ種(Exophiala spp.)、フォンセケア種(Fonsecaea spp.)、ロメントスポラ種(Lomentospora spp.)、フィアロフォラ種(Phialophora spp.)、スコプラリオプシス種(Scopulariopsis spp.)、マグヌシオミセス種(Magnusiomyces(ゲオトリクム(Geotrichum))spp.)、トリコスポロン種(Trichosporon spp.)、マラセチア種(Malassezia spp.)、サプロカエテ種(Saprochaete spp.)、コダマエア種(Kodamaea spp.)、ロドトルラ種(Rhodotorula spp.)、サッカロミセス種(Saccharomyces spp.)、シュードザイマ種(Pseudozyma spp.)、スポロボロミセス種(Sporobolomyces spp.)、エクソフィアラ種(Exophiala spp.)、ラカジア種(Lacazia spp.)、エモンシア種(Emmonsia spp.)、ウィッカーハモミセス種(Wickerhamomyces(ピキア(Pichia))spp.)、エメルゴミセス種(Emergomyces spp.)、タラロミセス種(Talaromyces spp.)もしくはエモンシア(Emmonsia)様真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ;
化合物1の治療有効量が、少なくとも約150μg×時間/mLの化合物1A:
対象が、標準治療抗真菌治療に対する耐性、標準治療抗真菌治療との矛盾、標準治療抗真菌治療の不耐性、または標準治療抗真菌治療に対する臨床応答の欠如を有し;
対象への化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与が、少なくとも約4週間にわたる、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の投与を含む処置レジメンを含む、方法が、本明細書に記載される。
一部の実施形態では、化合物1の治療有効量は、少なくとも200μg×時間/mLの化合物1Aの定常状態24時間濃度-時間曲線下面積(AUC0-24)を提供する。一部の実施形態では、化合物1の治療有効量は、少なくとも250μg×時間/mLの化合物1Aの定常状態24時間濃度-時間曲線下面積(AUC0-24)を提供する。
一部の実施形態では、標準治療抗真菌治療は、アゾール抗真菌薬、アリルアミン抗真菌剤、エキノキャンディン抗真菌薬またはポリエン抗真菌薬を含む。一部の実施形態では、標準治療抗真菌治療は、アンホテリシンB、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イサブコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィンもしくはテルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、レザファンギン、または前述の抗真菌剤のいずれかの薬学的に許容できる塩を含む。
一部の実施形態では、真菌感染症は、カビ感染症である。一部の実施形態では、カビ感染症は、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、フザリウム種(Fusarium spp.)、ペシロミセス種(Paecilomyces spp.)、プルプレオシリウム種(Purpureocillium spp.)、デマチアセウス種(Dematiaceous spp.)もしくはケカビ目(Mucorales)真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる。一部の実施形態では、カビ感染症は、A.フラバス(A.flavus)、A.ニガー(A.niger)、A.フミガーツス(A.fumigatus)、A.テレウス(A.terreus)、S.アピオスペルムム(S.apiospermum)、S.ボイディ(S.boydii)、S.デホージ(S.dehoogii)、F.ソラニ(F.solani)、P.リラシヌス(P.lilacinus)、P.バリオッティ(P.variotii)もしくはリゾプス・オリゼ(Rhizopus oryzae)、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる。一部の実施形態では、カビ感染症は、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)によって引き起こされる。一部の実施形態では、カビ感染症は、A.フミガーツス(A.fumigatus)によって引き起こされる。一部の実施形態では、A.フミガーツス(A.fumigatus)株は、Cyp51またはFks1変異体株である。一部の実施形態では、A.フミガーツス(A.fumigatus)株は、AF293、AF41、EMFR S678P、F11628、AF72またはF14532である。
一部の実施形態では、真菌感染症は、酵母感染症である。一部の実施形態では、酵母感染症は、マグヌシオミセス種(Magnusiomyces(ゲオトリクム(Geotrichum))spp.)、トリコスポロン種(Trichosporon spp.)、マラセチア種(Malassezia spp.)、サプロカエテ種(Saprochaete spp.)、コダマエア種(Kodamaea spp.)、ロドトルラ種(Rhodotorula spp.)、サッカロミセス種(Saccharomyces spp.)、シュードザイマ種(Pseudozyma spp.)、スポロボロミセス種(Sporobolomyces spp.)、エクソフィアラ種(Exophiala spp.)、ラカジア種(Lacazia spp.)、エモンシア種(Emmonsia spp.)もしくはウィッカーハモミセス種(Wickerhamomyces(ピキア(Pichia))spp.)、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる。一部の実施形態では、酵母感染症は、G.クラバツム(G.clavatum)、T.アサヒイ(T.asahii)、T.ムコイデス(T.mucoides)、T.マイコトキシニボランス(T.mycotoxinivorans)、M.フルフル(M.furfur)、R.ムシラギノーサ(R.mucilaginosa)もしくはS.セレビシエ(S.cerevisiae)、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる。
一部の実施形態では、真菌感染症は、二形性真菌感染症である。一部の実施形態では、二形性真菌感染症は、エメルゴミセス種(Emergomyces spp.)、タラロミセス種(Talaromyces spp.)もしくはエモンシア(Emmonsia)様真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる。
一部の実施形態では、酵母感染症は、T.マルネッフェイ(T.marneffei)によって引き起こされる。
一部の実施形態では、対象は、免疫無防備状態である。一部の実施形態では、対象は、HIV/AIDSに感染している、または癌を有する。一部の実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病である。一部の実施形態では、対象は、好中球減少症を有する。一部の実施形態では、対象は、リンパ球減少症を有する。一部の実施形態では、対象は、癌化学療法処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、コルチコステロイド処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、TNF阻害剤処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、臓器移植片レシピエントである。一部の実施形態では、対象は、造血幹細胞移植片レシピエントである。一部の実施形態では、対象は、移植片対宿主病を有する。
一部の実施形態では、真菌感染症またはカビ感染症は、表在性、局所的に浸潤性、または対象を通じて播種性である。一部の実施形態では、真菌感染症は、皮膚感染症、肺感染症、副鼻腔感染症、中枢神経系感染症、脳感染症、眼感染症、心臓感染症、腎臓感染症、胃腸管感染症、胃感染症、骨盤感染症、血液感染症、またはそれらの組み合わせである。
一部の実施形態では、真菌感染症は、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性副鼻腔炎、アゾール耐性A.フミガーツス(A.fumigatus)、アスペルギルス腫、肺アスペルギルス症、浸潤性アスペルギルス症、皮膚アスペルギルス症、フザリウム症、スケドスポリウム症、鼻脳型ムコール症、肺ムコール症、播種性ムコール症、腹部-骨盤ムコール症、胃ムコール症、皮膚ムコール症、またはそれらの組み合わせである真菌疾患または状態を含む。
一部の実施形態では、処置レジメンは、負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物、および維持用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。
一部の実施形態では、処置レジメンは、約2000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の負荷用量を含む。一部の実施形態では、負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、静脈内(I.V.)注入によって対象に投与される。一部の実施形態では、負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、静脈内(I.V.)注入による対象への、2つの用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を含む。一部の実施形態では、各負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、静脈内(I.V.)注入によって約30分間~約4時間にわたって対象に投与される。一部の実施形態では、負荷用量の各用量は、約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。一部の実施形態では、負荷用量は、静脈内(I.V.)注入による対象への、約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与と、その後の、最初の注入の約24時間以内の、静脈内(I.V.)注入による対象への、約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の2回目の投与とを含む。
一部の実施形態では、維持用量は、処置の2日目に開始して、毎日1回投与される。
一部の実施形態では、維持用量は、約600mg~約1500mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。
一部の実施形態では、維持用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、I.V.注入によって約30分間~約4時間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、約600mg~約1200mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、I.V.注入によって約30分間~約4時間の期間にわたって投与される。
一部の実施形態では、維持用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、対象に経口的に投与される。
一部の実施形態では、約800mg~約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、対象に毎日1回経口的に投与される。
一部の実施形態では、処置の2日目、3日目または4日目に開始して:a)約600mg~約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、I.V.注入によって約30分間~約3時間の期間にわたって投与される;あるいはb)約800mg~約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、毎日1回経口的に投与される。
一部の実施形態では、処置の2日目に開始して、約600mg~約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、I.V.注入によって約30分間~約3時間の期間にわたって投与され;処置の4日目に開始して:a)約600mg~約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、I.V.注入によって約30分間~約3時間の期間にわたって投与される;あるいはb)約800mg~約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、毎日1回経口的に投与される。
一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、さらなる治療剤と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、処置レジメンは、約4週間~約12週間にわたる、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の投与を含む。一部の実施形態では、処置レジメンは、約4週間~約6週間にわたる、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の投与を含む。
一部の実施形態では、処置レジメンは、対象が生存する機会を増加させる、対象におけるガラクトマンナンレベルを減少させる、対象におけるβ-d-グルカンレベルを減少させる、またはそれらの組み合わせである。
包装材料、その包装材料内の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物、および化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、真菌感染症を処置するためまたは真菌感染症の1つ以上の症状の予防もしくは軽快のために使用されることを示すラベルを含む製造品が提供される。
本明細書に記載される化合物、方法および組成物の他の目的、特色および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかし、本開示の精神および範囲の内の種々の変化および改変が、この詳細な説明から当業者に明らかになるので、詳細な説明および具体的な例が、具体的な実施形態を示しつつも、例示として与えられているに過ぎないことを理解すべきである。
詳細な説明
患者における真菌感染症の処置のための、新規かつ多用途の治療が、ますます必要とされている。薬物耐性真菌株の発生の増加は、特に、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)の一般的な種、ならびにフザリウム種(Fusarium spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、およびケカビ目(Mucorales)のカビを含む稀な処置困難なカビとの関連で、新たな抗真菌治療の必要性を高めている。
患者における真菌感染症の処置のための、新規かつ多用途の治療が、ますます必要とされている。薬物耐性真菌株の発生の増加は、特に、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)の一般的な種、ならびにフザリウム種(Fusarium spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、およびケカビ目(Mucorales)のカビを含む稀な処置困難なカビとの関連で、新たな抗真菌治療の必要性を高めている。
アスペルギルス(Aspergillus)、フザリウム(Fusarium)、スケドスポリウム(Scedosporium)、およびケカビ目(Mucorales)のカビに起因する浸潤性感染症は、患者が標準治療処置を受ける場合であっても、処置が特に困難であり、高い死亡率(50~80%)を生じる。アゾールおよびエキノキャンディンクラスの薬物ならびにアンホテリシンBを含む標準治療抗真菌薬物に対して耐性な真菌の頻度は、増加しつつある。したがって、重篤な浸潤性真菌感染症を処置し、既存の高い罹患率および死亡率を低減させるための、新たな広域スペクトル抗真菌薬に対する満たされていない重大な医療上の要求が存在し続けている。
アスペルギルス症は、屋内および屋外で生活する一般的なカビ(真菌の1つの型)であるアスペルギルス(Aspergillus)によって引き起こされる感染症である。ほとんどの人々は、病気になることなくアスペルギルス(Aspergillus)胞子を毎日吸い込んでいる。しかし、弱まった免疫系を有するまたは肺疾患を有する人々は、アスペルギルス(Aspergillus)に起因する健康問題を発症するより高いリスクがある。アスペルギルス(Aspergillus)によって引き起こされる健康問題の型には、アレルギー反応、肺感染症、および他の臓器における感染症が含まれる。
特に不十分な免疫系を有する人々では、真菌は、肺から血流を介して脳へと、または眼、心臓、腎臓および皮膚を含む他の臓器へと移行できる。通常、これは、状態がより重症である場合の良くない徴候であり、その人は、死亡のより高いリスクを有する。しかし、時に、皮膚の感染症は、より早期に診断を行い、より直ぐに処置を開始することが可能である。
疾患が生じる場合、それは、いくつかの形態を取る。アスペルギルス(Aspergillus)によって引き起こされる疾患の型は、アレルギー型の病気から生命に関わる全身性の感染症までの範囲で変動する。アスペルギルス症の重症度は、種々の因子によって決定されるが、最も重要なものの1つは、その人の免疫系の状態である。
アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)は、アスペルギルス(Aspergillus)胞子に対するアレルギーを生じる状態である。これは、喘息患者ではかなり一般的である;最大で2.5%の成人喘息患者は、一生の間のある時点でこの状態になり得る。ABPAは、嚢胞性線維症患者においても、彼らが思春期および成人期に達したときに一般的である。長期では、ABPAは、未処置の場合、永続的な肺損傷(線維症または気管支拡張症)をもたらし得る。
アスペルギルス腫は、体腔、例えば、副鼻腔、または特定の臓器、例えば肺の腔内で真菌が成長する場合に生じる。腔を生じさせる任意の肺疾患、例えば、結核またはサルコイドーシスは、ヒトが肺においてアスペルギルス腫を発症しやすいままにし得る。胞子は、腔に侵入し、発芽して、腔内に真菌球を形成する。一部の人々では、肺中の腔は、アスペルギルス(Aspergillus)によって形成され、真菌球は存在しない。真菌は、ヒトに具合が悪いと感じさせ得る、毒性およびアレルギー性の産物を分泌する。
慢性肺アスペルギルス症は、アスペルギルス(Aspergillus)感染症が肺において腔を生じさせる際に生じ、長期の(3か月間またはそれよりも長い)状態であり得る。1つ以上の真菌球(アスペルギルス腫)もまた、肺中に存在し得る。
アスペルギルス(Aspergillus)疾患は、副鼻腔において発生して、アスペルギルス(Aspergillus)副鼻腔炎をもたらし得る。肺と全く同様に、アスペルギルス(Aspergillus)は、3つの疾患(アレルギー性副鼻腔炎、真菌球または浸潤性アスペルギルス症)を引き起こし得る。副鼻腔の外科的ドレナージは通常、アスペルギルス(Aspergillus)が頭蓋骨の内側まで深く副鼻腔に入り込んでいない限り、この問題を治癒させる。この後者のシナリオでは、抗真菌薬物治療が、手術と組み合わせて使用される。
患者が損傷した免疫系を有している場合、例えば、白血病または骨髄移植片の場合、アスペルギルス(Aspergillus)副鼻腔炎は、より重篤になる。これらの場合には、副鼻腔炎は、浸潤性アスペルギルス症の一形態である。症状には、発熱、顔面痛、鼻汁および頭痛が含まれる。診断は、副鼻腔からの液または組織中の真菌を見出すことによって、およびスキャンを用いて行われる。正確にどこが悪いかを見出すことは重要であり、手術は真菌を根絶させる際に有用である場合が多いので、ほとんどの場合に手術が行われる。抗真菌医薬による処置が不可欠である。
アゾール耐性アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatus)は、それを処置するために使用されるある特定のアゾール抗真菌剤に対してその真菌が耐性になるときに生じる。
浸潤性アスペルギルス症は、アスペルギルス症の最も重症な形態であり、通常、弱まった免疫系を有する人々が罹患する。弱まった免疫系を有する個体には、臓器移植片もしくは幹細胞移植片を受けた個体、長引く好中球減少症を有する個体、癌化学療法を受けている個体、高用量コルチコステロイドを受けている個体、または広域スペクトル抗生物質を受けている個体または任意の他の免疫抑制治療を受けている個体が含まれるがこれらに限定されない。浸潤性アスペルギルス症は、最も一般には、肺において開始し、次いで、血流を介して広がって、例えば、心臓、脳、腎臓、肝臓および皮膚であるがこれらに限定されない他の臓器に感染する。浸潤性アスペルギルス症は、重症な生命に関わる合併症、例えば、ショック、せん妄、肺からの大量出血、気管および気管支の炎症、臓器不全、頭蓋内出血、脳、髄膜炎ならびに脳卒中に罹患することに起因する死を生じ得る。浸潤性アスペルギルス症を有する患者について、生存は、診断がより早期になされるほど改善される。残念ながら、優れた単一の診断試験は存在しない。しばしば、処置は、状態が疑われる場合にのみ開始される。この状態は、通常、低い防御、例えば、骨髄移植片、癌処置後の低い白血球、AIDS、または大熱傷を有するヒトにおいて臨床的に診断される。罹患した人々を中程度のリスクにさらす低い免疫(慢性肉芽腫性疾患)を人々に与える稀な遺伝性状態もまた存在する。
一部の実施形態では、浸潤性アスペルギルス症は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有する患者において生じる。
浸潤性肺アスペルギルス症(IPA)は、好中球減少症および/またはコルチコステロイド曝露を有する患者において通常生じる、ますます一般的な日和見真菌感染症である。肺は、浸潤性アスペルギルス症の症例の約85%に関与する。この生命に関わる感染症を患者が獲得するかどうかに影響を与える因子には、以下が含まれる:好中球減少症の重症度、好中球減少症の持続時間、好中球機能障害(例えば、慢性肉芽腫性疾患、重症複合免疫不全症(SCID)、後期AIDSまたは慢性白血病であるがこれらに限定されない)、コルチコステロイドの用量および持続時間、他の免疫抑制剤、例えば、メトトレキサートおよび抗TNF阻害剤、接種(例えば、ほこり、堆肥またはカビの生えた材料への曝露であるがこれらに限定されない)、以前のまたは現在の肺疾患(これは、リスクを増加させる)、遺伝子マーカー、例えば、高いIL-10産生者、および重症の全身性の病気(例えば、肝臓機能障害であるがこれに限定されない)。免疫系を弱めることができるさらなる薬剤/薬物には、以下が含まれる:シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、インターロイキン阻害剤、ポマリドミド、オマリズマブ、アザチオプリン、レナリドミドおよびサリドマイド。
インターロイキン阻害剤には、リロナセプト、カナキヌマブ、アナキンラ、レスリズマブ、ブロダルマブ、ウステキヌマブ、ベンラリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、イキセキズマブ、デュピルマブ、セクキヌマブ、チルドラキズマブ、グセルクマブ、サリルマブ、バシリキシマブ、リサンキズマブ、シルツキシマブ、ダクリズマブおよびダクリズマブが含まれるがこれらに限定されない。
皮膚(cutaneous)(皮膚(skin))アスペルギルス症は、アスペルギルス(Aspergillus)が、皮膚の裂け目(例えば、手術または熱傷創傷後の)を介して身体に侵入したときに生じ、通常は弱まった免疫系を有する人々において、感染症を引き起こす。一部の実施形態では、皮膚アスペルギルス症は、浸潤性アスペルギルス症が、身体中の別の場所、例えば肺から皮膚に広がる場合にも生じ得る。
他の形態のアスペルギルス症には、慢性空洞肺アスペルギルス症、亜急性浸潤性肺アスペルギルス症、アスペルギルス(Aspergillus)結節、および爪床、眼、皮膚、副鼻腔または外耳道の感染症が含まれる。
スケドスポリウム症は、新興の医学的重要性がある2種の不完全糸状菌、スケドスポリウム・アピオスペルムム(Scedosporium apiospermum)およびスケドスポリウム・プロリフィカンス(Scedosporium prolificans)を含むスケドスポリウム(Scedosporium)属の真菌によって引き起こされる感染症である。
フザリウム(Fusarium)種は、表在性、局所的に浸潤性および播種性の感染症を含む、ヒトにおける広域スペクトルの感染症を引き起こす。フザリウム症の臨床形態は、宿主の免疫状態および侵入の様式に大きく依存し、表在性のおよび局在化した疾患は、免疫適格性患者において大抵生じ、浸潤性および播種性の疾患には、免疫無防備状態患者が罹患する。重症のフザリウム症のリスク因子には、特に、重症の移植片対宿主病を有する造血幹細胞移植片レシピエントにおける、長引く好中球減少症およびT細胞免疫不全症が含まれる。播種性フザリウム症の最も高頻度な提示は、肺または副鼻腔の関与ありまたはなしの、特徴的な皮膚病変および陽性血液培養の組み合わせである。予後は不良であり、免疫抑制の程度および感染症の程度によって主に決定され、播種性疾患を有する持続的に好中球減少性の患者の間で、事実上100%の死亡率である。一部の実施形態では、感染症は、一連の臨床的および実験室知見に基づいて、臨床的に疑われる。
フザリウム(Fusarium)種は、土壌、地下および気生植物部分、植物デブリならびに他の有機基質中に広く分布し、水構造バイオフィルムの一部として、世界中の水中に存在する。フザリウム(Fusarium)種の広範な分布は、広範な基質上で成長できるそれらの能力および散布のための効率的な機構に帰せられ得る。
植物および動物病原体を含む、50種よりも多くのフザリウム(Fusarium)が同定されているが、ヒト感染症を引き起こすのは数種である。12種が感染症に関連した;フザリウム・ソラニ(Fusarium solani)が最も高頻度であり、次がフザリウム・オキシスポラム(Fusarium oxysporum)、フザリウム・ベルチシリオイデス(Fusarium verticillioidis)およびフザリウム・モニリフォルメ(Fusarium moniliforme)であった。他の感染種には、フザリウム・ジメルム(Fusarium dimerum)、フザリウム・プロリフェラツム(Fusarium proliferatum)、フザリウム・クラミドスポラム(Fusarium chlamidosporum)、フザリウム・サッカリ(Fusarium sacchari)、フザリウム・ニガマイ(Fusarium nygamai)、フザリウム・ナピフォルメ(Fusarium napiforme)、フザリウム・アントフィルム(Fusarium antophilum)およびフザリウム・バシンフェクタム(Fusarium vasinfectum)が含まれた。フザリウム・ソラニ(Fusarium solani)は、フザリウム角膜炎における最も高頻度な病原体でもあり、F.オキシスポラム(F.oxysporum)は、フザリウム(Fusarium)種によって引き起こされる爪真菌症のほとんどの症例を占める。
免疫適格性宿主において、角膜炎および爪真菌症は、最も一般的な感染症である。フザリウム症の高いリスクがある免疫無防備状態患者は、長引く著明な好中球減少症および/または重症T細胞免疫不全症を有する患者である(Boutati,E.I.ら、1997.Blood 90:999~1008)。正常な宿主における感染症とは異なり、免疫無防備状態集団におけるフザリウム症は、典型的には、浸潤性および播種性である。
フザリウム種(Fusarium spp.)の侵入の主要な様式は、気道であり、次が組織破断の部位における皮膚、およびおそらくは粘膜である。風媒フザリウム症は、播種の非存在下での副鼻腔炎および/または肺炎の発生によって示唆されるように、風媒フザリウム分生子の吸入によって獲得されると考えられる。侵入の入り口としての皮膚の役割は、正常な宿主における外傷(自動車事故、竹)、熱傷または爪真菌症に起因する皮膚破断後の感染症の発症、および免疫無防備状態患者における局在化したままであり得るまたは播種性感染症をもたらし得る蜂巣炎(典型的には、組織破断の部位、例えば、つま先および指における)の発症によって支持される(Nucci,M.ら、2003.Cancer 98:315~319)。
フザリウム症の印象的な特徴は、アスペルギルス症とは反対に、播種性疾患に主に関して、陽性血液培養の高い頻度である。時折、真菌血症が、中心静脈カテーテルを有する患者において、通常は好中球減少症の非存在下で、フザリウム症の唯一の所見である。抗真菌処置およびカテーテル除去は、ほとんどのかかる症例において治癒を生じる。
播種性疾患は、免疫無防備状態患者におけるフザリウム症の最も高頻度かつ厄介な臨床形態であり、この集団におけるフザリウム症の全ての症例のおよそ70%を占める。播種性フザリウム症のリスクがある患者には、急性白血病および長引く著明な好中球減少症を有する患者、ならびにHSCTを受けている患者が含まれる。
播種性疾患の最も高頻度なパターンは、他の部位(副鼻腔、肺など)における関与ありまたはなしの、皮膚病変および陽性血液培養の組み合わせである。
多くの異なる種の真菌がムコール症を引き起こし得る。これらは、ケカビ目(Mucorales)と呼ばれるカビの大きな群に属する。これらのカビには、リゾプス(Rhizopus)、リゾムコール(Rhizomucor)およびムコール(Mucor)が含まれる。各種は、類似の症状を引き起こす。
これらのカビは、環境中で一般的であり、通常は感染症を引き起こさない。ムコール症は、典型的には、以下のうち1つが存在する場合に生じる:糖尿病が十分に制御されていない;免疫系が、薬物(例えば、コルチコステロイド、または免疫系を抑制する薬物)によって、あるいは白血病、または血液中の白血球の数を減少させる他の疾患もしくは状態によって弱まっている;デフェロキサミンが鉄過剰症を処置するために使用されている。免疫系を弱めることができるさらなる薬剤/薬物には、以下が含まれる:シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、インターロイキン阻害剤、ポマリドミド、オマリズマブ、アザチオプリン、レナリドミドおよびサリドマイド。
一部の実施形態では、ムコール症は、鼻脳型、肺および播種性、腹部-骨盤および胃、ならびに皮膚または慢性皮下疾患に分類され得る。鼻脳型、肺および播種性疾患の一般的な特色には、血管浸潤、出血性壊死、血栓症、および迅速な致死的転帰が含まれる。
鼻脳型ムコール症は、悪性疾患またはデフェロキサミン治療よりも、制御されていない真性糖尿病およびケトアシドーシスに関連している場合がより多い。吸入された胞子は、上部鼻甲介および副鼻腔において最初に定着し、副鼻腔炎を引き起こす。根底にある疾患に依存して、一部の実施形態では、真菌は、中枢神経系に迅速に浸潤し、精神状態の変化、昏睡への進行、および数日以内の死などの症状を引き起こす。
肺ムコール症は、白血病、リンパ腫、固形臓器または骨髄移植片、および糖尿病を有する患者において一般に見られるが、時折、見かけ上健康な対象においても報告される。疾患所見は、局在化した結節性病変から空洞病変および播種まで変動する;後者の場合には、大量喀血が一般に生じる。粗死亡率は、重症の肺および播種性疾患よりも、孤立性の病変の場合により低い。
一部の実施形態では、胃腸疾患がムコール症の所見であり、特に、アメーバ性大腸炎、腸チフスおよびペラグラを有する小児では、素因の存在下での栄養不良に主に関連する。最も重症の症例では、この疾患は、壊死性潰瘍の引き続く生成を伴う、粘膜の潰瘍化および血管の浸潤によって特徴付けることができ、この形態の疾患は、致死的である。
一部の実施形態では、皮膚ムコール症は、皮膚バリア破壊後の原発性疾患である、または他の部位からの血行性播種の結果として生じ、この疾患の転帰は、患者の状態に厳密に依存する。一部の実施形態では、原発性皮膚ムコール症には、皮下組織ならびに脂肪、筋肉および筋膜層が関与する。
特に、これらの感染症を発症する特定のリスクがあり、処置が複雑になり得るますます多くの免疫無防備状態患者、例えば、急性骨髄性白血病(AML)患者、非ホジキンリンパ腫患者および固形臓器移植片レシピエントで、浸潤性真菌疾患の改善された処置への要求は、高いままである。カンジダ(Candida)およびアスペルギルス(Aspergillus)の種は、これらの患者における真菌疾患の2つの主要な原因として十分に認識されているが、他の新興の真菌、例えば、稀なカビ(例えば、フザリウム種(Fusarium spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)およびケカビ目(Mucorales)真菌)が、これらの感染症を管理するための新たなより良い戦略を見出す必要性の一因となっている。既存の抗真菌剤は、使用が困難であり得、あまり忍容性が示されない場合が多く、薬物-薬物-相互作用(DDI)を有し、IVおよびPO製剤として入手可能でない場合があり、または薬物耐性真菌株の発生に起因してますます効果がなくなっている。
化合物1
化合物1
多くの患者は、標準治療(SOC)抗真菌治療に対する報告された/予測された耐性、禁忌、不耐性、または臨床応答の欠如に起因して、限定的な抗真菌処置選択肢を有するまたは抗真菌処置選択肢を有さない。この設定の下では、化合物1は、SOC抗真菌治療を超える利点を有し、したがって、浸潤性カビ感染症(IMI)の処置のためのその予備的調査を支持する。
微生物学的に活性な部分化合物1Aへとホスファターゼによってin vivoで迅速に変換されるプロドラッグである化合物1は、静脈内および経口の両方の投与経路による浸潤性真菌感染症の処置のための広域スペクトル抗真菌剤である。化合物1は、不安定なリン酸部分を有するプロドラッグである。リン酸部分は、より高いpH範囲における薬物物質の水溶解度を改善するが、限定的な安定性もまた有する。
化合物1Aは、GPIアンカーされた生合成経路における初期ステップを触媒する高度に保存されたイノシトールアシラーゼである真菌グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)アンカーされた壁移行(wall transfer)タンパク質1(GWT1)酵素を阻害する。この阻害は、細胞壁完全性、バイオフィルム形成、発芽管形成および真菌成長を含む、細胞壁マンノプロテイン局在化の阻害に起因する、真菌細胞に対する多面的な効果を有する。化合物1Aは、著しい標的ベースの治療ウインドウの可能性と一致して、真菌GWT1タンパク質の最も近縁の哺乳動物オルソログであるホスファチジルイノシトールグリカンアンカー生合成クラスW(PIGW)タンパク質を阻害しない。
化合物1Aは、アゾール耐性株およびエキノキャンディン耐性株に対する活性を含む、カンジダ種(Candida spp.)、クリプトコックス種(Cryptococcus spp.)、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、フザリウム種(Fusarium spp.)、および一部のケカビ目(Mucorales)真菌に対する広いin vitro抗真菌活性を実証している。IMI(アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatus)、スケドスポリウム・プロリフィカンス(Scedosporium prolificans)およびフザリウム・ソラニ(Fusarium solani))を有する、5-フルオロウラシルで免疫抑制されたマウスでは、化合物1または1Aは、統計的に有意に改善された生存率および低減された肺真菌コロニー計数を実証した。IMI(A.フミガーツス(A.fumigatus)、S.アピオスペルムム(S.apiospermum)、F.ソラニ(F.solani)およびリゾプス種(Rhizopus spp.))を有する、シクロホスファミドおよび酢酸コルチゾンで免疫抑制されたマウスでは、化合物1は、統計的に有意に改善された生存率および低減された真菌負荷を実証した。
さらに、化合物1Aは、様々なアスペルギルス種(Aspergillus spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、フザリウム種(Fusarium spp.)、ペシロミセス種(Paecilomyces spp.)、プルプレオシリウム種(Purpureocillium spp.)、デマチアセウス種(Dematiaceous spp.)、ケカビ目(Mucorales)真菌、マグヌシオミセス種(Magnusiomyces(ゲオトリクム(Geotrichum))spp.)、トリコスポロン種(Trichosporon spp.)、マラセチア種(Malassezia spp.)、サプロカエテ種(Saprochaete spp.)、コダマエア種(Kodamaea spp.)、ロドトルラ種(Rhodotorula spp.)、サッカロミセス種(Saccharomyces spp.)、シュードザイマ種(Pseudozyma spp.)、スポロボロミセス種(Sporobolomyces spp.)、エクソフィアラ種(Exophiala spp.)、ラカジア種(Lacazia spp.)、エモンシア種(Emmonsia spp.)、ウィッカーハモミセス種(Wickerhamomyces(ピキア(Pichia))spp.)、エメルゴミセス種(Emergomyces spp.)、タラロミセス種(Talaromyces spp.)またはエモンシア(Emmonsia)様真菌に対する活性を含む、稀なカビ感染症および稀な酵母感染症の広範な臨床的単離菌に対する抗真菌活性を実証している。これらの稀なカビおよび稀な酵母種は、一般に、健康な対象には脅威を与えないが、免疫無防備状態個体では浸潤性カビ感染症をもたらし得る。
一部の実施形態では、化合物1または化合物1Aは、カンジダ(Candida)、クリプトコックス(Cryptococcus)、ブラストミセス(Blastomyces)、ヒストプラズマ(Histoplasma)、コクシジオイデス(Coccidioides)、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる種々の真菌感染症の処置において使用される。
一部の実施形態では、化合物1または化合物1Aは、種々のカビおよび稀なカビ感染症の処置において使用される。一部の実施形態では、カビまたは稀なカビは、アスペルギルス種(Aspergillusspp.)、ケカビ目(Mucorales)真菌、ヒアロヒフォミセート(Hyalohyphomycete)真菌、フェオヒフォミセート(Phaeohyphomycete)真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる。
アスペルギルス種(Aspergillus spp.)には、A.フラバス(A.flavus)、A.ニガー(A.niger)、A.フミガーツス(A.fumigatus)、A.テレウス(A.terreus)が含まれる。
ケカビ目(Mucorales)真菌には、リゾプス種(Rhizopus spp.)、ムコール種(Mucor spp.)、リクテイミア種(Lichtheimia spp.)、クニンガメラ種(Cunninghamella spp.)が含まれる。
ヒアロヒフォミセート(Hyalohyphomycete)真菌には、アクレモニウム種(Acremonium spp.)、フザリウム種(Fusarium spp.)、ペシロミセス種(Paecilomyces spp.)、ラサムソニア種(Rasamsonia spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、シゾフィラム種(Schizophyllum spp.)、トリコデルマ種(Trichoderma spp.)が含まれる。
フェオヒフォミセート(Phaeohyphomycete)真菌には、アルテルナリア種(Alternaria spp.)、クラドフィアロフォラ種(Cladophialophora spp.)、クラドスポリウム種(Cladosporium spp.)、エクソフィアラ種(Exophiala spp.)、フォンセケア種(Fonsecaea spp.)、ロメントスポラ種(Lomentospora spp.)、フィアロフォラ種(Phialophora spp.)、スコプラリオプシス種(Scopulariopsis spp.)が含まれる。
スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)には、S.アピオスペルムム(S.apiospermum)、S.ボイディ(S.boydii)、S.デホージ(S.dehoogii)が含まれる。
フザリウム種(Fusarium spp.)には、F.ソラニ(F.solani)が含まれる。
リゾプス種(Rhizopus spp.)には、リゾプス・オリゼ(Rhizopus oryzae)が含まれる。
一部の実施形態では、化合物1または化合物1Aは、A.フラバス(A.flavus)、A.ニガー(A.niger)、A.フミガーツス(A.fumigatus)、A.テレウス(A.terreus)、S.アピオスペルムム(S.apiospermum)、S.ボイディ(S.boydii)、S.デホージ(S.dehoogii)、F.ソラニ(F.solani)、P.リラシヌス(P.lilacinus)、P.バリオッティ(P.variotii)およびリゾプス・オリゼ(Rhizopus oryzae)を含む、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、フザリウム種(Fusarium spp.)、ペシロミセス種(Paecilomyces spp.)、プルプレオシリウム種(Purpureocillium spp.)、デマチアセウス種(Dematiaceous spp.)もしくはケカビ目(Mucorales)真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる感染症の処置において使用される。
一部の実施形態では、化合物1Aは、G.クラバツム(G.clavatum)、T.アサヒイ(T.asahii)、T.ムコイデス(T.mucoides)、T.マイコトキシニボランス(T.mycotoxinivorans)、M.フルフル(M.furfur)、R.ムシラギノーサ(R.mucilaginosa)またはS.セレビシエ(S.cerevisiae)を含む、マグヌシオミセス種(Magnusiomyces(ゲオトリクム(Geotrichum))spp.)、トリコスポロン種(Trichosporon spp.)、マラセチア種(Malassezia spp.)、サプロカエテ種(Saprochaete spp.)、コダマエア種(Kodamaea spp.)、ロドトルラ種(Rhodotorula spp.)、サッカロミセス種(Saccharomyces spp.)、シュードザイマ種(Pseudozyma spp.)、スポロボロミセス種(Sporobolomyces spp.)、エクソフィアラ種(Exophiala spp.)、ラカジア種(Lacazia spp.)、エモンシア種(Emmonsia spp.)もしくはウィッカーハモミセス種(Wickerhamomyces(ピキア(Pichia))spp.)、またはそれらの組み合わせによって引き起こされるものを含む、種々の酵母および稀な酵母感染症の処置において使用される。
一部の実施形態では、化合物1Aは、T.マルネッフェイ(T.marneffei)を含む、エメルゴミセス種(Emergomyces spp.)、タラロミセス種(Talaromyces spp.)もしくはエモンシア(Emmonsia)様真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる二形性真菌感染症を含む、種々のさらなる真菌感染症の処置において使用される。
A.フミガーツス(A.fumigatus)によって引き起こされた浸潤性感染症を有する免疫抑制されたマウスにおける薬物動態-薬力学(PK-PD)研究は、最小有効濃度(MEC)によって除算された濃度-時間曲線下面積(AUC)の比が、有効性の原動力であることを示している。この研究で使用した用量レジメンは、定常状態AUC≧200μg×時間/mLを提供し、これは、浸潤性肺アスペルギルス症(IPA)を有する免疫無防備状態マウスにおける有効性(コロニー計数および生存利益)に関連する。さらに、正式なPK-PD研究は、この用量レジメンが、この研究において遭遇すると予測される単離菌の大部分について、好ましい目標達成確率(PTA)を有することを実証した。
化合物1の第1相臨床研究では、静脈内で(IV)および経口的に(PO)投与される単一および複数の漸増用量の安全性、忍容性およびPKが研究されている。今日までに、合計で197人の健康なボランティアおよび急性骨髄性白血病(AML)を有する21人の患者が、5つの第1相研究にわたって化合物1を受けた。これらの研究における多用量レジメンの持続時間は、7、14および42日間(6週間)であった。
化合物1は、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)または稀なカビによって引き起こされる浸潤性感染症の処置のための現在のSOCと比較して、潜在的な利益を有し得る。さらに、化合物1は、識別される安全性プロファイルを有し、IVおよびPO製剤として利用可能であり、SOC処置よりも少ないDDIを有し得る。
アゾール耐性A.フミガーツス(A.fumigatus)および一部の稀なカビ(例えば、フザリウム種(Fusarium spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、ケカビ目(Mucorales)の種)を含むアゾール耐性カビ感染症を有する患者は、典型的には、ポリエンによるIV処置を受ける。ポリエンは、患者治療における制限になり得る腎毒性、電解質平衡異常および注入反応のリスクに関連付けられてきた。化合物1は、アゾール耐性カビに対する適用範囲を有する広域スペクトル抗真菌活性を有し、ポリエンと比較して、より安全でありかつ使用がより容易である可能性を有する。
化合物1は、カビ活性トリアゾールによる予防を受けている患者における「ブレークスルー」感染症の処置について、ポリエンを超える利点を提供し得る。化合物1は、ポリエン誘導性の毒性の可能性を伴わずに、A.フミガーツス(A.fumigatus)および稀なカビに対する抗真菌適用範囲を提供する可能性を有する。広い組織浸透により、化合物1は、眼および中枢神経系中に浸潤性真菌感染症を有する患者の処置のための利益を提供し得る。
化合物1は、不耐性、毒性、または臨床的に著しい薬物相互作用に起因して、カビ活性アゾールによる処置を受けることができない浸潤性真菌感染症を有する患者に利益を提供し得る。化合物1は、肝毒性または他のアゾール関連毒性のリスクを伴わずに広域スペクトルの抗真菌適用範囲を提供する可能性を有し、臨床的に著しい薬物相互作用を誘導する可能性が低いと予期される。
化合物1は、ポリエンおよびアゾール耐性株のアスペルギルス種(Aspergillus spp.)に対する活性を含む、カンジダ種(Candida spp.)(酵母)およびアスペルギルス種(Aspergillus spp.)(カビ)に対する広域スペクトル活性を有する新規作用機序を有する。化合物1は、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)、フザリウム種(Fusarium spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、およびケカビ目(Mucorales)の種を含むIMIのいくつかの動物モデルにおいて有効性を実証している。化合物1は、眼および中枢神経系を含む広い組織分布を伴って、IV製剤およびPO製剤の両方において利用可能であり、SOC抗真菌治療から識別される好ましい安全性およびDDIプロファイルを伴って、安全であり、十分に忍容性が示されている。化合物1は、独自の作用機序を介して、IMIの処置のための第一選択の薬剤として使用される可能性を有する。したがって、化合物1は、標準治療(SOC)抗真菌治療に対する報告された/予測された耐性、禁忌、不耐性、または臨床応答の欠如に起因して、限定的な抗真菌処置選択肢を有するまたは抗真菌処置選択肢を有さない患者について、満たされていない要求を満たす可能性を有する。
ある特定の技術
ある特定の技術
特記しない限り、本出願において使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。用語「含む(including)」ならびに他の形態、例えば、「含む(include)」、「含む(includes)」および「含まれる(included)」の使用は、限定ではない。本明細書で使用されるセクション見出しは、体系化のみを目的としており、記載された主題を限定すると解釈すべきではない。
用語「許容できる」は、製剤、組成物または成分に関して、本明細書で使用される場合、処置されている対象の全体的な健康に対して持続性の有害な影響を有さないことを意味する。
用語「薬学的に許容できる塩」は、化合物に関して、それが投与される哺乳動物に対して著しい刺激を引き起こさず、その化合物の生物学的活性および特性を実質的に無効にしない、化合物の塩を指す。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties、Selection and Use.International Union of Pure and Applied Chemistry、Wiley-VCH 2002.S.M.Berge、L.D.Bighley、D.C.Monkhouse、J.Pharm.Sci.1977、66、1~19.P.H.StahlおよびC.G.Wermuth編者、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties、Selection and Use、Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA、2002。一部の実施形態では、薬学的塩は、典型的には、非イオン性種よりも可溶性であり、胃および腸液中でより迅速に可溶性であり、したがって、固体投薬形態において有用である。さらに、それらの溶解度はpHの関数である場合が多いので、消化管のいずれかの部分における選択的溶解が可能であり、この能力は、一部の場合には、遅延および持続した放出挙動の一態様として操作される。また、塩形成性分子は、一部の場合には、中性形態と平衡状態にあるので、生物学的膜を介した通過は、一部の場合には、調整される。
一部の実施形態では、薬学的に許容できる塩は、一般に、遊離塩基を適切な有機もしくは無機酸と反応させることによって、または酸を適切な有機もしくは無機塩基と反応させることによって、調製される。この用語は、本発明の任意の化合物に関して使用され得る。代表的な塩には、以下の塩が含まれる:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート(estolate)、エシル酸塩(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリラルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムケート(mucate)、ナプシル酸塩(napsylate)、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodide)、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩。一部の実施形態では、酸性置換基、例えば-CO2Hが存在する場合、アンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウムまたはカルシウム塩などが形成される。一部の実施形態では、塩基性基、例えば、アミノ、または塩基性ヘテロアリール環、例えば、ピリジルが存在する場合、酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩などが形成される。さらなる薬学的に許容できる塩形態の治療剤は、Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences、第66巻(1)、1~19頁(1977)に列挙されている。
用語「モジュレートする」は、本明細書で使用される場合、ほんの一例として、標的の活性を増強するため、標的の活性を阻害するため、標的の活性を制限するため、または標的の活性を延長するためを含め、標的の活性を変更するために、直接的にまたは間接的にのいずれかで標的と相互作用することを意味する。
用語「モジュレーター」は、本明細書で使用される場合、直接的にまたは間接的にのいずれかで標的と相互作用する分子を指す。相互作用には、アゴニスト、部分的アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、デグレーダー(degrader)、またはそれらの組み合わせの相互作用が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、モジュレーターは、アンタゴニストである。一部の実施形態では、モジュレーターは、デグレーダーである。
用語「投与する(administer)」、「投与する(administering)」、「投与」などは、本明細書で使用される場合、一部の場合には、生物学的作用の所望される部位への化合物または組成物の送達を可能にする方法を指す。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路および非経口経路(静脈内、腹腔内、血管内または注入を含む)が含まれるがこれらに限定されない。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法と共に使用され得る投与技法を熟知している。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口的に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、静脈内で投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、静脈内注入によって投与される。
用語「共投与」などは、本明細書で使用される場合、単一の患者への選択された治療剤の投与を包含する意味であり、同じもしくは異なる投与経路によって、または同じもしくは異なる時点で薬剤が投与される処置レジメンを含む意図である。
用語「有効量」または「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、処置されている疾患または状態の症状のうち1つ以上をある程度まで軽減する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。結果には、疾患の徴候、症状もしくは原因の低減および/もしくは緩和、または生物学的系の任意の他の所望の変更が含まれる。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状における臨床的に著しい減少を提供するために要求される、本明細書で開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増研究などの技法を使用して決定されてもよい。
用語「増強する(enhance)」または「増強する(enhancing)」は、本明細書で使用される場合、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加させるまたは長引かせることを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、効力または持続時間のいずれかにおいて、ある系に対する他の治療剤の効果を増加させるまたは長引かせる能力を指す。「増強的有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の系において別の治療剤の効果を増強するのに適切な量を指す。
用語「医薬組み合わせ」は、本明細書で使用される場合、1種よりも多くの活性成分の混合または組み合わせから生じる産物を意味し、活性成分の固定された組み合わせおよび固定されていない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物と共薬剤とが共に、単一の実体または投薬量の形態で、患者に同時に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、活性成分、例えば、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物と共薬剤とが、介在する具体的な時間制限なしに、同時に、同時発生的にまたは順次のいずれかで別々の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、かかる投与は、患者の身体において有効レベルの2種の化合物を提供する。後者は、カクテル治療、例えば、3種以上の活性成分の投与にも当てはまる。
用語「キット」および「製造品」は、同義語として使用される。
用語「対象」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、哺乳動物綱の任意のメンバー:ヒト、非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー、ならびに他の類人猿およびサル種が含まれるがこれらに限定されない。一態様では、哺乳動物は、ヒトである。
用語「処置する(treat)」、「処置する(treating)」または「処置」は、本明細書で使用される場合、予防的におよび/または治療的にのいずれかで、疾患もしくは状態の少なくとも1つの症状を緩和する、抑えるもしくは軽快させること、さらなる症状を予防すること、疾患もしくは状態を阻害すること、例えば、疾患もしくは状態の発症を止めること、疾患もしくは状態を軽減すること、疾患もしくは状態の退縮を引き起こすこと、疾患もしくは状態によって引き起こされる状態を軽減すること、または疾患もしくは状態の症状を停止させることを含む。
本明細書で使用される場合、用語「約」は、値の±10%以内を意味する。
医薬組成物
医薬組成物
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の加工を促進する1つ以上の薬学的に許容できる不活性成分を使用して、従来の様式で製剤化される。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、かかる開示のために本明細書で参照によって組み込まれる、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company、1995);Hoover,John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.およびLachman,L.編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、1980;ならびにPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)中に見出される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物中で、薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって実施される。これらの方法には、経腸経路(経口、胃または十二指腸栄養管を含む)または非経口経路(注射または注入)を介した送達が含まれるがこれらに限定されないが、ほとんどの適切な経路は、一部の場合には、例えば、レシピエントの状態および疾患に依存する。
一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、医薬組成物内に含められる。本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、薬学的に活性な成分(例えば、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物)および少なくとも担体を含有する液体または固体組成物を指し、このとき、一般に、いずれの成分も、投与された量で生物学的に望ましくないものではない。
化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を取り込む医薬組成物は、薬学的に許容できる任意の物理的形態を取る。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、経口投与に適切な形態である。かかる医薬組成物の一実施形態では、治療有効量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が取り込まれる。
一部の実施形態では、医薬組成物を製剤化するための従来の不活性成分および様式が使用される。一部の実施形態では、医薬組成物を製剤化する公知の方法に従う。錠剤、カプセルおよび溶液が含まれるがこれらに限定されない全ての通常の型の組成物が企図される。しかし、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の量は、有効量、即ち、かかる処置を必要とする対象に所望の用量を提供する、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の量として最良に定義される。
一部の場合には、カプセルは、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を適切な希釈剤と混合し、適切な量の混合物をカプセル中に充填することによって調製される。通常の希釈剤には、不活性な粉末化された物質、例えば、多くの異なる種類のデンプン、粉末化されたセルロース、特に、結晶性および微結晶性セルロース、糖、例えば、フルクトース、マンニトールおよびスクロース、穀物粉、ならびに同様の食用粉末が含まれる。
一部の場合には、錠剤は、直接的圧縮によって、湿式造粒によって、または乾式造粒によって調製される。それらの製剤は、通常、希釈剤、バインダー、滑沢剤および崩壊剤、ならびに化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を取り込む。典型的な希釈剤には、例えば、種々の型のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩、例えば塩化ナトリウム、および粉末化された糖が含まれる。粉末化されたセルロース誘導体もまた有用である。典型的な錠剤バインダーは、例えば、デンプン、ゼラチン、および糖、例えば、ラクトース、フルクトース、グルコースなどの物質である。アカシア、アルジネート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含む天然および合成のゴムもまた、簡便である。一部の場合には、ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスが、バインダーとして機能する。
一部の場合には、錠剤製剤中の滑沢剤は、錠剤および抜き型が型打ち機に付着しないように防止することを助ける。一部の場合には、滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ならびに水素化植物油などの固体から選択される。
錠剤崩壊剤は、湿ると膨潤して錠剤を崩壊させ、化合物を放出する物質である。これらには、デンプン、粘土、セルロース、アルギンおよびゴムが含まれる。より特には、錠剤崩壊剤には、トウモロコシおよびジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末化された天然のスポンジ、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘果肉、カルボキシメチルセルロース、ならびにラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
腸溶性製剤が、胃の強く酸性の内容物から活性成分を保護するために使用される場合が多い。かかる製剤は、酸性環境において不溶性であり、塩基性環境において可溶性であるポリマーのフィルムで固体投薬形態をコーティングすることによって創出される。例示的なフィルムは、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
錠剤は、香味料およびシーラントとしての糖でコーティングされる場合が多い。錠剤は、所望の色を提供するためにもコーティングされ得る。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法のいずれかにおける使用のための医薬組成物は、実施例に記載されている。
対象
対象
一部の実施形態では、対象は、免疫無防備状態である。一部の実施形態では、対象は、免疫無防備状態ヒト対象である。一部の実施形態では、ヒト対象は、約1歳の年齢を下回る。一部の実施形態では、ヒト対象は、1歳の年齢を超えている。一部の実施形態では、ヒト対象は、約1月齢を下回る乳児である。
一部の実施形態では、対象は、HIV/AIDSに感染している。一部の実施形態では、対象は、癌化学療法処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病を有する。一部の実施形態では、対象は、好中球減少症、リンパ球減少症、移植片対宿主病を有する。一部の実施形態では、対象は、コルチコステロイド処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、TNF阻害剤処置を受けているまたは受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、移植片レシピエントである。一部の実施形態では、対象は、造血幹細胞移植片、骨髄移植片、肺移植片、肝臓移植片、心臓移植片、腎臓移植片、膵臓移植片またはそれらの組み合わせのレシピエントである。一部の実施形態では、対象は、造血幹細胞移植片のレシピエントである。一部の実施形態では、対象は、骨髄移植片のレシピエントである。一部の実施形態では、対象は、肺移植片のレシピエントである。一部の実施形態では、対象は、肝臓移植片のレシピエントである。一部の実施形態では、対象は、心臓移植片のレシピエントである。一部の実施形態では、対象は、腎臓移植片のレシピエントである。一部の実施形態では、対象は、膵臓移植片のレシピエントである。
一部の実施形態では、対象は、免疫無防備状態である。
一部の実施形態では、対象は、少なくとも1種の免疫抑制薬物による治療を受けている。一部の実施形態では、免疫抑制薬物は、対象における日和見感染症のリスクを増加させる。
免疫系を弱めることができる免疫抑制薬剤/薬物には、コルチコステロイド、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、ポマリドミド、オマリズマブ、アザチオプリン、レナリドミド、サリドマイド、抗TNF阻害剤、インターロイキン阻害剤、Janusキナーゼ阻害剤、スフィンゴシン-1-リン酸-受容体(S1P)アゴニスト、S1Pアンタゴニスト、カルシニューリン阻害剤、mTOR阻害剤、ヌクレオチド合成阻害剤、生物製剤およびモノクローナル抗体が含まれるがこれらに限定されない。
コルチコステロイドには、プレドニゾン、ブデソニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンが含まれるがこれらに限定されない。
Janusキナーゼ阻害剤には、トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブおよびウパダシチニブが含まれるがこれらに限定されない。
スフィンゴシン-1-リン酸-受容体アンタゴニストには、FTY720が含まれるがこれに限定されない。
S1Pアゴニストには、オザニモド、エトラシモドが含まれるがこれらに限定されない。
カルシニューリン阻害剤には、シクロスポリンおよびタクロリムスが含まれるがこれらに限定されない。
mTOR阻害剤には、シロリムスおよびエベロリムスが含まれるがこれらに限定されない。
インターロイキン阻害剤には、リロナセプト、カナキヌマブ、アナキンラ、レスリズマブ、ブロダルマブ、ウステキヌマブ、ベンラリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、イキセキズマブ、デュピルマブ、セクキヌマブ、チルドラキズマブ、グセルクマブ、サリルマブ、バシリキシマブ、リサンキズマブ、シルツキシマブ、ダクリズマブおよびダクリズマブが含まれるがこれらに限定されない。
ヌクレオチド合成阻害剤には、アザチオプリン、レフルノミド、ミコフェノレートが含まれるがこれらに限定されない。
生物製剤には、TNFアルファ阻害剤、インテグリン阻害剤、IL-12/23阻害剤が含まれるがこれらに限定されない。生物製剤には、アバタセプト、アダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、エトロリズマブ、ベドリズマブが含まれるがこれらに限定されない。
モノクローナル抗体には、バシリキシマブ、ダクリズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、ベラタセプトが含まれるがこれらに限定されない。
投薬の方法および処置レジメン
投薬の方法および処置レジメン
一実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、哺乳動物における真菌感染症によって引き起こされる疾患または状態の処置のための医薬の調製において使用される。かかる処置を必要とする哺乳動物における本明細書に記載される疾患または状態のいずれかを処置するための方法には、前記哺乳動物への、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物、あるいは化合物1の活性代謝物(即ち、化合物1A)を治療有効量で含む医薬組成物の投与が関与する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物(複数可)を含有する組成物は、予防的および/または治療的処置のために投与される。ある特定の治療的適用では、これらの組成物は、疾患または状態の症状のうち少なくとも1つを治癒するまたは少なくとも部分的に止めるのに十分な量で、疾患または状態に既に罹患している患者に投与される。この使用のために有効な量は、疾患または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重および薬物への応答、ならびに担当医の判断に依存する。治療有効量は、用量漸増および/または用量範囲探索臨床試験が含まれるがこれらに限定されない方法によって決定されてもよい。
予防的適用では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含有する組成物は、特定の疾患もしくは状態に対して感受性の、または他の点で特定の疾患もしくは状態のリスクがある患者に投与される。かかる量は、「予防有効量または用量」であると定義される。この使用では、正確な量もまた、患者の健康状態、体重などに依存する。患者において使用される場合、この使用のための有効量は、真菌感染症を発症する根底にあるリスク、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに担当医の判断に依存する。一態様では、予防的処置は、処置されている疾患の少なくとも1つの症状を以前に経験した、または現在寛解状態にある哺乳動物に、疾患または状態の症状の復帰を予防するために、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物を投与することを含む。
患者の状態が改善しないある特定の実施形態では、医師の裁量により、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与は、患者の疾患または状態の症状を軽快させるまたは他の方法で制御もしくは制限するために、慢性的に、即ち、患者の一生の持続時間を通じてを含む延長された期間にわたって投与される。
患者の状態の改善が生じると、維持用量が必要に応じて投与される。引き続いて、具体的な実施形態では、投薬量もしくは投与の頻度、または両方は、症状の関数として、改善された疾患または状態が保持されるレベルまで低減される。しかし、ある特定の実施形態では、患者は、症状の任意の再発に基づいて、長期の間欠的な処置を要求する。
一態様では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による治療を必要とするヒトに、毎日投与される。一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、1日に1回投与される。一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、1日に2回投与される。
一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、毎日2回、例えば、朝および夕方に投与される。
一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも8週間、少なくとも9週間、少なくとも10週間、少なくとも11週間、少なくとも12週間、少なくとも1か月間、少なくとも2か月間、少なくとも3か月間、少なくとも4か月間、またはそれよりも長い期間にわたって投与される。
一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、連続的な投薬スケジュールでヒトに投与される。一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、連続的な毎日の投薬スケジュールでヒトに投与される。
用語「連続的な投薬スケジュール」は、一定間隔での特定の治療剤の投与を指す。一部の実施形態では、連続的な投薬スケジュールは、特定の治療剤のいずれの休薬期間も伴わない、一定間隔での特定の治療剤の投与を指す。一部の他の実施形態では、連続的な投薬スケジュールは、サイクルでの特定の治療剤の投与を指す。一部の他の実施形態では、連続的な投薬スケジュールは、薬物投与と、その後の特定の治療剤の休薬期間(例えば、ウォッシュ・アウト期間、または薬物が投与されない他のかかる期間)とのサイクルでの、特定の治療剤の投与を指す。例えば、一部の実施形態では、治療剤は、1日に1回、1日に2回、1週間にわたり毎日とその後の治療剤の投与なしの1週間、2週間にわたり毎日とその後の治療剤の投与なしの1もしくは2週間、3週間にわたり毎日とその後の治療剤の投与なしの1、2もしくは3週間、4週間にわたり毎日とその後の治療剤の投与なしの1、2、3もしくは4週間、治療剤の毎週の投与とその後の治療剤の投与なしの1週間、または治療剤の隔週(biweekly)の投与とその後の治療剤の投与なしの2週間で投与される。一部の実施形態では、毎日の投与は、1日に1回である。一部の実施形態では、毎日の投与は、1日に2回である。
用語「連続的な毎日の投薬スケジュール」は、各日に大体同じ時間での毎日の特定の治療剤の投与を指す。一部の実施形態では、毎日の投与は、1日に1回である。一部の実施形態では、毎日の投与は、1日に2回である。一部の実施形態では、毎日の投与は、1日に3回である。一部の実施形態では、毎日の投与は、1日に3回よりも多い。
一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の量は、1日に1回投与される。一部の他の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の量は、1日に2回投与される。
ヒトにおける疾患または状態の状況における改善が観察されないある特定の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の用量は、増加される。一部の実施形態では、1日に1回の投薬スケジュールは、1日に2回の投薬スケジュールに変更される。一部の実施形態では、投与の頻度は、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物への、維持されたまたはより一定の曝露を提供するために増加される。一部の実施形態では、投与の頻度は、反復する高いCmaxレベルをより一定の基準で提供し、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物への維持されたまたはより一定の曝露、例えば、より高いAUCレベルを提供するために、増加される。
上述の態様のいずれかには、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、(i)1日に1回;または(ii)1日のスパンにわたって複数回投与されるさらなる実施形態を含む、有効量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の単一の投与を含むさらなる実施形態が存在する。
上述の態様のいずれかには、(i)化合物1が、単一の用量の場合と同様に、連続的にまたは間欠的に投与される;(ii)複数の投与間の時間が、6時間毎である;(iii)化合物1が、8時間毎に哺乳動物に投与される;(iv)化合物1が、12時間毎に哺乳動物に投与される;(v)化合物1が、24時間毎に哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む、有効量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の複数の投与を含むさらなる実施形態が存在する。さらなるまたは代替的な実施形態では、この方法は、休薬期間を含み、このとき、化合物の投与は、一時的に途中停止され、または投与されている化合物の用量は、一時的に低減される;休薬期間の最後に、化合物の投薬が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは、2日間から1年間まで変動する。
一般に、ヒトへの投与のための化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の適切な用量は、約500mg/日~約2000mg/日;約600mg/日~約2000mg/日;約800mg/日~約2000mg/日;または約1000mg/日~約2000mg/日の範囲である。
一部の実施形態では、有効量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与は、負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与と、その後の、維持用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物とを含む処置レジメンを含む。一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の負荷用量は、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量とは異なる様式で投与される。一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の負荷用量は、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量と同じ様式で投与される。
一部の実施形態では、負荷用量は、静脈内(I.V.)注入によって溶液として投与される。
一部の実施形態では、維持用量は、固体投薬形態の形態で経口的に投与される。一部の実施形態では、固体投薬形態は、錠剤である。一部の実施形態では、維持用量は、静脈内(I.V.)注入によって溶液として投与される。
一部の実施形態では、負荷用量は、約1500mg~約2500mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。一部の実施形態では、負荷用量は、約2000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。一部の実施形態では、負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、静脈内(I.V.)注入による対象への、2つの用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を含む。一部の実施形態では、各負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、静脈内(I.V.)注入によって約30分間~約3時間にわたって対象に投与される。一部の実施形態では、各負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、静脈内(I.V.)注入によって約30分間にわたって、約45分間にわたって、約1時間にわたって、約1.5時間にわたって、約2時間にわたって、約2.5時間にわたって、約3時間にわたって、または3時間よりも長い期間にわたって、対象に投与される。一部の実施形態では、2つの用量の負荷用量の各々が、約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。
一部の実施形態では、負荷用量は、静脈内(I.V.)注入による対象への、約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与と、その後の、最初の注入の約24時間以内の、静脈内(I.V.)注入による対象への、約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の2回目の投与とを含む。一部の実施形態では、2回目の負荷用量は、最初の負荷用量の約12時間以内、最初の負荷用量の約13時間以内、最初の負荷用量の約14時間以内、最初の負荷用量の約15時間以内、最初の負荷用量の約16時間以内、最初の負荷用量の約17時間以内、最初の負荷用量の約18時間以内、最初の負荷用量の約19時間以内、最初の負荷用量の約20時間以内、最初の負荷用量の約21時間以内、最初の負荷用量の約22時間以内、最初の負荷用量の約23時間以内または最初の負荷用量の約24時間以内に投与される。
一部の実施形態では、維持用量は、処置の2日目に開始される。一部の実施形態では、維持は、処置の2日目に開始して、毎日1回投与される。
一部の実施形態では、各維持用量は、約1000mg~約2000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約600mg~約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約600mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約650mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約700mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約750mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約800mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約850mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約950mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約1050mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約1100mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約1150mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約1200mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約1200mgよりも多くの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。
一部の実施形態では、各維持用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、I.V.注入によって約30分間~約3時間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、各維持用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、I.V.注入によって約30分間の期間にわたって、約45分間にわたって、約1時間にわたって、約1.5時間にわたって、約2時間にわたって、約2.5時間にわたって、約3時間にわたって、または3時間よりも長い期間にわたって投与される。
一部の実施形態では、約600mg~約1500mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、I.V.注入によって約30分間~約5時間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mgまたは約1200mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、I.V.注入によって約30分間~約5時間の期間にわたって投与される。
一部の実施形態では、約600mg~約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、I.V.注入によって約30分間~約3時間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mgまたは約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、I.V.注入によって約30分間~約3時間の期間にわたって投与される。
一部の実施形態では、各維持用量は、約900mgよりも多くの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。一部の実施形態では、各維持用量は、約900mg~約2000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む。一部の実施形態では、約900mg~約2000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、I.V.注入によって、約30分間~約3時間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、約900mg~約2000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、I.V.注入によって3時間よりも長い期間にわたって投与される。
一部の実施形態では、維持用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、対象に経口的に投与される。
一部の実施形態では、約800mg~約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、対象に毎日1回経口的に投与される。一部の実施形態では、約800mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、対象に毎日1回経口的に投与される。一部の実施形態では、約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、対象に毎日1回経口的に投与される。一部の実施形態では、約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、対象に毎日1回経口的に投与される。
一部の実施形態では、約800mg~約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量は、毎日1回経口的に投与される、あるいは毎日の用量は、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、均等に分割された用量で、対象に毎日2回投与される。一部の実施形態では、約800mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量は、毎日1回経口的に投与される、あるいは毎日の用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、均等に分割された用量で、対象に毎日2回投与される。一部の実施形態では、約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量は、毎日1回経口的に投与される、あるいは毎日の用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、均等に分割された用量で、対象に毎日2回投与される。一部の実施形態では、約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の維持用量は、毎日1回経口的に投与される、あるいは毎日の用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、均等に分割された用量で、対象に毎日2回投与される。
一部の実施形態では、処置の2日目、3日目または4日目に開始して:a)約600mg~約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、I.V.注入によって約30分間~約3時間の期間にわたって投与される;あるいはb)約800mg~約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、毎日1回経口的に投与される。
一部の実施形態では、処置の2日目に開始して、約600mg~約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、I.V.注入によって約30分間~約3時間の期間にわたって投与され;処置の4日目に開始して:a)約600mg~約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、I.V.注入によって約30分間~約3時間の期間にわたって投与される;あるいはb)約800mg~約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、毎日1回経口的に投与される。
一部の実施形態では、投薬形態中の活性物の毎日の投薬量または量は、個々の処置レジメンに関するいくつかの変数に基づいて、本明細書に示される範囲よりも低いまたは高い。種々の実施形態では、毎日のおよび単位投薬量は、処置すべき疾患または状態、投与の様式、個々の対象の要件、処置されている疾患または状態の重症度、ヒトの特性(例えば、体重)、および投与される特定のさらなる治療剤(該当する場合)、および実務者の判断が含まれるがこれらに限定されないいくつかの変数に依存して変更される。
かかる治療レジメンの毒性および治療有効性は、LD50およびED50の決定が含まれるがこれらに限定されない、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、これは、LD50とED50との間の比として表現される。ある特定の実施形態では、細胞培養物アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物における使用のための、治療的に有効な毎日の投薬量範囲および/または治療的に有効な単位投薬量を製剤化する際に使用される。一部の実施形態では、化合物1の毎日の投薬量は、最小限の毒性を伴うED50を含む、様々な循環濃度内に入る。ある特定の実施形態では、毎日の投薬量範囲および/または単位投薬量は、使用される投薬形態および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。
一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物における真菌感染症を処置するための方法は、感染症に帰せられる臨床症状の改善、放射線学的異常における改善、および存在する場合には真菌血症の消散を生じる。一部の実施形態では、感染症に帰せられる臨床症状には、例えば、哺乳動物の皮膚、頭部、眼、耳、鼻、のど、頸部、体躯もしくはリンパ節、または呼吸器系、心血管系、胃腸系、泌尿生殖器系、筋骨格系、神経学的系、心理学的系、リンパ/血液学的系および内分泌/代謝系の外観を含む全身外観が含まれる。
一部の実施形態では、1つ以上の転帰尺度における改善は、少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、もしくは95%よりも大きい、または約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、もしくは95%よりも大きい。一部の実施形態では、真菌感染症またはカビ感染症を有する哺乳動物への化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与は、少なくとも0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、もしくは10倍よりも大きい、または約0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、もしくは10倍よりも大きい、1つ以上の転帰尺度の改善を生じる。改善は、一部の実施形態では、対照と比較される。一部の実施形態では、対照は、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を受けない個体である。一部の実施形態では、対照は、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の完全な用量を受けない個体である。一部の実施形態では、対照は、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を受ける前の個体についてのベースラインである。
一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて対象における真菌感染症またはカビ感染症を処置するための方法は、1つ以上の転帰尺度における改善を生じる。一部の実施形態では、ベースライン評価は、典型的には、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与の前に決定される。転帰尺度における改善は、化合物1による処置の間に行われる反復評価、ならびにベースライン評価および/または任意の事前の評価(複数可)に対する比較を用いて評価される。
真菌感染症について患者を評価し、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置の有効性を評価することは、以下を含む複数のモダリティの診断試験を含む:胸部、副鼻腔および腹部のCTスキャンを含む放射線学的評価;呼吸器標本の真菌培養および顕微鏡;血液、血清または気管支肺胞液真菌抗原試験;血液、血清または気管支肺胞液病原性DNA試験;肺の生検(開放、経皮または経気管支);アスペルギルス症尿試験;ならびに呼吸器サンプルの他の分子試験。
一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物における真菌感染症を処置するための方法は、放射線学的評価、例えば、コンピュータ断層撮影(CT)スキャンで測定される改善を生じる。一部の実施形態では、炎症を検出する画像化方法、例えば、ポジトロン放出断層撮影またはインジウム標識白血球シンチグラフィーが使用される。一部の実施形態では、放射線学的評価は、真菌感染症が存在するかどうか、例えば、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)もしくはアスペルギルス腫または真菌球を決定するために使用される。一部の実施形態では、アスペルギルス症のCTスキャンの顕著な特徴には、以下が含まれる:肺出血を示すハローサイン;空洞化を示す空気三日月サイン;および空気三日月サインの前触れとしての、結節性病変(複数可)内の相対的低密度として現れる低密度徴候(A.Prasadら、J Clin Diagn Res.2016年4月;10(4):TE01~TE05を参照されたい)。一部の実施形態では、放射線学的評価は、感染症のサイズまたは程度を決定するために使用される。一部の実施形態では、CTスキャンは、哺乳動物が化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置を受けている間、7日毎または14日毎に実施される。一部の実施形態では、総感染負荷は、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置レジメンの後、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%または少なくとも95%減少する。
一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物における真菌感染症を処置するための方法は、体液、例えば、気管支肺胞液、痰、気管支ブラシまたは副鼻腔吸引物の真菌培養で測定される改善を生じる。一部の実施形態では、真菌培養において決定される真菌負荷は、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置レジメンの後、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%または少なくとも95%減少する。
一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物における真菌感染症を処置するための方法は、体液、例えば、血液、血清または気管支肺胞液中の真菌抗原、例えば、1,3-β-D-グルカンまたはガラクトマンナンを検出するための試験で測定される改善を生じる。ガラクトマンナン、1,3-β-D-グルカンの測定値は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)アッセイと併せて、好中球減少性の患者における浸潤性肺アスペルギルス症(IPA)の初期診断のためのバイオマーカーとして広く使用されてきた。
1,3-β-D-グルカンは、豊富な細胞壁多糖であり、ほとんどの真菌、例えば、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)などにおいて見出される(E.S.Theelら、J Clin Microbiol.2013年11月;51(11):3478~3483)。一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物における真菌感染症を処置するための方法は、適切な1,3-β-D-グルカン試験で測定される改善を生じる。一部の実施形態では、1,3-β-D-グルカンレベルは、哺乳動物由来の血清サンプルにおいて測定される。一部の実施形態では、1,3-β-D-グルカンレベルは、公知の1,3-β-D-グルカン検出アッセイ、例えば、Fungitell(Associates of Cape Code,Inc.、East Falmouth、MA、USA)、Wako(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.、Tokyo、Japan)、Fungitec-G(Seikagaku,Kogyo、Tokyo、Japan)およびMaruha(Maruha-Nichiro,Foods Inc.、Tokyo、Japan)からのアッセイを使用して決定される。一部の実施形態では、1,3-β-D-グルカンレベルは、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置レジメンの後、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%または少なくとも95%減少する。一部の実施形態では、処置の間に一貫して減少する1,3-β-D-グルカンレベルは、証明されたまたは確からしい浸潤性真菌感染症を有する患者において好ましい治療応答を生じる。
ガラクトマンナンは、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)の細胞壁中に主に存在する多糖抗原である(M.Hitesら、Ann Transl Med.2016年9月;4(18):353)。ガラクトマンナンは、アスペルギルス(Aspergillus)浸潤の初期ステージにおいてであっても、血液および他の体液中に放出され得、この抗原の存在は、1~8週間持続し得る。一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物における真菌感染症を処置するための方法は、適切なガラクトマンナン試験で測定される改善を生じる。一部の実施形態では、ガラクトマンナンレベルは、哺乳動物由来の血清サンプルにおいて測定される。一部の実施形態では、ガラクトマンナンレベルは、哺乳動物由来の気管支肺胞洗浄液サンプルにおいて測定される。一部の実施形態では、ガラクトマンナンレベルは、公知のガラクトマンナン検出アッセイを使用して決定される。一部の実施形態では、ガラクトマンナンレベルは、ガラクトマンナン酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を使用して決定される。一部の実施形態では、ガラクトマンナンレベルは、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置レジメンの後、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%または少なくとも95%減少する。一部の実施形態では、処置の間に一貫して減少するガラクトマンナンレベルは、証明されたまたは確からしい浸潤性真菌感染症を有する患者において好ましい治療応答を生じる。一部の実施形態では、ガラクトマンナン分子は、一部の例では、好中球によって取り除かれるので、ガラクトマンナンアッセイの感度は、非好中球減少性の患者よりも、好中球減少性の患者においてより高い。
一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物における真菌感染症を処置するための方法は、適切な病原体DNA試験で測定される改善を生じる。一部の実施形態では、病原体DNAレベルは、哺乳動物由来の血液サンプルにおいて測定される。一部の実施形態では、病原体DNAレベルは、哺乳動物由来の血清サンプルにおいて測定される。一部の実施形態では、病原体DNAレベルは、哺乳動物由来の気管支肺胞洗浄液サンプルにおいて測定される。一部の実施形態では、病原体DNAレベルは、公知の病原体DNA検出アッセイを使用して決定される。一部の実施形態では、病原体DNAレベルは、次世代配列決定および/またはポリメラーゼ連鎖反応(PCR)分析を使用して決定される。一部の実施形態では、病原体DNAレベルは、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置レジメンの後、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%または少なくとも95%減少する。
一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて対象における真菌感染症を処置するための方法は、真菌感染症またはカビ感染症を有する対象から採取した生検組織サンプルにおける組織学的改善を生じる。一部の実施形態では、生検組織は、肺組織である。
一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物におけるアスペルギルス症を処置するための方法は、アスペルギルス症尿試験で測定される改善を生じる(K A Marrら、Clinical Infectious Diseases、第67巻、第11号、2018年12月1日、1705~1711頁)。簡潔に述べると、アスペルギルス症尿試験は、尿中の真菌抗原の存在を検出する。これらの抗原は、ガラクトフラノース含有であり、かかる抗原に特異的な抗体を用いて検出される。一部の実施形態では、これらの抗原のレベルは、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置レジメンの後、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%または少なくとも95%減少する。
一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物における真菌感染症を処置するための方法は、対象の全生存率を、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または100%増加させる。一部の実施形態では、全生存率は、42日後に測定される。一部の実施形態では、全生存率は、84日後に測定される。
一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を用いて哺乳動物における真菌感染症を処置するための方法は、対象の全死因死亡率を、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または100%減少させる。一部の実施形態では、全死因死亡率は、42日後に測定される。一部の実施形態では、全死因死亡率は、84日後に測定される。
組み合わせ処置
組み合わせ処置
ある特定の例では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を、1種以上の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。
一実施形態では、化合物1または薬学的に許容できる塩の治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される(即ち、それ自体では、アジュバントは、最小限の治療的利益を有するが、別の治療剤と組み合わせると、患者にとっての全体的な治療的利益は増強される)。または、一部の実施形態では、患者が経験する利益は、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を、これもまた治療的利益を有する別の薬剤(これもまた治療レジメンを含む)と共に投与することによって増加される。
具体的な一実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、第2の治療剤と共に共投与され、化合物1または薬学的に許容できる塩および第2の治療剤は、処置されている疾患または状態の異なる態様をモジュレートし、それにより、いずれかの治療剤単独の投与よりも大きい全体的な利益を提供する。
いずれの場合にも、処置されている疾患または状態にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は、単純に、2種の治療剤の相加である、または患者は、相乗的利益を経験する。
ある特定の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、1種以上のさらなる薬剤、例えば、さらなる治療的に有効な薬物、アジュバントなどと組み合わせて投与される場合、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の異なる治療的有効投薬量が、医薬組成物を製剤化する際におよび/または処置レジメンにおいて利用される。組み合わせ処置レジメンにおける使用のための薬物および他の薬剤の治療有効投薬量は、活性物自体について本明細書で上に示されたものと同様の手段によって決定されてもよい。さらに、本明細書に記載される予防/処置の方法は、メトロノミック投薬の使用を包含する、即ち、毒性副作用を最小化するために、より高頻度なより低い用量を提供する。一部の実施形態では、組み合わせ処置レジメンは、化合物1またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の投与が、本明細書に記載される第2の薬剤による処置の前、その間またはその後に開始され、第2の薬剤による処置の間の任意の時点まで、または第2の薬剤による処置の終結後まで継続する、処置レジメンを包含する。組み合わせ処置レジメンは、組み合わせにおいて使用されている化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物および第2の薬剤が、処置期間の間に、同時にもしくは異なる時点でおよび/または減少もしくは増加する間隔で投与される処置もまた含む。組み合わせ処置は、患者の臨床的管理を助けるために、種々の時点で開始および停止する周期的な処置をさらに含む。
軽減が求められる状態(複数可)を処置、予防または軽快させるための投薬レジメンは、種々の因子(例えば、対象が罹患している疾患または状態;対象の年齢、体重、性別、食餌および医学的状態)に従って改変されることが理解される。したがって、一部の例では、実際に使用される投薬レジメンは変動し、一部の実施形態では、本明細書に示される投薬レジメンから逸脱する。
本明細書に記載される組み合わせ治療のために、共投与される化合物の投薬量は、使用される共薬物の型、使用される具体的な薬物、処置されている疾患または状態などに依存して変動する。さらなる実施形態では、1種以上の他の治療剤と共に共投与される場合、化合物1またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、1種以上の他の治療剤と同時に、または順次にのいずれかで投与される。
組み合わせ治療では、複数の治療剤(そのうち1つは、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物である)は、任意の順序で、またはさらには同時に投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一された形態で、または複数の形態で(例えば、単一の丸剤としてもしくは2つの別々の丸剤として;または単一のIV注入溶液としてもしくは2つの別々のIV注入溶液として)提供される。
化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物、ならびに組み合わせ治療は、疾患または状態の発生の前、その間またはその後に投与され、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含有する組成物を投与するタイミングは、変動する。したがって、一実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、予防薬として使用され、疾患または状態の発生を予防するために、状態または疾患を発症する傾向を有する対象に連続的に投与される。別の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、症状の開始の間、または症状の開始後可能な限り速やかに、対象に投与される。具体的な実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、疾患または状態の開始が検出されたまたは疑われた後に、実行可能になり次第速やかに、疾患の処置のために必要な時間の長さにわたって、投与される。一部の実施形態では、処置のために要求される長さは変動し、処置の長さは、各対象の具体的な要求に合うように調整される。例えば、具体的な実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、あるいは化合物1またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含有する製剤は、少なくとも4週間、少なくとも6週間、少なくとも8週間、少なくとも10週間、少なくとも12週間、または12週間よりも長い期間にわたって投与される。
組み合わせ治療における使用のための例示的な薬剤
組み合わせ治療における使用のための例示的な薬剤
一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物は、哺乳動物における真菌および/またはカビ感染症を処置するため使用される1つ以上のさらなる治療と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、少なくとも1つのさらなる治療は、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物と同じ時点で投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも1つのさらなる治療は、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物よりも低い頻度で投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも1つのさらなる治療は、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物よりも高い頻度で投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも1つのさらなる治療は、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与の前に投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも1つのさらなる治療は、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与の後に投与される。
一部の実施形態では、少なくとも1つのさらなる治療は、抗真菌剤である。一部の実施形態では、第2の治療剤は、ポリエン抗真菌剤、アゾール抗真菌剤、アリルアミン抗真菌剤およびエキノキャンディン抗真菌剤からなる群から選択される抗真菌剤である。
一部の実施形態では、ポリエン抗真菌剤は、アンホテリシンB、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチンまたはリモシジンである。
一部の実施形態では、アゾール抗真菌剤は、イミダゾール、トリアゾールまたはチアゾールである。一部の実施形態では、イミダゾールは、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾールまたはチオコナゾールである。一部の実施形態では、トリアゾールは、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾールまたはボリコナゾールである。一部の実施形態では、チアゾールは、アバファンギンである。
一部の実施形態では、アリルアミン抗真菌剤は、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィンまたはテルビナフィンである。
一部の実施形態では、エキノキャンディン抗真菌剤は、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギンおよびレザファンギンからなる群から選択される。
補助的治療
補助的治療
抗真菌処置に加えて、真菌感染症を有する患者の最適な管理には、確認されたカテーテル関連の真菌感染症を有する偶発的な患者における感染組織の外科的減量および静脈カテーテルの除去が含まれる。一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置は、G-CSFまたはGM-CSF、G-CSF刺激された顆粒球輸液を含む。一部の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物による処置は、ガンマインターフェロンを含む。
キットおよび製造品
キットおよび製造品
対象に、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む、前記対象における真菌感染症を処置するためのキットが、本明細書に記載される。
本明細書に記載される治療的適用における使用のための、キットおよび製造品もまた、本明細書に記載される。一部の実施形態では、かかるキットには、1つ以上の容器、例えば、バイアル、管などを受け入れるために区画化された運搬器、パッケージまたは容器を含み、容器(複数可)の各々は、本明細書に記載される方法において使用される別々の要素のうち1つを含む。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル、シリンジおよび試験管が含まれる。一部の実施形態では、容器は、種々の材料、例えば、ガラスまたはプラスチックから形成される。
本明細書で提供される製造品は、包装材料を含有する。医薬品包装材料の例には、選択された製剤ならびに意図した投与および処置の様式に適切なブリスターパック、瓶、管、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、瓶および任意の包装材料が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で提供される化合物および組成物の豊富な製剤が、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与から利益を得る種々の処置レジメンと同様に企図される。
容器(複数可)は、無菌アクセスポートを有していてもよい(例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルである)。かかるキットは、本明細書に記載される方法におけるその使用に関する識別的記載またはラベルまたは指示書と共に、化合物を含んでいてもよい。
キットは、典型的には、本明細書に記載される化合物の使用のために商業的な観点およびユーザーの立場から望ましい種々の材料(例えば、任意選択で濃縮された形態の試薬、および/またはデバイス)のうち1つ以上を各々が含む、1つ以上のさらなる容器を含む。かかる材料の非限定的な例には、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ;内容物を列挙する、運搬器、パッケージ、容器、バイアルおよび/もしくは管のラベル、ならびに/または使用のための指示書、使用のための指示書を含む添付文書が含まれるがこれらに限定されない。指示書のセットもまた、典型的には含められる。
一部の実施形態では、ラベルは、容器上にあるまたは容器に関連する。ラベルは、一部の場合には、ラベルを構成する文字(letter)、数字または他の文字(character)が、容器自体に貼り付けられ、容器自体へと成型され、または容器自体にエッチングされる場合には、容器上にある;ラベルは、一部の場合には、ラベルが、容器を保持するレセプタクルまたは運搬器内に、例えば、添付文書として存在する場合、容器に関連している。ラベルは、一部の場合には、具体的な治療的適用のために内容物が使用されることを示すために使用される。ラベルは、一部の場合には、例えば、本明細書に記載される方法における内容物の使用のための指示を示す。
ある特定の実施形態では、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含有する医薬組成物は、一部の場合には、1つ以上の単位投薬形態を含有するパックまたはディスペンサーデバイス中に存在する。パックは、一部の場合には、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパックを含有する。パックまたはディスペンサーデバイスには、一部の場合には、投与に関する指示書が付属する。パックまたはディスペンサーには、一部の場合には、医薬品の製造、使用または販売を規制する行政機関によって規定された形態の、容器に関連する通知書もまた付属し、この通知書は、ヒトまたは獣医投与のための薬物の形態の、機関による承認を反映している。かかる通知書は、例えば、一部の場合には、処方薬物に関して米国食品医薬品局によって承認されたラベル付け、または承認された製品文書である。適合性の医薬品担体中に製剤化された本明細書で提供される化合物を含有する組成物はまた、一部の場合には、示された状態の処置のために、調製され、適切な容器中に入れられ、ラベルされる。
以下の実施例は、例示のみを目的として提供されているのであって、本明細書で提供される特許請求の範囲を限定しない。
(実際例1)
化合物1注射
化合物1注射を、投与の前に0.9%塩化ナトリウム注射中にさらに希釈される無菌溶液として調製する。化合物1注射は、20mg/mLの濃度で製剤化された溶液である。この製剤は、化合物1薬物物質、塩化ナトリウム、リン酸カリウム(二塩基性および一塩基性)、塩酸、水酸化ナトリウムおよび注射用水(WFI)からなる。
化合物1注射
化合物1注射を、投与の前に0.9%塩化ナトリウム注射中にさらに希釈される無菌溶液として調製する。化合物1注射は、20mg/mLの濃度で製剤化された溶液である。この製剤は、化合物1薬物物質、塩化ナトリウム、リン酸カリウム(二塩基性および一塩基性)、塩酸、水酸化ナトリウムおよび注射用水(WFI)からなる。
50mL無菌ガラスバイアルに、35mLの化合物1注射を充填して、700mg/バイアルを得る。化合物1注射をさらに希釈し、臨床的プロトコールにおいて特定したようなIV注入として投与する。化合物1を含有する混合溶液の調製の間に、化合物1注射を、注入の前に0.2μmフィルターで濾過して、固有の粒子を全て除去する。
表1は、50mLバイアル中35mLの量のための、20mg/mLの化合物1注射の組成を記載する。
化合物1注射製剤を作製するために:1. 注射用水を含有する容器に、塩化ナトリウム、リン酸カリウム(一塩基性および二塩基性)を添加する;2. 1M塩酸溶液および/または1M水酸化ナトリウム溶液を使用して、pHを8.0に調整する;3. 化合物1薬物物質を溶液に緩徐に添加し、15℃~30℃で攪拌/混合する;4. 塩酸溶液および/または水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを8.0に調整して溶解させる;5. 注射用水でQ.S.にし、15℃~30℃で攪拌し続ける;6. クロロブチルストッパーで密封した35mL量の体積を含む無菌50mLバイアル中に、2×0.2μmメンブレンフィルターを介して無菌で濾過する(注記:各製造されたバッチの完了時に、フィルターの完全性を、バブルポイント試験を使用して試験し、結果をバッチ記録において報告する);および7. バイアルを、包装およびラベル付けの前に検査する。
(実際例2)
化合物1錠剤
化合物1錠剤を、100mgおよび200mgのコーティングされた白色錠剤の強度で製剤化する。表2および表3は、それぞれ、100mgおよび200mgの強度における化合物1錠剤の内容物を列挙する。
化合物1錠剤
化合物1錠剤を、100mgおよび200mgのコーティングされた白色錠剤の強度で製剤化する。表2および表3は、それぞれ、100mgおよび200mgの強度における化合物1錠剤の内容物を列挙する。
(実際例3)
アスペルギルス(Aspergillus)種または稀なカビによって引き起こされる浸潤性カビ感染症を有する患者の処置における化合物1の安全性および有効性を評価するための第2相非盲検研究
適応症:アスペルギルス(Aspergillus)種(spp.)または稀なカビによって引き起こされる浸潤性カビ感染症(IMI)を有する患者の処置
アスペルギルス(Aspergillus)種または稀なカビによって引き起こされる浸潤性カビ感染症を有する患者の処置における化合物1の安全性および有効性を評価するための第2相非盲検研究
適応症:アスペルギルス(Aspergillus)種(spp.)または稀なカビによって引き起こされる浸潤性カビ感染症(IMI)を有する患者の処置
目的:この研究の一次的目的は、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)または稀なカビ(例えば、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、フザリウム種(Fusarium spp.)およびケカビ目(Mucorales)真菌)によって引き起こされる感染性カビ感染症を有する、限定的な抗真菌処置選択肢を有する18歳以上の年齢の成人患者の処置について、化合物1の安全性および有効性を評価することである。
この研究の副次的目的は、研究処置の終了(EOST)時の全体的応答を評価すること;化合物1の安全性パラメーターを評価すること;化合物1の薬物動態(PK)パラメーターを評価すること、である。
集団:この研究は、浸潤性アスペルギルス症または浸潤性の稀なカビ感染症の確認された診断を有する、18歳以上の年齢の男性および女性患者を登録する。患者は、関係地域/国の処置ガイドラインによって提唱されるように、標準治療(SOC)抗真菌治療に対する報告された/予測された耐性、禁忌、不耐性、または臨床応答の欠如に起因して、限定的な処置選択肢を有するまたは処置選択肢を有さない。
試験対象基準
患者は、研究参加に適格であるためには、以下の基準を全て満たさなければならない:
1. 男性または女性、18歳以上。
2. アスペルギルス種(Aspergillus spp.)によって引き起こされる証明されたまたは確からしい感染性カビ感染症(IMI)を有する患者。他の糸状真菌(例えば、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、フザリウム種(Fusarium spp.)およびケカビ目(Mucorales)真菌、例えば、ムコール種(Mucor spp.)またはリゾプス種(Rhizopus spp.))に起因するIMIを呈する患者も登録され得る。証明されたまたは確からしいIMIは、2008 Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycosis Study Group(EORTC/MSG)Consensus Group criteriaの改変版に従って定義される。
3. 関係地域/国の処置ガイドラインによって提唱されるように、SOC抗真菌治療に対する報告されたもしくは予測された耐性、禁忌、不耐性、または臨床応答の欠如に起因して、限定的な処置選択肢を有するまたは処置選択肢を有さない。
4. 現在のSOCを超える、化合物1を使用することの潜在的な利点(例えば、広域スペクトルの活性、耐性カビ病原体に対する活性、IVおよびPO製剤、好ましいDDIプロファイル、好ましい肝および腎安全性プロファイル、脳を含む広い組織分布)が存在することを治験医が検討する患者、および/またはSOC抗真菌治療が、毒性または処置失敗の著しいリスク(例えば、抗真菌薬予防の間のIMIの出現、DDIリスク、安全性/毒性リスク、SOCによってはアクセスできない感染症の部位)を有する患者。
5. 出産不能な女性患者は、以下のうち1つでなければならない:
a. 外科的に不妊(子宮摘出術、両側性卵管結紮、両側性卵管摘除術および/または両側性卵巣摘出術)。
b. 閉経後(別の医学的原因のない、>12か月間にわたる無月経)。
6. 出産可能な(即ち、閉経後でも外科的に不妊にされてもいない)女性は、ベースライン(即ち、1日目の用量前)前96時間以内の、陰性の尿または血清妊娠試験結果を有さなければならない。男性パートナーを有する出産可能な女性および出産可能な女性パートナー(複数可)を有する男性の参加は、研究の持続時間の初めから終わりまで、および最後の研究薬物投与後90日間にわたって、2つの形態の避妊を使用することに同意しなければならない。そのうち一方は、高度に有効である必要があり、他方は、許容できる遮断方法(男性または女性用コンドーム)である。高度に有効な避妊の方法には、以下が含まれる:
a. 排卵の阻害に関連する組み合わせ(エストロゲンおよびプロゲストーゲン含有)ホルモン避妊(PO、膣内または経皮)、排卵の阻害に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊(PO、注射可能またはインプラント可能)、子宮内デバイス、または子宮内ホルモン放出システム。
b. 両側性卵管閉塞術または精管切除されたパートナー。
c. 禁欲。
7. 男性患者は、スクリーニング時と研究薬物の最後の用量の投与の少なくとも90日後との間、精子提供を控えること、およびの性交の間スペルミジンを有するコンドームを使用することに同意しなければならない。男性患者は、出産可能な非妊娠女性パートナー(複数可)が、試験対象基準6の避妊要件に従うことを確実にしなければならない。
8. 患者は、研究に参加し、書面によるインフォームドコンセントを提出し、研究上の制約条件に従う意思がなければならない;地方の条例によって容認される場合、法的に承認された代理人からの書面によるインフォームドコンセントを、コンセントを提出することができない患者の代わりに得る。
1. 男性または女性、18歳以上。
2. アスペルギルス種(Aspergillus spp.)によって引き起こされる証明されたまたは確からしい感染性カビ感染症(IMI)を有する患者。他の糸状真菌(例えば、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、フザリウム種(Fusarium spp.)およびケカビ目(Mucorales)真菌、例えば、ムコール種(Mucor spp.)またはリゾプス種(Rhizopus spp.))に起因するIMIを呈する患者も登録され得る。証明されたまたは確からしいIMIは、2008 Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycosis Study Group(EORTC/MSG)Consensus Group criteriaの改変版に従って定義される。
3. 関係地域/国の処置ガイドラインによって提唱されるように、SOC抗真菌治療に対する報告されたもしくは予測された耐性、禁忌、不耐性、または臨床応答の欠如に起因して、限定的な処置選択肢を有するまたは処置選択肢を有さない。
4. 現在のSOCを超える、化合物1を使用することの潜在的な利点(例えば、広域スペクトルの活性、耐性カビ病原体に対する活性、IVおよびPO製剤、好ましいDDIプロファイル、好ましい肝および腎安全性プロファイル、脳を含む広い組織分布)が存在することを治験医が検討する患者、および/またはSOC抗真菌治療が、毒性または処置失敗の著しいリスク(例えば、抗真菌薬予防の間のIMIの出現、DDIリスク、安全性/毒性リスク、SOCによってはアクセスできない感染症の部位)を有する患者。
5. 出産不能な女性患者は、以下のうち1つでなければならない:
a. 外科的に不妊(子宮摘出術、両側性卵管結紮、両側性卵管摘除術および/または両側性卵巣摘出術)。
b. 閉経後(別の医学的原因のない、>12か月間にわたる無月経)。
6. 出産可能な(即ち、閉経後でも外科的に不妊にされてもいない)女性は、ベースライン(即ち、1日目の用量前)前96時間以内の、陰性の尿または血清妊娠試験結果を有さなければならない。男性パートナーを有する出産可能な女性および出産可能な女性パートナー(複数可)を有する男性の参加は、研究の持続時間の初めから終わりまで、および最後の研究薬物投与後90日間にわたって、2つの形態の避妊を使用することに同意しなければならない。そのうち一方は、高度に有効である必要があり、他方は、許容できる遮断方法(男性または女性用コンドーム)である。高度に有効な避妊の方法には、以下が含まれる:
a. 排卵の阻害に関連する組み合わせ(エストロゲンおよびプロゲストーゲン含有)ホルモン避妊(PO、膣内または経皮)、排卵の阻害に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊(PO、注射可能またはインプラント可能)、子宮内デバイス、または子宮内ホルモン放出システム。
b. 両側性卵管閉塞術または精管切除されたパートナー。
c. 禁欲。
7. 男性患者は、スクリーニング時と研究薬物の最後の用量の投与の少なくとも90日後との間、精子提供を控えること、およびの性交の間スペルミジンを有するコンドームを使用することに同意しなければならない。男性患者は、出産可能な非妊娠女性パートナー(複数可)が、試験対象基準6の避妊要件に従うことを確実にしなければならない。
8. 患者は、研究に参加し、書面によるインフォームドコンセントを提出し、研究上の制約条件に従う意思がなければならない;地方の条例によって容認される場合、法的に承認された代理人からの書面によるインフォームドコンセントを、コンセントを提出することができない患者の代わりに得る。
試験除外基準
以下の基準のうちいずれかを満たす患者は、研究に適格でない:
1. 不応性の血液学的悪性疾患。
2. 慢性アスペルギルス症、アスペルギルス腫またはアレルギー性気管支肺アスペルギルス症。
3. 初回投薬直前の≧120時間にわたる全身性の(PO、IV、または吸入された)カビ活性抗真菌治療による処置。
注記:例外は、許容されるが、化合物1による処置の開始の際に停止させなければならない抗真菌薬予防である。
さらに、問題となる以前のSOCに対する報告された耐性またはかかるSOCによる適用範囲の欠如を有する、カビによって引き起こされる浸潤性真菌感染症を有する患者は、>120時間の以前の処置を受けていてもよく、研究に適格のままであり得る。これらの患者は、登録の前に医療モニターと話し合う必要があり、この場合、以前の処置は、>168時間を超えるべきではない。
4. 以下のうちいずれかとして定義される、著しい肝機能障害の証拠:
a. 孤立性高ビリルビン血症を除いて、または報告されたジルベール病に起因して、総ビリルビン≧3×正常上限(ULN)。
b. アラニントランスアミナーゼまたはアスパラギン酸トランスアミナーゼ≧5×ULN。
c. 投薬の前2週間の間の任意の時点における、重症または中程度の肝障害(チャイルド・ピュースコア>6ポイント)。
5. 異常運動またはてんかん発作を含む神経学的障害の進行中の病歴。
6. 対症的治療のみを受けている患者。
7. 化合物1、または化合物1の任意の成分に対する、既知の過敏症または他の重篤な反応。
8. 患者が、研究の持続時間の間に授乳中であるおよび/または妊娠しているもしくは妊娠するつもりである。
9. 研究薬物投薬の前30日以内または5終末相半減期以内(いずれか長い方)に投与された被験薬物。
注記:根底にある状態の処置のための承認薬剤についての研究プロトコールへの参加は許容される。
10. この研究または化合物1の任意の以前の研究への以前の参加。
11. CYP酵素の強い誘導剤(即ち、リファンピン、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、エファビレンツ、ネビラピン、フェノバルビタール、モダフィニル、セント・ジョーンズ・ワート、エンザルタミド)である薬物療法の併用使用。
12. 治験医またはスポンサーの意見では、患者を研究への参加について許容できないリスクにさらす、または研究に含まれる評価を妨害し得る、任意の他の状態または実験室異常。
1. 不応性の血液学的悪性疾患。
2. 慢性アスペルギルス症、アスペルギルス腫またはアレルギー性気管支肺アスペルギルス症。
3. 初回投薬直前の≧120時間にわたる全身性の(PO、IV、または吸入された)カビ活性抗真菌治療による処置。
注記:例外は、許容されるが、化合物1による処置の開始の際に停止させなければならない抗真菌薬予防である。
さらに、問題となる以前のSOCに対する報告された耐性またはかかるSOCによる適用範囲の欠如を有する、カビによって引き起こされる浸潤性真菌感染症を有する患者は、>120時間の以前の処置を受けていてもよく、研究に適格のままであり得る。これらの患者は、登録の前に医療モニターと話し合う必要があり、この場合、以前の処置は、>168時間を超えるべきではない。
4. 以下のうちいずれかとして定義される、著しい肝機能障害の証拠:
a. 孤立性高ビリルビン血症を除いて、または報告されたジルベール病に起因して、総ビリルビン≧3×正常上限(ULN)。
b. アラニントランスアミナーゼまたはアスパラギン酸トランスアミナーゼ≧5×ULN。
c. 投薬の前2週間の間の任意の時点における、重症または中程度の肝障害(チャイルド・ピュースコア>6ポイント)。
5. 異常運動またはてんかん発作を含む神経学的障害の進行中の病歴。
6. 対症的治療のみを受けている患者。
7. 化合物1、または化合物1の任意の成分に対する、既知の過敏症または他の重篤な反応。
8. 患者が、研究の持続時間の間に授乳中であるおよび/または妊娠しているもしくは妊娠するつもりである。
9. 研究薬物投薬の前30日以内または5終末相半減期以内(いずれか長い方)に投与された被験薬物。
注記:根底にある状態の処置のための承認薬剤についての研究プロトコールへの参加は許容される。
10. この研究または化合物1の任意の以前の研究への以前の参加。
11. CYP酵素の強い誘導剤(即ち、リファンピン、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、エファビレンツ、ネビラピン、フェノバルビタール、モダフィニル、セント・ジョーンズ・ワート、エンザルタミド)である薬物療法の併用使用。
12. 治験医またはスポンサーの意見では、患者を研究への参加について許容できないリスクにさらす、または研究に含まれる評価を妨害し得る、任意の他の状態または実験室異常。
研究設計および持続時間:
これは、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)または稀なカビ(例えば、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、フザリウム種(Fusarium spp.)およびケカビ目(Mucorales)真菌)によって引き起こされるIMIの処置のための化合物1の安全性および有効性を評価するための、第2相多施設非盲検非比較研究である。18歳以上の年齢の患者は、最大で5日間にわたってスクリーニング手順を受け、その後、適格患者は、EOSTの4週間後の追跡通院、および1日目の12週間後(84日目)の追跡電話連絡を伴う、最大で6週間にわたる研究薬物処置期間に参加する。研究における患者の参加の総持続時間は、84日目に要求される追跡電話連絡を含め、およそ12週間である。6週間よりも長い期間にわたって処置を必要とする患者は、治験医の裁量で、状況が許す場合には医療モニターと相談して、他のライセンス供与された抗真菌治療(OLAT)に切り換えてもよい。
この研究は、最初の注入の開始後最初の24時間以内に毎日2回(BID)のIV注入によって3時間にわたって投与される、1000mgの化合物1の負荷用量からなる単一の処置アームからなる。2日目および3日目に、600mgの化合物1が、毎日1回(QD)のIV注入によって3時間にわたって投与される。4日目からEOSTまで、IV用量は、QDでのIV注入によって3時間にわたって投与される600mgの化合物1のままであり、または患者は、800mgの化合物1のQDのPO投与に切り換えられ得る。IVの化合物1からPOの化合物1に切り換える決断は、治験医の裁量に基づき、4日目以降のいずれの日に行ってもよい。患者は、PO薬物療法に対して忍容性を示すことができない場合、必要に応じてIV処置に切り換えて戻すことができる。経口化合物1は、外来患者の場合に与えられ得る。
化合物1の投与は、(負荷用量[1日目]を含めて)6週間以下であるが少なくとも4週間にわたって継続すべきである。4週間後、治験医が臨床的徴候および症状における改善または消散を報告する場合、例えば、追跡画像化(該当する場合)が改善を示す場合;または菌類学的応答(反復サンプリングを受け入れる場合)が観察される場合、治験医は、投薬の中断を選択する場合がある。
投薬形態および投与経路:
研究1日目に(または投薬が夕方開始される場合には、最初の24時間を超えて)、1000mgの化合物1の負荷用量が、BIDでのIV注入によって3時間にわたって投与される。
研究2日目および3日目に、600mgの化合物1の維持用量が、QDでのIV注入によって3時間にわたって投与される。
研究4日目からEOSTまで、化合物1の維持用量は、以下のいずれかとして投与される:
・ 3時間にわたる600mgの化合物1のQDでのIV注入、または
・ QDでの800mgのPO。
・ 3時間にわたる600mgの化合物1のQDでのIV注入、または
・ QDでの800mgのPO。
静脈内用量から経口用量への切り換えの基準:
最低3日間の化合物1のIV投与を完了した患者は、研究4日目およびそれ以降のPO切り換えに適格であり得る。患者は、化合物1のIV投薬からPO投薬への切り換えのためには、以下の基準の全てを満たさなければならない:
・ 治験医が決定した場合に、臨床的に安定かどうか
・ 錠剤を嚥下することができるかどうか
・ 治験医が決定した場合に、臨床的に安定かどうか
・ 錠剤を嚥下することができるかどうか
IVの化合物1からPOの化合物1に切り換える決断は、治験医の裁量に基づき、4日目以降のいずれの日に行ってもよい。患者は、PO薬物療法に対して忍容性を示すことができない場合、必要に応じてIV処置に切り換えて戻すことができる。経口化合物1は、外来患者の場合に与えられ得る。
用量およびスケジュール選択のための論理的根拠:
薬物動態/薬力学(PK-PD)研究では、免疫無防備状態マウスに、野生型株、アゾール耐性株およびエキノキャンディン耐性株を含む6つの株のA.フミガーツス(A.fumigatus)を感染させた。動物の群に、異なる用量分割で、化合物1を投薬した。時間0から24時間までのAUC(AUC(0-24))/MEC比を、肺ホモジネートにおける真菌負荷(リアルタイム定量的PCRによって測定される分生子当量[CE])によって評価される抗真菌有効性と最良に相関するPK-PD指数であると決定した。静止および1-対数低下エンドポイントを、96時間の時点での評価のエンドポイントにおけるCEと比較した、化合物1投与前のCEでの、A.フミガーツス(A.fumigatus)の量として定義した。各A.フミガーツス(A.fumigatus)株について、静止および1-対数死滅エンドポイントを達成した総薬物AUC/MEC中央値は、2801.6および5258.2であった。
アスペルギルス種(Aspergillus spp.)臨床的単離菌に対する2017年および2018年の化合物1Aの抗真菌活性の監視データは、アスペルギルス(Aspergillus)単離菌の大多数(98.5%)が、0.008~0.03μg/mLのMEC値を有することを示している。研究されている臨床患者集団において見出される可能性が高いアスペルギルス(Aspergillus)単離菌について、患者の90%におけるMEC(MEC90)は、0.03μg/mLである。
化合物1の1つの用量レジメンを、この研究において評価する。健康なボランティアにおける第1相研究では、この研究における用量レジメンは、安全であり、十分な忍容性が示された。この研究は、早くも4日目のPO投薬への切り替えを可能にするが、以下の表は、7日目における付随するPO切り換えを伴う、推定された総薬物AUC(0-24)、およびMEC90でのCEにおける静止についてのPTAを記載する。
この研究で使用した用量レジメンは、定常状態AUC≧200μg×時間/mLを提供し、これは、IPAを有する免疫無防備状態マウスにおける有効性(コロニー計数および生存利益)に関連する。さらに、正式なPK-PD研究は、この用量レジメンが、この研究において遭遇すると予測される単離菌の大部分について、好ましいPTAを有することを実証した。
浸潤性の稀なカビ感染症(例えば、フザリウム種(Fusarium spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、ケカビ目(Mucorales)真菌)についての正式なPK-PDは、いまだ実施されていない。しかし、稀なカビ感染症の免疫無防備状態動物モデルは、この研究で使用した用量レジメンによって提供されるAUCにおいて、コロニー計数および生存利益を実証している。
有効性エンドポイント
一次:42日目までの全死因死亡率。注記:全死因死亡率は、任意の原因によって研究薬物の最初の用量の後42日目までに死亡する患者のパーセンテージを示す。
副次:EOSTにおける全体的応答
探索:84日目までの全死因死亡率;ガラクトマンナンにおけるベースラインからの変化;β-d-グルカンにおけるベースラインからの変化。
安全性変数:
安全性評価は、身体検査、バイタルサイン、臨床的実験室評価、12誘導ECG、任意の他の調査および有害事象を含む。スクリーニング時、ベースライン、研究薬物処置の間、EOST時、ならびにEOSTの2および4週間後、または早期終了における有害事象の評価。
結果:
集団:合計で12人の患者が、一次処置を受けた。これらの患者は全て、アンホテリシンBなどの標準治療(SoC)抗真菌治療に対する報告された/予測された耐性、禁忌、不耐性、または臨床応答の欠如に基づいて、限定的な処置選択肢を有する;または彼らは、根底にある重篤な疾患を有し、根底にある疾患および真菌感染症に起因して、予後不良である。これらの患者のほとんどは、確からしい浸潤性アスペルギルス症を有する。
応答:4人の患者が、42日間にわたる処置を完了した。42日間の処置を完了しなかった4人のさらなる患者は、応答の初期徴候を示した。合計で、この処置は、8人の患者において良好な応答を示し(42日目またはそれよりも早期に)、42日目の生存が、処置された12人の患者のうち7人において観察された。観察された5例の死亡は、以下に起因した:根底にある疾患/状態、例えば、悪性疾患またはCOPD(3人の患者);真菌疾患の進行(1人の患者);および不明(1人の患者)。患者は、臨床的および放射線学的にモニタリングした場合、良好な全体的応答もまた実証した。
拡大アクセスプログラム:
拡大アクセスプログラム:
集団:生命に関わる/重篤な真菌感染症を有する合計で15人の患者が、僅かな改変を伴った処置を受けた。これらの患者は、処置ナイーブではなく、その代わり、全て再参加であるおよび/または標準治療(SoC)抗真菌治療、例えばアンホテリシンBを離脱しており、他の処置選択肢を有さない。これらの患者のうち、12人は、浸潤性フザリウム(Fusarium)感染症を有するが、残りの患者は、アスペルギルス(Aspergillus)/リクテイミア(Lichtheimia)感染症、C.アルビカンス(C.albicans)感染症およびL.プロリフィカンス(L.prolificans)感染症を有する。全ての患者は、SoC抗真菌薬、例えばアンホテリシンBに対する不十分な応答を有した/応答を有さなかった、および/または処置に対する毒性/不耐性を発症した。これらの患者は、副鼻腔、脊椎、足首、皮膚、眼、脳で広範な真菌感染部位を示し、全て播種性感染症が観察された。これらの患者の多くは、根底にある疾患/状態、例えば、AML/ALL/MDS、SC/固形臓器移植または外傷もまた有する。
投薬レジメンの更新:7人の患者は、化合物1のIV投薬を受け、これら7人のうち6人は、経口用量に切り換えた。8人の患者は、経口用量のみを受けた。2人の患者は、より高い出発用量の化合物1(QDでの1000mgのPO)を受けた。さらに、8人の患者は、QDでの800mgではなくBIDでの400mgで、経口化合物1を受けた。
SoC抗真菌薬、例えばアンホテリシンBに対する不十分な応答を有する/応答を有さない患者集団の性質に起因して、処置を開始する前のSoCウォッシュアウト期間は存在しなかった:9人の患者は、化合物1と組み合わせて、一定期間にわたってアンホテリシンB処置を受け続けた;これらのうち、9人の患者のうち7人は、化合物1の開始の15日以内にアンホテリシンBを停止した;3人の患者は、腎毒性の問題に起因して、アンホテリシンB処置を続けることができなかった。
応答:応答を評価するのに十分に長く処置中であった14人の患者のうち、12人は、感染症の徴候および症状における低減、例えば、皮膚病変における低減、および/または放射線学的改善のいずれかを伴う、好ましい応答を示した。アンホテリシンB処置を停止した11人の患者のうち7人は、腎機能における改善を有した;しかし、腎機能は、腎機能の明確な改善を有さなかった4人において、安定なままであった。
化合物1は一般に、根底にある重篤な罹患率を有する患者において、延長された処置持続時間にわたって十分に忍容性が示された。
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示のみを目的としており、当業者に示唆される種々の改変または変化は、本出願の精神および範囲の内および添付の特許請求の範囲の内に含まれるものとする。
Claims (77)
- 対象における真菌感染症を処置する方法であって、真菌感染症を有する対象に、治療有効量の化合物1:
前記対象における前記真菌感染症が、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、フザリウム種(Fusarium spp.)、ペシロミセス種(Paecilomyces spp.)、プルプレオシリウム種(Purpureocillium spp.)、デマチアセウス種(Dematiaceous spp.)、リゾプス(Rhizopus)、ムコール種(Mucor spp.)、リクテイミア種(Lichtheimia spp.)、クニンガメラ種(Cunninghamella spp.)、アクレモニウム種(Acremonium spp.)、ラサムソニア種(Rasamsonia spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、シゾフィラム種(Schizophyllum spp.)、トリコデルマ種(Trichoderma spp.)、アルテルナリア種(Alternaria spp.)、クラドフィアロフォラ種(Cladophialophora spp.)、クラドスポリウム種(Cladosporium spp.)、エクソフィアラ種(Exophiala spp.)、フォンセケア種(Fonsecaea spp.)、ロメントスポラ種(Lomentospora spp.)、フィアロフォラ種(Phialophora spp.)、スコプラリオプシス種(Scopulariopsis spp.)、マグヌシオミセス種(Magnusiomyces(ゲオトリクム(Geotrichum))spp.)、トリコスポロン種(Trichosporon spp.)、マラセチア種(Malassezia spp.)、サプロカエテ種(Saprochaete spp.)、コダマエア種(Kodamaea spp.)、ロドトルラ種(Rhodotorula spp.)、サッカロミセス種(Saccharomyces spp.)、シュードザイマ種(Pseudozyma spp.)、スポロボロミセス種(Sporobolomyces spp.)、エクソフィアラ種(Exophiala spp.)、ラカジア種(Lacazia spp.)、エモンシア種(Emmonsia spp.)、ウィッカーハモミセス種(Wickerhamomyces(ピキア(Pichia))spp.)、エメルゴミセス種(Emergomyces spp.)、タラロミセス種(Talaromyces spp.)もしくはエモンシア(Emmonsia)様真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ;
化合物1の前記治療有効量が、約150μg×時間/mLの化合物1A:
前記対象への化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の前記投与が、少なくとも約4週間にわたる、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の投与を含む処置レジメンを含む、
方法。 - 化合物1の前記治療有効量が、少なくとも約200μg×時間/mLの化合物1Aの定常状態24時間濃度-時間曲線下面積(AUC0-24)を提供する、請求項1に記載の方法。
- 前記真菌感染症がカビ感染症である;または
真菌感染症が酵母感染症である;または
前記真菌感染症が二形性真菌感染症である
請求項1または請求項2に記載の方法。 - 前記カビ感染症が、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、フザリウム種(Fusarium spp.)、ペシロミセス種(Paecilomyces spp.)、プルプレオシリウム種(Purpureocillium spp.)、デマチアセウス種(Dematiaceous spp.)もしくはケカビ目(Mucorales)真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ;
前記酵母感染症が、マグヌシオミセス種(Magnusiomyces(ゲオトリクム(Geotrichum))spp.)、トリコスポロン種(Trichosporon spp.)、マラセチア種(Malassezia spp.)、サプロカエテ種(Saprochaete spp.)、コダマエア種(Kodamaea spp.)、ロドトルラ種(Rhodotorula spp.)、サッカロミセス種(Saccharomyces spp.)、シュードザイマ種(Pseudozyma spp.)、スポロボロミセス種(Sporobolomyces spp.)、エクソフィアラ種(Exophiala spp.)、ラカジア種(Lacazia spp.)、エモンシア種(Emmonsia spp.)もしくはウィッカーハモミセス種(Wickerhamomyces(ピキア(Pichia))spp.)、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ;
前記二形性真菌感染症が、エメルゴミセス種(Emergomyces spp.)、タラロミセス種(Talaromyces spp.)もしくはエモンシア(Emmonsia)様真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる、
請求項3に記載の方法。 - 前記カビ感染症が、A.フラバス(A.flavus)、A.ニガー(A.niger)、A.フミガーツス(A.fumigatus)、A.テレウス(A.terreus)、S.アピオスペルムム(S.apiospermum)、S.ボイディ(S.boydii)、S.デホージ(S.dehoogii)、F.ソラニ(F.solani)、P.リラシヌス(P.lilacinus)、P.バリオッティ(P.variotii)もしくはリゾプス・オリゼ(Rhizopus oryzae)、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ;
前記酵母感染症が、G.クラバツム(G.clavatum)、T.アサヒイ(T.asahii)、T.ムコイデス(T.mucoides)、T.マイコトキシニボランス(T.mycotoxinivorans)、M.フルフル(M.furfur)、R.ムシラギノーサ(R.mucilaginosa)もしくはS.セレビシエ(S.cerevisiae)、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる、
請求項3に記載の方法。 - 前記カビ感染症が、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)によって引き起こされる、請求項3に記載の方法。
- 前記カビ感染症が、A.フミガーツス(A.fumigatus)によって引き起こされる、請求項6に記載の方法。
- 前記A.フミガーツス(A.fumigatus)株が、Cyp51またはFks1変異体株である、請求項7に記載の方法。
- 前記A.フミガーツス(A.fumigatus)株が、AF293、AF41、EMFR S678P、F11628、AF72またはF14532である、請求項7に記載の方法。
- 前記酵母感染症が、T.マルネッフェイ(T.marneffei)によって引き起こされる、請求項3に記載の方法。
- 前記対象が免疫無防備状態である、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、HIV/AIDSに感染している、または癌を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- - 前記対象が、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、好中球減少症、リンパ球減少症、もしくはそれらの組み合わせを有する;または
- 前記対象が、癌化学療法処置、コルチコステロイド処置、腫瘍壊死因子(TNF)阻害剤処置、もしくはそれらの組み合わせを受けているもしくは受けたことがある;または
- 前記対象が、臓器移植片レシピエント、造血幹細胞移植片レシピエントである、もしくは移植片対宿主病を有する;または
- それらの任意の組み合わせである、
請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。 - 前記真菌感染症が、表在性、局所的に浸潤性、または前記対象を通じて播種性である、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真菌感染症が、皮膚感染症、肺感染症、副鼻腔感染症、中枢神経系感染症、脳感染症、眼感染症、心臓感染症、腎臓感染症、胃腸管感染症、胃感染症、骨盤感染症、血液感染症、またはそれらの組み合わせである、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における真菌疾患または状態を処置する方法であって、真菌疾患または状態を有する対象に、治療有効量の化合物1:
前記対象における前記真菌疾患または状態が、アスペルギルス症、フザリウム症、スケドスポリウム症もしくはムコール症、またはそれらの組み合わせであり;
化合物1の前記治療有効量が、約150μg×時間/mLの化合物1A:
前記対象への化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の前記投与が、少なくとも約4週間にわたる、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の投与を含む処置レジメンを含む、
方法。 - 化合物1の前記治療有効量が、少なくとも約200μg×時間/mLの前記化合物1Aの定常状態24時間濃度-時間曲線下面積(AUC0-24)を提供する、請求項16に記載の方法。
- 前記対象が免疫無防備状態である、請求項16または請求項17に記載の方法。
- 前記対象が、HIV/AIDSに感染している、または癌を有する、請求項16から18のいずれか一項に記載の方法。
- - 前記対象が、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、好中球減少症、リンパ球減少症、もしくはそれらの組み合わせを有する;または
- 前記対象が、癌化学療法処置、コルチコステロイド処置、腫瘍壊死因子(TNF)阻害剤処置、もしくはそれらの組み合わせを受けているもしくは受けたことがある;または
- 前記対象が、臓器移植片レシピエント、造血幹細胞移植片レシピエントである、もしくは移植片対宿主病を有する;または
- それらの任意の組み合わせである、
請求項16から19のいずれか一項に記載の方法。 - 前記真菌疾患または状態が、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アスペルギルス(aspergillus)副鼻腔炎、アゾール耐性A.フミガーツス(A.fumigatus)、アスペルギルス腫、肺アスペルギルス症、浸潤性アスペルギルス症、皮膚アスペルギルス症、フザリウム症、スケドスポリウム症、鼻脳型ムコール症、肺ムコール症、播種性ムコール症、腹部-骨盤ムコール症、胃ムコール症、皮膚ムコール症、またはそれらの組み合わせである、請求項16から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置レジメンが、負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物、および維持用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置レジメンが、約2000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の負荷用量を含む、請求項22に記載の方法。
- 前記負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、静脈内(I.V.)注入によって前記対象に投与される、請求項22または請求項23に記載の方法。
- 前記負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、静脈内(I.V.)注入による前記対象への、2つの用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を含む、請求項22から24のいずれか一項に記載の方法。
- 各負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、静脈内(I.V.)注入によって約30分間~約4時間にわたって前記対象に投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記負荷用量の各用量が、約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む、請求項25または請求項26に記載の方法。
- 前記負荷用量が、静脈内(I.V.)注入による前記対象への、約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与と、その後の、最初の注入の約24時間以内の、静脈内(I.V.)注入による前記対象への、約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の2回目の投与とを含む、請求項22から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記維持用量が、処置の2日目に開始して、毎日1回投与される、請求項22から28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記維持用量が、約600mg~約1500mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記維持用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、I.V.注入によって約30分間~約4時間の期間にわたって投与される、請求項22から30のいずれか一項に記載の方法。
- 約600mg~約1200mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の前記維持用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、I.V.注入によって約30分間~約4時間の期間にわたって投与される、請求項22から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記維持用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、前記対象に経口的に投与される、請求項22から30のいずれか一項に記載の方法。
- 約800mg~約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の前記維持用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、前記対象に毎日1回経口的に投与される、請求項22から30のいずれか一項に記載の方法。
- 処置の2日目、3日目または4日目に開始して:
a)約600mg~約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、I.V.注入によって約30分間~約3時間の期間にわたって投与される;あるいは
b)約800mg~約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、毎日1回経口的に投与される、
請求項22から30のいずれか一項に記載の方法。 - 処置の2日目に開始して、約600mg~約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、I.V.注入によって約30分間~約3時間の期間にわたって投与され;
処置の4日目に開始して:
a)約600mg~約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、I.V.注入によって約30分間~約3時間の期間にわたって投与される;あるいは
b)約800mg~約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、毎日1回経口的に投与される、
請求項22から30のいずれか一項に記載の方法。 - 前記化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、さらなる治療剤と組み合わせて投与される、請求項1から36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記さらなる治療剤が抗真菌剤である、請求項37に記載の方法。
- 前記抗真菌剤が、ポリエン抗真菌剤、アゾール抗真菌剤、アリルアミン抗真菌剤およびエキノキャンディン抗真菌剤である、請求項38に記載の方法。
- 前記抗真菌剤が、アンホテリシンB、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イサブコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィンもしくはテルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、レザファンギン、または前述の抗真菌剤のいずれかの薬学的に許容できる塩である、請求項38に記載の方法。
- 対象における真菌感染症を処置する方法であって、真菌感染症を有する対象に、治療有効量の化合物1:
前記対象における前記真菌感染症が、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、フザリウム種(Fusarium spp.)、ペシロミセス種(Paecilomyces spp.)、プルプレオシリウム種(Purpureocillium spp.)、デマチアセウス種(Dematiaceous spp.)、リゾプス(Rhizopus)、ムコール種(Mucor spp.)、リクテイミア種(Lichtheimia spp.)、クニンガメラ種(Cunninghamella spp.)、アクレモニウム種(Acremonium spp.)、ラサムソニア種(Rasamsonia spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、シゾフィラム種(Schizophyllum spp.)、トリコデルマ種(Trichoderma spp.)、アルテルナリア種(Alternaria spp.)、クラドフィアロフォラ種(Cladophialophora spp.)、クラドスポリウム種(Cladosporium spp.)、エクソフィアラ種(Exophiala spp.)、フォンセケア種(Fonsecaea spp.)、ロメントスポラ種(Lomentospora spp.)、フィアロフォラ種(Phialophora spp.)、スコプラリオプシス種(Scopulariopsis spp.)、マグヌシオミセス種(Magnusiomyces(ゲオトリクム(Geotrichum))spp.)、トリコスポロン種(Trichosporon spp.)、マラセチア種(Malassezia spp.)、サプロカエテ種(Saprochaete spp.)、コダマエア種(Kodamaea spp.)、ロドトルラ種(Rhodotorula spp.)、サッカロミセス種(Saccharomyces spp.)、シュードザイマ種(Pseudozyma spp.)、スポロボロミセス種(Sporobolomyces spp.)、エクソフィアラ種(Exophiala spp.)、ラカジア種(Lacazia spp.)、エモンシア種(Emmonsia spp.)、ウィッカーハモミセス種(Wickerhamomyces(ピキア(Pichia))spp.)、エメルゴミセス種(Emergomyces spp.)、タラロミセス種(Talaromyces spp.)もしくはエモンシア(Emmonsia)様真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ;
化合物1の前記治療有効量が、少なくとも約150μg×時間/mLの化合物1A:
前記対象が、標準治療抗真菌治療に対する耐性、標準治療抗真菌治療との矛盾、標準治療抗真菌治療の不耐性、または標準治療抗真菌治療に対する臨床応答の欠如を有し;
前記対象への化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の前記投与が、少なくとも約4週間にわたる、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の投与を含む処置レジメンを含む、
方法。 - 化合物1の前記治療有効量が、少なくとも200μg×時間/mLの前記化合物1Aの定常状態24時間濃度-時間曲線下面積(AUC0-24)を提供する、請求項41に記載の方法。
- 前記標準治療抗真菌治療が、アゾール抗真菌薬、アリルアミン抗真菌剤、エキノキャンディン抗真菌薬またはポリエン抗真菌薬を含む、請求項41または請求項42に記載の方法。
- 前記標準治療抗真菌治療が、アンホテリシンB、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イサブコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィンもしくはテルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、レザファンギン、または前述の抗真菌剤のいずれかの薬学的に許容できる塩を含む、請求項41または請求項42に記載の方法。
- 前記真菌感染症がカビ感染症である;または
真菌感染症が酵母感染症である;または
前記真菌感染症が二形性真菌感染症である、
請求項41から44のいずれか一項に記載の方法。 - 前記カビ感染症が、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)、スケドスポリウム種(Scedosporium spp.)、フザリウム種(Fusarium spp.)、ペシロミセス種(Paecilomyces spp.)、プルプレオシリウム種(Purpureocillium spp.)、デマチアセウス種(Dematiaceous spp.)もしくはケカビ目(Mucorales)真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ;
前記酵母感染症が、マグヌシオミセス種(Magnusiomyces(ゲオトリクム(Geotrichum))spp.)、トリコスポロン種(Trichosporon spp.)、マラセチア種(Malassezia spp.)、サプロカエテ種(Saprochaete spp.)、コダマエア種(Kodamaea spp.)、ロドトルラ種(Rhodotorula spp.)、サッカロミセス種(Saccharomyces spp.)、シュードザイマ種(Pseudozyma spp.)、スポロボロミセス種(Sporobolomyces spp.)、エクソフィアラ種(Exophiala spp.)、ラカジア種(Lacazia spp.)、エモンシア種(Emmonsia spp.)もしくはウィッカーハモミセス種(Wickerhamomyces(ピキア(Pichia))spp.)、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ;
前記二形性真菌感染症が、エメルゴミセス種(Emergomyces spp.)、タラロミセス種(Talaromyces spp.)もしくはエモンシア(Emmonsia)様真菌、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる、
請求項45に記載の方法。 - 前記カビ感染症が、A.フラバス(A.flavus)、A.ニガー(A.niger)、A.フミガーツス(A.fumigatus)、A.テレウス(A.terreus)、S.アピオスペルムム(S.apiospermum)、S.ボイディ(S.boydii)、S.デホージ(S.dehoogii)、F.ソラニ(F.solani)、P.リラシヌス(P.lilacinus)、P.バリオッティ(P.variotii)もしくはリゾプス・オリゼ(Rhizopus oryzae)、またはそれらの組み合わせによって引き起こされ;
前記酵母感染症が、G.クラバツム(G.clavatum)、T.アサヒイ(T.asahii)、T.ムコイデス(T.mucoides)、T.マイコトキシニボランス(T.mycotoxinivorans)、M.フルフル(M.furfur)、R.ムシラギノーサ(R.mucilaginosa)もしくはS.セレビシエ(S.cerevisiae)、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる、
請求項45に記載の方法。 - 前記カビ感染症が、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)によって引き起こされる、請求項45に記載の方法。
- 前記カビ感染症が、A.フミガーツス(A.fumigatus)によって引き起こされる、請求項48に記載の方法。
- 前記A.フミガーツス(A.fumigatus)株が、Cyp51またはFks1変異体株である、請求項49に記載の方法。
- 前記A.フミガーツス(A.fumigatus)株が、AF293、AF41、EMFR S678P、F11628、AF72またはF14532である、請求項49に記載の方法。
- 前記酵母感染症が、T.マルネッフェイ(T.marneffei)によって引き起こされる、請求項45に記載の方法。
- 前記対象が免疫無防備状態である、請求項41から52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、HIV/AIDSに感染している、または癌を有する、請求項41から53のいずれか一項に記載の方法。
- - 前記対象が、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、好中球減少症、リンパ球減少症、もしくはそれらの組み合わせを有する;または
- 前記対象が、癌化学療法処置、コルチコステロイド処置、腫瘍壊死因子(TNF)阻害剤処置、もしくはそれらの組み合わせを受けているもしくは受けたことがある;または
- 前記対象が、臓器移植片レシピエント、造血幹細胞移植片レシピエントである、もしくは移植片対宿主病を有する;または
- それらの任意の組み合わせである、
請求項41から54のいずれか一項に記載の方法。 - 前記真菌感染症が、表在性、局所的に浸潤性、または前記対象を通じて播種性である、請求項41から55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真菌感染症が、皮膚感染症、肺感染症、副鼻腔感染症、中枢神経系感染症、脳感染症、眼感染症、心臓感染症、腎臓感染症、胃腸管感染症、胃感染症、骨盤感染症、血液感染症、またはそれらの組み合わせである、請求項41から56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真菌感染症が、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性副鼻腔炎、アゾール耐性A.フミガーツス(A.fumigatus)、アスペルギルス腫、肺アスペルギルス症、浸潤性アスペルギルス症、皮膚アスペルギルス症、フザリウム症、スケドスポリウム症、鼻脳型ムコール症、肺ムコール症、播種性ムコール症、腹部-骨盤ムコール症、胃ムコール症、皮膚ムコール症、またはそれらの組み合わせである真菌疾患または状態を含む、請求項41から57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置レジメンが、負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物、および維持用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む、請求項41から58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置レジメンが、約2000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の負荷用量を含む、請求項59に記載の方法。
- 前記負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、静脈内(I.V.)注入によって前記対象に投与される、請求項59または請求項60に記載の方法。
- 前記負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、静脈内(I.V.)注入による前記対象への、2つの用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を含む、請求項59または請求項61に記載の方法。
- 各負荷用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、静脈内(I.V.)注入によって約30分間~約4時間にわたって前記対象に投与される、請求項59または請求項61に記載の方法。
- 前記負荷用量の各用量が、約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む、請求項62または請求項63に記載の方法。
- 前記負荷用量が、静脈内(I.V.)注入による前記対象への、約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の投与と、その後の、最初の注入の約24時間以内の、静脈内(I.V.)注入による前記対象への、約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の2回目の投与とを含む、請求項62または請求項63に記載の方法。
- 前記維持用量が、処置の2日目に開始して、毎日1回投与される、請求項59から65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記維持用量が、約600mg~約1500mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日1回の投与を含む、請求項66に記載の方法。
- 前記維持用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、I.V.注入によって約30分間~約4時間の期間にわたって投与される、請求項59から67のいずれか一項に記載の方法。
- 約600mg~約1200mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の前記維持用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、I.V.注入によって約30分間~約4時間の期間にわたって投与される、請求項59から67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記維持用量の化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、前記対象に経口的に投与される、請求項59から67のいずれか一項に記載の方法。
- 約800mg~約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の前記維持用量が、処置の2日目、3日目または4日目に開始して、前記対象に毎日1回経口的に投与される、請求項59から67のいずれか一項に記載の方法。
- 処置の2日目、3日目または4日目に開始して:
a)約600mg~約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、I.V.注入によって約30分間~約3時間の期間にわたって投与される;あるいは
b)約800mg~約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、毎日1回経口的に投与される、
請求項59から67のいずれか一項に記載の方法。 - 処置の2日目に開始して、約600mg~約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、I.V.注入によって約30分間~約3時間の期間にわたって投与され;
処置の4日目に開始して:
a)約600mg~約900mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、I.V.注入によって約30分間~約3時間の期間にわたって投与される;あるいは
b)約800mg~約1000mgの化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、毎日1回経口的に投与される、
請求項59から67のいずれか一項に記載の方法。 - 前記化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物が、さらなる治療剤と組み合わせて投与される、請求項59から67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置レジメンが、約4週間~約12週間にわたる、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の投与を含む、請求項1から74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置レジメンが、約4週間~約6週間にわたる、化合物1またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の毎日の投与を含む、請求項1から75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置レジメンが、前記対象が生存する機会を増加させる、前記対象におけるガラクトマンナンレベルを減少させる、前記対象におけるβ-d-グルカンレベルを減少させる、またはそれらの組み合わせである、請求項1から76のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202062985274P | 2020-03-04 | 2020-03-04 | |
US62/985,274 | 2020-03-04 | ||
PCT/US2021/020471 WO2021178406A1 (en) | 2020-03-04 | 2021-03-02 | Use of compounds in the treatment of fungal infections |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023516648A true JP2023516648A (ja) | 2023-04-20 |
JPWO2021178406A5 JPWO2021178406A5 (ja) | 2024-04-08 |
Family
ID=77612811
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022552405A Pending JP2023516648A (ja) | 2020-03-04 | 2021-03-02 | 真菌感染症の処置における化合物の使用 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230102036A1 (ja) |
EP (1) | EP4114405A4 (ja) |
JP (1) | JP2023516648A (ja) |
KR (1) | KR20220148881A (ja) |
CN (1) | CN115515599A (ja) |
AU (1) | AU2021230529B2 (ja) |
BR (1) | BR112022017653A2 (ja) |
CA (1) | CA3174065A1 (ja) |
IL (1) | IL296093A (ja) |
MX (1) | MX2022010804A (ja) |
WO (1) | WO2021178406A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4167998A4 (en) * | 2020-06-17 | 2024-07-17 | Basilea Pharmaceutica Int Ag Allschwil | COMPOUNDS AND METHODS OF TREATING FUNGAL INFECTIONS |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8513287B2 (en) * | 2007-12-27 | 2013-08-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same |
EP2636409A1 (en) * | 2010-11-05 | 2013-09-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combined pharmaceutical composition as antifungal agent |
KR20200096941A (ko) * | 2017-12-07 | 2020-08-14 | 앰플릭스 파마슈티컬스, 인크. | 헤테로사이클 치환된 피리딘 유도체 항진균제 |
MX2021002444A (es) * | 2018-08-31 | 2021-04-28 | Amplyx Pharmaceuticals Inc | Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones fungicas. |
EP4167998A4 (en) * | 2020-06-17 | 2024-07-17 | Basilea Pharmaceutica Int Ag Allschwil | COMPOUNDS AND METHODS OF TREATING FUNGAL INFECTIONS |
-
2021
- 2021-03-02 CN CN202180033043.8A patent/CN115515599A/zh active Pending
- 2021-03-02 IL IL296093A patent/IL296093A/en unknown
- 2021-03-02 KR KR1020227034025A patent/KR20220148881A/ko unknown
- 2021-03-02 JP JP2022552405A patent/JP2023516648A/ja active Pending
- 2021-03-02 CA CA3174065A patent/CA3174065A1/en active Pending
- 2021-03-02 MX MX2022010804A patent/MX2022010804A/es unknown
- 2021-03-02 WO PCT/US2021/020471 patent/WO2021178406A1/en active Application Filing
- 2021-03-02 EP EP21765099.3A patent/EP4114405A4/en active Pending
- 2021-03-02 AU AU2021230529A patent/AU2021230529B2/en active Active
- 2021-03-02 BR BR112022017653A patent/BR112022017653A2/pt unknown
- 2021-03-02 US US17/908,079 patent/US20230102036A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115515599A (zh) | 2022-12-23 |
AU2021230529A1 (en) | 2022-09-29 |
AU2021230529B2 (en) | 2024-09-05 |
WO2021178406A1 (en) | 2021-09-10 |
US20230102036A1 (en) | 2023-03-30 |
IL296093A (en) | 2022-11-01 |
EP4114405A1 (en) | 2023-01-11 |
MX2022010804A (es) | 2023-01-16 |
CA3174065A1 (en) | 2021-09-10 |
KR20220148881A (ko) | 2022-11-07 |
EP4114405A4 (en) | 2024-03-13 |
BR112022017653A2 (pt) | 2022-10-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2017533944A (ja) | Tlr阻害剤及びブルトンチロシンキナーゼ阻害剤の併用 | |
JP5782615B2 (ja) | オリタバンシンの単回用量を用いる治療の方法 | |
Seidman et al. | An Evaluation of Butoconazole Nitrate 2% Site Release® Vaginal Cream (Gynazole‐1®) Compared to Fluconazole 150 mg Tablets (Diflucan®) in the Time to Relief of Symptoms in Patients With Vulvovaginal Candidiasis | |
JP2023058513A (ja) | 9-アミノメチルミノサイクリン化合物及び市中感染型細菌性肺炎(cabp)の治療におけるその使用 | |
AU2021230529B2 (en) | Use of compounds in the treatment of fungal infections | |
WO2016131100A1 (en) | Methods of treating infectious diseases | |
TW200808313A (en) | Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis | |
JP2023530936A (ja) | 真菌感染症を処置するための化合物および方法 | |
RU2805930C1 (ru) | Использование соединений при лечении грибковых инфекций | |
US20200253959A1 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions thereof for use in the treatment of fibrotic diseases | |
US20230172936A1 (en) | VCP/p97 INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF CANCER | |
JP2019515927A (ja) | 感染症の処置のための方法 | |
RU2824066C1 (ru) | Соединения и способы для лечения грибковых инфекций | |
TW202024058A (zh) | 用於治療真菌感染之化合物及方法 | |
KR20230004618A (ko) | 전신성 과염증 반응을 수반하는 병태 치료에 사용하기 위한 에클리타세르팁 | |
US12005050B2 (en) | Methods for preventing or treating H. pylori infection | |
US20240245666A1 (en) | Dosing regimens | |
TW202333731A (zh) | 用於治療癌症之VCP/p97抑制劑 | |
WO2023220224A1 (en) | Synergistic antifungal composition and method | |
Blash | Systemic Candida Infections in Patients With Leukemia: An Overview of Drug Therapy. | |
JP2024069370A (ja) | 有効成分であるイサブコナゾール又はそのプロドラッグを含有する真菌症治療及び/又は予防剤 | |
Quilitz | The Use of LIPID Formulations of Amphotericin B in Cancer Patients: Questions relating to drug use, dosing, and related issues in oncology are presented in this regular feature. | |
ULC et al. | Pr Caspofungin Acetate for Injection | |
WO2015105822A1 (en) | Cancer treatment method |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240301 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240301 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20240301 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240306 |