WO2012060448A1 - 抗真菌剤としての併用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]
3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなる医薬組成物であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T-2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、医薬組成物。
[2]
前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、およびフルオロピリジン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]に記載の医薬組成物。
[3]
前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、およびポリエン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]または[2]に記載の医薬組成物。
[4]
前記抗真菌剤が、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、((2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-イルオキシ)メチル ジハイドロジェン フォスフェイト、アルバコナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、アミノカンジン、アムフォテリシンB、ナイスタチン、およびフルシトシンからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]に記載の医薬組成物。
[5]
前記抗真菌剤が、フルコナゾール、ボリコナゾール、ラブコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、およびアムフォテリシンBからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]~[4]のいずれかに記載の医薬組成物。
[6]
前記トリアゾール系抗真菌剤がフルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、((2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-イルオキシ)メチル ジハイドロジェン フォスフェイト、およびアルバコナゾールからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]~[3]のいずれかに記載の医薬組成物。
[7]
前記イミダゾール系抗真菌剤がミコナゾールおよびケトコナゾールからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]に記載の医薬組成物。
[8]
前記エキノカンジン系抗真菌剤がカスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、およびアミノカンジンからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]~[3]のいずれかに記載の医薬組成物。
[9]
前記ポリエン系抗真菌剤がアムフォテリシンBおよびナイスタチンからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]~[3]のいずれかに記載の医薬組成物。
[10]
前記フルオロピリジン系抗真菌剤がフルシトシンである、[1]に記載の医薬組成物。
[11]
真菌症の予防および/または治療に用いられる、[1]~[10]のいずれかに記載の医薬組成物。
[12]
真菌が、カンジダ属またはアスペルギルス属である、[1]~[11]のいずれかに記載の医薬組成物。
[13]
前記カンジダ属が、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・グラブラータ(Candida glabrata)、カンジダ・パラプシローシス(Candida parapsilosis)、カンジダ・トロピカーリス(Candida tropicalis)、またはカンジダ・クルセイ(Candida krusei)である、[12]に記載の医薬組成物。
[14]
前記アスペルギルス属が、アスペルギルス・フミガータス(Aspergillus fumigatus)、アスペルギルス・フラバス(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・テレウス(Aspergillus terreus)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、またはアスペルギルス・ニデュランス(Aspergillus nidulans)である、[12]に記載の医薬組成物。
[15]
前記真菌症が、カンジダ症またはアスペルギルス症である、[11]~[14]のいずれかに記載の医薬組成物。
[16]
前記真菌症が、全身性カンジダ症、口腔カンジダ症、食道カンジダ症、肺カンジダ症、尿路カンジダ症、肺アスペルギルス症、または中枢性アスペルギルス症である、[11]~[15]のいずれかに記載の医薬組成物。
[17]
キットである、[1]~[16]のいずれかに記載の医薬組成物。
[18]
3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなるキットであって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T-2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、キット。
[19]
真菌症の予防および/または治療に用いられる、[18]に記載のキット。
[20]
3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とが、同時に投与される、[18]または[19]に記載のキット。
[21]
3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とが、別々に投与される、[18]または[19]に記載のキット。
[22]
薬理学的に有効量の[1]~[17]のいずれかに記載の医薬組成物を投与して、真菌感染症を予防および/または治療する方法。
[23]
薬理学的に有効量の3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩と、薬理学的に有効量の抗真菌剤を投与して、真菌感染症を予防および/または治療する方法であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T-2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、方法。
[24]
薬理学的に有効量の3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩と、薬理学的に有効量の抗真菌剤を、同時にまたは別々に投与する、[23]に記載の方法。
[25]
医薬組成物を製造するための、3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤との使用であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T-2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、使用。
[26]
抗真菌剤と組み合せてなる医薬組成物を製造するための、3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩の使用であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T-2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、使用。
[27]
3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩と、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T-2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩と、の組み合わせ。
[28]
3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなる医薬であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T-2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、組み合わせ医薬。
[29]
3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩と、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T-2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩とを組み合わせてなる、抗真菌剤。
[30]
[23]または[24]に記載の真菌感染症を予防および/または治療する方法に用いるための医薬組成物またはキット。
[31]
トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T-2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩と併用するための、3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩を含む医薬。
[32]
3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩と併用するための、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T-2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩を含む医薬。
また、本明細書で引用する文献は、その内容が参照として本明細書に取り込まれる。
これら塩としては、酸との塩として、特に限定されるものでないが、例えば、無機酸塩(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などとの塩)、有機酸塩(例えば、ギ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸などとの塩)等が挙げられる。
また、塩基との塩として、特に限定されるものではないが、例えば、無機塩基塩(例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩など)、有機塩基塩(例えば、メチルアミン、エチルアミン、t-ブチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ピペリジン、モルホリン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、N-メチル-D-グルカミン、アルギニン、リジン、およびオルニチンなどとの塩)等が挙げられる。
抗真菌剤としては、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、およびフルオロピリジン系抗真菌剤であることが好適であり、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、およびポリエン系抗真菌剤であることがより好適である。
同時に投与するとは、3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを同時期に投与して併用して用いることをいい、混合物形態の薬剤を投与してもよく、投与時に用時調整した混合物として投与してもよく、投与時に別形態の薬剤を同時期に投与してもよい。同時に投与して用いる場合、別々の経路から投与してもよく、同一の経路から投与してもよく、投与剤型も同一であってもよく、別々であってもよい。
また、3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを、投与時に別形態の薬剤を同時期に投与する際には、別形態の製剤を一度に投与してもよく、連続して投与してもよい。
別々に投与するとは、3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを、各化合物の特性に合わせて用法・用量を定め、投与間隔をあけて併用して用いることをいい、別々の経路から投与してもよく、同一の経路から投与してもよく、投与剤型も同一であってもよく、別々であってもよい。投与間隔をあけて用いるとは、一方を食前に、他方を食中/食後に用いてもよく、また、一方を1日1回、他方を1日2~3回投与してもよい(この場合、一方の1日1回投与の際に、他方を同時に投与してもよい。)。
3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせて用いることにより、抗真菌活性試験において、例えば、相乗的な併用効果が得られる。
キットには、3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とが別個に包装されていてもよく、または、混合されて包装されていてもよい。
注射剤として用いられる場合には、生理食塩水等の溶媒をキットに含んでいてもよく、投与形態に合わせて他の成分を含むキットであってよい。
また、キットには、包装容器、取扱説明書、添付文書等を含んでいてもよく、抗真菌作用を有する旨のラベルが表示されていてもよい。
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち、製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、さらに必要に応じ、例えば、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができるが、外用剤としての基剤原料はこれらに限定されない。また、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミン(試験化合物1)
2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウム(試験化合物2)
試験化合物1は、国際公開第2007/052615号パンフレットに記載の方法に従い製造した。また、試験化合物2は、国際公開第2009/084621号パンフレットに記載の方法に従い製造した。
(1)菌液の調整
カンジダ株
サブローデキストロース液体培地(SDB、Becton, Dickinson and Company)に35℃、48時間静置培養した菌液を、0.165Mの3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)を含有するRPMI1640培地(日水製薬)で希釈して、菌濃度が1×103~2×103cells/mLである菌液を調整した。
-80℃凍結保存株を、またはポテトデキストロース寒天培地(PDA、栄研化学)に35℃、1週間静置培養し、エーゼで掻き取った胞子を、0.165MのMOPSを含有するRPMI1640培地で希釈して、菌濃度が0.75×104~1.33×104cells/mLである菌液を調整した。
96wellの平底プレートを用い、横系列(12well)に試験化合物1(0.0005~1.56μg/mL)を、抗真菌剤として、縦系列(8well)にラブコナゾール(0.0015~6.25μg/mL)、フルコナゾール(0.008~32μg/mL)、ボリコナゾール(0.0002~8μg/mL)、ミカファンギン(0.0005~0.25μg/mL)、カスポファンギン(0.0005~1μg/mL)またはアムフォテリシンB(0.008~8μg/mL)を相互に組み合うようにジメチルスルホキシドおよび0.165MのMOPSを含有するRPMI1640培地を用いて希釈調製し、コントロール群、各濃度における、試験化合物1単独群、各抗真菌剤単独群、試験化合物1+各抗真菌剤併用群とした。
(1)で調整した菌液を、(2)で作製した被検薬剤希釈液20~75μL/wellが入った96well平底プレートに80~125μL/well接種し、35℃で25~48時間、好気的に静置培養した。
一見して、コントロールと比較して菌の増殖を明らかに抑制した最小濃度、または吸光度660nmにおける濁度がコントロールの50%以下になる最小濃度を最小発育阻止濃度(MIC)とした。
試験化合物1と抗真菌剤の併用効果をmicro dilutionによるチェッカーボード法で測定した。
両薬剤の相互作用は下記の計算式よりFIC indexを算出し判定した。
菌の発育を阻止した各々の抗真菌剤濃度の組み合わせにおけるFIC indexを計算し、得られたFIC indexの最小値を、併用FIC indexとした。
併用FIC indexが0.5以下である場合を相乗作用、0.5より大きく1以下である場合を相加作用、1より大きく4以下である場合を不関作用と判定した。また、ある抗真菌剤濃度の組み合わせにおいて4より大きいFIC indexが認められた場合は、その他の濃度の組み合わせにおけるFIC indexの値によらず、拮抗作用と判定した。
FIC index=(併用時薬剤AのMIC値/単独時薬剤AのMIC値)+(併用時薬剤BのMIC値/単独時薬剤BのMIC値)
試験化合物1は、特に、カンジダ属に対してはアゾール系薬剤と、アスペルギルス属に対してはエキノカンジン系薬剤と明確な相乗効果を示した。
<方法>
(1)マウスの易感染化
雌性DBA/2N系マウス(8週齢、日本チャールズリバー)を易感染状態にさせるため、感染5または6日前に200mg/kgの5-フルオロウラシルを皮下投与した。
A. fumigatus IFM52108株およびA. flavus IFM50915株を用いた。
A. fumigatus IFM52108株は、-80℃保存した胞子液をポテトデキストロース寒天培地(PDA、栄研化学)に塗布し、35℃、5~7日間静置培養後、胞子を0.05% Tween80含有滅菌生理食塩水に懸濁した。
血球計算盤にて胞子数を数え、1.2×106~2.5×106cells/mLとなるように0.05% Tween80含有滅菌生理食塩水で希釈し、接種菌液とした。
A. flavus IFM50915株は、-80℃保存した胞子液を融解し、血球計算盤にて胞子数を数え、0.6×106~1.0×106cells/mLとなるように0.05% Tween80含有滅菌生理食塩水で希釈し、接種菌液とした。
ケタラール麻酔下で、接種菌液50μLを9週齢のマウス鼻腔内へ0.3×105~1.25×105cells/mouseとなるように接種した。
菌接種0.5~1時間後から1日1~2回、3~4日間、単独および併用投与群にそれぞれの薬剤溶液(滅菌生理食塩水または5%ブドウ糖液に溶解、あるいは6.5%ジメチルスルホキシドおよび3.5%Tween80を含有する滅菌生理食塩水または5%ブドウ糖液に溶解)0.1~0.2mLを、薬剤の投与経路に応じて、腹腔内へ、または経口ゾンデを用いて胃内へ投与した。
一群の動物数は5~9匹で行った。
感染防御効果は、感染14日後の生存率により判定した。
その結果、表3~5に示す通り、試験化合物1および試験化合物2はマウスアスペルギルス呼吸器感染モデルにおいて、アゾール系、エキノカンジン系およびポリエン系の各種抗真菌剤と併用効果を示すことが明らかとなった。
Claims (13)
- 3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなる医薬組成物であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T-2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、医薬組成物。
- 前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、およびフルオロピリジン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、およびポリエン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記抗真菌剤が、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、((2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-イルオキシ)メチル ジハイドロジェン フォスフェイト、アルバコナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、アミノカンジン、アムフォテリシンB、ナイスタチン、およびフルシトシンからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗真菌剤が、フルコナゾール、ボリコナゾール、ラブコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、およびアムフォテリシンBからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 真菌症の予防および/または治療に用いられる、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 真菌が、カンジダ属またはアスペルギルス属である、請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記真菌症が、全身性カンジダ症、口腔カンジダ症、食道カンジダ症、肺カンジダ症、尿路カンジダ症、肺アスペルギルス症、または中枢性アスペルギルス症である、請求項6または7に記載の医薬組成物。
- キットである、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物を製造するための、3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤との使用であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T-2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、使用。
- 抗真菌剤と組み合せてなる医薬組成物を製造するための、3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩の使用であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T-2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、使用。
- トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T-2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩と併用するための、3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩を含む医薬。
- 3-(3-(4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-ベンジル)-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミンもしくは2-アミノ-1-((ホスホノオキシ)メチル)-3-(3-((4-((2-ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)-5-イソキサゾリル)-ピリジニウムまたはそれらの塩と併用するための、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T-2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩を含む医薬。
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