RU2415669C2 - Фармацевтическая композиция для наружного применения - Google Patents

Фармацевтическая композиция для наружного применения Download PDF

Info

Publication number
RU2415669C2
RU2415669C2 RU2008139904/15A RU2008139904A RU2415669C2 RU 2415669 C2 RU2415669 C2 RU 2415669C2 RU 2008139904/15 A RU2008139904/15 A RU 2008139904/15A RU 2008139904 A RU2008139904 A RU 2008139904A RU 2415669 C2 RU2415669 C2 RU 2415669C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
external use
general formula
use according
acid
Prior art date
Application number
RU2008139904/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008139904A (ru
Inventor
Тойохико МИКИ (JP)
Тойохико Мики
Хироюки ФУДЗИИ (JP)
Хироюки ФУДЗИИ
Акира НОЗАВА (JP)
Акира Нозава
Хироказу КОБАЯСИ (JP)
Хироказу Кобаяси
Original Assignee
Нихон Нохияку Ко., Лтд.
Пола Фарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нихон Нохияку Ко., Лтд., Пола Фарма Инк. filed Critical Нихон Нохияку Ко., Лтд.
Publication of RU2008139904A publication Critical patent/RU2008139904A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2415669C2 publication Critical patent/RU2415669C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Abstract

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для наружного применения, включающей: (i) соединение, представленное общей структурной формулой (1), и/или его соль; и ii) N-метил-2-пирролидон ! ! Общая формула (1) ! 9 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для наружного применения, а конкретнее, к фармацевтической композиции для наружного применения для лечения или профилактики онихомикоза или гиперкератотического трихофитоза.
Предшествующий уровень техники
Японский архипелаг простирается от субтропической зоны до умеренной климатической зоны, и его климат характеризуется теплом и высокой влажностью, что обусловливает склонность к содействию размножения грибов, таких как плесневые грибы. Кроме того, стопа служит благоприятной средой для размножения грибов, приводя к микотическим кожным заболеваниям, которые в настоящее время представляют серьезные социальные проблемы. Из них онихомикоз имеет низкую частоту полного излечения и высокую частоту рецидивов и реинфекции. Поэтому требовалось эффективное лечение этого заболевания.
Обычно лечение таких заболеваний проводилось главным образом с использованием препаративных форм толнафтата. В последние годы, главным образом используются противогрибковые средства на основе имидазола, такие как бифоназол и итраконазол.
В качестве противогрибковых средств на основе имидазола, в продаже имеются такие противогрибковые средства на основе имидазола, как препараты, представленные общей формулой (1), приведенной ниже, в частности луликоназол, представленный ниже структурной формулой (1), и ланоконазол, представленный ниже структурной формулой (2). Указанный выше ланоконазол представляет собой в настоящее время самое новое противогрибковое средство на основе имидазола, и в продаже также имеется препарат, называемый «Луликоном» (зарегистрированная торговая марка) (например, см. патентный документ 1 и патентный документ 2).
Каждое из соединений, представленных общей формулой (1), имеет широкий спектр противогрибкового действия, в частности, выраженной противогрибковой активностью против дерматофитов. Кроме того, эти соединения также характеризуются их свойством крайне высокого удерживания в ороговевающем слое, и, таким образом, ожидается их применение для лечения онихомикоза.
Однако даже хотя эти средства проявляют высокую противогрибковую эффективность и высокое удерживание в ороговевающем слое, они проявляют свою активность в реальных терапевтических экспериментах, эффект этих средств не достигли уровня, ожидавшегося по результатам исследований in vitro.
Это обстоятельство может быть вызвано наличием физико-химического фактора, который препятствует достижение любым из этих средств очага поражения и воздействию на него. Другими словами, подразумевается, что путем преодоления действия такого ингибирующего фактора фармацевтическими противодействиями, эти средства могут удовлетворительно оказывать присущие им противогрибковые эффекты, предоставляя, таким образом, более эффективные противогрибковые фармацевтические композиции. В качестве сведений, которые подтверждают такое предположение, сообщается, что, например, осаждение кристаллов луликоназола при их образовании оказывает ингибирующее воздействие на проникновение средства в организм (см., например, патентный документ 3). В этом документе показано, что даже при предотвращении осаждения кристаллов луликоназола добавлением молочной кислоты, использование такой ингибирующей процедуры в настоящее время недостаточно предотвращает осаждение кристаллов. Причины такого осаждения кристаллов включают: (1) растворимость соединения, представленного общей формулой (1) и/или его солей, которая ниже растворимости компонентов состава; (2) когда состав наносится на кожу или ноготь, происходит взаимодействие между составом и поверхностной структурой кожи или ногтя или взаимодействие между составом и любым компонентом, таким как соль, на поверхности кожи или ногтя; (3) влияние испарения или подобного процесса на растворитель и т.д., но большая часть механизмов осаждения кристаллов не известна.
Считают, что указанные выше причины, ввиду которых нельзя достичь ожидаемых результатов, представляют собой феномен, специфичный для соединения, представленного общей формулой (1) и/или его солей. Поэтому предполагается, что другой ингибирующий эффект на реализацию фармацевтического эффекта этих соединений представляет собой барьерная функция ороговевающего слоя, который имеет тенденцию препятствовать прохождению соединения через ороговевающий слой и достижению очага поражения. Кроме того, предполагается, что даже при обеспечении возможности любому из этих соединений легкого переноса в кровь после прохождения через ороговевающий слой накопление средства в очаге поражения ингибируется и поэтому препятствует оказанию им эффекта. Другими словами, факторы, которые ингибируют проявление эффектов, сложны, и поэтому в настоящее время невозможно удовлетворительное разрешение этой проблемы.
С другой стороны, N-метил-2-пирролидон был известен как компонент, способный увеличивать проницаемость противогрибкового средства в ороговевающий слой, а также рассматривается его применение в комбинации с ланоконазолом (см., например, патентный документ 4).
Однако состав, который включает соединение, представленное ниже общей формулой (1), и/или его соль и ланоконазол, применяемый в комбинации с N-метил-2-пирролидоном, не известен. Кроме того, не было известно, что в таком составе соединение, представленное ниже общей формулой (1), удовлетворительно оказывает присущий ему эффект.
Соединение 1
Figure 00000001
Общая формула (1)
(где Х представляет атом водорода или атом хлора)
Соединение 2
Figure 00000002
Структурная формула (1)
Соединение 3
Figure 00000003
Структурная формула (2)
Патентный документ 1: JP 62-93227 А.
Патентный документ 2: JP 10-226686 А.
Патентный документ 3: JP 2002-363070 А.
Патентный документ 1: JP 2004-529923 А.
Описание изобретения
Проблема, подлежащая разрешению изобретением
Настоящее изобретение было создано с учетом предшествующего уровня техники, и целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей соединение, представленное описанной выше общей формулой (1) и/или его соль, и оказывающее превосходный противогрибковый эффект, путем разработки средств для предотвращения ингибирующего действия ингибирующего фактора на проявление эффекта композиции.
Средство для разрешения проблем
Учитывая указанные выше обстоятельства, заявители провели интенсивные исследования и приложили усилия для получения средства, устраняющего действие фактора, который препятствует противогрибковой эффективности фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей соединение, представленное описанной выше общей формулой (1) и/или его соль, и создали настоящее изобретение, получив данные о том, что действие нежелательного фактора можно устранить включением в состав композиции N-метил-2-пирролидона.
Ниже представлено описание настоящего изобретения.
(1) Фармацевтическая композиция для наружного применения, включающая:
i) соединение, представленное описанной ниже общей формулой (1) и/или его соль; и
ii) N-метил-2-пирролидон:
Препарат 4
Figure 00000001
Общая формула (1)
где Х представляет атом водорода или атом хлора.
(2) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(1), в которой соединение, представленное описанной ниже общей формулой (1) представляет собой луликоназол или ланоконазол.
(3) Фармацевтическая композиция для наружного применения по указанным выше п.(1) или п.(2), кроме того, включающая бензиловый спирт.
(4) Фармацевтическая композиция для наружного применения по указанному выше п.(1), дополнительно, включающая эфир двухосновной кислоты.
(5) Фармацевтическая композиция для наружного применения по указанному выше п.(4), содержащая эфир двухосновной кислоты и спирт, имеющий 1-4 атома углерода.
(6) Фармацевтическая композиция для наружного применения по указанному выше п.(4), в которой эфир двухосновной кислоты представляет собой сложный диэтиловый или сложный диизопропиловый эфир адипиновой кислоты или себациновой кислоты.
(7) Фармацевтическая композиция для наружного применения по указанному выше п.(1), дополнительно, включающая α-гидроксикарбоновую кислоту и/или ее соль.
(8) Фармацевтическая композиция для наружного применения по указанному выше п.(7), в которой α-гидроксикарбоновая кислота представляет собой молочную кислоту.
(9) Фармацевтическая композиция для наружного применения по указанному выше п.(1), которая предназначена для лечения или профилактики онихомикоза.
(10) Фармацевтическая композиция для наружного применения по указанному выше п.(1), которая предназначена для лечения или профилактики гиперкератотического трихофитоза типа разрастания ороговевшего эпителия.
Эффекты изобретения
В соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена фармацевтическая композиция для наружного применения, которая содержит соединение, представленное описанной выше общей формулой (1) и/или его соль, и оказывает превосходный противогрибковый эффект путем разработки средства для предотвращения действия фактора, который ингибирует проявление эффекта композиции.
Наилучший способ осуществления изобретения
(1) Соединение, представленное общей формулой (1), и/или его соль (далее также именуемое как соединение или ему подобное, представленное общей формулой (1)), которое представляет собой существенный компонент фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением (далее также именуемой фармацевтической композицией по настоящему изобретению).
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит любое соединение или ему подобное, представленное общей формулой (1) в качестве существенного компонента.
Предпочтительные примеры соединений, представленных общей формулой (1)), включают:
(R)-(-)-(E)-[4-(2,4-дихлорфенил)-1,3-дитиолан-2-илиден]-1-имидазолилацетонитрил (луликоназол), (R)-(+)-(E)-[4-(2-хлорфенил)-1,3-дитиолан-2-илиден]-1-имидазолилацетонитрил и (E)-[4-(2-хлорфенил)-1,3-дитиолан-2-илиден]-1-имидазолилацетонитрил (ланоконазол). Эти соединения известны в данной области, и способы их получения и противогрибковые свойства уже известны (см., например, JP 62-93227 A (патентный документ 1, описанный выше). Из них предпочтителен ланоконазол потому, что он оказывает значительный эффект по настоящему изобретению.
Кроме того, «его соль» конкретно не ограничивается, пока она является физиологически приемлемой. Ее предпочтительные примеры включают: соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, нитрат, сульфат и фосфат; соли органических кислот, такие как цитрат, оксалат, лактат и ацетат; и содержащие серную кислоту соли, такие как месилат и тосилат.С точки зрения безопасности и растворимости предпочтительным является гидрохлорид.
Можно использовать один вид соединений или им подобных, каждое из которых представлено общей формулой (1) или два или более их вида можно использовать в комбинации. В фармацевтической композиции по настоящему изобретению содержание соединения или ему подобного, представленного общей формулой (1) составляет предпочтительно от 0,1 до 30 мас.%, предпочтительнее, от 0,5 до 15 мас.% относительно общего количества фармацевтической композиции. Содержание соединения или ему подобного, представленного общей формулой (1), можно определить на основании его растворимости и характеристик состава.
(2) N-метил-2-пирролидон - существенный компонент фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением
Характерным признаком фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением является содержание N-метил-2-пирролидона в качестве существенного компонента. Сам N-метил-2-пирролидон уже использовался в качестве одной из добавок для фармацевтических композиций, и имеется в продаже его продукт, поэтому он общедоступен. Такой компонент повышает устойчивость растворения состава соединения или ему подобного, представленного общей формулой (1) и предотвращает осаждение кристалла или нерастворимого продукта на поверхность нанесения через 20-40 секунд от момента нанесения, что может быть вызвано взаимодействием соединения или его подобного со структурой поверхности кожи или ногтя, или с веществом, присутствующим на их поверхности. Кроме того, вторичные эффекты могут включать подавление ингибирующего фактора для обеспечения проницаемости ороговевающего слоя и ингибирующего фактора для удерживания в очаге поражения. Для оказания таких эффектов, содержание N-метил-2-пирролидона составляет предпочтительно от 1 до 15 мас.%, особенно предпочтительно, от 3 до 10 мас.% относительно общего количества фармацевтической композиции. Этот компонент также оказывает эффект предотвращения изомеризации раствора оптически активного соединения среди соединений, представленных указанной выше общей формулой (1) и/или его солью в условиях хранения.
(3) Бензиловый спирт, используемый в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением
Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержит бензиловый спирт. Этот компонент уже использовался в качестве одной из добавок для фармацевтических композиций, поэтому он легко доступен. Этот компонент в присутствии указанного выше N-метил-2-пирролидона оказывает эффект предотвращения осаждения кристалла или нерастворимого продукта соединения или ему подобного, представленного указанной выше общей формулой (1) на ткани живого организма при нанесении на нее этого соединения или ему подобного, и предотвращения ингибирования проникновения в живую ткань, в частности в ноготь. Для оказания таких эффектов содержание этого компонента составляет предпочтительно от 1 до 15 мас.%, особенно предпочтительно от 3 до 10 мас.% относительно общего количества фармацевтической композиции. Другими словами, если содержание компонента находится за пределами указанного выше диапазона, то соединение общей формулы (1) и/или его соль может осаждаться в виде кристалла или нерастворимого продукта при нанесении. Таким образом, путем предотвращения осаждения кристаллов, которое происходит во время нанесения, бензиловый спирт удовлетворительно оказывает присущий ему эффект повышения проникновения через ткани.
(4) Эфир двухосновной кислоты, используемый в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением
Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержит эфир двухосновной кислоты, в частности любой из эфиров двухосновных кислот и спиртов, каждый из которых имеют от 1 до 4 атомов углерода. Примеры двухосновных кислот включают кислоты, имеющие от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно адипиновую кислоту, себациновую, щавелевую кислоту и карбоновую кислоту. С другой стороны, предпочтительные примеры спиртов, каждый из которых имеет 1-4 атома углерода, включают метиловый спирт, этиловый спирт, пропиловый спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, изобутиловый спирт и трет-бутиловый спирт.
Конкретные примеры эфиров указанных выше двухосновных кислот предпочтительно включают диэтиладипат, диизопропиладипат, диэтилсебакат и диизопропилсебакат, причем особенно предпочтительными являются диизопропиладипат и диэтилсебакат. Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением может содержать один вид этих компонентов или может содержать два или более из них в комбинации. В присутствии указанного выше N-метил-2-пирролидона эфир двухосной кислоты оказывает эффект предотвращения действия факторов, которые ингибируют проникновение или удерживание соединения, представленного указанной выше формулой (1) в ткани, в частности в растущую часть ороговевающего слоя и ноготь, вместе с α-гидрокси кислотой и/или ее солью, или им подобными, как описано ниже. Для оказания такого эффекта содержание этого компонента составляет предпочтительно от 1 до 30 мас.% предпочтительнее, от 5 до 15 мас.% относительно общего количества фармацевтической композиции.
(5) α-гидроксикарбоновая кислота и/или ее соль, используемая в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением
Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением содержит α-гидроксикарбоновую кислоту и/или ее соль (далее также именуемые «α-гидроксикарбоновой кислотой или ей подобной»).
Примеры указанной выше α-гидроксикарбоновой кислоты включают α-гидроксикарбоновые кислоты, каждая из которых имеет от 2 до 5 атомов углерода. Из них можно предпочтительно проиллюстрировать молочную кислоту, гликолевую кислоту, яблочную кислоту и т.д., и из них особенно предпочтительна молочная кислота. Кроме того, их соли, описанные выше, конкретно не ограничены, пока их можно использовать для фармацевтических препаратов и они являются физиологически приемлемыми. Их предпочтительные примеры включают: соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; соли органических аминов, такие как соли аммония, соли триэтиламина и соли триэтаноламина; и соли основных аминокислот, такие как соли аргинина и соли лизина. Фармацевтическая композиция для наружного применения по настоящему изобретению может содержать только из этих компонентов или может содержать два или более из них в комбинации. В фармацевтической композиции для наружного применения по настоящему изобретению этот компонент оказывает эффект предотвращения образования и осаждения кристалла соединения или ему подобного, представленного выше общей формулой (1) на поверхности нанесения. Такое ингибирующее действие на осаждение кристалла обеспечивает возможность всасывания в ткани живого организм соединения или ему подобного, представленного выше общей формулой (1) или ему подобного препарата. Поэтому сосуществующие компоненты для содействия всасыванию через кожу и содействия всасыванию через ноготь могут удовлетворительно оказывать свои эффекты. Такие эффекты независимы от эффектов N-метил-2-пироллидона, так что включение такого компонента может дополнительно усилить эффект настоящего изобретения.
Кроме того, для оказания указанных выше действий, содержание α-гидроксикарбоновой кислоты или ей подобной составляет предпочтительно от 0,1 до 20 мас.%, особенно предпочтительно, от 1 до 10 мас.% относительно общего количества фармацевтической композиции. Это связано с тем, что эти эффекты не могут оказываться, когда содержание α-гидроксикарбоновой кислоты слишком низкое, а если оно слишком высокое, то эффект достигает предела и может ограничить количества других подлежащих смешиванию компонентов.
(6) Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением
в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением каждый из эфира двухосновной кислоты, бензилового спирта и тому подобных компонентов оказывает комбинированный эффект с фармацевтической композицией для наружного применения, содержащей соединение или ему подобное, представленное указанной выше общей формулой (1) и N-метил-2-пирролидоном. Поэтому фармацевтическую композицию для наружного применения можно использовать в комбинации с любым из них. Однако эти вещества содействуют проникновению в ноготь или в растущую часть ороговевающего слоя фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей соединение или ему подобное, представленное указанной выше общей формулой (1), и N-метил-2-пирролидона, и поэтому предпочтительно комбинировать два или три из них, и предпочтительный вариант осуществления содержит при комбинировании компонентов, по меньшей мере, бензиловый спирт. Это связано с тем, что бензиловый спирт оказывает выраженный присущий эффект содействия проникновению и всасыванию соединения, представленного указанной выше общей формулой (1), под воздействием N-метил-2-пирролидона, который предотвращает осаждение кристаллов, ингибирование проникновения и ингибирование удерживания этого соединения. Комбинация соединения, представленного указанной выше общей формулой (1), и N-метил-2-пирролидона оказывает выраженный эффект.
Кроме того, композиция предпочтительно составляется из комбинации бензилового спирта и эфира двухосновной кислоты, α-гидрокси кислотой или им подобными компонентами, а наиболее предпочтительно, в комбинации бензилового спирта, эфира двухосновной кислоты и α-гидрокси кислоты или им подобных компонентов. Это связано с тем, что в дополнение к эффекту содействия проникновению через ноготь и растущую часть ороговевающего слоя и эффекту удерживания, может быть увеличена устойчивость во времени покрывающей пленки композиции после нанесения описанной выше фармацевтической для наружного применения.
Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением может, в дополнение к описанным выше, содержать любые из компонентов, обычно используемых в фармацевтических композициях, пока они не нарушают эффекты в соответствии с настоящим изобретением.
Предпочтительные примеры таких компонентов включают: углеводороды, такие как вазелин и микрокристаллический воск; сложные эфиры, такие как масло жожоба и китовый жир; триглицериды, такие как говяжье сало и оливковое масло; высшие спирты, такие как цетанол и олеиловый спирт; жирные кислоты, такие как стеариновая кислота и олеиновая кислота; спирты, такие как этанол и изопропанол; полиспирты, такие как глицерин и 1,3-бутандиол; вода; не ионные поверхностно-активные вещества; анионные поверхностно-активные вещества; катионные поверхностно-активные вещества; амфотерические поверхностно-активные вещества; загустители, такие как поливинилпирролидон и карбопол; консерванты; поглотители УФ-облучения; антиоксиданты; пигменты и порошки. Эти необязательные компоненты и указанный выше существенный компонент обрабатываются обычными процедурами, с помощью которых можно получить фармацевтическую композицию для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением. Форма, в которой может быть представлена фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением, конкретно не ограничивается, пока она включена в любую из форм, используемых для фармацевтической композиции для наружного применения, и их предпочтительные примеры включают лосьоны, эмульсии, желатинизирующие агенты, фармацевтические средства в виде крема, аэрозоли, средства в виде лака для ногтей и содержащие гель накладки. Из них наиболее предпочтительны лосьоны. Для стабилизации прозрачности и цвета раствора соединения или ему подобного, представленного общей формулой (1) или ему подобных, в нем наиболее предпочтительно содержится от 50 до 90 мас.% этанола.
Фармацевтическая композиция для наружного применения по настоящему изобретению предпочтительно используется для лечения микотических заболеваний или предотвращения прогрессирования этих заболеваний использованием свойств соединения или ему подобного, представленного общей формулой (1) или ему подобных. Микотические заболевания включают: трихофитоз стоп, такой как стопа спортсмена; трихофитоз тела, такой как кандидиоз и отрубевидный лишай; трихофитоз на твердом кератиновом участке, такой как онихомикоз; и трихофитоз на гиперкератотической части, такой как пятки. Ввиду выраженных эффектов, особенно предпочтительно применять фармацевтическую композицию для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением для лечения поражений твердых кератиновых частей, таких как онихомикоз. В частности, фармацевтическая композиция для наружного применения по настоящему изобретению предпочтительно оказывает эффекты на ноготь, и такой эффект также оказывается на типичный дерматомикоз. Поэтому использование фармацевтической композиции для наружного применения, которая удовлетворяет конфигурации по настоящему изобретению, против дерматомикоза, также входит в объем притязаний по настоящему изобретению. Примеры такого дерматомикоза включают трихофитоз, такой как трихофитоз стоп, в частности гиперкератотический трихофитоз типа разрастания ороговевшего эпителия, который появляется на пяточных областях, или ему подобный. В отличие от обычных средств, которые практически не воздействуют на гиперкератотический трихофитоз типа разрастания ороговевшего эпителия, композиция по настоящему изобретению оказывает существенный эффект при этом заболевании, относящемся к указанному выше дерматомикозу, что является предпочтительным.
Что касается применения, то фармацевтическая композиция наносится на пораженную часть один или несколько раз в день, и лечение предпочтительно проводится ежедневно. В частности, по поводу онихомикоза, соединение или ему подобное, представленное общей формулой (1), которое представляет собой эффективный компонент в количестве, которое нельзя достичь препаратом обычного состава, может переноситься в ноготь. Поэтому онихомикоз или трихофитоз на гиперкератотической части можно лечить только наружным нанесением без необходимости принимать внутрь противогрибковое средство в течение длительного периода времени. Кроме того, большой проблемой при онихомикозе были рецидивы и реинфекция. Однако рецидивы и реинфекцию можно предотвратить применением фармацевтической композиции для наружного применения по настоящему изобретению в течение 1-2 недель после исчезновения симптомов. Поэтому фармацевтическая композиция для наружного применения по настоящему изобретению обладает в этом аспекте профилактической эффективностью.
Примеры
Далее настоящее изобретение будет более подробно описано со ссылкой на примеры. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
Пример 1 и Сравнительный пример 1
Лосьоны 1, содержащие фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, были получены на основе составов, показанных ниже в таблице 1. То есть, компоненты состава растворяли смешиванием при комнатной температуре при перемешивании, посредством этого получая каждый лосьон 1.
Таблица 1
Компонент % по массе
Ланоконазол 1
N-метил-2-пирролидон 10
Бензиловый спирт 4
Диизопропиладипат 10
Этанол 70,5
Молочная кислота 4
Поливинилпирролидон 0,5
Всего 100
Сравнительный лосьон 1 (сравнительный пример 1) получали замещением N-метил-2-пирролидона в составе примера 1 этанолом. Лосьон 1 и сравнительный лосьон 1 прозрачность и цвет, характеризуемые как прозрачный и однородный. Каждый лосьон наносили на здоровый ноготь кисточкой и затем наблюдали его поверхность с нанесенным лосьоном. В результате лосьон 1 образовывал гладкую покрывающую пленку, тогда как сравнительный лосьон 1 вызывал осаждение нерастворимого продукта и образовывал неравномерную поверхность покрытия. Следовательно, был подтвержден эффект настоящего изобретения.
Пример 2 и Сравнительный пример 2
В соответствии с показанной ниже таблицей 2, лосьон 2, содержащий фармацевтическую композицию для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением, получали таким же способом, как в примере 1. Сравнительный лосьон 2 (сравнительный пример 2) получали замещением N-метил-2-пирролидона в составе примера 2 этанолом с последующей оценкой его процедурами, описанными в примере 1. В результате лосьон 2 образовывал гладкую покрывающую пленку, тогда как сравнительный лосьон 2 вызывал осаждение нерастворимого продукта и образовывал неравномерную поверхность покрытия.
Таблица 2
Компонент % по массе
Ланоконазол 1
N-метил-2-пирролидон 8
Этанол 68,5
Молочная кислота 4
Бензиловый спирт 2
Диизопропиладипат 12
Поливинилпирролидон 0,5
Всего 100
Пример 3 и Сравнительный пример 3
В соответствии с показанной ниже таблицей 3, лосьон 3, содержащий фармацевтическую композицию для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением, получали таким же способом, как в примере 1. Сравнительный лосьон 3 (сравнительный пример 32) получали замещением N-метил-2-пирролидона в составе примера 3 этанолом.
Количество средства, проникшего через ноготь, измеряли для лосьона 3 и сравнительного примера 3 способом, описанным ниже. Количество средства, проникшего через ноготь, (соотношение проникновения-всасываемости) для лосьона 3 составило 4,5, тогда как для лосьона 3 оно составляло 1. Следовательно, был подтвержден эффект настоящего изобретения. Это, как указано выше, связано с тем, что подавляется осаждение нерастворимого продукта на поверхности нанесения.
Способ измерения количества средства, проникшего через ноготь
На верхнюю и заднюю стороны отрезка человеческого ногтя наслаивали политетрафторэтиленовые пластины, представленные в виде О-образных колец (с внутренним диаметром 2 мм), и пластины затем фиксировали на ячейке Франца (ячейки с открытым верхом, Central Riken Co., Ld.). В ячейку на заднюю поверхность ногтя инжектировали агар и затем отверждали с последующим нанесением 0,5 мкл образца в О-образное кольцо на ячейке на верхнюю сторону ногтя. Нанесение выполняли один раз в день в течение трех дней. Через 24 часа от последнего нанесения ноготь выталкивали из О-образного кольца, и затем луликоназол экстрагировали метанолом. В экстракте определяли количество луликоназола в ногте с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Таблица 3
Компонент % по массе
Луликоназол 1
N-метил-2-пирролидон 8
Этанол 89,5
Молочная кислота 1
Поливинилпирролидон 0,5
Всего 100
Промышленная применимость
В соответствии с настоящим изобретением становится возможным предоставление фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей соединение, представленное приведенной выше общей формулой (1) и/или его солью, имеющей превосходное проникновение-всасываемость.

Claims (10)

1. Фармацевтическая композиция для наружного применения, включающая:
i) от 0,1 до 30 мас.% соединение, представленное описанной ниже общей формулой (1), и/или его соль; и
ii) от 1 до 15 мас.% N-метил-2-пирролидон; и
iii) от 1 до 15 мас.% бензилового спирта и/или от 1 до 30 мас.% диэфира двухосновной кислоты:
Figure 00000004

общая формула (1)
где Х представляет атом водорода или атом хлора.
2. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, в которой соединение, представленное указанной общей формулой (1), представляет собой ланоконазол.
3. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, где эфир двухосновной кислоты представляет собой диэфир двухосновной кислоты и спирт, имеющий 1-4 атома углерода.
4. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, в которой диэфир двухосновной кислоты представляет собой сложный диэтиловый или сложный диизопропиловый эфир адипиновой кислоты или себациновой кислоты.
5. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, дополнительно включающая α-гидроксикарбоновую кислоту и/или ее соль.
6. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.5, в которой α-гидроксикарбоновая кислота представляет собой молочную кислоту.
7. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, которая предназначена для лечения или профилактики онихомикоза.
8. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, которая предназначена для лечения или профилактики гиперкератотического трихофитоза.
9. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, дополнительно содержащая 50-90 мас.% этанола.
10. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, где фармацевтическая композиция представляет собой лосьон и предотвращает осаждение кристаллов.
RU2008139904/15A 2006-03-08 2006-10-02 Фармацевтическая композиция для наружного применения RU2415669C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006-062080 2006-03-08
JP2006062080 2006-03-08
JP2006-215864 2006-08-08
JP2006215864 2006-08-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008139904A RU2008139904A (ru) 2010-04-20
RU2415669C2 true RU2415669C2 (ru) 2011-04-10

Family

ID=38474688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008139904/15A RU2415669C2 (ru) 2006-03-08 2006-10-02 Фармацевтическая композиция для наружного применения

Country Status (7)

Country Link
US (2) US8058303B2 (ru)
EP (1) EP2005959B1 (ru)
JP (1) JP5184342B2 (ru)
CA (1) CA2645110C (ru)
RU (1) RU2415669C2 (ru)
TW (1) TWI428126B (ru)
WO (1) WO2007102243A1 (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8268876B2 (en) 2006-03-08 2012-09-18 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pharmaceutical composition for external use
US8058303B2 (en) 2006-03-08 2011-11-15 Nihon Nohyaku Co, Ltd Pharmaceutical composition for external use
NZ571819A (en) * 2006-03-08 2011-04-29 Nihon Nohyaku Co Ltd External pharmaceutical composition comprising luliconazole and either N-methyl-2-pyrrolidone, propylene carbonate or crotamiton
PL2191828T3 (pl) * 2007-09-05 2017-02-28 Pola Pharma Inc. Przeciwgrzybicza kompozycja farmaceutyczna
WO2009031643A1 (ja) 2007-09-05 2009-03-12 Pola Pharma Inc. 抗真菌組成物
EP2191826B1 (en) * 2007-09-05 2017-03-08 Pola Pharma Inc. Pharmaceutical composition
JP5458368B2 (ja) * 2008-12-18 2014-04-02 株式会社ポーラファルマ 爪白癬モデルの製造法
JP2010142164A (ja) * 2008-12-19 2010-07-01 Pola Pharma Inc 爪白癬モデルの製造法
CA2752557A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Topica Pharmaceuticals, Inc. Anti-fungal formulation
JP5688405B2 (ja) 2009-04-09 2015-03-25 株式会社ポーラファルマ 抗真菌医薬組成物
CN102387786B (zh) 2009-04-09 2015-09-09 宝丽制药股份有限公司 抗真菌药物组合物
KR101754697B1 (ko) 2009-08-25 2017-07-06 가부시키가이샤 폴라 파마 항진균성 약제학적 조성물
JP2011102260A (ja) * 2009-11-11 2011-05-26 Takada Seiyaku Kk タクロリムス外用剤
JP5832451B2 (ja) 2010-06-11 2015-12-16 株式会社ポーラファルマ 抗真菌医薬組成物
JP5941909B2 (ja) * 2011-04-27 2016-06-29 マルホ株式会社 イミダゾール系抗真菌薬を含有する懸濁性ローション剤
KR102081036B1 (ko) 2011-09-12 2020-02-24 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 이속사졸 활성화제를 포함하는 구충 조성물, 이의 용도 및 구충 방법
ES2580480T3 (es) * 2011-09-26 2016-08-24 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Agente antifúngico
JP5980700B2 (ja) * 2012-03-19 2016-08-31 株式会社ポーラファルマ 抗真菌医薬組成物が充填された樹脂容器
JP5460797B1 (ja) 2012-09-14 2014-04-02 株式会社ポーラファルマ アミド誘導体及び安定性指標としてのその使用
WO2014042043A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Pola Pharma Inc. Pharmaceutical composition containing luliconazole
CN104619704B (zh) 2012-09-14 2017-12-05 宝丽制药股份有限公司 表面自由能用于分化评价晶体的用途，基于表面自由能作为指标评价的晶体，以及通过包含所述晶体制备的药物组合物
WO2014042231A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Pola Pharma Inc. Crystal and pharmaceutical preparation containing the same crystal
CN104619703A (zh) 2012-09-14 2015-05-13 宝丽制药股份有限公司 具有结晶习性的晶体以及通过对所述晶体进行加工获得的药物组合物
US9407108B2 (en) 2012-12-31 2016-08-02 Thermo King Corporation Offset current implementation for battery charger
JP5722364B2 (ja) * 2013-02-08 2015-05-20 株式会社ポーラファルマ 医薬組成物
JP5662495B2 (ja) * 2013-02-08 2015-01-28 株式会社ポーラファルマ 可溶化剤形の医薬組成物
JP5589110B1 (ja) 2013-03-08 2014-09-10 株式会社ポーラファルマ 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物
JP5680161B1 (ja) 2013-09-06 2015-03-04 株式会社ポーラファルマ 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物
JP5587488B1 (ja) 2013-12-12 2014-09-10 株式会社ポーラファルマ ルリコナゾールを含有する製剤の評価方法及び指標物質
WO2015100397A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Thermo King Corporation Method and system for configuring a transport refrigeration unit battery charger for use in a transport refrigeration system
US9480746B2 (en) 2014-04-21 2016-11-01 Pola Pharma Inc. Resin container filled with antifungal pharmaceutical composition
JP6110839B2 (ja) * 2014-12-04 2017-04-05 株式会社ポーラファルマ 可溶化剤形の医薬組成物
JP2017181387A (ja) * 2016-03-31 2017-10-05 株式会社ポーラファルマ 医薬組成物の形成する膜の評価方法
JP7021827B2 (ja) * 2016-03-31 2022-02-17 サンファーマ株式会社 非晶質化剤、非晶質化剤を含んでなる非晶質の組成物及びその使用
TR201714882A2 (tr) 2017-10-03 2019-04-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Luli̇konazolün topi̇kal farmasöti̇k kompozi̇syonlari
US10898470B1 (en) 2019-08-13 2021-01-26 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing antifungal agent as active ingredient

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6293227A (ja) 1985-10-19 1987-04-28 Nippon Nohyaku Co Ltd 抗真菌剤
US4764381A (en) * 1985-12-06 1988-08-16 Key Pharmaceuticals, Inc. Percutaneous penetration enhancer of oleic acid and 2-ethyl-1, 3-hexanediol
US5686489A (en) * 1986-12-23 1997-11-11 Tristrata Technology, Inc. Alpha hydroxyacid esters for skin aging
JPH01242525A (ja) * 1988-03-25 1989-09-27 Nippon Nohyaku Co Ltd 抗真菌外用剤
JPH01246219A (ja) 1988-03-25 1989-10-02 Nippon Nohyaku Co Ltd 抗真菌外用クリーム組成物
JP3030780B2 (ja) 1988-12-29 2000-04-10 日本農薬株式会社 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法
JPH02264723A (ja) 1989-04-06 1990-10-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd 抗真菌剤
JP2555555B2 (ja) 1991-07-03 1996-11-20 武田薬品工業株式会社 抗真菌性外用製剤
JPH06199701A (ja) 1992-12-29 1994-07-19 Lion Corp 外用消炎鎮痛剤
JPH06211651A (ja) 1993-01-12 1994-08-02 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 爪白癬治療用組成物
DE4337945A1 (de) * 1993-11-06 1995-05-11 Labtec Gmbh Pflaster zur Behandlung von Nagelmykosen
JP3803393B2 (ja) 1994-01-12 2006-08-02 久光製薬株式会社 爪白癬治療用組成物
JP3629283B2 (ja) 1994-02-15 2005-03-16 ポーラ化成工業株式会社 皮膚外用剤
JP3081766B2 (ja) 1994-05-06 2000-08-28 東興薬品工業株式会社 角質貯留型抗真菌外用組成物
WO1996011710A1 (fr) 1994-10-13 1996-04-25 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparation externe pour onychomycose
SE9502244D0 (sv) 1995-06-20 1995-06-20 Bioglan Ab A composition and a process for the preparation thereof
GB2317615B (en) * 1995-07-08 1998-09-02 Nihon Nohyaku Co Ltd Antifungal agent compound therefor process for producing the same
US5993787A (en) 1996-09-13 1999-11-30 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Composition base for topical therapeutic and cosmetic preparations
JP4253047B2 (ja) 1996-09-27 2009-04-08 杏林製薬株式会社 被膜形成性抗真菌剤組成物
JPH10226686A (ja) 1996-12-10 1998-08-25 Nippon Nohyaku Co Ltd 光学活性体である（ｒ）−（ｅ）−（４−置換フェニル−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−１−イミダゾールアセトニトリル誘導体及び抗真菌剤及びそれらの製造方法
JP4227677B2 (ja) 1996-12-10 2009-02-18 杏林製薬株式会社 被膜形成性抗真菌剤組成物
AU7936198A (en) 1998-07-01 2000-01-24 Lead Chemical Co., Ltd. Ketotifen preparation for percutaneous absorption
AU5404399A (en) * 1998-09-10 2000-04-03 Ipr-Institute For Pharmaceutical Research Ag Topical application products
US20040208906A1 (en) * 1999-07-12 2004-10-21 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition for topical administration
JP2001064206A (ja) 1999-08-30 2001-03-13 Isp Japan Kk 経皮吸収促進組成物
US7074392B1 (en) 2000-03-27 2006-07-11 Taro Pharmaceutical Industries Limited Controllled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections
US6428654B1 (en) * 2000-04-05 2002-08-06 Hercules Incorporated Fungicidal method
JP2002114680A (ja) * 2000-07-31 2002-04-16 Nippon Nohyaku Co Ltd 抗真菌剤
JP2002193755A (ja) 2000-12-28 2002-07-10 Sansho Seiyaku Co Ltd フケ・カユミ防止頭髪用および洗髪用化粧料
KR100423666B1 (ko) 2001-02-07 2004-03-18 보령제약 주식회사 항진균 외용 제제
US6585963B1 (en) * 2001-02-15 2003-07-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Nail compositions and methods of administering same
US20030017207A1 (en) 2001-05-01 2003-01-23 Lin Shun Y. Compositions and methods for treating vulvovaginitis and vaginosis
JP2002363070A (ja) 2001-06-06 2002-12-18 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk 経皮吸収貼付剤
EP1423100B1 (en) * 2001-09-04 2007-01-24 Trommsdorff GmbH & Co.KG Arzneimittel Plaster comprising sertaconazole for the treatment of dysfunctions and disorders of nails
JP2003252798A (ja) 2002-02-28 2003-09-10 Shiseido Co Ltd 抗菌ゲル製剤
JPWO2003105841A1 (ja) * 2002-06-18 2005-10-13 ポーラ化成工業株式会社 抗真菌医薬組成物
US6846837B2 (en) * 2002-06-21 2005-01-25 Howard I. Maibach Topical administration of basic antifungal compositions to treat fungal infections of the nails
JP4387639B2 (ja) 2002-07-16 2009-12-16 久光製薬株式会社 経皮吸収製剤
RU2329063C2 (ru) 2002-09-05 2008-07-20 Галдерма С.А. Раствор для применения в области ногтей и околоногтевого пространства
KR101108439B1 (ko) * 2002-10-25 2012-01-31 포믹스 리미티드 화장료 및 약제용 거품제
CN102973420A (zh) 2003-03-21 2013-03-20 尼克斯梅控股有限公司 抗真菌指甲/趾甲涂剂及使用方法
JP4431369B2 (ja) 2003-11-21 2010-03-10 久光製薬株式会社 抗真菌エアゾール外用製剤
JP3783104B2 (ja) 2004-03-31 2006-06-07 小林製薬株式会社 抗真菌性外用組成物
WO2005123136A1 (ja) 2004-06-15 2005-12-29 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 消炎鎮痛外用剤
JP3800232B2 (ja) 2004-09-30 2006-07-26 小林製薬株式会社 抗真菌性外用組成物
KR20080080355A (ko) * 2005-12-28 2008-09-03 데이코쿠 세이야쿠 가부시키가이샤 손·발톱용 의약 조성물
NZ571819A (en) 2006-03-08 2011-04-29 Nihon Nohyaku Co Ltd External pharmaceutical composition comprising luliconazole and either N-methyl-2-pyrrolidone, propylene carbonate or crotamiton
US8058303B2 (en) 2006-03-08 2011-11-15 Nihon Nohyaku Co, Ltd Pharmaceutical composition for external use
US8268876B2 (en) * 2006-03-08 2012-09-18 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pharmaceutical composition for external use
EP2191826B1 (en) * 2007-09-05 2017-03-08 Pola Pharma Inc. Pharmaceutical composition
PL2191828T3 (pl) * 2007-09-05 2017-02-28 Pola Pharma Inc. Przeciwgrzybicza kompozycja farmaceutyczna
WO2009031643A1 (ja) * 2007-09-05 2009-03-12 Pola Pharma Inc. 抗真菌組成物

Also Published As

Publication number Publication date
JP5184342B2 (ja) 2013-04-17
RU2008139904A (ru) 2010-04-20
EP2005959A1 (en) 2008-12-24
US20090076109A1 (en) 2009-03-19
WO2007102243A1 (ja) 2007-09-13
EP2005959B1 (en) 2015-01-21
EP2005959A4 (en) 2012-12-26
CA2645110C (en) 2013-11-19
CA2645110A1 (en) 2007-09-13
TW200800174A (en) 2008-01-01
US20120015997A1 (en) 2012-01-19
JPWO2007102243A1 (ja) 2009-07-23
TWI428126B (zh) 2014-03-01
US8058303B2 (en) 2011-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2415669C2 (ru) Фармацевтическая композиция для наружного применения
RU2419429C2 (ru) Фармацевтическая композиция для наружного применения
US8349882B2 (en) Pharmaceutical composition for external use
MXPA06012426A (es) Suministro de farmaco antifungico.