MXPA06012426A

MXPA06012426A - Suministro de farmaco antifungico.

Info

Publication number: MXPA06012426A
Application number: MXPA06012426A
Authority: MX
Inventors: Marcel Nimni; Anant Pandya
Original assignee: Marcel Nimni
Priority date: 2004-04-27
Filing date: 2005-04-25
Publication date: 2007-03-28
Also published as: RU2006141653A; IL178750A0; WO2005105072A2; EP1755575A4; CA2564134A1; CN101022779A; JP2007534764A; ZA200609821B; BRPI0510286A; EP1755575A2; KR20070024543A; CN101022779B; US20050238672A1; NO20065422L; WO2005105072A3; AU2005237541A1

Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion antifungica mejorada para aplicacion topica a la piel y unas que comprende: (1) un compuesto antifungico alilamina; (2) un alcohol alifatico sustituido con un substituyente aromatico en el cual el compuesto antifungico alilamina es soluble al grado de que una concentracion terapeuticamente efectiva del compuesto antifungico alilamina puede ser aplicada topicamente en solucion; (3) un alcohol alifatico inferior en el cual el alcohol aromatico es soluble; y (d) agua o una mezcla de solvente compatible con agua. El compuesto antifungico alilamina puede ser terbinafina o naftifina. El alcohol alifatico substituido con un substituyente aromatico puede ser alcohol bencilico o fenetil alcohol. El alcohol alifatico inferior puede ser alcohol etilico o alcohol isopropilico. En una alternativa, la composicion puede comprender adicionalmente un compuesto antifungico adicional. Otro aspecto de la invencion es un metodo para el tratamiento de una infeccion fungica de la piel o de las unas que comprende administrar la composicion antifungica de la presente invencion topicamente a la piel o las unas en una cantidad terapeuticamente efectiva para tratar la infeccion fungica.

Description

SUMINISTRO DE FÁRMACO ANTIFUNGICO Campo de la Invención La presente invención se refiere generalmente a un método para el suministro de un fármaco antifúngico, especialmente al suministro de compuestos antifúngicos hidrofóbicos tal como terbinafina. Antecedentes de la invención Las uñas de los dedos y las uñas de los pies son susceptibles a infecciones dermatofíticas provocadas por la invasión de hongos dentro de las uñas de los seres humanos y otros animales. ' Existen numerosos hongos tal como Trichophyton rubrum, Microsporum canis, T. Mentagrophytes, T. Interdigi tale, y otros hongos conocidos que causan tales infecciones. Su tratamiento, particularmente cuando involucra uñas, requiere la administración oral de uno o más agentes antifúngicos conocidos, por ejemplo; griseofulvi, ketoconazol, terbinafina, ciclopirox olamina, y otros agentes. La regla general, es que si estas infecciones no son tratadas tempranamente se vuelven difíciles de combatir, y aún si la administración oral resulta en mejorar la enfermedad, la recurrencia es común. Además la mayoría de estos compuestos, debido a que se absorben pobremente a través del tracto gastrointestinal, tienen que ser administrados en cantidades relativamente largas, y por periodos de tiempo prolongados, hasta un año, para saturar el Ref: 176703 sitio de infección y ser efectivos. A pesar de la actividad funguicida de varios compuestos novedosos, siempre hay un tópico con respecto a la toxicidad, carcinogenia y efectos laterales, los cuales requieren que los pacientes sean monitoreados periódicamente cuando se tratan oralmente. En particular, la mayoría de estos compuestos pueden afectar la función del hígado. Los estudios básicos sobre la función del hígado básico y los conteos de leucocitos son usualmente efectuados de manera rutinaria, agregándose considerablemente a los costos de tratamiento y a alarmar a los pacientes . Se cree generalmente que los riesgos pueden ser reducidos considerablemente si estos compuestos pueden ser administrados tópicamente en el sitio de la infección más que permitir a los mismos encontrar tales sitios a través la circulación sistémica. La administración tópica de estos compuestos insolubles en agua, particularmente la terbinafina, han sido obstaculizados por la falta de un vehículo adecuado. Las uñas queratinizadas, en contraste con la capa cornea queratinizada de la piel, son fácilmente permeables al agua y resistentes a la difusión de los compuestos hidrofóbicos. La terbinafina, un compuesto altamente soluble en agua, la cuál en adición es insoluble en la mayoría de los solventes orgánicos, es incapaz de ser permeable a través de la lámina ungueal . Esto explica porque las lacas para uñas, soluciones en solventes orgánicos y suspensiones que contienen este compuesto son ineficaces tópicamente en el tratamiento de onicomicosis. En aplicaciones tales como esta es obviamente deseable ser capaz de aplicar tópicamente los compuestos farmacéuticamente activos directamente a las áreas afectadas. Si la medicación en cuestión no penetra las superficies superiores de la piel o de las uñas, las cuales consisten de queratinocitos muertos y de queratina proteica fibrosa, y solo se deposita sobre la superficie, puede ser fácilmente removida por fricción, lavado o por el desprendimiento normal del epitelio queratinizado. Sin embargo, como se indico anteriormente, se ha probado que es muy difícil aplicar tales compuestos antifúngicos directamente a las áreas afectadas para una respuesta terapéutica óptima. Varias composiciones para aplicación a ó tratamiento de las uñas son conocidas, incluyendo pulido de uñas, removedores para pulido de uñas, emulsiones en aceite para uñas, mejoradores de penetración para uñas, suavizantes de uñas, y similares han sido desarrollados. Sin embargo, todas estas composiciones tienen los problemas descritos anteriorenmente . La patente estadounidense No. 3,382,151 describe una composición que contiene un formaldehído basado en agua el cuál puede ser aplicado a las uñas de los dedos para reforzar las mismas. Esta solicitud describe adicionalmente que el producto tiene propiedades asépticas, curando el hongo el cuál ocasionalmente infecta las uñas, pero el cuál también provoca cierta inflamación. La patente estadounidense No. 4,820,724 describe un sistema de vehículo solvente en una fase dual para aplicar tópicamente al menos un compuesto farmacéuticamente activo que comprende un compuesto activo disuelto en al menos un solvente de suministro y al menos un solvente saliente, con una composición particularmente útil para tratar tópicamente infecciones dermatofiticas comprendidas de griseofulvin, alcohol bencílico y al menos un solvente saliente. La patente estadounidense No. 4,957,730 describe un barniz para uñas que comprende una película insoluble en agua que forma una substancia y una serie de compuestos antimicóticos derivados de la estructura l-hidroxi-2-piridinona. La patente estadounidense No. 6,495,124 describe una laca para tratar o prevenir una infección fúngica la cuál incluye varios agentes antifúngicos atrapados en un polímero formador de película insoluble en agua, pentadecalactona, el cuál también es reclamado por actuar como un mejorador de la penetración. La patente estadounidense No. 6,380,236 describe el uso de una composición suavizante de tejido que contiene urea y una composición antifúngica concurrentemente o no concurrentemente. El kit también incluye el uso de un gel-vendaje protector para aplicación fácil. La patente estadounidense No. 6,042,845 describe un método para tratar enfermedades fúngicas de la uña la cuál incluye el uso de aminoácidos que contienen sulfhidrilo y urea como mejoradores de la permeación de los fármacos antifúngicos . La patente estadounidense No. 5,889,039 describe el uso de una preparación antifúngica tópica la cuál contiene ya sea sulconazol o naftifina combinada con un mejorador de penetración acetato. La mayoría de las invenciones anteriores son menos efectivas debido a la falta de solubilidad en agua de los agentes antifúngicos muy hidrofóbicos . La limitación también aplica a la tecnología descrita en la patente estadounidense No. 5,487,776, la cuál a pesar de que describe un método para solubilizar griseofulvin, no permite a la solución ser compatible con agua. Los inventores de la presente creen que beneficios más limitados conseguidos por las formulaciones previas fueron probablemente debido en gran parte al hecho de que cuando la laca que contiene griseofulvin fue aplicada a la superficie de la uña, la presencia de agua en la lámina ungueal fue suficiente para provocar la precipitación del antifúngico y por lo tanto impedir su penetración a través de la lámina ungueal al lecho ungueal subyacente . Por lo tanto, mientras ciertos agentes antifúngicos sean aplicados tópicamente ú oralmente, se ha encontrado que la mayoría son efectivos en tratar infecciones de las áreas altamente queratinizadas de la piel. Cuando las uñas son infectadas, particularmente las uñas de los pies, la administración oral ha probado ser la única forma efectiva de tratamiento. Un mayor incentivo para aplicación tópica es que las cantidades totales del fármaco usadas para esta ruta es varios ordenes de magnitud menor, y los efectos son locales. Esto ofrece un margen muy significativo de seguridad sobre la administración oral. Desafortunadamente, la administración tópica de estos agentes, con la efectividad concomitante, ha sido impedida por la falta de un vehículo adecuado o la modalidad de la ruta de penetración que mejora la solubilidad actual de otros fármacos insolubles en agua. Por lo tanto, existe una necesidad de un vehículo mejorado y un método para el suministro de un fármaco antifúngico tal que estos fármacos sean suministrados tópicamente, especialmente a las uñas. El vehículo mejorado y el método para el suministro del fármaco antifúngico son particularmente deseables para el suministro de fármacos tales como la terbinafina. Sumario de la invención En general una composición antifúngica de acuerdo con la presente invención para administración tópica a la piel y uñas comprende : (1) un compuesto antifúngico alilamina; (2) un alcohol alifático substituido con un sustituyente aromático el cuál el compuesto antifúngico alilamina es soluble al grado de que una concentración terapéuticamente efectiva del compuesto antifúngico alilamina puede ser aplicado tópicamente en solución; (3) un alcohol alifático inferior en el cuál el alcohol aromático es soluble; y (4) agua o mezcla de solvente compatible en agua. Típicamente, el compuesto antifúngico alilamina es terbinafina. Sin embargo, el compuesto antifúngico alilamina puede ser otra alilamina tal como naftifina o un análogo o un derivado de terbinafina o naftifina. Típicamente, el alcohol alifático substituido con un substituyente aromático es alcohol bencílico. Sin embargo, en otra alternativa, el alcohol aromático es fenetil alcohol u otro alcohol aromático. Típicamente, el alcohol alifático inferior es seleccionado del grupo que consiste en alcohol etílico, alcohol isopropilico, y mezclas de los mismos. Preferentemente, el alcohol alifático inferior es alcohol etílico. Más preferentemente, el alcohol etílico es alcohol etílico absoluto. Alternativamente, el alcohol etílico puede ser alcohol etílico al 95%. En otra alternativa, el alcohol alifático inferior puede ser una mezcla de alcohol etílico y alcohol isopropílico. Típicamente, la concentración del compuesto antifúngico alilamina es de alrededor de l%(p/v) a alrededor de 3% (p/v) en la composición final. Preferentemente, la concentración del compuesto antifúngico alilamina es de alrededor de 1.5% (p/v) a alrededor de 2.5% (p/v) en la composición final. Más preferiblemente, la concentración del compuesto antifúngico alilamina es de alrededor de 2% en la composición final. Típicamente, la concentración del alcohol alifático substituido con un substituyente aromático es de alrededor del 3% (v/v) a alrededor de 10% (v/v) en la composición final. Preferiblemente, la concentración del alcohol alifático substituido con un substituyente aromático es de alrededor de 5% (v/v) en la composición final. Típicamente, la concentración del alcohol alifático inferior es de alrededor de 80% (v/v) a alrededor de 95% (v/v). Preferiblemente, la concentración del alcohol alifático inferior es de alrededor de 82.5% (v/v) a alrededor de 87.5% (v/v). Más preferentemente, la concentración del alcohol alifático inferior es de alrededor de 85% (v/v). Típicamente, la concentración de agua o una mezcla de solvente compatible en agua es de alrededor de l%(v/v) a alrededor de 15% (v/v). Preferentemente, la concentración de agua o de una mezcla de solvente compatible en agua es de alrededor de 9% (v/v) a alrededor de 11% (v/v). Más preferiblemente, la concentración de agua o de una mezcla de solvente compatible en agua es de alrededor del 10% (v/v) . Típicamente, el agua es usada; alternativamente una mezcla de solvente compatible en agua también puede ser utilizada. Esto también comprende los solventes orgánicos polares hidrofílicos . En otra modalidad, la invención comprende un compuesto antifúngico adicional. En general, esta modalidad comprende: (1) un compuesto antifúngico alilamina; (2) un compuesto antifúngico adicional; (3) un alcohol alifático substituido con un substituyente aromático en el cuál el compuesto antifúngico alilamina y al menos un compuesto antifúngico adicional son solubles al grado de que una concentración terapéuticamente efectiva del compuesto antifúngico alilamina y de un compuesto antifúngico adicional puede ser aplicado tópicamente en solución; (4) un alcohol alifático inferior en el cuál el alcohol aromático es soluble; y (5) agua o una mezcla de solvente compatible con agua. El compuesto antifúngico adicional puede ser cualquiera de griseofulvin, ketoconazol, griseofulvin, miconazol, itraconazol, fluconazol, clotrimazol, econazol, terconazol, butoconazol, tioconazol, oxiconazol, sulconazol, cicloprox olamina, haloprogina y tolnaftato. Típicamente, el compuesto antifúngico adicional es griseofulvin, miconazol, ketoconazol, ambos griseofulvin y ketoconazol, o ambos griseofulvin y miconazol. El compuesto o mezcla de compuestos debe permanecer soluble en presencia de 10% a 20% de agua. En esta modalidad, la concentración del compuesto antifúngico alilamina es preferiblemente de alrededor de 2% (p/v). La concentración del compuesto antifúngico adicional es típicamente de alrededor de l%(p/v) a alrededor de 3% (p/v), preferiblemente de alrededor de 1.5% (p/v) a alrededor de 2.5% (p/v), más preferiblemente de alrededor de 2% (p/v). Otras concentraciones pueden ser usadas dependiendo de los compuestos antifúngicos adicionales específicos. Típicamente, el volumen de alcohol alifático inferior usado es ajustado para tomar la concentración del compuesto antifúngico adicional considerado. Otra modalidad de esta invención es un método para tratar una infección fúngica de la piel o de las uñas, particularmente onicomicosis. El método comprende administrar tópicamente una composición de acuerdo a la presente invención a la piel o uñas en una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar la infección fúngica. En particular la infección fúngica es una infección de las regiones plantares o peri-plantares del pie o del epitelio subungueal presente hacia arriba y alrededor del lecho ungueal. La infección fúngica puede ser una infección provocada por Trichophyton rubrum, Microsporum canis, T. Mentagrophytes , T. Interdigi tale, u otras especies fúngicas. Descripción detallada de la invención La siguiente descripción detallada es de los mejores modos contemplados para llevar a cabo la invención actualmente. La descripción no debe ser tomada en un sentido limitante, pero es hecha meramente para el propósito de ilustrar los principios generales de la invención, ya que el alcance de la invención es mejor definido por las reivindicaciones anexas. Una modalidad de la presente invención es una composición antifúngica para aplicación tópica a la piel y uñas. En general, esta modalidad de la composición comprende: (1) un compuesto antifúngico alilamina; (2) un alcohol alifático substituido con un substituyente aromático en el cuál el compuesto antifúngico alilamina es soluble al grado de que una concentración terapéuticamente efectiva de un compuesto antifúngico alilamina puede ser aplicado tópicamente en solución; (3) un alcohol alifático inferior en el cuál el alcohol aromático es soluble; y (4) agua o una mezcla de solvente compatible en agua.

Típicamente, el compuesto antifúngico alilamina es terbinafina. Sin embargo, el compuesto antifúngico alilamina puede ser otra alilamina tal como naftifina o un análogo o derivado de terbinafina o naftifina. Típicamente, el alcohol alifático substituido con un substituyente aromático es alcohol bencílico. Sin embargo, en otra alternativa, el alcohol aromático es fenetil alcohol u otro alcohol aromático. Típicamente, el alcohol alifático inferior es seleccionado del grupo que consiste en alcohol etílico, alcohol isopropílico, y mezclas de los mismos. Preferentemente, el alcohol alifático inferior es alcohol etílico. Más preferentemente, el alcohol alifático inferior es alcohol etílico absoluto. Alternativamente, el alcohol etílico puede ser 95% alcohol etílico. En otra alternativa, el alcohol alifático inferior puede ser una mezcla de alcohol etílico y alcohol isopropílico. Típicamente, la concentración del compuesto antifúngico alilamina es de alrededor de l%(p/v) a alrededor de 3% (p/v) en la composición final. Preferentemente, la concentración del compuesto antifúngico alilamina es de alrededor de 1.5% (p/v) a alrededor de 2.5% (p/v) en la composición final. Más preferentemente, la concentración del compuesto antifúngico alilamina es de alrededor de 2% en la composición final.

Típicamente, la concentración del alcohol alifático substituido con un substituyente aromático es de alrededor de 3% (v/v) a alrededor de 10% (v/v) en la composición final. Preferentemente, la concentración del alcohol alifático substituido con un substituyente aromático es de alrededor de 5% (v/v) en la composición final. Típicamente, la concentración del alcohol alifático inferior es de alrededor de 80% (v/v) a alrededor de 90% (v/v) . Preferentemente, la concentración del alcohol alifático inferior es de alrededor de 82.5% (v/v) a alrededor de 87.5% (v/v). Más preferentemente, la concentración del alcohol alifático inferior es de alrededor de 85% (v/v) . Típicamente, la concentración de agua o de la mezcla de solvente compatible en agua es de alrededor de 1% (v/v) a alrededor de 12.5% (v/v). Preferentemente, la concentración de agua o de una mezcla solvente compatible en agua es de alrededor de 9% (v/v) a alrededor de 11% (v/v). Más preferentemente, la concentración de agua o de una mezcla de solvente compatible con agua es de alrededor de 10% (v/v) . Típicamente, el agua es usada; alternativamente, una mezcla de solvente compatible con agua puede ser usada. Esto también comprende los solventes orgánicos polares hidrofílicos. La invención es dirigida al suministro de fármacos que deben actuar sobre la superficie de la piel o debajo de la uña, y que deben de ser retenidos por periodos de tiempo prolongados almacenados en los intersticios de la epidermis, en la unión epidérmica-dérmica o en regiones sub-epidérmicas . En particular se enfoca al suministro de agentes antifúngicos que son requeridos para actuar en los intersticios del epitelio altamente queratinizado, tal como aquel encontrado sobre las regiones plantares y peri-plantares del pie y el epitelio subungueal presente hacia arriba y alrededor del lecho ungueal (hiponiquio, pliegue de la uña proximal, matriz y ranura distal) . Una mezcla de solventes, los cuáles incluyen alcohol bencílico como vehículo primario, combinado con alcoholes en una fase anhidra, o mezclados con varias cantidades de agua, y los cuáles aún son capaces de retener los agentes antifúngicos hidrofóbicos en solución los cuáles son usados como vehículos. Esta mezcla es capaz de cruzar la barrera epidérmica trabajando de esta forma a través de la fase lípida encontrada; como el solvente emigra a través de los queratinocitos empacados de la epidermis, así como a través de la lámina ungueal húmeda mientras continua transportando a los fármacos en la solución. Como el agua del tejido comienza a diluir la solución, los fármacos en cuestión precipitan los intersticios de las células y se depositan en forma micro cristalina. Se ha demostrado experimentalmente que las soluciones preparadas de acuerdo a las fórmulas descritas retendrán los compuestos antifúngicos hasta que el contenido del agua llegue a 40-60% dependiendo del compuesto y la concentración relativa de los solventes. Ya que el contenido de agua de las uñas esta en el intervalo entre 10 y 30% el vehículo solvente con la terbinafina en solución es capaz de atravesar la lámina ungueal y llegar a la región subungueal , o lecho ungueal. El material, el cuál entonces comienza a precipitarse, es depositado en los intersticios del tejido blando y la lámina ungueal. Se ha demostrado clínicamente y experimentalmente que actúa como un principio activo de liberación lenta, proporcionando por lo tanto una función bio-activa de larga duración. El grado de difusión del agua a través de la lámina ungueal es 10 veces mayor que a través de la piel abdominal, tomado como un ejemplo. Sin importar que ocurra con la capa cornea de la epidermis, el coeficiente de permeabilidad de las uñas a n-alcanoles, una indicación de la capacidad de los compuestos hidrofóbicos de atravesar una barrera, disminuye tan pronto como los compuestos comienzan a incrementar su hidrofobicidad. Es por lo tanto aparente que para que un compuesto atraviese la lámina ungueal tiene que ser soluble en agua. Se ha postulado que si la permeabilidad del alcanol puede ser extrapolada otros compuestos orgánicos de peso molecular bajo, compuestos muy polares podrían ser fáciles de suministrar a través de la lámina ungueal hacia los tejidos subyacentes (Walters) , lo cuál nunca había sido logrado.

Desafortunadamente, todos los compuestos encontrados a ser micostáticos o micocidales son insolubles o escasamente solubles en agua. Por lo tanto, otro vehículo puede ser utilizado. El sistema de solvente desarrollado y explicado en esta solicitud permite que los antifúngicos, en particular terbinafina, una molécula extremamente insoluble en agua, permanezca en solución tanto como esta molécula traspasa a través del ambiente acuático de la lámina ungueal. Estudios clínicos completados usando terbinafina sola o combinada con ketoconazol y/o griseofulvin, disuelto en las mezclas de solventes probadas, demuestran claramente su capacidad para limpiar infecciones fúngicas en áreas altamente queratinizadas de la región plantar del pie y bajo las uñas afectadas con onicomicosis, la cuál en el pasado falló al responder a otras formas de suministro. Un total de 10 pacientes, identificados clínicamente y micologicamente (T. Rubrum, T. Mentagrophytes) fueron todos micologicamente curados. Durante dos semanas de aplicaciones todos los pacientes con dermatomicosis fúngica de "distribución mocasín" , incurable y muy antigua (hasta por 15 años o más) fueron curados clínicamente y micológicamente . Después de 2 meses de aplicación todos los pacientes con onicomicosis severa, también de una duración muy antigua, aparecieron micológicamente curados (cultivos negativos).

Sorprendentemente, después de la discontinuación de la terapia no hubo recurrencia. Algunas uñas continuaron mostrando cambios distróficos conmesurables con un grado de crecimiento lento de la uña y reemplazo. Esta respuesta profiláctica persistente y posible es atribuida a las características de solubilidad únicas de los compuestos en cuestión y a la capacidad de los solventes seleccionados para suministrar el fármaco al subungueal o a las regiones ricas en queratina en las cuáles se acumulo el hongo, y que persiste en tales sitios en forma micro cristalina después de la precipitación. Se cree que los efectos protectores residuales de la terbinafina aplicados en esta mezcla de solvente, y la falta de cualquier recurrencia de que es conocida por ser una enfermedad incurable, puede ser atribuida a la deposición micro cristalina del antifúngico siguiendo su precipitación dentro del tejido epidérmico queratinizado, como esto viene fuera de la solución, el sistema de solvente alcanza un punto de hidratación crítico. En una modalidad preferida, el agente antifúngico, terbinafina (un compuesto alilamina) usado para tratar infecciones de las uñas y del sub y las regiones peri-plantares del pie ("distribución mocasín") es disuelto en alcohol bencílico a temperatura ambiente con ayuda de agitación. La solubilidad en este compuesto es muy elevada (mayor que 40% p/v) y esto cuenta para las propiedades asociadas con, tal como una solución. Dos gramos de terbinafina son por lo tanto, disueltos en 5 ml de alcohol bencílico. A esta solución se agregan 85 ml de alcohol etílico anhidro y 10 ml de agua destilada. La concentración final del compuesto activo terbinafina es 2% y del vehículo preferido, alcohol bencílico 5%. Modalidades alternativas incluyen incrementar la concentración del alcohol bencílico a 10% usando 95% de etanol en lugar de etanol absoluto, o reemplazando parte del etanol con alcohol isopropílico. Bajo estas condiciones, las soluciones preparadas dentro de este marco de trabajo pueden ser diluidas agregando agua, mientras se incrementa la concentración del agua hasta 45% (v/v) sin el compuesto activo saliendo de la solución. Esto permite a la mezcla atravesar la lámina ungueal, en donde los intervalos de contenido de agua entre 10-30% (v/v), sin el soluto precipitando en esta ruta. La habilidad de la terbinafina de permanecer en solución hasta que localiza el lecho ungueal es clave para su capacidad de exhibir esta actividad farmacológica. Consecuentemente, otra modalidad de la invención es una composición antifúngica que comprende un compuesto antifúngico alilamina y un compuesto antifúngico adicional. En general esta modalidad de la composición comprende: (1) un compuesto antifúngico alilamina; (2) un compuesto antifúngico adicional; (3) un alcohol alifático substituido con un substituyente aromático en el cuál el compuesto antifúngico alilamina y el compuesto antifúngico adicional son solubles al grado de que una concentración terapéuticamente efectiva del compuesto antifúngico alilamina y del compuesto antifúngico adicional pueden aplicarse tópicamente en solución; (4) un alcohol alifático inferior en el cuál el alcohol aromático es soluble; y (5) agua o una mezcla de solvente compatible en agua. El compuesto antifúngico adicional puede ser cualquiera de griseofulvin, ketoconazol, griseofulvin, miconazol, itraconazol, fluconazol, clortrimazol, econazol, terconazol, butoconazol, tioconazol, oxiconazol, sulconazol, cicloprox olamina, haloprogina y tolnaftato. Más de un compuesto antifúngico adicional puede ser usado. Típicamente, el compuesto antifúngico adicional es griseofulvin, miconazol, ketoconazol, ambos griseofulvin y ketoconazol, o ambos griseofulvin y miconazol. Aunque la terbinafina trabaja efectivamente sobre si misma, la eficacia terapéutica puede ser mejorada combinando la misma con otros compuestos antifúngicos que operan por diferentes mecanismos (por ejemplo, inhibidores de síntesis de membrana celular contra agentes que operan rompiendo el citoesqueleto) . En esta modalidad, la concentración del compuesto antifúngico alilamina es preferentemente alrededor del 2% (p/v). La concentración del compuesto antifúngico adicional es típicamente alrededor de l%(p/v) a alrededor de 3% (p/v) preferentemente alrededor de 1.5% (p/v) a alrededor de 2.5% (p/v), más preferentemente alrededor de 2% (p/v). Otras concentraciones pueden ser usadas dependiendo de los compuestos antifúngicos adicionales específicos incluidos. Típicamente, el volumen del alcohol alifático inferior usado es ajustado para tomar la concentración del compuesto antifúngico adicional considerado. Por lo tanto, si un compuesto antifúngico adicional es usado a una concentración de 2% (p/v), el volumen del alcohol alifático inferior tal como alcohol etílico, es reducido al 2%. Las composiciones de acuerdo a la presente invención pueden ser aplicadas por métodos convencionales, incluyendo el uso de un cepillo pequeño con una botella de laca para uñas, un aplicador "roll-on" o con una botella para presionar con una pequeña abertura. En los resultados mencionados anteriormente, se utilizo un cepillo pequeño con una botella de laca para uñas . Otra modalidad de esta invención es un método para tratar una infección fúngica de la piel o uñas, particularmente onicomicosis. El método comprende administrar tópicamente una composición de acuerdo a la presente invención a la piel o a las uñas en una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar una infección fungica. En particular, la infección fúngica es una infección de las regiones plantares o peri-plantares del pie o del epitelio subungueal presente hacia arriba y alrededor del lecho ungueal. La infección fúngica puede ser una infección causada por Trichophyton rubrum, Microsporum canis, T.

Mentagrophytes, T. Interdigi tale, u otras especies fúngicas. Alternativamente, la infección fúngica puede ser tina del pie conocida también como dermatofitosis interdigitoplantar (pie de atleta) , típicamente causada por el hongo tal como T. Mentagrophytes, T. Rubrum, o Epidermophyton floccosum. La formulación exacta, ruta de administración y dosificación pueden escogerse por el médico tratante en vista de las condiciones de los pacientes (Ver por ejemplo, A.S.Nies & S.P. Spielberg "Principies of Therapeutics" in J.G.Hardman & L.E.Limbird, eds., "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics" (9th ed. , McGraw-Hill, New York, 1996), ch.3., pp.43-62. Se notará que el médico tratante podría conocer como y cuando terminar, interrumpir, o ajustar la administración debido a toxicidad, o a las disfunciones de un órgano. Consecuentemente, el médico tratante podría también conocer como ajustar el tratamiento a niveles elevados si las respuestas clínicas no fueran las adecuadas (toxicidad excluida) . La magnitud de una dosis administrada de la composición de acuerdo a la presente invención variará con la severidad y la extensión de la infección fúngica. Además, la dosis de aplicación y tal vez la frecuencia de aplicación, puede también variar de acuerdo a la edad, peso corporal, y respuesta del paciente mismo, así como otras condiciones que afectan los parámetros farmacodinámicos tal como funcionamiento del hígado y del riñon. Lo anterior deberá tenerse en cuenta aún si una absorción sistémica de estos fármacos es relativamente baja y la cantidad total de medicación usada es ordenes de magnitud menor que en el caso de una administración sistémica. Ventajas de la invención La presente invención proporciona composiciones y métodos que son más eficientes para tratar infecciones fúngicas, particularmente infecciones fúngicas de la piel y de las uñas, por aplicación tópica de las composiciones sin necesidad de administración sistémica. Consecuentemente, el uso de composiciones y métodos de conformidad con la presente invención minimiza el riesgo de efectos laterales que pueden ocurrir con la administración sistémica de agentes antifúngicos. Algunos de estos efectos laterales, particularmente efectos sobre el hígado y sobre el sistema hematopoyético, pueden ser serios y más aún de tratamiento para toda la vida. En muy pocos casos, obligan a discontinuar la terapia, dejando al paciente sin una cura para la infección fúngica. Las composiciones y métodos de la presente invención evitan este problema. Además, cualquier recurrencia siguiendo la terapia oral o tópica puede ser fácilmente resuelta debido a la simplicidad y seguridad del método descrito en la presente. Las invenciones ilustrativas descritas en la presente pueden ser adecuadamente practicadas en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, no específicamente descritas en la presente. Por lo tanto, por ejemplo, los términos "comprende", "incluye", "conteniendo", etc deben ser leídos expansivamente y sin limitación. Adicionalmente, los términos y expresiones empleados en la presente han sido usados como términos de la descripción y no de limitación, no existe intención en el uso de tales términos y expresiones de excluir cualesquiera equivalentes de futuros mostrados y descritos o cualquier porción de los mismos, y es reconocido que varias modificaciones son posibles dentro del alcance de la invención reclamada. Por lo tanto, se entenderá que aunque la presente invención ha sido específicamente descrita por las modalidades preferidas y características opcionales, la modificación y la variación de las invenciones descritas en la presente pueden ser desarrolladas por aquellos expertos en el arte. Las invenciones han sido descritas ampliamente y genéricamente en la presente. Cada una de las especies reducidas y las agrupaciones subgenéricas caen dentro del alcance de la descripción genérica y también forman parte de esas invenciones . Esto incluye la descripción genérica de cada invención con la condición o limitación negativa removiendo cualquier materia objeto del género, independientemente de que si o no los materiales existentes específicamente residen en la misma. Además, donde las características o aspectos de la invención son descritos en términos del grupo de Markush, aquellos estudiados en el arte reconocerán que la invención es por lo tanto descrita en términos de cada miembro individual o subgrupos de miembros del grupo Markush. También se entenderá que las modalidades serán aparentes de aquellas en el arte después de revisar la descripción anterior. El alcance de la invención deberá por lo tanto, ser determinado no con referencia a la descripción anterior, pero deberá en lugar de, ser determinado con referencia a las reivindicaciones anexas, junto con el alcance completo de equivalentes a los cuáles tales reivindicaciones están enfocadas . La descripción de todos los artículos y referencias incluyendo publicaciones de patentes, son incorporadas en la presente como referencia. Referencias Bibliográficas Dawber RPR, Baran R, structure, embryology, anatomy and physiology of the nail. In Diseases of the Nails. Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1984. Nails : Therapy, Diagnosis, Surgery. Scher, RK and Daniel, RC, WB Saunders Company, Filadelfia, 1990. Walters KA. Flynn GL and Marvel JR. Physicochemical characterization of the human nail; Permeation pattern for water and homologous alcohols. J Pharm. Pharmacol. 35: 28, 1982. Zaias N, Onychomycosis . Arch. Dermatol . 105: 263 (1972).

Nair B. Final Report on the safety assessment of Benzyl Alcohol Benzoic Acid and Sodium Benzoate. Int J Toxicol . 2001:20 Suppl3:23-50. Documentos de Patentes Estadounidenses: 6,224,887 5/2001 Samour et al ,889,039 3/1999 Knowles 6,585,963 7/2003 Quan et al. 6,495,124 12/2002 Samour 6,380,236 4/2002 Glassman 6,042,845 3/2000 Sun et al. ,487,776 1/1966 Nimni 4,820,724 4/1989 Nimni Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Composición antifúngica para aplicación tópica de la piel y las uñas caracterizada porque comprende: (a) un compuesto antifúngico alilamina; (b) un alcohol alifático substituido con un sustituyente aromático en el cuál el compuesto antifúngico alilamina es soluble al grado de que la concentración terapéuticamente efectiva del compuesto antifúngico alilamina puede ser aplicado tópicamente en solución; (c) alcohol alifático inferior en el cuál el alcohol aromático es soluble; y (d) agua o una mezcla de solvente compatible en agua.
2.- La composición antifúngica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto antifúngico alilamina es seleccionado del grupo que consiste de terbinafina, naftifina, y un análogo o derivado de terbinafina y naftifina.
3. - La composición antifúngica de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el alcohol alifático substituido con un substituyente aromático es seleccionado del grupo que consiste de alcohol bencílico y fenetil alcohol.
4. - La composición antifúngica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el alcohol alifático inferior es seleccionado del grupo que consiste en alcohol etílico, alcohol isopropílico y mezclas de los mismos.
5.- La composición antifúngica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la composición comprende agua.
6.- La composición antifúngica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la composición comprende una mezcla solvente compatible con agua.
7. - La composición antifúngica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la concentración del compuesto antifúngico alilamina es de alrededor de l%(v/v)a alrededor de 3% (p/v) .
8. - La composición antifúngica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la concentración del alcohol alifático substituido con un substituyente aromático es de alrededor de 3% (v/v) a alrededor de 10% (v/v).
9.- La composición antifúngica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la concentración del alcohol alifático inferior es de alrededor de 80% (v/v) a alrededor de 95% (v/v) .
10.- La composición antifúngica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la concentración de agua es de alrededor de 1% (v/v) a alrededor de 15% (v/v) .
11.- La composición antifúngica de conformidad con la reivindicación 5 o la reivindicación 10, caracterizada porque la concentración de agua es de alrededor de 1% (v/v) a alrededor de 12.5% (v/v).
12.- La composición antifúngica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la concentración de la mezcla de solvente compatible con agua es de alrededor de l%(v/v) a alrededor de 15% (v/v).
13. - La composición antifúngica de conformidad con la reivindicación 6 o la reivindicación 12, caracterizada porque la concentración de la mezcla de solvente compatible en agua es de alrededor de 1% (v/v) a alrededor de 12.5% (v/v) .
14.- Una composición antifúngica de conformidad con la reivindicación 1, para aplicación tópica a la piel y uñas caracterizada porque comprende: (a) terbinafina en una concentración de alrededor de 2% (p/v) ; (b) alcohol bencílico en una concentración de alrededor de 5% (v/v) ; (c) alcohol etílico en una concentración de alrededor de 85% (v/v),-y (d) agua en una concentración de alrededor de 10% (v/v) .
15. - Una composición antifúngica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, la cuál comprende adicionalmente un compuesto antifúngico adicional, caracterizada porque el compuesto antifúngico alilamina y el compuesto antifúngico adicional son solubles en el alcohol alifático substituido con un substituyente aromático al grado de que la concentración terapéuticamente efectiva del compuesto antifúngico alilamina y el compuesto antifúngico adicional pueden ser aplicados tópicamente en solución.
16.- La composición antifúngica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el compuesto antifúngico adicional es seleccionado del grupo que consiste en griseofulvin, ketoconazol, griseofulvin, miconazol, itraconazol, fluconazol, clortrimazol, econazol, terconazol, butoconazol, tioconazol, oxiconazol, sulconazol, cicloprox olamina, haloprogina y tolnaftato.
17.- La composición antifungica de conformidad con la reivindicación 15 o 16, caracterizada porque el compuesto antifúngico adicional es griseofulvin.
18.- La composición antifúngica de conformidad con la reivindicación 15 o reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto adicional antifúngico es miconazol.
19.- La composición antifungica de conformidad con la reivindicación 15 o reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto antifúngico adicional es ketoconazol.
20.- La composición antifúngica de conformidad con la reivindicación 15 o reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto antifúngico adicional es griseofulvin y ketoconazol .
21.- La composición antifúngica de conformidad con la reivindicación 15 o reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto antifúngico adicional es griseofulvin y miconazol .
22.- La composición antifungica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21, caracterizada porque la concentración del compuesto antifúngico adicional es de alrededor de 1% (p/v) a alrededor de 3% (p/v) .
23. - Uso de un compuesto antifúngico alilamina en la manufactura de un medicamento que comprende una composición antifúngica de conformidad con la reivindicación 1 para aplicación tópica en una cantidad terapéuticamente efectiva a la piel y uñas para tratar una infección fúngica de la piel y uñas .
24.- Uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la infección fúngica es una infección de las regiones plantares o peri-plantares del pie.
25.- Uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la infección fúngica es una infección del epitelio subungueal presente hacia arriba y alrededor del lecho ungueal.
26.- Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en donde la infección fúngica es causada por un hongo seleccionado del grupo que consiste en Trichophyton rubrum, Microsporu canis, T. , mentagrophytes , T. Interdigi tale, T. Rubrum, y Epidermophyton floccosum.
27. Uso de conformidad con la reivindicación 23 en donde la infección fúngica es tina del pie también conocidad como dermatofitosis interdigitoplantar) .
28.- Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, en donde la composición es como se define en y de las reivindicaciones 2 a 22.