WO2007064181A1 - Preparaciones para el cuidado de las uñas que contienen clorhidrato de terbinafina - Google Patents

Preparaciones para el cuidado de las uñas que contienen clorhidrato de terbinafina Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a topical preparation for nail care in the form of a lacquer solution that has antifungal activity and that contains Terbinafine Hydrochloride I as active ingredient next to a polymeric film formed by PoIy (m eth and I vinyl ether alt maleic acid monobutyl ester) 50% solution, in ethyl alcohol, preservatives and antioxidants.
  • a lacquer solution that has antifungal activity and that contains Terbinafine Hydrochloride I as active ingredient next to a polymeric film formed by PoIy (m eth and I vinyl ether alt maleic acid monobutyl ester) 50% solution, in ethyl alcohol, preservatives and antioxidants.
  • the active compound of the formulation may be in the form of salt, of the addition of the acid or in free form, the most convenient form is that of the hydrochloride. Its generic name is Terbinafine and is commercially available under the registered trademark LAMISIL.
  • Antifungal agent indicated in fungal infections of the finger and toe nails caused by dermatophytes such as Trichophyton for example T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum, Microsporu m Canis and Epidermophyto Floccusum.
  • dermatophytes such as Trichophyton for example T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum, Microsporu m Canis and Epidermophyto Floccusum.
  • Terbinafine is a synthetic allylamine derivative with a broad spectrum of antifungal activity. It is fungicidal against dimorphic filamentous fungi, dematáceas and some yeasts. The activity against yeasts is fungicidal or fungistatic, depending on the species.
  • Terbinafine is an allylamine with fungicidal activity, first approved for the treatment of onychomycosis in England in the early 90s and the United States in 96. Terbinafine is frequently used in oral prescriptions, as an antifungal agent for onychomycosis. Its efficacy and safety in the treatment of nail onychomycosis in adults are supported by the following studies.
  • Terbinafine has been used effectively and safely in the treatment of onycosis in special patient populations such as children, the elderly, immunosuppressed patients, diabetics, and some with Down syndrome. Terbinafine should be considered as the main active in the treatment of omnimicosis based on the effectiveness and wide natural fungicidal spectrum. (Gupta AK, Ryder JE, Lynch LE, Tavakkol A., J Drugs Dermatol. May-Jun 2005; 4 (3): 302-8).
  • Tinea of the skin and nails is a common problem in Europe communities far from the upper end of Australia. Where it was found that Terbinafine can be a well tolerated and effective treatment in both oral and topical prescriptions. (Koh Kj, Parker CJ, Ellis DH Au, Australas J Dermatol. Nov 2003;
  • Terbinafine has demonstrated excellent fungicidal activity against dermatophytes and variable activity against yeasts. After oral administration, terbinafine is rapidly absorbed and widely distributed to the tissues of the body including the nail matrix. The concentrations of the Terbinafine in the nails are detected within 1 week after the therapy begins and persists for at least 30 weeks after the treatment has ended. (Give them).
  • Terbinafine prevents the synthesis of ergoresterol, by means of the specific and selective inhibition of the fungal squalene epoxidase. This leads to an ergosterol deficit and an accumulation of squalene, which results in fungal cell death. Terbinafine does not influence the metabolism of hormones or other drugs, since the enzyme squalene epoxidase is not linked to the cytochrome P450 system.
  • the drug should be deposited in such a way that it can spread freely in the nail tissue. It must be comfortable for the patient, easy to apply, and is applied infrequently, and has good tolerance.
  • terbinafine is a first treatment, useful in patients suffering from chromoblastomycosis as well as in pulmonary aspergillosis.
  • terbinafine may be effective in histoplasmosis infections by treating fungal mycetoma, and cutaneous leishmaniasis. Moreover there is some evidence that Terbinafine has synergistic activity with amphotericin B 1 Itraconazole and insulating Fluconasol against Candida clinical the species. Thus, the therapeutic potential of Terbinafine extends beyond its current use in acute and chronic dermatophytosis. Of the antifungal alilamines, Terbinafine is the most effective to date. In vitro, terbinafine is highly active against a broad spectrum of pathogenic fungi.
  • terbinafine is effective in the treatment of cutaneous and limfocutaneous sporotrichosis and in various patterns of disseminated aspergillosis. Patients with chromoblastomycosis and other mycoses (phaeoifomycosis, maduromycosis and mucormycosis) have been treated. Old-world cutaneous leishmaniasis, a parasitic disease has been treated with terbinafine. These results suggest that the therapeutic potential of terbinafine extends beyond its current uses to include a range of serious and life-threatening subcutaneous and systemic mycoses.
  • Terbinafine base is synthesized in part from N-methyl-1 -1-naphthalenemethylamine base or hydrochloride with E-1,3 dichloroprope ⁇ o the reaction is carried out with acetone boiling with 10% Nal and K2CO3 powder as base.
  • Suitable film-forming polymers that are in so I ub I is water are those preferred to formulate. Like the one available under the registered trademark GANTREZ ES. Po I and (meti I vinyl ether-alt-maleic acid monobutyl ester) 50% in ethyl alcohol. Base for the formation of the adhesive and cosmetic film. It forms a good, clear film, generates good adhesion, and good resistance to moisture. It is also known that Ethyl Alcohol is a product that is obtained by fractional distillation and in this formulation is used as an antimicrobial and solvent preservative. Since it is well known that the concentrations used as an antimicrobial preservative are> 10% and as a solvent for films, its concentration is variable.
  • Butyl Hydroxytoluene is used as an excellent antioxidant.
  • concentration range allowed ranges from 0.0075 to 0.1.
  • One of the objectives of the present invention is to make possible a medicament with specific therapeutic action against fungal infections in the fingernails and toes.
  • Yet another objective is to confer active compounds a faster and higher absorption.
  • the process is carried out as follows: the whole process is carried out at room temperature, for no reason is heat applied.
  • the ethyl alcohol is placed in a suitable size container and the Butyl Hydroxytoluene is added, stirred until the BHT is perfectly dissolved in the solvent, then the Terbinafine Hydrochloride is added and mixed until the solution is free of particles without dissolve.
  • P or I is added and 50% (m eth and I vinyl ether alt maleic acid monobutyl ester) in ethanol solution.
  • the present invention presents 4 formulations at different concentrations of Terbinafine Hydrochloride using the aforementioned excipients.

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Abstract

La presente invención se refiere a una preparación tópica para el cuidado de las uñas de las manos y de los pies en forma de solución laca que contenga Clorhidrato de Terbinafina como principio activo y un vehículo formulado con todos o algunos de los siguientes componentes: Alcohol Etílico, Poly( methyl vinyl ether alt maleic acid monobutil ester) al 50% en solución de etanol, BHT. Las ventajas de la presente es que se deposita el fármaco de talmanera que pueda difundirse libremente en el tejido fino de la uña. Es cómoda para que se la aplique el paciente, y que puede ser a aplicado con poca frecuencia , dependiendo del grado se severidad de la infección y presenta buena tolerancia .

Description

PREPARACIONES PARA EL CUIDADO DE LAS UÑAS QUE CONTIENEN CLORHIDRATO DE TERBINAFINA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una preparación tópica para el cuidado de las uñas en forma de solución laca que tenga actividad antimicótico y que contenga Clorhidrato de Terbinafina I como principio activo al lado de una película polimérica formada por PoIy (m eth y I vinyl ether alt maleic acid monobutil ester)solución al 50%, en alcohol Etílico, Conservadores y Antioxidantes.
Figure imgf000002_0001
El compuesto activo de Ia formulación puede estar en forma de sal, de Ia adición del ácido ó en forma libre, Ia forma mas conveniente es Ia del clorhidrato. Su nombre genérico es Terbinafina y está comercialmente disponible bajo marca registrada LAMISIL.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Agente antimicótico, indicado en infecciones micóticas de las uñas de manos y pies causadas por dermatófitos como Trichophyton por ejemplo T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum, Microsporu m Canis y Epidermophyto Floccusum.
La Terbinafina es un derivado alilamínico sintético con un amplio espectro de actividad antifúngica. Es fungicida frente a hongos filamentosos dimórficos, dematáceas y algunas levaduras. La actividad frente a las levaduras es fungicida o fungistática, según Ia especie.
La Terbinafina es una alilamina con actividad fungicida, primeramente aprobada para el tratamiento de Ia onicomicosis en Inglaterra a principios de los 90 y Estados Unidos en el 96, La Terbinafina es frecuentemente utilizada en prescripciones orales, como agente antifúngico para Ia onicomicosis. Su eficacia y seguridad en el tratamiento de Ia onicomicosis de las uñas en adultos se encuentran sustentados en los siguientes estudios.
Uno de ellos muestra que se seleccionaron 18 ensayos al azar debidamente controlados demuestran que es altamente eficaz con un promedio de curación micológica del 76%. La actividad de Ia Terbinafina es mayor que el Itraconazol y Fluconazol en estudios comparativos en el tratamiento de Ia onicomicosis de las uñas de los pies. Estudios recientes han divulgado que Ia terbinafina es más rentable que Ia griseofulvina, el fluconazol o el itraconazol. La terbinafina ha sido utilizada de manera efectiva y segura en el tratamiento de Ia onimicosis en poblaciones de paciente especiales tales cono son niños, ancianos, pacientes inmunodeprimidos, diabéticos, y algunos con síndrome de Down. La terbinafina debe de ser considerada como el principal activo en el tratamiento de Ia omnimicosis basado en Ia efectividad y amplio espectro fungicida natural. (Gupta AK, Ryder JE, Lynch LE, Tavakkol A., J Drugs Dermatol. May-Jun 2005; 4(3) :302-8).
La Tinea de Ia piel y de las uñas es un problema común en comunidades aborígenes alejadas del extremo superior de Australia. Donde se encontró que Ia Terbinafina puede ser un tratamiento bien tolerado y eficaz tanto en prescripciones orales como en tópicas . (Koh Kj, Parker CJ, Ellis DH Au, Australas J Dermatol. Nov 2003;
44(4):243-9).
La Terbinafina ha demostrado una excelente actividad fungicida contra los dermatofitos y actividad variable contra las levaduras. Después de Ia administración oral Ia terbinafina se absorbe rápidamente y se distribuye extensamente a los tejidos finos del cuerpo incluyendo Ia matriz de Ia uña. Las concentraciones del Ia Terbinafina en las uñas se detectan en el plazo de 1 semana después de que Ia terapia comienza y persiste por Io menos 30 semanas después de Ia que el tratamiento ha terminado. (Darles
MJ, Scout LJ, Goa Kl. J. Clint Dermatol, 2003; 4(1 ):39-65) La Terbinafina impide la síntesis del ergoresterol, mediante Ia inhibición específica y selectiva de Ia escualena epoxidasa fúngica. Ello conduce a un déficit de ergosterol y a una acumulación de escualeno, Io cual da por resultado Ia muerte celular micótica. La Terbinafina no influye sobre el metabolismo de las hormonas u otros fármacos, ya que Ia enzima escualeno epoxidasa no está ligada al sistema citocromo P450. La terapia tanto oral como tópica, documentada en varios ensayos clínicos, ha demostrado eficacia y seguridad en onicomicosis, dermatomicosis susceptibles a tratamientos tópico, incluyendo tinea pedis crónica o recurrente, micosis interdigital, tinea inguinalis, pitriasis versicolor y candidiasis cutáneas.
Aparte de su eficacia contra dermatofitos después de Ia administración oral y administración tópica, se ha encontrado también altamente eficiente en el tratamiento de Ia onicomicosis, pues tiene una actividad fungicida fuerte y una alta afinidad a Ia queratina de las uñas, donde se enriquece.
El tratamiento sistémico de Ia onicomicosis ofrece algunas desventajas, por ejemplo Ia exposición del organismo a Ia sustancia del fármaco y Ia necesidad de manejar dosis algo altas. Por Io tanto Ia posibilidad de tener un tratamiento tópico es muy deseable y sería preferida por muchos pacientes. Por otro parte se tienen muchos intentos de preparación de varios fármacos por ejemplo Ia griseofulvina en Ia preparación tópica para el tratamiento de Ia onicomicosis pero los resultados obtenidos fueron poco convincentes. Esto puede ser ocasionado por Ia escasa penetración del fármaco en las capas más profundas de las uñas. Se encontró un vehículo apropiado y altamente eficiente sobre el uso tópico a las uñas infectadas en el tratamiento de Ia onicomicosis. Estas formulaciones deben de tener las siguientes características ya que Ia penetración del activo es un proceso lento;
Se debe depositar el fármaco de tal manera que pueda difundirse libremente en el tejido fino de Ia uña. Debe de ser cómoda para el paciente, fácil de aplicarse, y que sea aplicado con poca frecuencia, y presente buena tolerancia.
Las micosis varían extensamente en severidad, y pueden presentar como infección superficial, subcutánea y/o sistémica. Hoy en día existen tratamientos eficaces para Ia mayoría de las micosis superficiales, todavía se necesitan agentes nuevos con regímenes de dosificación convenientes y un nivel bajo de acontecimientos adversos para reducir las infecciones fungicidas subcutáneas y sistémicas serias. In Vitro Ia Terbinafina muestra un amplio espectro de Ia actividad contra los hongos patógenos responsables de las micosis profundas. No hay datos clínicos abundantes por Io tanto se sugiere que Ia actividad in Vitro de Ia Terbinafina esté reflejada en su eficacia In vivo. (Hay RJ., Br J Dermatol. Nov 1999; 141)
Los datos reportados hasta el momento demuestran que Ia terbinafina es un tratamiento de primera, útil en pacientes que padecen cromoblastomicosis así como en aspergilosis pulmonar.
Hay datos donde se sugiere que ia terbinafina puede ser eficaz en las infecciones de Ia histoplasmosis tratando el micetoma fungicida, y el leishmaniasis cutáneo. Por otra parte hay cierta evidencia de que Ia terbinafina tiene actividad sinérgica con el amfotericin B1 el Itraconazol y el Fluconasol contra aislantes clínicos de Ia especie Cándida. Así el potencial terapéutico de Ia Terbinafina se extiende más allá de su uso actual en dermatofitosis aguda y crónica. De las alilaminas antifúngicas Ia Terbinafina es Ia más eficaz hasta Ia fecha. In V i tro Ia terbinafina es altamente activo contra un amplio espectro de hongos patógenos. Los estudios clínicos han demostrado que Ia terbinafina es eficaz en el tratamiento del sporotrichosis cutáneo y limfocutaneos y en varios patrones del aspergilosis diseminado. Se han tratado a pacientes con cromoblastomicosis y otras micosis (faeoifomicosis, maduromicosis y mucormicosis) . El leishmaniasis cutáneo del viejo mundo, una enfermedad parásita se ha tratado con terbinafina. Estos resultados sugieren que el potencial terapéutico de Ia terbinafina se extienda más allá de sus usos actuales para incluir una gama de micosis subcutáneas y sistémicas serias y peligrosas para Ia vida.
(Arca E, Tastan HB, J Dermatolog, 2002 Mar; 13(1 ) :3-9,). La terbinafina base es sintetizada a partil del N-methyl-1 -1 - naftalenemetilamina base o hidroclorada con E- 1,3 díchloropropeπo Ia reacción se lleva a cabo con acetona que hierve con 10% de Nal y polvo K2CO3 como base. El producto intermedio resultante E-N-
(3-chloro-2-propenyl)-N-methyl -1 -naftalenemethylamine de Ia muestra de reacción, pero esto reacciona con 3, 3-dimethyl-1 -butano bajo presencia del catalizador Pd 2 + (bis
(bensonitrilo)paladio(ll)clorado), CuI y piperidina base a temperatura ambiente (no menos de 0.5%mol de Pd 2+ y 1%mol de
CuI)
Preparación del Clorhidrato de Terbinafina:
El clorhidrato de terbinafina se prepara por precipitación de Ia
Terbinafina base disuelta en 2 propano ó 1-1 saturado, equivalente a 1 - H C 1 seco. Después se adiciona el n-heptano. Donde se obtiene el producto final.
Los polímeros convenientes formadores de película que son i n so I u b I es al agua son los que se prefieren para formular. Como el disponible bajo Ia marca registrada GANTREZ ES. Po I y (meti I vinil ether-alt-maleic acid monobutil ester) al 50% en alcohol etílico. Base para Ia formación de Ia película adhesiva y cosmética. Forma una buena película, clara, genera buena adhesión, y buena resistencia a Ia humedad. Asimismo se sabe que el Alcohol Etílico es un producto que se obtiene por Ia destilación fraccionada y en esta formulación es usado como preservativo antimicrobiano y solvente. Ya que es de todos conocido que las concentraciones usadas como preservativo antimicrobiano son > 10% y como solvente para películas su concentración es variable.
Por otra parte, El Butil Hidroxitolueno es utilizado como un excelente antioxidante. En formulaciones tópicas el rango de concentración permitido va de 0.0075 a 0.1.
OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN
Uno de los objetivos de Ia presente invención es hacer posible un medicamento con acción terapéutica específica contra Infecciones de hongos en las uñas de las manos y de los pies.
Tener un producto que garantice un amplio espectro de actividad en contra de Ia mayoría de las especies de hongos patógenos involucradas en infecciones de las uñas de las manos y de los pies teniendo además un alto nivel de actividad contra de Dermatofitos.
Lograr un medicamento cuya acción terapéutica no se ve afectada por el tamaño del inoculo, además no tiene potencial de sensibilización, lo que Ie proporciona un excelente perfil de seguridad al producto para su uso por parte del paciente.
Aún otro objetivo es el de conferirle a los compuestos activos una rápida y más elevada absorción.
EJEMPLOS
Ejemplo 1, solubilidades a temperatura ambiente
Tabla No. 1. Pruebas de solubilidad para el activo del producto utilizando mezclado a 80 rpm y a temperatura ambiente. (+ = Insoluble; ++ = poco soluble; +++ = soluble; ++++ = muy soluble)
Figure imgf000010_0001
De las pruebas de solubilidad reportadas en Ia tabla No. 1, se establece que el solvente más adecuado para disolver el clorhidrato de Terbinafina es el Alcohol Etílico a temperatura ambiente ya que se solubiliza rápidamente el activo en el solvente sin necesidad de aplicación de calor.
En cuanto a Ia determinación de Ia base para Ia laca, se probaron los siguientes componentes: alcohol etílico cuyas funciones son las de ser solvente y conservador, BHT Antioxidante, Poly(methyl vinyl ether alt maleic acid monobutil ester) sol al 50% en etanol, este ingrediente se utiliza como formador de película. Clorhidrato de Terbinafina Activo.
Comparando las solubilidades del Clorhidrato de Terbinafina y Ia Terbinafina base, se decide utilizar Ia forma de clorhidrato ya que Ia solubilidad es mayor en alcohol etílico a temperatura ambiente con respecto a Ia forma libre.
El proceso se lleva a cabo de Ia siguiente manera: todo el proceso se realiza a temperatura ambiente, por ningún motivo se aplica calor. En un recipiente de tamaño adecuado se coloca el Alcohol Etílico y se adiciona el Butil Hidroxitolueno, se agita hasta que se disuelva perfectamente el BHT en el solvente, posteriormente se adiciona el Clorhidrato de Terbinafina y se mezcla hasta que Ia solución esté libre de partículas sin disolver. Una vez que se encuentra totalmente incorporado se adiciona el P o I y ( m eth y I vinyl ether alt maleic acid monobutil ester) al 50% en solución de etanol.
Se mezcla hasta total homogeneidad de Ia solución, La apariencia de Ia laca es de color amarillo, solución transparente libre de partículas extrañas, de olor característico a barniz de uñas.
Una vez que se realiza el producto se analizaron 3 muestras, tomadas de diferentes puntos del recipiente que contiene Ia solución laca de Clorhidrato de Terbinafina. Para el análisis de sus características organolépticas, viscosidad, densidad y valoración de activo de acuerdo a Ia técnica analítica desarrollada por Laboratorios Dermatológicos Darier.
Los resultados se reportan en Ia Tabla No. 2.
Tabla 2 Resultados obtenidos en Ia valoración de los activos para a fórmula propuesta,
Figure imgf000012_0001
Los resultados anteriores indican que el producto está homogéneo debido a Ia uniformidad en los resultados obtenidos, y cada uno de los excipientes son compatibles Activo, puesto que no se ve interferencia en Ia actividad del Clorhidrato de Terbinafina.
La presente invención presenta 4 formulaciones a diferentes concentraciones del clorhidrato de Terbinafina utilizando los excipientes anteriormente mencionados.
Laca Antimicótico 1%
Figure imgf000012_0002
Laca Antimicótico 2.5%
Figure imgf000013_0001
Laca Antimicótico 10.0%
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
De aquí podemos determinar que los excipientes son compatibles a las diferentes concentraciones de Clorhidrato de Terbinafina.
Las lacas a las diferentes concentraciones mencionadas, 1%, 2.5%
5% y 10%, en producto terminado presentan concentraciones mínimas inhibitorias similares a Io especificado al estándar puro.
Estos resultados confirman que las formulaciones no tienen ningún efecto inhibitorio evidente en Ia actividad de Ia terbinafina, según estudios de difusión de Franz. En experimentos preliminares, las uñas expuestas a Ia laca de Terbinafina del 10% inhibieron crecimiento fungicida. (Aditya Gupta MD, PhD, FRCPC).

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E SHabiendo descrito suficientemente Ia invención, se considera como novedad y por Io tanto se reclama como propiedad Io expresado y contenido en las siguientes cláusulas reivindicatorías.
1. Preparaciones para el cuidado de las uñas de las manos y de los pies que contienen Clorhidrato de Terbinafina, caracterizadas por comprender como solvente el Alcohol Etílico o cualquier derivado o combinación que incluya alcanoles; como ant i oxidante el BHT y como formadores de película el Poly(methyl vinyl ether alt maleic acid monobutil ester) al 50% en solución de etanol o cualquier combinación del mismo o cualquier combinación que Io incluya.
2. Preparaciones para el cuidado de Ia piel que contienen clorhidrato de Terbinafínaa, caracterizadas por tener Ia siguiente composición cuantitativa:
Figure imgf000015_0001
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