MXPA05012961A - Preparaciones para el cuidado de las unas que contienen clorhidrato de terbinafina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una preparacion topica para el cuidado de las unas de las manos y de los pies en forma de solucion laca que contenga Clorhidrato de Terbinafina como principio activo y un vehiculo formulado con todos o algunos de los siguientes componente: Alcohol Etilico, Poly(metil vinyl ether alt maleic acid monobutil ester) al 50% en solucion de etanol, BHT. Las ventajas de la presente es que se deposita el farmaco de tal manera que pueda difundirse libremente en el tejido fino de la una. Es comoda para que se la aplique el paciente, y que puede ser a aplicado con poca frecuencia, dependiendo del grado se severidad de la infeccion y presenta buena tolerancia.

Description

PREPARACIONES PARA EL CUIDADO DE LAS UÑAS QUE CONTIENEN CLORHIDRATO DE TERBINAFINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una preparación tópica para el cuidado de las uñas en forma de solución laca que tenga actividad antimicótico y que contenga Clorhidrato de Terbinafina I como principio activo al lado de una película polimérica formada por Po-I y (m eth y I vinyl ether alt maleic acid monobutil ester)solución al 50%, en alcohol Etílico, Conservadores y Antioxidantes.

El compuesto activo de la formulación puede estar en forma de sal, de la adición del ácido ó en forma libre, la forma mas conveniente es la del clorhidrato. Su nombre genérico es Terbinafina y está comercialmente disponible bajo marca registrada LA MISIL.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Agente antimicótico, indicado en infecciones micóticas de las uñas de manos y pies causadas por dermatófitos como Trichophyton por ejemplo T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. viola-ceum, Microsporum Canis y Epidermophyto Floccusum.

La Terbinafina es un derivado alilamínico sintético con un amplio espectro de actividad antifúngica. Es fungicida frente a hongos filamentosos dimórficos, dematáceas y algunas levaduras. La actividad frente a las levaduras es fungicida o fungistática, según la especie.

La Terbinafina es una alilamina con actividad fungicida, primera-mente aprobada para el tratamiento de la onicomicosis en Inglaterra a principios de los 90 y Estados Unidos en el 96, La Terbinafina es frecuentemente utilizada en prescripciones orales, como agente antifúngico para la onicomicosis. Su eficacia y seguridad en el tratamiento de la onicomicosis de las uñas en adultos se en-cuentran sustentados en los siguientes estudios.

Uno de ellos muestra que se seleccionaron 18 ensayos al azar debidamente controlados demuestran que es altamente eficaz con un promedio de curación micológica del 76%. La actividad de la Terbinafina es mayor que el Itraconazol y Fluconazol en estudios com- parativos en el tratamiento de la onicomicosis de las uñas de los pies. Estudios recientes han divulgado que la terbinafina es más rentable que la griseofulvina, el fluconazol o el itraconazol. La terbinafina ha sido utilizada de manera efectiva y segura en el tratamiento de la onimicosis en poblaciones de paciente especiales tales cono son niños, ancianos, pacientes inmunodeprimidos, diabéticos, y algunos con síndrome de Down. La terbinafina debe de ser considerada como el principal activo en el tratamiento de la omnimicosis basado en la efectividad y amplio espectro fungicida natural. (Gupta AK, Ryder JE, Lynch LE, Tavakkol A., J Drugs Dermatol. May-Jun 2005; 4(3):302-8).

La Tinea de la piel y de las uñas es un problema común en comunidades aborígenes alejadas del extremo superior de Australia. Don-de se encontró que la Terbinafina puede ser un tratamiento bien tolerado y eficaz tanto en prescripciones orales como en tópicas. (Koh Kj, Parker CJ, Ellis DH Au, Australas J Dermatol. Nov 2003; 44(4):243-9).

La Terbinafina ha demostrado una excelente actividad fungicida contra los dermatofitos y actividad variable contra las levaduras, Después de la administración oral la terbinafina se absorbe rápidamente y se distribuye extensamente a los tejidos finos del cuerpo incluyendo la matriz de la uña. Las concentraciones del la Ter-binafina en las uñas se detectan en el plazo de 1 semana después de que la terapia comienza y persiste por lo menos 30 semanas después de la que el tratamiento ha terminado. (Darles MJ, Scout LJ, Goa Kl. J. Clint Dermatol, 2003; 4(1 ):39-65) La Terbinafina impide la síntesis del ergoresterol, mediante la inhibición específica y selectiva de la escualena epoxidasa fúngica. Ello conduce a un déficit de ergosterol y a una acumulación de escualeno, lo cual da por resultado la muerte celular micótica La Terbinafina no influye sobre el metabolismo de las hormonas u otros fármacos, ya que la enzima escualeno epoxidasa no está ligada al sistema citocromo P450. La terapia tanto oral como tópica, documentada en varios ensayos clínicos, ha demostrado eficacia y seguridad en onicomicosis, dermatomicosis susceptibles a tratamientos tópico, incluyendo tinea pedis crónica o recurrente, micosis interdigital, tinea inguinalis, pitriasis versicolor y candidiasis cutáneas.

Aparte de su eficacia contra dermatofitos después de la administración oral y administración tópica, se ha encontrado también al-tamente eficiente en el tratamiento de la onicomicosis, pues tiene una actividad fungicida fuerte y una alta afinidad a la queratina de las uñas, donde se enriquece.

El tratamiento sistémico de la onicomicosis ofrece algunas desven-tajas, por ejemplo la exposición del organismo a la sustancia del fármaco y la necesidad de manejar dosis algo altas. Por lo tanto la posibilidad de tener un tratamiento tópico es muy deseable y sería preferida por muchos pacientes. Por otro parte se tienen muchos intentos de preparación de varios fármacos por ejemplo la griseofulvina en la preparación tópica para el tratamiento de la onicomicosis pero los resultados obtenidos fueron poco convincentes. Esto puede ser ocasionado por la escasa penetración del fármaco en las capas más profundas de las uñas. Se encontró un vehículo apropiado y altamente eficiente sobre el uso tópico a las uñas infectadas en el tratamiento de la onicomicosis. Estas formulaciones deben de tener las siguientes características ya que la penetración del activo es un proceso lento: Se debe depositar el fármaco de tal manera que pueda difundirse libremente en el tejido fino de la uña. Debe de ser cómoda para el paciente, fácil de aplicarse, y que sea aplicado con poca frecuencia, y presente buena tolerancia.

Las micosis varían extensamente en severidad, y pueden presen-tar como infección superficial, subcutánea y/o sistémica. Hoy en día existen tratamientos eficaces para ia mayoría de las micosis superficiales, todavía se necesitan agentes nuevos con regímenes de dosificación convenientes y un nivel bajo de acontecimientos adversos para reducir las infecciones fungicidas subcutáneas y sis-témicas serias. In Vitro la Terbinafina muestra un amplio espectro de la actividad contra los hongos patógenos responsables de las micosis profundas. No hay datos clínicos abundantes por lo tanto se sugiere que la actividad in Vitro de la Terbinafina esté reflejada en su eficacia In vivo. (Hay RJ., Br J Dermatol. Nov 1999; 141) Los datos reportados hasta el momento demuestran que la terbinafina es un tratamiento de primera, útil en pacientes que padecen cromoblastomicosis así como en aspergilosis pulmonar. Hay datos donde se sugiere que la terbinafina puede ser eficaz en las infec-ciones de la histoplasmosis tratando el micetoma fungicida, y el leishmaniasis cutáneo. Por otra parte hay cierta evidencia de que la terbinafina tiene actividad sinérgica con el amfotericin B, el Itraconazol y el Fluconasol contra aislantes clínicos de la especie Cándida. Así el potencial terapéutico de la Terbinafina se extien-de más allá de su uso actual en dermatofitosis aguda y crónica.

De las alilaminas antifúngicas la Terbinafina es la más eficaz hasta la fecha. In Vitro la terbinafina es altamente activo contra un amplio espectro de hongos patógenos. Los estudios clínicos han demostrado que la terbinafina es eficaz en el tratamiento del spo-rotrichosis cutáneo y limfocutaneos y en varios patrones del aspergilosis diseminado. Se han tratado a pacientes con cromoblastomicosis y otras micosis (faeoifomicosis, maduromicosis y mucormico-sis). El leishmaniasis cutáneo del viejo mundo, una enfermedad parásita se ha tratado con terbinafina. Estos resultados sugieren que el potencial terapéutico de ia terbinafina se extienda más allá de sus usos actuales para incluir una gama de micosis subcutáneas y sistémicas serias y peligrosas para la vida. (Arca E, Tastan HB, J Dermatolog, 2002 Mar; 13(1 ):3-9,).

La terbinafina base es sintetizada a partil del N-methyl-1-1-naftalenemetilamina base o hidroclorada con E- 1,3 dichloroprope-no la reacción se lleva a cabo con acetona que hierve con 10% de Nal y polvo K2CO3 como base. El producto intermedio resultante E-N-(3-chloro-2-propenyl)-N-methyl -1 -naftalenemethylamine de la muestra de reacción, pero esto reacciona con 3 , 3-d i meth y I- 1 -butano bajo presencia del catalizador Pd 2 + (bis (bensonitri-lo)paladio(ll)clorado), Cul y piperidina base a temperatura ambiente (no menos de 0.5%mol de Pd 2+ y 1%mol de Cul) Preparación del Clorhidrato de Terbinafina: El clorhidrato de terbinafina se prepara por precipitación de la Terbinafina base disuelta en 2 propano ó 1-1 saturado, equivalente a 1-HCI seco. Después se adiciona el n-heptano. Donde se obtiene el producto final.

Los polímeros convenientes formadores de película que son insolubles al agua son los que se prefieren para formular. Como el dis-ponible bajo la marca registrada GANTREZ ES. Poly ( metil vinil et- her-alt-maleic acid monobutil ester) al 50% en alcohol etílico. Base para la formación de la película adhesiva y cosmética. Forma una buena película, clara, genera buena adhesión, y buena resistencia a la humedad.

Asimismo se sabe que el Alcohol Etílico es un producto que se obtiene por la destilación fraccionada y en esta formulación es usado como preservativo antimicrobiano y solvente. Ya que es de todos conocido que las concentraciones usadas como preservativo antimicrobiano son = 10% y como solvente para películas su concentración es variable.

Por otra parte, El Butil Hidroxitolueno es utilizado como un excelente antioxidante. En formulaciones tópicas el rango de concen-tración permitido va de 0.0075 a 0.1.

OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN Uno de los objetivos de la presente invención es hacer posible un medicamento con acción terapéutica específica contra Infecciones de hongos en las uñas de las manos y de los pies.

Tener un producto que garantice un amplio espectro de actividad en contra de la mayoría de las especies de hongos patógenos invo- lucradas en infecciones de las uñas de las manos y de los pies teniendo además un alto nivel de actividad contra de Dermatofitos.

Lograr un medicamento cuya acción terapéutica no se ve afectada por el tamaño del inoculo, además no tiene potencial de sensibilización, lo que le proporciona un excelente perfil de seguridad al producto para su uso por parte del paciente.

Aún otro objetivo es el de conferirle a los compuestos activos una rápida y más elevada absorción.

EJEMPLOS Ejemplo 1, solubilidades a temperatura ambiente Tabla No.1. Pruebas de solubilidad para el activo del producto utilizando mezclado a 80 rpm y a temperatura ambiente. (+ = Insoluble; ++ = poco soluble; +++ = soluble; ++++ = muy soluble) De las pruebas de solubilidad reportadas en la tabla No. 1, se es- tablece que el solvente más adecuado para disolver el clorhidrato de Terbinafina es el Alcohol Etílico a temperatura ambiente ya que se solubiliza rápidamente el activo en el solvente sin necesidad de aplicación de calor.

En cuanto a la determinación de la base para la laca, se probaron los siguientes componentes: alcohol etílico cuyas funciones son las de ser solvente y conservador, BHT Antioxidante, Poíy (methyl vinyl ether alt maleic acid monobutil ester) sol al 50% en etanol, este ingrediente se utiliza como formador de película. Clorhidrato de Terbinafina Activo.

Comparando las solubilidades del Clorhidrato de Terbinafina y la Terbinafina base, se decide utilizar la forma de clorhidrato ya que la solubilidad es mayor en alcohol etílico a temperatura ambiente con respecto a la forma libre.

El proceso se lleva a cabo de la siguiente manera: todo el proceso se realiza a temperatura ambiente, por ningún motivo se aplica ca-lor. En un recipiente de tamaño adecuado se coloca el Alcohol Etílico y se adiciona el Butil Hidroxitolueno, se agita hasta que se disuelva perfectamente el BHT en el solvente, posteriormente se adiciona el Clorhidrato de Terbinafina y se mezcla hasta que la solución esté libre de partículas sin disolver. Una vez que se en-cuentra totalmente incorporado se adiciona el Po ly (meth yl vinyl et- her alt maleic acid monobutil ester) al 50% en solución de etanol. Se mezcla hasta total homogeneidad de la solución. La apariencia de la laca es de color amarillo, solución transparente libre de partículas extrañas, de olor característico a barniz de uñas.

Una vez que se realiza el producto se analizaron 3 muestras, tomadas de diferentes puntos del recipiente que contiene la solución laca de Clorhidrato de Terbinafina. Para el análisis de sus características organolépticas, viscosidad, densidad y valoración de activo de acuerdo a la técnica analítica desarrollada por Laboratorios Dermatológicos Darier.

Los resultados se reportan en la Tabla No. 2.

Tabla 2 Resultados obtenidos en la valoración de los activos para ia fórmula ropuesta.

Los resultados anteriores indican que el producto está homogéneo debido a la uniformidad en los resultados obíenidos, y cada uno de los excipientes son compatibles Activo, puesto que no se ve interferencia en la actividad del Clorhidrato de Terbinafina.

La presente invención presenta 4 formulaciones a diferentes concentraciones del clorhidrato de Terbinafina utilizando los excipientes anteriormente mencionados.

Laca Antimicótico 1% Laca Antimicótico 2.5% Laca Antimicótico 5.0% Laca Antimicótico 10. 0% De aquí podemos determinar que los excipient.es son compatibles a las diferentes concentraciones de Clorhidrato de Terbinafina.

Las lacas a las diferentes concentraciones mencionadas, 1%, 2.5% 5% y 10%, en producto terminado presentan concentraciones mí- nimas inhibitorias similares a lo especificado al estándar puro. Estos resultados confirman que las formulaciones no tienen ningún efecto inhibitorio evidente en la actividad de la terbinafina, según estudios de difusión de Franz. En experimentos preliminares, las uñas expuestas a la laca de Terbinafina del 10% inhibieron creci- miento fungicida. (Aditya Gupta MD, PhD, FRCPC)

Claims (2)

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiendo descrito suficientemente la invención, se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo expresado y contenido en las siguientes cláusulas reivindicatorías.

1. Preparaciones para el cuidado de las uñas de las manos y de los pies que contienen Clorhidrato de Terbinafina, caracterizadas por comprender como solvente el Alcohol Etílico o cualquier derivado o combinación que incluya alcanoles; como antioxidante el BHT y como formadores de película el Poly (m eth y I vinyl ether alt maleic acid monobutil ester) al 50% en solución de etanol o cualquier combinación del mismo o cualquier combinación que lo incluya.

2. Preparaciones para el cuidado de la piel que contienen clorhidrato de Terbinafinaa, caracterizadas por tener la siguiente composición cuantitativa: R E S U M E N La presente invención se refiere a una preparación tópica para el cuidado de las uñas de las manos y de los pies en forma de solución laca que contenga Clorhidrato de Terbinafina como principio activo y un vehículo formulado con todos o algunos de los siguientes componentes: Alcohol Etílico, Po ly(m ethyl vinyl ether alt maleic acid monobutil ester) al 50% en solución de etanol, BHT. Las ventajas de la presente es que se deposita el fármaco de tal manera que pueda difundirse libremente en el tejido fino de la uña. Es cómoda para que se la aplique el paciente, y que puede ser a aplicado con poca frecuencia, dependiendo del grado se severidad de la infección y presenta buena tolerancia.