KR102200788B1

KR102200788B1 - 손발톱진균증을 치료하기 위한 국부 항진균 조성물

Info

Publication number: KR102200788B1
Application number: KR1020157020489A
Authority: KR
Inventors: 페데리코 메일랜드; 미켈라 레고라; 다니엘라 세리아니; 줄리아나 이오브
Original assignee: 폴리켐 에스.에이.
Priority date: 2013-02-07
Filing date: 2014-01-23
Publication date: 2021-01-13
Also published as: IL240334B; CA2900127A1; SI2953621T1; EA036061B1; SG11201505275YA; EP2953621A1; NZ709668A; CN105050592A; US9107877B2; US20140296347A1; PH12015501739A1; BR112015018798B1; AU2014214166A1; LT2953621T; TWI658839B; IL240334A0; KR20150112969A; EA201500830A1; PL2953621T3; WO2014122024A1

Abstract

본 발명은 항진균성 작용제로서의 테르비나핀, 막 형성제로서의 히드록시프로필 키토산, 용제로서의 물 및 저급 알칸올로 필수적으로 구성되는 네일 라커에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그와 같은 치료의 필요 시 환자에게 그와 같은 네일 라커를 국부적으로 투여하여 손발톱진균증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

손발톱진균증을 치료하기 위한 국부 항진균 조성물{TOPICAL ANTIFUNGAL COMPOSITION FOR TREATING ONYCHOMYCOSIS}

본 발명은 항진균약(antimycotic agent)으로서의 테르비나핀(terbinafine), 막 형성제로서의 히드록시프로필 키토산, 용제들로서의 물 및 저급 알칸올(lower alcanol)로 필수적으로 구성되는 네일 라커(nail lacquer)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이와 같은 치료의 필요 시 환자에게 그와 같은 네일 라커를 국부적으로 투여하여 손발톱진균증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

손발톱진균증은 전세계적으로 가장 일반적인 네일 질환을 대표하는 네일들의 감염이다. 지난 세기 초반에, 이러한 진균 감염은 여전히 매우 드문 것으로 간주되었지만, 그것의 유행은 이 세기의 마지막 십년 동안 극적으로 증가되었고, 미국(일반 대중의 14%까지) 및 유럽(선택된 인구들의 거의 30%)에서 매우 높은 비율들에 도달하였다(Baran R, Hay R, Haneke E, Tosti A (Eds), Epidemiology. In: Onychomycosis - the current approach to diagnosis and therapy. London, Martin Dunitz, 1999: pp. 6-9). 현재, 손발톱진균증은 모든 네일 장애의 대략 50%을 나타낸다. 그것은 대부분 피부 사상균들, 예컨대 적색 백선균, 백선균 멘타그로파이트들(Trichophyton) 및 에피더 오피톤 플로코섬(Epider ophyton floccosum)에 의해 생기는 손발톱의 진균병이고, 손톱들 상에서보다 발톱들 상에서 더욱 일반적이다.

양 성별들에 있어서 균등하게 발생되는 것으로 보인다. 손발톱진균증은 어떤 연령에서도 발생할 수 있지만 그것은 사춘기 이전에는 드물고, 증가 범위가 노년 인구에서 보고되었다. 손발톱진균증의 위험 인자(risk factor)들은 당뇨병들, 손발톱 건선, 다한증, 손상된 말초 순환, 네일 외상(nail trauma), 족부 백선(tinea pedis) 및 면역 결핍이 있다(Tosti A, Hay R, Arenas-Guzman R, patients at risk of onychomycosis - risk factor identification and active prevention. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2005, 19:13-16).

이러한 근절하기 어렵고 재발하는 질환의 약물 치료는 전세계적인 손발톱진균증의 모범 사례로서 실제로 간주되는 경구 테르비나핀에 의해 행해지고, 환자들의 38%에서 완치를 달성하는 것이 보고되었다. 테르비나핀은 피부 사상균들 및 곰팡이들에 대해 강한 활성도(activity)가 제공되는 항진균제(antifungal agent)이다. 테르비나핀을 포함하는 상업적 제품들은 손발톱진균증을 치료하기 위해, 250 mg의 정제들로서 전세계적으로 이용 가능하다. 표준 복용량은 12주 동안 경구 투여되는 1일 한 정이다.

이트라코나졸(Itraconazole) 및 플루코나졸(fluconazole)은 전하는 바에 따르면 덜 효과적이다. 이들 약들 즉 테르비나핀, 이트라코나졸 또는 플루코나졸 중 어느 것도 드물지만 심각한, 때때로 치명적인 부작용 보고들은 없다(Ajit C, Suvannasankha A, Zaeri N, Munoz SJ, Terbinafine-associated hepatotoxicity. Am J Med Sci. 2003; 325:292-5; Sl0rdal L, Spigset O. Heart failure induced by non-cardiac drugs. Drug Saf. 2006; 29:567-86).

환자가 네일 감염들의 치료로부터 생명을 위협하는 역효과들을 무릅쓰는 것은 허용 가능하지 않다. 이러한 이유 때문에, 시클로피록스, 아모롤핀 및 티오코나졸을 포함하는 국부적 치료약들이, 비록 이들의 유효성이 훨씬 낮지만, 또한 이용 가능하다. 국부적 치료약들 중에서, 가장 효과적인 것은 매일 치료의 48주 후에 치료 없이 추종되는 12주 후에 약 13%의 완치율 및 거의 30%의 반응하는 사람을 달성하는, 특별히 설계된 네일 제제의 시클로피록스이다(Baran R, Tosti A, Hartmane I et al. An innovative water soluable biopolymer improves efficacy of cicloporox nail lacquer in the management of anychomycosis. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2009, 23:773-781) .

유효성의 비율을 개선하고 동시에 독성의 위험성을 감소시킬 수 있는 치료약들을 발견하기 위해 많은 의학적 요구가 여전히 손발톱진균증 관리에서 존재한다. 가장 명백한 것들 중 하나는 경구 치료약들로, 환자가 다량의 약(테르비나핀의 경우에 환자 당 21,000 mg)에 온몸에 노출되는 것이고 한편 작용 부위, 즉 네일들에 실제로 도달하는 약의 양은 1/1,000보다 작다. 만약 작용 부위에 직접 적용을 허용할 가능성이 있으면, 유효성이 유지되면서, 침투성 노출, 및 그 결과 치료약의 고유 독성이 극적으로 감소될 수 있다.

감염된 부위들 상에 직접 적용될 국부적 조성물올 테르비나핀을 형성하기 위한 시도들이 이 기술분야에서 알려져 잇다.

EP0515312는 폴리비닐 아세테이트 또는 4차 암모늄기들을 갖는 아크릴- 및 메타크릴-산 알킬 에스테르 코폴리머세이트들 또는 메틸비닐에테르-말레산 모노알킬 에스테르 코폴리머세이트들의 그룹으로부터의 불수용성 폴리머 막 형성제들로 형성되는 테르비나핀을 포함하는 네일들 상의 적용에 적합한 조성물들을 개시한다. 비록 20년이 지나 상기 사상으로부터 개발된 상업적 제품이, 효능이 여기에 개시된 사항으로부터 예상되지 않는다는 결론을 합리적으로 이끌어 낼 수 없을지라도 이들 조성물들의 실제 효능에 대한 정보는 이용 가능하게 만들어지지 않았다. US2012/0128612A1는 적어도 하나의 휘발성 용매, 적어도 하나의 막 형성 물질 및 항진균성을 갖는 적어도 하나의 피리미돈 유도체를 포함하는 네일들에 적용하는 데 유효한 조성물들을 개시하고, 여기서 테르비나핀은 추가의 활성 성분으로서 조성물에 선택적으로 첨가될 수 있다. USS681849는 유효 성분 테르비나핀의 용해를 개선하고 수용성 또는 물에 섞일 수 있는 비이온 계면활성제를 이용하여 퍼짐성을 개선시키는 방법을 개시한다. 이와 같은 조성물의 문제점은 그것이 네일들 위보다 피부 위의 적용에 더 적합하게 보인다는 것인 데, 그 이유는 그것이 네일 표면 위에 장시간 동안 조성물을 유지하는 것이 어려울 수 있기 때문이다. US7462362B2는 조판을 통해 테르비나핀 침투를 개선하는 데 적합한 항진균성 네일 코트를 개시한다. 불행하게도, 그 발명에 따른 네일 코트에서 10%의 테르비나핀을 함유하는 네일 라커는 손발톱진균증이 있는 환자들의 네일 표면에 48주 동안 매일 적용될 때 플라세보와 비교할 때 어떠한 효능도 없었고, 치료의 비율은 48주까지 매일 치료 받은 환자들의 2.2%를 극복하지 못한다(Elewski B, Ghannoum MA, Mayser P et al. EfFicacy, safety and Tolerability of topical terbinafine nail solution in patients with mild and moderate toenail onychomycosis: results from three randomized studies using double-blind vehicle-controlled and open-label active-controlled designs. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2011, DOI: 10.1111/j.1468-3083.2011.04373.x). US2008/0261986A1은 테르비나핀, 용제들, 및 벤조산(benzoic acid), 올레산, 살리실산, 시스테인(cysteine), 아세틸시스테인(acetylcisteine) 및 요소의 그룹으로부터의 경피흡수 증강제(penetration enhancer)를 포함하는 이온도입법에 적합한 제제를 개시한다. WO02/11764A2는 네일 표면에 놓일 조성물로서 테르비나핀 침투를 향상시키기 위해 레이저에 의해 조판에 수개의 구멍들을 만듦으로써 테르비나핀의 네일 침투를 개선하는 방법을 개시한다. 위에서 언급한 종래 기술의 어느 것도 제안된 조성물들 및 기술들로부터 유효성을 입증할 수 없었고, 더욱이 최후의 2개는 실용상의 관점에서 임상 현장(clinical setting)에서 실행할 수 없는 것으로 보인다. WO02/07683A1은 항진균성 작용제, 히드록스알킬 및 카르복시알킬 키토산들로부터 선택되는 수용성 폴리머 막-형성 작용제, 아세트산 에틸(경피흡수 증강제로서), 세토스테아릴 알코올(가소제로서), 에탄올 및 물을 포함하는 항진균성 네일 바니시 조성물들을 개시한다.

저농도의 막 형성제 및 적당한 용매계와 함께, 단독 활성 항진균성 성분으로서 테르비나핀을 포함하는 테르비나핀의 더 단순한 조성물이 1주에 1회 투여될 때조차 손발톱진균증의 치료에 효과적이라는 것이 놀랍게도 발견되었다. 게다가, 이 조성물은 처음 한달 동안 1일 1회 적용되고, 이후 치료의 종료시까지 1주에 1회 적용되는 것이 훨씬 더 효과적인 것으로 보인다.

발명의 설명

본 발명의 대상은 그와 같은 치료의 필요시 환자의 손발톱진균증을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 적어도 중량으로 약 9%의 테르비나핀 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 히드록시프로필 키토산, 저급 알칸올 및 물을 포함하는 조성물을 상기 환자의 감염된 부위들에 1주에 1회 적용하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 대상은 그와 같은 치료의 필요시 환자의 손발톱진균증을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은:

a) 상기 조성물의 중량으로 9 내지 11%의 양의 테르비나핀 및/또는 적어도 그것의 약학적으로 허용 가능한 염,

b) 상기 조성물의 중량으로 0.1 내지 0.6%의 양의 히드록시프로필 키토산,

c ) 상기 조성물의 중량으로 10.0 내지 40.0%의 물,

d) 적어도 상기 조성물의 중량으로 60 내지 80%의 양의 저급 알칸올

로 필수적으로 구성되는 조성물을 상기 환자의 네일들에 적용하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 대상은:

c) 상기 조성물의 중량으로 10.0 내지 40.0%의 양의 물,

로 필수적으로 구성되는 신규의 네일 국부 조성물이다.

더욱이, 본 발명은 일반적으로 1년까지인 치료 기간 동안 1주에 1회 감염된 부위에 상기 조성물을 투여하여 손발톱진균증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 주 1회 투여 전에, 조성물이 2주에서 2개월, 바람직하게는 1개월까지의 시간 기간 동안 1일 1회 적용되는 부하 기간(loading period)이 선행되고, 그 후 조성물은 1주에 1회 적용된다. 본 발명의 조성물에 의해서는, 물에 대한 네일 노출로 인해 의약품의 손실을 피하기 위해 전 치료 기간에 걸쳐 1일 1회 제품을 투여할 필요가 없다는 것을 놀랍게도 발견되었다. 따라서, 훨씬 더 적은 양의 제품이 치료 기간 동안 적용될 필요가 있다. 이것은 환자의 편리성 면에서뿐만 아니라 치료 비용 및 화학 작용제에 대한 환자 및 환경의 노출의 면에서 이점으로 이어진다. 게다가, 본 발명에 따른 조성물은 유효 성분이 조판 내로 및 통해 효율적으로 침투하도록 하기 위해 경피흡수 증강제(enhancer)의 존재를 필요로 하지 않는데, 그 이유는 유효 성분인 테르비나핀이 생체 내 및 생체 외 연구들 모두에서 네일 라미나(nail lamina)에서 매우 높은 농도에 도달하는 것이 발견되었기 때문이다.

본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 테르비나핀 HCl(terbinafine HCl) 형태의 테르비나핀을 포함한다.

조성물 중의 성분 a)의 양은 전체 조성물의 9 내지 11% w/w, 바람직하게는 9.5 내지 10.5% w/w, 및 더욱 바람직하게는 약 10% w/w의 범위에 있다.

본 발명의 조성물은 또한 성분 b)로서, 히드록시프로필 키토산, 즉 수용성 막 형성제를 포함한다. 막 형성제들은 정의에 의해(예컨대 DIN 55945 (12/1988) 참조), 막, 즉, 얇은 층 또는 커버를 형성하는 데 필수인 결합제의 성분들이다. 용어 "수용성"은 이러한 맥락에서, 20℃에서 막 형성제의 일부가 100부 또는 그 아래, 바람직하게는 바람직하게는 50부 또는 그 아래, 더욱 바람직하게는 30부 또는 그 아래, 가장 바람직하게는 10부 또는 그 아래의 물에서 용해 가능하도록 막 형성제가 물과 완전히 화합 가능한 것을 의미한다.

성분 b)의 양은 전체 조성물의 0.1 내지 0.6 % w/w, 바람직하게는 0.2 내지 0.4% w/w, 및 더욱 바람직하게는 약 0.3% w/w의 범위에 있다.

본 발명에 따른 조성물은 성분 c)로서 물을 더 포함한다. 본 발명에 따른 성분 c)의 양은 전체 조성물의 10 내지 40% w/w, 바람직하게는 18 내지 30% w/w, 더욱 바람직하게는 18 내지 22%이다.

본 발명에 따른 조성물은 성분 d)로서 저급 알칸올 또는 용매로서의 저급 알칸올들의 혼합물을 더 포함한다. 저급 알칸올은 바람직하게는 C₁-C₄-알카놀이고 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 또는 부탄올로부터 선택될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물에 존재하는 물과 조합하여 사용되는 저급 알칸올의 총량은 1회 네일들에 제공되는 제제의 허용 가능한 건조 시간들을 제공한다. 허용 가능한 건조 시간, 즉 터치에 의해 건조되는 데 걸리는 시간은 바람직하게는 약 2분보다 짧다.

성분 d)는 위에 기재한 특성들을 부여하기 위해 적합한 양으로 사용된다. 성분 d)는 전체 조성물의 60 내지 80% w/w, 더욱 바람직하게는 65 내지 75% w/w, 및 훨씬 더욱 바람직하게는 약 70% w/w의 양으로 본 발명에 따른 조성물에 존재하는 것이 바람직하다. 본 발명의 실시예에 따르면, 조성물은 a) 중량으로 9.5 내지 10.5%의 테르비나핀 HCl, b) 중량으로 0.2 내지 0.4%의 히드록시프로필 키토산, c) 중량으로 18 내지 30%의 정제수 및 d) 중량으로 65 내지 75%의 에탄올로 구성된다.

본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 조성물은 a) 중량으로 약 10%의 테르비나핀 HCl, b) 중량으로 약 0.3%의 히드록시프로필 키토산, c) 중량으로 약 19.7%의 정제수 및 d) 중량으로 약 70%의 에탄올로 구성된다.

본 발명의 목적을 위해, 표현 "필수적으로 구성되는(consisting essentially of)"은 성분들 a), b), c) 및 d) 이외에, 청구된 조성물이 선택적으로 다른 부형제들 및/또는 보조제들을 포함할 수 있지만, 다른 부형제들 및/또는 보조제들은 조성물에 대해 8% w/w보다 높은 양들로 존재하지 않아야 하고; 가소제들 및/또는 경피흡수 증강제들은 그와 같은 선택적 부형제들 및/또는 보조제들로부터 제외된다는 것을 의미한다.

다른 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물은 성분들 a), b), c) 및 d)로 구성되고, 그러므로 그것의 백분율들의 합은 100에 이른다.

본 발명의 조성물이 다음의 예들로 설명되지만 그들에 한정되지 않는다. %의 모든 양들은 w/w %이다.

예 1

배치(batch) P-13-004, P-13-005, P-13-008 및 P-13-009가 본 발명의 사상에 따라 준비되었고 다음의 w/w % 조성물들을 가진다:

준비(Preparation)

제제들이 교반기가 제공된 적합한 폐쇄 용기를 이용하여 준비된다. 균일 혼합물을 형성하기 위해, 이러한 용기에 에탄올, 물 및 테르비나핀 HCl이 첨가된다. 이 후, 히드록시프로필 키토산이 첨가되고 얻어진 혼합물이 용해시까지 교반된다.

예 2(비교 예)

배치들 P-13-006, P-13-007, P-13-010 및 P-13-011이 WO02/07683A1의 개시내용에 따라 준비되었고 다음의 w/w % 조성물들을 가진다:

준비

제제들이 교반기가 제공된 적합한 폐쇄 용기를 이용하여 준비된다. 균일 혼합물을 형성하기 위해 이러한 용기에는 에탄올, 아세트산 에틸, 세토스테아릴 알코올, 테르비나핀 HCl 및 물이 첨가된다. 이 후, 히드록시프로필 키토산이 첨가되고 얻어진 혼합물은 용해시까지 교반된다.

예 3

예 1(배치 P-13-008 및 배치 P-13-009)에 따라 준비된 제제들 및 예 2(배치 P-13-010 및 배치 P-13-011)에 따라 준비된 것들은 적어도 1시간 동안 미리 정해진 온도(5℃ 및 10℃)에서 저장되었다.

샘플들의 그림들은 용액의 외관을 평가하기 위해 각각의 온도에서 노출 시간 전 및 후에 촬영되었고 도 1 및 2에 보고된다. 관찰들은 표 1에 요약된다.

표 1:

용이하게 이해되는 것과 같이, 본 발명의 용액들(배치 P-13-008 및 배치 P-13-009)은 10℃보다 아래의 온도들에 노출된 경우에 WO02/07683A1의 개시내용에 따라 준비된 용액들(배치 P-13-010 및 배치 P-13-011)보다 우수한 데, 그 이유는 백색 응집이 관찰되지 않기 때문이다. 백색 응집의 부재는 본 발명의 사상에 따라 제조된 제제들이 추운 계절 동안 제어된 온도 환경의 필요 없이 이송되는 것을 허용한다.

예 4

예 1(배치 P-13-004 및 배치 P-13-005)에 따라 준비되고 예 2(배치 P-13-006 및 배치 P-13-007)에 따라 준비된 제제들은 기술적 안정성(technological stability)을 평가하기 위해 제어된 온도 저장 체임버에서 1주 동안 40℃보다 높은 온도에서 가속된 안정성 연구(accelerated stability study)를 받았다.

도 3 및 4에 보고되어 있는 샘플들의 그림들은, 황색 계열 (Y) 및 갈색-황색 계열 (BY)에 대한 유럽 약전(European Pharmacopoeia)(monograph 2.2.2, method II, 7^th Edition - 7.0)에 따라, 용액의 색을 평가하기 위해 노출 시간 전 및 후에 촬영되었다. 인용된 유럽 약전의 논문에 따라, 용액들의 색들이 7점 스케일(7-point scale)로 보고되고, 여기서 Y1은 가장 진한 황색에 대응하고 Y2, Y3 등은 점진적으로 덜 진한 황색에 대응하고 여기서 Y7은 가장 옅은 황색이고, 황색은 물과 견줄만하지 않다. 유사하게, BYl은 가장 진한 갈색 황색에 대응하고 BY7은 덜 진한 갈색 황색이다. 갈색 황색은 물과 견줄만하지 않다. 색이 없고, 투명하고, 플랫 베이스(flat base) 및 15 mm 내지 25 mm의 내경을 갖는 뉴트럴 글래스(neutral glass)인 동일한 튜브들을 이용하여, 검사될 액체가 물 또는 기준 컬러 용액과 비교되었다. 색들은 백색 배경에 대해 수직으로 보면서, 확산된 일광(diffused daylight)에서 비교되었다.

결과들은 표 2에 요약되어 있다.

표 2

결론들. 본 발명의 사상에 따라 준비된 용액들(배치 P-13-004 및 배치 P-13-005)은, 만약 40℃보다 높은 온도로 노출되면, WO02/07683A1의 개시내용에 따라 준비된 용액들(배치 P-13-006 및 배치 P-13- 007)보다 우수한 데, 그 이유는 변색이 관찰되지 않기 때문이다. 변색의 부재는 본 발명의 사상에 따라 제조된 제제(formulation)가 제어된 온도에서 저장될 필요성을 회피하도록 허용한다.

예 5

중량으로 다음의 조성물들을 가지는 네일 라커 제제가 준비된다:

제제들이 교반기가 제공된 적합한 폐쇄 용기를 이용하여 준비된다. 이러한 용기에는 혼합물을 형성하기 위해 에탄올, 탈이온수 및 테르비나핀 HCl이 첨가된다. 이 후, 히드록시프로필 키토산이 첨가되고 얻어진 혼합물은 용해시까지 교반된다.

얻어진 네일 라커 조성물들은 깨끗하고 균일한 외관을 가지며 장기 저장 후에조차도 완벽하게 투명 및 무색이다.

예 6(생체 외 활성도: In Vitro Activity)

생체 외 실험 손발톱진균증 연구는 예 5에 따라 테르비나핀 HCl 1%, 4% 및 8%를 포함하는 조성물에 대해서, 예방을 위한 그리고 치료력이 있는 활성도를 평가하도록 설계된다. 조성물들은 무처리 대조 표준과 플라세보(placebo)와 비교되었다. Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale (2 strains) 및 Microsporum canis 임상 분리주(clinical isolate)들이 시험 유기체(test organism)들로서 사용되었다. 8-12개월된 모든 성별의 동물들로부터의 소 발굽(bovine hoof) 조각들이 인간 네일 모델들로서 사용되었다. 조성물들의 손발톱진균증 예방을 위한 활성도를 평가하기 위해, 상이한 항진균성 제제들에 사전에 침지된 후 공기 중에서 건조된 70㎛ 두께의 소의 네일 조각들이, 상기 임상 분리주들로 접종되고 21일까지 인큐베이팅된 페트리 접시들의 한천 배지에 삽입되었고, 성장 확인을 위해 무균 플레이트들로의 1주 1회 이식 및 1주 1회 관찰되었다. 조성물들의 손발톱진균증 치료력이 있는 활성도를 평가하기 위해, 120㎛ 두께의 소의 네일 조각들이 상기 임상 분리주들로 사전에 접종되고 21일까지 인큐베이팅된 플레이트들에 삽입되었다. 균사체로 덮인 네일들은 이후 상이한 제제들 및 플라세보로 치료되거나 또는 치료되지 않은 채로 두고, 무균 한천 배지 플레이트들로 이동되고 21일까지 인큐베이팅되었고 1주 1회 관찰되었다. 연구에서 얻어진 결과들은 곰팡이류의 완전하고 계속된 성장이 네거티브 대조 표준 및 플라세보 치료된 네일들에서 얻어졌다는 것을 입증했다. 비감염 네일들 상의 1%, 4% 및 8% 조성물들의 적용은 곰팡이 성장을 방지할 수 있었다(표 3). 곰팡이 성장은 균사체에 의해 덮이고 모든 피시험 농도에서 예 5에 따라 테르비나핀 HCl 1%, 4% 및 8%를 함유하는 조성물들에 의해 후속 치료된 네일들에서는 관찰되지 않았는 데, 이것은 제품의 치료력이 있는 활성도를 또한 입증한다(표 4).

표 3 - 생체 외 손발톱진균증 모델(In vitro onychomycosis model)의 실험에서 예 5에 따라 테르비나핀 HCl 1%, 4% 및 8%을 함유하는 조성물들의 생체 외 예방을 위한 활성도(In Vitro Preventive activity)

o = 4개의 값들의 평균

+ = 성장; - = 성장 없음

> = 40 mm보다 큰 링

* 곰팡이 성장의 존재 또는 부재가 이식 후 3주에 평가되었다.

표 4 - 생체 외 손발톱진균증 모델 실험에서 예 5에 따라 테르비나핀 HCl 1%, 4% 및 8%를 함유하는 조성물들의 생체 외 치료력이 있는 활성도(In Vitro Curative activity)

* 치료된 네일에서의 곰팡이 성장

예 7(임상 결과들 - 1주 1회 국부 투여)

효능 평가가 본 발명에 기재된 조성물들로 치료되는, 피부 사상균들로 인한 경증 및 중증 손발톱진균증을 갖는 환자들에 대해 행해졌다. 환자들은 3개의 그룹들로 임의로 정해졌고, 예 5의 10% 또는 5% 테르비나핀 HCl 조성물들로 24주 동안 동시에 치료되었다. 10% 테르비나핀 HCl 조성물은 1일 1회(10% o.d., n= 19) 또는 1주 1회(10% o.w., n=20) 적용되었고, 5% 테르비나핀 HCl 조성물은 1일 1회 적용되었다(5% o.d., n- 18). 효능은, 기준선(baseline)과 대조하여, 치료 마지막에 감염된 네일 부위의 감소 측면에서 측정되었고, 그 결과들은 낮은 농도의 테르비나핀 HCl(1-2%, n=31)을 함유하는, 예 5의 조성물을 부여한 그룹의 것들과 비교되었다.

전체로, 88명의 환자들이 효능 분석에 포함되었다. 조사는 함께 모여진 1-2% o.d. 및 5% o.d., 10% o.d., 10% o.w. 사이에서 감염된 네일 부위의 질환의 비교를 목표로 했다. 추가적인 목표는, 어느 용법 용량이 가장 효과적이었는지를 평가하는 것이었다.

감염된 발톱 부위의 이미지들이 컴퓨터화된 이미징 분석에 의해 측정된 면적 측정(planimetry) 및 블라인드 독립적 연구자(Blinded Independent Investigator)에 의해 평가되었다. 상이한 시점에서의, 감염된 네일 부위/전체 네일 부위의 비율이 효능의 파라미터로서 선택되었다.

감염된 네일 부위의 비율은 5 및 10% 테르비나핀 HCl 조성물들이 적용된 환자들이 함께 모여진 그룹에서, 기준선에 대조하여, 치료 마지막에 11.1%만큼 낮아졌고, 한편, 영향은 (+2.4%)의 1-2% o.d. 치료 그룹에서 주목되지 않았는데. 이 차이는 통계적으로 중요하다(p=0.001, ANCOVA).

또한, 한 쌍의 비교 분석은 상이한 용법 용량들 간에서 행해졌다. 감염된 네일 부위를 감소시킴에 있어서 용법 용량들 간의 통계적으로 중요한 상호작용이 24주 후 관찰되었고: 이 차이는 10% o.w.와 1-2% o.d. 사이(-12.8% vs +2.4%, p= 0.0383) 및 5% o.d.와 1-2% o.d. 사이(-11.1% vs +2.4%, p=0.0254)에서 통계적으로 중요하다. 10% o.d.와 1-2% o.d. 간의 차이(-9.7% vs +2.4%)는 중요하지 않았다. 이들 결과들은 테르비나핀 HCl의 높은 농도를 갖는 예 1의 조성물들이 손발톱진균증의 치료의 효능 면에서 낮은 농도에서보다 우수했다는 것을 나타낸다. 놀랍게도, 최상의 결과들이 테르비나핀 HCl의 10% 함량을 가지는 조성물이 1주에 1회 적용될 때 얻어졌다.

예 8(쥐들의 진피 용인(Dermal Tolerablility in Rats))

중량으로 다음의 조성물들을 가지는 2개의 네일 라커 제제들이 제조되었다:

2개의 조성물들의 진피 양호가 2개의 동일한 28일 연구들에서 모든 성별의 쥐들에서 조사되었다. 제품이 매일 적용되었고 반폐쇠 드레싱(semi-occlusive dressing)에 의해 덮이고 6시간 노출 기간 동안 두었다. 절차는 28일 동안 매일 반복되었다.

양호가 피부 변화의 중증도(severity) 및 외관 측면에서 검사되었다.

10% 테르비나핀 및 0.3% 히드록시프로필 키토산을 포함하는 조성물 A의 적용에 이어, 단지 약간 및 경증 국부 피부 부정적 발견들(적색화(reddening), 딱지들(scabs) 및 벗겨짐(scaling))이 주목되었다.

15% 테르비나핀 HCl 및 2.0% 히드록시프로필 키토산을 포함하는 조성물 B의 적용에 이어, 암컷 동물들에서 중증도 및 비율이 증가하는, 다음의 국부 역 효과들: 궤양들/좀먹음들, 딱지 형성, 상피 과증식, 염증 세포 침윤 병소들(inflammatory cell infiltrates), 섬유증, 및 부전각화증(parakeratosis)이 주목되었다.

결론적으로, 조성물 A는 조성물 B에 비해 동물 시험에서 더 양호하게 용인되었다.

예 9(가속화된 안정성)

예 1(배치 P-13-004 및 배치 P-13-005)에 따라 본 발명의 사상에 따라 준비된 제제들 및 예 2(배치 P-13-006 및 배치 P-13-007)에 따라 WO02/07683A1의 개시 내용에 따라 준비된 제제들에 대해 기술적 안정성을 평가하기 위해 제어된 온도 저장 체임버에서 1주 동안 40℃보다 높은 온도에서 가속된 안정성 연구를 행했다.

점도가 25 ± 0.1℃의 온도에서 유럽 약전(European Pharmacopoeia)(7th edition, monograph 2.2.9)에 따라 현탁 레벨 점도계 사이즈 번호 1(suspended level viscometer size number 1)을 이용하여 결정되었다. 현탁 레벨 점도계는 적절한 액체 양(대략 17 mL)을 이용하여 인용 문헌에 기재된 것과 같이 충전되었다.

마크 E로부터 마크 F까지 떨어지기까지 액체의 레벨에 요구되는 시간이 스톱-워치로 측정되었고; 3개의 판독들의 평균은 검사될 액체의 유동 시간(flow time)으로서 사용되었다.

밀리파스칼 x 초들(mPas)로 표현되는 동점도(kinematic viscosity, η)가 식:

v = kt

를 이용하여 계산되었고,

여기서

k = 제곱 초 당 제곱 밀리미터로 표현되고 적합한 점도계 교정 액체를 이용하여 결정되는 점도계의 상수

t = 초 단위의, 검사될 액체의 유동 시간.

시작점(tO, 즉 40℃보다 높은 온도에 노출되기 전의) 동점도 데이터는 % 차이의 면에서 40℃보다 높은 온도에서 노출 2주 후 얻어진 데이터와 비교되었다.

이 발명의 목적을 위해, 점도의 허용 가능한 손실은, 시작점을 참조하여 계산된 점도 % 차이가 10%의 값을 초과하지 않아야 한다는 것을 의미한다.

결과들은 표 5에 요약되어 있다.

표 5

결론들. 본 발명의 사상에 따라 준비된 제제들(배치 P-13-004 및 배치 P-13-005)은, 만약 40℃보다 높은 온도에 노출되면, 허용 가능한 점도 손실이 관찰되므로, WO02/07683A1의 개시 내용에 따라 준비된 제제들(배치 P-13-006 및 배치 P-13-007)보다 우수하다.

관찰된 허용 가능한 점도 손실은 우수한 기술적 안정성으로 이어진다.

예 10(건조 시간)

예 1(배치 P-13-004 및 배치 P-13-005)에 따라 본 발명의 사상에 따라 준비된 제제들 및 예 2(배치 P-13-006 및 배치 P-13-007)에 따라 WO02/07683A1의 개시 내용에 따라 준비된 제제들이 네일들 상에 1회 적용되는 건조 시간, 즉 건조한 표면을 남기기 위해 증발시키기 위해 용매에 의해 걸리는 시간을 평가하기 위해 비교되었다. 증발 시간은 유리 위에 적용되는 플라스틱 헤지(plastic hedge)를 통해 실현되는, 주어진 표면 상에 제제의 주어진 양의 적용에 이어 깔 유리(glass slide)의 시간에 대한 중량 손실을 측정하여 계산되었다. 5마이크로리터의 제제가 2cm² 표면 상에 적용되었다. 실험들이 실온(room temperature)에서 행해졌다. 3개의 측정들이 각각의 배치에 대해 취해졌고 평균값이 계산을 위해 사용되었다. 증발 시간은 시작 중량의 적어도 80%가 손실되었을 때 도달되었다. 결과들이 표 6에 요약되어 있다.

표 6: 증발 시간

위의 결과들로부터 본 발명의 제제들(배치 P-13-004 및 배치 P-13-005)은, 건조 시간이 더 짧다는 점에서 WO02/07683A1의 개시 내용에 따라 준비된 제제(배치 P-13-006 및 배치 P-13-007)보다 우수하고, 따라서, 사용자 친화적인 방식의 적용을 실현하고, 즉 사용자는 통상 매일의 동작들에서 그/그녀의 손들/발을 이용하기 전에 제제를 건조시키기 위해 짧은 시간을 대기할 필요가 있다.

예 11(임상 결과들 - 부하 기간을 갖는 1주 1회 국부 투여)

다중심(multicentre), 임의로 정해진, 투여 빈도 내의 더블-블라인드, 부형제 제어, 투여량-발견, 병렬-그룹 연구가 다음의 치료 요법들 중 하나를 52주 동안 적용하기 위해 임의로 정해진, 경증 및 중등증 피부 사상균 손발톱진균증(데르마토피토마스(dermatophytomas) 또는 매트릭스/속손톱 침범 없이, 목표발톱의 25%-60%의 임상적 침범(clinical involvement)으로서 정의된 원위 및 측위부 조갑하(distal lateral subungual) 손발톱진균증)을 가진 환자들에서 완료되었다:

1) 전체 치료 기간 동안 예 1에 따라 1일 1회 10% 테르비나핀 HCl(P-3058 10% o.d., n= 93),

2) 첫 달 동안은 예 1에 따라 1일 1회 10% 테르비나핀, 이후 치료기간의 끝까지 1주에 1회 10% 테르비나핀,

3) 예 1에 따라 1일 1회 5% 테르비나핀 HCl(P-3058 5% o.d., n=94),

4) 어떠한 테르비나핀도 어떠한 다른 항진균제도 함유하지 않는 부형제(n= 92:58 o.d. 및 34 o.w.).

치료 기간 후 24주의 추적 검사(follow-up)가 이루어졌다. 조사는 추적 검사의 끝에서(76주) 손발톱진균증의 치료에서의 부형제와 비교되는 조사 제품 P-3058의 상이한 복용량의 효과를 평가하는 것을 목표로 두었다.

1차 효능 종점(primary efficacy endpoint)은, 목표 발톱의 임상적 침범이 ≤10% 및, 균류학적 치료(네거티브 현미경 KOH 검사 및 네거티브 배양)의 복합 파라미터로서 정의되는, 워시아웃 기간(76주)의 끝에서 "응답자 비율(Responder rate)"을 달성하는 환자들의 비율이다. 중요 2차 효능 종점은, 워시-아웃 기간뿐만 아니라 치료 단계 동안 상이한 시점에서 목표 발톱의 임상적 침범이 0% 및, 균류학적 치료(네거티브 현미경 KOH 검사 및 네거티브 배양)의 복합 파라미터로서 정의된 "완치(Complete cure)"를 달성하는 환자들의 비율이었다.

전체, 370명의 환자들이 효능 분석에 포함되었다(MITT 모집단). 베이스라인에서, 감염된 목표 발톱 부위의 백분율은 평균 40.7%(최소: 14, 최대: 70)였다.

결과들은 다음과 같았다: 추적 검사의 끝에서, 1차 효능 종점과 관련하여, 응답 환자들의 비율은 P-3058 10% o.d.에서 16.13%, P-3058 5% o.d.에서 15.96%, P-3058 10% o.w.에서 23.08%, 부형제 그룹에서 20.65% 였다. 중요 2차 효능 종점이 관련되는 한, 추적 검사(76주)의 끝에서, 완전 치료된 환자들의 비율들은 P-3058 10% o.d.에서 8.6%, P-3058 5% o.d.에서 7.45%, P-3058 10% o.w.에서 10.99%, 부형제 그룹에서 6.52% 였다.

놀랍게도, 1차 효능 및 2차 효능 종점 모두에서 본 발명에 따라 10% 테르비나핀 o.w.의 조성물에 의해 치료되는 환자들의 그룹은 10% 및 5% o.d. 치료 요법들 모두와 비교되는 최고의 성공 비율을 가졌다.

Claims

적어도 중량으로 9%의 테르비나핀(terbinafine) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염과 히드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan), C₁-C₄ 알칸올 및 물을 포함하는, 환자의 손발톱진균증(onychomycosis)을 치료하는 데 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 환자의 감염된 부위에 주 1회 적용되는 것이며, 상기 조성물은 경피흡수 증강제 또는 가소제를 포함하지 않는, 조성물.
제 1 항에 있어서,
부하용량 치료 기간(loading dose treatment period)은 상기 주 1회 적용(weekly application)보다 선행하는, 조성물
제 2 항에 있어서,
상기 부하용량 치료 기간은,
2주에서 2개월까지의 시간 기간 동안 매일 적용을 포함하는, 조성물.
제 3 항에 있어서,
상기 부하용량 치료 기간은,
1개월 동안 매일 적용을 포함하는, 조성물.
제 1 항에 있어서,
테르비나핀 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염은 중량으로 9.5% 내지 10.5%의 양으로 존재하는, 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 C₁-C₄ 알칸올은 에탄올인, 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 테르비나핀 HCl인, 조성물.
손발톱진균증을 치료하는 데 사용하기 위한 조성물로서,
a) 중량으로 상기 조성물의 9 내지 11%의 양인 테르비나핀 또는 적어도 그것의 약학적으로 허용 가능한 염,
b) 중량으로 상기 조성물의 0.2 내지 0.4%의 양인 히드록시프로필 키토산,
c) 중량으로 상기 조성물의 10.0 내지 30.0%의 양인 물,
d) 적어도 중량으로 상기 조성물의 60 내지 80%의 양인 C₁-C₄ 알칸올
을 포함하며,
상기 조성물은 경피흡수 증강제 또는 가소제를 포함하지 않는, 조성물.
제 8 항에 있어서,
성분 a)는 테르비나핀 HCl인, 조성물.
제 8 항에 있어서,
성분 c)는 중량으로 상기 조성물의 18 내지 30%의 양으로 존재하는, 조성물.
제 8 항에 있어서,
성분 d)는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 그것의 혼합물들로부터 선택되는, 조성물.
제 11 항에 있어서,
성분 d)는 에탄올인, 조성물.
제 8 항에 있어서,
상기 조성물은,
a) 중량으로 9.5 내지 10.5%의 테르비나핀 HCl, b) 중량으로 0.2 내지 0.4%의 히드록시프로필 키토산, c) 중량으로 18 내지 30%의 정제수 및 d) 중량으로 65 내지 75%의 에탄올을 포함하는, 조성물.
제 13 항에 있어서,
상기 조성물은,
a) 중량으로 10%의 테르비나핀 HCl, b) 중량으로 0.3%의 히드록시프로필 키토산, c) 중량으로 19.7%의 정제수 및 d) 중량으로 70%의 에탄올로 구성되는, 조성물.
제 8 항에 있어서,
상기 조성물은 네일 라커의 형태로 되어 있는, 조성물.
제 8 항에 있어서,
상기 조성물은 주 1회 적용되는, 조성물.
제 8 항에 있어서,
상기 조성물은 처음 한 달 동안 1일 1회, 그 후 치료의 종료시까지 주 1회 적용되는, 조성물.
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