JP6420258B2 - 爪真菌症を治療するための局所用抗真菌薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、抗真菌剤としてのテルビナフィンと、塗膜形成剤としてのヒドロキシプロピルキトサンと、溶媒としての水、および低級アルカノールとから本質的に成るネイルラッカー剤を対象とする。本発明は、さらに、爪真菌症を治療するための方法であって、治療が必要な患者に本ネイルラッカー剤を局所投与することによる方法を対象とする。

爪真菌症は、爪の感染症であり、世界中で最もよく見られる爪疾患である。前世紀の初めには、まだ、この真菌感染症はごく稀なものと考えられていたが、同世紀後半の数十年の間にその有病率は劇的に増加し、米国（母集団の１４％に及ぶ）および欧州連合加盟国（選抜集団の３０％近く）ではきわめて高い比率に達した（非特許文献１）。現在、爪真菌症は、爪障害全体のおよそ５０％を占める。それは、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）および鼠径表皮菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）などの皮膚糸状菌が原因で生じることが大半である爪の真菌性疾患であり、手指爪より足指爪にはるかに多く見られる。

男女とも同様に罹患するようである。爪真菌症は、どの年齢でも発生し得るが、思春期以前は稀であり、高齢者集団において発生率の増加が報告されている。爪真菌症の危険因子は、糖尿病、爪乾癬、多汗症、末梢循環障害、爪外傷、足白癬および免疫不全である（非特許文献２）。

この根絶困難かつ再発することの多い疾患の薬理学的治療は、経口テルビナフィンにより行われる。経口テルビナフィンは、実際、世界中で爪真菌症の至適基準と考えられており、患者の３８％の完治が達成されると報告されている。テルビナフィンは、皮膚糸状菌およびカビに対して強い活性を示す抗真菌剤である。テルビナフィンを含有する市販製品は、爪真菌症の治療用に２５０ｍｇ錠剤として世界中で入手可能である。標準的な投与量は、１日１錠経口投与を１２週間である。

イトラコナゾールおよびフルコナゾールは、報告によれば、あまり効果的ではない。これらの薬物、すなわちテルビナフィン、イトラコナゾールおよびフルコナゾールはいずれも、稀ではあるが深刻で時に致死的な有害事象と無縁ではない（非特許文献３、非特許文献４）。

爪感染症の治療により患者が生命に関わる有害反応の危険にさらされることは許されない。この理由から、シクロピロックス、アモロルフィンおよびチオコナゾールなどの局所治療薬も利用可能であるが、効果はさらに低い。局所用治療薬のうち最も効果的なものは、特別に設計された爪製剤の形態のシクロピロックスであり、４８週間にわたる毎日の治療に続いて１２週間にわたる無治療の経過観察を行ったところ、約１３％の完治およびほぼ３０％の奏効を達成している（非特許文献５）。

爪真菌症の管理においては、効果率を改善すると同時に毒性リスクも低下させることが可能な治療薬を見出す医学的必要性は依然として大きい。最も明白なことの１つは、経口治療薬を用いると、患者が膨大な量の薬物（テルビナフィンの場合は患者１名当たり２１，０００ｍｇ）に全身曝露されるにもかかわらず、作用部位、すなわち爪に実際到達する薬物の量は１／１，０００未満であるということである。作用部位に直接施用させることが可能であれば、治療薬の全身曝露、ひいてはその固有の毒性は劇的に低下するであろうが、効果は維持されるべきである。

患部領域に直接施用するための局所用組成物の形態でテルビナフィンを製剤化する試みは、当技術分野において公知である。

特許文献１には、ポリ酢酸ビニル、または、第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸アルキルエステル共重合体（ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｓａｔｅ）、またはメチルビニルエーテル−マレイン酸モノアルキルエステル共重合体の群から成る水不溶性ポリマー系塗膜形成剤の形態で製剤化された、テルビナフィンを含有する、爪への施用に適した組成物が開示されている。これらの組成物の実際の有効性についての情報は入手できなかったが、その後２０年経ってもその教示をもとに市販製品が開発されていないという事実から、本明細書において開示する問題により有効性は期待できないものと合理的に結論付けることができる。特許文献２には、少なくとも１つの揮発性溶媒と、少なくとも１つの塗膜形成物質と、抗真菌薬活性を有する少なくとも１つのピリミジン誘導体とを含む、爪への施用に効果的な組成物であって、追加の活性成分としてテルビナフィンを任意選択で添加することができる組成物が開示されている。特許文献３には、活性成分テルビナフィンの溶出性の改善方法、および、水溶性または水混和性の非イオン性界面活性剤を使用することによる塗りやすさの改善方法が開示されている。このような組成物の不利な点は、その組成物を長時間にわたり爪表面に維持することは困難であろうから爪より皮膚への施用に適していると思えることである。特許文献４には、爪甲へのテルビナフィンの浸透の改善に適した抗真菌薬ネイルコート剤が開示されている。しかしながら、その発明におけるネイルコート剤形態のテルビナフィン１０％を含有するネイルラッカー剤には、爪真菌症患者の爪表面上に４８週間にわたって毎日施用した際、プラセボと比較して有効性が見られず、治癒率は、４８週間までに（ｂｙ ４８ ｗｅｅｋｓ）毎日治療した患者の２．２％を超えなかった（非特許文献６）。特許文献５には、テルビナフィンと、溶媒と、安息香酸、オレイン酸、サリチル酸、システイン、アセチルシステインおよび尿素から成る群から選択される浸透促進剤とを含む、イオン浸透法に適した製剤が開示されている。特許文献６には、組成物から爪表面上に至らせるテルビナフィン浸透性を改善するために、レーザーを用いて爪甲にいくつかの孔をあけることによりテルビナフィンの爪浸透性を改善する方法が開示されている。前述の先行技術はいずれも、提案された組成物および技術の効果を実証できなかったうえ、最後の２つは、実用的観点から臨床現場では実行不可能であることが明らかになっている。特許文献７には、抗真菌剤と、ヒドロキシアルキルおよびカルボキシアルキルキトサンから選択される水溶性ポリマー系塗膜形成剤と、酢酸エチル（浸透促進剤として）と、セトステアリルアルコール（可塑剤として）と、エタノールと、水とを含有する抗真菌性の爪ワニス組成物が開示されている。

欧州特許出願公開第０５１５３１２号明細書 米国特許出願公開第２０１２／０１２８６１２号明細書 米国特許第５，６８１，８４９号明細書 米国特許第７，４６２，３６２号明細書 米国特許出願公開第２００８／０２６１９８６号明細書 国際公開第０２／１１７６４号 国際公開第０２／０７６８３号

Ｂａｒａｎ Ｒ，Ｈａｙ Ｒ、Ｈａｎｅｋｅ Ｅ，Ｔｏｓｔｉ Ａ（編）Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ．Ｉｎ：Ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ − ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｌｏｎｄｏｎ，Ｍａｒｔｉｎ Ｄｕｎｉｔｚ，１９９９：ｐｐ６〜９ Ｔｏｓｔｉ Ａ，Ｈａｙ Ｒ，Ａｒｅｎａｓ−Ｇｕｚｍａｎ Ｒ，Ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｔ ｒｉｓｋ ｏｆ ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ − ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ. Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｏｒｏｌ，２００５，１９：１３〜１６ Ａｊｉｔ Ｃ，Ｓｕｖａｎｎａｓａｎｋｈａ Ａ，Ｚａｅｒｉ Ｎ，Ｍｕｎｏｚ ＳＪ，Ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ． ２００３；３２５：２９２〜５ Ｓｌｏｅｒｄａｌ Ｌ，Ｓｐｉｇｓｅｔ Ｏ． Ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｎｏｎ−ｃａｒｄｉａｃ ｄｒｕｇｓ． Ｄｒｕｇ Ｓａｆ． ２００６；２９：５６７〜８６ Ｂａｒａｎ Ｒ，Ｔｏｓｔｉ Ａ，Ｈａｒｔｍａｎｅ Ｉ ｅｔ ａｌ. Ａｎ ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｌｅ ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｉｃｌｏｐｉｒｏｘ ｎａｉｌ ｌａｃｑｕｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ． Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｏｒｏｌ，２００９，２３：７７３〜７８１ Ｅｌｅｗｓｋｉ Ｂ、Ｇｈａｎｎｏｕｍ ＭＡ，Ｍａｙｓｅｒ Ｐｅｔ ａｌ. Ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｏｐｉｃａｌ ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ ｎａｉｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏｅｎａｉｌ ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｒｅｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｖｅｈｉｃｌｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ａｎｄ ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ ａｃｔｉｖｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｅｓｉｇｎｓ． Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｏｒｏｌ，２０１１，ＤＯＩ：１０．１１１１／ｊ．１４６８−３０８３．２０１１．０４３７３．ｘ ドイツ工業規格（ＤＩＮ）５５９４５（１２／１９８８）

今回、驚くべきことに、単独の活性抗真菌性原料としてのテルビナフィンを低濃度の塗膜形成剤および妥当な溶媒系と一緒に含有する、より単純なテルビナフィン組成物は、週１回投与するだけでも爪真菌症の治療に効果的であることが見出された。さらに、この組成物は、最初の１カ月間は１日１回施用し、その後は治療終了時まで毎週１回施用すると、さらにより有効であることが明らかになっている。

本発明の目的は、治療が必要な患者における爪真菌症を治療する方法であって、少なくとも約９重量％のテルビナフィンまたは薬学的に許容されるその塩と、ヒドロキシプロピルキトサンと、低級アルカノールと、水とを含む組成物を患者の患部領域に毎週１回施用することを含む方法である。

本発明のさらなる目的は、治療が必要な患者における爪真菌症を治療する方法であって、
ａ）組成物の９から１１重量％の量のテルビナフィンおよび／または少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩と、
ｂ）組成物の０．１から０．６重量％の量のヒドロキシプロピルキトサンと、
ｃ）組成物の１０．０から４０．０重量％の量の水と、
ｄ）組成物の６０から８０重量％の量の少なくとも１つの低級アルカノールと
から本質的に成る組成物を患者の爪に施用することを含む方法である。

本発明のさらなる目的は、
ａ）組成物の９から１１重量％の量のテルビナフィンおよび／または少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩と、
ｂ）組成物の０．１から０．６重量％の量のヒドロキシプロピルキトサンと、
ｃ）組成物の１０．０から４０．０重量％の量の水と、
ｄ）組成物の６０から８０重量％の量の少なくとも１つの低級アルカノールと
から本質的に成る新規の爪局所用組成物である。

溶液の外観を評価するためにそれぞれの温度での曝露時間の前に撮影したサンプルの写真である。 溶液の外観を評価するためにそれぞれの温度での曝露時間の後に撮影したサンプルの写真である。 欧州薬局方（モノグラフ２．２．２、方法ＩＩ、第７版−７．０）に従って黄色系（Ｙ）および黄褐色系（ＢＹ）について溶液剤の色を評価するために、曝露時間の後に撮影したサンプルの写真である。 欧州薬局方（モノグラフ２．２．２、方法ＩＩ、第７版−７．０）に従って黄色系（Ｙ）および黄褐色系（ＢＹ）について溶液剤の色を評価するために、曝露時間の後に撮影したサンプルの写真である。

さらに、本発明は、組成物を患部領域に毎週１回治療期間を通して投与することにより爪真菌症を治療する方法を対象とし、この場合の治療期間は、一般に最長１年である。好ましくは、毎週投与に先行して負荷投与期間が設けられる。負荷投与期間には、組成物は２週間から最長２カ月間、好ましくは１カ月間にわたって毎日１回施用され、その後、組成物は毎週施用される。驚くべきことに、本発明の組成物では、爪を水に曝露させることで薬物が失われるのを避けるために全治療期間を通じて１日１回製品を投与する、という必要がないことが見出されている。したがって、治療期間中に施用すべき製品の量がはるかに少なくて済む。このことは、患者にとっての手軽さという点だけでなく、療法のコスト、ならびに化学薬剤への患者および環境の曝露という点でも利点となる。さらに、本発明による組成物は、爪甲の中に、さらには爪甲を通して活性成分を有効に浸透させるための浸透促進剤の存在を必要としない。その理由は、活性成分テルビナフィンは爪層（ｎａｉｌ ｌａｍｉｎａ）中で非常に高い濃度に達することが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験とｉｎ ｖｉｖｏ試験の両方で見出されたからである。

本発明による組成物は、好ましくは、テルビナフィンをテルビナフィンＨＣｌの形態で含む。

組成物中の成分ａ）の量は、組成物全体の９から１１％ｗ／ｗ、好ましくは９．５から１０．５％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％ｗ／ｗの範囲である。

本発明の組成物は、ヒドロキシプロピルキトサン、すなわち水溶性の塗膜形成剤を成分ｂ）としてさらに含む。塗膜形成剤は、定義（例えば、非特許文献７を参照のこと）によれば、塗膜、すなわち薄層またはカバーの形成に欠かせない結合剤の成分である。用語「水溶性の」は、本明細書においては、塗膜形成剤が水と十分に相溶性があり、したがって、２０℃では、塗膜形成剤１部は、１００部以下、好ましくは５０部以下、より好ましくは３０部以下、最も好ましくは１０部以下の水に可溶性であるということを意味する。

成分ｂ）の量は、組成物全体の０．１から０．６％ｗ／ｗ、好ましくは０．２から０．４％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．３％ｗ／ｗの範囲である。

本発明による組成物は、成分ｃ）として水をさらに含む。本発明による成分ｃ）の量は、組成物全体の１０から４０％ｗ／ｗ、好ましくは１８から３０％ｗ／ｗ、より好ましくは１８から２２％である。

本発明による組成物は、成分ｄ）として、溶媒としての低級アルカノールまたは低級アルカノール混合物をさらに含む。低級アルカノールは、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルカノールであり、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノールから選択され得る。

好ましくは、本発明による組成物中に存在する、水と組み合わせて使用される低級アルカノールの合計量は、爪に一度施用された製剤の許容される乾燥時間を実現するような量である。許容される乾燥時間、すなわち、接触時に乾燥している状態に至るのにかかる時間は、好ましくは約２分未満である。

成分ｄ）は、通常、先に記した特性を付与するのに適した量で用いられる。成分ｄ）は、本発明による組成物中に、組成物全体の６０から８０％ｗ／ｗ、より好ましくは６５から７５％ｗ／ｗ、さらに好ましくは約７０％ｗ／ｗの量で存在することが好ましい。

本発明の実施形態によれば、本組成物は、ａ）９．５から１０．５重量％のテルビナフィンＨＣｌと、ｂ）０．２から０．４重量％のヒドロキシプロピルキトサンと、ｃ）１８から３０重量％の精製水と、ｄ）６５から７５重量％のエタノールとから成る。

本発明のさらなる実施形態によれば、本組成物は、ａ）約１０重量％のテルビナフィンＨＣｌと、ｂ）約０．３重量％のヒドロキシプロピルキトサンと、ｃ）約１９．７重量％の精製水と、ｄ）約７０重量％のエタノールとから成る。

本発明においては、「〜から本質的に成る」という表現は、今回特許請求する組成物が、成分ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）に加え、他の添加剤および／またはアジュバントを任意選択で含有し得るが、但しそれらは組成物に対して８％ｗ／ｗより多い量で存在すべきではないことを意味する。可塑剤および／または浸透促進剤は、そのような追加の任意選択の添加剤および／またはアジュバントからは除外されている。

さらなる実施形態によれば、本発明の組成物は、成分ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）から成り、したがってそれらのパーセンテージの合計は１００となる。

本発明の組成物を、限定はしないが以下の実施例により例証する。％で示す量はすべて、ｗ／ｗ％である。

（実施例１）
バッチＰ−１３−００４、Ｐ−１３−００５、Ｐ−１３−００８およびＰ−１３−００９は、本発明の教示に従って調製したものであり、以下の組成（ｗ／ｗ％）を有する。

調製
製剤は、撹拌具を備えた適当な密閉容器を使用することにより調製する。この容器にエタノール、水およびテルビナフィンＨＣｌを添加して均質な混合物とする。その後、ヒドロキシプロピルキトサンを添加し、その結果得られた混合物を撹拌して溶解させる。

（実施例２）
（比較実施例）
バッチＰ−１３−００６、Ｐ−１３−００７、Ｐ−１３−０１０およびＰ−１３−０１１は、特許文献７の開示に従って調製したものであり、以下の組成（ｗ／ｗ％）を有する。

調製
製剤は、撹拌具を備えた適当な密閉容器を使用することにより調製する。この容器に、エタノール、酢酸エチル、セトステアリルアルコール、テルビナフィンＨＣｌおよび水を添加して均質な混合物とする。その後、ヒドロキシプロピルキトサンを添加し、その結果得られた混合物を撹拌して溶解させる。

（実施例３）
実施例１により調製した製剤（バッチＰ−１３−００８およびバッチＰ−１３−００９）と、実施例２により調製したもの（バッチＰ−１３−０１０およびバッチＰ−１３−０１１）とを、所定の温度（５℃および１０℃）で少なくとも１時間保存した。

溶液の外観を評価するためにサンプルの写真をそれぞれの温度での曝露時間の前および後に撮影したものを、図１および図２に報告する。観察結果を表１にまとめる。

容易に理解されるであろうが、１０℃未満の温度に曝露させた場合、白色の軟凝集体が認められないことから、本発明の溶液剤（バッチＰ−１３−００８およびバッチＰ−１３−００９）は、特許文献７の開示内容に従って調製した溶液剤（バッチＰ−１３−０１０およびバッチＰ−１３−０１１）より優れている。白色の軟凝集体が発生しないことから、本発明の教示に従って調製した製剤は、寒冷な季節にも、温度制御された環境（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）を要さずに輸送することが可能になる。

（実施例４）
実施例１により調製した製剤（バッチＰ−１３−００４およびバッチＰ−１３−００５）と、実施例２により調製した製剤（バッチＰ−１３−００６およびバッチＰ−１３−００７）とを、温度制御された貯蔵庫にて１週間、４０℃より高い温度での加速安定性試験にかけて、技術的な安定性を評価した。

図３および図４に報告してあるサンプルの写真は、欧州薬局方（モノグラフ２．２．２、方法ＩＩ、第７版−７．０）に従って黄色系（Ｙ）および黄褐色系（ＢＹ）について溶液剤の色を評価するために、曝露時間の前および後に撮影したものである。引用した欧州薬局方のモノグラフに従って、溶液剤の色は７段階の尺度で報告してあり、Ｙ１は最も濃い黄色を表し、Ｙ２、Ｙ３と進むにつれ徐々に黄色の濃さが低下することを表し、Ｙ７は黄色味がほとんどないということであり、黄色味なしは水と同等である。同様に、ＢＹ１は最も濃い黄褐色を表し、ＢＹ７は濃さが低下している黄褐色である。黄褐色味なしは水と同等である。平底で内径が１５ｍｍから２５ｍｍの、無色透明な中性ガラス製の同一のチューブを使用して、調査対象の液体を水または基準色溶液（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｃｏｌｏｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）と比較した。白色の背景に対して垂直に眺めることで、拡散昼光下にて色を比較した。

結果を表２にまとめる。

結論。４０℃より高い温度に曝露させた場合、変色が認められないことから、本発明の教示に従って調製した溶液剤（バッチＰ−１３−００４およびバッチＰ−１３−００５）は、特許文献７の開示内容に従って調製した溶液剤（バッチＰ−１３−００６およびバッチＰ−１３−００７）より優れている。変色が発生しないことから、本発明の教示に従って調製した製剤は、温度制御下で保存する必要性を回避することが可能になる。

（実施例５）
以下の組成（重量比）を有するネイルラッカー製剤を調製する。

製剤は、撹拌具を備えた適当な密閉容器を使用することにより調製する。この容器にエタノール、脱イオン水およびテルビナフィンＨＣｌを添加して混合物とする。その後、ヒドロキシプロピルキトサンを添加し、その結果得られた混合物を撹拌して溶解させる。

得られたネイルラッカー組成物は、清澄かつ均質な外観を有し、長期の保存の後でも完全に透明かつ無色である。

（実施例６）
（ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性）
実施例５による、テルビナフィンＨＣｌを１％含有する組成物、４％含有する組成物および８％含有する組成物の予防的および治癒的な活性を判定するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの実験的爪真菌症試験を設計した。組成物を、未処理の対照およびプラセボと比較した。紅色白癬菌、趾間菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ ｖａｒ．ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）（２株）およびイヌ小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ）の臨床分離株を被験生物として使用した。雌雄を問わず生後８〜１２カ月のウシの蹄をスライスしたものをヒト爪モデルとして用いた。組成物の爪真菌症予防活性を判定するために、異なる抗真菌薬製剤に前もって浸漬してから風乾させた７０μｍ厚のウシ爪片を、臨床分離株を接種したペトリ皿の寒天培地中に挿入して最長２１日インキュベートし、成長確認のために毎週の観察および毎週の滅菌済プレートへの移植を行った。組成物の爪真菌症治癒活性を判定するために、１２０μｍ厚のウシ爪片を、予め臨床分離株を接種したプレートに挿入して最長２１日インキュベートした。次いで、菌糸体で覆われた爪を、異なる製剤もしくはプラセボで処置するか、または無処置のまま放置し、滅菌済の寒天培地プレートに移動させて最長２１日インキュベートし、毎週観察した。本試験で得られた結果から、陰性対照およびプラセボ処置した爪においては、真菌の十分かつ持続的な成長が得られることが実証された。無感染の爪に１％組成物、４％組成物および８％組成物を施用すると、真菌の成長を予防することができた（表３）。菌糸体で覆わせた後に、実施例５による、テルビナフィンＨＣｌを１％含有する組成物、４％含有する組成物および８％含有する組成物で処置した爪では、テストしたすべての濃度において真菌の成長は認められず、このことから、製品の治癒活性も実証された（表４）。

（実施例７）
（臨床結果 毎週１回局所投与）
本発明に記載の組成物で治療した、皮膚糸状菌に起因する軽度から中等度の爪真菌症患者について有効性評価を実施した。

患者をランダム化して３つの群とし、実施例５の１０％テルビナフィンＨＣｌ組成物または５％テルビナフィンＨＣｌ組成物で並行して２４週間治療した。１０％テルビナフィンＨＣｌ組成物は毎日１回（１０％ｏ．ｄ．、ｎ＝１９）または毎週１回（１０％ｏ．ｗ．、ｎ＝２０）施用し、５％テルビナフィンＨＣｌ組成物は毎日１回（５％ｏ．ｄ．、ｎ＝１８）施用した。治療終了時点における対ベースラインでの爪の患部領域の縮小という点で有効性を測定し、その結果を、より低い濃度のテルビナフィンＨＣｌを含有する実施例５の組成物を与えた群（１〜２％、ｎ＝３１）のものと比較した。

全部で８８名の患者が有効性解析の対象となった。本治験は、爪の患部領域の縮小を、１〜２％ｏ．ｄ．と、一緒にプールした５％ｏ．ｄ．、１０％ｏ．ｄ．、１０％ｏ．ｗ．との間で比較することを目的とした。さらなる目的は、どの用法が最も効果的であるかを評価することであった。

足指爪の患部領域の画像について、盲検の独立した治験担当責任医師（Ｂｌｉｎｄｅｄ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）による評価を行うとともに、コンピューターを用いた画像化解析による面積測定を行った。異なる時点における爪の患部領域／爪の全領域の割合を有効性のパラメーターとして選んだ。

爪の患部領域の割合は、５％テルビナフィンＨＣｌ組成物を与えた患者と１０％テルビナフィンＨＣｌ組成物を与えた患者とのプール群では、治療終了時点において対ベースラインで１１．１％低下していたが、１〜２％ｏ．ｄ．（＋２．４％）治療群では効果は認められず、その差は統計学的に有意であった（ｐ＝０．００１、ＡＮＣＯＶＡ）。

加えて、異なる用法間で一対比較解析を実施した。２４週間後、爪の患部領域の縮小について用法間での統計学的に有意な相関を調べたところ、１０％ｏ．ｗ．と１〜２％ｏ．ｄ．との間（−１２．８％対＋２．４％、ｐ＝０．０３８３）、および、５％ｏ．ｄ．と１〜２％ｏ．ｄ．との間（−１１．１％対＋２．４％、ｐ＝０．０２５４）における差は、統計学的に有意であった。１０％ｏ．ｄ．と１〜２％ｏ．ｄ．との間（−９．７％対＋２．４％）の差は、有意ではなかった。これらの結果は、爪真菌症の治療における有効性の点では、実施例１の組成物は、より高い濃度のテルビナフィンＨＣｌを有するものの方が、より低い濃度のものより優れていたことを示している。驚くべきことに、最良の結果は、テルビナフィンＨＣｌの含有量が１０％である組成物を毎週１回施用したときに得られた。

（実施例８）
（ラットを用いた場合の皮膚忍容性）
以下の組成（重量比）を有するネイルラッカー製剤２種を調製した。

２種の組成物の皮膚忍容性を、２つの同一の２８日間試験において雌雄両方のラットを用いて調査した。製品を毎日施用し、半密封包帯で覆い、６時間の曝露期間にわたって放置した。この手順を２８日間にわたって毎日繰り返した。

皮膚の変化の外観および重症度の点から忍容性を調べた。

１０％テルビナフィンＨＣｌと０．３％ヒドロキシプロピルキトサンとを含有する組成物Ａを施用すると、ごくわずかで軽度の局所的な皮膚の有害所見（発赤、かさぶたおよび落屑）が認められた。

１５％テルビナフィンＨＣｌと２．０％ヒドロキシプロピルキトサンとを含有する組成物Ｂを施用すると、以下の局所的な有害作用：潰瘍／びらん、かさぶた形成、上皮過形成、炎症細胞浸潤、線維症および角化不全が認められ、重症度および比率は雌の動物において高かった。

結論として、組成物Ａは、動物実験においては、組成物Ｂに比して忍容性が良好であった。

（実施例９）
（加速安定性）
実施例１による、本発明の教示に従って調製した製剤（バッチＰ−１３−００４およびバッチＰ−１３−００５）と、実施例２による、特許文献７の開示内容に従って調製した製剤（バッチＰ−１３−００６およびバッチＰ−１３−００７）とを、温度制御された貯蔵庫にて１週間、４０℃より高い温度での加速安定性試験にかけて、技術的な安定性を評価した。

粘度は、欧州薬局方（第７版、モノグラフ２．２．９）に従って、懸垂液面型粘度計、サイズ番号１（ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ ｌｅｖｅｌ ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ ｓｉｚｅ ｎｕｍｂｅｒ １）を２５±０．１℃の温度で用いて決定した。

懸垂液面型粘度計は、適切な液量（およそ１７ｍＬ）を用いて、引用した参考文献に記載されているとおりに充填された。

液位がＥマークからＦマークに下がるのに要する時間をストップウオッチで測定し、３つの表示数値の平均を、調査対象の液体のフロー時間として用いた。

ミリパスカル×秒（ｍＰａｓ）で表される運動粘性率ηを、次式：
ｖ＝ｋｔ
［式中、
ｋ＝粘度計の定数であり、平方ミリメートル毎秒毎秒で表され、適当な粘度計校正液を用いて決定される。
ｔ＝調査対象となる液体のフロー時間（単位：秒）］を用いて計算した。出発点（ｔ０、すなわち、４０℃より高い温度への曝露前）の時点で収集した運動粘性率データを、４０℃より高い温度での曝露の２週間後に得られたデータと比較した（差の単位は％）。

本発明においては、許容される粘度低下とは、出発点を基準にして計算した粘度の差（％）は１０％という値を超えるべきではないことを意味する。

結果を表５にまとめる。

結論。４０℃より高い温度に曝露させた場合、許容される粘度低下が観察されることから、本発明の教示に従って調製した製剤（バッチＰ−１３−００４およびバッチＰ−１３−００５）は、特許文献７の開示内容に従って調製した製剤（バッチＰ−１３−００６およびバッチＰ−１３−００７）より優れている。

観察された許容される粘度低下は、優れた技術的な安定性につながる。

（実施例１０）
（乾燥時間）
実施例１による、本発明の教示に従って調製した製剤（バッチＰ−１３−００４およびバッチＰ−１３−００５）と、実施例２による、特許文献７の開示内容に従って調製した製剤（バッチＰ−１３−００６およびバッチＰ−１３−００７）とを比較して、爪に一旦施用した際の乾燥時間、すなわち、溶媒が蒸発して乾燥表面となるのにかかる時間を評価した。蒸発時間は、所与の量の製剤を所与の表面に施用した際のスライドガラスの重量減少終了時間（ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ ｏｖｅｒ ｔｉｍｅ）を測定することにより計算した。スライドガラスの重量減少終了時間は、ガラスに取り付けたプラスチック製の押さえを通じて認識された。５マイクロリットルの製剤を２ｃｍ²の表面に施用した。実験は、室温で実施した。各バッチについて３回測定を行い、その平均値を計算に用いた。蒸発時間には、開始時重量の少なくとも８０％が失われた時点で達した。結果を表６にまとめる。

上記の結果から、本発明の製剤（バッチＰ−１３−００４およびバッチＰ−１３−００５）は、乾燥時間がより短く、したがって使い勝手の良い施用方式が実現するという点で、特許文献７の開示内容に従って調製した製剤（バッチＰ−１３−００６およびバッチＰ−１３−００７）より優れている。つまり、使用者が製剤を乾燥させてから日常の作業で自分の手／足を使用するまでに待つ時間は短くて済む。

（実施例１１）
（臨床結果 毎週１回局所投与、負荷投与期間あり）
軽度から中等度の皮膚糸状菌爪真菌症（遠位部・側縁部爪甲下爪真菌症（ｄｉｓｔａｌ ｌａｔｅｒａｌ ｓｕｂｕｎｇｕａｌ ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）。対象足指爪の臨床病変２５％〜６０％、但し皮膚糸状菌腫（ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｏｍａ）および爪母／爪半月病変を伴わないことと定義する）を有する患者を対象とし、以下の治療レジメン：
１）実施例１による、１０％テルビナフィンＨＣｌを治療期間全体にわたり毎日１回（Ｐ−３０５８ １０％ｏ．ｄ．、ｎ＝９３）、
２）実施例１による、１０％テルビナフィンを最初の１カ月間は毎日１回、続いて、１０％テルビナフィンを治療期間終了時まで毎週１回（Ｐ−３０５８ １０％ｏ．ｗ．、ｎ＝９１）、
３）実施例１による、５％テルビナフィンＨＣｌを毎日１回（Ｐ−３０５８ ５％ｏ．ｄ．、ｎ＝９４）、
４）テルビナフィンも任意の他の抗真菌剤も含有しないビヒクル（ｎ＝９２、そのうち５８がｏ．ｄ．、３４がｏ．ｗ．）
のうち１つを５２週間にわたって施用するようにランダム化した多施設ランダム化投与回数内二重盲検ビヒクル対照用量設定並行群間試験を完了した。

治療期間に続いて２４週間の経過観察を設けた。本治験は、経過観察終了時点（第７６週）にて、爪真菌症の治療における異なる用量の本治験薬Ｐ−３０５８の効果をビヒクルとの比較で評価することを目的としたものであった。

主要有効性評価項目は、ウォッシュアウト期間の終了時点（第７６週）で「奏効率」に達する患者の割合であった。奏効率は、対象足指爪の臨床病変１０％以下、および菌学的治癒（顕微鏡によるＫＯＨ検査が陰性かつ培養が陰性であること）という複合パラメーター（ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）と定義した。重要な副次的有効性評価項目は、「完治」に達する患者の割合であった。完治は、治療期中ならびにウォッシュアウト期間中の異なる時点において、対象足指爪の臨床病変０％、および菌学的治癒（顕微鏡によるＫＯＨ検査が陰性かつ培養が陰性であること）という複合パラメーターと定義した。

全部で３７０名の患者が有効性解析の対象となった（ＭＩＴＴ集団）。ベースライン時点では、対象足指爪の患部領域のパーセンテージは、平均で４０．７％（最小値：１４、最大値：７０）であった。

結果は以下のとおりであった：主要有効性評価項目については、経過観察の終了時点（第７６週）での奏効患者の比率は、Ｐ−３０５８ １０％ｏ．ｄ．では１６．１３％、Ｐ−３０５８ ５％ｏ．ｄ．では１５．９６％、Ｐ−３０５８ １０％ｏ．ｗ．では２３．０８％、ビヒクル群では２０．６５％であった。重要な副次的有効性評価項目に関する限り、経過観察の終了時点（第７６週）では、完治した患者の比率が、Ｐ−３０５８ １０％ｏ．ｄ．では８．６％、Ｐ−３０５８ ５％ｏ．ｄ．では７．４５％、Ｐ−３０５８ １０％ｏ．ｗ．では１０．９９％、ビヒクル群では６．５２％であった。

驚くべきことに、主要有効性評価項目と副次的有効性評価項目の両方において、本発明による１０％テルビナフィンｏ．ｗ．組成物により治療した患者群の成功率は、１０％ｏ．ｄ．治療法と５％ｏ．ｄ．治療法の両方に比して最も高かった。

Claims (25)

1. 患者が罹患する爪真菌症の治療用組成物であって、
   少なくとも約９重量％のテルビナフィンまたは薬学的に許容されるその塩、
   ヒドロキシプロピルキトサン、
   低級アルカノール、および
   水、
   を含み、
   前記組成物は、毎週１回、前記患者の患部領域に施用される、
   ことを特徴とする爪真菌症の治療用組成物。
2. 前記毎週１回の施用に先行して、負荷投与期間が設けられ、前記負荷投与期間は、２週間から２カ月間前から毎日１回施用する期間を含むことを特徴とする請求項１に記載の爪真菌症の治療用組成物。
3. 前記負荷投与期間は、１カ月間前から毎日１回施用する期間を含むことを特徴とする請求項２に記載の爪真菌症の治療用組成物。
4. ９．５〜１０．５重量％のテルビナフィンまたは薬学的に許容されるその塩を含むこと
   を特徴とする請求項１に記載の爪真菌症の治療用組成物。
5. 前記低級アルカノールは、エタノールであることを特徴とする請求項１に記載の爪真菌症の治療用組成物。
6. 前記薬学的に許容される塩はテルビナフィンＨＣｌであることを特徴とする請求項１に記載の爪真菌症の治療用組成物。
7. 爪真菌症の治療用組成物であって、
   前記組成物は、本質的に、
   ａ）組成物の９〜１１重量％の量のテルビナフィンまたは薬学的に許容されるその塩、
   ｂ）組成物の０．１〜０．６重量％の量のヒドロキシプロピルキトサン、
   ｃ）組成物の１０．０〜４０．０重量％の量の水、および
   ｄ）組成物の６０〜８０重量％の量の少なくとも１つの低級アルカノール、
   からなり、
   前記組成物は、可塑剤および／または浸透促進剤を含まない、
   ことを特徴とする爪真菌症の治療用組成物。
8. ａ）成分は、テルビナフィンＨＣｌであることを特徴とする請求項７に記載の爪真菌症の治療用組成物。
9. ｂ）成分は、組成物の０．２〜０．４重量％の量で存在することを特徴とする請求項７に記載の爪真菌症の治療用組成物。
10. ｃ）成分は、組成物の１８〜３０重量％の量で存在することを特徴とする請求項７に記載の爪真菌症の治療用組成物。
11. ｄ）成分は、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、またはそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項７に記載の爪真菌症の治療用組成物。
12. ｄ）成分は、エタノールであることを特徴とする請求項１１に記載の爪真菌症の治療用組成物。
13. 前記爪真菌症の治療用組成物は、
    ａ）組成物の９．５〜１０．５重量％のテルビナフィンＨＣｌ、
    ｂ）組成物の０．２〜０．４重量％のヒドロキシプロピルキトサン、
    ｃ）組成物の１８〜３０重量％の精製水、および
    ｄ）組成物の６５〜７５重量％のエタノール、
    からなることを特徴とする請求項７に記載の爪真菌症の治療用組成物。
14. 前記爪真菌症の治療用組成物は、
    ａ）組成物の約１０重量％のテルビナフィンＨＣｌ、
    ｂ）組成物の約０．３重量％のヒドロキシプロピルキトサン、
    ｃ）組成物の約１９．７重量％の精製水、および
    ｄ）組成物の約７０重量％のエタノール、
    からなることを特徴とする請求項１３に記載の爪真菌症の治療用組成物。
15. 前記爪真菌症の治療用組成物は、ネイルラッカーの形態であることを特徴とする請求項７に記載の爪真菌症の治療用組成物。
16. 前記爪真菌症の治療用組成物は、毎週１回、施用されることを特徴とする請求項７に記載の爪真菌症の治療用組成物。
17. 前記爪真菌症の治療用組成物は、最初の１ケ月間は、毎日１回、施用され、その後、治療の最後まで、毎週１回、施用されることを特徴とする請求項７に記載の爪真菌症の治療用組成物。
18. ネイルラッカーの形態である組成物であって、
    前記組成物は、本質的に、
    ａ）組成物の９〜１１重量％の量のテルビナフィンまたは薬学的に許容されるその塩、
    ｂ）組成物の０．１〜０．６重量％の量のヒドロキシプロピルキトサン、
    ｃ）組成物の１０．０〜４０．０重量％の量の水、および
    ｄ）組成物の６０〜８０重量％の量の少なくとも1つの低級アルカノール、
    からなり、
    前記組成物は、可塑剤および／または浸透促進剤を含まない、
    ことを特徴とする組成物。
19. ａ）成分は、テルビナフィンＨＣｌであることを特徴とする請求項１８に記載の組成物。
20. ｂ）成分は、組成物の０．２〜０．４重量％の量で存在することを特徴とする請求項１８に記載の組成物。
21. ｃ）成分は、組成物の１８〜３０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１８に記載の組成物。
22. ｄ）成分は、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、またはそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項１８に記載の組成物。
23. ｄ）成分は、エタノールであることを特徴とする請求項２２に記載の組成物。
24. 前記組成物は、
    ａ）組成物の９．５〜１０．５重量％のテルビナフィンＨＣｌ、
    ｂ）組成物の０．２〜０．４重量％のヒドロキシプロピルキトサン、
    ｃ）組成物の１８〜３０重量％の精製水、および
    ｄ）組成物の６５〜７５重量％のエタノール、
    からなることを特徴とする請求項１８に記載の組成物。
25. 前記組成物は、
    ａ）組成物の約１０重量％のテルビナフィンＨＣｌ、
    ｂ）組成物の約０．３重量％のヒドロキシプロピルキトサン、
    ｃ）組成物の約１９．７重量％の精製水、および
    ｄ）組成物の約７０重量％のエタノール、
    からなることを特徴とする請求項２４に記載の組成物。