KR20220148881A - 진균 감염 치료에서의 화합물의 용도 - Google Patents

진균 감염 치료에서의 화합물의 용도 Download PDF

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카렌 조이 쇼
마이클 호지스
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앰플릭스 파마슈티컬스, 인크.
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Abstract

본원에서는, 신규한 작용 기전을 갖는 항진균제인 화합물 1의 진균 감염의 치료에서의 용도가 기재된다.

Description

진균 감염 치료에서의 화합물의 용도
진균은 인간을 감염시키며, 인간의 건강 문제의 주요 원인이다. 본 발명은 일반적으로 인간에서의 진균 감염의 치료에 관한 것이다.
출원에 대한 상호 참조
본원은, 2020년 3월 4일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/985,274호를 우선권으로 주장하며, 상기 가출원 전체를 본원에 참고로 인용한다.
진균(fungi), 예컨대 아스페르길루스(Aspergillus), 푸사리움(Fusarium), 스케도스포리움(Scedosporium), 및 무코랄레스(Mucorales) 목으로부터의 진균에 의한 침습성 감염은 특히 치료가 어려워서, 환자가 표준 진료 치료를 받더라도 높은 사망률을 야기한다. 표준 진료 항진균 약물(예컨대, 아졸 및 에키노칸딘 계열의 약물 및 암포테리신 B)에 내성을 갖는 진균의 빈도가 증가하고 있다. 심각한 침습성 진균 감염을 치료하고 기존의 높은 이환율 및 사망률을 감소시키기 위한 새롭고 광범위한 항진균제에 대한 충족되지 않은 상당한 의학적 요구가 남아 있다.
하나의 양태에서, 본원에서는, 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법이 기재되며, 상기 방법은, 진균 감염을 갖는 대상체에 치료 효과량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체에서의 진균 감염은 아스페르길루스, 푸사리움, 스케도스포리움 및 무코랄레스 목으로부터의 진균, 또는 기타 치료가 어려운 진균 감염 및/또는 희귀 진균으로 인한 것이다.
하나의 양태에서, 본원에서는, 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법이 기재되며, 상기 방법은, 진균 감염을 갖는 대상체에 치료 효과량의 하기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하고:
Figure pct00001
;
상기 대상체에서의 진균 감염은 아스페르길루스 종(Aspergillus spp.), 스케도스포리움 종(Scedosporium spp.), 푸사리움 종(Fusarium spp.), 파에실로마이세스 종(Paecilomyces spp.), 푸르푸레오실리움 종(Purpureocillium spp.), 데마티아세오우스 종(Dematiaceous spp.), 리조푸스(Rhizopus), 무코르 종(Mucor spp.), 리히테이미아 종(Lichtheimia spp.), 쿤닝하멜라 종(Cunninghamella spp.), 아크레모니움 종(Acremonium spp.), 라삼소니아 종(Rasamsonia spp.), 스케도스포리움(Scedosporium) 종, 스키조필룸 종(Schizophyllum spp.), 트리코더마 종(Trichoderma spp.), 알테르나리아 종(Alternaria spp.), 클라도피알로포라 종(Cladophialophora spp.), 클라도스포리움 종(Cladosporium spp.), 엑소피알라 종(Exophiala spp.), 폰세카에아 종(Fonsecaea spp.), 로멘토스포라 종(Lomentospora spp.), 피알로포라 종(Phialophora spp.), 스코풀라리옵시스 종(Scopulariopsis spp.), 마그누시오마이세스(게오트리쿰) 종(Magnusiomyces (Geotrichum) spp.), 트리코스포론 종(Trichosporon spp.), 말라세지아 종(Malassezia spp.), 사프로카에테 종(Saprochaete spp.), 코다마에아 종(Kodamaea spp.), 로도토룰라 종(Rhodotorula spp.), 사카로마이세스 종(Saccharomyces spp.), 슈도자이마 종(Pseudozyma spp.), 스포로볼로마이세스 종(Sporobolomyces spp.), 엑소피알라 종(Exophiala spp.), 라카지아 종(Lacazia spp.), 에몬시아 종(Emmonsia spp.), 위케르하모마이세스(피키아) 종(Wickerhamomyces (Pichia) spp.), 에메르고마이세스 종(Emergomyces spp.), 탈라로마이세스 종(Talaromyces spp.), 또는 에몬시아(Emmonsia)-유사 진균, 또는 이들의 조합에 의해 유발되고;
치료 효과량의 화합물 1은, 약 150 μg×hr/mL 초과의 하기 화합물 1A인, 대상체에서 하기 화합물 1A의 농도-시간 곡선 아래 정상 상태 24시간 면적(AUC0-24)을 제공하고:
Figure pct00002
;
상기 대상체에 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것은, 적어도 약 4주 동안 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 매일 투여를 포함하는, 치료 요법을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1의 치료 효과량은, 약 180 μg×hr/mL 이상의 화합물 1A인, 농도-시간 곡선 아래 정상 상태 24시간 면적(AUC0-24)을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1의 치료 효과량은, 약 200 μg×hr/mL 이상의 화합물 1A인, 농도-시간 곡선 아래 정상 상태 24시간 면적(AUC0-24)을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1의 치료 효과량은, 약 250 μg×hr/mL 이상의 화합물 1A인, 농도-시간 곡선 아래 정상 상태 24시간 면적(AUC0-24)을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 진균 감염은 곰팡이 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 진균 감염은 아스페르길루스 종, 스케도스포리움 종, 푸사리움 종, 파에실로마이세스 종, 푸르푸레오실리움 종, 데마티아세오우스 종, 무코랄레스 진균, 또는 이들의 조합에 의해 유발된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 진균 감염은 아스페르길루스 플라부스(A. flavus), 아스페르길루스 니제르(A. niger), 아스페르길루스 푸미가투스(A. fumigatus), 아스페르길루스 테레우스(A. terreus), 스케도스포리움 아피오스페르뭄(S. apiospermum), 시겔라 보이디이(S. boydii), 스케도스포리움 데호오기이(S. dehoogii), 푸사리움 솔라니(F. solani), 푸르푸레오실리움 릴라시누스(P. lilacinus), 파에실로마이세스 바리오티이(P. variotii), 리조푸스 오리제(Rhizopus oryzae), 또는 이들의 조합에 의해 유발된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 진균 감염은 아스페르길루스 종에 의해 유발된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 진균 감염은 아스페르길루스 푸미가투스에 의해 유발된다. 몇몇 실시양태에서, 아스페르길루스 푸미가투스 균주는 Cyp51 또는 Fks1 돌연변이 균주이다. 몇몇 실시양태에서, 아스페르길루스 푸미가투스 균주는 AF293, AF41, EMFR S678P, F11628, AF72, 또는 F14532이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 진균 감염은 효모 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 효모 감염은 마그누시오마이세스(게오트리쿰) 종, 트리코스포론 종, 말라세지아 종, 사프로카에테 종, 코다마에아 종, 로도토룰라 종, 사카로마이세스 종, 슈도자이마 종, 스포로볼로마이세스 종, 엑소피알라 종, 라카지아 종, 에몬시아 종, 또는 위케르하모마이세스(피키아) 종, 또는 이들의 조합에 의해 유발된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 효모 감염은 게오트리쿰 클라바툼, 트리코스포론 아사히이, 트리코스포론 무코이데스, 트리코스포론 마이코톡시니보란스, 말라세지아 푸르푸르, 로도토룰라 무실라기노사, 사카로마이세스 세레비지에, 또는 이들의 조합에 의해 유발된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 진균 감염은 이형태성(dimorphic) 진균 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 이형태성 진균 감염은 에메르고마이세스 종, 탈라로마이세스 종, 에몬시아-유사 진균, 또는 이들의 조합에 의해 유발된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 효모 감염은 탈라로마이세스 마르네페이(T. marneffei)에 의해 유발된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 면역-손상된 상태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 HIV/AIDS에 감염되었거나 암에 걸린 상태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병 또는 급성 림프성 백혈병이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 호중구감소증을 가진다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 림프구감소증을 가진다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 암 화학요법 치료를 받고 있거나 이미 받았다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 코르티코스테로이드 치료를 받고 있거나 이미 받았다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 종양 괴사 인자(TNF) 억제제 치료를 받고 있거나 이미 받았다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 장기 이식 수혜자이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 조혈 줄기 세포 이식 수혜자이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 이식편-대-숙주(graft-versus-host) 질환을 가진다.
몇몇 실시양태에서, 상기 진균 감염은 대상체 전체에 걸쳐 표재성이거나, 국소적으로 침습성이거나, 전파성이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 진균 감염은 피부 감염, 폐 감염, 부비강 감염, 중추 신경계 감염, 뇌 감염, 눈 감염, 심장 감염, 신장 감염, 위장관 감염, 위 감염, 골반 감염, 혈액 감염, 또는 이들의 조합이다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 대상체에서 진균성 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 기재되며, 상기 방법은, 진균성 질환 또는 병태를 갖는 대상체에 치료 효과량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하고:
Figure pct00003
;
상기 대상체에서의 진균 질환 또는 병태는 아스페르길루스증, 푸사리오증, 스케도스포리오증, 털곰팡이증, 또는 이들의 조합이고;
치료 효과량의 화합물 1은, 약 150 μg×hr/mL 초과의 하기 화합물 1A인, 대상체에서 하기 화합물 1A의 농도-시간 곡선 아래 정상 상태 24시간 면적(AUC0-24)을 제공하고:
Figure pct00004
;
대상체에 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것은, 적어도 약 4주 동안 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 매일 투여를 포함하는, 치료 요법을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1의 치료 효과량은, 약 200 μg×hr/mL 이상의 화합물 1A인, 농도-시간 곡선 아래 정상 상태 24시간 면적(AUC0-24)을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1의 치료 효과량은, 약 250 μg×hr/mL 이상의 화합물 1A인, 농도-시간 곡선 아래 정상 상태 24시간 면적(AUC0-24)을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 면역-손상된 상태이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 HIV/AIDS에 감염되었거나 암에 걸린 상태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병 또는 급성 림프성 백혈병이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 호중구감소증을 가진다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 림프구감소증을 가진다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 암 화학요법 치료를 받고 있거나 이미 받았다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 코르티코스테로이드 치료를 받고 있거나 이미 받았다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 TNF 억제제 치료를 받고 있거나 이미 받았다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 장기 이식 수혜자이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 조혈 줄기 세포 이식 수혜자이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 이식편-대-숙주 질환을 가진다.
몇몇 실시양태에서, 상기 진균 질환 또는 병태는 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 아스페르길루스 부비강염, 아졸-내성 아스페르길루스 푸미가투스, 아스페르길루스종, 폐 아스페르길루스증, 침습성 아스페르길루스증, 피부 아스페르길루스증, 푸사리오증, 스케도스포리오증, 비대뇌 털곰팡이증, 폐 털곰팡이증, 전파성 털곰팡이증, 복부-골반 털곰팡이증, 위 털곰팡이증, 피부 털곰팡이증, 또는 이들의 조합이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 치료 요법은, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량(loading dose), 및 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량(maintenance dose)을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 치료 요법은, 약 2000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량은 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량은, 2회 용량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 각각의 부하 용량은 약 30분 내지 약 4시간에 걸쳐 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 각각의 부하 용량은 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 부하 용량은, 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여하고 이어서 1차 주입 후 약 24시간 이내에 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 2차 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 유지 용량은 치료 2일차에 시작하여 1일 1회 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 유지 용량은, 약 600 mg 내지 약 1500 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은, 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 약 30분 내지 약 4시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 약 600 mg 내지 약 1200 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은, 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 약 30분 내지 약 4시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은, 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 대상체에 경구 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 약 800 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은, 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 대상체에 1일 1회 경구 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여, a) 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되거나; 또는 b) 약 800 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 1일 1회 경구 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 치료 2일차에 시작하여, 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되고; 치료 4일차에 시작하여, a) 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되거나; 또는 b) 약 800 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 1일 1회 경구 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물은 추가 치료제와 조합으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추가 치료제는 항진균제이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항진균제는 폴리엔 항진균제, 아졸 항진균제, 알릴아민 항진균제, 에키노칸딘 항진균제이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항진균제는 암포테리신 B, 칸디시딘, 필리핀, 하마이신, 나타마이신, 나이스타틴, 리모시딘, 비포나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 이사부코나졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 알바코나졸, 에피나코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 아바펀진, 아모롤핀, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀, 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진, 레자펀진 또는 전술된 항진균제의 약학적으로 허용되는 염이다.
또다른 양태에서, 본원에서는 대상체에서 진균 감염 또는 곰팡이 감염을 치료하는 방법이 기재되며, 상기 방법은, 진균 감염 또는 곰팡이 감염을 갖는 대상체에 치료 효과량의 하기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하고:
Figure pct00005
;
상기 대상체에서의 진균 감염은 아스페르길루스 종, 스케도스포리움 종, 푸사리움 종, 파에실로마이세스 종, 푸르푸레오실리움 종, 데마티아세오우스 종, 리조푸스, 무코르 종, 리히테이미아 종, 쿤닝하멜라 종, 아크레모니움 종, 라삼소니아 종, 스케도스포리움 종, 스키조필룸 종, 트리코더마 종, 알테르나리아 종, 클라도피알로포라 종, 클라도스포리움 종, 엑소피알라 종, 폰세카에아 종, 로멘토스포라 종, 피알로포라 종, 스코풀라리옵시스 종, 마그누시오마이세스(게오트리쿰) 종, 트리코스포론 종, 말라세지아 종, 사프로카에테 종, 코다마에아 종, 로도토룰라 종, 사카로마이세스 종, 슈도자이마 종, 스포로볼로마이세스 종, 엑소피알라 종, 라카지아 종, 에몬시아 종, 위케르하모마이세스(피키아) 종, 에메르고마이세스 종, 탈라로마이세스 종, 또는 에몬시아-유사 진균, 또는 이들의 조합에 의해 유발되고;
화합물 1의 치료 효과량은, 약 150 μg×hr/mL 이상의 하기 화합물 1A인, 대상체에서 하기 화합물 1A의 농도-시간 곡선 아래 정상 상태 24시간 면적(AUC0-24)을 제공하고:
Figure pct00006
;
상기 대상체는 표준 진료 항진균 요법에 대한 내성, 상충, 불내성 또는 임상 반응 결여를 갖고;
화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여는, 적어도 약 4주 동안 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 매일 투여를 포함하는 치료 요법을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1의 치료 효과량은, 200 μg×hr/mL 이상의 화합물 1A인, 농도-시간 곡선 아래 정상 상태 24시간 면적(AUC0-24)을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1의 치료 효과량은, 250 μg×hr/mL 이상의 화합물 1A인, 농도-시간 곡선 아래 정상 상태 24시간 면적(AUC0-24)을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 표준 진료 항진균 요법은 아졸 항진균제, 알릴아민 항진균제, 에키노칸딘 항진균제, 또는 폴리엔 항진균제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 표준 진료 항진균 요법은 암포테리신 B, 칸디시딘, 필리핀, 하마이신, 나타마이신, 나이스타틴, 리모시딘, 비포나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 이사부코나졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 알바코나졸, 에피나코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 아바펀진, 아모롤핀, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀, 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진, 레자펀진 또는 전술된 항진균제의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 진균 감염은 곰팡이 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 곰팡이 감염은 아스페르길루스 종, 스케도스포리움 종, 푸사리움 종, 파에실로마이세스 종, 푸르푸레오실리움 종, 데마티아세오우스 종, 무코랄레스 진균, 또는 이들의 조합에 의해 유발된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 곰팡이 감염은 아스페르길루스 플라부스, 아스페르길루스 니제르, 아스페르길루스 푸미가투스, 아스페르길루스 테레우스, 스케도스포리움 아피오스페르뭄, 시겔라 보이디이, 스케도스포리움 데호오기이, 푸사리움 솔라니, 푸르푸레오실리움 릴라시누스, 파에실로마이세스 바리오티이, 리조푸스 오리제, 또는 이들의 조합에 의해 유발된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 진균 감염은 아스페르길루스 종에 의해 유발된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 진균 감염은 아스페르길루스 푸미가투스에 의해 유발된다. 몇몇 실시양태에서, 아스페르길루스 푸미가투스 균주는 Cyp51 또는 Fks1 돌연변이 균주이다. 몇몇 실시양태에서, 아스페르길루스 푸미가투스 균주는 AF293, AF41, EMFR S678P, F11628, AF72, 또는 F14532이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 진균 감염은 효모 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 효모 감염은 마그누시오마이세스(게오트리쿰) 종, 트리코스포론 종, 말라세지아 종, 사프로카에테 종, 코다마에아 종, 로도토룰라 종, 사카로마이세스 종, 슈도자이마 종, 스포로볼로마이세스 종, 엑소피알라 종, 라카지아 종, 에몬시아 종, 또는 위케르하모마이세스(피키아) 종, 또는 이들의 조합에 의해 유발된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 효모 감염은 게오트리쿰 클라바툼, 트리코스포론 아사히이, 트리코스포론 무코이데스, 트리코스포론 마이코톡시니보란스, 말라세지아 푸르푸르, 로도토룰라 무실라기노사 또는 사카로마이세스 세레비지에, 또는 이들의 조합에 의해 유발된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 진균 감염은 이형태성 진균 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 이형태성 진균 감염은 에메르고마이세스 종, 탈라로마이세스 종, 에몬시아-유사 진균, 또는 이들의 조합에 의해 유발된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 효모 감염은 탈라로마이세스 마르네페이에 의해 유발된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 면역-손상된 상태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 HIV/AIDS에 감염되었거나 암에 걸린 상태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병 또는 급성 림프성 백혈병이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 호중구감소증을 가진다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 림프구감소증을 가진다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 암 화학요법 치료를 받고 있거나 이미 받았다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 코르티코스테로이드 치료를 받고 있거나 이미 받았다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 TNF 억제제 치료를 받고 있거나 이미 받았다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 장기 이식 수혜자이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 조혈 줄기 세포 이식 수혜자이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 이식편-대-숙주 질환을 가진다.
몇몇 실시양태에서, 상기 진균 감염 또는 곰팡이 감염은 대상체 전체에 걸쳐 표재성이거나, 국소적으로 침습성이거나, 전파성이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 진균 감염은 피부 감염, 폐 감염, 부비강 감염, 중추 신경계 감염, 뇌 감염, 눈 감염, 심장 감염, 신장 감염, 위장관 감염, 위 감염, 골반 감염, 혈액 감염, 또는 이들의 조합이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 진균 감염은 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 알레르기성 부비강염, 아졸-내성 아스페르길루스 푸미가투스, 아스페르길루스종, 폐 아스페르길루스증, 침습성 아스페르길루스증, 피부 아스페르길루스증, 푸사리오증, 스케도스포리오증, 비대뇌 털곰팡이증, 폐 털곰팡이증, 전파성 털곰팡이증, 복부-골반 털곰팡이증, 위 털곰팡이증, 피부 털곰팡이증, 또는 이들의 조합이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 치료 요법은, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량, 및 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 치료 요법은, 약 2000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량은 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량은, 2회 용량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 각각의 부하 용량은, 약 30분 내지 약 4시간에 걸쳐 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 각각의 부하 용량은 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 부하 용량은, 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여하고 이어서 1차 주입 후 약 24시간 이내에 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 2차 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 유지 용량은 치료 2일차에 시작하여 1일 1회 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 유지 용량은, 약 600 mg 내지 약 1500 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은, 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 약 30분 내지 약 4시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 약 600 mg 내지 약 1200 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이, 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 약 30분 내지 약 4시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은, 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 대상체에 경구 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 약 800 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은, 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 대상체에 1일 1회 경구 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여, a) 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되거나; 또는 b) 약 800 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 1일 1회 경구 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 치료 2일차에 시작하여, 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되고; 및 치료 4일차에 시작하여, a) 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되거나; 또는 b) 약 800 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 1일 1회 경구 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물이 추가 치료제와 조합으로 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 치료 요법은, 약 4주 내지 약 12주 동안 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 매일 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 치료 요법은 약 4주 내지 약 6주 동안 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 매일 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 치료 요법은 대상체의 생존 가능성을 증가시키거나, 대상체에서 갈락토만난 수준을 감소시키거나, 대상체에서 β-d-글루칸 수준을 감소시키거나, 또는 이들 경우의 조합이다.
본원에서는, 포장 재료; 상기 포장 재료 내의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; 및 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 진균 감염의 치료에 사용되거나 진균 감염의 하나 이상의 증상의 예방 또는 개선을 위해 사용됨을 나타내는 라벨을 포함하는 물품이 제공된다.
본원에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다. 그러나, 하기 상세한 설명 및 특정 실시예는, 특정 실시양태를 나타내면서, 단지 예시의 목적으로 제공됨을 이해해야 하며, 그 이유는, 본 발명의 진의 및 범위 내의 다양한 변화 및 변형이 하기 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명하게 될 것이기 때문이다.
환자에서 진균 감염 치료를 위한 새롭고 다양한 치료법에 대한 요구가 증가하고 있다. 특히, 아스페르길루스 종의 통상적인 종뿐만 아니라 푸사리움 종, 스케도스포리움 종 및 무코랄레스 목으로부터의 곰팡이를 비롯한 희귀한 난치성 곰팡이와 관련하여, 약물-내성 진균 균주의 발생의 증가가 늘어나고 있으며, 이는 새로운 항진균 요법의 필요성을 더욱 증가시킨다.
아스페르길루스, 푸사리움, 스케도스포리움 및 무코랄레스 목의 곰팡이로 인한 침습성 감염은 특히 치료하기 어려우며, 심지어 환자가 표준 진료 치료를 받더라도 높은 사망률(50-80%)을 야기한다. 표준 진료 항진균 약물(예컨대, 아졸 및 에키노칸딘 계열의 약물 및 암포테리신 B)에 내성을 갖는 진균의 빈도가 증가하고 있다. 따라서, 심각한 침습성 진균 감염을 치료하고 기존의 높은 이환율 및 사망률을 감소시키기 위한 새로운 광범위한 항진균제에 대한 상당한 충족되지 않은 의학적 요구가 남아 있다.
아스페르길루스증은, 실내와 실외에 서식하는 통상적인 곰팡이(진균의 유형)인 아스페르길루스에 의한 감염이다. 대부분의 사람들은 병에 걸리지 않고 매일 아스페르길루스 포자를 흡입한다. 그러나, 면역 체계가 약하거나 폐 질환을 갖는 사람은 아스페르길루스로 인해 건강 문제가 발생할 위험이 더 높다. 아스페르길루스 로 인한 건강 문제의 유형에는 알레르기 반응, 폐 감염 및 다른 기관의 감염이 포함된다.
특히, 불량한 면역 체계를 갖는 사람들의 경우, 진균은 폐로부터 혈류를 통해 뇌 또는 다른 기관(예컨대, 눈, 심장, 신장 및 피부)으로 전달될 수 있다. 일반적으로, 이는, 상테가 더 심각해지고 더 높은 사망 위험을 갖기 때문에 나쁜 징조이다. 그러나, 때때로 피부 감염은, 진단이 더 빨리 이루어지게 하고 치료가 더 빨리 시작될 수 있게 한다.
질환이 발생하면, 이는 여러 형태를 취한다. 아스페르길루스에 의해 유발되는 질환의 유형은, 알레르기 유형의 병에서부터 생명을 위협하는 전신 감염에 이르기까지 다양하다. 아스페르길루스증의 중증도는 다양한 요인에 의해 결정되지만, 가장 중요한 것 중 하나는 사람의 면역 체계 상태이다.
알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)은, 아스페르길루스 포자에 대한 알레르기를 일으키는 병태이다. 이는 천식 환자에서 매우 흔하며, 성인 천식 환자의 최대 2.5%가 일생 동안 언젠가는 이런 증상을 경험할 수 있다. ABPA는 또한, 청소년기 및 성인기에 도달할 때 낭포성 섬유증 환자에서도 통상적이다. 장기적으로, ABPA는 치료하지 않으면 영구적인 폐 손상(섬유증 또는 기관지 확장증)을 유발할 수 있다.
아스페르길루스종은, 체강(예컨대, 부비강) 또는 특정 기관(예컨대, 폐)의 공동 내에서 진균가 자랄 때 발생한다. 공동을 야기하는 임의의 폐 질환(예컨대, 결핵 또는 유육종증)은, 폐에 아스페르길루스종이 발병할 가능성을 남길 수 있다. 이의 포자는 상기 공동에 침투하여 발아하고, 상기 공동 내에서 진균 볼(fungal ball)을 형성한다. 몇몇 사람에서는, 폐의 공동이 아스페르길루스에 의해 형성되고, 진균 볼이 존재하지 않는다. 진균은 독성 및 알레르기성 생성물을 분비하여, 사람을 아프게 할 수 있다.
만성 폐 아스페르길루스증은, 아스페르길루스 감염이 폐에 공동을 일으킬 때 발생하며, 장기(3개월 이상) 병태가 될 수 있다. 하나 이상의 진균 볼(아스페르길루스종)이 또한 폐에 존재할 수 있다.
아스페르길루스 질환이 부비강 내에서 발생하여 아스페르길루스 부비강염을 야기할 수 있다. 폐에서와 마찬가지로, 아스페르길루스는 알레르기성 부비강염, 진균 볼 또는 침습성 아스페르길루스증의 세 가지 질환을 야기할 수 있다. 아스페르길루스가 두개골 내의 깊숙한 부비강으로 들어가지 않는 한, 상기 부비강의 외과적 배출로 일반적으로 문제가 해결된다. 이러한 후자의 시나리오에서는, 항진균 약물 요법이 수술과 함께 사용된다.
예를 들어, 백혈병 또는 골수 이식의 경우에서 환자의 면역 체계가 손상되면, 아스페르길루스 부비강염이 더 심각하다. 이러한 경우, 부비강염은 침습성 아스페르길루스증의 형태이다. 이의 증상은 발열, 안면 통증, 비루(nasal discharge), 및 두통을 포함한다. 진단은 부비강으로부터의 체액 또는 조직에서 진균을 발견하고 스캔함으로써 이루어진다. 정확히 무엇이 잘못되었는지 알아내는 것이 중요하고 이는 흔히 진균를 제거하는데 도움이 되기 때문에, 대부분의 경우 수술을 한다. 항진균 약물을 사용한 치료가 필수적이다.
아졸-내성 아스페르길루스 푸미가투스는, 치료에 사용되는 특정 아졸 항진균제에 대해 진균이 내성이 생길 때 발생한다.
침습성 아스페르길루스증은 가장 심각한 형태의 아스페르길루스증이며, 일반적으로 면역 체계가 약화된 사람들에게 영향을 미친다. 면역 체계가 약화된 사람은, 비제한적으로, 장기 이식 또는 줄기 세포 이식을 받은 사람, 장기 호중구 감소증을 갖는 사람, 암 화학 요법을 받는 사람, 고용량 코르티코스테로이드를 받는 사람, 광범위한 스펙트럼의 항생제를 투여받는 사람, 또는 임의의 다른 면역억제 요법을 받고 있는 사람을 포함한다. 침습성 아스페르길루스증은 가장 통상적으로 폐에서 시작해서 혈류를 통해 확산되어, 다른 기관, 예컨대, 비제한적으로, 심장, 뇌, 신장, 간 및 피부를 감염시킨다. 침습성 아스페르길루스증은, 생명을 위협하는 심각한 합병증, 예컨대 쇼크, 섬망, 폐로부터의 대량 출혈, 기도 및 기관지 염증, 장기 부전, 두개내 출혈, 뇌수막염 및 뇌졸중으로 인해 사망에 이를 수 있다. 침습성 아스페르길루스증을 갖는 환자의 경우, 진단이 더 빨리 이루어지면 생존율이 향상된다. 불행히도, 우수한 단일 진단 테스트는 없다. 흔히, 병태가 의심되는 경우에만 치료가 시작된다. 이러한 병태는 일반적으로, 방어력이 낮은 사람(예컨대, 골수 이식, 암 치료 후 낮은 백혈구, AIDS 또는 중증 화상)에서 임상적으로 진단된다. 또한, 사람들에게 낮은 면역력을 제공하는 희귀한 유전 병태가 존재하며, 이는 감염된 사람들을 중등도(moderate)의 위험에 빠뜨린다.
몇몇 실시양태에서, 침습성 아스페르길루스증은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자에서 발생한다.
침습성 폐 아스페르길루스증(IPA)은 호중구감소증 및/또는 코르티코스테로이드 노출을 갖는 환자에서 일반적으로 발생하는 점점 더 통상적인 기회감염성(opportunistic) 진균 감염이다. 폐는 침습성 아스페르길루스증 사례의 약 85%에 관련된다. 이러한 생명을 위협하는 감염에 환자가 감염되는지 여부에 영향을 미치는 요인은 호중구감소증의 중증도, 호중구감소증의 기간, 호중구 기능장애(예컨대, 비제한적으로, 만성 육아종 질환, 중증 복합 면역결핍증(SCID), 후기 AIDS 또는 만성 백혈병), 코르티코스테로이드 용량 및 기간, 기타 면역억제제(예컨대, 메토트렉세이트 및 항-TNF 억제제), 접종원(예컨대, 비제한적으로, 분진, 퇴비 또는 곰팡이 핀 물질에 대한 노출), 이전 또는 현재의 폐 질환(이는 위험을 증가시킴), 유전자 표지(예컨대, 고 IL-10 생성자), 및 중증 전신 질환(예컨대, 비제한적으로, 간 기능 장애)을 포함한다. 면역 체계를 약화시킬 수 있는 추가의 제제/약물은 사이클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 에베롤리무스, 인터류킨 억제제, 포말리도마이드, 오말리주맙, 아자티오프린, 레날리도마이드 및 탈리도마이드를 포함한다.
인터루킨 억제제는, 비제한적으로, 릴로나셉트, 카나키누맙, 아나킨라, 레슬리주맙, 브로달루맙, 우스테키누맙, 벤랄리주맙, 메폴리주맙, 토실리주맙, 익세키주맙, 두필루맙, 세쿠키누맙, 틸드라키주맙, 구셀쿠맙, 사릴루맙, 바실릭시맙, 리산키주맙, 실툭시맙, 다클리주맙 및 다클리주맙을 포함한다,
피부 아스페르길루스증은, 일반적으로 면역 체계가 약화된 사람들에게서, 아스페르길루스가 (예컨대, 수술 또는 화상 상처 후) 피부 손상을 통해 체내에 진입되어 감염을 유발할 때 발생한다. 몇몇 실시양태에서, 피부 아스페르길루스증은 또한, 침습성 아스페르길루스증이 신체의 다른 곳(예컨대, 폐)으로부터 피부로 퍼지는 경우에 발생할 수 있다.
다른 형태의 아스페르길루스증은 만성 공동성 폐 아스페르길루스증, 아급성 침습성 폐 아스페르길루스증, 아스페르길루스 결절, 및 손발톱 바닥, 눈, 피부, 부비강 또는 외이도 감염을 포함한다.
스케도스포리오증(scedosporiosis)은, 의학적 중요성이 부상하고 있는 두 가지의 하이포마이세테스(스케도스포리움 아피오스페르뭄 및 스케도스포리움 프롤리피칸스)를 포함하는 스케도스포리움 속의 진균에 의한 감염이다.
푸사리움 종은 인간에게 광범위한 감염(예컨대, 표재성, 국소 침습성 및 전파성 감염)을 유발한다. 푸사리오증의 임상 형태는 주로 숙주의 면역 상태 및 진입 방식에 의존하며, 표재성 및 국소성 질환은 주로 면역 능력이 있는 환자에서 발생하고, 침습성 및 전파성 질환은 면역-손상된 환자에서 발생한다. 심각한 푸사리오증에 대한 위험 요인은, 특히, 심각한 이식편-대-숙주 질환을 갖는 조혈 줄기 세포 이식 수혜자에서의 장기 호중구 감소증 및 T 세포 면역 결핍을 포함한다. 전파성 푸사리오증의 가장 흔한 발현은, 폐 또는 부비강의 관여 하에 또는 이의 부재 하에, 특징적인 피부 병변과 혈액 배양 양성의 조합이다. 예후는 불량하고, 주로 면역 억제 정도 및 감염 정도에 따라 결정되며, 전파성 질환을 갖는 지속적 호중구 감소증 환자에서 사망률은 거의 100%이다. 몇몇 실시양태에서, 감염은 임상 및 실험실 소견의 집합에 기초하여 임상적으로 의심된다.
푸사리움 종은 토양, 지하 및 공중 식물 부분, 식물 잔해 및 기타 유기 기질에 널리 분포되어 있으며, 전세계적으로 물 구조 생물막(water structure biofilm)의 일부로서 존재한다. 푸사리움 종의 광범위한 분포는, 광범위한 기질에서 성장하는 이의 능력 및 분산을 위한 이의 효율적인 메커니즘에 기인할 수 있다.
50종 초과의 푸사리움(식물 및 동물 병원체 포함)이 동정되었지만, 인간 감염을 유발하는 것은 소수이다. 12개의 종이 감염과 관련이 있으며, 푸사리움 솔라니(Fusarium solani)가 가장 흔하고, 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum), 푸사리움 베르티실리오이디스(Fusarium verticillioidis) 및 푸사리움 모닐리포르메(Fusarium moniliforme)가 그 뒤를 이었다. 다른 감염 종은 푸사리움 디메룸(Fusarium dimerum), 푸사리움 프롤리페라툼(Fusarium proliferatum), 푸사리움 클라미도스포룸(Fusarium chlamidosporum), 푸사리움 사카리(Fusarium sacchari), 푸사리움 나이가마이(Fusarium nygamai), 푸사리움 나피포르메(Fusarium napiforme), 푸사리움 안토필룸(Fusarium antophilum) 및 푸사리움 바신펙툼(vasinfectum)을 포함한다. 푸사리움 솔라니는 또한 푸사리움성(fusarial) 각막염에서 가장 흔한 병원체이며, 푸사리움 옥시스포룸과 함께 푸사리움 종에 의한 손발톱 진균증의 대부분의 경우의 원인이된다.
면역 능력이 있는 숙주에서는, 각막염과 손발톱 진균증이 가장 흔한 감염이다. 푸사리아증의 위험이 높은 면역-손상된 환자는 장기간의 심각한 호중구감소증 및/또는 중증 T-세포 면역 결핍을 갖는 환자이다(문헌[Boutati, EI, et al. 1997. Blood 90:999-1008] 참조). 정상 숙주에서의 감염과 달리, 면역-손상된 집단에서의 푸사리아증(fusariosis)은 전형적으로 침습성이고 전파성이다.
푸사리움 종의 주요 진입 방식은 기도이며, 파괴된 조직에서의 피부 및 가능하게는 점막 부위가 그 뒤를 잇는다. 전파성의 부재 하의 부비강염 및/또는 폐렴의 발생으로 나타나는 공기-전염(airborne) 푸사리아증은 공기-감염 푸사리움 분생자(fusarial conidia)의 흡입에 의해 걸리는 것으로 생각된다. 침입구로서의 피부의 역할은, 정상 숙주에서의 외상(자동차 사고, 대나무), 화상 또는 손발톱 진균증으로 인한 피부 손상 및 봉와직염(cellulitis)(전형적으로, 발가락 및 손가락과 같은 조직 파괴 부위에서 발생)의 발달 이후의 감염 발달에 의해 뒷받침되며, 이는 국소화된 상태로 유지될 수 있거나 면역-손상된 환자에서 전파성 감염을 야기할 수 있다(문헌[Nucci, M., et al., 2003. Cancer 98:315-319] 참조).
아스페르길루스증과 달리, 푸사리증의 두드러진 특징은, 주로 전파성 질환과 관련하여 포지티브 혈액 배양의 빈도가 높다는 것이다. 때때로, 진균 혈증은 중심 정맥 카테터를 갖는 환자에서 일반적으로 호중구 감소증 없이 나타나는 푸사리오증의 유일한 징후이다. 항진균제 치료 및 카테터 제거로 대부분의 경우 완치된다.
전파성 질환은 면역-손상된 환자에서 가장 빈번하고 어려운 임상 형태의 푸사리아증이며, 이러한 집단의 모든 푸사리아증 사례의 약 70%를 차지한다. 전파성 푸사리증의 위험이 있는 환자는 급성 백혈병 및 장기간의 심각한 호중구감소증을 갖는 환자 및 HSCT를 받는 환자를 포함한다.
전파성 질환의 가장 흔한 패턴은 피부 병변과 혈액 배양 양성의 조합 (다른 부위(부비강, 폐 및 기타)를 포괄하거나 포괄하지 않음)이다.
다수의 상이한 종의 진균이 털곰팡이증을 유발할 수 있다. 이는, 무코랄레스라고 불리는 곰팡이의 대그룹에 속한다. 상기 곰팡이는 리조푸스, 리조무코르 및 무코르를 포함한다. 각각의 종은 유사한 증상을 유발한다.
상기 곰팡이는 환경에서 통상적이며, 일반적으로 감염을 일으키지 않는다. 털곰팡이증은 전형적으로 다음 경우 중 하나가 존재하는 경우에 발생한다: 당뇨병이 잘 조절되지 않음; 면역 체계가 약물(예컨대, 코르티코스테로이드 또는 면역 체계 억제 약물), 또는 백혈병 또는 혈액 내 백혈구 수를 감소시키는 기타 질환 또는 병태에 의해 약화됨; 철분 과다를 치료하기 위해 데페록사민이 사용됨. 면역 체계를 약화시킬 수 있는 추가의 제제/약물은 사이클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 에베롤리무스, 인터류킨 억제제, 포말리도마이드, 오말리주맙, 아자티오프린, 레날리도마이드 및 탈리도마이드를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 털곰팡이증(mucormycosis)은 비대뇌, 폐, 및 전파성 복부-골반 및 위, 및 피부 또는 만성 피하 질환으로 분류될 수 있다. 비대뇌, 폐 및 전파성 질환의 통상적인 특징은 혈관 침윤, 출혈성 괴사, 혈전증 및 급속한 치명적 결과를 포함한다.
비대뇌 털곰팡이증은, 악성 종양 또는 데페록사민 요법에 비해 조절되지 않는 당뇨병 및 케톤산증과 더 흔히 관련된다. 흡입된 포자는 처음에는 상부 비갑개 및 부비강에 군집화하여 부비강염을 유발한다. 기저 질환에 따라, 몇몇 실시양태에서, 진균은 중추 신경계를 빠르게 침윤하여 정신 상태의 변화, 혼수 상태로의 진행 및 며칠 이내에 사망과 같은 증상을 유발한다.
폐 털곰팡이증은, 백혈병, 림프종, 고체 장기 또는 골수이식, 및 당뇨병 환자에서 통상적으로 볼 수 있지만, 겉보기에 건강한 대상체에서도 가끔 보고된다. 질환 징후는 국소 결절 병변에서 공동 병변 및 전파에 이르기까지 다양하다. 후자의 경우 일반적으로 대량의 객혈이 발생한다. 자연 사망률은, 심각한 폐 및 전파성 질환보다 고립된 병변의 경우에 더 낮다.
몇몇 실시양태에서, 위장관 질환이 털곰팡이증의 징후이며, 이는, 특히, 아메바성 대장염, 장티푸스 및 펠라그라를 앓는 소아에서, 선행 요인이 존재하는 경우 주로 영양실조와 관련된다. 가장 심한 경우, 상기 질환은 점막 궤양 및 혈관 침윤 및 후속적 괴사성 궤양 생성을 특징으로 할 수 있으며, 이러한 형태의 질환은 치명적이다.
몇몇 실시양태에서, 피부 털곰팡이증은 피부 장벽 파괴 후의 원발성 질환이거나, 다른 부위로부터의 혈행성 전파의 결과로서 발생하고, 질환의 결과는 엄격하게 환자의 상태에 의존한다. 몇몇 실시양태에서, 원발성 피부 털곰팡이증은 피하 조직뿐만 아니라 지방, 근육 및 근막층과 연루된다.
특히, 상기 감염이 발생할 위험이 특히 높고 치료가 복잡한 면역-손상된 환자(예컨대, 급성 골수성 백혈병(AML) 환자, 비-호지킨 림프종 환자 및 고체 장기 이식 수혜자)가 증가하면서, 침습성 진균 질환의 개선된 치료에 대한 높은 필요성이 남아 있다. 칸디다 및 아스페르길루스 종은 상기 환자에서의 진균 질환의 2가지 주요 원인으로서 잘 인식되고 있지만, 다른 부상하는 진균, 예를 들면 희귀 곰팡이(예컨대, 푸사리움 종, 스케도스포리움 종 및 무코랄레스 진균)로 인해, 상기 감염을 관리하기 위한 새롭고 더 나은 전략을 찾으려는 필요성이 대두되고 있다. 기존의 항진균제는 사용이 어려울 수 있거나, 흔히 불량한 내성을 갖거나, 약물-약물 상호작용(DDI)을 갖거나, IV 및 PO 제형으로 이용가능하지 않을 수 있거나, 또는 약물 내성 진균 균주의 증가로 인해 점점 더 효과가 없어지고 있다.
화합물 1
표준 진료(standard of care, SOC) 항진균 요법에 대한 임상 반응의 문서화된/예상된 내성, 상충, 불내성 또는 부족으로 인해, 다수의 환자에게 항진균 치료 옵션이 제한적이거나 전혀 없다. 이러한 설정 하에, 화합물 1은 SOC 항진균 요법에 비해 이점이 있으며, 따라서 침습성 곰팡이 감염(IMI) 치료를 위한 예비 조사를 지원한다.
생체내에서 포스파타아제에 의해 미생물학적 활성 잔기인 하기 화합물 1A로 빠르게 전환되는 전구약물인 하기 화합물 1은, 정맥내 및 경구 투여 경로 둘 다에 의한 침습성 진균 감염의 치료를 위한 광범위(broad-spectrum) 항진균제이다. 화합물 1은 불안정한 포스페이트 잔기를 갖는 전구약물이다. 상기 포스페이트 잔기는 더 높은 pH 범위에서의 약물 성분의 수용해도를 향상시킬 뿐만 안니라 제한된 안정성도 가진다:
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.
화합물 1A는, 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI)-고정된 생합성 경로의 초기 단계를 촉진하는 고도로 보존된 이노시톨 아실라제인 GPI-고정된 벽 전달 단백질 1(GWT1) 효소를 억제한다. 상기 억제는, 세포벽 완전성, 생물막 형성, 생식관 형성 및 진균 성장을 포함하는 세포벽 만노 단백질(mannoprotein) 국소화의 억제로 인해 진균 세포 상의 다면발현성(pleiotropic) 효과를 가진다. 화합물 1A는 포스파티딜이노시톨 글리칸 고정(anchor) 생합성 부류 W(PIGW) 단백질(이는, 중요한 표적-기반 치료 영역에 대한 가능성과 일치하는 진균 GWT1 단백질의 가장 가까운 포유동물 이종상동체(ortholog)임)을 억제하지 않는다.
화합물 1A는 칸디다(Candida) 종, 크립토코커스(Cryptococcus) 종, 아스페르길루스 종, 스케도스포리움 종, 푸사리움 종 및 일부 무코랄레스 진균에 대한 광범위한 시험관내 항진균 활성, 예컨대 아졸-내성 및 에키노칸딘-내성 균주에 대한 활성을 입증하였다. IMI(아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 스케도스포리움 프롤리피칸스 및 푸사리움 솔라니)를 갖는 5-플루오로우라실 면역-억제된 마우스에서, 화합물 1 또는 1A는 통계적으로 유의하게 개선된 생존율 및 폐 진균 콜로니 수 감소를 나타냈다. IMI(아스페르길루스 푸미가투스, 스케도스포리움 아피오스페르뭄, 푸사리움 솔라니 및 리조푸스 종)를 갖는 사이클로포스파미드 및 코르티손 아세테이트 면역-억제된 마우스에서, 화합물 1은 통계적으로 유의하게 개선된 생존율 및 감소된 진균 부담(fungi burden)을 나타냈다.
추가적으로, 화합물 1A는 희귀 곰팡이 감염 및 희귀 효모 감염의 광범위한 임상 단리물에 대한 항진균 활성, 예컨대 다양한 아스페르길루스 종, 스케도스포리움 종, 푸사리움 종, 파에실로마이세스 종, 푸르푸레오실리움 종, 데마티아세오우스 종, 무코랄레스 진균, 마그누시오마이세스(게오트리쿰) 종, 트리코스포론 종, 말라세지아 종, 사프로카에테 종, 코다마에아 종, 로도토룰라 종, 사카로마이세스 종, 슈도자이마 종, 스포로볼로마이세스 종, 엑소피알라 종, 라카지아 종, 에몬시아 종, 위케르하모마이세스(피키아) 종, 에메르고마이세스 종, 탈라로마이세스 종, 또는 에몬시아-유사 진균에 대한 활성을 나타냈다. 이러한 희귀 곰팡이 및 희귀 효모 종은 일반적으로, 건강한 대상체에게는 위협이 되지 않지만 면역-손상된 사람에게는 침습성 곰팡이 감염을 유발할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 1A는, 칸디다, 크립토코커스, 블라스토마이세스, 히스토플라스마, 콕시디오이데스, 또는 이들의 조합에 의해 유발된 다양한 진균 감염의 치료에 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 1A는 다양한 곰팡이 및 희귀 곰팡이 감염의 치료에 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 곰팡이 및 희귀 곰팡이는 아스페르길루스 종, 무코랄레스 진균, 히알로하이포마이세트(Hyalohyphomycete) 진균, 파에오하이포마이세트(Phaeohyphomycete) 진균, 또는 이들의 조합에 의해 유발된다.
아스페르길루스 종은 아스페르길루스 플라부스, 아스페르길루스 니제르, 아스페르길루스 푸미가투스, 및 아스페르길루스 테레우스를 포함한다.
무코랄레스 진균은 리조푸스 종, 무코르 종, 리히테이미아 종, 쿤닝하멜라 종을 포함한다.
히알로하이포마이세테 진균은 아크레모니움 종, 푸사리움 종, 파에실로마이세스 종, 라삼소니아 종, 스케도스포리움 종, 키조필룸 종, 트리코더마 종을 포함한다.
파에오하이포마이세트 진균은 알테르나리아 종, 클라도피알로포라 종, 클라도스포리움 종, 엑소피알라 종, 폰세카에아 종, 로멘토스포라 종, 피알로포라 종, 및 스코풀라리옵시스 종을 포함한다.
스케도스포리움 종은 스케도스포리움 아피오스페르뭄, 시겔라 보이디이, 및 스케도스포리움 데호오기이를 포함한다.
푸사리움 종은 푸사리움 솔라니를 포함한다.
리조푸스 종은 리조푸스 오리제를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 1A는, 아스페르길루스 종, 스케도스포리움 종, 푸사리움 종, 파에실로마이세스 종, 푸르푸레오실리움 종, 데마티아세오우스 종, 무코랄레스 진균, 또는 이들의 조합, 예를 들면 아스페르길루스 플라부스, 아스페르길루스 니제르, 아스페르길루스 푸미가투스, 아스페르길루스 테레우스, 스케도스포리움 아피오스페르뭄, 시겔라 보이디이, 스케도스포리움 데호오기이, 푸사리움 솔라니, 푸르푸레오실리움 릴라시누스, 파에실로마이세스 바리오티이 및 리조푸스 오리제에 의해 유발된 감염의 치료에 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1A는 다양한 효모 및 희귀 효모 감염, 예컨대 마그누시오마이세스(게오트리쿰) 종, 트리코스포론 종, 말라세지아 종, 사프로카에테 종, 코다마에아 종, 로도토룰라 종, 사카로마이세스 종, 슈도자이마 종, 스포로볼로마이세스 종, 엑소피알라 종, 라카지아 종, 에몬시아 종, 또는 위케르하모마이세스(피키아) 종, 또는 이들의 조합, 예컨대 게오트리쿰 클라바툼, 트리코스포론 아사히이, 트리코스포론 무코이데스, 트리코스포론 마이코톡시니보란스, 말라세지아 푸르푸르, 로도토룰라 무실라기노사 또는 사카로마이세스 세레비지에에 의해 유발된 감염의 치료에 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1A는 다양한 추가의 진균 감염, 예컨대 에메르고마이세스 종, 탈라로마이세스 종, 에몬시아-유사 진균, 또는 이들의 조합(탈라로마이세스 마르네페이 포함)에 의해 유발된 이형태성 진균 감염의 치료에 사용된다.
아스페르길루스 푸미가투스에 의해 유발된 침습성 감염을 갖는 면역-억제된 마우스에 대한 약동학-약력학(PK-PD) 연구는, 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)을 최소 유효 농도(MEC) 비로 나눈 값이 효능의 동인임을 보여주었다. 상기 연구에 사용된 용량 요법은, 침습성 폐 아스페르길루스증(IPA)을 갖는 면역-손상된 마우스에서 효능(콜로니 수 및 생존 이점)과 관련되는, 200μg×hr/mL 이상의 정상 상태 AUC를 제공한다. 추가적으로, 공식적인 PK-PD 연구는, 상기 용량 요법이, 상기 연구에서 발생할 것으로 예상되는 대부분의 단리물에 대해 유리한 목표 달성 확률(PTA)을 가짐을 입증하였다.
화합물 1의 1상 임상 연구에서는, 정맥내(I.V.) 및 경구(PO) 투여되는 단일 및 다중 상승 용량의 안전성, 내약성 및 PK가 연구되었다. 현재까지 총 197명의 건강한 지원자와 21명의 급성 골수성 백혈병(AML) 환자가 5개의 1상 연구에 걸쳐 화합물 1을 투여받았다. 이 연구에서 다중 투여 요법의 기간은 7일, 14일 및 42일(6주)이었다.
화합물 1은, 아스페르길루스 종 또는 희귀 곰팡이에 의해 유발된 침습성 감염의 치료를 위한 현행 SOC에 비해 잠재적인 이점을 가질 수 있다. 또한, 화합물 1은 차별화된 안전성 프로파일을 가지며, IV 및 PO 제형으로서 이용가능하고, SOC 치료에 비해 더 적은 DDI를 가질 수 있다.
아스페르길루스 푸미가투스 및 일부 희귀 곰팡이(예컨대, 푸사리움 종, 스케도스포리움 종, 무코랄레스 목으로부터의 종)를 비롯한 아졸-내성 진균 감염을 갖는 환자는 전형적으로 폴리엔을 사용한 IV 치료를 받는다. 폴리엔은 신독성(nephrotoxicity), 전해질 불균형 및 주입 반응의 위험과 관련이 있으며, 이는 환자 치료를 제한할 수 있다. 화합물 1은 아졸-내성 곰팡이에 대한 커버리지(coverage)와 함께 광범위한 항진균 활성을 가지며, 폴리엔에 비해 더 안전하고 사용하기 쉬운 잠재력을 갖고 있다.
화합물 1은, 곰팡이 활성 트라이아졸을 사용한 예방 치료를 받는 환자에서 "돌파(breakthrough)" 감염 치료에 대해 폴리엔보다 이점을 제공할 수 있다. 화합물 1은 폴리엔-유도된 독성 가능성 없이 아스페르길루스 푸미가투스 및 희귀 곰팡이에 대한 항진균 커버리지를 제공할 가능성이 있다. 광범위한 조직 침투로, 화합물 1은 눈 및 중추 신경계에서 침습성 진균 감염을 갖는 환자의 치료에 이점을 제공할 수 있다.
화합물 1은, 불내성, 독성 또는 임상적으로 유의한 약물 상호작용으로 인해 곰팡이-활성 아졸을 사용한 치료를 받을 수 없는 침습성 진균 감염 환자에게 이점을 제공할 수 있다. 화합물 1은 간 또는 기타 아졸-관련 독성의 위험 없이 광범위한 항진균 커버리지를 제공할 가능성이 있으며, 임상적으로 유의한 약물 상호작용을 유도할 가능성이 적을 것으로 예상된다.
화합물 1은, 칸디다 종(효모) 및 아스페르길루스 종(곰팡이)에 대한 광범위한 활성, 예컨대 아스페르길루스 종의 폴리엔 및 아졸-내성 균주에 대한 활성을 갖는 새로운 작용 기전을 갖고 있다. 화합물 1은 IMI(아스페르길루스 종, 푸사리움 종, 스케도스포리움 종 및 무코랄레스 목으로부터의 종을 포함)의 다수의 동물 모델에서 효능을 입증하였다. 화합물 1은, 눈과 중추신경계를 비롯한 광범위한 조직 분포를 갖는 IV 및 PO 제형으로 제공되며, SOC 항진균 요법과 차별화되는 유리한 안전성 및 DDI 프로파일을 갖고 안전하고 내약성이 우수하다. 화합물 1은 독특한 작용 기전을 통한 IMI 치료를 위한 1차 약제로서 사용될 가능성이 있다. 따라서, 화합물 1은, 문서화된/예상되는 내성, 금기, 불내성 또는 표준 진료(SOC) 항진균 요법에 대한 임상 반응 결여로 인해 항진균 치료 옵션이 제한적이거나 전혀 없는 환자에 대한 충족되지 않은 요구를 충족시킬 가능성이 있다.
특정 용어
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용되는 하기 용어는 하기 제시되는 정의를 갖는다. "포함하는"이라는 용어 뿐만 아니라 "포함하다", "포함하고" 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다. 본원에 사용된 부문의 제목은 구성 목적으로만 사용되며, 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 사용된 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여 "허용가능한"이라는 용어는, 치료될 대상체의 전반적인 건강에 지속적으로 유해한 영향을 미치지 않음을 의미한다.
화합물과 관련하여 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 투여되는 포유동물에게 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 실질적으로 파기하지 않는, 화합물의 염을 지칭한다. 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse], 문헌[J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors], 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002]을 참조한다. 몇몇 실시양태에서, 약학적 염은 전형적으로 비이온성 화학종보다 위액 및 장액에 더 잘 용해되고 더 빠르게 용해되어서, 고체 투여 형태에 유용하다. 또한, 이의 용해도는 흔히 pH의 함수이기 때문에, 소화관의 한 부분 또는 다른 부분에서 선택적 용해가 가능하며, 이러한 능력은, 몇몇 경우, 지연 및 지속 방출 거동의 하나의 양태로서 다루어진다. 또한, 몇몇 경우, 염-형성 분자는 중성 형태와 평형을 이루기 때문에, 몇몇 경우, 생물학적 막을 통한 통과가 조정된다.
몇몇 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 일반적으로, 자유 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 또는 산을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 제조된다. 상기 용어는 본 발명의 임의의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 대표적인 염은 하기 염을 포함한다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타이트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불네이트, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 모노칼륨 말레에이트, 무케이트, 납실레이트, 나이트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨 살리실레이트, 나트륨 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트라이에티오다이드, 트라이메틸암모늄 및 발레레이트. 몇몇 실시양태에서, 산성 치환기(예컨대, -CO2H)가 존재하는 경우, 암모늄, 모폴리늄, 나트륨, 칼륨, 바륨 또는 칼슘 염 등이 형성된다. 몇몇 실시양태에서, 염기성 기(예컨대, 아미노) 또는 염기성 헤테로아릴 고리(예컨대, 피리딜)가 존재하는 경우, 산성 부가염, 예를 들어 하이드로클로라이드 염, 하이드로브로마이드 염, 포스페이트 염, 설페이트 염, 트라이플루오로아세테이트 염, 트라이클로로아세테이트 염, 아세테이트 염, 옥살레이트 염, 말레에이트 염, 피루베이트 염, 말로네이트 염, 석시네이트 염, 시트레이트 염, 타르타레이트 염, 푸마레이트 염, 만델레이트 염, 벤조에이트 염, 신나메이트 염, 메탄설포네이트 염, 에탄설포네이트 염, 피크레이트 염 등이 형성된다. 치료제의 추가의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 문헌[Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66(1), pp. 1-19 (1977)]에 열거되어 있다.
본원에서 "조절하다"라는 용어는, 표적의 활성을 변화시키기 위해, 예를 들어, 단지 예로서, 표적의 활성을 향상시키거나, 대상체의 활성을 제한하거나, 대상체의 활성을 확장하기 위해, 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용함을 의미한다.
본원에서 "조절제(modulator)"라는 용어는, 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상기 상호작용은, 비제한적으로, 작용제, 부분 작용제, 역 작용제, 길항제, 분해제, 또는 이들의 조합의 상호작용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조절제는 길항제이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조절제는 분해제(degrader)이다.
본원에서 "투여하다", "투여하는", "투여" 등의 용어는, 몇몇 경우, 생물학적 작용의 목적하는 부위로 화합물 또는 조성물을 전달할 수 있는 방법을 지칭한다. 상기 방법은, 비제한적으로, 경구 경로, 십이지장내 경로 및 비경구 경로(예컨대, 정맥내, 복강내, 혈관내 또는 주입)를 포함한다. 당업자는, 본원에 기재된 화합물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기술에 친숙하다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 정맥내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 정맥내 주입에 의해 투여된다.
본원에서 "동시-투여" 등의 용어는, 단일 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포괄함을 의미하고, 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일한 또는 상이한 시간에 제제가 투여되는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 "효과량" 또는 "치료 효과량"이라는 용어는, 치료될 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬, 투여될 제제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는, 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물확적 시스템의 임의의 다른 목적하는 변화를 포함한다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "효과량"은, 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 경우에 적절한 "효과량"은, 용량 증가 연구와 같은 기술을 사용하여 임의적으로 결정된다.
본원에서 "향상시키다" 또는 "향상시키는"이라는 용어는, 목적하는 효과의 효능 또는 지속시간을 증가시키거나 연장하는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 향상시키는 것과 관련하여, "향상시키는"이라는 용어는, 효능 또는 기간에 있어서 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 증가시키거나 연장하는 능력을 지칭한다. 본원에서 "향상-효과량"은, 목적하는 시스템에서 다른 치료제의 효과를 향상시키기에 적절한 양을 지칭한다.
본원에서 "약학적 조합"이라는 용어는, 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하며, 활성 성분의 고정된 조합 및 비-고정된 조합 둘 다를 포함한다. "고정된 조합"이라는 용어는, 활성 성분, 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 조제(co-agent) 둘 다가 단일 개체 또는 투여량의 형태로 동시에 환자에 투여됨을 의미한다. "비-고정된 조합"이라는 용어는, 활성 성분, 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 조제가 별도의 개체로서 동시에, 병행으로 또는 특정 개재(intervening) 시간 한계 없이 순차적으로 환자에 투여됨을 의미하며, 이러한 투여는 환자의 체내에서 두 화합물의 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3개 이상의 활성 성분 투여에도 적용된다.
"키트" 및 "제조 물품"이라는 용어는 동의어로 사용된다.
"대상체" 또는 "환자"라는 용어는 포유동물을 포함한다. 상기 포유동물의 예는, 비제한적으로, 포유동물 부류의 임의의 일원, 즉, 인간, 비인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 기타 유인원 및 원숭이 종을 포함한다. 하나의 양태에서, 상기 포유동물은 인간이다.
본원에서 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는, 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 경감, 완화 또는 개선하거나, 추가 증상을 예방하거나, 질환 또는 병태를 억제하고, 예를 들어, 질환 또는 병태의 발달을 저지하거나, 질환 또는 병태를 완화시키거나, 질환 또는 병태의 퇴행 유발하거나, 질환 또는 병태에 의해 야기된 병태를 경감시키거나, 또는 질환 또는 병태의 증상을 예방적으로 및/또는 치료적으로 중지시키는 것을 포함한다.
본원에서 "약"이라는 용어는, 해당 값의 ±10% 이내를 의미한다.
약학 조성물
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학 조성물로 제형화된다. 약학 조성물은, 활성 화합물을 약학적으로 사용되는 제제로 처리하는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비활성 성분을 사용하여 통상적인 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본원에 기재된 약학 조성물의 요약은, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; 문헌[Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)]을 참조하며, 이들 문헌의 개시내용을 본원에 참고로 인용한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학 조성물 중 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와의 조합으로 투여된다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 투여는, 해당 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 수행된다. 상기 방법은, 비제한적으로, 경구 경로(예컨대, 구강, 위 또는 십이지장 영양보급 관) 또는 비경구 경로(주사 또는 주입)를 통한 전달을 포함하지만, 가장 적합한 경로는, 몇몇 경우, 예를 들어 수혜자의 병태 및 질환에 의존한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 약학 조성물에 포함된다. 본원에서 "약학 조성물"이라는 용어는, 약학적 활성 성분(예컨대, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물) 및 적어도 담체를 함유하는 액체 또는 고체 조성물을 나타내며, 이때 이들 성분은 일반적으로 투여되는 양에서 생물학적으로 바람직하다.
화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 임의의 물리적 형태를 취한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 형태이다. 이러한 약학 조성물의 하나의 실시양태에서, 치료 효과량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
몇몇 실시양태에서, 통상적인 비활성 성분, 및 약학 조성물의 제형화 방식이 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 약학 조성물을 제형화하는 공지된 방법을 따른다. 모든 일반적인 유형의 조성물, 예컨대, 비제한적으로, 정제, 캡슐 및 용액이 고려된다. 그러나, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 양은 효과량(즉, 상기 치료가 필요한 대상체에 바람직한 용량을 제공하는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 양)으로서 가장 잘 정의된다.
몇몇 경우, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 적합한 희석제와 혼합하고, 적절한 양의 혼합물을 캡슐에 충전함으로써 캡슐이 제조된다. 일반적인 희석제는 비활성 분말 성분, 예컨대 다양한 종류의 전분, 분말 셀룰로스, 특히 결정질 및 비정질 셀룰로스, 당, 예컨대 프락토스, 만니톨 및 수크로스, 곡물 가루 및 유사한 식용 분말을 포함한다.
몇몇 경우, 직접 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화에 의해 정제가 제조된다. 이의 제형은 일반적으로 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐만 아니라 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 전형적인 희석제는, 예를 들어, 다양한 유형의 전분, 락토오스, 만니톨, 카올린, 칼슘 포스페이트 또는 설페이트, 무기 염, 예컨대 염화나트륨, 및 분말 당을 포함한다. 분말 셀룰로스 유도체도 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴, 및 당, 예컨대 락토오스, 프락토스, 글루코스 등과 같은 성분이다. 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등도 편리한다. 몇몇 경우, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스가 결합제로 사용된다.
몇몇 경우, 정제와 펀치가 다이에 들러붙는 것을 방지하는데, 정제 제형 내의 윤활제가 도움이된다. 몇몇 경우, 윤활제는 활석, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 및 수소화된 식물성 오일과 같은 고체로부터 선택된다.
정제 붕해제는, 습윤시 팽창하여 정제를 파괴하고 화합물을 방출하는 물질이다. 이는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 검을 포함한다. 더욱 구체적으로, 정제 붕해제는 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말 천연 스펀지, 양이온 교환 수지, 알긴산, 구아 검, 감귤 펄프, 카복시메틸셀룰로스 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
장용(enteric) 제형은 흔히 위의 강산성 내용물로부터 활성 성분을 보호하는데 사용된다. 상기 제형은, 산성 환경에서 불용성이고 염기성 환경에서 가용성니 중합체 필름으로 고체 투여 형태를 코팅함으로써 생성된다. 예시적인 필름은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트이다.
정제는 흔히, 향미제 및 밀봉제로서의 당으로 코팅된다. 정제는 또한 코팅되어 목적하는 색상을 제공할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법에 사용하기 위한 약학 조성물이 이후 실시예에 기재된다.
대상체
몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 면역-손상된 상태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 면역-손상된 인간 대상체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 인간 대상체는 약 1세 미만이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 인간 대상체는 1세 초과이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 인간 대상체는 약 1개월 미만의 영아이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 HIV/AIDS에 감염된 상태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 암 화학요법 치료를 받고 있거나 이미 받은 자이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 급성 골수성 백혈병 또는 급성 림프성 백혈병을 가진다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 호중구감소증, 림프구감소증, 이식편-대-숙주 질환을 가진다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 코르티코스테로이드 치료를 받고 있거나 이미 받은 자이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 TNF 억제제 치료를 받고 있거나 이미 받은 자이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 이식 수혜자이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 조혈 줄기 세포 이식, 골수 이식, 폐 이식, 간 이식, 심장 이식, 신장 이식, 췌장 이식 또는 이들의 조합의 수혜자이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 조혈 줄기 세포 이식의 수혜자이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 골수 이식의 수혜자이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 폐 이식의 수혜자이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 간 이식의 수혜자이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 심장 이식의 수혜자이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 신장 이식의 수혜자이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 췌장 이식의 수혜자이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 면역-손상된 상태이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 적어도 하나의 면역억제제 약물을 사용한 요법을 받고 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 면역억제제 약물은 대상체에서 기회 감염의 위험을 증가시킨다.
면역 체계를 약화시킬 수 있는 면역억제 제제/약물은, 비제한적으로, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 에베롤리무스, 포말리도마이드, 오말리주맙, 아자티오프린, 레날리도마이드, 탈리도마이드, 항-TNF 억제제, 인터루킨 억제제, 야누스 키나아제 억제제, 스핑고신(Sphingosine)-1-포스페이트-수용체(S1P) 작용제, S1P 길항제 칼시뉴린 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오타이드 합성 억제제, 생물학적 제제 및 단일클론 항체를 포함한다.
코르티코스테로이드는, 비제한적으로, 프레드니손, 부데소나이드, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론을 포함한다.
야누스 키나제 억제제는, 비제한적으로, 토파시티닙, 바리시티닙, 필고티닙 및 우파다시티닙을 포함한다.
스핑고신-1-포스페이트-수용체 길항제는, 비제한적으로, FTY720을 포함한다.
S1P 작용제는, 비제한적으로, 오자니모드, 및 에트라시모드를 포함한다.
칼시뉴린 억제제는, 비제한적으로, 사이클로스포린 및 타크롤리무스를 포함한다.
mTOR 억제제는, 비제한적으로, 시롤리무스 및 에베롤리무스를 포함한다.
인터루킨 억제제는, 비제한적으로, 릴로나셉트, 카나키누맙, 아나킨라, 레슬리주맙, 브로달루맙, 우스테키누맙, 벤랄리주맙, 메폴리주맙, 토실리주맙, 익세키주맙, 두필루맙, 세쿠키누맙, 틸드라키주맙, 구셀쿠맙, 사릴루맙, 바실릭시맙, 리산키주맙, 실툭시맙, 다클리주맙 및 다클리시주맙을 포함한다.
뉴클레오타이드 합성 억제제는, 비제한적으로, 아자티오프린, 레플루노마이드, 미코페놀레이트를 포함한다.
생물학적 제제는, 비제한적으로, TNF 알파 억제제, 인테그린 억제제, IL-12/23 억제제를 포함한다. 생물학적 제제는, 비제한적으로, 아바타셉트, 아달리무맙, 아나킨라, 세르톨리주맙, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 익세키주맙, 나탈리주맙, 리툭시맙, 세쿠키누맙, 토실리주맙, 우스테키누맙, 에트롤리주맙, 베돌리주맙을 포함한다.
단일클론 항체는, 비제한적으로, 바실릭시맙, 다클리주맙, 알렘투주맙, 리툭시맙, 및 벨라타셉트를 포함한다.
투여 방법 및 치료 요법
하나의 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은, 포유동물의 진균 감염에 의해 유발되는 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용된다. 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에서 본원에 기재된 임의의 질환 또는 병태를 치료하는 방법은, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물 또는 화합물 1의 활성 대사산물(즉, 화합물 1A)을 포함하는 약학 조성물을 상기 포유동물에게 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방 및/또는 치료를 위해 투여된다. 특정 치료 용도에서, 상기 조성물은, 질환 또는 병태를 이미 앓고 있는 환자에게, 상기 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 사용에 효과적인 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전의 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 의존한다. 치료 효과량은 임의적으로, 예컨대, 비제한적으로, 용량 증가 및/또는 복용 범위 임상 시험과 같은 방법에 의해 결정된다.
예방 용도에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 함유하는 조성물은, 특정 질환 또는 병태에 민감하거나 달리 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적 효과량 또는 용량"으로 정의된다. 이러한 사용에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존한다. 환자에게 사용되는 경우, 이러한 사용의 효과량은 진균 감염 발달의 근본적인 위험, 이전의 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 의존한다. 하나의 양태에서, 예방적 치료는, 치료될 질환의 적어도 하나의 증상을 이미 경험하고 현재 차도가 있는 포유동물에, 상기 질환 또는 병태의 증상이 재발하는 것을 막기 위해, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
환자의 상태가 개선되지 않는 특정 실시양태에서, 의사의 재량에 따라, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여는, 환자의 질환 또는 병태의 증상을 개선하거나 또는 달리 제어하거나 또는 제한하기 위해 만성적으로(즉, 연장된 기간 동안, 예를 들면, 환자의 평생 동안에 걸쳐) 투여된다.
환자의 병태가 호전되면, 필요한 경우, 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 특정 실시양태에서, 투여량, 투여 빈도 또는 이들 둘 다는, 증상의 함수로서, 개선된 질환 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소된다. 그러나, 특정 실시양태에서, 환자는 임의의 증상 재발에 따라 장기간에 걸친 간헐적 치료를 필요로 한다.
하나의 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 요법을 필요로 하는 인간에게 매일 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 1일 1회 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 1일 2회 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 1일 2회, 예를 들어 아침 및 저녁에 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 11주, 적어도 12주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 또는 그 이상 동안 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물 연속 투여 일정에 따라 인간에게 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 연속적인 일일 투여 일정에 따라 인간에게 투여된다.
"연속 투여 일정"이라는 용어는, 특정 치료제를 규칙적인 간격으로 투여하는 것을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 연속 투여 일정은, 특정 치료제로부터의 임의의 휴약 기간 없이 규칙적인 간격으로 특정 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 몇몇 다른 실시양태에서, 연속 투여 일정은, 특정 치료제를 주기적으로(in cycles) 투여하는 것을 지칭한다. 몇몇 다른 실시양태에서, 연속 투여 일정은, 특정 치료제를 약물 투여 주기적으로 투여하고 이어서 상기 특정 치료제로부터의 휴약기(예를 들어, 약물이 투여되지 않는 경우의 세척 기간 또는 다른 기간)를 갖는 것을 지칭한다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 치료제를 1일 1회, 1일 2회 또는 1주 동안 매일 투여하고 이어서 1주일 동안은 상기 치료제를 투여하지 않거나, 상기 치료제를 2주 동안 매일 투여하고 이어서 1주 또는 2주 동안은 투여하지 않거나, 상기 치료제를 3주 동안 매일 투여하고 이어서 1주, 2주 또는 3주 동안은 상기 치료제를 투여하지 않거나, 4주 동안 매일 투여하고 이어서 1, 2, 3 또는 4주 동안은 상기 치료제를 투여하지 않거나, 상기 치료제를 매주 투여하고 이어서 1주일 동안은 상기 치료제를 투여하지 않거나, 또는 상기 치료제를 격주로 투여하고 이어서 2주 동안은 상기 치료제를 투여하지 않을 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 매일 투여는 1일 1회이다. 몇몇 실시양태에서, 매일 투여는 1일 2회이다.
"연속적 매일 투여 일정"이라는 용어는, 특정 치료제를 매일 각각의 일마다 거의 동일한 시간 대에 투여하는 것을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 매일 투여는 1일 1회이다. 몇몇 실시양태에서, 매일 투여는 1일 2회이다. 몇몇 실시양태에서, 매일 투여는 1일 3회이다. 몇몇 실시양태에서, 매일 투여는 1일 3회 초과이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 상기 양이 1일 1회 투여된다. 몇몇 다른 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 상기 양이 1일 2회 투여된다.
인간에서 질환 또는 병태의 상태 개선이 관찰되지 않는 특정 실시양태에서, 화합물의 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 매일 투여량은 증가된다. 몇몇 실시양태에서, 1일 1회 투여 일정은 1일 2회 투여 일정으로 변경된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 대한 유지되는 또는 규칙적인 노출을 제공하기 위해 투여 빈도가 증가된다. 몇몇 실시양태에서, 더욱 규칙적으로 고 Cmax 수준을 반복적으로 제공하고 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 대한 유지되는 또는 더욱 규칙적인 노출을 제공하기 위해 투여 빈도가 증가된다 (예컨대, 더 높은 AUC 수준).
임의의 전술된 양태에서, 추가의 실시양태는, 효과량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 단일 투여를 포함하고, 예를 들어, 추가의 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 (i) 1일 1회, 또는 (ii) 1일의 기간에 걸쳐 여러 번 투여된다.
임의의 전술된 양태에서, 추가의 실시양태는, 효과량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 다중 투여를 포함하고, 예를 들어, 추가의 실시양태에서, (i) 화합물 1은 단일 투여에서와 같이 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되거나; (ii) 다중 투여들 사이의 시간은 매번 6시간이거나; (iii) 화합물 1은 8시간마다 포유동물에게 투여되거나; (iv) 화합물 1은 12시간마다 포유동물에게 투여되거나; (v) 화합물 1은 24시간마다 포유동물에게 투여된다. 추가의 또는 대안적 실시양태에서, 상기 방법은 휴약기를 포함하고, 이때 상기 화합물의 투여가 일시적으로 중지되거나, 투여될 화합물의 용량이 일시적으로 감소되고; 상기 휴약기가 끝날 무렵에, 상기 화합물의 투여가 재개된다. 하나의 실시양태에서, 휴약기의 길이는 2일 내지 1년 범위이다.
일반적으로, 인간에게 투여하기에 적합한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 용량은 약 500 mg/일 내지 약 2000 mg/일; 약 600 mg/일 내지 약 2000 mg/일; 약 800 mg/일 내지 약 2000 mg/일; 또는 약 1000 mg/일 내지 약 2000 mg/일 범위일 것이다.
몇몇 실시양태에서, 효과량의 화합물의 투여는 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여는, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량 및 이어서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량을 투여하는 것을 포함하는 치료 요법을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량과 상이한 방식으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량과 동일한 방식으로 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 부하 용량은 정맥내(I.V.) 주입에 의해 용액으로서 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 유지 용량은 고체 투여 형태의 형태로 경구 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 고체 투여 형태는 정제이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 유지 용량은 정맥내(I.V.) 주입에 의해 용액으로서 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 부하 용량은 약 1500 mg 내지 약 2500 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 부하 용량은 약 2000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량은, 2회 용량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 각각의 부하 용량은 약 30분 내지 약 3시간에 걸쳐 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 각각의 부하 용량은 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 2.5시간, 약 3시간, 또는 3시간 초과에 걸쳐 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 부하 용량의 2회 용량의 각각은 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 부하 용량은 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여하고 이어서 1차 주입 후 약 24시간 이내에 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 2차 투여할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제2 부하 용량은 제1 부하 용량 투여의 약 12시간 이내, 제1 부하 용량 투여의 약 13시간 이내, 제1 부하 용량 투여의 약 14시간 이내, 제1 부하 용량 투여의 약 15시간 이내, 제1 부하 용량 투여의 약 16시간 이내, 제1 부하 용량 투여의 약 17시간 이내, 제1 부하 용량 투여의 약 18시간 이내, 제1 부하 용량 투여의 약 19시간 이내, 제1 부하 용량 투여의 약 20시간 이내, 제1 부하 용량 투여의 약 21시간 이내, 제1 부하 용량 투여의 약 22시간 이내, 제1 부하 용량 투여의 약 23시간 이내, 또는 제1 부하 용량 투여의 약 24시간 이내에 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 유지 용량은 치료 2일차에 시작한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 유지 용량은 치료 2일차에 시작하여 1일 1회 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 600 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 600 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 650 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 700 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 750 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 800 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 850 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 950 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 1050 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 1100 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 1150 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 1200 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 1200 mg 초과의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 각각의 유지 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 각각의 유지 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 2.5시간 이상, 약 3시간, 또는 3시간 초과에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 약 600 mg 내지 약 1500 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 약 30분 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 또는 약 1200 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 약 30분 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 또는 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 900 mg 초과의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 3시간 초과의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 대상체에 경구 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 약 800 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 대상체에 1일 1회 경구 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 약 800 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 대상체에 1일 1회 경구 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 대상체에 1일 1회 경구 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 대상체에 1일 1회 경구 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 약 800 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 1일 1회 경구 투여되거나, 일일 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 균일-분할된 용량으로 대상체에 1일 2회 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 약 800 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 1일 1회 경구 투여되거나, 일일 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 균일-분할된 용량으로 대상체에 1일 2회 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 1일 1회 경구 투여되거나, 일일 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 균일-분할된 용량으로 대상체에 1일 2회 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 1일 1회 경구 투여되거나, 일일 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 균일-분할된 용량으로 대상체에 1일 2회 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여, a) 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되거나; 또는 b) 약 800 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 1일 1회 경구 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 치료 2일차에 시작하여, 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되고; 치료 4일차에 시작하여, a) 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되거나; 또는 b) 약 800 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 1일 1회 경구 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 1일 투여량 또는 투여 형태 중 활성제의 양은 개별 치료 요법에 관한 다수의 변수에 기초하여 본원에 기재된 범위보다 더 낮거나 더 높다. 다양한 실시양태에서, 1일 및 단위 투여량은, 비제한적으로, 치료될 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상체의 요건, 질환의 중증도 또는 치료 중인 상태, 인간의 특징(예컨대, 체중), 투여되는 특정 추가 치료제(해당되는 경우), 및 의사의 판단을 비롯한 여러 변수에 따라 변경된다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 LD50 및 ED50의 결정을 포함한(그러나, 이에 국한되지 않는) 세포 배양 또는 실험 동물의 표준 약학적 절차에 의해 결정된다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비율이 치료 지수(therapeutic index)이며, 이는 LD50 과 ED50 사이의 비율로 표시된다. 특정 실시양태에서, 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간을 비롯한 포유동물에서 사용하기 위한 치료 유효 1일 투여량 범위 및/또는 치료 유효 단위 투여량을 공식화하는데 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1의 1 일 투여량은 독성이 최소인 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 특정 실시양태에서, 1일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 사용하여 포유동물에서 진균 감염을 치료하는 방법은, 감염에 기인한 임상 증상의 개선, 방사선학적 이상 개선 및 진균혈증(있다면) 해결의 결과를 낳는다. 몇몇 실시양태에서, 감염에 기인한 임상 증상은, 예를 들어 포유동물의 피부, 머리, 눈, 귀, 코, 목구멍, 목, 몸통 또는 림프절의 외관, 또는 호흡계, 심혈관계, 위장계, 비뇨생식기계, 근골격계, 신경계, 심리학계, 림프계/혈액계, 내분비계/대사계 시스템의 외관을 비롯한 일반적인 외관을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 결과 측정치에서의 개선은 적어도 또는 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 95% 초과의 양만큼 개선된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 진균 감염 또는 곰팡이 감염을 갖는 포유동물에 투여하면 하나 이상의 결과 측정치에서 적어도 또는 약 0.5배, 1배, 1.5배, 2배,, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 또는 10배 초과만큼 개선된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 개선은 대조군과 비교된다. 몇몇 실시양태에서, 대조군은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받지 않는 개체이다. 몇몇 실시양태에서, 대조군은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 전체 용량(full dose)을 받지 않는 개체이다. 몇몇 실시양태에서, 대조군은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받기 전의 개체에 대한 기준선이다.
몇몇 실시양태에서, 대상체에서 진균 감염 또는 곰팡이 감염을 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물로 치료하는 방법은 하나 이상의 결과 측정치에서의 개선을 낳는다. 몇몇 실시양태에서, 일반적으로 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여 전에 기준선 평가가 결정된다. 결과 측정치의 개선은, 화합물 1로 치료하는 동안 수행된 반복적인 평가, 및 기준선 평가 및/또는 임의의 이전 평가(들)에 대한 비교로 평가된다.
진균 감염에 대해 환자를 평가하고 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 치료의 효능을 평가하는 것은, 흉부, 부비강 및 복부의 CT 스캐닝을 포함하는 방사선학적 평가; 진균 배양 및 호흡기 표본의 현미경 검사; 혈액, 혈청 또는 기관지폐포액 진균 항원 검사; 혈액, 혈청 또는 기관지폐포액 병원성 DNA 검사; 폐 생검(개방, 경피 또는 경기관지); 아스페르길루스증 소변 검사; 호흡기 샘플의 기타 분자 시험을 포함하는 여러 형태의 진단 시험을 포함한다.
화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 사용하여 포유동물에서 진균 감염을 치료하는 방법은 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔과 같은 방사선학적 평가로 측정되는 개선을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 양전자 방출 단층 촬영 또는 인듐-표지 백혈구 신티그래피와 같은 염증 감지 이미징 방법이 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 방사선학적 평가는, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA) 또는 아스페르길루스종 또는 진균 공과 같은 진균 감염이 존재하는지 여부를 결정하는데 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 아스페르길루스증의 CT 스캔 특징(hallmark)은 폐출혈을 나타내는 할로 싸인(halo sign); 공동화를 나타내는 공기 초승달 싸인; 및 공기 초승달 싸인의 전조이며 결절 병변(들) 내에서 상대적인 저밀도로 나타나는 저밀도 싸인을 포함한다 (문헌[A. Prasad, et al. J Clin Diagn Res. 2016 Apr; 10(4): TE01-TE05] 참조). 몇몇 실시양태에서, 방사선학적 평가를 사용하여 감염의 크기 또는 정도를 결정한다. 몇몇 실시양태에서, CT 스캔은 포유동물이 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물로 치료를 받는 동안 7일 또는 14일마다 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 치료 요법 후, 총 감염 부하(infection load)는 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상만큼 감소한다.
화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 사용하여 포유동물에서 진균 감염을 치료하는 방법은, 기관지폐포액, 가래, 기관지 브러시 또는 부비강 흡인물과 같은 체액의 진균 배양으로 측정되는 개선을 낳는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 치료 요법 후, 진균 배양물에서 측정되는 진균 부하(fungal load)는 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상만큼 감소한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 포유동물에서의 진균 감염을 치료하는 방법은 혈액, 혈청 또는 기관지폐포액과 같은 체액에서 1,3-β-D-글루칸 또는 갈락토만난과 같은 진균 항원 검출 시험으로 측정되는 개선을 낳는다. 갈락토만난, 1,3-β-D-글루칸의 측정은, 중합효소연쇄반응(PCR) 분석과 함께 호중구감소증 환자의 침습성 폐 아스페르길루스증(IPA)의 조기 진단을 위한 바이오마커로 널리 사용되어 왔다.
1,3-β-D-글루칸은 풍부한 세포벽 다당류이며 예를 들어 아스페르길루스 종(Aspergillus spp.)과 같은 대부분의 진균에서 발견된다 (문헌[E.S. Theel, et al., J Clin Microbiol. 2013 Nov; 51(11): 3478-3483] 참조). 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 포유동물에서의 진균 감염을 치료하는 방법은 적절한 1,3-β-D-글루칸 테스트로 측정되는 개선을 낳는다. 몇몇 실시양태에서, 1,3-β-D-글루칸 수준은 포유동물로부터의 혈청 샘플에서 측정된다. 몇몇 실시양태에서, 1,3-β-D-글루칸 수준은 공지된 1,3-β-D-글루칸 분석, 예컨대 Fungitell(미국 메사추세츠주 이스트 팔머스 소재의Associates of Cape Code, Inc.), Wako(일본 도쿄 소재의 Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), Fungitec-G(일본 도쿄 소재의 Seikagaku, Kogyo) 및 Maruha(일본 도쿄 소재의 Maruha-Nichiro, Foods Inc.)의 것을 사용하여 측정된다. 몇몇 실시양태에서, 1,3-β-D-글루칸 수준은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 치료 요법 후 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상만큼 감소한다. 몇몇 실시양태에서, 치료 동안 1,3-β-D-글루칸 수준을 지속적으로 감소시키는 것은 입증된 또는 가능한 침습성 진균 감염을 갖는 환자 사이에서 유리한 치료적 반응의 결과이다.
갈락토만난은 아스페르길루스 종(Aspergillus spp.)의 세포벽에 존재하는 다당류 항원이다 (문헌[M. Hites, et al., Ann Transl Med. 2016 Sep; 4(18): 353] 참조). 갈락토만난은 아스페르길루스 침입의 초기 단계에서도 혈액 및 기타 체액으로 방출될 수 있으며, 이 항원의 존재는 1-8주 동안 지속될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 사용하여 포유동물에서 진균 감염을 치료하는 방법은 적합한 갈락토만난 시험으로 측정되는 개선을 낳는다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토만난 수준은 포유동물로부터의 혈청 샘플에서 측정된다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토만난 수준은 포유동물로부터의 기관지폐포 세척액 샘플에서 측정된다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토만난 수준은 공지된 갈락토만난 검출 검정을 사용하여 결정된다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토만난 수준은 갈락토만난 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 갈락토만난 수준은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 치료 요법 후에 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 만큼 감소된다. 몇몇 실시양태에서, 치료 동안 지속적으로 감소하는 갈락토만난 수준은 입증된 또는 가능한 침습성 진균 감염을 갖는 환자 사이에서 유리한 치료적 반응의 결과이다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토만난 분자는 몇몇 경우 호중구에 의해 제거되기 때문에, 갈락토만난 분석의 민감도는 비-호중구 감소증 환자보다 호중구 감소증 환자에서 더 높다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물로 포유동물에서 진균 감염을 치료하는 방법은 적절한 병원체 DNA 시험으로 측정되는 개선을 낳는다. 몇몇 실시양태에서, 병원체 DNA 수준은 포유동물로부터의 혈액 샘플에서 측정된다. 몇몇 실시양태에서, 병원체 DNA 수준은 포유동물로부터의 혈청 샘플에서 측정된다. 몇몇 실시양태에서, 병원체 DNA 수준은 포유동물로부터의 기관지폐포 세척액 샘플에서 측정된다. 몇몇 실시양태에서, 병원체 DNA 수준은 공지된 병원체 DNA 검출 검정을 사용하여 결정된다. 몇몇 실시양태에서, 병원체 DNA 수준은 차세대 시퀀싱 및/또는 중합효소 연쇄 반응(PCR) 분석을 사용하여 결정된다. 몇몇 실시양태에서, 병원체 DNA 수준은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 치료 요법 후 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상 만큼 감소된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물로 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법은, 진균 감염 또는 곰팡이 감염을 갖는 대상체로부터 채취한 생검된 조직 샘플에서의 조직학적 개선을 낳는다. 몇몇 실시양태에서, 생검된 조직은 런지(lunge) 조직이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 사용하여 포유동물에서 아스페르길루스증을 치료하는 방법은 아스페르길루스증 소변 검사로 측정되는 개선을 낳는다 (문헌[K A Marr, et al., Clinical Infectious Diseases, 67, Issue 11, 1 December 2018, Pages 1705-1711] 참조). 간단히, 아스페르길루스증 소변 검사는 소변에서 진균 항원의 존재를 감지한다. 상기 항원은 갈락토푸라노스를 함유하고 있으며, 이러한 항원에 대해 특이적인 항체로써 검출된다. 몇몇 실시양태에서, 이들 항원의 수준은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 치료 요법 후 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상 만큼 감소된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 사용하여 포유동물에서 진균 감염을 치료하는 방법은 대상체의 전체 생존율을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100%만큼 증가시킨다. 몇몇 실시양태에서, 전체 생존율은 42일 후에 측정된다. 몇몇 실시양태에서, 전체 생존율은 84일 후에 측정된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물로 포유동물에서 진균 감염을 치료하는 방법은, 대상체의 전-원인 사망률(all-cause mortality rate)을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100%만큼 감소시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 전-원인 사망률은 42일 후에 측정된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 전-원인 사망률은 84일 후에 측정된다.
병용 치료
특정의 경우, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 하나 이상의 다른 치료제와 조합으로 투여하는 것이 적절하다.
일 실시양태에서, 화합물 1 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효능은 보조제의 투여에 의해 향상된다(즉, 보조제는 그 자체로는 최소의 치료 이익을 가지지만, 다른 치료제와 조합으로 환자에 대한 전체 치료 이익은 향상된다). 또는, 몇몇 실시양태에서, 환자가 경험하는 이익은, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 치료 이익을 또한 갖는 다른 제제(치료 요법 또한 포함)와 함께 투여함으로써 증가된다.
일 특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 제2 치료제와 동시-투여되고, 여기서 상기 화합물 1, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 제2 치료제는 치료될 질환 또는 병태의 상이한 양태를 조절함으로써, 치료제 단독 투여보다 더 큰 전체 이익을 제공한다.
어떤 경우든, 치료되는 질환이나 상태에 관계없이, 환자가 경험하는 전반적인 이익은 두 치료제의 단순 부가이거나, 또는 환자는 상승효과적 이익을 얻는다.
특정 실시양태에서, 상이한 치료 효과 투여량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이, 약제학적 조성물의 제형화에 사용되고/되거나, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 하나 이상의 추가 작용제, 예컨대 추가의 치료 유효 약물, 보조제 등과 조합되어 투여되는 치료 요법에 이용될 것이다. 병용 치료 요법에 사용하기 위한 약물 및 기타 제제의 치료 효과 투여량은 임의적으로는 활성 성분 자체에 대해 상기 기재된 것과 유사한 수단에 의해 결정된다. 또한, 본 명세서에 기재된 예방/치료 방법은 규칙적인 투여량의 사용(즉, 독성 부작용을 최소화하기 위해 더 빈번하고 더 낮은 투여량을 제공하는 것)을 포괄한다. 몇몇 실시양태에서, 병용 치료 요법은, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여가 본원에 기재된 제2 작용제를 사용한 치료 이전, 동안 또는 이후에 개시되고, 제2 작용제를 사용한 치료 중 임의의 시간까지 또는 제2 작용제를 사용한 치료 종료 후까지 계속되는 치료 요법을 포함한다. 또한, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 조합하여 사용되는 제2 작용제는, 치료 기간 동안 동시에 또는 상이한 시간 대에 및/또는 감소 또는 증가 간격으로 투여된다. 병용 치료는 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시간 대에 시작하고 중단하는 주기적인 치료를 추가로 포함한다.
치유가 필요한 상태(들)를 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 상기 투여 요법은 다양한 요인(예컨대, 대상체가 앓고 있는 질환 또는 병태; 대상체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태)에 따라 조절된다. 따라서, 몇몇 경우, 실제로 사용되는 투여 요법은 다양하고, 몇몇 실시양태에서는 본원에 기재된 투여 요법에서 벗어난다.
본원에 기재된 병용 요법의 경우, 공동-투여된 화합물의 투여량은 사용되는 공동-약물의 유형, 사용되는 특정 약물, 치료할 질환 또는 병태 등에 따라 다양하다. 추가 실시양태에서, 하나 이상의 다른 치료제와 동시-투여되는 경우, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 상기 하나 이상의 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
병용 요법에서 여러 치료제 (그 중 하나는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물임)은 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 동시 투여인 경우, 여러 치료제는 예를 들면 단일의 통합된 형태 또는 다중 형태(예를 들어, 단일 알약 또는 2개의 개별 알약으로서, 또는 단일 정맥내(IV) 주입 용액 또는 두 개의 별도 정맥내 주입 용액으로서)로 제공된다.
화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 뿐만 아니라 병용 요법은 질환 또는 병태의 발생 전, 동안 또는 발생 후에 투여되며, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 함유하는 조성물을 투여하는 시기는 다양하다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물은 예방제로서 사용되며, 질환 또는 병태의 발생을 예방하기 위해 질환 또는 병태가 발달하는 경향이 있는 대상체에 연속적으로 투여된다. 또다른 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 증상의 발병하는 동안 또는 증상 발병 후 가능한 한 빨리 대상체에 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 질환 또는 병태의 발병이 검출되거나 의심된 후 가능한 한 빨리 그리고 질환의 치료에 필요한 기간 동안 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 치료에 필요한 시간 길이는 다양하고, 치료 기간은 각 대상체의 특정 요구에 맞게 조정된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 함유하는 제제는 적어도 4주, 적어도 6주, 적어도 8주, 적어도 10주, 적어도 12주, 또는 12주 초과 동안 투여된다.
병용 요법에 사용하기 위한 예시적 작용제
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 포유동물의 진균 및/또는 곰팡이 감염을 치료하는데 사용되는 하나 이상의 추가 요법과 조합되어 투여된다.
특정 실시양태에서, 적어도 하나의 추가 요법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물과 동시에 투여된다. 특정 실시양태에서, 적어도 하나의 추가 요법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물보다 덜 빈번하게 투여된다. 특정 실시양태에서, 적어도 하나의 추가 요법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물보다 더 빈번하게 투여된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 요법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여 전에 투여된다. 특정 실시양태에서, 적어도 하나의 추가 요법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여 후에 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 추가 요법은 항진균제이다. 몇몇 실시양태에서, 제2 치료제는 폴리엔 항진균제, 아졸 항진균제, 알릴아민 항진균제, 및 에키노칸딘 항진균제로 이루어진 군으로부터 선택되는 항진균제이다.
몇몇 실시양태에서, 폴리엔 항진균제는 암포테리신 B, 칸디시딘, 필리핀, 하마이신, 나타마이신, 나이스타틴 또는 리모시딘이다.
몇몇 실시양태에서, 아졸 항진균제는 이미다졸, 트라이아졸 또는 티아졸이다. 몇몇 실시양태에서, 이미다졸은 비포나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸 또는 티오코나졸이다. 몇몇 실시양태에서, 트라이아졸은 알바코나졸, 에피나코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸 또는 보리코나졸이다. 몇몇 실시양태에서, 티아졸은 아바펀진이다.
몇몇 실시양태에서, 알릴아민 항진균제는 아모롤핀, 부테나핀, 나프티핀 또는 테르비나핀이다.
몇몇 실시양태에서, 에키노칸딘 항진균제는 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진 및 레자펀진으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보조 요법
항진균 치료 외에도 진균 감염 환자의 최적 관리에는 감염된 조직의 외과적 용적축소 및 카테터-관련 진균 감염이 확인된 일부 환자의 정맥 카테터 제거가 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 치료는 G-CSF 또는 GM-CSF, G-CSF-자극된 과립구 투입을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 치료는 감마 인터페론을 포함한다.
키트 및 제조 물품
화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 진균 감염 치료를 처리하기 위한 키트가 본원에 기재되어 있다.
본 명세서에 기재된 치료적 용도에 사용하기 위해, 키트 및 제조 물품이 또한 본 명세서에 기재된다. 몇몇 실시양태에서, 이러한 키트는 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기를 수용하도록 구획화된 캐리어, 패키지 또는 용기를 포함하며, 각각의 용기(들)는 본원에 설명된 방법에 사용할 별도의 요소들 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어 병, 바이알, 주사기 및 시험관을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성된다.
본원에 제공된 제조 물품은 포장 재료를 포함한다. 약학적 포장 재료의 예에는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 병, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 모드에 적합한 임의의 포장 재료를 포함한다. 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여로부터 이익을 얻을 다양한 치료 요법으로서 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 광범위한 제형들이 고려된다.
용기(들)은 임의적으로 멸균 접근 포트를 가진다 (예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개가 있는 바이알이다). 이러한 키트는 선택적으로 본원에 기재된 방법에서의 사용과 관련된 식별 설명 또는 라벨 또는 지침이 있는 화합물을 포함한다.
키트는 전형적으로 하나 이상의 추가 용기를 포함할 것이며, 각각은, 본원에 기재된 화합물의 사용에 대해 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다양한 재료(예컨대, 시약 (임의적으로는 농축된 형태) 및/또는 장치) 중 하나 이상을 포함한다. 이러한 재료의 비제한적인 예는 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기; 내용물 및/또는 사용 지침이 나열된 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 튜브 라벨, 및 사용 지침이 포함된 패키지 삽입물을 포함한다. 일반적으로 일련의 지침도 또한 포함될 것이다.
일부 실시양태에서 라벨은 용기 상에 있거나 용기와 연관되어 있다. 몇몇 경우, 라벨은 라벨 상에 있으며, 이때 라벨을 구성하는 문자, 숫자 또는 기타 문자가 용기 자체에 부착, 성형 또는 에칭되어 있고; 몇몇 경우, 라벨은 용기와 연관되며, 이때 이것은 용기를 보유하는 리셉터클(receptable) 또는 캐리어 내에 예컨대, 패키지 삽입물로서 존재한다. 몇몇 경우, 내용물이 특정 치료 용도로 사용되어야 함을 나타내기 위해 라벨이 사용된다. 라벨은 몇몇 경우 본원에 설명된 방법에서와 같이 내용물의 사용 지침을 지시한다.
특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 약학적 조성물이, 몇몇 경우 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치에 제공된다. 상기 팩은 일부 경우 예를 들어 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함한다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치는 몇몇 경우, 투여 지침과 함께 제공된다. 상기 팩 또는 디스펜서에는 몇몇 경우, 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에서 규정한 형식의 용기와 관련된 고지가 함께 제공되며, 이러한 고지는 인간 또는 수의학 투여를 위한 약물 형태의 정부 기관의 승인을 반영한다. 예를 들어, 그러한 고지는 몇몇 경우 미국 식품의약국(FDA)이 처방약에 대해 승인한 라벨이거나 또는 승인된 제품 삽입물이다. 몇몇 경우 상용성의 약학적 담체에 제형화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물이 또한 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 지시된 상태의 치료를 위해 라벨링된다.
실시예
다음 실시예는 설명의 목적으로만 제공되며 본원에 제공된 청구범위를 제한하지 않는다.
실시예 1 : 화합물 1 주사제
화합물 1 주사제는 멸균 용액으로 제조되며, 이는, 투여 전 0.9% 염화나트륨 주사액으로 추가로 희석된다. 화합물 1 주사제는 20 mg/mL 농도로 제형화된 용액이다. 상기 제형은 화합물 1 약물 물질, 염화나트륨, 인산칼륨(이염기성 및 일염기성), 염산, 수산화나트륨 및 주사용 물(WFI)로 구성된다.
50mL 멸균 유리 바이알을 35mL의 화합물 1 주사제로 충전하여 700mg/바이알을 생성한다. 화합물 1 주사제를 추가로 희석하고 임상 프로토콜에 명시된 대로 정맥내 주입으로 투여한다. 화합물 1을 포함하는 혼합 용액을 제조하는 동안, 화합물 1 주사제는 주입하기 전에 0.2㎛ 필터로 여과되어 임의의 고유 입자가 제거된다.
표 1은 50mL 바이알에 35mL 충전을 위한 화합물 1 주사제 (20mg/mL)의 조성을 설명한다.
Figure pct00008
화합물 1 주사제 제형을 제조하기 위해,
1. 염화나트륨, 인산칼륨(일염기성 및 이염기성)을 주사용 물이 담긴 용기에 첨가하고,
2. 1M 염산 용액 및/또는 1M 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 8.0으로 조정하고,
3. 화합물 1 약물 물질을 상기 용액에 천천히 첨가하고 15℃ ~ 30℃에서 교반/혼합하고,
4. 염산 용액 및/또는 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 8.0으로 조정하여 용해하고,
5. 주사용 물을 충분량 가하고 15℃ ~ 30℃에서 계속 교반하고,
6. 2 x 0.2 μm 멤브레인 필터를 통해, 클로로부틸 마개로 막힌 35 mL 충전 부피의 멸균 50 mL 바이알로 무균-여과하고 (참고: 각 배취가 제조되면 버블점 테스트를 사용하여 필터 일체성을 테스트하고, 그 결과는 배취 기록에 문서화한다),
7. 바이알은 검사 후 포장 및 라벨링된다.
실시예 2: 화합물 1 정제
화합물 1 정제는 100 mg 및 200 mg의 코팅된 백색 정제의 강도로 제형화된다. 표 2 및 표 3은 각각 100 mg 및 200 mg 강도에서의 화합물 1 정제의 함량을 나열한다.
Figure pct00009
Figure pct00010
실시예 3: 아스페르길루스 종 또는 희귀 공팡이로 인한 침습성 곰팡이 감염 환자의 치료에서 화합물 1의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 2상 공개-라벨 연구
적응증: 아스페르길루스 종 또는 희귀 곰팡이에 의한 침습성 곰팡이 감염(IMI) 환자의 치료
목적: 이 연구의 1차 목적은, 항진균 치료 옵션이 제한된 아스페르길루스 종 또는 희귀 곰팡이(예컨대, 스케도스포리움 종, 푸사리움 종 및 무코랄레스 진균)에 의한 감염성 곰팡이 감염증을 갖는 18세 이상의 성인 환자의 치료를 위한 화합물 1의 안전성과 효능을 평가하는 것이다.
이 연구의 2차 목표는 연구 치료 종료(EOST)시 전체 반응 평가; 화합물 1의 안전성 매개변수 평가; 화합물 1의 약동학(PK) 매개변수 평가이다.
모집단: 이 연구는, 침습성 아스페르길루스증 또는 침습성 희귀 곰팡이 감염으로 진단이 확정된 18세 이상의 남성 및 여성 환자를 등록한다. 환자는, 관련 지역/국가 치료 지침에서 지지하는 바와 같이, 문서화된/예상되는 내성, 금기, 불내성 또는 표준 진료 치료(SOC) 항진균 요법에 대한 임상 반응의 부족으로 인해 치료 옵션이 제한되거나 전혀 없다.
포함 기준
환자는 연구 참가 자격을 얻기 위해 다음 기준을 모두 충족해야 한다.
1. 18세 이상의 남성 또는 여성.
2. 아스페르길루스 종 에 의한 감염성 곰팡이 감염(IMI)이 입증되었거나 가능성이 있는 환자 (다른 사상 진균(예컨대, 스케도스포리움 종, 푸사리움 종, 무코랄레스 진균, 예컨대 무코르 종 또는 리조푸스 종)으로 인해 IMI가 있는 환자도 등록될 수 있다. 입증되었거나 가능성이 있는 IMI는 EORTC/MSG(European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycosis Study Group) 합의 그룹 기준의 2008년 개정된 침습성 진균 질환 정의의 수정된 버전에 따라 정의된다).
3. 관련 지역/국가 치료 지침에서 지지하는 바와 같이 문서화되거나 예상되는 내성, 금기, 불내성 또는 SOC 항진균 요법에 대한 임상 반응 결여로 인해 치료 옵션이 제한적이거나 전혀 없음.
4. 연구자가 현재 SOC에 비해 화합물 1을 사용하는 것이 잠재적인 이점(예를 들어, 광범위한 활성, 내성 진균 병원체에 대한 활성, IV 및 PO 제형, 유리한 DDI 프로필, 유리한 간 및 신장 안전성 프로필, 뇌를 포함한 넓은 조직 분포)이 있다고 생각하는 환자 및/또는 SOC 항진균 요법이 독성 또는 치료 실패의 상당한 위험을 수반하는 경우(예를 들어, 항진균 예방 중 IMI의 출현, DDI 위험, 안전성/독성 위험, SOC가 접근할 수 없는 감염 부위)의 환자.
5. 가임기가 아닌 여성 환자는 다음 중 하나여야 함:
a. 외과적 멸균(자궁적출술, 양측 난관 결찰술, 양측 난관 절제술 및/또는 양측 난소 절제술).
b. 폐경 후(대체 의학적 원인 없이 12개월 이상 무월경).
6. 가임 여성(즉, 폐경 후가 아니거나 또는 외과적으로 멸균되지 않은 여성)은 기준선 전 96시간 이내(즉, 1일차 투여 전)에 소변 또는 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 함 (남성 파트너를 가진 가임기 여성 및 가임기 여성 파트너가 있는 남성 참여자는 연구 기간 내내 그리고 마지막 연구 약물 투여 후 90일 동안 2가지 형태의 피임법을 사용하는데 동의해야 하며, 그 중 하나는 매우 효과적이어야 하고 다른 하나는 허용되는 차단 방법(남성 또는 여성용 콘돔)이어야 함. 매우 효과적인 피임 방법은 다음을 포함함:
a. 배란 억제와 관련된 복합(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임법(PO, 질내 또는 경피), 배란 억제와 관련된 프로게스테론 단독 호르몬 피임법(PO, 주사 가능 또는 이식 가능), 자궁 내 장치 또는 자궁 내 호르몬 방출 체계;
b. 양측 난관 폐쇄 또는 정관 절제술 파트너;
c. 성적 금욕.
7. 남성 환자는 스크리닝과, 연구 약물의 마지막 용량 투여 후 최소 90일 사이의 성교 동안 정자 기증을 삼가하고 살정제와 함께 콘돔을 사용하는데 동의해야 함. 남성 환자는 임신하지 않은 가임 여성 파트너가 포함 기준 6의 피임 요건을 준수하도록 해야 함.
8. 환자는 연구에 참여하고, 서면 동의서를 제공하고, 연구 제한 사항을 준수할 의사가 있어야 하며, 지역 규정에서 허용하는 경우 동의를 제공할 수 없는 환자에 대해 법적 권한을 부여받은 대리인의 서면 동의를 받을 것임.
제외 기준
다음 기준 중 하나를 충족하는 환자는 연구에 적합하지 않다.
1. 불응성 혈액학적 악성종양.
2. 만성 아스페르길루스증, 아스페르길루스종 또는 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증.
3. 초기 투여 직전 120시간 이상 동안 전신(PO, IV 또는 흡입) 곰팡이 활성 항진균 요법으로 치료됨 (참고: 예외적으로 항진균 예방은 허용되지만, 화합물 1로 치료를 시작하면 중단해야 함. 또한, 문제의 이전 SOC에 대해 문서화된 내성이 있거나 그에 대한 커버리지가 부족한, 곰팡이로 인한 침습성 진균 감염을 갖는 환자는, 120시간 이상 전에 사전 치료를 받은 상태이어야 하고 연구에 대해 적격일 수 있음. 이러한 환자는 등록 전에 의료 모니터와 논의해야 하며, 이 경우의 사전 치료는 168시간을 초과해서는 안됨).
4. 다음 중 하나로 정의되는 심각한 간 기능 장애의 증거:
a. 총 빌리루빈 ≥ 3 x 정상 상한치(ULN) (단발성 고빌리루빈혈증 또는 문서화된 길버트병으로 인한 경우 제외).
b. 알라닌 트랜스아미나제 또는 아스파르테이트 트랜스아미나제 ≥ 5 × ULN.
c. 투여 전 2주 동안의 어느 때에 중증 또는 중등도의 간 장애 (차일드 푸 점수(Child-Pugh Score) > 6점).
5. 비정상적인 움직임 또는 발작을 포함한 신경 장애의 지속적인 병력.
6. 완화 치료만 받는 환자.
7. 화합물 1 또는 화합물 1의 성분에 대해 알려진 과민성 또는 기타 심각한 반응.
8. 환자는 연구 기간 동안 수유 중 및/또는 임신 중이거나 임신할 예정임.
9. 연구 약물 투여 전 30일 또는 5배의 말기-절반기(5 terminal half-lives)(둘 중 더 긴 것) 내에 투여된 연구 약물 (참고: 기저 질환의 치료를 위해 승인된 약제에 대한 연구 프로토콜에 참여하는 것은 허용됨).
10. 본 연구 또는 화합물 1의 이전 연구에 대한 이전 참여.
11. CYP 효소의 강력한 유도제(예를 들어, 리팜핀, 카르바마제핀, 페니토인, 리파부틴, 에파비렌즈, 네비라핀, 페노바르비탈, 모다피닐, 세인트 존스 워트, 엔잘루타마이드)인 약물의 병용 사용.
12. 연구자 또는 후원자의 의견이 환자가 연구 참여에 대해 허용할 수 없는 위험에 놓인다거나 연구에 포함된 평가를 방해할 수 있다는 것인 기타 상태 또는 실험실 이상.
연구 설계 및 기간 :
본 연구는 아스페르길루스 종 또는 희귀 곰팡이(예를 들어, 스케도스포리움 종, 푸사리움 종, 및 무코랄레스 진균)에 의해 유발된 IMI의 치료를 위한 화합물 1의 안전성과 효능을 평가하기 위한 2상 다기관 공개 표지 비-비교 연구이다. 18세 이상의 환자는 최대 5일 동안 스크리닝 절차를 거치게 되며, 그 후 적격 환자는 최대 6주 동안 연구 약물 치료 기간에 참여하게 되며, EOST 후 4주에 후속 방문 및 1일차 후 12회의 전화 통화(84일차)가 뒤따른다. 환자가 연구에 참여하는 총 기간은 (84일차에 필요한 후속 전화 통화를 포함하여) 약 12주가 될 것이다. 6주 이상 치료가 필요한 환자는 상황이 허용하는 경우 조사관의 재량 및 의료 모니터와 협의 하에 다른 허가된 항진균 요법(OLAT)으로 전환 가능하다.
본 연구는, 1차 주입 시작 후 처음 24시간 이내에 1일 2회(BID) 정맥내 주입에 의해 3시간에 걸쳐 투여되는 1000mg의 화합물 1의 부하 용량으로 구성된 단일 치료 부문으로 구성된다. 2일 및 3일 차에는 600mg의 화합물 1이 1일 1회(QD) 정맥내 주입에 의해 3시간에 걸쳐 투여될 것이다. 4일차에서 EOST까지, IV 투여량은 정맥내 주입 QD에 의해 3시간에 걸쳐 투여된 600mg의 화합물 1로 유지되거나, 환자가 800mg의 화합물 1 QD의 PO 투여로 전환될 수 있다. IV에서 PO로 화합물 1의 전환에 대한 결정은 조사자의 재량에 기초할 것이며, 4일차 이후 어느 날이든 수행될 수 있다. 환자가 PO 약물을 견딜 수 없는 경우 필요에 따라 IV 치료로 다시 전환할 수 있다. 경구 화합물 1은 외래 환자로서 제공될 수도 있다.
화합물 1의 투여는 적어도 4주 동안 계속되어야 하지만 6주를 넘지 않아야 한다 (부하 용량 [1일차] 포함). 4주 후, 조사자가 임상 징후 및 증상의 개선 또는 해결을 문서화하는 경우, 예를 들어 추적 영상(적용 가능한 경우)이 개선을 나타내는 경우; 또는 균학적 반응(mycological response)(샘플링을 반복할 수 있는 경우)이 관찰되는 경우, 조사자는 투여 중단을 선택할 수 있다.
투여 형태 및 투여 경로:
연구 1일차(또는 저녁에 투여가 시작되는 경우 처음 24시간 동안)에 1000mg의 화합물 1 부하 용량이 정맥내 주입 BID에 의해 3시간에 걸쳐 투여될 것이다.
연구 2일 및 3일 차에 600mg의 화합물 1 유지 용량이 정맥내 주입 QD에 의해 3시간에 걸쳐 투여될 것이다.
연구 4일차부터 EOST까지, 화합물 1 유지 용량은 다음 중 하나로 투여될 것이다:
·3시간에 걸쳐 600mg의 화합물 1을 정맥내 주입 QD, 또는
·800 mg PO QD.
정맥 투여에서 경구 투여로 전환하는 기준:
최소 3일의 화합물 1의 IV 투여를 완료한 환자는 연구 4일차 이후부터 PO 전환에 적격일 수 있다. 환자는 화합물 1의 IV 투여에서 PO 투여로 전환하기 위해 다음 기준을 모두 충족해야 한다:
·연구자에 의해 결정될 때 임상적으로 안정함,
·정제를 삼킬 수 있음.
IV에서 PO로 화합물 1의 전환에 대한 결정은 조사자의 재량에 기초할 것이며 4일차 이후 어느 날이든 수행될 수 있다. 환자는 PO 약물을 견딜 수 없는 경우 필요에 따라 IV 치료로 다시 전환할 수 있다. 경구 화합물 1은 외래 환자로서 제공될 수도 있다.
복용량 및 일정 선택에 대한 기본:
약동학/약력학(PK-PD) 연구에서, 면역-손상된 마우스를 야생형, 아졸-내성 및 에키노칸딘-내성 균주를 포함한 6가지 아스페르길루스 푸미가투스(A. fumigatus) 균주에 감염시켰다. 동물 그룹에 화합물 1을 상이한 용량 분획으로 투여하였다. 시간 0에서 24시간까지의 AUC(AUC(0-24))/MEC 비율은, 폐 균질액에서 진균 부하(실시간 정량 PCR에 의해 측정된 분생 포자 등가물(conidial equivalents)[CE])에 의해 평가된 항진균 효능과 가장 상관관계가 있는 PK-PD 지수인 것으로 결정되었다. 96시간에서의 평가 종점에서의 CE와 비교할 때 화합물 1 투여 직전의 CE에서의 정체(stasis) 및 1-로그값 하락 종점이 아스페르길루스 푸미가투스의 양으로 정의되었다. 각 아스페르길루스 푸미가투스 균주에 대해 정체 및 1-로그값 사멸 종점을 달성한 총 약물 AUC/MEC 중간값은 2801.6 및 5258.2였다.
아스페르길루스 종에 대한 2017 및 2018 화합물 1A 항진균 활성 임상 단리물 감시 데이터에 따르면 대부분(98.5%)의 아스페르길루스 단리물의 MEC 값이 0.008 내지 0.03μg/mL이다. 연구 중인 임상 환자 집단에서 발견될 가능성이 있는 아스페르길루스 단리물에 대한 환자의 90%에서의 MEC(MEC90)는 0.03μg /mL이다.
화합물 1의 1회 용량 요법이 이 연구에서 평가될 것이다. 건강한 지원자를 대상체로 한 1상 연구에서 이 연구의 용량 요법은 안전하고 내약성이 우수했다. 상기 연구에서는 빠르면 4일차에 PO 투여로 전환할 수 있지만, 다음 표는, 7일차에 동반 PO 전환이 있는, MEC90에서 CE의 정체에 대한 추정 총 약물 AUC(0-24) 및 PTA를 설명한다.
Figure pct00011
본 연구에 사용된 용량 요법은 IPA가 있는 면역-손상된 마우스의 효능(콜로니 수 및 생존 이점)과 관련된 정상 상태 AUC≥200μg·hr/mL를 제공한다. 또한, 공식 PK-PD 연구에서는 이 연구에서 발생할 것으로 예상되는 대부분의 단리물에 대해 용량 요법이 유리한 PTA를 갖는 것으로 나타났다.
침습성 희귀 곰팡이 감염(예를 들어, 푸사리움 종, 스케도스포리움 종, 무코랄레스 진균)에 대한 정식 PK-PD는 수행되지 않았다. 그러나, 희귀 곰팡이 감염의 면역-손상된 동물 모델은 이 연구에 사용된 용량 요법에 의해 제공되는 AUC에서 콜로니 수와 생존률 이익을 보여준다.
효능 종점
1차: 42일차까지 모든 원인으로 인한 사망률 (참고: 전-원인 사망률은 연구 약물의 첫 번째 투여 후 42일까지 임의의 원인으로 사망한 환자의 백분율을 나타냄).
2차: EOST에서의 전반적 반응.
탐색: 84일차까지 전-원인 사망률; 갈락토만난의 기준선으로부터의 변화; β-d-글루칸의 기준선으로부터의 변화.
안전성 변수:
안전성 평가에는 신체 검사, 활력 징후, 임상 실험실 평가, 12-리드 ECG, 기타 탐색 및 부작용이 포함될 것이다. 스크리닝, 기준선, 연구 약물 치료 동안, EOST, EOST 후 2주 및 4주, 또는 조기 종료 시 유해 사례가 평가된다.
결과:
모집단: 총 12명의 환자가 1차 치료를 받았다. 이 환자들은 모두 암포테리신 B와 같은 표준 진료(SoC) 항진균 요법에 대해 문서화된/예상되는 내성, 금기, 불내성 또는 임상 반응 결여에 기초하여 제한된 치료 옵션을 갖고 있거나, 또는 기저 질환 및 진균 감염으로 인해 심각한 기저 질환 및 불량한 예후가 있는 경우에 해당된다. 이 환자의 대부분은 침습성 아스페르길루스증일 가능성이 있다.
반응: 4명의 환자가 42일 동안 치료를 완료했다. 42일 치료를 완료하지 않은 4명의 추가 환자는 초기 반응 징후를 보였다. 전체적으로, 상기 치료는 8명의 환자에서 (42일차 또는 그 이전에) 양호한 반응을 나타내었고, 치료된 12명의 환자 중 7명의 환자에서 42일 생존이 관찰되었다. 관찰된 5명의 사망 원인은 다음과 같다. 악성 또는 COPD와 같은 기저 질환/상태(3명의 환자); 진균 질환의 진행(1명의 환자); 알 수 없음(1명의 환자). 환자들은 또한 임상적으로 및 방사선학적으로 모니터링했을 때 우수한 전반적 반응을 보여주었다.
확장된 액세스 프로그램:
모집단: 생명을 위협하는/심각한 진균 감염을 갖는 총 15명의 환자가 약간의 변형안으로 치료를 받았다. 이 환자들은 치료 경험이 없으며 대신 암포테리신 B와 같은 표준 진료(SoC) 항진균 요법에서 모두 구제 및/또는 단계-하향적이며 다른 치료 옵션이 없다. 이 환자들 중 12명은 침습성 푸사리움 감염이 있었고 나머지 환자들은 아스페르길루스/리히테이미아 감염, 씨. 알비칸스(C. albicans) 감염 및 엘. 프롤리피칸스(L. prolificans) 감염이 있었다. 모든 환자는 암포테리신 B와 같은 SoC 항진균제에 대한 반응이 좋지 않았거나 반응이 없었고, 치료에 대한 독성/내성이 발생했다. 이 환자들은 부비강, 척추, 발목, 피부, 눈, 뇌 및 전파성 감염이 모두 관찰되는 광범위한 진균 감염 부위를 보여준다. 이러한 환자 중 다수는 AML/ALL/MDS, SC/고체 장기 이식 또는 트라우마와 같은 기저 질환/상태도 갖고 있다.
투여 요법에 대한 업데이트: 7명의 환자가 화합물 1의 IV 투여를 받았고 이 7명 중 6명이 경구 투여로 전환했다. 8명의 환자는 경구 투여만 받았다. 2명의 환자는 더 높은 개시 용량의 화합물 1(1000mg PO QD)을 투여받았다. 추가로, 8명의 환자는 800 mg QD가 아닌 400 mg BID로 경구 화합물 1을 투여받았다.
암포테리신 B와 같은 SoC 항진균제에 대한 반응이 없거나 불량한 환자 집단의 특성 때문에 치료를 개시하기 전에 SoC 휴약 기간이 없었다. 9명의 환자는 일정 기간 동안 화합물 1과 조합하여 암포테리신 B 치료를 받았고; 이 중, 9명의 환자 중 7명은, 화합물 1을 시작한 지 15일 이내에 암포테리신 B를 중단했으며; 3명의 환자는 신장 독성 문제로 인해 암포테리신 B 치료를 계속할 수 없었다.
반응: 반응을 평가할 만큼 충분히 오랫동안 치료를 받은 14명의 환자 중 12명은 피부 병변의 감소 및/또는 방사선학적 개선과 같은 감염 징후 및 증상의 감소와 함께 양호한 반응을 보였다. 암포테리신 B 치료를 중단한 11명의 환자 중 7명은 신장 기능이 개선되었고; 뚜렷한 신장 기능 개선이 없는 4명에서는 신장 기능이 안정적으로 유지되었다.
화합물 1은 일반적으로 심각한 기저 질환을 갖는 환자에서 연장된 치료 기간에 걸쳐 잘 용인되었다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 당업자에게 제안된 다양한 수정 또는 변경이 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (77)

  1. 진균 감염을 갖는 대상체에 치료 효과량의 하기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법으로서:
    Figure pct00012
    ,
    상기 대상체에서의 진균 감염은 아스페르길루스 종(Aspergillus spp.), 스케도스포리움 종(Scedosporium spp.), 푸사리움 종(Fusarium spp.), 파에실로마이세스 종(Paecilomyces spp.), 푸르푸레오실리움 종(Purpureocillium spp.), 데마티아세오우스 종(Dematiaceous spp.), 리조푸스(Rhizopus), 무코르 종(Mucor spp.), 리히테이미아 종(Lichtheimia spp.), 쿤닝하멜라 종(Cunninghamella spp.), 아크레모니움 종(Acremonium spp.), 라삼소니아 종(Rasamsonia spp.), 스케도스포리움(Scedosporium) 종, 스키조필룸 종(Schizophyllum spp.), 트리코더마 종(Trichoderma spp.), 알테르나리아 종(Alternaria spp.), 클라도피알로포라 종(Cladophialophora spp.), 클라도스포리움 종(Cladosporium spp.), 엑소피알라 종(Exophiala spp.), 폰세카에아 종(Fonsecaea spp.), 로멘토스포라 종(Lomentospora spp.), 피알로포라 종(Phialophora spp.), 스코풀라리옵시스 종(Scopulariopsis spp.), 마그누시오마이세스(게오트리쿰) 종(Magnusiomyces (Geotrichum) spp.), 트리코스포론 종(Trichosporon spp.), 말라세지아 종(Malassezia spp.), 사프로카에테 종(Saprochaete spp.), 코다마에아 종(Kodamaea spp.), 로도토룰라 종(Rhodotorula spp.), 사카로마이세스 종(Saccharomyces spp.), 슈도자이마 종(Pseudozyma spp.), 스포로볼로마이세스 종(Sporobolomyces spp.), 엑소피알라 종(Exophiala spp.), 라카지아 종(Lacazia spp.), 에몬시아 종(Emmonsia spp.), 위케르하모마이세스(피키아) 종(Wickerhamomyces (Pichia) spp.), 에메르고마이세스 종(Emergomyces spp.), 탈라로마이세스 종(Talaromyces spp.), 또는 에몬시아-유사 진균, 또는 이들의 조합에 의해 유발되고;
    치료 효과량의 화합물 1은, 약 150 μg×hr/mL 초과의 하기 화합물 1A인, 대상체에서 하기 화합물 1A의 농도-시간 곡선 아래 정상 상태 24시간 면적(AUC0-24)을 제공하고:
    Figure pct00013
    ,
    상기 대상체에 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것은, 적어도 약 4주 동안 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 매일 투여를 포함하는 치료 요법을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    화합물 1의 치료 효과량이, 약 200 μg×hr/mL 이상의 화합물 1A인, 화합물 1A의 농도-시간 곡선 아래 정상 상태 24시간 면적(AUC0-24)을 제공하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 진균 감염이 곰팡이(mold) 감염이거나,
    상기 진균 감염이 효모(yeast) 감염이거나, 또는
    상기 진균 감염이 이형태성(dimorphic) 진균 감염인, 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 곰팡이 감염이 아스페르길루스 종, 스케도스포리움 종, 푸사리움 종, 파에실로마이세스 종, 푸르푸레오실리움 종, 데마티아세오우스 종, 또는 무코랄레스(Mucorales) 진균, 또는 이들의 조합에 의해 유발되고;
    상기 효모 감염이 마그누시오마이세스(게오트리쿰) 종, 트리코스포론 종, 말라세지아 종, 사프로카에테 종, 코다마에아 종, 로도토룰라 종, 사카로마이세스 종, 슈도자이마 종, 스포로볼로마이세스 종, 엑소피알라 종, 라카지아 종, 에몬시아 종, 또는 위케르하모마이세스(피키아) 종, 또는 이들의 조합에 의해 유발되고;
    상기 이형태성 진균 감염은 에메르고마이세스 종, 탈라로마이세스 종, 또는 에몬시아-유사 진균, 또는 이들의 조합에 의해 유발되는, 방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 곰팡이 감염이 아스페르길루스 플라부스(A. flavus), 아스페르길루스 니제르(A. niger), 아스페르길루스 푸미가투스(A. fumigatus), 아스페르길루스 테레우스(A. terreus), 스케도스포리움 아피오스페르뭄(S. apiospermum), 시겔라 보이디이(S. boydii), 스케도스포리움 데호오기이(S. dehoogii), 푸사리움 솔라니(F. solani), 푸르푸레오실리움 릴라시누스(P. lilacinus), 파에실로마이세스 바리오티이(P. variotii), 리조푸스 오리제(Rhizopus oryzae), 또는 이들의 조합에 의해 유발되고;
    상기 효모 감염이 게오트리쿰 클라바툼(G. clavatum), 트리코스포론 아사히이(T. asahii), 트리코스포론 무코이데스(T. mucoides), 트리코스포론 마이코톡시니보란스(T. mycotoxinivorans), 말라세지아 푸르푸르(M. furfur), 로도토룰라 무실라기노사(R. mucilaginosa), 사카로마이세스 세레비지에(S. cerevisiae) 또는 이들의 조합에 의해 유발되는, 방법.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 곰팡이 감염이 아스페르길루스 종에 의해 유발되는, 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 곰팡이 감염이 아스페르길루스 푸미가투스에 의해 유발되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 아스페르길루스 푸미가투스 균주가 Cyp51 또는 Fks1 돌연변이 균주인, 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 아스페르길루스 푸미가투스 균주가 AF293, AF41, EMFR S678P, F11628, AF72 또는 F14532인, 방법.
  10. 제3항에 있어서,
    상기 효모 감염이 탈라로마이세스 마르네페이(T. marneffei)에 의해 유발되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체가 면역-손상된(immunocompromised) 상태인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체가 HIV/AIDS에 감염되었거나 암에 걸린 상태인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 상기 대상체가 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 호중구감소증, 림프구감소증, 또는 이들의 조합을 갖거나;
    - 상기 대상체가 암 화학요법 치료, 코르티코스테로이드 치료, 종양 괴사 인자(TNF) 억제제 치료, 또는 이들의 조합을 받고 있거나 또는 받았거나;
    - 상기 대상체가 장기 이식 수혜자 또는 조혈 줄기 세포 이식 수혜자이거나 이식편-대-숙주(graft-versus-host) 질환을 갖고 있거나; 또는
    - 이들 경우의 조합인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진균 감염이 대상체 전체에 걸쳐 표재성(superficial)이거나, 국소적으로 침습성(invasive)이거나, 전파성(disseminated)인, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진균 감염이 피부 감염, 폐 감염, 부비강 감염, 중추신경계 감염, 뇌 감염, 눈 감염, 심장 감염, 신장 감염, 위장관 감염, 위 감염, 골반 감염, 혈액 감염, 또는 이들의 조합인, 방법.
  16. 진균 질환 또는 병태를 갖는 대상체에 치료 효과량의 하기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 진균 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서:
    Figure pct00014
    ,
    상기 대상체의 진균 질환 또는 병태는 아스페르길루스증(aspergillosis), 푸사리오증(fusariosis), 스케도스포리오증(Scedosporiosis), 또는 털곰팡이증(mucormycosis), 또는 이들의 조합이고;
    치료 효과량의 화합물 1은, 약 150 μg×hr/mL 초과의 하기 화합물 1A인, 대상체에서 하기 화합물 1A의 농도-시간 곡선 아래 정상 상태 24시간 면적(AUC0-24)을 제공하고:
    Figure pct00015
    ,
    상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여는, 적어도 약 4주 동안 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 매일 투여를 포함하는 치료 요법을 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    화합물 1의 치료 효과량이, 약 200 μg×hr/mL 이상의 화합물 1A인, 농도-시간 곡선 아래 정상 상태 24시간 면적(AUC0-24)을 제공하는, 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    상기 대상체가 면역-손상된 상태인, 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체가 HIV/AIDS에 감염되었거나 암에 걸린 상태인, 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 상기 대상체가 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 호중구감소증, 림프구감소증, 또는 이들의 조합을 갖거나;
    - 상기 대상체가 암 화학요법 치료, 코르티코스테로이드 치료, 종양 괴사 인자(TNF) 억제제 치료, 또는 이들의 조합을 받고 있거나 또는 받았거나;
    - 상기 대상체가 장기 이식 수혜자, 조혈 줄기 세포 이식 수혜자이거나 이식편-대-숙주 질환을 갖고 있거나; 또는
    - 이들 경우의 조합인, 방법.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진균 질환 또는 병태가 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 아스페르길루스 부비강염, 아졸-내성 아스페르길루스 푸미가투스, 아스페르길루스종, 폐 아스페르길루스증, 침습성 아스페르길루스증, 피부 아스페르길루스증, 푸사리오증, 스케도스포리오증, 비대뇌 털곰팡이증, 폐 털곰팡이증, 전파성 털곰팡이증, 복부-골반 털곰팡이증, 위 털곰팡이증, 피부 털곰팡이증, 또는 이들의 조합인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료 요법이 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량(loading dose), 및 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량(maintenance dose)을 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 치료 요법이, 약 2000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량을 포함하는, 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량이 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여되는, 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량이, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여하는 2회 투여 용량을 포함하는, 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 각각의 부하 용량이 약 30분 내지 약 4시간에 걸쳐 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여되는, 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서,
    각각의 부하 용량이 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 방법.
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 부하 용량이, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여하는 약 1000 mg의 투여 용량 및 이어서 1차 주입 후 약 24시간 이내에 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여하는 약 1000 mg의 투여 용량을 포함하는, 방법.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유지 용량이 치료 2일차에 시작하여 1일 1회 투여되는, 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 유지 용량이, 1일 1회 투여하는 약 600 mg 내지 약 1500 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 방법.
  31. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 약 30분 내지 약 4시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되는, 방법.
  32. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 600 mg 내지 약 1200 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 약 30분 내지 약 4시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되는, 방법.
  33. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 대상체에 경구 투여되는, 방법.
  34. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 800 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 대상체에 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
  35. 제 22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여,
    a) 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되거나; 또는
    b) 약 800 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
  36. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 2일차에 시작하여, 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되고;
    치료 4일차에 시작하여,
    a) 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되거나;
    b) 약 800 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 추가 치료제와 조합으로 투여되는, 방법.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 추가 치료제가 항진균제인, 방법.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 항진균제가 폴리엔 항진균제, 아졸 항진균제, 알릴아민 항진균제, 및 에키노칸딘 항진균제인, 방법.
  40. 제38항에 있어서,
    상기 항진균제가 암포테리신 B, 칸디시딘, 필리핀, 하마이신, 나타마이신, 나이스타틴, 리모시딘, 비포나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 이사부코나졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 알바코나졸, 에피나코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 아바펀진, 아모롤핀, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀, 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진, 레자펀진, 또는 전술된 항진균제들 중 어느 것의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  41. 진균 감염을 갖는 대상체에 치료 효과량의 하기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법으로서:
    Figure pct00016
    ;
    상기 대상체에서의 진균 감염은 아스페르길루스 종, 스케도스포리움 종, 푸사리움 종, 파에실로마이세스 종, 푸르푸레오실리움 종, 데마티아세오우스 종, 리조푸스, 무코르 종, 리히테이미아 종, 쿤닝하멜라 종, 아크레모니움 종, 라삼소니아 종, 스케도스포리움 종, 스키조필룸 종, 트리코더마 종, 알테르나리아 종, 클라도피알로포라 종, 클라도스포리움 종, 엑소피알라 종, 폰세카에아 종, 로멘토스포라 종, 피알로포라 종, 스코풀라리옵시스 종, 마그누시오마이세스(게오트리쿰) 종, 트리코스포론 종, 말라세지아 종, 사프로카에테 종, 코다마에아 종, 로도토룰라 종, 사카로마이세스 종, 슈도자이마 종, 스포로볼로마이세스 종, 엑소피알라 종, 라카지아 종, 에몬시아 종, 위케르하모마이세스(피키아) 종, 에메르고마이세스 종, 탈라로마이세스 종, 또는 에몬시아-유사 진균, 또는 이들의 조합에 의해 유발되고;
    화합물 1의 치료 효과량은, 약 150 μg×hr/mL 이상의 하기 화합물 1A인, 대상체에서 하기 화합물 1A의 농도-시간 곡선 아래 정상 상태 24시간 면적(AUC0-24)을 제공하고:
    Figure pct00017
    ;
    상기 대상체는 표준 진료 항진균 요법에 대한 내성, 상충(contradiction), 불내성 또는 임상 반응 결여를 갖고;
    화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여는, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 적어도 약 4주 동안의 매일 투여를 포함하는 치료 요법을 포함하는, 방법.
  42. 제41항에 있어서,
    화합물 1의 치료 효과량이, 200 μg×hr/mL 이상의 화합물 1A인, 농도-시간 곡선 아래 정상 상태 24시간 면적(AUC0-24)을 제공하는, 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서,
    상기 표준 진료 항진균 요법이 아졸 항진균제, 알릴아민 항진균제, 에키노칸딘 항진균제, 또는 폴리엔 항진균제를 포함하는, 방법.
  44. 제41항 또는 제42항에 있어서,
    상기 표준 진료 항진균 요법이 암포테리신 B, 칸디시딘, 필리핀, 하마이신, 나타마이신, 나이스타틴, 리모시딘, 비포나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 이사부코나졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 설코나졸, 티오코나졸, 알바코나졸, 에피나코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 아바펀진, 아모롤핀, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀, 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진, 레자펀진, 또는 전술된 항진균제들 중 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 방법.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진균 감염이 곰팡이 감염이거나,
    상기 진균 감염이 효모 감염이거나, 또는
    상기 진균 감염이 이형태성 진균 감염인, 방법.
  46. 제45항에 있어서,
    상기 곰팡이 감염이 아스페르길루스 종, 스케도스포리움 종, 푸사리움 종, 파에실로마이세스 종, 푸르푸레오실리움 종, 데마티아세오우스 종, 또는 무코랄레스 진균, 또는 이들의 조합에 의해 유발되고;
    상기 효모 감염이 마그누시오마이세스(게오트리쿰) 종, 트리코스포론 종, 말라세지아 종, 사프로카에테 종, 코다마에아 종, 로도토룰라 종, 사카로마이세스 종, 슈도자이마 종, 스포로볼로마이세스 종, 엑소피알라 종, 라카지아 종, 에몬시아 종, 또는 위케르하모마이세스(피키아) 종, 또는 이들의 조합에 의해 유발되고;
    상기 이형태성 진균 감염이 에메르고마이세스 종, 탈라로마이세스 종, 에몬시아-유사 진균, 또는 이들의 조합에 의해 유발되는, 방법.
  47. 제45항에 있어서,
    상기 곰팡이 감염이 아스페르길루스 플라부스, 아스페르길루스 니제르, 아스페르길루스 푸미가투스, 아스페르길루스 테레우스, 스케도스포리움 아피오스페르뭄, 시겔라 보이디이, 스케도스포리움 데호오기이, 푸사리움 솔라니, 푸르푸레오실리움 릴라시누스, 파에실로마이세스 바리오티이, 리조푸스 오리제 또는 이들의 조합에 의해 유발되고;
    상기 효모 감염이 게오트리쿰 클라바툼, 트리코스포론 아사히이, 트리코스포론 무코이데스, 트리코스포론 마이코톡시니보란스, 말라세지아 푸르푸르, 로도토룰라 무실라기노사 또는 사카로마이세스 세레비지에 또는 이들의 조합에 의해 유발되는, 방법.
  48. 제45항에 있어서,
    상기 곰팡이 감염이 아스페르길루스 종에 의해 유발되는, 방법.
  49. 제48항에 있어서,
    상기 곰팡이 감염이 아스페르길루스 푸미가투스에 의해 유발되는, 방법.
  50. 제49항에 있어서,
    상기 아스페르길루스 푸미가투스 균주가 Cyp51 또는 Fks1 돌연변이 균주인, 방법.
  51. 제49항에 있어서,
    상기 아스페르길루스 푸미가투스 균주가 AF293, AF41, EMFR S678P, F11628, AF72 또는 F14532인, 방법.
  52. 제45항에 있어서,
    상기 효모 감염이 탈라로마이세스 마르네페이에 의해 유발되는, 방법.
  53. 제41항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체가 면역-손상된 상태인, 방법.
  54. 제41항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체가 HIV/AIDS에 감염되었거나 암에 걸린 상태인, 방법.
  55. 제41항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 상기 대상체가 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 호중구감소증, 림프구감소증, 또는 이들의 조합을 갖거나;
    - 상기 대상체가 암 화학요법 치료, 코르티코스테로이드 치료, 종양 괴사 인자(TNF) 억제제 치료, 또는 이들의 조합을 받고 있거나 또는 받았거나; 또는
    - 상기 대상체가 장기 이식 수혜자, 조혈 줄기 세포 이식 수혜자이거나 이식편-대-숙주 질환을 갖고 있거나; 또는
    - 이들 경우의 조합인, 방법.
  56. 제41항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진균 감염이 대상체 전체에 걸쳐 표재성이거나, 국소적으로 침습성이거나, 전파성인, 방법.
  57. 제41항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진균 감염이 피부 감염, 폐 감염, 부비강 감염, 중추신경계 감염, 뇌 감염, 눈 감염, 심장 감염, 신장 감염, 위장관 감염, 위 감염, 골반 감염, 혈액 감염, 또는 이들의 조합인, 방법.
  58. 제41항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진균 감염이 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 알레르기성 부비강염, 아졸-내성 아스페르길루스 푸미가투스, 아스페르길루스종, 폐 아스페르길루스증, 침습성 아스페르길루스증, 피부 아스페르길루스증, 푸사리오증, 스케도스포리오증, 비대뇌 털곰팡이증, 폐 털곰팡이증, 전파성 털곰팡이증, 복부-골반 털곰팡이증, 위 털곰팡이증, 피부 털곰팡이증, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  59. 제41항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료 요법이, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량, 및 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량을 포함하는, 방법.
  60. 제59항에 있어서,
    상기 치료 요법이, 약 2000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량을 포함하는, 방법.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서,
    화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량이 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여되는, 방법.
  62. 제59항 또는 제61항에 있어서,
    화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량이, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여하는 2회 투여 용량을 포함하는, 방법.
  63. 제59항 또는 제61항에 있어서,
    화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 각각의 부하 용량이 약 30분 내지 약 4시간에 걸쳐 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여되는, 방법.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서,
    각각의 부하 용량이 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 방법.
  65. 제62항 또는 제63항에 있어서,
    상기 부하 용량이, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 투여하는 약 1000 mg의 투여 용량, 및 이어서 1차 주입 후 약 24시간 이내에 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내(I.V.) 주입에 의해 대상체에 2차 투여하는 약 1000 mg의 투여 용량을 포함하는, 방법.
  66. 제59항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유지 용량이 치료 2일차에 시작하여 1일 1회 투여되는, 방법.
  67. 제66항에 있어서,
    상기 유지 용량이, 1일 1회 투여하는 약 600 mg 내지 약 1500 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 방법.
  68. 제59항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이, 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 약 30분 내지 약 4시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되는, 방법.
  69. 제59항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 600 mg 내지 약 1200 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이, 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 약 30분 내지 약 4시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되는, 방법.
  70. 제59항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 대상체에 경구 투여되는, 방법.
  71. 제59항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 800 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여 대상체에 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
  72. 제59항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 2일차, 3일차 또는 4일차에 시작하여,
    a) 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되거나;
    b) 약 800 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
  73. 제59항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 2일차에 시작하여, 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되고;
    치료 4일차에 시작하여,
    a) 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되거나;
    b) 약 800 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
  74. 제59항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 추가 치료제와 조합으로 투여되는, 방법.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료 요법이 약 4주 내지 약 12주 동안 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 매일 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료 요법이 약 4주 내지 약 6주 동안 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 매일 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료 요법이 대상체의 생존 가능성을 증가시키거나, 대상체에서 갈락토만난 수준을 감소시키거나, 대상체에서 β-d-글루칸 수준을 감소시키거나, 또는 이들 경우의 조합인, 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8513287B2 (en) * 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
WO2012060448A1 (ja) * 2010-11-05 2012-05-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗真菌剤としての併用医薬組成物
MA51052A (fr) * 2017-12-07 2021-04-21 Amplyx Pharmaceuticals Inc Agents antifongiques dérivés de pyridine substitués par un hétérocycle
MX2021002444A (es) * 2018-08-31 2021-04-28 Amplyx Pharmaceuticals Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones fungicas.
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