JP5349716B2

JP5349716B2 - 抗真菌剤

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Publication number: JP5349716B2
Application number: JP2013526221A
Authority: JP
Inventors: 裕康古賀; 育子南條; 良治坪井
Original assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Current assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 2011-09-26
Filing date: 2012-09-25
Publication date: 2013-11-20
Anticipated expiration: 2032-09-25
Also published as: MX339306B; MX2014003563A; CN103957907A; US9040573B2; WO2013047530A1; EP2762139B1; JPWO2013047530A1; EP2762139A4; BR112014007177A2; EP2762139A1; CN103957907B; ES2580480T3; US20140142154A1

Description

本発明は、ルリコナゾールおよび／またはラノコナゾールあるいはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、スキタリジウム属に対する抗真菌剤、特に当該真菌を病原菌とする真菌症（特に表在性真菌症）に対して予防、治療、治癒、症状の緩和、再発防止等の効果を有する抗真菌剤に関する。

技術背景

表在性真菌症は、病原菌が表皮、毛髪、爪等の角化組織、口腔、膣等の皮膚に隣接する粘膜部位に限定される疾患と定義され、発生頻度が最も高い疾患である。従来、真菌症の治療に使用されている抗真菌剤としては、ルリコナゾール、ラノコナゾール、ビホナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、ネチコナゾール、オキシコナゾール、チオコナゾール、クロコナゾール、オモコナゾール、スルコナゾール及びこれらの塩等のアゾール系抗真菌剤；ブテナフィン及びその塩等のベンジルアミン系抗真菌剤；テルビナフィン及びその塩等のアリルアミン系抗真菌剤；アモロルフィン及びその塩等のモルホリン系抗真菌剤；リラナフタート、トルナフテート及びトルシクラート等のチオカルバミン酸系抗真菌剤；並びに、ナイスタチン、トリコマイシン、バリオチン、シッカニン、ピロールニトリン、アムホテリシン等の抗生物質等が知られている。これら抗真菌剤のターゲットとなる病原真菌の種類と薬剤感受性は、それぞれの抗真菌剤によって異なるが、カンジダ属、クリプトコッカス属、アスペルギルス属、トリコフィトン属、マラセチア属、コクシジオイデス属等である（非特許文献１参照。）。
しかし最近、東南アジア（特に、タイ）、北米大陸、及び欧州の各国における難治療性の表在性真菌症が報告され（非特許文献２、６、７、９、１０、１１参照。）、また国際医真菌学会総会（ＩＳＨＡＭ−２００９）において、該原因菌がスキタリジウム属真菌（Scytalidium dimidiatum等）に由来するとの報告がなされている（非特許文献３、８を参照。）。また、アゾール系抗真菌剤を含む市販薬剤がスキタリジウム属真菌（Scytalidium dimidiatum等）に対して効果が低いとの報告もあり（非特許文献４または５を参照。）、国内でまたは世界中で流行した場合に有効な対策がとれないリスクが指摘されている（非特許文献３を参照。）。

病原真菌と真菌症改訂４版南山堂ＪＡＰＡＮＪＯＵＲＮＡＬＭＥＤＩＣＩＮＡＬＭＹＣＯＬＯＧＹ，Ｖｏｌ．４６，８１−８６，２００５ＴＨＥ１７ＴＨＣＯＮＧＲＥＳＳＯＦＴＨＥＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬＳＯＣＩＥＴＹＦＯＲＨＵＭＡＮＡＮＤＡＮＩＭＡＬＭＹＣＯＬＯＧＹ２００９ＰＲＯＧＲＡＭＡＮＤＡＢＳＴＲＡＣＴＢＯＯＫＣＬ−０８−３ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ（２００８）６１，８３５−８３７ＢｉｏｌｏｇｙｏｆＤｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｅｓａｎｄｏｔｈｅｒＫｅｒａｔｉｎｏｐｈｉｌｉｃＦｕｎｇｉ（ＲｅｖｉｓｔａＩｂｅｒｏａｍｅｒｉｃａｎａｄｅＭｉｃｏｌｏｉａ，Ｂｉｌｂａｏ，２０００．１４２−１４７）ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＤｅｒｍａｔｏｇｙ（１９８７）１６，１１１１−１１１５Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，Ｖｏｌ．１２７，Ｊｕｌｙ，１９９１，１０４１−１０４４ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｇ．２００４，３７８９−３７９４Ｍｙｃｏｓｅｓ，３２（８）６０９−６１９，１９８９ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃａｌａｎｄＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＭｙｃｏｌｏｇｙ（１９８６）２４，２１９−２３０ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃａｌａｎｄＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＭｙｃｏｌｏｇｙ（１９８４）２２，２４３−２４５

本発明の課題は、スキタリジウム属真菌（Scytalidium dimidiatum等）に対して強い抗真菌活性を示す物質を見出し、スキタリジウム属真菌が病原菌である難治療性の表在性真菌症にも有効な抗真菌剤を提供することである。

発明を解決するための手段

本発明者らは、前記国際医真菌学会総会等の報告を鑑みて、難治療性の表在性真菌症の病原菌であるスキタリジウム属真菌（Scytalidium dimidiatum等）に有効な薬剤について鋭意検討を行った結果、驚くべきことに効果が低いとされていたアゾール系抗真菌剤の中でルリコナゾール及びラノコナゾールがスキタリジウム属真菌に対して非常に強い抗菌活性を有することを見出し、スキタリジウム属真菌に起因する表在性真菌症に対する治療剤として極めて有効性が高いことを見出し、本発明を完成させるに至った。

即ち、本発明は、
［１］ルリコナゾールおよび／またはラノコナゾールあるいはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、スキタリジウム属真菌に対する抗真菌剤；
［２］ルリコナゾールおよび／またはラノコナゾールあるいはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、スキタリジウム属真菌を原因菌とする真菌症用の抗真菌剤；
［３］真菌症が表在性真菌症、深部皮膚真菌症、深在性真菌症、菌腫、および真菌血症から選ばれる、上記［２］記載の抗真菌剤；
［４］真菌症が表在性真菌症である、上記［３］記載の抗真菌剤；
［５］表在性真菌症が、足、体部および／または頭部の皮膚、爪、眼、耳、口腔、鼻腔、呼吸器、尿道、および／または膣に病原菌が感染して発症する真菌症である、上記［４］記載の抗真菌剤；
［６］スキタリジウム属真菌が、スキタリジウム・ディミディアツム及び／又はスキタリジウム・ヒアリナムである上記［１］〜［５］のいずれかに記載の抗真菌剤；

［７］ルリコナゾールおよび／またはラノコナゾールあるいはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含む、スキタリジウム属真菌を原因菌とする真菌症の治療方法；
［８］真菌症が表在性真菌症である、上記［７］記載の方法；
［９］スキタリジウム属真菌を原因菌とする真菌症用の抗真菌剤の製造のためのルリコナゾールおよび／またはラノコナゾールあるいはその薬学的に許容される塩の使用；
［１０］真菌症が表在性真菌症である、上記［９］記載の使用；
［１１］スキタリジウム属真菌を原因菌とする真菌症の治療における使用ためのルリコナゾールおよび／またはラノコナゾールあるいはその薬学的に許容される塩；
［１２］真菌症が表在性真菌症である、上記［１１］記載の化合物；

［１３］ルリコナゾール及び／又はラノコナゾール或いはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、
（１）スキタリジウム属真菌、及び
（２）カンジダ属真菌、クリプトコッカス属真菌、アスペルギルス属真菌、トリコフィトン属真菌、マラセチア属真菌、コクシジオイデス属真菌、接合菌門真菌、トリコスポロン属真菌、ミクロスポロン属真菌、スコプラリアプシス属真菌、フサリウム属真菌、アルテルナリア属真菌、及びアクレモニウム属真菌からなる群から選ばれる１以上の真菌
を原因菌とする複合真菌症用の抗真菌剤；
［１４］複合真菌症が表在性真菌症、深部皮膚真菌症、深在性真菌症、菌腫、および真菌血症から選ばれる、上記［１３］記載の抗真菌剤；
［１５］複合真菌症が表在性真菌症である、上記［１４］記載の抗真菌剤；
［１６］表在性真菌症が、足、体部および／または頭部の皮膚、爪、眼、耳、口腔、鼻腔、呼吸器、尿道、および／または膣に病原菌が感染して発症する真菌症である、上記［１５］記載の抗真菌剤；

［１７］ルリコナゾール及び／又はラノコナゾールあるいはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含む、
（１）スキタリジウム属真菌、及び
（２）カンジダ属真菌、クリプトコッカス属真菌、アスペルギルス属真菌、トリコフィトン属真菌、マラセチア属真菌、コクシジオイデス属真菌、接合菌門真菌、トリコスポロン属真菌、ミクロスポロン属真菌、スコプラリアプシス属真菌、フサリウム属真菌、アルテルナリア属真菌、及びアクレモニウム属真菌からなる群から選ばれる１以上の真菌
を原因菌とする複合真菌症用の治療方法；
［１８］複合真菌症が表在性真菌症である、上記［１７］記載の方法；

［１９］（１）スキタリジウム属真菌、及び
（２）カンジダ属真菌、クリプトコッカス属真菌、アスペルギルス属真菌、トリコフィトン属真菌、マラセチア属真菌、コクシジオイデス属真菌、接合菌門真菌、トリコスポロン属真菌、ミクロスポロン属真菌、スコプラリアプシス属真菌、フサリウム属真菌、アルテルナリア属真菌、及びアクレモニウム属真菌からなる群から選ばれる１以上の真菌
を原因菌とする複合真菌症用の抗真菌剤の製造のためのルリコナゾール及び／又はラノコナゾールあるいはその薬学的に許容される塩の使用；
［２０］複合真菌症が表在性真菌症である、上記［１９］記載の使用；

［２１］（１）スキタリジウム属真菌、及び
（２）カンジダ属真菌、クリプトコッカス属真菌、アスペルギルス属真菌、トリコフィトン属真菌、マラセチア属真菌、コクシジオイデス属真菌、接合菌門真菌、トリコスポロン属真菌、ミクロスポロン属真菌、スコプラリアプシス属真菌、フサリウム属真菌、アルテルナリア属真菌、及びアクレモニウム属真菌からなる群から選ばれる１以上の真菌
を原因菌とする複合真菌症の治療における使用ためのルリコナゾール及び／又はラノコナゾールあるいはその薬学的に許容される塩；
［２２］複合真菌症が表在性真菌症である、上記［２１］記載の化合物；
等に関する。

本発明の抗真菌剤は、スキタリジウム属真菌（Scytalidium dimidiatum等）に対して高い抗菌効果を有し、スキタリジウム属真菌が病原菌となっている真菌症、特に表在性真菌症に高い治療効果を有する。また本発明の抗真菌剤は、炎症を起こした皮膚に対して刺激性が軽く施用しやすいという特徴を有する。

本発明の抗真菌剤に用いられる有効成分は、ルリコナゾール；（−）−（Ｅ）−［（４Ｒ）−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン］（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル（特開平０９−１００２７９号公報を参照。）、および／またはラノコナゾール；［４−（２−クロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン］（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル（特公平０３−２４４４８号公報を参照。）であるが、塩の形態でもよい。当該塩は薬学的に許容される塩が好ましく、該薬学的に許容される塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
ルリコナゾールおよびラノコナゾールは、それぞれ単独で使用してもよく、あるいは混合して用いてもよい。混合して用いる場合の配合比は、特に限定はなく任意の割合で混合して用いればよい。当該有効成分の配合量は、抗真菌剤全量の内、０．０５質量％〜５質量％である。また、ルリコナゾールおよびラノコナゾールは皮膚刺激性がなく、炎症を起こした皮膚に対して刺激性が軽く施用しやすいという特徴を有する。

また、本発明の抗真菌剤は、ルリコナゾール、ラノコナゾール以外の他の抗真菌剤をさらに配合していてもよい。当該他の抗真菌剤としては、ビホナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、ネチコナゾール、オキシコナゾール、チオコナゾール、クロコナゾール、オモコナゾール、スルコナゾール及びこれらの塩等のアゾール系抗真菌剤；ブテナフィン及びその塩等のベンジルアミン系抗真菌剤；テルビナフィン及びその塩等のアリルアミン系抗真菌剤；アモロルフィン及びその塩等のモルホリン系抗真菌剤；リラナフタート、トルナフテート及びトルシクラート等のチオカルバミン酸系抗真菌剤；並びに、ナイスタチン、トリコマイシン、バリオチン、シッカニン、ピロールニトリン、アムホテリシン等の抗生物質等が挙げられる。
他の抗真菌剤を配合する場合の配合量は特に限定はなく、ルリコナゾールおよび／またはラノコナゾールに対して任意の割合で配合すればよい。

本発明の抗真菌剤の施用対象となる真菌症としては、スキタリジウム属の真菌を病原菌とするものである限り特に限定はなく、表在性真菌症、深部皮膚真菌症、深在性真菌症、菌腫、または真菌血症が挙げられ、好ましくは、スキタリジウム属真菌を病原菌とする表在性真菌症である。表在性真菌症としては、具体的には、足、体部および／または頭部の皮膚、爪、眼、耳、口腔、鼻腔、呼吸器、尿道、および／または膣等に病原菌である真菌が感染し、患部に炎症等を発症する病態が挙げられる。
病原菌であるスキタリジウム属真菌としては特に限定はないが、具体的には、例えばスキタリジウム・ディミディアツム（Scytalidium dimidiatum）、スキタリジウム・ヒアリナム（Scytalidium hyalinum）及びスキタリジウム・リグニコラ（Scytalidium lignicola）等が挙げられ、原因菌として特に重要なのはスキタリジウム・ディミディアツム、及びスキタリジウム・ヒアリナムである。尚、スキタリジウム・ディミディアツムは、ネオスキタリジウム・ディミディアツム（Neoscytalidium dimidiatum）、又はヘンデルソヌラ・トルロイデ(Hendersonula toruloidea)とも呼ばれている。
また、本発明の抗真菌剤の施用対象となる真菌症としては、前記スキタリジウム属真菌に加え、スキタリジウム属以外の真菌、例えば、カンジダ属真菌、クリプトコッカス属真菌、アスペルギルス属真菌、トリコフィトン属真菌、マラセチア属真菌、コクシジオイデス属真菌、接合菌門真菌、トリコスポロン属真菌、ミクロスポロン属真菌、スコプラリアプシス属真菌、フサリウム属真菌、アルテルナリア属真菌、及びアクレモニウム属真菌等からなる群から選ばれる１以上の真菌が病原菌として複合感染した複合真菌症も含まれ、特に、表在性複合真菌症に対しても効果を示す。
ルリコナゾール及びラノコナゾールのカンジダ属真菌、クリプトコッカス属真菌、アスペルギルス属真菌、トリコフィトン属真菌、マラセチア属真菌、コクシジオイデス属真菌、接合菌門真菌、トリコスポロン属真菌、ミクロスポロン属真菌、スコプラリアプシス属真菌、フサリウム属真菌、アルテルナリア属真菌、及びアクレモニウム属真菌に対する抗菌活性は、例えば、Journal of Infection and Chemotherapy, 2004, 10(4), 216-216、The Japanese Journal of Antibiotics,1995, 48(1), 146-149、Japanease Journal of Medical Mycology, 2006, 47, 299-304、The Japanese Journal of Antibiotics, 1995, 48(1), 140-145、Japanease Journal of Medical Mycology, 1992, 3, 217-220、International Journal of Antimicrobial Agents, 2003, 21(3), 234-238等に記載されている。

本発明の抗真菌剤は、治療対象、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル等）に対して経口又は非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で投与することもでき、好ましくは経皮的に投与される。特に好ましくは、本発明の抗真菌剤は表在性真菌症にら患した治療対象の患部皮膚に塗布される。必要により、さらに、包袋、フィルム等でラッピングしてもよい。投与量は、所定濃度の有効成分を含有する表在性の真菌症治療剤を患部皮膚に均一に塗布し得る量であればよい。

本発明の抗真菌剤を経皮的に投与する場合、上記有効成分の他、油性基剤、乳化剤及び乳化安定剤、溶解補助剤、粉末成分、高分子成分、粘着性改良剤、被膜形成剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、防腐剤、保存剤、保型剤、保湿剤、皮膚保護剤、清涼化剤、香料、着色剤、キレート剤、潤沢剤、角質軟化剤、血行促進剤、収斂剤、組織修復促進剤、制汗剤、植物抽出成分、動物抽出成分等を必要に応じて配合することができる。

油性基剤としては、例えばオレイルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セタノール、ベンジルアルコール等の高級アルコール類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソステアリル、ラノリン等の脂肪酸エステル類、牛脂、オリーブ油等の中鎖脂肪酸トリグリセリド類、スクワレン、スクワラン等の脂肪酸、ホホバ油、ゲイロウ、白色ワセリン、流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、ｌ−メントール、ｄ−カンファー、シネオール、ゲラニオール、リモネン、プレゴン、チモール、アフィジコリン、ホルスコリン、フィタン酸、フィトール等のテルペン類、乳酸メンチル等のテルペノイドのカルボン酸エステル類、クロタミトン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類等が挙げられる。

乳化剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類（ポリソルベート類は、脂肪酸の種類が異なる脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタンであり、例えば、ポリソルベート６０（別名：モノステアリン酸、ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．））、ポリソルベート４０、Ｔｗｅｅｎ４０、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン等が挙げられる。）、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン等が挙げられる。

溶解補助剤としては、水難溶性の成分を溶解可能な水溶性成分が挙げられ、このような成分としては、例えばプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン等の多価アルコール類、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等の低分子ケトン類、マクロゴール類等が挙げられる。

乳化安定剤としては、増粘、被膜形成、接着性改良、その他の効果を有するものとして、例えばセトステアリルアルコール等の高級アルコール類、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム等の多糖類等が例示できる。

有機、無機粉末成分としては、例えば酸化亜鉛、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、無水ケイ酸、含水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、カオリン、アエロジル、酸性白土、マイカ、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミニウム等が挙げられる。

高分子成分としては、例えばアクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマー、例えばキサンタンガム等の多糖類、ポリペプチド等が挙げられる。

粘着性改良剤としては、例えばセトステアリルアルコール等の高級アルコール類、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム等の多糖類、ポリペプチド等が挙げられる。

被膜形成剤としては、例えばセトステアリルアルコール等の高級アルコール類、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム等の多糖類、ポリペプチド、コロジオン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、例えばニトロセルロース等のセルロース類等が挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸、乳酸、酒石酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸等の有機酸類、ピロリン酸ナトリウム等の有機酸塩類、水酸化ナトリウム等の無機塩基類、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン等の有機アミン類等が挙げられる。

抗酸化剤としては、例えばジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロール、エリソルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはＥＤＴＡ−２Ｎａ等が挙げられる。

防腐剤又は保存剤としてはメチルパラベン等のパラベン類、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。

保型剤としては、例えば植物性テキシトリン・蔗糖エステル等が挙げられる。保湿剤としては、例えばヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、グリコシルトレハロース、キシリトール、ソルビトール等の糖類、コラーゲン、アルギニン、加水分解シルク、セリシン等の蛋白質やアミノ酸類、乳酸ナトリウム、後述の植物抽出成分等が挙げられる。

皮膚保護剤としては、例えばリボフラビンリン酸ナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、シアノコバラミン等のビタミン誘導体類、グリコシルルチン等のポリフェノール類、ヒドロキシプロリン、ジパルミトイルヒドロキシプロリン等のヒドロキシプロリン又はその誘導体、セラミド、アミノカプロン酸、ステアロキシメチルポリシロキサン、トリメチルシロキシケイ酸等のシロキサン誘導体、セレブロシド等の糖脂質類等が挙げられる。

清涼化剤としてはハッカ（ｌ−メントール）、カンフル、エタノール、ユーカリ油等が挙げられる。着色剤としては、特に限定は無いが例えば赤色２０２号、酸化鉄等が、キレート剤としては、例えばＥＤＴＡ−２Ｎａ（エデト酸塩）、エチドロン酸４Ｎａ、三リン酸５Ｎａ、ペンテト酸５Ｎａ等が挙げられる。潤沢剤としては、例えばシリカ、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。

尿素、フタル酸ジエチル等の有機酸エステル類、乳酸等の有機酸類、鯨蝋、コレステロール等の油脂類等の角質軟化剤を添加することもできる。血行促進剤としては、例えばニコチン酸ベンジル、ヘパリン類似物質、トウガラシ等が、収斂剤としては、例えば塩化アルミニウム、アルジオキサ等が挙げられる。組織修復促進剤としては、例えばアルミニウムクロロヒドロキシアラントイネート、塩化リゾチーム等が、制汗剤としては、例えばハロゲン化アルミニウム、ヒドロキシハロゲン化アルミニウム、オキシハロゲン化ジルコニウム、ヒドロキシハロゲン化ジルコニウム、及びそれらの混合物のようなアルミニウム塩及びジルコニウム塩等のアルミニウム、ジルコニウム及び亜鉛の無機塩及び有機塩若しくは錯体及びそれらの混合物等、クエン酸、乳酸、こうじ酸、メントール等が挙げられる。

植物抽出成分としては、例えばアロエエキス、オウゴンエキス、ソウハクヒエキス、モモ葉エキス、クチナシ葉エキス、エゾウゴキエキス、オウバクエキス、オトギリソウエキス、米糠エキス、緑茶エキス、甘草エキス、紅藻エキス、チョウジエキス、トウキエキス、トウガラシエキス、ローズマリー油等が挙げられる。動物抽出成分としては、例えば冬虫夏草エキス、ローヤルゼリーエキス等が挙げられる。

これらの医薬品又は化粧品等として製剤学的に許容される添加物はいずれも、一般に製剤に用いられるものが使用できる。

本発明の抗真菌剤は、有効成分以外の上記成分等を医薬製剤分野で慣用されている方法により、クリーム剤、液剤、ローション剤、乳剤、チンキ剤、軟膏剤、水性ゲル剤、油性ゲル剤、エアゾール剤、パウダー剤、シャンプー、石鹸、又は爪塗布用エナメル剤等の外用薬として製剤化して使用することができる。

また、炎症症状を抑制する有効成分として、他の抗炎症剤等を配合することも可能である。このような抗炎症剤、鎮痒剤としては、クロタミトン、グリチルリチン酸塩、オレアノール酸等のサポゲニン類、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン等の抗ヒスタミン剤、リドカイン、ジブカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル及びこれらの塩等の局所麻酔剤、アラントイン、オキシポリエントキシドデカン等が例示できる。

本発明の抗真菌剤を経口的に投与する場合、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ剤等の経口投与に適した剤形に調製することができる。これらの製剤は経口剤のために通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性化剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等の添加剤を用いて常法により製造することができる。使用可能な添加剤としては、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、クエン酸、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等が挙げられる。投与量は用法、治療対象の年齢、性別、症状の程度等を考慮して適宜決定されるが、例えば、通常成人１日１人当たり約１〜２０００ｍｇ、好ましくは、１０〜１０００ｍｇの投与量であり、これを１日１回又は数回にわけて投与することができる。

以下に、本発明の抗真菌剤の具体的製剤及び抗菌活性試験について例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、本明細書において「配合量（質量％）」と言う場合は、特に言及しないかぎり、組成物全量に対する質量百分率を意味するものとする。

製剤例１（クリーム処方例）
ルリコナゾール５０ｇ
セトステアリルアルコール１，０００ｇ
セバシン酸ジエチル６００ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド８００ｇ
ポリソルベート６０４００ｇ
ソルビタンモノステアレート２００ｇ
メチルパラベン１５ｇ
プロピルパラベン５ｇ
ベンジルアルコール１００ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン２ｇ
精製水残量
全１０，０００ｇ

上記成分のうち、油相成分（ルリコナゾール、セトステアリルアルコール、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポリソルベート６０、ソルビタンモノステアレート、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、ジブチルヒドロキシトルエン）を加温混合後、冷却し攪拌しながら水相成分（メチルパラベン、精製水）を加えクリーム１０，０００gを製造する。

製剤例２（液剤処方例）
ラノコナゾール１００ｇ
マクロゴール４００３，３００ｇ
メチルエチルケトン１，０００ｍｌ
エタノール４，５００ｍｌ
精製水残量
全１０，０００ｍｌ
上記各成分を混合溶解して液剤１０，０００ｍＬを製造する。

抗菌活性試験１
使用菌株
表在性真菌症患者の爪あるいは角質から分離同定されたスキタリジウム・ディミディアツム（Scytalidium dimidiatum）臨床分離株を使用した。ＳＤＡ培地上で前培養した菌に0.1%（w/v）Tween 80含有滅菌生理食塩水を添加して懸濁させ、ガーゼでろ過することにより分節胞子を採取した。これを0.1%（w/v）Tween 80含有滅菌生理食塩水に懸濁させた後、20％アラマーブルー含有培地中に2 x 10⁴ cells/mLとなるよう添加して接種菌液とした。

使用薬剤
ルリコナゾール（ＬＬＣＺ）、ラノコナゾール（ＬＣＺ）、ビホナゾール（ＢＦＺ）、ケトコナゾール（ＫＣＺ）、ミコナゾール（ＭＣＺ）、クロトリマゾール（ＣＴＺ）、イトラコナゾール（ＩＴＺ）、ボリコナゾール（ＶＣＺ）、フルコナゾール（ＦＣＺ）、テルビナフィン（ＴＢＦ）、アモロルフィン（ＡＭＯ）、及びアムホテリシンＢ（ＡＭＰＢ）。
各薬剤はＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）に溶解させて使用した。

試験方法
微量液体希釈法により最小発育阻止濃度(ＭＩＣ)を測定した。すなわち、RPMI1640倍地（Sigma-Aldrich）を0.165 M morpholine propanesulfonic acid（MOPS, 和光純薬）でpH7.0に緩衝化したものに、薬剤のDMSO溶液を所定量添加して、0.00098-4 μg/mLの範囲内で2倍希釈系列を調製した。これを96穴ミクロプレートに１００μＬずつ添加した後、接種菌液１００μＬ（菌の最終添加濃度：1.0 x 10⁴ cells/mL）を添加して35 ℃で培養した。培養液には予めAlamar Blue試薬を添加しておき（最終添加濃度：10％）、薬剤を添加しない発育対照区のAlamar Blue試薬の色が青色から赤色に変化した時点で、培養を停止して吸光度（570 nm-590 nmの差スペクトラム）を測定した。発育対照区の菌の発育を80％以上阻害する薬剤の最小濃度をＭＩＣとした。測定した10株中9株（90％）の株でＭＩＣとなる濃度（MIC₉₀）を求めた。
測定方法の参考文献：篠田孝子ら：日本医真菌学会標準化委員会報告（1995〜1997年）提案，糸状菌の抗真菌薬感受性試験法，真菌誌，40：239-257，1999．
Clinical Laboratory Standards Institute /National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of filamentous fungi. Approved Standard M38-A2. Wayne, PA: National Committee for Clinical Laboratory Standards, 2008.

試験結果
各種薬剤のスキタリジウム・ディミディアツム（Scytalidium dimidiatum）に対するＭＩＣを表１に示す。ルリコナゾールおよびラノコナゾールは他の薬剤と比較して特異的に強い抗菌活性を示し、MIC₉₀はいずれも0.002および0.0039 μg/mLと極めて低い値を示した。

抗菌活性試験２
使用菌株
ＣＢＳ（オランダ）より入手したスキタリジウム・ヒアリナム（Scytalidium hyalinum）臨床分離株を使用した。ＳＤＡ培地上で前培養した菌に0.1%（w/v）Tween 80含有滅菌生理食塩水を添加して懸濁させ、ガーゼでろ過することにより分節胞子を採取した。これを0.1%（w/v）Tween 80含有滅菌生理食塩水に懸濁させた後、20％アラマーブルー含有培地中に2 x 10⁴ cells/mLとなるよう添加して接種菌液とした。

使用薬剤
ルリコナゾール（ＬＬＣＺ）、ラノコナゾール（ＬＣＺ）、ボリコナゾール（ＶＣＺ）、アムホテリシンＢ（ＡＭＰＢ）、イトラコナゾール（ＩＴＺ）、フルコナゾール（ＦＣＺ）、ビホナゾール（ＢＦＺ）、クロトリマゾール（ＣＴＺ）、ケトコナゾール（ＫＣＺ）、ミコナゾール（ＭＣＺ）、テルビナフィン（ＴＢＦ）、及びアモロルフィン（ＡＭＯ）。
各薬剤はＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）に溶解させて使用した。

試験方法は、前記抗菌活性試験１と同様の方法で行い、発育対照区の菌の発育を80％以上阻害する薬剤の最小濃度をＭＩＣとした。測定した４株のＭＩＣの範囲（MIC range）、及び各薬剤の幾何平均値（ＧＭ）を求めた。

試験結果
各種薬剤のスキタリジウム・ヒアリナム（Scytalidium hyalinum）に対するＭＩＣを表２に示す。ルリコナゾールおよびラノコナゾールは他の薬剤と比較して特異的に強い抗菌活性を示し、ＧＭは、それぞれ0.00058及び0.00098μg/mLと極めて低い値を示した。

本発明のルリコナゾール及び／又はラノコナゾールを有効成分とする抗真菌剤は、近年タイ等の熱帯（亜熱帯）地域、北米大陸、及び欧州の各国において白癬と類似症状を呈する（白癬と誤診される）表在性真菌症の原因菌であるスキタリジウム・ディミディアツム（Scytalidium dimidiatum）及びスキタリジウム・ヒアリナム（Scytalidium hyalinum）に対して高い効果を有し、当該表在性真菌症の治療剤として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１１−２０９９０３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

ルリコナゾールおよび／またはラノコナゾールあるいはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、スキタリジウム属真菌に対する抗真菌剤。
ルリコナゾールおよび／またはラノコナゾールあるいはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、スキタリジウム属真菌を原因菌とする真菌症用の抗真菌剤。
真菌症が表在性真菌症、深部皮膚真菌症、深在性真菌症、菌腫、および真菌血症から選ばれる、請求項２記載の抗真菌剤。
真菌症が表在性真菌症である、請求項３記載の抗真菌剤。
表在性真菌症が、足、体部および／または頭部の皮膚、爪、眼、耳、口腔、鼻腔、呼吸器、尿道、および／または膣に病原菌が感染して発症する真菌症である、請求項４記載の抗真菌剤。
スキタリジウム属真菌が、スキタリジウム・ディミディアツム及び／又はスキタリジウム・ヒアリナムである請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗真菌剤。
スキタリジウム属真菌を原因菌とする真菌症用の抗真菌剤の製造のためのルリコナゾールおよび／またはラノコナゾールあるいはその薬学的に許容される塩の使用。
真菌症が表在性真菌症である、請求項７記載の使用。
ルリコナゾール及び／又はラノコナゾール或いはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、
（１）スキタリジウム属真菌、及び
（２）カンジダ属真菌、クリプトコッカス属真菌、アスペルギルス属真菌、トリコフィトン属真菌、マラセチア属真菌、コクシジオイデス属真菌、接合菌門真菌、トリコスポロン属真菌、ミクロスポロン属真菌、スコプラリアプシス属真菌、フサリウム属真菌、アルテルナリア属真菌、及びアクレモニウム属真菌からなる群から選ばれる１以上の真菌
を原因菌とする複合真菌症用の抗真菌剤。
複合真菌症が表在性真菌症、深部皮膚真菌症、深在性真菌症、菌腫、および真菌血症から選ばれる、請求項９記載の抗真菌剤。
複合真菌症が表在性真菌症である、請求項１０記載の抗真菌剤。
表在性真菌症が、足、体部および／または頭部の皮膚、爪、眼、耳、口腔、鼻腔、呼吸器、尿道、および／または膣に病原菌が感染して発症する真菌症である、請求項１１記載の抗真菌剤。
（１）スキタリジウム属真菌、及び
（２）カンジダ属真菌、クリプトコッカス属真菌、アスペルギルス属真菌、トリコフィトン属真菌、マラセチア属真菌、コクシジオイデス属真菌、接合菌門真菌、トリコスポロン属真菌、ミクロスポロン属真菌、スコプラリアプシス属真菌、フサリウム属真菌、アルテルナリア属真菌、及びアクレモニウム属真菌からなる群から選ばれる１以上の真菌
を原因菌とする複合真菌症用の抗真菌剤の製造のためのルリコナゾール及び／又はラノコナゾールあるいはその薬学的に許容される塩の使用。
複合真菌症が表在性真菌症である、請求項１３記載の使用。