KR20120015319A

KR20120015319A - 피부 및 손발톱의 진균 감염의 국소적 치료에 적절한 조성물

Info

Publication number: KR20120015319A
Application number: KR1020117027137A
Authority: KR
Inventors: 페터 므라데노비치
Original assignee: 바이오셉타 코포레이션
Priority date: 2009-05-15
Filing date: 2010-04-29
Publication date: 2012-02-21
Also published as: AU2010246847B2; IL216323A0; EP2429517B1; BRPI1014488A2; EP2429517A4; JP2012526727A; EP2429517A1; WO2010130028A1; CU20110209A7; ZA201108335B; MX2011012143A; AU2010246847A1; JP5740393B2; CN102427811A; NZ595867A; RU2011146135A

Abstract

피부 및 손발톱 진균 감염, 그중에서도 족부백선 및 샅백선의 국소적 치료에 적절한 약제학적 조성물. 조성물의 활성 성분은 둘 이상의 산의 상승 조합으로 된 둘 이상의 저분자량 유기산 및 이들의 염이다. 활성 성분의 항진균 활성은 비-휘발성 흡습성 용매의 사용을 통해 더욱 증진된다.

Description

피부 및 손발톱의 진균 감염의 국소적 치료에 적절한 조성물{COMPOSITIONS SUITABLE FOR THE TOPICAL TREATMENT OF FUNGAL INFECTIONS OF THE SKIN AND NAILS}

발명의 분야

본 발명은 피부에(피부진균증) 그리고 손톱과 발톱에(손발톱진균증) 발생할 수 있는 진균 감염의 국소적 치료를 위한 적절한 조성물에 대한 것이다. 그 중에서도 흔히 족부백선(무좀), 조갑백선(손발톱 감염), 샅백선(완선), 몸백선, 어루러기 및 칸디다백선(Tinea candidiasis)이라고 또한 알려진 이들 진균 감염은 백선균(Trichophyton), 표피사상균(Epidermophytia), 소포자균(Microsporum) 및 칸디다(Candida) 속(genus)에 속한 것들과 같은 상이한 유형의 진균에 의해 유발된다.

발명의 배경

손발톱의 진균 감염은 조상(nail bed) 또는 조판(nail plate)의 가장 흔한 질병 중의 하나다. 성인 인구의 6 내지 8 퍼센트가 이러한 진균증에 다양한 정도로 영향받는 것으로 추정된다. 손발톱의 진균 감염(손발톱진균증)은, 수많은 다른 진균들이 또한 이러한 감염증을 유발한다고 알려져 있지만, 흔히 피부사상균에 의해, 가장 흔하게는 모창백선균(T. mentagrophytes, 지지간백선균(T. interdigitale)으로 또한 알려짐) 및 적색백선균(T. rubrum) 중의 하나에 의해 유발된다. 족부백선(무좀), 샅백선(완선) 및 몸백선과 같은 피부의 진균 감염(피부진균증)은 또한 진균 중에서도 적색백선균 및 모창백선균에 의해 흔하게 유발된다. 모창백선균은 망(web) 또는 소포성 감염을 유발시키며 일반적으로 통상적인 비처방전(over-the-counter, OTC) 약제에 의해 쉽게 치료된다. 그러나 적색백선균은 더욱 넓게 퍼진 감염을 유발시키며 치료하기가 상당히 더욱 어렵다.

피부 및 손발톱 진균증의 국소적 치료에 사용하기 위한 많은 수의 약제학적 조성물이 당해 분야에 기재되어 있다. 이들 국소 적용은 다양한 처방 및 비처방 활성 성분을 포함하는 로션, 스프레이, 젤 및 연고를 포함한다.

미국 특허 제6,080,744호는 진균성 감염에 대해 케타코나졸, 나이스태틴, 미코나졸 니트레이트, 톨나프테이트, 클로트리마졸, 운데센산, 징크 언데세노에이트, 프로피온산 및 프로피온산 나트륨을 비롯한 다수의 활성 성분을 포함하는 혼합물로 구성되는 크림-기반의 국소적 치료를 기재한다. 선택적으로, 조성물은 항생제(예를 들면, 젠타마이신) 또는 소염제(예를 들면, 디프로피오네이트 베타메타손)와 같은 추가적인 활성 성분을 포함할 수 있다.

유럽 특허 출원 제1 787 652 A1호는 티트리 오일(Melaleuca alternifolia essential oil, 터피넨-4-올 및 시네올로 구성됨), 벤조에이트 화합물(벤조산 및 이의 염) 및 공지 항진균 화합물인 미코나졸 니트레이트를 포함하는 항진균 조성물을 기재한다.

미국 특허 제5,512,200호는 두 개의 무기산(하나는 물에 완전히 해리되고, 다른 하나는 첫 번째 것보다 덜 강함) 및 두 개의 유기산으로 구성된 낮은 pH를 가지는 조성물을 기재한다. 이들 조성물에 대해 교시된 용도들 중에는 약제학적 작용제, 수처리, 국소 살균제, 및 배터리액의 대체물이 존재한다. 이들 조성물은 낮은 pH로 인해, 특히 국소 투여시 피부를 자극하여 환자의 순응에 문제를 일으키고 따라서 감염의 효과적인 제거에 문제를 일으킬 것으로 예상될 수 있다.

미국 특허 제6,664,292호는 손발톱의 진균 감염의 치료를 위한, 저급 알코올, 바람직하게는 메탄올, 및 저급 카복실산으로 구성된 조성물을 기재한다.

미국 특허 제4,824,865호는 족부백선을 비롯한 다양한 피부 용태의 치료를 위한, 수성 또는 비-수성 에탄올과 같은 비히클(vehicle)에 2-하이드록시옥탄산, 2-케토옥탄산 및 이의 특정 에스테르를 포함하는 조성물을 기재한다.

미국 특허 제6,214,889호는 악성 피부 용태의 치료를 위한, 증류수 및 임의선택적 겔화제에서 바람직하게는 약 50%의 농도로 포름산 칼륨, 포름산 나트륨, 포름산 칼슘 또는 포름산 세슘 중 하나 이상으로 구성되는 액체 및 젤 조성물을 기재한다.

미국 특허 제6,921,529호는 중합체 기질에 분산되어 과포화된 하이드로-젤을 형성하는 약한 유기산을 포함하는 국소용 조성물을 기재한다. 선택적으로, 아졸 유도체(가령, 케타코나졸, 미코나졸 니트레이트, 클로트리마졸), 운데실렌산, 티트리 오일(Melaleuca alternifolia), 또는 살리실산과 같은 다른 공지된 항진균제의 사용이 하이드로젤에 첨가될 수 있다.

국제 특허 출원 제2006/042324호는 알킬 및 하이드록시알킬 셀룰로오스, 극성 양성자성 용매, 나프티딘, 시클로피록스 또는 테르비나핀과 같은 항진균제, 글리콜 에테르, 지양제(antipruritic agent), 및 용해성 증진제, 계면활성제 및 습윤제 중 하나 이상을 포함하는, 체조직에 부착되는 비-수용성, 필름-형성 조성물을 기재한다.

미국 특허 제6,159,977호는 폴리글리콜의 무수용액에서 디메틸설폭사이드 및 소염제와 조합으로 클로트리마졸, 톨나프테이트, 나이스태틴 또는 운데실렌산과 같은 항진균제를 포함하는 항진균 조성물을 기재한다.

미국 특허 제7,074,392호는 나프티딘, 미코나졸, 클로트리마졸, 등과 같은 일반 작용제에서 선택된 항진균제, 및 선택적으로 각질 용해제, 보습제, 물, 및 소수성 비-수용해 중합체와 같은 중합체 필름-형성제, 및 적어도 하나의 휘발성 용매를 비롯한 용매 시스템을 포함하는 항진균 조성물을 기재한다. 선택적으로, 조성물은 또한 하나 이상의 항생제, 항바이러스제 또는 건선치료제를 포함할 수 있다.

미국 특허 제6,231,875호는 활성 성분, 산성화제(염산, 황산, 글리콜산, 락트산 또는 아세트산과 같은 낮은 pH를 갖는 산), 및 휘발성 용매(예를 들면, 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트)를 포함하는 조성물을 기재한다. 활성 성분은 바람직하게는 아졸(케토코나졸, 플루코나졸, 클로트리마졸), 알릴아민(테르비나핀 또는 나프티핀), 또는 이들의 혼합물과 같은 항진균 약제로 기재되며, 또한 항생제, 건선치료제, 손발톱 성장 촉진제, 및 영양제를 포함할 수 있다.

이들이 당분야에 기재된 국소용 항진균 조성물에 존재함에도 불구하고, 일부 정도까지 항진균 특성을 나타내는 것으로 공지된 수많은 작용제가 OTC 국소 항진균 제조물에서 활성 성분으로 사용되는 경우에 US 식약청(FDA)에 의해 안전하지 않고 효과적이지 않은 것으로 밝혀졌다. 이들 작용제는 알클록사, 명반(alum), 알루미늄 설페이트, 이차 아밀트리크레졸, 염기성 푸크신, 벤제토늄 클로라이드, 벤조산, 벤족시퀸, 붕산, 장뇌(camphor), 캔디사이딘, 클로로티몰, 콜 타르, 디클로로펜, 멘톨, 메틸파라벤, 옥시퀴놀린, 옥시퀴놀린 설페이트, 페놀, 페놀레이트 소듐, 페닐 살리실레이트, 프로피온산, 프로필파라벤, 레조시놀, 살리실산, 소듐 보레이트, 소듐 카프릴레이트, 나트륨 프로피오네이트, 황, 탄닌산, 티몰, 톨린데이트, 트리아세틴, 징크 카프릴레이트, 및 징크 프로피오네이트를 포함한다. 현재, OTC 국소용 항진균 조제용 물질에서 활성 성분으로 사용하기에 FDA에서 유일하게 안전하고 효과적인 것으로 인정하는 항진균제는 클리오퀴놀, 할로프로긴, 미코나졸 니트레이트, 포비돈-요오드, 톨나프테이트, 운데실렌산 및 이의 염, 및 클로트리마졸이다. 비-처방전 약물 외에도, 테르비나핀과 같은 수많은 처방 약물이 또한 진균감염의 치료에 사용가능하다. 테르비나핀이 국소적으로 적용되는 다양한 OTC 제형에 사용가능한 반면, 이들은 구강 투여되는 형태로는 손발톱 감염의 치료에서 사용되도록 지시되지 않는다.

비록 이제는 FDA에서 안전하지 않고 효과적이지 않은 것으로 여겨지는 상기 성분의 일부를 사용하는 약제학적 조성물이 공지이며 이들의 효능에 대한 FDA의 결정이 있기 이전에 비-처방전 약물로서, 가장 두드러지게는 휘트필드 연고(유화 베이스에 조합된 벤조산 및 살리실산)가 판매되기도 했지만, 이들은 일반적으로 효과가 없는 것으로 생각된다. 징후의 일부 완화를 제공하는 것으로 보이기는 하지만, 이들 조성물로의 치료를 중지한 후에 감염의 재발이 대체로 일반적이다.

처방 및 비-처방 모두에 해당하는, 많은 수의 상이한 국소 조제물이 진균 감염의 치료에 사용가능하기는 하지만, 이들 조제물의 대부분은 상이한 유형의 피부 및 손발톱에 감염되는 지속성 진균, 특히, 흔히 손발톱 내부에 깊숙히 파뭍히고 따라서 국소적 치료로는 도달하기에 어려운 손발톱의 진균 감염을 치료하기에 효과적이도록 충분히 넓은 스펙트럼을 가지지 않는다. 추가적으로, 존재하는 일부 조제물은 대상이 치료를 견딜 수 없게 하는 독성 및 알러지 유발 물질을 함유한다. 이들 조합된 요인들은 치료기간을 상당히 연장시킬 수 있으며, 이로 인해 효과가 없거나 투여 지시대로 이행하지 못해 이 기간 안에 감염을 완전히 제거하지 못할 수 있다.

결론적으로, 치료의 중지 후에 감염을 재발시키는 일시적인 완화만을 제공하는 것이 아닌, 감염을 제거하기에 충분한 항진균 효과를 나타내는 신규하고, 경제적인 조성물에 대한 수요가 존재한다.

발명의 요약

본 조성물은 피부 및 손발톱에 발생할 수 있는, 또는 피부 및 손발톱과 접촉하게 될 수 있는 표면에 존재하거나 생존할 수 있는 다양한 진균 감염의 치료를 위한 넓은 스펙트럼의, 국소용 항진균 조제물로서 적절하다. 결론적으로, 본 발명의 조성물은 기존 감염을 치유적으로 치료하기 위해, 또는 진균이 남아있을 수 있는 표면을 세정하는, 그래서 감염의 발생을 방지하거나 제한할 수 있는 살균 소독제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 수분의 존재에서 유기산으로 되돌아가는, 저분자량 유기산, 또는 이들의 유도체의 조합으로 구성되고, 이상적으로는 산이 비-휘발성인 흡습성 담체에 용해된 염의 형태이다.

비록 본 조성물에서 사용된 많은 카복실산이 다양한 정도의 살균 특성을 가지는 것으로 이미 공지되어 있지만, 일반적으로 비-처방전 항진균 제품에서 활성 성분으로 사용하기에 효과적이지 않음이 발견되었다. 그러나, 이제 개별적인 작용제로서가 아니라 조합으로 사용되는 경우 그 조합이 각 성분의 개별적인 항진균 효과에 상승적(synergistic) 향상을 제공함이 발견되었다. 이 상승 효과는 항진균 조제물의 제조에 대해 미코나졸, 클로트리마졸 및 테르비나핀과 같은 흔한 합성 살균제의 존재를 필요로 하지 않고 넓은 스펙트럼의 항진균 효과를 가질 수 있게 하여, 이를 통해 조제물의 가격을 낮출뿐 아니라 처방 약물의 사용에 대한 요구를 사라지게 한다.

하기에 더욱 상세하게 기재된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 조성물은 흡습성 담체인 프로필렌 글리콜에서 글리세롤 (액체 제형을 위해) 또는 하이드록시 에틸 셀룰로오스(젤 제형을 위해)와 포름산 나트륨, 프로피온산 아연, 프로피온산 칼슘, 및 벤조산 나트륨의 조합을 포함한다

본 발명은 이러한 감염의 흔한 경로인 피트니스 클럽에서 접촉된 진균성 발 및 발가락 감염에 대한 발명자의 개인적인 경험의 결과이다. 진균성 발 및 발가락 감염은 족부백선(무좀)으로 진단되었고 여러 시판되는 분말 및 액체 형태인 항진균 조제물로 치료를 시도했었다. 진균 감염을 치료하기 위해 사용한, 닥터숄(Dr. Scholl's^？)을 비롯한 시판되는 조제물이 용태를 상당히 완화시킨 반면, 장기간에 걸친 치료는 감염을 성공적으로 제거할 수 없었다. 더욱이, 사용가능한 치료제는 자주 피부를 갈라지게 만들었고, 징후가 다시 나타난 후에는 더 깊은 감염을 가져왔다. 일부가 주변 조직에 자극을 주고 염증을 일으켰던 사용가능한 시판 조제물의 실패 결과, 감염을 제거하기 위해, 더 넓은 항-진균 스펙트럼을 가지는 대안적인 치료제를 찾게 되었고, 따라서 본 발명을 하게 되었다.

본 조성물에서 유용한 활성 성분은 둘 이상의 저분자량 유기산 및 이들의 염의 조합이다. 전형적인 저분자량 유기산은 치환 및 비치환 지방족(포화되고 포화되지 않음) 및 방향족 산을 모두 포함한다. 이상적으로는, 유기산은 15개 미만, 바람직하게는 10 개 미만의 탄소를 가지며, 가장 긴 탄소 사슬은 8개 미만의 탄소의 길이를 가진다. 본 조성물에 사용된 유기산은 치환기로서 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록시, 카보닐, 카복실산, 알데히드, 에스테르, 아미드, 카보네이트, 카바메이트, 에테르, 아미노, 시아노, 이소시아노, 옥시, 옥소, 티아, 아자, 아지드, 이민, 니트로, 니트레이트, 니트로소, 니트로소옥시, 시아네이트, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 설피닐, 설프하이드릴, 설포닐, 포스피노와 같은 하나 이상의 관능기를 가질 수 있고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아미노 기는 그 자체가 선택적으로 하나 이상의 전술한 관능기로 치환될 수 있다. 특히 관심이 가는 것은 산에 흡습 특성을 부여하거나 증가시키게 될 하이드록시와 같은 관능기들이다. 또한 다수의 카복실산 기를 포함하는 유기산이 조성물에서 유용하다.

바람직하게는, 유기산은 분지 및 비분지 알칸산, 하이드록시알칸산, 알켄산, 방향족 산, 및 하이드록시방향족 산 중에서 선택될 것이다. 이들 유기산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 글리세르산, 글리콜산, 락트산, 타르타르산, 글루콘산, 벤조산, 만델산, 살리실산, 아크릴산, 아세토아세트산, 피루브산, 아디프산, 알다르산, 푸마르산, 글루타르산, 말레산, 소르브산, 말산, 말론산, 옥살산, 석신산, 타르트론산, 시트르산, 이소시트르산, 아코니트산, 카발릴산, 그리고 이들의 더욱 분지되고 치환된 유도체를 포함한다. 카복실산 외에도, 상응하는 설폰산 및 포스폰산 유도체가 또한 본 조성물에 사용될 수 있다. 본 조성물에 사용하기에 특히 바람직한 산은 포름산, 프로피온산 및 벤조산이다.

유리 산의 사용 외에도, 쉽게 가수분해되는 무수물, 혼합된 무수물 및 산의 에스테르 유도체가 또한 사용될 수 있고, 이들 유도체가 처리 동안 수분에 노출되면서 이의 산 형태로 되돌아갈 수도 있음이 이해된다.

유기산에 흡습성을 부가하고 그렇지 않으면 산성 조성물의 pH를 높이기 위해, 산을 이의 염 형태로 사용하는 것이 바람직하다.

본 조성물에 유용한 유기산의 염은 바람직하게는 금속 염이다. 더욱 바람직하게는, 금속 염은 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들면, 마그네슘 및 칼슘) 및 양쪽성 특성을 나타내는 금속(예를 들면, 알루미늄 및 아연)의 염이다. 본 조성물에 사용되기 위해 특히 바람직한 염 형태는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 아연이다. 대안적으로, 조성물을 유리 산으로써 제조하는 것이 요구될 경우에, 나트륨, 칼륨 또는 탄산수소칼슘과 같은 완충제 또는 다른 그러한 작용제가 원위치(in situ)에서 카복실산의 염을 형성하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물을 위한 바람직한 활성 성분은 포름산 나트륨, 프로피온산 아연, 프로피온산 칼슘 및 벤조산 나트륨이다.

본 조성물의 활성 성분은 우선적으로 하나 이상의 비-휘발성 흡습성 용매를 포함하는 담체에 용해된다. 물론 조성물은 인간에 대해 무독성이며 피부에 친화적(compatible)이다. 그러한 용매는 바람직하게는 글리세린, 디글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 자일리톨, 말티톨, 저분자량 폴리글리콜, 가령 그중에서도 500 gmol^- ¹미만의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜, 및 이들의 유도체, 특히 모노에테르 및 에스테르 유도체를 포함한다. 용매로서 가장 바람직한 것은 글리세린 및 프로필렌 글리콜이다. 국소용 항진균 조제물에 흔하게 사용되는 물과 메탄올 및 에탄올과 같은 저급 모노알코올 대신에 전술한 흡습성 용매의 사용은, 이들의 더 낮은 증발율로 인해 감염된 부위와의 접촉 시간을 연장시키므로 유리한 것이 밝혀졌다. 용매의 증발이 너무 쉽게 일어나면, 조성물의 활성 성분은 침전되어, 분말을 형성할 수 있어, 치료 부위로부터 쉽게 흩어지게 되어 치료를 덜 효과적으로 만들 수 있다.

또한 용매로, 바람직하게는 더 적은 양의 공-용매로 사용할 수 있는 것은 앞서 언급한 디- 및 트리글리세라이드와 같은, 하이드록시-함유 용매의 에스테르 유도체이며, 여기서 산 성분은 앞서 언급한 카복실산 중의 하나이다.

본 조성물에 사용되는 담체 시스템은 바람직하게는 적거나 무시해도 좋을 정도의 수분 함량을 가질 것이다. 이러한 조성물은 담체가 더 높은 수분 함량을 가지는 조성물보다 증가된 유효성을 보여준다.

본 조성물 내의 산의 조합은 원하는 어떤 양으로든 담체에 첨가될 수 있으며, 이상적으로는 총 산 함량이 조성물의 중량으로 약 0.1% 내지 약 50%이고, 하한은 의도하는 적용에 있어서 소정의 조합에 대해 충분한 효과를 제공하는 수준이며 상한은 소정의 담체 시스템의 포화점이다. 바람직하게는, 총 산 함량은 조성물의 중량으로 약 5% 내지 약 30%이고, 더욱 바람직하게는 총 산 함량은 조성물의 중량으로 약 10 내지 약 20%이다. 총 산 함량 내에서, 개별적인 산 성분은 원하는 어떤 비율로도 분포될 수 있지만, 하나의 임의의 산이 조합의 약 75%를 넘지 않도록 포함되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 각각의 산은 총 제형의 중량으로 약 2% 내지 약 10%의 정도까지 존재한다.

필요한 경우, 제형의 점도는 산/염 및 용매의 특정한 혼합물에 의해 나타나는 특성, 및 의도된 치료의 방법에 따라 변할 수 있다. 이것은 가용성 셀룰로오스 유도체, 올리고당류, 다당류, 1000 이상의 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜과 같은 하나 이상의 증점제를 첨가하여, 또는 실리콘 디옥사이드 및 하이드레이티드 알루미늄 옥사이드와 같은 콜로이드 현탁액의 사용을 통해 달성될 수 있다. 이러한 작용제들은 젤 및 페이스트의 제조에 있어서 특히 유용하며, 이를 통해 치료 부위에 더 오래 잔존할 수 있게 한다. 바람직한 증점제는 하이드록시 에틸 셀룰로오스 및 아에로실^？ 200 (흄드 실리카)이다.

본 발명의 조성물은 항진균 특성을 나타내고 따라서 조갑백선, 족부백선, 샅백선, 몸백선, 어루러기 및 칸디다백선과 같은 다양한 피부 및 손발톱의 감염을 일으키는 진균에 대한 국소적 치료에 유용하다. 이들 백선의 감염을 일으키는 진균은 백선균, 표피사상균 및 소포자균, 그리고 칸디다의 다양한 종을 포함하는 것으로 흔히 공지이다. 조성물은 모창백선균(지지간백선균으로도 알려짐) 및 적색백선균에 의해 흔히 유발되는 손발톱 감염의 치료에 특히 유용하다. 족부백선, 샅백선 및 몸백선과 같은 피부의 진균 감염은 또한 적색백선균 및 모창백선균에 의해 흔히 유발되는 것으로 공지되며, 따라서 바람직하게는 또한 본 조성물로써 치료된다.

감염된 부위에 직접 도포되는 경우뿐 아니라, 본 발명의 조성물은 또한 붕대 또는 다른 흡수 물질에 사전-도포되어, 이후 감염된 부위에 도포될 수 있다. 대안적으로는, 처리 부위를 붕대 또는 다른 보호 덮개로 감쌀 수 있다.

피부 및 손발톱의 진균 감염의 치료 외에도, 본 발명의 조성물은 감염을 일으키는 진균이 존재할 수 있는 표면을 세정하기 위한 살균 소독제로서 사용될 수 있고, 이를 통해 감염의 발생을 방지하거나 제한할 수 있다. 발명의 조성물, 바람직하게는 낮은 점도를 가지는 발명의 조성물은, 피부 그리고, 문 손잡이, 쇼핑카트의 핸들, 공중 샤워기 및 탈의실과 같은 자주 피부와 접촉하는 표면을 위한 살균 소독제로 사용될 수 있다.

따라서 본 발명과 관련하여, 본 명세서에 기재된 치료적 유효량의 조성물을 감염된 부위에 도포하는 피부 및 손발톱의 진균 감염의 치료 방법이 제공되었다. 그리고, 피부 및 손발톱의 진균 감염의 국소적 치료를 위한 본 명세서에 기재된 조성물의 용도가 또한 제공되었다. 또한, 피부 및 손발톱의 진균 감염의 국소적 치료를 위한 의약품의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 조성물의 용도가 역시 제공된다.

본 발명의 항진균 조성물의 예시적 제형

본 발명의 항진균 조성물의 제형은 당업자에 공지인 어떤 방법으로도 제조될 수 있다. 액체 및 젤 제형인, 두 가지의 예시적이지만 제한적이지 않은 본 발명의 제형이 하기에 제공된다. 이들 예시적 제형 외에도, 당업자에 공지인 방법으로 제조된 다른 국소용 제형이 또한 본 발명의 항진균 조성물의 투여를 위해 사용될 수 있다.

실시예 1 - 액체 제형

바람직한 액체 제형은 다음 성분들을 포함한다:

이 제형은 여러 방법들 중에서도, 먼저 프로필렌 글리콜을 가온하고 여기에 벤조산 나트륨, 프로피온산 칼슘, 프로피온산 아연 및 포름산 나트륨을 용해시켜 제조될 수 있다. 각각의 염을 용해시킨 후, 글리세롤을 첨가하고, 이후 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨다.

실시예 2 - 젤 제형

바람직한 젤 제형은 다음 성분들을 포함한다:

이 제형은 여러 방법들 중에서도, 먼저 프로필렌 글리콜을 가온하고 여기에 벤조산 나트륨, 프로피온산 칼슘, 프로피온산 아연 및 포름산 나트륨을 용해시켜 제조될 수 있다. 각각의 염을 용해시킨 후, 하이드록시 에틸 셀룰로오스를 천천히 첨가하여 뭉침을 방지하고, 이후 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨다.

본 명세서에 기재된 예시적 조제물 외에도, 제형은 또한 먼저 물, 또는 다른 비교적 낮은 비등의 수성 또는 비-수성 용매에 카복실산 및/또는 이의 염 및 유도체를 용해시키고, 이후 이 초기 혼합물을 담체 시스템에 첨가하고 조성물의 가열 또는 건조를 통해 물 또는 낮은 비등의 용매의 전부 또는 대부분을 제거하여 제조될 수 있다. 이 절차는 카복실산 성분의 초기 용해를 도울 수 있다.

본 발명의 항진균 조성물의 사용 및 효능

일반적으로, 항진균 조성물은 피부 및 손발톱 상의 진균 감염을 치료하기 위해 예를 들어, 실시예 1 및 2의 제형과 같은 액체 또는 젤 제형을 이용한 조성물을 감염 부위에 직접 도포하여 사용하기에 적절하다. 액체 조제물은 피부 주름밑 또는 조상과 같은 좁은 틈안에 퍼진 감염을 위해 특히 유리하다. 젤 조제물은 노출된 피부 및 손발톱 감염을 위해 특히 유용하며, 이를 천, 장갑, 붕대, 또는 감싸는 테잎과 같은 보호 필름으로 추가적으로 덮을 수 있다.

감염된 손발톱에 항진균 조성물의 도포

본 발명의 항진균 효능은 나중에는 손발톱으로 퍼지는 "무좀" 감염의 개인적인 치료를 위한 제조물의 개발 과정에서 본 발명자에 의해 처음 입증되었다. 발명자와 많은 다른 사람들이 본 발명의 조성물을 시험하였고, 치료의 종료 이후에 재발이 없는 감염의 제거를 경험했다.

각각 손발톱의 진균 감염을 양 발의 모든 발톱에 가지는 두 명의 개체에서, 손상된 발톱 조직을 제거하기 위해 먼저 발톱을 절제(debridement)했다. 절제 후, 액체 제형(실시예 1에 기재된 바와 같음)을 각각의 발톱 및 주변 피부에 하루 두 번(아침과 저녁) 발랐다. 두 주 이내로, 두 개체 모두 발톱에서 자극 통증이 상당히 감소한 것을 지각했다. 치료는 8주 동안 계속되었고 이후 한 명으로부터 배양 조직(culture)을 취해 손발톱 진균에 대해 음성 검사를 실시했다. 치료의 중지 이후, 어느 한 명에게도 감염의 재발은 보고되지 않았다. 본 발명의 도포로 인한 어떤 자극 또는 기타 불편함도 두 개체에게서 보고되지 않았다.

각각 엄지발가락에 손발톱의 진균 감염을 가지는 두 명의 개체에서, 액체 제형(실시예 1에 기재된 바와 같음)을 하루 두 번(아침과 저녁) 8주 동안 발랐고 이후 감염의 증거가 전혀 없었다. 치료 전에 발톱은 절제하지 않았다. 치료의 중지 이후, 어느 한 명에게도 감염의 재발은 보고되지 않았다. 본 발명의 적용으로 인한 어떤 자극 또는 기타 불편함도 두 개체에게서 보고되지 않았다. 두 명 중 한 명은 발등 및 발바닥 그리고 발가락 사이에 있는 피부의 진균 감염으로 고통받고 있었다. 젤 제형(실시예 1에 기재된 바와 같음)을 이 부위에 하루 두 번 발랐다. 치료가 비록 8주 동안 계속되었지만, 감염된 발톱의 치료와 함께, 발적(redness) 및 자극은 2일 이내에 사라졌다.

양 발의 발가락 사이에 진균 감염을 가지는 한 명의 개체를 액체 제형(실시예 1에 기재된 바와 같음)으로 하루 두 번(아침과 저녁) 한 주 동안 치료했다. 치료의 종점에서 감염은 제거되었고 재발은 보고되지 않았다. 본 발명의 도포로 인한 어떤 자극 또는 기타 불편함도 보고되지 않았다.

겨드랑이 및 팔꿈치의 바깥쪽에 진균 감염을 가지는 한 명의 개체를 액체 제형(실시예 1에 기재된 바와 같음)으로 하루 두 번(아침과 저녁) 5일 동안 치료했다. 치료의 중지 이후, 감염은 모두 완전히 제거되었고; 재발은 보고되지 않았다. 본 발명의 도포로 인한 어떤 자극 또는 기타 불편함도 보고되지 않았다.

상기 실시예에서 감염된 손발톱의 치료가 8주의 도포 기간에 의지하고 있지만, 이것을 손발톱 감염의 성공적인 제거를 위해 필요한 최소의 시간으로 여겨서는 안될 것이다. 8주의 기간은 진균성 손발톱 감염에 대해 일반적으로 지시되는 치료 기간을 기반으로 하여 선택되었다. 본 조성물을 이용한 최소 유효 치료 시간은 이러한 결과를 위해 설계된 정형화된 임상 연구 프로그램에서 결정될 수 있다.

본 조성물에 사용되는 유기산의 조합은 프로피온산 칼슘 및 나트륨의 수용액(식품 방부제로 흔히 사용되는, 공지된 항진균제 마이코반(Mycoban^？)의 성분)을 이용하여 진균 감염을 치료하기 위한 초기 시도에 기반하여 상승 효과를 나타내는 것으로 간주된다. 상기 치료가 피부의 진균 감염을 초기에 제거함에도 불구하고, 치료를 중지하고 2 주 이내에 감염이 재발생했다. 이와 대조적으로, 가장 적게는 두 개의 유기산을, 특히 프로피온산 및 벤조산의 염을 프로필렌 글리콜에 조합한 본 발명의 조성물을 사용한 경우 감염을 제거할 수 있었다. 상기 증가된 효과는 세 번째 유기산의 첨가를 통해 더욱 증진되었다.

항진균 조성물의 항진균 활성의 확인- 액체 배지( Liquid Broth ) 분석

본 조성물의 항진균 활성을 침입성 감염을 일으키는 사상균의 항진균 감수성 측정에 사용되는 항진균 미량희석법을 사용하여 시험관 내(in vitro) 검사를 통해 확인하였다. 진균의 콜로니를 감자한천배지(potato glucose agar, PGA)에 배양한다. 하나의 콜로니를 선택하고 검사 화합물의 존재에서 사부로포도당 배지(Sabouraud glucose broth, SGB)에 24℃에서 3일 간 배양한다. 미량희석 트레이는 24℃에서 배양하고, 배양 5일 후에 판독한다. 미량희석 웰 내의 탁도(Turbidity)를 판독 거울을 사용하여 점수로 나타내고 성장 대조의 점수와 비교한다. 각 웰마다 다음의 척도를 이용하여 0 내지 4의 숫자로 점수가 제공된다: 0 = 시각적으로 깨끗하거나 또는 성장이 없음, 1 = 경미한 성장(성장 대조의 25%), 2 = 성장이 확연히 감소함(성장 대조의 50%), 3 = 성장이 경미하게 감소함(성장 대조의 75%), 4 = 성장의 감소가 없음.

상이한 농도(또는 희석)의 검사 화합물에서 5일 동안 배양한 적색백선균 및 모창백선균에 대한 탁도 점수(세 검사의 평균)는 다음과 같았다:

이 검사는 검사된 제형이 모창백선균 및 적색백선균 모두에 대해 활성을 가지는 반면, 일반적으로 모창백선균보다 더 치료하기 어려운 적색백선균에 대해 더 강한 항진균성을 나타냄을 보여준다.

본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 많은 변화가 제공된 실시예에 가해질 수 있는 바와 같이, 본 명세서의 모든 내용은 본 발명의 예시로서 해석되며, 제한되는 의미로 의도되지 않는다.

Claims

담체에 용해된 두 가지 이상의 저분자량 유기산, 또는 이들의 염, 또는 수분의 존재에서 유기산으로 되돌아가는 유기산 유도체의 조합을 포함하는 진균증의 치료에 적절한 피부 친화적(compatible)인 무독성 조성물, 여기서
저분자량 유기산은 다음 중에서 선택될 수 있고:
10개 미만의 탄소 원자를 포함하며 가장 긴 탄소 사슬이 8개의 탄소를 가지는, 포화되고 포화되지 않은, 환형 및 비환형, 분지되고 분지되지 않은 지방족 카복실산,
10개 미만의 탄소 원자를 포함하는 방향족 카복실산, 및
상기 지방족 및 방향족 카복실산의 상응하는 설폰산 및 포스폰산 유도체,
이들 각각은 선택적으로 하나 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록시, 카보닐, 카복실산, 알데히드, 에스테르, 아미드, 카보네이트, 카바메이트, 에테르, 아미노, 시아노, 이소시아노, 옥시, 옥소, 티아, 아자, 아지드, 이민, 니트로, 니트레이트, 니트로소, 니트로소옥시, 시아네이트, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 설피닐, 설프하이드릴, 설포닐, 및 포스피노 관능기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아미노 기는 자체적으로 선택적으로 하나 이상의 전술한 관능기로 치환될 수 있고;
담체는 하나 이상의 비-휘발성 흡습성 용매를 필수로 하여 구성되고; 그리고
여기서 저분자량 유기산의 조합은 조성물의 중량으로 0.1% 내지 50%를 포함하며, 어떤 하나의 산 또는 염도 총 산 함량의 중량으로 75%를 넘게 포함되지 않음.
제1항에 있어서, 두 가지 이상의 저분자량 유기산, 또는 이들의 염, 또는 수분의 존재에서 유기산으로 되돌아가는 유기산 유도체의 조합은 담체에 용해되며, 최소한 하나의 유기산은 C1 내지 C3 유기산 또는 염이고, 여기서
저분자량 유기산은 다음 중에서 선택될 수 있고:
15개 미만의 탄소 원자를 포함하며 가장 긴 탄소 사슬이 8개의 탄소를 가지는, 포화되고 포화되지 않은, 환형 및 비환형, 분지 및 비분지 지방족 카복실산
15개 미만의 탄소 원자를 포함하는 방향족 카복실산, 및
상기 지방족 및 방향족 카복실산의 상응하는 설폰산 및 포스폰산 유도체,
이들 각각은 선택적으로 하나 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록시, 카보닐, 카복실산, 알데히드, 에스테르, 아미드, 카보네이트, 카바메이트, 에테르, 아미노, 시아노, 이소시아노, 옥시, 옥소, 티아, 아자, 아지드, 이민, 니트로, 니트레이트, 니트로소, 니트로소옥시, 시아네이트, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 설피닐, 설프하이드릴, 설포닐, 및 포스피노 관능기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아미노 기는 자체적으로 선택적으로 하나 이상의 전술한 관능기로 치환될 수 있고;
담체는 하나 이상의 비-휘발성 흡습성 용매를 필수로 하여 구성되고; 그리고
여기서 저분자량 유기산의 조합은 조성물의 중량으로 0.1% 내지 50%를 포함하며, 어떤 하나의 산 또는 염도 총 산 함량의 중량으로 75%를 넘게 포함되지 않는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 두 가지 이상의 저분자량 유기산, 또는 이들의 염, 또는 수분의 존재에서 유기산으로 되돌아가는 유기산 유도체의 조합은 담체에 용해되며, 최소한 하나의 유기산은 포름산 또는 염이고, 여기서
저분자량 유기산은 다음 중에서 선택될 수 있고:
15개 미만의 탄소 원자를 포함하며 가장 긴 탄소 사슬이 8개의 탄소를 가지는, 포화 및 불포화, 환형 및 비환형, 분지 및 비분지 지방족 카복실산,
15개 미만의 탄소 원자를 포함하는 방향족 카복실산, 및
상기 지방족 및 방향족 카복실산의 상응하는 설폰산 및 포스폰산 유도체,
이들 각각은 선택적으로 하나 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록시, 카보닐, 카복실산, 알데히드, 에스테르, 아미드, 카보네이트, 카바메이트, 에테르, 아미노, 시아노, 이소시아노, 옥시, 옥소, 티아, 아자, 아지드, 이민, 니트로, 니트레이트, 니트로소, 니트로소옥시, 시아네이트, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 설피닐, 설프하이드릴, 설포닐, 및 포스피노 관능기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아미노 기는 자체적으로 선택적으로 하나 이상의 전술한 관능기로 치환될 수 있고;
담체는 하나 이상의 비-휘발성 흡습성 용매를 필수로 하여 구성되고; 그리고
여기서 저분자량 유기산의 조합은 조성물의 중량으로 0.1% 내지 50%를 포함하며, 어떤 하나의 산 또는 염도 총 산 함량의 중량으로 75%를 넘게 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 최소한 하나의 유기산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 글리세르산, 글리콜산, 락트산, 타르타르산, 글루콘산, 벤조산, 만델산, 살리실산, 아크릴산, 아세토아세트산, 피루브산, 아디프산, 알다르산, 푸마르산, 글루타르산, 말레산, 소르브산, 말산, 말론산, 옥살산, 석신산, 타르트론산, 시트르산, 이소시트르산, 아코니트산 및 카발릴산, 그리고 이들의 치환된 유도체 및 수분의 존재에서 유기산으로 되돌아가는 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 유기산은 염의 형태로 사용되는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 유기산은 염의 형태이고, 상기 염의 형태는 금속 염인 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제5항 또는 제6항에 있어서, 하나 이상의 유기산은 알칼리 금속, 알칼리토금속, 알루미늄, 또는 아연 중에서 선택된 염의 형태로 사용되는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제6항 또는 제7항에 있어서, 저분자량 유기산의 염은 포르메이트 염, 프로피오네이트 염 및 벤조에이트 염인 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제6항 또는 제7항에 있어서, 저분자량 유기산의 염은 포름산 나트륨, 프로피온산 칼슘, 프로피온산 아연 및 벤조산 나트륨인 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 저분자량 유기산 또는 이들의 염은 중량으로 3 내지 7%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 500 gmol^-1 미만의 분자량을 가지는 폴리하이드록실화 용매 및 폴리글리콜 중에서 선택되는 흡습성 용매를 필수적으로 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 글리세린, 디글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 자일리톨, 말티톨, 및 500 gmol^-1 미만의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜과 같은 저분자량 폴리글리콜 중에서 선택되는 흡습성 용매를 필수적으로 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 프로필렌 글리콜을 필수적으로 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제13항에 있어서, 담체는 추가적으로 글리세롤을 필수적으로 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
포름산, 프로피온산 및 벤조산의 금속 염의 조합을 포함하는 피부 친화적인 무독성 항진균 조성물, 여기서 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 및 아연을 포함하는 군에서 선택되고; 여기서 상기 염은 프로필렌 글리콜 및 글리세롤 중에서 선택되는 하나 이상의 흡습성 용매를 필수적으로 포함하여 구성되는 담체에 용해되고; 여기서 금속 염의 조합은 조성물의 중량으로 0.1% 내지 50%를 포함하며, 어떤 하나의 산 또는 염도 총 산 함량의 중량으로 75%를 넘게 포함하지 않음.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 점도를 증가시키는 작용제를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 셀룰로오스 유도체, 올리고당류, 다당류, 1000 g/mol^-1을 넘는 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜, 휴밍 실리카 또는 알루미늄 옥사이드로 이루어진 군에서 선택되는, 점도를 증가시키는 작용제를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드록시 에틸 셀룰로오스 및 휴밍 실리카 중에서 선택된 점도를 증가시키는 작용제를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 점도를 증가시키는 작용제로 하이드록시 에틸 셀룰로오스를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 두 개 이상의 유기산은 수분의 존재에서 산으로 되돌아가는 유도체로 존재하는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
피부 또는 손발톱의 진균 감염을 치료하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
제21항에 있어서, 진균 감염은 손발톱의 진균 감염인 것을 특징으로 하는 용도.
제21항에 있어서, 진균 감염은 피부의 진균 감염인 것을 특징으로 하는 용도.
제21항에 있어서, 진균 감염은 모창백선균, 표피사상균 또는 소포자균에 의해 유발되는 것을 특징으로 하는 용도.
제21항에 있어서, 진균 감염은 조갑백선, 족부백선, 샅백선, 몸백선, 어루러기, 또는 칸디다백선인 것을 특징으로 하는 용도.
제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 진균 감염은 적색백선균(Trichophyton rubrum) 또는 모창백선균(Trichophyton mentagrophytes) 또는 지지간백선균(Trichophyton interdigitale)에 의해 유발되는 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 살균 소독제로서 조성물의 용도.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 붕대 또는 다른 물질에 스며들거나 또는 도포되어 진균에 감염된 피부 또는 손발톱에 적용되는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제15항에 있어서, 각각의 염은 조성물의 중량으로 3 내지 7%를 포함하는 것을 특징으로 하는 무독성 항진균 조성물.
제15항 또는 제29항에 있어서, 염은 포름산 나트륨, 프로피온산 칼슘, 프로피온산 아연 및 벤조산 나트륨인 것을 특징으로 하는 무독성 항진균 조성물.
제15항 또는 제29항에 있어서, 담체는 프로필렌 글리콜을 필수적으로 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 무독성 항진균 조성물.
제31항에 있어서, 담체는 추가적으로 글리세롤을 필수적으로 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 무독성 항진균 조성물.
제1항 내지 제15항 및 제32항에 있어서, 중량으로 최소한 70%로 프로필렌 글리콜을 필수적으로 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 무독성 항진균 조성물.
제1항 내지 제20항 및 제28항에 있어서, 증점제를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 무독성 항진균 조성물.
제34항에 있어서, 증점제는 하이드록시 에틸 셀룰로오스 및 휴밍 실리카 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 무독성 항진균 조성물.
제35항에 있어서, 증점제는 하이드록시 에틸 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 무독성 항진균 조성물.
제15항 및 제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 또는 손발톱의 진균 감염의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 항진균 조성물의 용도.
제15항 및 제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 적색백선균(Trichophyton rubrum) 또는 지지간백선균(Trichophyton interdigitale)에 의해 유발되는 진균 감염의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 항진균 조성물의 용도.
제15항 및 제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 살균 소독제로서인 것을 특징으로 하는 항진균 조성물의 용도.
제15항 및 제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 붕대 또는 다른 물질에 스며들거나 또는 도포되어 진균에 감염된 피부 또는 손발톱에 적용되는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제1항 내지 제20항 및 제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량 유기산의 조합은 약 5% 내지 약 30%를 포함하는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제1항 내지 제20항 및 제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량 유기산의 조합은 약 10% 내지 약 20%를 포함하는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제21항 내지 제27항 및 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량 유기산의 조합은 약 5% 내지 약 30%를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제21항 내지 제27항 및 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량 유기산의 조합은 약 10% 내지 약 20%를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항 내지 제20항, 제29항 내지 제36항, 제41항 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 산은 제형의 총 중량의 약 2% 및 약 10%사이로 존재하는 것을 특징으로 하는 무독성 조성물.
제21항 내지 제27항, 제37항 내지 제39항, 제43항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 산은 제형의 총 중량의 약 2% 및 약 10%사이로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
중량으로 5% 벤조산 나트륨, 5% 프로피온산 칼슘, 5% 프로피온산 아연, 3% 포름산 나트륨, 72% 프로필렌 글리콜 및 10% 글리세롤을 포함하는 피부 친화적인 무독성 항진균 조성물.
중량으로 5% 벤조산 나트륨, 5% 프로피온산 칼슘, 5% 프로피온산 아연, 3% 포름산 나트륨, 80% 프로필렌 글리콜 및 2% 하이드록실에틸 셀룰로오스를 포함하는 피부 친화적인 무독성 항진균 조성물.
피부 및 손발톱의 진균 감염의 국소적 치료에 사용하기 위한, 중량으로 5% 벤조산 나트륨, 5% 프로피온산 칼슘, 5% 프로피온산 아연, 3% 포름산 나트륨, 72% 프로필렌 글리콜 및 10% 글리세롤의 피부 친화적인 무독성 조합의 용도.
피부 및 손발톱의 진균 감염의 국소적 치료에 사용하기 위한, 중량으로 5% 벤조산 나트륨, 5% 프로피온산 칼슘, 5% 프로피온산 아연, 3% 포름산 나트륨, 80% 프로필렌 글리콜 및 2% 하이드록실에틸 셀룰로오스의 피부 친화적인 무독성 조합의 용도.