KR20220118492A - 조갑진균증을 치료하기 위한 국소 제약 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유효량의 아민계 항-진균 화합물, 예컨대 테르비나핀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 모노카프린을 특정 비율로 포함하는, 조갑진균증, 및 트리코피톤 루브룸 및/또는 트리코피톤 멘타그로피테스로 인한 다른 진균성 상태의 치료 또는 예방을 위한 국소 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

조갑진균증을 치료하기 위한 국소 제약 조성물

본 발명은 조갑진균증을 국소 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

조갑 백선으로도 공지된 조갑진균증은 피부사상균, 효모 또는 비-피부사상균 곰팡이로 인한 손발톱 단위의 진균성 질환이다. 손발톱 단위 (손발톱 판 및 그 주위 및 아래의 조직을 포함하는)를 감염시키는 일반적인 유기체는 피부사상균 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum) 및 트리코피톤 멘타그로피테(Trichophyton mentagrophyte) 및 효모, 칸디다 알비칸스(Candida albicans)를 포함한다.

질환의 징후 및 증상은 갈라지고, 두꺼워지고, 경화되고, 거친 손발톱 판, 및 일부 영역에 공기 갭을 생성하는, 손발톱 바닥 (즉, 손발톱 판 아래의 피부)으로부터 손발톱 판의 부분적인 분리를 포함한다.

손발톱 판은 두껍고, 단단하고, 조밀하며, 항-진균 약물 침투에 대한 엄청난 장벽을 나타낸다. 손발톱 물질은 피부의 각질층(stratum corneum)과 다양한 방식으로 유사하지만, 손발톱은 고도로 디술피드-연결된 경질 케라틴으로 주로 구성되고, 각질층보다 대략 100-배 더 두껍다. 널리 사용되는 아민계 항-진균제, 예컨대 테르비나핀(terbinafine)은 약물 침투를 방해하는 손발톱 케라틴에 광범위하게 결합하는 것으로 공지되어 있고; 조갑진균증에서 손발톱 판의 비후화는 약물 전달을 추가로 방해한다.

손발톱을 통해 (즉, 손발톱을 통과하여) 손발톱 바닥으로 약물의 임상적 유효 농도를 얻는 데 있어서의 어려움 때문에, 조갑진균증은 전형적으로 전신 의약으로, 또는 손발톱 제거가 선행되는 국소 의약으로 치료되었다. 그러나, 전신 치료는 수주 및 심지어 수개월에 걸쳐 연장되는 치료 요법과 함께, 간 독성 또는 약물 상호작용으로 인해 종종 만족스럽지 않다. 또한 손발톱 제거가 선행되는 국소 항-진균 치료 (예를 들어, 미코나졸 또는 케토코나졸을 사용한)는, 덜 극적인 국소 치료 방법이 이용가능하다면 대부분의 사람이 피하고자 할 조치이다. 조갑진균증의 국소 치료를 위한 FDA-승인 제품은 펜락(Penlac)^® 네일 래커(Nail Lacquer) (시클로피록스 국소 용액, 8%) 및 주블리아(Jublia)^® (에피나코나졸 국소 용액, 10%)를 포함한다. 그러나, 이들 요법 중 어느 것도 일관되게 효과적인 것으로 입증되지 않았다.

참조로 포함되는 미국 공개 특허 출원 번호 2011/305646 (Lenn et al.)은 제약 활성제로서 글리세롤의 지방산 모노에스테르를, 임의로 제2 제약 활성제와 함께 포함하는, 티. 루브룸 진균 감염을 치료하기 위한 에멀젼 조성물을 개시한다.

항-진균제의 손발톱을 통한 침투 증진, 및 따라서 개선된 치료 유효성을 제공하는 국소 제약 조성물에 대한 상당한 필요성이 남아 있다.

본 발명자들은 국소 투여가능한 비히클 중에서 특정 비율로, 아민계 항-진균제를 모노카프린, 즉 카프르산 (C₁₀ 포화 지방산)의 1-모노글리세리드와 조합함으로써 손발톱을 통한 약물 침투에서 예상치 못한 개선을 달성하였다. 조갑진균증 치료에서의 생체내 효능을 예측하는 억제 구역 (zone of inhibition, ZOI) 검정에서, 이 조합은 진균 박멸을 달성하는 데 있어서 예상 외의 개선을 나타내었다. 예를 들어, 국소 투여가능한 비히클 중에 1% 테르비나핀 및 1.4% 모노카프린을 조합한 본 발명의 조성물은 테르비나핀-단독 및 모노카프린-단독 조성물의 티. 루브룸에 대한 억제 구역을 합한 것보다 통계적으로 더 큰 억제 구역을 나타내며, 이는 조합물의 상승작용적 항-진균 활성을 나타낸다.

본 발명자들은 또한 아민계 항-진균제에 의한 손발톱 침투 및 항-진균 활성을 촉진하는 데 있어서, 모노카프린이 다른 구조적으로 유사한 모노글리세리드, 예컨대 카프릴산 (C₈)의 모노글리세리드 ("모노카프릴레이트")인 글리세릴 모노카프릴레이트; 라우르산 (C₁₂)의 모노글리세리드 ("모노라우린")인 글리세릴 모노라우린; 및 운데실렌산 (불포화 C11 지방산)보다 우수하다는 것을 발견하였다.

이에 얽매이는 것을 의도하지는 않지만, 본 발명자들은 모노카프린이, 특히 아민계 항-진균제에 대해 특정한 정해진 비율로 존재하는 경우에, 손발톱 내의 케라틴에 경쟁적으로 결합함으로써 및/또는 아민 주위에 미셀 구조를 형성함으로써, 손발톱을 통한 침투를 방해하는 아민/케라틴 상호작용을 감소시키거나 제거하는 기능을 수행하는 것으로 상정한다. 본 발명자들은 또한 모노카프린이 계면 장력을 감소시키고/감소시키거나, 콜로이드 분포를 좁히고/좁히거나, 평균 콜로이드 크기를 감소시킴으로써, 본 발명의 조성물에서 계면활성제 효과를 발휘할 수 있다는 이론을 제시한다.

"아민계 진균제"는 아민 기를 포함하는, 항-진균 활성을 갖는 제약상 또는 생리학상 허용되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 의미한다. 아민 항-진균제의 예는 알릴아민, 예컨대 테르비나핀, 나프티핀 및 아모롤핀, 뿐만 아니라 벤질아민, 예컨대 부테나핀, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

따라서 본 발명은 국소 투여가능한 비히클 중에 치료 유효량의 아민계 항-진균제 및 모노카프린의 조합을 포함하는, 조갑진균증 또는 특히 티. 루브룸 및/또는 티. 멘타그로피테스로 인한 손발톱 단위의 다른 진균성 상태의 치료를 위한 국소 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간) 환자에서, 조갑진균증 또는 특히 티. 루브룸 및/또는 티. 멘타그로피테스로 인한 다른 진균성 상태의 치료 방법을 제공하며, 방법은 본 발명에 따른 조성물을 이환 부위 (예를 들어, 표시된 경우에 손발톱 판 및/또는 손발톱 단위의 피부)에 국소로 투여하는 것을 포함한다.

추가의 측면에 따르면, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간) 환자에서, 조갑진균증 또는 특히 티. 루브룸 및/또는 티. 멘타그로피테스로 인한 다른 진균성 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 조성물의 용도에 관한 것이다.

도 1, 2, 3, 및 4는 전체 규모 터처브(TurChub)^® 억제 구역 (ZOI) 검정의 결과를 도시하며, 여기서 수직 막대는 그의 표면이 본 발명의 조성물 또는 비교물 (예를 들어, 라미실(Lamisil)^® 크림, 라미실^® 덤겔(Dermgel), 라미실^® 원스(Once), 주블리아^® 또는 펜락^®)로 처리된 전층 손발톱이 탑재된 셀에서, 티. 루브룸-접종된 사부로드 덱스트로스 한천 (Sabouraud dextrose agar, SDA) 성장 배지 상에서의 피부사상균 성장의 평균 거리를 측정한다. 감염된 대조군; 비-감염된 대조군; 및 비히클 단독을 또한 시험하였다. 차트 상단의 수평 막대는 터처브^® 셀 내의 한천 길이의 최대 범위 (약 3.2 - 4.0 cm)를 나타낸다.
도 5는 시험 제제 또는 비히클 단독으로의 단일 처리 후 티. 루브룸-감염된 손발톱; 감염된 대조군; 또는 비-감염된 대조군으로부터 회수된 ATP를 도시한다 (여기서 막대는 감염된 대조군과 비교한 발광 단위의 백분율을 나타냄).
도 6은 HPLC에 의해 결정된, 1% 테르비나핀 및 1.4% 모노카프린을 포함하는 본 발명의 조성물; 또는 100% 에탄올 중에 1% 테르비나핀을 포함하는 "대조군" 조성물, 또는 비교물 라미실^® 겔 및 라미실^® 크림으로부터, 손발톱 어댑터가 장착된 프란츠(Franz) 확산 셀에 탑재된 사전-슬라이싱된 소 발굽을 통한 테르비나핀의 수용체 배지 내로의 누적 침투 (㎍/cm²)를 도시한다.
도 7은 1% 테르비나핀 및 1.4% 모노카프린의 용액을 포함하는 본 발명의 조성물 또는 100% 에탄올 중에 1% 테르비나핀을 포함하는 "대조군" 조성물로부터의 소 발굽-유래 케라틴에 대한 테르비나핀 친화도를 도시한다 (각각의 막대는 2회 반복실험의 평균 ± SD를 나타냄).

본 발명의 조성물은 국소 투여가능한 비히클 중에 아민계 항-진균제 및 모노카프린의 조합을 포함한다.

모노카프린은 하기 구조식을 갖는 글리세롤의 포화 C₁₀ 지방산 모노에스테르이며:

(I)

또한 1-데카노일-rac-글리세롤, 즉 글리세롤 모노카프레이트, 또는 대안적으로 카프르산의 1-모노글리세리드, 즉 1-모노카프린으로도 공지되어 있다.

아민계 항-진균제는 바람직하게는 알릴아민, 가장 바람직하게는 테르비나핀 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. (달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알릴아민"은 이하에서 총괄적으로 알릴아민 및 그의 제약상 허용되는 염을 지칭할 것이다.)

전형적으로, 아민계 항-진균제의 농도는 치료 유효량, 즉 조성물의 0.0001 내지 30 중량% 이상일 것이다. 예로서, 화합물은 조성물 중에 0.1 내지 10%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 5%, 예를 들어 1 내지 5%, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 2.5%, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 1.5%, 예를 들어 1%의 양으로 존재할 수 있으며, 모든 백분율은 유리 염기를 참조로 하는 것이고, 전체 조성물을 기준으로 한 중량 백분율로서 표현된다.

모노카프린은 바람직하게는 전체 조성물을 기준으로 0.1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 중량% 내지 1.5 중량%의 양으로 존재한다.

아민 (특히, 테르비나핀) 및 모노카프린이 전체 조성물 중 중량%를 기준으로 가장 넓게는 5:1 내지 1:6 (아민 유리 염기:모노카프린)의 범위에 걸쳐 존재하는 경우에, 아민계 항-진균제의 손발톱을 통한 침투 및 항-진균 활성을 달성하는 데 있어서 예상치 못한 상승작용이 발견되었다. 바람직하게는 비의 범위는 3.5:1 내지 1:1.4 (아민 유리 염기: 모노카프린)이다. 적합한 중량% 비의 예는 전체 조성물을 기준으로 약 1:1, 1:1.4, 및 1:1.5 (아민 유리 염기: 모노카프린)일 수 있다. 또 다른 적합한 범위는 전체 조성물 중 중량%를 기준으로 1:1.4 내지 1:5.7 (아민 유리 염기: 모노카프린)이다.

또한, 테르비나핀 및 모노카프린을 포함하는 조성물을 사용한 본 발명자들의 ZOI 연구의 결과는 두 물질을 상기 언급된 비율로 유지함으로써 비교적 낮은 수준의 테르비나핀으로 항-진균 활성이 달성될 수 있고, 유익하게는 항-진균 약물에 대한 환자 노출 및 그의 잠재적 부작용을 최소화시킬 수 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 항-진균제로서 알릴아민, 예컨대 테르비나핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 조성물에서, 테르비나핀은 적어도 1 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 1.4 중량%, 그러나 바람직하게는 5 중량%를 초과하지 않는 양, 즉 1-5 또는 1.4-5 중량%로 존재한다 (전체 조성물 중 유리 염기로서 계산됨). 적합한 농도의 구체적인 예는 전체 조성물을 기준으로 1 중량%, 1.375 중량%, 2.5 중량% 및 5 중량%일 수 있다.

국소 투여가능한 비히클

본 발명의 조성물의 국소 투여가능한 비히클은, 아민계 항-진균제 및 모노카프린, 뿐만 아니라 제제의 임의의 다른 성분이 용해, 현탁, 분산 또는 유화될 수 있는 제약상 허용되는 비히클이다.

휘발성 용매.

휘발성 용매; 바람직하게는, 수혼화성인 휘발성 용매를 주로 포함하는 국소 투여가능한 비히클을 사용하는 것이 적합한 것으로 밝혀졌다.

본원에서 사용된 용어 "휘발성"은 적용 시 용매가 손발톱의 표면으로부터 증발하는 것을 의미한다. 휘발성 용매는 바람직하게는 실온에서 100 Pa 초과인 측정가능한 증기압을 갖는 화합물이다.

조성물이 손발톱 및 임의로 주변 피부에 투여될 때, 휘발성 용매의 증발은 알릴아민 항-진균제, 모노카프린, 및 조성물의 다른 성분의 매트릭스를 포함하는 "2차 조성물"을 남긴다.

알릴아민 항-진균제 및 모노카프린은 휘발성 용매에 가용성 또는 혼화성이고, 또한 휘발성 용매가 증발하거나 손발톱에 침투한 후에 잔류하는 2차 조성물 중에 용해, 현탁, 분산 또는 유화될 수 있는 것이 바람직하다. 조성물의 임의의 다른 성분이 또한 2차 조성물 중에 용해가능하거나, 현탁가능하거나, 분산가능하거나, 또는 유화가능한 것이 또한 적합하다.

바람직한 실시양태에서 2차 조성물은 손발톱에 적용 후 액체 또는 반-고체 상태로 남아있고, 적용 후 손발톱 상에 휘발성 용매의 증발 후 지속되고/지속되거나, 경질이고/이거나 부착성인 래커, 쉘 또는 필름을 형성하는 고체 잔류물을 남기는 용매 캐스팅 과정에 의해 발생하는 경질 래커, 쉘, 또는 필름을 형성하지 않는다. 따라서, 조성물에는 중합체 필름 형성 화합물이 실질적으로 없거나, 또는 그와 같은 화합물이 포함되는 경우, 그들이 손발톱 표면에의 조성물의 적용 후 필름 또는 래커의 형성을 야기할 양보다 적은 양으로 존재하는 것이 바람직하다.

바람직한 측면에서, 휘발성 용매는 저급 알콜, 보다 바람직하게는 1가 저급 알콜을 포함한다. 보다 더 바람직하게는, 저급 알콜은 C_1-6 알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, 펜탄올 등, 뿐만 아니라 그의 혼합물로부터 선택된다.

1가 저급 알콜에 추가로, 용매는 또한 부톡시 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 휘발성 용매는 에탄올, 특히 에탄올 100% v/v이다.

또 다른 측면에서, 저급 알콜은 디올 또는 트리올을 포함한다. 적합한 디올 및 트리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올, 부틴디올, 펜탄디올, 헥산디올, 옥탄디올, 네오펜틸 글리콜, 2-메틸-1,3-프로판디올, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 디부틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄트리올, 펜탄트리올, 헥산트리올 등, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

한 실시양태에서, 디올은 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 및 그의 혼합물로부터 선택된다.

한 실시양태에 따르면, 휘발성 용매는 조성물을 기준으로 50 중량% 내지 99.85 중량%, 예를 들어, 예컨대 60 중량% 내지 90 중량%, 예를 들어 70-90 중량%, 또는 75-90 중량%의 양으로 본 발명의 조성물 중에 존재한다.

물.

본 발명의 조성물은 또한 일반적으로 적어도 소량의 물을 포함한다. 일반적으로, 조성물 중 물의 양은 1-10 중량%, 바람직하게는 1-5 중량%의 범위이다.

공-용매.

국소 투여가능한 비히클은 또한 수성-알콜 상과 혼화성인 공-용매를 포함할 수 있다.

이러한 목적에 적합한 공-용매는, 예를 들어, 대략 200 내지 대략 6000, 바람직하게는 대략 300 내지 대략 1500 단위의 쇄 길이를 갖는 다가 알콜, 예컨대 글리세린, 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜, 특히 폴리-저급 알킬렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜)이다.

바람직한 측면에서, 조성물은 휘발성 용매로서 저급 알콜, 보다 바람직하게는 1가 저급 알콜, 예컨대 에탄올, 및 공-용매로서 다가 알콜, 특히 프로필렌 글리콜을 포함한다.

공-용매는 존재하는 경우 바람직하게는 조성물의 5 내지 10 중량%의 양으로 존재한다.

추가의 부형제.

본 발명의 조성물은, 예를 들어 계면활성제, 습윤제, 연화제, pH 조정제, 보존제, 항산화제, 윤활제, 침투 증진제, 향료, 착색제, 겔화제, 라디칼 스캐빈저 등, 및 그의 조합 및 혼합물을 포함한, 관련 기술분야에 공지된 추가의 부형제를 포함할 수 있다.

계면활성제.

피부과 적용분야에 적합한 임의의 계면활성제 또는 계면활성제의 군이 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합하다. 이러한 계면활성제는 습윤제, 유화제 또는 가용화제로서 기능할 수 있다. 계면활성제는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 쯔비터이온성, 양쪽성(amphoteric) 또는 양성(ampholytic)일 수 있다.

비-이온성 계면활성제의 예는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 20, 40, 60 및 80; 소르비탄 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트 및 소르비탄 트리올레에이트; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예컨대 브리즈(Brij) 30, 브리즈 97, 에멀겐(Emulgen) 104P, 210P, 200 및 에틸란(Ethylan) 253, 254, 256 및 257; 및 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체, 예컨대 폴리옥실 35 피마자 오일을 포함한다.

전통적인 음이온성 계면활성제는 암모늄 라우릴 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트 (소듐 도데실 술페이트, SLS, 또는 SDS), 및 관련된 알킬-에테르 술페이트 소듐 라우레트 술페이트 (소듐 라우릴 에테르 술페이트 또는 SLES), 도큐세이트 (디옥틸 소듐 술포숙시네이트), 퍼플루오로옥탄술포네이트 (PFOS), 알킬-아릴 에테르 포스페이트 및 알킬 에테르 포스페이트를 포함한다.

전통적인 양이온성 계면활성제는 세트리모늄 브로마이드 (CTAB), 세틸피리디늄 클로라이드 (CPC), 및 벤즈알코늄 클로라이드 (BAC)를 포함한다.

쯔비터이온성 계면활성제는 코카미도프로필 히드록시술타인 및 베타인, 예컨대 코카미도프로필 베타인을 포함한다.

적합하게는, 계면활성제는 0.01 중량% 내지 10 중량%의 양으로 조성물 중에 존재한다. 바람직하게는, 계면활성제는 0.25 중량% 내지 2 중량%의 양으로 존재한다.

습윤제.

본 발명의 조성물에 유용한 습윤제의 비-제한적 예는 글리세롤, 소르비톨, 말티톨, 폴리덱스트로스, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 에스테르, 예컨대 PEG-20 스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-150 스테아레이트, PEG-150 디스테아레이트 및 PEG-100 스테아레이트, 알콕실화 알콜, 예컨대 라우레트-12, 세테아레트-20, 라우레트-23, 글리세레트-7, 글리세레트-12, 글리세레트-26, PEG-4, PEG-6, PEG-8, PEG-12, PEG-32, PEG-75, PEG-150, 및 그의 조합 및 혼합물을 포함한다.

일반적으로, 조성물은 0.1 중량% 내지 10 중량%, 예를 들어 0.5 중량% 내지 5 중량%의 습윤제를 포함할 수 있다.

연화제.

일부 실시양태에서, 조성물은 1종 이상의 연화제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 연화제는 지방 에스테르, 지방 알콜, 또는 그의 조합, 예컨대 비제한적으로, 디이소프로필 아디페이트, 올레일 알콜, 라놀린, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 세틸 락테이트, 세틸 팔미테이트, 수소화 피마자 오일, 글리세릴 에스테르, 히드록시세틸 이소스테아레이트, 히드록시 세틸 포스페이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 디이소프로필 세바케이트, 폴리옥시프로필렌 (5) 폴리옥시에틸렌 (20) 세틸 에테르 (PPG-5-세테트-20), 2-에틸헥실 이소노노에이트, 2-에틸헥실 스테아레이트, C₁₂ 내지 C₁₆ 지방 알콜, C₁₂ 내지 C₁₆ 지방 알콜 락테이트, 이소프로필 라놀레이트, 2-에틸-헥실 살리실레이트, 및 그의 조합 및 혼합물일 수 있다.

1종 이상의 연화제는 1-헥사데칸올, 아세틸화 라놀린, 베헤노실 디메티콘, C₁₂ 내지 C₁₅ 알킬 벤조에이트, 세테아릴 옥타노에이트, 코코글리세리드, 디카프릴레이트/디카프레이트 디메티콘 코폴리올, 디메티콘올, 디옥틸 아디페이트, 글리세릴 스테아레이트, 이소세틸 알콜, 이소헥사데칸, 이소펜틸시클로헥사논, 이소프로필 팔미테이트, 라우릴 락테이트, 미네랄 오일, 메톡시 peg-22/도데실 글리콜 공중합체, 미리스틸 락테이트, 오크릴도데실 네오펜타노에이트, 옥틸 코코에이트, 옥틸 팔미테이트, 옥틸 스테아레이트, 옥틸도데실 네오펜타노에이트, 폴리글리세릴-4 이소스테레이트, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시메틸렌 우레아, 소르브산 칼륨, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 이소세트-3 아세테이트, 및 프로필렌 글리콜 미리스틸 에테르 아세테이트를 포함할 수 있다.

바람직한 연화제는, ISP 반 다이크 인크.(ISP Van Dyk Inc.)로부터 입수가능한 C₁₂-C₁₅ 알콜 락테이트의 혼합물을 포함하는 세라필(CERAPHYL) 41이다. 또 다른 바람직한 연화제는 지방 알콜, 예컨대 세틸 알콜이다.

연화제는 임의의 적합한 양, 예를 들어 0.01 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.25 중량% 내지 2 중량%로 제공될 수 있다.

pH 조정제.

적합한 pH 조정 염기는 아민, 중탄산염, 탄산염, 및 수산화물, 예컨대 알칼리 또는 알칼리성 토금속 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨), 뿐만 아니라 전이 금속 수산화물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, pH 조정제는 산, 산 염, 또는 그의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에 따르면, pH 조정제는 완충제이다. 적합하게는, 완충제는 시트레이트/시트르산, 아세테이트/아세트산, 포스페이트/인산, 포르메이트/포름산, 프로피오네이트/프로피온산, 락테이트/락트산, 카르보네이트/탄산, 암모늄/암모니아, 에데테이트/에데트산, 및 그의 조합 및 혼합물로부터 선택된다.

한 실시양태에 따르면, pH 조정제는 0.01 중량% 내지 10 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에 따르면, pH 조정제는 조성물의 pH를 4 내지 6.5로 조정하기에 충분한 양으로 존재한다.

보존제.

본 발명의 제약 조성물은 보존제를 추가로 포함할 수 있으며, 그의 비-제한적 예는 벤질 알콜, 디아졸리디닐 우레아, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 페녹시에탄올, 소르브산, 벤조산, 그의 염, 및 그의 조합 및 혼합물을 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 보존제를 0.01 중량% 내지 2 중량%의 양으로 포함한다.

추가의 활성제.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, 제약 조성물은 제2 제약 활성, 국소 투여가능한 작용제를 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, 제2 제약 활성제는 항박테리아제, 코르티코스테로이드 및 비타민 D 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

적합하게는, 항박테리아제는 겐타마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 세프포독심 프록세틸, 클린다마이신, 린코마이신, 에리트로마이신, 바시트라신, 그라미시딘, 반코마이신, 독시시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 테트라시클린, 포스포마이신, 푸시드산, 무피로신, 술프아세트아미드, 메트로니다졸, 답손, 트리클로산, 4급 암모늄 염, 은 술파디아진, 및 그의 염 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 조성물은 피부 또는 점막의 다양한 질환 및 장애를 치료하는 데 사용될 수 있지만, 이들은 가장 유리하게는 손 또는 발의 손발톱과 관련된 상태를 치료하는 데 사용된다. 본 발명의 조성물 및 방법은 손발톱 내로 및 손발톱을 통해 및 손발톱 바닥으로의 아민계 항진균 성분의 증가된 침투를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 조성물은 인간 또는 다른 동물, 예컨대 고양이, 개, 말, 소, 양, 염소, 돼지 및 조류에서의 질환 및 장애를 치료하는 데 효과적으로 사용될 수 있다. 인간 및 수의학적 환자에서, 본 발명의 조성물은 치료되는 특정 동물에 따라, 손발톱, 발굽, 뿔 또는 부리와 관련된 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 조갑진균증 및 손발톱 및 손발톱 바닥의 다른 장애의 치료에 특히 매우 적합하다. 조성물은 특정 피부사상균 트리코피톤 루브룸을 치료하는 데 특히 효과적이다. 한 실시양태에 따르면, 본 발명은 티. 루브룸 감염으로 인한 진균성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 진균성 장애는 조갑진균증, 족부 백선 (무좀), 고부 백선 (서혜부) 및 피부사상균증 (버짐)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에 따르면, 진균성 상태는 조갑진균증이다. 본 발명의 조성물은 또한 트리코피톤 멘타그로피테스 및 에피더모피톤 플로코숨으로 인한 진균성 상태를 치료하는 데 효과적이다.

사용 시 조성물은 조성물이 적용될 수 있는 임의의 수단에 의해 손발톱 및 주변 조직의 표면에 투여된다. 적용의 방법은 조성물의 물리적 상태, 조성물이 액체, 반고체 또는 고체 형태인지 여부, 및 조성물이 액체인 경우 조성물의 점도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물은 이환된 손발톱 및 주위 조직 상에 문질러지거나, 페인팅되거나, 가볍게 두드려지거나, 적하되거나, 분무되거나, 와이핑되거나, 펴 발라지거나, 부어지거나, 또는 침액으로서 이용될 수 있다.

치료의 빈도 및 요법의 지속기간은 치료될 상태, 조성물 중 활성 성분의 정체 및 농도, 및 활성 성분 이외의 조성물의 구성성분을 포함한 여러 인자에 따라 달라질 것이다.

전형적으로, 치료의 빈도는 1일 2회 내지 매주 1회, 바람직하게는 1일 1회일 것이다.

국소 치료의 바람직한 지속기간은 전형적으로 적어도 약 36주, 바람직하게는 그 초과, 예컨대 예를 들어 40주 또는 48주이다. 치료 효능에 대한 바람직한 기준은 완전한 치유 (즉, 진균 박멸)이며, 이는 치료 종료 시에 평가될 수 있으나, 바람직하게는 치료 종료 4 내지 12주 후, 가장 바람직하게는 치료 종료 4주 후에 평가된다.

조합 요법. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 진균성 상태의 치료를 증진시키기 위해 추가의 (개별) 투여 형태와 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 추가의 투여 형태는 본 발명의 조성물과 동시에, 즉 병용하여 적용 또는 복용될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 조성물 및 추가의 투여 형태 중 하나는 아침에 투여되고, 다른 것은 저녁에 투여된다 (또는 그 반대의 경우도 마찬가지이다).

따라서, 예를 들어, 본 발명의 조성물은 항-진균제를 포함하는 별개의 경구 조성물과의 조합으로서 투여된다. 경구 조성물에 사용하기에 적합한 예시적인 항-진균제는 테르비나핀, 알바코나졸, 프라미코나졸, 이트라코나졸, 그리세오풀빈 또는 플루코나졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

대안적 실시양태에 따르면, 본 발명의 제약 조성물은 유지 요법으로서 사용된다. 유지 요법은 1차 치료 후, 진균성 상태의 증상의 실질적인 또는 완전한 완화 후에 개시된다.

정의

본원에 사용된 용어 "투여되는", "투여하는" 및 "투여"는 타당한 의료 행위에서 치료 효과를 제공하기 위한 방식으로 환자에게 조성물을 국소적으로 전달하는 임의의 방법을 지칭한다.

상기 및 본원에 사용된 단수 용어 ("a" 및 "an")는 열거된 구성요소 중 "하나 이상"을 지칭한다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수의 사용은 복수를 포함한다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 출원에서 단수 용어 및 "적어도 하나"는 상호교환가능하게 사용된다.

본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 실시양태의 기재는 "포함하는" 언어를 사용하지만, 일부 구체적인 경우에 실시양태가 대안적으로 "본질적으로 이루어진" 또는 "이루어진"이라는 언어를 사용하여 기재될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 본원에서 동의어인 활성제 또는 활성 성분, 또는 제약 활성제 또는 제약 활성 성분의 "유효량" 또는 "치료 유효량"이라는 어구는 투여 시 치료 효과를 갖기에 충분한 활성제의 양을 지칭한다. 아민계 항-진균제의 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 진균성 상태, 예를 들어 조갑진균증을 치료 또는 예방하고, 바람직하게는 박멸할 것으로 기대된다. 유효량은 치료되는 특정한 상태, 상태의 중증도, 치료 지속기간, 및 사용되는 조성물의 구체적인 성분에 따라 달라질 것이다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고, 또한 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 하기를 포함한다: (1) 산, 예컨대, 예를 들어, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 글루콘산, 글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 인산, 프로피온산, 소르브산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 자연 및 합성 유래 아미노산, 및 그의 혼합물로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 (i) 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리성 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 (ii) 유기 염기, 예컨대, 예를 들어, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 N-메틸글루카민을 양성자화시키는 경우에 형성된 염.

본원에 사용된 용어, 명시된 성분이 "실질적으로 없는"은 1% 미만의 명시된 성분을 갖는 조성물을 지칭한다.

본원에 사용된, 상태의 "치료" 또는 "치료하는"은 그의 적어도 하나의 증상의 완화, 그의 중증도의 감소, 또는 그의 진행의 지연, 예방 또는 억제를 포괄한다. 치료는 상태가 완전히 치유되는 것을 의미할 필요는 없다. 본원에서 유용한 조성물은 단지 상태의 중증도를 감소시키거나, 그와 관련된 증상의 중증도를 감소시키거나, 환자의 삶의 질 개선을 제공하거나, 또는 상태의 발병을 지연, 예방 또는 억제시킬 필요가 있다.

본 교시 내용을 보다 잘 이해하고 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하지 않는 목적을 위해, 달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 양, 백분율 또는 비율, 및 다른 수치 값을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 사용된 다른 용어는 그의 관련 기술분야에 공지된 의미에 의해 정의되는 것으로 의도된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본원에 기재된 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

하기 실시예는 본 발명의 예시이며, 그를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

실험 방법:

시험관내 터처브 ^® 억제 구역 (ZOI) 및 처브터 ^® 감염된 인간 사체 손발톱 모델.

메드팜 리미티드(Medpharm Ltd.)에 의해 개발된 터처브^® ZOI 모델을 본 발명의 조성물로부터 손발톱을 통한 침투 및 테르비나핀의 항-진균 효능에 대한 제제의 스크리닝에 사용하였다. 장치는 수용 챔버로부터 투여 챔버를 분할하기 위해 적합한 밀봉을 유지하면서 인간 손발톱의 자연적인 곡률을 수용하도록 설계된 하우징을 갖는 변형된 프란츠-유형 셀로 구성된다. 처브터^® 손발톱 감염 모델 (메드팜 리미티드)을 또한 티. 루브룸 감염된 인간 사체 손발톱 샘플에 대한 제제의 시험에 사용하였다. 이 모델에서 ATP 활성은 진균 생존율의 척도로서 사용된다 (즉, 보다 높은 ATP 활성은 보다 높은 진균 생존율 및 이에 따른 보다 낮은 항-진균 효능에 상응함). 터처브^® 및 처브터^® 모델은 문헌 [R. Turner et al., "A Novel Vehicle for Enhanced Drug Delivery Across the Human Nail for the Treatment of Onychomycosis," Int J Pharm Compd. 2016;20(1):71-80]; 문헌 [L. Christensen et al., "Evaluation of the ability of a novel miconazole formulation to penetrate nail by using three in vitro nail models," Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(7):02554-16]; 및 문헌 [M. Brown et al. (2018) "Use of in vitro performance models in the assessment of drug delivery across the human nail for nail disorders," Expert Opinion on Drug Delivery, 15:10, 983-989]에 기재되어 있다.

터처브^® 검정을 위해, t=0에서, 각각의 시험 제제 10 μL의 단일 용량을 전층 개별 손발톱의 배측 상에 피펫팅하고, 손발톱을 층류 캐비넷에서 10분 동안 공기 건조시켰다. 손발톱을 터처브^® 셀 내에 탑재시키고 (n=6, 평균 ± SEM), 7일 동안 20-25℃에서 인큐베이션하였다. 손발톱 밑의 티. 루브룸-접종된 한천 상에서 피부사상균 성장의 억제 구역의 길이를 측정함으로써 시험 제제의 효능을 결정하였다. "감염된" 대조군은 유기체를 접종하였지만, 시험 제제로 처리하지 않았다. "비-감염된" 대조군은 티. 루브룸을 접종하지도, 시험 제제로 처리하지도 않았다.

ATP 검정

보정 곡선을 생성하고 (전형적인 실험 범위에 걸쳐 ATP 회수 및 발광 단위 사이의 선형성을 보여주기 위해), 검정에 대한 시험 제제로부터의 유의한 켄칭 효과가 없었음을 입증하기 위해 ATP 검정을 사용하였다.

시험관내 소 발굽 투과 연구.

사전-슬라이싱된 소 발굽 (두께 0.08 mm- 0.10 mm)을 통과하는 제제로부터의 테르비나핀 투과를 손발톱 어댑터가 장착된 수동 프란츠 확산 IVRT 장치를 사용하여 평가하였다. 각각의 시험 제제의 단일 300 ㎕ 용량을 발굽 샘플에 적용하고, 7일 후에 0.01% 아지드화나트륨을 함유하는 시트레이트 완충제 pH 5.0의 수용체 배지 내로의 누적 약물 투과를, HPLC를 사용하여 0.1 ㎍/ml의 정량 하한치로 정량화하였다.

테르비나핀/케라틴 결합 검정.

대조군 (100% 에탄올 중의 테르비나핀)과 비교하여, 테르비나핀이 모노카프린을 또한 포함하는 본 발명의 조성물 중에 존재하는 경우에 소 발굽-유래된 케라틴에 대한 테르비나핀의 친화도는, 원심분리 튜브 내에서 3 ml의 제제를 대략 300 mg의 케라틴에 첨가하고; 9일 동안 샘플을 진동 플레이트 상에 두고; 2,000 rpm에서 10분 동안 샘플을 원심분리함으로써 결정되었다. 상등액 중 미결합 약물을 검정하여 % 테르비나핀 결합을 계산하였다.

실시예 1.

표 1에 나타낸 제제를 상기 기재된 바와 같이 터처브^® ZOI 검정에서 시험하였다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 1% 테르비나핀 및 5.7% 모노카프린을 포함하는 본 발명의 시험 제제 (1)은, 터처브^® 셀에서의 티. 루브룸의 전체 사멸과 동등한 3.4 ± 0.1 cm의 ZOI를 야기하였다. 비교 제제 (2) 라미실^® 크림 및 (4) 라미실^® 원스의 적용 후에는 확인가능한 ZOI가 없었으나; 비교 제제 (3), 즉 라미실^® 덤겔의 경우 0.3 ± 0.2 cm의 평균 ZOI가 있었다. 비교물 (5) 주블리아^® 및 (6) 펜락^®에 대한 평균 ZOI는 각각 3.0 ± 0.2 및 0.1 ± 0.1 cm였다.

95% 신뢰 수준에서 전체 집단으로서 통계적으로 비교하였을 때, 본 발명의 시험 제제 (1) 및 비교물 (5) (주블리아^®)에 대한 평균 ZOI는 통계적으로 차이가 없었지만 (p ≥ 0.05); 둘 다 나머지 시험 제제의 평균 ZOI와는 통계적으로 차이가 있었다 (p < 0.05).

주블리아^® 이외의 비교물의 평균 ZOI는 서로 통계적으로 차이가 없었다 (p ≥ 0.05). 이들 제제에 대한 작은 ZOI, 또는 구역 없음은 비교적 낮은, 손발톱을 통한 항-진균 효능을 나타내었다.

결과는 본 발명의 테르비나핀/모노카프린 조성물 및 주블리아^®가 항-진균 효능과 관련하여 다른 비교 제제를 능가하였음 (p < 0.05)을 입증한다.

추가로, 90% 신뢰 수준에서 독립적 샘플로서 비교할 때, 본 발명의 테르비나핀/모노카프린 조성물은 항-진균 효능에서 주블리아^®를 능가하였다 (p < 0.05).

실시예 2

용액 섀시 중, 1% 테르비나핀 단독 [(A) 및 (B)], 1.4% 또는 5.7% 모노카프린 단독 [(C) 및 (D)], 또는 1% 테르비나핀 및 1.4% 또는 5.7% 모노카프린의 조합 [(E) 및 (F)]을 활성 성분으로서 포함하는, 표 2에 열거된 다양한 제제의 시험을 위해 터처브^® ZOI 검정을 사용하였다.

도 2는 비교물로서 주블리아^®를 사용한 ZOI 조사의 결과를 나타낸다. 모노카프린 단독 제제인 (C) 및 (D)는 높은 모노카프린 농도 (D)에서만 약간의 효능을 나타내었다. 테르비나핀--단독 용액 제제인 (A) 및 (B)는 이전에 시험된 라미실^® 비교물과 비교하여 개선된 효능을 나타내었고, 증가된 테르비나핀 농도는 증가된 ZOI와 상관관계가 있었다.

특히, 1% 테르비나핀 및 1.4% 모노카프린을 포함하는 시험 제제 (E)에 대한 ZOI는 시험 제제 (A) (1% 테르비나핀), 및 (E) 모노카프린 (1.4%)에 대한 구역을 합한 것보다 통계적으로 더 컸으며 (p < 0.05), 이는 모노카프린과 조합된 테르비나핀의 상승작용적 항-진균 효과를 나타낸다. 게다가, 제제 (E)는 제제 (F)를 능가하였으며, 이는 테르비나핀 대 모노카프린의 비가 또한 중요한 인자임을 나타낸다.

실시예 3

터처브^® ZOI 검정을 사용하여 용액 섀시 중, 모노라우린 (C₁₂) [시험 제제 (H)], 모노카프릴레이트 (C₈) [시험 제제 (K)], 또는 운데실렌산 [시험 제제 (M)] 중 어느 하나와 조합된 1% 테르비나핀, 뿐만 아니라 용액 섀시 자체 ("비히클")의 항-진균 효능을 평가하고, 실시예 2의 제제 (A), (C) 및 (E) 및 비교물 주블리아^®에 대해 이전에 얻어진 ZOI 결과와 비교하였다. 또한 테르비나핀의 부재 하에, 모노라우린 [시험 제제 (G)] 모노카프릴레이트 [시험 제제 (I)] 및 운데실렌산 [시험 제제 (L)]을 포함하는 제제를 시험하였다. 제제 세부사항이 표 3에 제공된다.

도 3에 나타낸 바와 같이, 시험 제제 (E) (3.15±0.16 cm) 및 비교물 주블리아^® (2.93±0.17 cm)에서 가장 큰 ZOI가 관찰되었다. 평균 ZOI 거리의 통계적 유의성에 기초한, 시험 제제의 항-진균 성능의 순위는 하기와 같았다:

(E), 주블리아^® > (K) > (A), (H) > (M) > (C), (G), (L), (I), 비히클

쌍별로 비교하였을 때, 시험 제제 (E) (1% 테르비나핀, 1.4% 모노카프린)에 대한 ZOI는 (A) (테르비나핀 1%) 및 (C) (모노카프린 1.4%)의 구역을 합한 것보다 통계적으로 더 컸으며, 이는 테르비나핀 및 모노카프린의 조합의 상승작용적 항-진균 효과를 나타낸다. 그러나, 시험 제제 (A) 및 (L)의 억제 구역을 합한 것은 시험 제제 (M)의 억제 구역보다 더 컸으며, 이는 운데실렌산 및 테르비나핀을 조합하는 것이 테르비나핀 및 모노카프린의 조합에서 관찰된 상승작용을 발휘하기보다는 항-진균 효능을 감소시킨다는 것을 나타낸다.

데이터는 1.4% 농도의 모노카프린 (C), 모노라우린 (G), 및 모노카프릴레이트 (I) 단독은 항-진균 활성을 제공하지 않았음을 나타낸다. 또한, 테르비나핀을 모노라우린 또는 모노카프릴레이트와 조합하는 것은 상승작용적 항-진균 효과를 제공하지 않았다.

요약하면, 도 3에서 제시된 데이터의 경향은 최적의 모노글리세리드 쇄 길이가 C₁₀ (모노카프린)임을 나타내는데, 이는 조합 및 단일 시험 제제 둘 다에서 모노카프릴레이트 (C_B) 및 모노라우린 (C₁₂)보다 더 큰 항-진균 효능을 부여하기 때문이다.

실시예 4

터처브^® ZOI 검정을 사용하여, 표 4에 제시된 시험 제제 중 테르비나핀 대 모노카프린의 중량비를 변화시키는 것의 효과를 평가하였고, 대조군으로서 용액 섀시 ("비히클")를 사용하였다.

도 4는 ZOI 연구의 결과를 나타낸다. 최대 내지 최소 평균 ZOI 거리에 기초하여, 시험 제제의 항-진균 성능을 하기와 같이 등급화하였다:

(Q), (R), (S) (완전 사멸) > (N) > (O) > (P) > 비히클

낮은 테르비나핀 농도 (0.25%)에서 테르비나핀 대 모노카프린의 중량비를 1 미만으로 감소시키는 것은, 감소된 제제 항-진균 활성을 야기하였다.

데이터는 상기 제제에서 테르비나핀 농도가 약 1.38% 이상이고, 테르비나핀 대 모노카프린 중량% 비가 약 1 내지 3.5, 바람직하게는 약 1:1인 경우에 우수한 항-진균 효능이 달성되었음을 나타낸다.

높은 수준의 테르비나핀 (5% w/w) 및 중간 수준의 모노카프린 (1.4% w/w)을 함유하는 시험 제제 (S)는 시험 시스템에서 티. 루브룸의 완전한 사멸을 나타내었다. 그러나, 시험 제제 (Q), (R) 및 (S) 사이에 통계적으로 유의한 차이는 없었으며, 이는 테르비나핀 대 모노카프린의 최적의 중량비를 사용함으로써, 더 낮은 수준의 테르비나핀에서 유사한 항-진균 활성이 달성될 수 있고, 따라서 항-진균 약물에 대한 환자 노출 및 그의 잠재적 부작용을 최소화할 수 있음을 나타낸다.

실시예 5

처브터^® 감염 손발톱 모델을 사용하여, 비교물 주블리아^® 및 비히클에 대한 표 2의 시험 제제 (A) 및 (E)의 항-진균 효능을 조사하였다. 각각의 제제의 단일 2 ㎕ 용량을 손발톱에 적용하고, 손발톱을 25℃에서 24시간 동안 유지하였다.

각각의 시험 제제의 평균 ATP 회수율은 (감염된 대조군과 비교하여) 하기와 같았으며: 제제 (A) [테르비나핀 (1% w/w) 용액]의 경우 18.6%; 제제 (E) [테르비나핀 (1% w/w) 및 모노카프린 (1.4% w/w) 용액)]의 경우 7.0%, 주블리아^®의 경우 3.4%, 및 비히클의 경우 51.7%, 도 5에 도시되어 있다.

본 발명의 시험 제제 (E)는 통계적으로 티. 루브룸에 대해 비교물인 주블리아^®만큼 효과적이었으며 (p > 0.05); 이들 둘 다는 또한 비-감염된 대조군과 통계적으로 유사하였고 (p > 0.05), 이는 유기체의 완전한 사멸을 나타낸다.

1% 테르비나핀 단독을 포함하는 제제 (A)는 티. 루브룸에 대해 효과적이었지만, 이 제제는 비-감염된 대조군과 통계적으로 차이가 있었고 (p 0.05), 이는 완전한 사멸이 달성되지 않았음을 나타낸다. 이 모델에서 비히클 단독의 적용 후에 어느 정도의 항-진균 효능이 관찰되었다.

각각의 경우에서 ATP 회수율의 통계적 비교에 기초하여, 용액을 하기와 같이 등급화하였다:

(E) 및 주블리아^® > (A) > 비히클

요약하면, 데이터는 감염된 손발톱 모델에서 본 발명의 조성물의 단일 용량의 적용이 티. 루브룸의 완전한 사멸을 야기할 수 있음을 시사한다.

실시예 6

비교물 라미실^® 덤겔, 라미실^® 크림, 테르비나핀 1% 용액, 및 테르비나핀 1% + 모노카프린 1.4%를 포함하는 본 발명의 조성물로부터의, 70-90 ㎛ 두께의 소 발굽을 통한 테르비나핀의 투과를 도 6에 나타내었다 (활성 제제 및 감염된 대조군에 대해 n=6회 반복실험, 위약 및 비-감염된 대조군에 대해 n=3회 반복실험; 평균 ± SEM).

7일 후에 투과된 테르비나핀의 누적량은 127.5㎍/cm2이다. 이는 라미실^® 크림보다 거의 9x 더 크고 라미실^® 덤겔보다 4.9x 더 크다.

데이터는 ZOI 결과와 상관관계가 있고, 본 발명의 조성물이 손발톱을 통과하여 테르비나핀을 효율적으로 전달함을 나타낸다.

실시예 7

약물 케라틴 친화도는 조갑진균증에서 항-진균 약물의 효능에 영향을 미치는 중요한 물리화학적 특성이며, 테르비나핀과 같이 이들 중 다수는 케라틴에 대해 높은 친화도를 가져, 손발톱을 통해 침투하는 그들의 능력을 방해하는 것으로 보고되어 있다. 도 7은 100% 에탄올 (대조군) 및 본 발명에서 케라틴-결합된 테르비나핀의 백분율을 나타낸다.

데이터는 본 발명의 조성물 중 모노카프린의 포함이 테르비나핀에 결합하는 케라틴의 능력을 유의하게 감소시킨다는 것을 나타낸다. 유리 테르비나핀은 따라서 손발톱을 통해 침투하고 표적 부위에 효과적으로 도달하여 손발톱 바닥에서 성장하고 있는 진균을 사멸시킬 수 있다.

Claims (18)

1. 국소 투여가능한 비히클 중에 치료 유효량의 아민계 항-진균제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 모노카프린을 5:1 내지 1:6 (아민 유리 염기:모노카프린)의 중량% 비로 포함하는, 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 조갑진균증, 또는 트리코피톤 루브룸 및/또는 트리코피톤 멘타그로피테스로 인한 손발톱 단위의 다른 진균성 상태를 치료 또는 예방하기 위한 국소 제약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 아민계 항-진균제가 알릴아민 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 조성물.
3. 제2항에 있어서, 아민계 항-진균제가 테르비나핀 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 조성물.
4. 제3항에 있어서, 테르비나핀 및 모노카프린이 (조성물의 총 중량을 기준으로) 3.5:1 내지 1:1.4 (아민 유리 염기:모노카프린)의 중량% 비로 존재하는 것인 조성물.
5. 제3항에 있어서, 테르비나핀 및 모노카프린이 1:1.4 내지 1:5.7 (아민 유리 염기:모노카프린)의 중량% 비로 존재하는 것인 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1 중량%의 테르비나핀 (유리 염기)을 포함하는 조성물.
7. 제1항에 있어서, 1 중량%의 테르비나핀 (유리 염기) 및 1.4 내지 5.7 중량%의 모노카프린을 포함하는 조성물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 투여가능한 비히클이 에탄올, 프로필 알콜, 이소프로필 알콜, n-부틸 알콜, t-부틸 알콜, 부톡시 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 휘발성 용매를 포함하는 것인 조성물.
9. 제8항에 있어서, 적어도 1종의 휘발성 용매가 에탄올을 포함하는 것인 조성물.
10. 제8항에 있어서, pH 조정제, 습윤제, 필름 증량제, 킬레이팅제, 항산화제, 보존제, 가소제, 침투 증진제, 향료, 착색제, 계면활성제, 연화제, 겔화제 및 라디칼 스캐빈저로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
11. 제10항에 있어서, C₁₂-C₁₅ 알콜 락테이트 및 세틸 알콜로부터 선택된 연화제를 포함하는 조성물.
12. 제1항에 있어서, 제2 제약 활성제를 포함하는 조성물.
13. 제12항에 있어서, 제2 제약 활성제가 항박테리아제, 항-진균제, 코르티코스테로이드 및 비타민 D 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 진균성 상태가 족부 백선, 고부 백선, 피부사상균증 및 조갑진균증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
15. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 조성물:
    

    
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 이환 부위에 국소 적용하는 것을 포함하는, 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 조갑진균증, 또는 트리코피톤 루브룸 및/또는 트리코피톤 멘타그로피테스로 인한 손발톱 단위의 다른 진균성 상태를 국소 치료 또는 예방하는 방법.
17. 제16항에 있어서, 진균성 상태가 족부 백선, 고부 백선 및 피부사상균증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
18. 제16항에 있어서, 진균성 상태가 조갑진균증인 방법.

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