JP2002509867A - 爪と皮膚の局所治療用酸性化組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、真菌感染、バクテリア感染、乾癬感染等のヒトの爪と皮膚の疾病を局所的に治療する方法に関する。また、本発明は、強度、成長速度、外観等のヒトの爪の一般的状態を処置する方法に関する。特に、本発明は酸性化組成物とその組成物の用途に関する。さらに、本発明は、ヒトの爪と皮膚の処置に有用な酸性化ラッカーに関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、真菌感染、バクテリア感染、乾癬感染等のヒトの爪と皮膚の疾病を
局所的に治療する方法に関する。また、本発明は、強度、成長速度、外観等のヒ
トの爪の一般的状態を処置する方法に関する。特に、本発明は酸性化組成物とそ
の組成物の用途に関する。さらに、本発明は、ヒトの爪と皮膚の処置に有用な酸
性化ラッカーに関する。

【０００２】

【発明の背景技術】

爪真菌症はヒト爪の真菌性疾病である。この疾病の症状は、爪プレートが裂け
、厚くなり、固くなりそして粗くなることである。この疾病は多くの微生物によ
り引き起こされ特に年配者に流行っている。典型的には真菌感染は抗真菌剤の局
所投与及び／又は抗真菌剤の経口投与により治療する。他の真菌感染と異なり、
爪真菌症には米国食品医薬品局が承認した局所的治療法がない。幾つかの経口治
療方法に伴う副作用のため、この疾病を局所的に治療することが望ましい。局所
的治療法が無い理由は、この疾病では症状により厚くなった爪プレートが局所治
療剤が感染部位へ達するのを妨げることである。爪真菌症治療のターゲット部位
は、図１に示す爪プレート、爪床及び爪マトリックス内にある。爪バリヤを改変
、減少又は除去すれば、局所的抗真菌剤治療が爪真菌症に有効であることが分か
っている。例えば、ミコナゾールとケトコナゾールは両方共、爪を除去した後な
ら、爪真菌症の局所的治療に有効であることが示されている。しかし、ほとんど
の関係者は爪を除去するよりもより穏やかに爪真菌感染を治療することを確実に
望んでいる。

【０００３】 爪プレートは厚く固く緻密であり、薬物が治療に必要な量で透過するのに侮り
がたいバリヤである。爪組織は表皮由来の皮膚の角質層と類似しているが、主に
高度にジスルフィド結合している固いケラチンからなり、角質層より約１００倍
厚い。十分な量の薬物を爪プレートに送達するためには、薬物に対する爪プレー
トの透過性を高めなければならない。このことは、疾病の共通の症状が爪プレー
トの肥厚化である真菌性疾病では、特に当てはまる。ある爪真菌症研究では、患
者の足の小指の爪は５ｍｍであって足の親指の爪は９ｍｍであった。感染してな
い爪の寸法は、足の小指の爪では０．５ｍｍであって、足の親指の爪では１．５
ｍｍであることと比べると、感染した爪は局所的治療にとって大きなバリヤとな
ることが分かる。

【０００４】 爪プレートはジスルフィド結合の形態で高い含有量でイオウを含む。米国特許
第５，６９６，１６４号（サン等、１９９７年）は、爪プレートの薬物透過性を
増すために、システインやＮーアセチルシステイン等のイオウ含有アミノ酸とそ
れらの誘導体（即ち、スルフヒドリル含有アミノ酸）及び尿素を用いて、爪ケラ
チンのジスルフィド結合を破って爪の中へさらに爪を貫いて薬物が透過するのを
増加させることを示している。薬物の局所的送達がかなり高まったことが示され
た。欧州特許公開第５０３９８８号（１９９２年）は、アリルアミン殺真菌剤の
爪への透過を容易にするために、グリコール、グリコールエーテル、ジメチルス
ルホキシド、カプロラクタム等の爪透過剤と他の親水性化合物を含む爪真菌症治
療用組成物を示している。

【０００５】 爪ラッカーはネイルコーティング、艶出し、エナメル及び／又はマニキュアと
しても知られているが、これは爪ケア製品の一般的な形態である。薬物含有爪ラ
ッカーは、爪真菌症、乾癬等の爪疾病を治療するための最も便利で許容可能な治
療方法である。上述したように、治療に十分な量の薬物を爪の中へさらに爪を貫
いて送達させることのできる薬物含有爪ラッカーが必要である。さらに、薬物含
有ラッカーは爪に隣接する皮膚組織に対して刺激性であってはならない。ラッカ
ー製剤中の薬物は、医薬品に通常必要な２年間の貯蔵寿命を十分満たす程安定で
なければならない。

【０００６】 治療薬を含む爪ラッカーは過去において知られていた。例えば、米国特許第４
，９５７，７３０号（１９９０年）は、水不溶性フィルム形成物質と抗真菌化合
物を含む爪マニキュアを示している。米国特許第５，１２０，５３０号（１９９
２年）は第四級アンモニウムアクリルコポリマーにアモロルフィンを含む抗真菌
性爪マニキュアを示している。水不溶性フィルム形成剤は、低含有量の第四級ア
ンモニウム基を含むアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマーで
ある。米国特許第５，２６４，２０６号（１９９３年）は、抗真菌剤と水不溶性
フィルム形成剤（ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートとアクリル酸の
コポリマー、ビニルアセテートとクロトン酸のコポリマー、マレイン酸モノアル
キル等）を含む、抗真菌活性を有する爪ラッカーを示している。米国特許第５，
３４６，６９２号（１９９４年）は、フィルム形成剤、抗真菌活性物質及び尿素
を含む爪真菌症治療用爪ラッカーを示している。このラッカーを適用すると抗真
菌剤及び尿素がラッカーから遊離する。好ましい製剤は、フィルム形成剤として
セルロース誘導体、抗真菌剤としてクロトリマゾール、可塑剤としてジブチルフ
タレート及び溶媒としてアセトンとエタノールの混合物を含む。米国特許第５，
４８７，７７６号（１９９６年）は、有機溶媒系が蒸発したときグリセオフルビ
ン含有水透過性フィルムを形成する爪ラッカー組成物を示している。グリセオフ
ルビンの一部は溶液中にあり、他の一部はコロイド懸濁液として存在する。欧州
特許公開第５１５３１２号（１９９２年）は、抗真菌剤としてテルビナフィン又
はその塩酸塩、溶媒及びポリマーフィルム形成剤（ジブチルフタレート、パラロ
イドＡ−２１アクリル樹脂、ポリ（ビニルアセテート）等からなる）を含む爪ラ
ッカーを示している。しかし、これらの特許と刊行物は、その開示において、薬
物の爪透過性の向上についての情報は全く又はほとんど記載してない。

【０００７】 これらの例にもかかわらず、爪透過性を高める手段を用いないで、単に従来の
ラッカー製剤に薬物を加えても、所望の治療目的は達成できないと考えられる。
このことは、特に、ある種の抗真菌剤（特に、アゾールとイミダゾール）に当て
はまる。これらの薬物はしばしば全く不溶性であるので、局所製剤を製造するの
が困難である。さらに、多くのイミダゾール局所製剤は非常に刺激性であること
が知られている。

【０００８】 さらに、爪真菌症の治療では、爪真菌が殺されると、置き換わる非感染爪は比
較的遅く成長する。非感染爪が成長して変色及び／又は変形と置き換わるのに、
手の指では６ヶ月、足の指では１２ヶ月乃至１８ヶ月かかる。好ましくは、爪真
菌症等の爪疾病治療用局所製品は、真菌除去に効力があるだけでなく、健康な爪
の成長期間を短くすべきである。米国特許第４，９２７，６２６号（１９９０年
）は、ヒト爪を含む動物の爪の成長を促進するためにミノキシジルを局所投与す
ることを示している。しかし、いかにしてミノキシジルを爪に通して送達するか
は記載も示唆もない。

【０００９】 治療し「治癒した」と考えられた患者で、再び爪真菌症が発症する割合は比較
的高い。特定の人々は爪真菌症にかかり易いので、爪真菌症の再発を防ぐ薬物含
有ラッカー等の予防製品が求められている。

【００１０】 爪関連真菌疾病の他に、ヒト皮膚関連真菌疾病がある。感染の特別の部位は、
通常乾疱白癬として知られている白癬関連疾病がよく発症する足である。

【００１１】 活性成分として硝酸ミコナゾールを含む、この疾病の市販の治療薬は数多くあ
る。しかし、これら市販製品よりも一層多くの割合の活性成分を送達できる製剤
が求められている。

【００１２】 従って、本発明の目的は、治療に十分な量で薬物をヒト爪の中へ及びそれを通
って送達できる薬物含有組成物を製造することである。さらに、本発明の目的は
、長期間爪と皮膚に付着できる組成物を製造することである。さらに、本発明の
目的は、ヒト皮膚に刺激性でない組成物を製造することである。さらに、本発明
の目的は、このような組成物を含むラッカーを製造することである。さらに、組
成物含有ラッカーは爪に隣接する皮膚組織に対して刺激性であってはならない。
さらに、組成物とラッカーは医薬品に必要な貯蔵寿命を有していなければならな
い。

【００１３】

【発明の開示】

本発明は、爪真菌症、爪の乾癬、皮膚の乾癬、変色、白癬、足部白癬、ジョッ
ク痒疹及び乾疱白癬等の爪と皮膚の疾病を治療するための酸性化組成物を提供す
る。

【００１４】 特に、本発明は、少なくとも１つの活性剤、少なくとも１つの酸性化剤及び少
なくとも１つの揮発性溶媒を含む酸性化組成物を含む。さらに、本発明は、１）
少なくとも１つの酸性化剤、少なくとも１つの揮発性溶媒及び少なくとも１つの
活性剤を含む酸性化組成物、又は２）少なくとも１つの酸性化剤、少なくとも１
つの揮発性溶媒、少なくとも１つの活性剤及び少なくとも１つのポリマーフィル
ム形成剤を含む酸性化ラッカー組成物を局所適用することによる疾病感染ヒト爪
又は皮膚の治療方法を含む。さらに、本発明は、１）少なくとも１つの酸性化剤
、少なくとも１つの揮発性溶媒及び少なくとも１つの活性剤を含む酸性化組成物
、又は２）少なくとも１つの酸性化剤、少なくとも１つの揮発性溶媒、少なくと
も１つの活性剤及び少なくとも１つのポリマーフィルム形成剤を含む酸性化ラッ
カー組成物を局所適用することによる健康なヒト爪及び皮膚を改善し促進する方
法を含む。

【００１５】 また、本発明は、少なくとも１つの活性剤、少なくとも１つの酸性化剤、少な
くとも１つの揮発性溶媒及び少なくとも１つのポリマーフィルム形成剤を含む酸
性化ラッカー組成物を含む。

【００１６】 ［発明の詳細な説明］ 本発明は、少なくとも１つの活性剤、少なくとも１つの酸性化剤及び少なくと
も１つの揮発性溶媒を含む酸性化組成物に関する。

【００１７】 ここで用いる用語「酸性化剤」は、見掛ｐＨ≦１の液状物質又はｐＫａ＜５の
固体物質を意味する。見掛ｐＨとはガラスｐＨ電極で測定したｐＨ読取数値であ
る。好ましい酸性化剤は３７％ＨＣｌ、１０％ＨＣｌ、硫酸、Ｏ−リン酸、硝酸
、酢酸、Ｌ（＋）−乳酸、サリチル酸及びグリコール酸である。特に好ましい酸
性化剤は３７％ＨＣｌと１０％ＨＣｌである。酸性化組成物の全重量を１００部
とすると、酸性化剤は、約０．０５％ｗ／ｗ乃至約５０％ｗ／ｗ（ｗ／ｗ＝重量
／重量）、好ましくは約０．１％ｗ／ｗ乃至約１０％ｗ／ｗ、より好ましくは約
０．５％ｗ／ｗ乃至約５％ｗ／ｗである。

【００１８】 用語「揮発性溶媒」は、水よりも速く蒸発する液状物質を意味する。揮発性溶
媒は無水である必要はないが、３０％未満、好ましくは１０％未満、最も好まし
くは２％未満の水を含む。このような溶媒の例として、限定はしないが、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン及び
これらの混合物がある。好ましい揮発性溶媒はエチルアルコール、イソプロピル
アルコール、酢酸エチル及び酢酸ブチルである。酸性化組成物の全重量を１００
部とすると、好ましくは、揮発性溶媒は９０％ｗ／ｗ乃至９８％ｗ／ｗである。

【００１９】 ここで用いる用語「活性剤」は、爪の疾病を治療する薬物、損傷した爪を改善
し又は爪の健康を維持するのに使用する栄養剤又はネールコンディショナー及び
損傷した又は健康な爪に使用する爪成長促進剤を意味する。上述した全ての種類
の活性剤は、健康であろうと疾病を患っていようと、爪の周囲の組織と皮膚を処
置するのに使用できる。活性剤の例として、限定はしないが、爪真菌症と乾疱状
白癬の治療に使用する抗真菌剤、爪、爪周囲組織、その他のヒト組織のバクテリ
ア感染用の抗生物質（又は殺菌剤）及び乾癬の爪と皮膚の治療用乾癬剤がある。
抗真菌剤の例として、限定はしないが、ミコナゾール、エコナゾール、ケトコナ
ゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ビホコナゾール、テルコナゾール
、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、サペ
ルコナゾール、クロトリマゾール、ウンデシレン酸、ハロプロジン、ブテナフィ
ン、トルナフテート、ナイスタチン、オーラミンシクロピロックス、テルビナフ
ィン、アモロルフィン、ナフチフィン、エルビオール、グリセオフルビン及びこ
れらの薬学的に許容される塩がある。好ましい抗真菌剤は、アゾール、アリルア
ミン又はこれらの混合物である。好ましいアゾールは、イトラコナゾール、ケト
コナゾール、ミコナゾール、エコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、
クロトリマゾール、ブテナフィン、ウンデシレン酸、クリオキノール及びこれら
の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。好ましいアリルアミンは、
テルビナフィン、ナフチフィン及びこれらの混合物からなる群から選択される。

【００２０】 抗生物質（又は殺菌剤）の例として、限定はしないが、ムピロシン、硫酸ネオ
マイシン、バシトラシン、ポリミキシンＢ、ｌ−オフロキサシン、テトラサイク
リン（塩酸クロルテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン及び塩酸テト
ラサイクリン）、リン酸クリンダマイシン、硫酸ゲンタマイシン、塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム、ヘキシルレゾルシノール、塩化メチルベンゼト
ニウム、フェノール、第四級アンモニウム化合物、トリクロカルバン、トリクロ
サン、ティー・ツリー・オイル及びこれらの薬学的に許容される塩がある。好ま
しい抗生物質及び殺菌剤の例は、ムピロシン、硫酸ネオマイシン、バシトラシン
、ポリミキシンＢ、ｌ−オフロキサシン、テトラサイクリン、塩化ベンザルコニ
ウム、塩化ベンゼトニウム、トリクロカルボン及びトリクロサンである。

【００２１】 抗乾癬剤の例として、限定はしないが、コルチコステロイド（例えば、ジプロ
ピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、二
酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、アムシノニド、デソキシメタ
ゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、酢酸トリア
ムシノロン、ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾ
ン、ジプロピオン酸アクロメタゾン、フルランドレノリド、フロ酸モメタゾン、
酢酸メチルプレドニソロン）、カルシポトリエン及びアントラリンがある。好ま
しい抗乾癬剤の例は、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン及びプ
ロピオン酸クロベタゾールである。

【００２２】 活性剤が爪成長促進剤の場合、このような活性剤の例として、限定はしないが
、ミノキシジル、硫酸ミノキシジル、レチノイド、システインとアセチルシステ
イン、メチオニン、グルタチオン、ビオチン、フィナステリド、エトシン及びこ
れらの化合物の薬学的に許容される塩がある。好ましい成長促進剤は、ミノキシ
ジル、硫酸ミノキシジル、レチノイド、システインとアセチルシステインである
。特に好ましい成長促進剤は、２％ミノキシジル、２％硫酸ミノキシジル及び０
．１％レチノールである。

【００２３】 活性剤が栄養剤の場合、これらの例として、限定はしないが、ビタミン、アミ
ノ酸及びこれらの誘導体がある。このような栄養剤の例として、限定はしないが
、ビタミンＢ複合体（チアミン、ニコチン酸、ビオチン、パントテン酸、コリン
、リボフラビン、ビタミンＢ₆ 、ビタミンＢ₁₂、ピリドキシン、イノシトール、
カルニチン）、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ビタミンＡ、ビタ
ミンＫ、ビタミンＥ、ビタミンＤ、システインとＮ−アセチルシステイン、ハー
ブ抽出物及びこれらの誘導体がある。

【００２４】 活性剤がネイルコンディショナーの場合、これらの例として、限定はしないが
、ミネラル含有化合物、フラボノイド及びレチノイドがある。これらのネイルコ
ンディショナーは、爪を強くする等一般的な爪の状態を改善して、爪が欠けたり
割れたりするのを防ぎ爪を美しくする。このようなネイルコンディショナーの例
として、限定はしないが、パントテン酸カルシウム、炭酸カルシウム及びグルコ
ン酸カルシウムがある。レチノイドの例として、限定はしないが、レチノール（
ビタミンＡアルコール）、レチナール（ビタミンＡアルデヒド）、レチニルアセ
テート、レチニルパルミテート、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸及び１
３−シス−レチノイン酸がある。レチノイドが活性剤の場合、レチノイドの濃度
は、約０．０１％乃至約０．５％、好ましくは約０．０５％乃至約０．１％であ
る。フラボノイドの例として、限定はしないが、ナリンゲニン、ケルセチン、カ
テキン（例えば、没食子酸エピガロカテキン）、ティアフラビン、ロブスタフラ
ボン、ヒノキフラボン、アメントフラボン、アガシスフラボン、ボルケンシフラ
ボン、モレロフラボン、ルースフラバノン及びサクセダンゲアフラバノンがある
。

【００２５】 全体的に、好ましい活性剤は、硝酸ミコナゾール、イトラコナゾール、硝酸エ
コナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール及びテルビナフィンである。酸
性化組成物の全重量を１００部とすると、活性剤は、約０．０５％ｗ／ｗ乃至約
１０％ｗ／ｗ、好ましくは約０．１％ｗ／ｗ乃至約５％ｗ／ｗ、より好ましくは
約０．５％ｗ／ｗ乃至約２％ｗ／ｗである。

【００２６】 本発明の組成物は、酸性化剤、揮発性溶媒及び活性剤の他に、保存剤、化粧添
加物、抗酸化剤、キレート化剤及び顔料フレーク等の他の物質を含むことができ
る。このような物質の例として、限定はしないが、安息香酸、ベンジルアルコー
ル（保存剤として）、グリセロール、プロピレングリコール（皮膚軟化剤として
）、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビ
ン酸、アスコルビルパルミテート、Ｎ−アセチルシステイン（抗酸化剤として）
、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸とそのナトリウム塩（キレート化剤として
）がある。

【００２７】 典型的な酸性化組成物の一例は、活性剤として１％クロトリマゾール、酸性化
剤として０．１％濃ＨＣｌ（３７重量％ＨＣｌ）及び揮発性溶媒として９８．７
％エチルアルコールを含む。この組成物を含む局所製剤の一例は、活性剤として
１％クロトリマゾール、酸性化剤として０．１％濃ＨＣｌ（３７重量％ＨＣｌ）
、抗酸化剤として０．１％ブチル化ヒドロキシトルエン、０．１％クエン酸及び
揮発性溶媒として９８．７％エチルアルコールを含む。

【００２８】 本発明は、少なくとも１つの活性剤、少なくとも１つの酸性化剤、少なくとも
１つの揮発性溶媒及び少なくとも１つのポリマーフィルム形成剤を含む酸性化ラ
ッカー組成物を含む。用語「活性剤」、「酸性化剤」及び「揮発性溶媒」は前述
した意味である。酸性化剤は、約０．０５％ｗ／ｗ乃至１０％ｗ／ｗ、好ましく
は約０．１％ｗ／ｗ乃至約５％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．５％ｗ／ｗ乃至約
２％ｗ／ｗの量で存在する。揮発性溶媒は、好ましくは約７０％ｗ／ｗ乃至約９
８％ｗ／ｗの量で存在する。活性剤は、約０．０５％ｗ／ｗ乃至１０％ｗ／ｗ、
好ましくは約０．１％ｗ／ｗ乃至約５％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．５％ｗ／
ｗ乃至約２％ｗ／ｗの量で存在する。

【００２９】 ここで用いる用語「ラッカー」は、典型的には溶媒が蒸発することにより乾燥
して連続又は不連続フィルムを形成する液状物質である。

【００３０】 ここで用いる用語「ポリマーフィルム形成剤」は、皮膚に適用されてフィルム
を形成するポリマー溶液を形成するために揮発性溶媒その他の物質に添加される
ポリマーである。ポリマーフィルム形成剤の例として、限定はしないが、アクリ
ルコポリマー／アクリルポリマー（例えば、Carboset（登録商標）又はAvalure （登録商標）ポリマー、ＢＦグッドリッチ製）；メタクリル酸とそのエステルの
ポリマー（例えば、Eudragit（登録商標）ポリマー：S,L, RS & RLシリーズ、ロ
ーン・ファーマ製）；セルロースポリマー、ニトロセルロース、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、酢酸セルロース（例えば、三酢酸セルロース、セルロー
スアセテートブチレート）；ナイロン、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセ
テートフタレート、ホルムアルデヒド樹脂及びこれらのポリマー混合物がある。
好ましいポリマーフィルム形成剤は、アクリルコポリマー／アクリルポリマー（
例えば、Carboset（登録商標）又はAvalure(登録商標）ポリマー、ＢＦグッドリ
ッチ製）；メタクリル酸とそのエステルのポリマー（例えば、Eudragit（登録商
標）ポリマー：S,L, RS & RLシリーズ、ローン・ファーマ製）からなる群から選
択される。

【００３１】 ラッカーは様々な粘性をとり得る。ラッカーの粘性は、揮発性溶媒が蒸発した
とき表面に残るフィルムの厚さと関係する。表面に厚いフィルムを形成する濃厚
な粘性ラッカーを望むときは、ポリマーフィルム形成剤の濃度は、全組成物の約
０．１％乃至約３０％、好ましくは約０．５％乃至約１５％でなければならない
。表面に薄いフィルムを形成する希薄なラッカーを望むときは、ポリマーフィル
ム形成剤の濃度は、全組成物の約０．１％乃至約１５％、好ましくは約０．５％
乃至約５．０％でなければならない。

【００３２】 本発明の酸性化ラッカーは、可塑剤（ポリマーフィルム形成剤の柔軟性を維持
するため）、非揮発性薬物可溶化剤、化粧添加物及び製薬的添加物等の他の添加
物を含むことができる。

【００３３】 可塑剤及び非揮発性薬物可溶化剤を使用する場合、これらの物質の例として、
限定はしないが、フタル酸エステル（例えば、ジブチルフタレート）、クエン酸
エステル、トリアセチン、イソプロピルミリステート、Ｎ−メチル−２−ピロリ
ドン、脂肪酸と脂肪酸エステル、プロピレングリコール、ブチレングリコール、
へキシレングリコール、プロピレンカルボネート、ポリプロピレングリコール、
メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンがある
。可塑剤を用いる場合、可塑剤は、好ましくは、全組成物の約０．００１重量％
乃至約１０重量％である。

【００３４】 製薬的添加物の例として、限定はしないが、抗酸化剤とキレート化剤がある。
抗酸化剤の例として、限定はしないが、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化
ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、Ｎ−アセ
チルシステインがある。キレート化剤の例として、限定はしないが、クエン酸、
エチレンジアミン四酢酸とそのナトリウム塩がある。化粧添加物の例として、限
定はしないが、着色剤、香料、顔料、さらに、シリカ、酸化亜鉛及び酸化チタン
の粉末がある。

【００３５】 典型的な酸性化ラッカー組成物は、活性剤として１％クロトリマゾール、酸性
化剤として０．１％濃ＨＣｌ（３７重量％ＨＣｌ）、フィルム形成剤として１５
％アクリルポリマー（Carboset（登録商標）525 又はAvalure(登録商標）AC315)
及び揮発性溶媒として４３％エチルアルコールと４０％酢酸エチルを含む。酸性
化ラッカー組成物を含む典型的な局所製剤は、活性剤として１％クロトリマゾー
ル、酸性化剤として０．１％濃ＨＣｌ（３７重量％ＨＣｌ）、フィルム形成剤と
して１５％アクリルポリマー（Carboset（登録商標）525又はAvalure（登録商標
）AC315)、非揮発性薬物可溶化剤として０．７％イソプロピルミリステート、抗
酸化剤として０．１％ブチル化ヒドロキシトルエン、０．１％クエン酸及び揮発
性溶媒として４３％エチルアルコールと４０％酢酸エチルを含む。

【００３６】 爪真菌症を治療するために用いる酸性化ラッカー組成物を含む典型的な製剤は
、活性剤として約０．５％乃至約３％の抗真菌剤、酸性化剤として約０．１％乃
至約１％の濃ＨＣｌ（３７重量％ＨＣｌ）、ポリマーフィルム形成剤として約１
５％アクリルポリマー（Carboset（登録商標)525又はAvalure（登録商標）AC315
)、非揮発性溶媒として１％イソプロピルミリステート、抗酸化剤として０．１ ％ブチル化ヒドロキシトルエン、０．１％クエン酸及び揮発性溶媒として３７％
エチルアルコールと４２．３％乃至４２．７％酢酸エチルを含む。

【００３７】 変色、乾癬、白癬、足部白癬、ジョック痒疹及び乾疱状白癬の治療に使用する
酸性化ラッカー組成物を含む典型的な製剤は、活性剤として約０．５％乃至約３
％の抗真菌剤、酸性化剤として約０．１％乃至約１％の濃ＨＣｌ（３７重量％Ｈ
Ｃｌ）、ポリマーフィルム形成剤として３％アクリルポリマー（Carboset（登録
商標)525又はAvalure（登録商標）AC315）、非揮発性溶媒として１％イソプロピ
ルミリステート、抗酸化剤として０．１％ブチル化ヒドロキシトルエン、０．１
％クエン酸及び揮発性溶媒として６７％エチルアルコールと２４．３％乃至２４
．７％酢酸エチルを含む。上述の例に使用する抗真菌剤は、クロトリマゾール、
ミコナゾール、テルビナフィン、アモロルフィン、オーラミンシクロピロックス
、トルナフテート、フルコナゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、イトラコ
ナゾール、ブテナフィン及び薬学的に許容される塩の少なくとも１つから選択さ
れる。

【００３８】 本発明は、１）少なくとも１つの酸性化剤、少なくとも１つの揮発性溶媒及び
少なくとも１つの活性剤を含む酸性化組成物、又は２）少なくとも１つの酸性化
剤、少なくとも１つの揮発性溶媒、少なくとも１つの活性剤及び少なくとも１つ
のポリマーフィルム形成剤を含む酸性化ラッカー組成物を局所適用することによ
る、疾病感染ヒト爪又は疾病感染ヒト皮膚の治療方法を含む。

【００３９】 用語「酸性化剤」、「揮発性溶媒」、「活性剤」、「ラッカー」及び「ポリマ
ーフィルム形成剤」は前述したように定義される。

【００４０】 用語「爪」は、手指又は足指の遠位端の背面にある角質皮膚プレートを意味す
る。図１は、ヒト爪とその周囲組織の基本的な解培学的構造を示す概略図である
。本発明による処置は、活性剤を爪プレート（爪角質層）と、さらに爪プレート
を通って爪床（爪の下にある表皮が変形した領域、爪プレートは成長してこの上
に伸びる）に運ぶことを意図している。望ましくは、活性剤は、上爪皮（一般に
キューティクルと呼ばれる）と下爪皮（爪の自由遠位端の下にある厚い表皮）の
皮膚を通って、爪マトリックス（爪床の近位部分であって、爪は主にここから成
長する）と爪床にも、同時に投与される。

【００４１】 用語「適用」は、酸性化組成物を爪と皮膚に物理的に送達する全ての方法を意
味する。このような方法の例として、限定はしないが、組成物又はラッカーを爪
の表面に塗ること、組成物又はラッカーをスプレーポンプでスプレーすること及
び組成物又はラッカーをエアゾールとして皮膚の上にスプレーできるように放射
剤と組み合わせることがある。用語「エアゾール」は、放射剤として圧縮ガス又
は液化ガスを含む「加圧パッケージ」からなるシステムを意味する。圧縮ガスの
例は、圧縮窒素と空気である。液化ガス放射剤の例は、プロパン、イソブタン、
ｎ−ブタン、ジメチルエーテル及びこれらの混合物である。好ましい放射剤はジ
メチルエーテルと、ジメチルエーテルと１以上の炭化水素放射剤の混合物である
。ジメチルエーテルの炭化水素放射剤に対する好ましい重量比は約３：２以上（
≧３．２）である。

【００４２】 典型的な爪疾病の治療では、始めに組成物又はラッカーを１日に１回又は２回
適用するが、感染の強度と回復に応じて週１回又は２回まで減らすことができる
。

【００４３】 ここで用いる用語「疾病」は、真菌疾病、バクテリア疾病及び乾癬を意味する
。

【００４４】 本発明により治療できるヒト爪の真菌疾病の例として、限定はしないが、「爪
真菌症」がある。この疾病は典型的に有毛表皮糸状菌（Epidermophyton floccos
um）、T. rubrum とT. mentagrophytes 等の幾つかの種類の白癬菌、カンジダア
ルビカンス等の酵母又はかびの感染により引き起こされる。本発明により治療で
きるヒト皮膚の真菌疾病の例として、限定はしないが、爪の周囲の皮膚、特に上
爪皮（即ち、爪マトリックス上の皮膚組織）の疾病部分を含む。ここに適用する
と、抗真菌剤と爪成長促進剤が上爪皮内へ続いて爪マトリックス内へ吸収される
。このことは、爪の成長が促進されるとき、ある種の抗真菌剤が成長する健康な
爪の中へ取り込まれて真菌に再び感染するのを防止できるので、特に好ましい。
爪真菌症の他にも、変色、白癬、乾癬、乾疱状白癬、足部白癬及びジョック痒疹
等の真菌皮膚疾病を本発明の方法と組成物により治療できる。典型的にこれらの
皮膚疾病はTrichophyton rubrumとT. mentagrophytes及び有毛表皮糸状菌等の真
菌により引き起こされる。

【００４５】 典型的に、酸性化組成物又は酸性化ラッカーを用いた皮膚真菌感染の治療レジ
メは、１日に１回又は２回、好ましくは１日に１回で、１週間より少ない期間か
ら４週間、好ましくは２週間以下である。

【００４６】 本発明の局所治療は全身治療と組み合わせることができる。例えば、イトラコ
ナゾール、テルビナフィン、グリセオフルビン及び他の抗真菌剤は一定期間経口
投与できる。この期間は、局所治療レジメ全体と同時でもよく、また、局所治療
レジメの一部（通常は後半）と同時でもよく、また、局所治療の後でもよい。

【００４７】 本発明は、１）少なくとも１つの酸性化剤、少なくとも１つの揮発性溶媒及び
少なくとも１つの活性剤を含む酸性化組成物、又は２）少なくとも１つの酸性化
剤、少なくとも１つの揮発性溶媒、少なくとも１つの活性剤及び少なくとも１つ
のポリマーフィルム形成剤を含む酸性化ラッカー組成物を局所適用することによ
る健康なヒト爪又は皮膚の処置方法を含む。

【００４８】 本発明の酸性化組成物及び酸性化ラッカーは刺激性でないので、感染を防ぐた
めに予防として使用できる。予防として使用する場合、酸性化ラッカー及び酸性
化組成物を例えば月当たり１回又は２回適用する。酸性化組成物又は酸性化ラッ
カーを用いる爪と皮膚の真菌感染の典型的な予防処置レジメは、週当たり１回又
は２回から月当たり１回又は２回まで、処置間隔を皮膚では短く爪では長くして
、変えることができる。

【００４９】 以下の実施例により本発明を説明する。これらの実施例は本発明を限定するも
のではなく、本発明の実施方法を示すものである。ヒト爪及び皮膚の処置に関す
るこれらの知識に基づき、本発明を実施する他の方法も見出すことができる。こ
れらの方法は本発明の範囲内にある。

【００５０】

【実施例】

以下の実施例に示すように、好ましい局所治療製品に求められる性質、即ち（
１）高いドラッグデリバリー（薬物送達能）、（２）関連するヒト組織に対する
非刺激性、（３）良好な薬物安定性及び（４）使い易さを満たすように様々な実
験を実施した。

【００５１】 酸性化ラッカー組成物（実施例３、表４）を用いることにより、ヒト爪への抗
真菌剤の取り込みが顕著に増加することが見出された。さらに、爪を透過促進剤
（実施例５、表６）で前処置してから酸性化ラッカー組成物を用いると薬物取り
込みが一層高まることが見出された。酸性化ラッカー組成物では、市販製品と比
較すると（実施例９、図６及び図７）、洗浄に対する抗真菌剤の皮膚残存性が、
皮膚への薬物透過性と同様に、顕著に高まることが見出された。

【００５２】 実施例１ヒト爪への薬物取り込みを高めるための酸性化 硝酸ミコナゾールの溶解性に及ぼす濃酸の効果を評価するために、０．５％又
は１．０％の以下の酸を、２％硝酸ミコナゾールを含みエチルアルコールで１０
０％にした液体に添加した。明細書を通して％は全て重量％である。テストは２
２℃で混合して実施した。

【００５３】 表１に示すように、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、乳酸及びグリコール酸
の濃酸を含む多くの酸を、爪ラッカー酸性化についてテストした。濃塩酸と、濃
硫酸（程度は劣る）だけが完全に硝酸ミコナゾールをエチルアルコールに溶かし
た。ここで用いる「完全な可溶化」とは、得られた混合物が透明な溶液になるこ
とを意味する。さらに、表１に示すように、濃塩酸だけが完全に可溶化し、濃硫
酸は少程度で可溶化し、テストした他の酸は可溶化しなかった。

【００５４】 表１ 硝酸ミコナゾール溶解性 濃酸* 0.5%酸添加 1.0%酸添加 塩酸 透明な溶液 透明な溶液 硫酸 濁った懸濁液** 濁った懸濁液** Ｏ−リン酸 濁った懸濁液 濁った懸濁液 硝酸 濁った懸濁液 濁った懸濁液 酢酸 濁った懸濁液 濁った懸濁液 L(+)−乳酸 濁った懸濁液 濁った懸濁液 グリコール酸 濁った懸濁液 濁った懸濁液 * 濃酸の供給元、グレード及びｐＨ測定値（１分後のガラス電極） 酸性化剤 ｐＨ読取値 塩酸37％ 読取不能 USP/NF、Spectrum Chemical Mfg. Corp. 硫酸、95％乃至98％、USP/NF 読取不能 Spectrum Chemical Mfg. Corp. Ｏ−リン酸、85％ 読取不能 保証ACS、Fisher Scientific. 硝酸、70.4％ 読取不能 試薬グレード、Mallinckrdt. 酢酸、99.8％ -0.19〜-0.28 氷酢酸、J.t. Baker Chemical. L(+)−乳酸、90％ 0.31 Fluka グリコール酸、70％ 0.43 Dupont サリチル酸、粉末 2.92 Spectrum Chem. 0.1N HCl 1.11 1.0N HCl 0.21 10％HCl(w.v) -0.18 **３２℃で温めると透明な溶液に変わった。

【００５５】 実施例２酸性化溶液からヒト爪片への薬物取り込み 硝酸ミコナゾールのヒト爪への取り込みに及ぼす濃酸の効果を評価するために
、実験を以下の様に実施した。一部の酸性化剤（表２のリスト）を、２部の硝酸
ミコナゾールと９７部のエチルアルコール（変性、２００プルーフ）を含む液体
が入ったガラスバイアルへ添加した。重量を測定したヒト爪片（切り取り片）を
バイアルに入れ堅固に蓋を閉めた。爪分配実験を３２℃で２４時間混合しながら
実施した。実験の最後に、爪片をアルコールで十分に洗い表面に結合していた薬
物を除いた。爪片の硝酸ミコナゾール含有量を高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰ
ＬＣ）で分析し、その結果を表２に示す。酸性化溶液からの爪への硝酸ミコナゾ
ールの取り込みは、１％の塩酸又は硫酸を用いると約９倍、テストした他の酸を
用いると２倍乃至３倍増えることが分かる。

【００５６】 表２ 濃酸 硝酸ミコナゾールの 増加比 （１％ｗ／ｗ） 爪片への取り込み 酸添加爪濃度 （ｍｇ薬物／ｇ爪） ／酸不添加爪濃度 塩酸 1.39 9.27 硫酸 1.33 8.87 Ｏ−リン酸 0.40 2.67 硝酸 0.48 3.20 酢酸 0.36 2.40 L(+)−乳酸 0.48 3.20 グリコール酸 0.48 3.20 サリチル酸 0.33 2.20 コントロール：酸不添加 0.15 −

【００５７】 実施例３酸性化ラッカー製剤からヒト爪片への薬物取り込み 薬物の爪への取り込みを評価するために、薬物分配実験を、ヒト爪片を一定速
度で撹拌しながら３２℃で４８時間幾つかのラッカー製剤に浸すことにより実施
した。実験の最後に、表面に結合した薬物を洗い流した後、爪片の薬物含有量を
ＨＰＬＣで分析した。薬物分配実験に使用した爪ラッカー製剤を表３に示す。ラ
ッカー製剤は、濃塩酸を含むものと含まないものがあり、硝酸ミコナゾールとイ
トラコナゾールのいずれかを含んでいた。爪への薬物分配結果を、表４、図２（
硝酸ミコナゾール）及び図３（イトラコナゾール）に示す。図において棒の上に
ある数字は増加比であり、ＨＣｌ含有ラッカーで処置した爪薬物含有量を、同じ
薬物濃度だがＨＣｌを添加しないラッカーで処置した爪薬物含有量で割った数字
である。表から分かるように、硝酸ミコナゾールラッカーでは爪への薬物取り込
みが１２乃至３３倍増え、イトラコナゾールラッカーでは３８倍乃至５７倍増え
た。これらの結果は明らかに酸性化爪ラッカー組成物が抗真菌剤である硝酸ミコ
ナゾールとイトラコナゾールの爪への透過を顕著に高めたことを示している。

【００５８】 表３ 爪取り込み実験及びプライマリー皮膚刺激性テストに用いた 硝酸ミコナゾール又はイトラコナゾールを含むラッカー製剤の組成（重量％） 製剤 Mic.N Itra Conc. IPM Eth.Ac EtOH CBSNo. HCl T525 3-1 2.0 0 0.5 1.0 40.0 41.5 15.0 3-2 5.0 0 2.0 1.0 40.0 37.0 15.0 3-3 10.0 0 5.0 1.0 40.0 29 15.0 3-4 2.0 0 0 1.0 40.0 42.0 15.0 3-5 5.0 0 0 1.0 40.0 39.0 15.0 3-6 10.0 0 0 1.0 40.0 34.0 15.0 3-7 0 1.0 0.5 1.0 0 82.5 15.0 3-8 0 2.0 1.0 1.0 0 81.0 15.0 3-9 0 5.0 2.0 1.0 0 77.0 15.0 3-10 0 1.0 0 1.0 0 83.0 15.0 3-11 0 2.0 0 1.0 0 82.0 15.0 3-12 0 5.0 0 1.0 0 79.0 15.0 Mic.N. 硝酸ミコナゾール Itra イトラコナゾール Conc.HCl 濃塩酸、37% IPM イソプロピルミリステート EtOH エチルアルコール、200 プルーフ、変性 CBST525 Carboset（登録商標)525、アクリルコポリマー、BF Goodrich Eth.Ac 酢酸エチル

【００５９】 酸性化ラッカー製剤はヒト爪片への薬物取り込みを高めた。爪取り込み（爪分
配）実験は三重（ｎ＝３）で実施した。爪内の薬物濃度を平均値（ＡＶＧ）と対
応する標準偏差（ＳＴＤ）で表した。薬物の爪取り込み増加比は、特定の薬物濃
度の酸性化ラッカー製剤で処置した爪薬物含有量を、同じ薬物濃度の非酸性化ラ
ッカー製剤で処置した爪薬物含有量で割って計算した。

【００６０】 表４ 製剤 ラッカー製剤 Ａ＝酸性化 爪中の 爪取り込みの No. 中の薬物濃度 Ｎ＝非酸性化 薬物含有量 増加比 （mg薬物／gm爪） 含有量Ａ／ AVG±STD 含有量Ｎ （平均値±基準偏差） 3-1 1%Mic.N. A 1.888±0.235 12.3 3-2 5%Mic.N. A 2.996±0.314 19.1 3-3 10%Mic.N. A 5.255±0.465 32.7 3-4 1%Mic.N. N 0.179±0.033 − 3-5 5%Mic.N. N 0.157±0.037 − 3-6 10%Mic.N. N 0.161±0.016 − 3-7 1%Itra A 0.8212±0.1253 37.8 3-8 2%Itra A 1.5089±0.1263 54.3 3-9 5%Itra A 4.5497±0.9011 57.3 3-10 1%Itra N 0.0217±0.0107 − 3-11 2%Itra N 0.0278±0.0159 − 3-12 5%Itra N 0.0794±0.0314 −

【００６１】 実施例４皮膚刺激性テスト 驚くべきことに、ラッカー製剤は非常に強い酸性であるのにかかわらず、この
爪マニキュア製剤は皮膚に対して刺激性ではない。皮膚刺激性標準テストである
「変更ドライズ・ラビット・プライマリー皮膚刺激性テスト」（ＰＤＩ）を実施
して酸性化爪ラッカーを評価した。テスト方法を以下に簡単に説明する。ニュー
ジーランド・ホワイト・アルビノ・ラビットのテスト皮膚部位の毛を刈った。滅
菌２０ゲージ下爪皮針のとげのある先端で、各テスト皮膚部位に三目並べパター
ンに擦傷を付けた。爪ラッカーを準備したテスト皮膚部位に適用した。熟練した
研究者が２４時間後に、再び７２時間後に、紅斑、焼痂、浮腫等の皮膚刺激性の
何らかの徴候がないか観察した。観察した皮膚刺激性を段階分けにするために、
最も低いスコア０（非刺激性）から最も高いスコア８（強い刺激性）までのスコ
アシステムを用いた。ＰＤＩでテストした酸性化ラッカー製剤はＮｏ．３−２，
３−３，３−９（表３）であった。これら全ての酸性化ラッカーの得られたＰＤ
Ｉスコアは「マイルド」であった。他の皮膚刺激性テスト、「蓄積皮膚刺激性テ
スト」（ＣＳＩ）もニュージーランド・ホワイト・アルビノ・ラビットを用いて
実施した。酸性化爪ラッカーを、予め毛を刈った無傷の皮膚（即ち、皮膚擦傷が
始めからない）に、週当たり２回で２．５週間適用した。ラッカーを適用するた
びに、まず始めに、７０％イソプロピルアルコールを含むアルコール綿棒でテス
トする皮膚から乾燥した爪ラッカーを除いた。

【００６２】 このテストでも、全てのテスト結果はマイルドであった（表５）。また、ヒト
ボランティアでも酸性化ラッカー製剤の刺激性を評価した。爪ラッカーを２４時
間３人のボランティアの腹側前腕の皮膚に適用した。皮膚刺激性の徴候は無かっ
た。１人のボランティアでは、ラッカーを１日に１回適用することを２週間続け
た。ラッカーを適用するたびに、まず始めに、７０％イソプロピルアルコールを
含むアルコール綿棒でテストする皮膚から乾燥した爪ラッカーを除いた。やはり
、皮膚刺激性の徴候は観察されなかった。

【００６３】 爪ラッカーの酸性は極めて高かった。爪ラッカーは無水であるので、直接ｐＨ
を測定することは通常意味をなさない。しかし、この実験でテストした爪ラッカ
ーのＨＣｌ含有量が０．１Ｎ ＨＣｌの５倍に達するところ、０．１Ｎ ＨＣｌ
のｐＨ値がｐＨ１．０である事実を考慮すればその酸性の強さを予測できる。強
酸をこのように高い含有量で含む局所製剤が皮膚に対してマイルドであることは
、本当に驚きであり全く予測できなかった。

【００６４】 表５ 蓄積皮膚刺激性テストに用いた硝酸ミコナゾール又はイトラコナゾールを含む ラッカー製剤の組成（重量％）及びテスト結果 製剤 Mic.N Itra Conc. IPM Ascor.P Eth.Ac EtOH CBST CSI No. HCl 525 4-1 5.0 0 2.5 1.0 0.1 40.0 36.4 15.0 マイルド 4-2 0 5.0 2.5 1.0 0.1 0 76.4 15.0 マイルド 4-3 2.0 0 1.0 1.0 0.1 40.0 55.4 0.5 マイルド 4-4 0 0 2.5 1.0 0.1 40.0 41.4 15.0 マイルド Mic.N. 硝酸ミコナゾール Itra イトラコナゾール Conc.HCl 濃塩酸、37% IPM イソプロピルミリステート Ascor.P アスコルビルパルミリテート Eth.Ac 酢酸エチル EtOH エチルアルコール、200 プルーフ、変性 CBST Carboset（登録商標)525、アクリルコポリマー

【００６５】 実施例５透過促進剤で前処置した爪片への薬物取り込み 薬物製剤が透過促進剤と薬物を含んでいるとき、爪透過促進剤（Ｎ−アセチル
システイン（ＮＡＣ）等）がヒト爪を通して薬物が透過するのを促進することが
示されている（米国特許第５，６９６，１６４号）。本発明は、ＮＡＣを用いた
、爪に薬物を局所的に送達する新規な促進方法を示す。

【００６６】 この新規な促進方法の本質は、活性剤含有製剤を適用する前に、爪透過促進剤
で爪を前処置することである。活性剤は治療的価値又は化粧的価値を有すること
ができる。任意に、促進剤を含む前処置製剤は、治療及び化粧目的の活性剤を含
む。この方法体系を示すために、以下の様に実験を実施した。重量を測ったヒト
爪片を、所定の濃度のＮＡＣ、尿素及び蒸留水を含む前処置製剤に、撹拌しなが
ら３２℃で一定期間（例えば、２４時間）浸した。前処置の最後に、爪片をペー
パータオルで吸い取って乾燥した後、重量を測って爪膨潤の程度を測定した。そ
の後、薬物取り込み実験を、前処置した爪片を３２℃で４８時間一定速度で混合
しながら酸性化抗真菌ラッカー製剤に浸して実施した。酸性化イトラコナゾール
ラッカー製剤の基本的組成及び薬物の爪取り込み方法（即ち、爪分配）は前述の
通りであった。表６は、前処置後の爪膨潤と前処置した爪片へのイトラコナゾー
ルの取り込みの結果を示す。一般に、爪透過促進剤で前処置すると薬物取り込み
が増加した。様々な前処置条件の増加ランク順序は、尿素単独＜ＮＡＣ単独＜Ｎ
ＡＣと尿素であった。尿素単独の前処置は薬物取り込みに限定的な増加効果をも
たらし、ＮＡＣ単独の方がより効果的であった。一方、ＮＡＣと尿素の組み合わ
せは薬物取り込みに明らかに相乗的な増加効果を示した。例えば、２０％尿素単
独の前処置では爪１ｇ当たり薬物４．７ｍｇ、１０％ＮＡＣ単独の前処置では爪
１ｇ当たり薬物１５．４５ｍｇの結果であった。これに対し、１０％ＮＡＣと２
０％尿素の前処置では爪１ｇ当たり薬物２８．４６ｍｇの結果であった。薬物の
爪への取り込みを２つの促進剤が相乗的に増加させることは重要な実用的意味を
有し、これは、ＮＡＣ等の高濃度では皮膚に刺激的な恐れのある促進剤を、最少
用量で使用することを可能にする。

【００６７】 表６では、薬物の爪への取り込み増加比は、前処置効果だけの比較を意味して
いる。酸性化薬物含有ラッカーを全ての実験で使用し、非前処置爪取り込みデー
タは水準点として使用した。また、一方では、表４に示すような前処置しない爪
取り込み実験における所定の薬物濃度の非酸性化ラッカーと、表６に示すような
前処置した実験における同一薬物濃度の酸性化ラッカーとを、比較した。このよ
うにして、別の増加比データを計算したところ、爪を１０％ＮＡＣと１０％尿素
で前処置した場合、１％のイトラコナゾールラッカーでは爪への薬物取り込みが
４６３倍増加し、２％のイトラコナゾールラッカーでは８２６倍増加し、５％の
イトラコナゾールラッカーでは７５９倍増加した。このことは、爪への薬物送達
において、組み合わせ（即ち、酸性化ラッカーと前処置）の増加効力が顕著であ
ることを示している。

【００６８】 表６ 爪透過促進剤で前処置した後の 酸性化イトラコナゾールラッカーからヒト爪への薬物取り込み 全ての実験は三重実施（ｎ＝３） 前処置 爪へのイトラコナゾール取り込み（WT_24hr/WT_Initial）×100 （mg薬物/gm爪） 爪片を前処置爪膨潤溶液に その後、酸性化ラッカー製剤に32℃で24時間浸す 32℃で48時間浸す AVG STD AVG STD 増加比* 非前処置 1%ITRA 0.82 0.12 1 2%ITRA 1.51 0.13 1 5%ITRA 4.55 0.9 1 尿素単独 10% 尿素 1.31 0.18 2%ITRA 4.71 0.85 3.120% 尿素 1.49 0.05 2%ITRA 4.7 1.99 3.1 NAC 単独 10%NAC 1.91 0.08 2%ITRA 15.45 2.19 10.220%NAC 2.73 0.34 2%ITRA 30.86 3.48 20.4 NAC+尿素 1%NAC+10% 尿素 1.63 0.10 2%ITRA 7.21 0.97 4.8 2%NAC+10% 尿素 1.53 0.25 2%ITRA 9.6 0.88 6.4 5%NAC+10% 尿素 2.04 0.02 2%ITRA 13.87 0.94 9.2 1%NAC+20% 尿素 1.76 0.12 2%ITRA 8.63 1.32 5.7 2%NAC+20% 尿素 1.60 0.20 2%ITRA 10.6 3.32 7.0 5%NAC+20% 尿素 2.55 0.11 2%ITRA 19.02 1.25 12.6 10%NAC 1.91 0.08 2%ITRA 15.45 2.19 10.2 10%NAC+10%尿素 2.66 0.10 2%ITRA 24.83 1.67 16.4 10%NAC+20%尿素 3.52 0.21 2%ITRA 28.46 4.37 18.8 20%NAC 2.73 0.34 2%ITRA 30.86 3.48 20.4 20%NAC+5% 尿素 3.12 0.33 2%ITRA 29.27 3.1 19.4 20%NAC+10%尿素 3.69 0.13 2%ITRA 37.09 1.68 24.620%NAC+20%尿素 3.94 0.24 2%ITRA 29.04 0.92 19.2 ITRA CONC 10%NAC+10%尿素 2.50 0.10 1%ITRA 10.05 0.67 12.3 10%NAC+10%尿素 2.50 0.10 2%ITRA 22.97 1.74 15.210%NAC+10%尿素 2.50 0.10 5%ITRA 60.24 5.99 13.2 ITRA イトラコナゾール NAC Ｎ−アセチルシステイン * 増加比は、前処置した爪中の薬物含有量を、同一薬物濃度の爪ラッカーに浸し
た後の前処置しない爪中の薬物含有量で割った数字。

【００６９】 実施例６ヒト爪プレート中及びそれを通過する薬物透過性 ヒト爪を通過する薬物透過性を評価するために、実験を実施した。実験方法を
以下に簡単に説明する。（１）ヒト爪プレートを改良フランツ分散セルに乗せた
。（２）１０％ＮＡＣと２０％尿素を含む爪促進製剤をドナーセルに入れ爪プレ
ートを２４時間前処置した。（３）前処置製剤をドナーセルから除いた後、２％
硝酸ミコナゾール含有ラッカー製剤又は５％硝酸ミコナゾール含有ラッカー製剤
をドナーセルにある爪プレートに適用した。爪前処置を開始してから１週間経過
の最後に、爪ラッカーをエタノール綿棒で除去した。工程（２）及び（３）をさ
らに３週間繰り返した。この実験は３２℃で全部で４週間三重で実施した（ＡＶ
Ｇ±ＳＴＤ、ｎ＝３）。ラッカーを十分に乾燥させた後、選択したドナーセルを
閉塞ポリマーフィルムで覆って、閉塞条件と非閉塞条件の効果をテストした。閉
塞テストは他の爪ラッカーの「重ね塗り」層によりしばしばもたらされる状態を
模倣するために実施した。爪プレートを透過する薬物量は受容流体をＨＰＬＣで
分析して測定した。爪プレート中の薬物濃度も測定した。

【００７０】 爪透過性結果を表７及び図４に示す。図４の透過性プロフィールは、硝酸ミコ
ナゾールが爪ラッカーから爪プレートを通って容易に透過すること、特に、爪透
過促進剤で前処置した爪プレートでは容易に透過することを示す図である（即ち
、＃１乃至＃４及び＃５との比較）。図５及び表７からわかるように、酸性化爪
ラッカーは爪透過促進剤の助けがなくても硝酸ミコナゾールを爪プレートの中へ
さらにそれを貫いて送達した。ＮＡＣと尿素による前処置は薬物が爪を通って透
過するのを顕著に高める。高濃度の薬物を含むラッカーでは、さらに多くの薬物
が爪を通って送達される。閉塞条件により、薬物含有ラッカーからの薬物透過が
さらに高まる。閉塞条件は、薬物含有ラッカーを多重コーティングすることによ
り、また、他のラッカーで「重ね塗り」することにより、また、所定の特性（例
えば、一定範囲の水分と気体の透過性等）を有する接着剤コーティングポリマー
包帯等の閉塞カバーを当てることにより、容易に達成できる。

【００７１】 表７ ヒト爪プレート内及びそれを通過する薬物透過性 透過条件 受容体へ 爪中の薬物 全送達量 爪の厚み 透過した薬物 (μg/cm² ) (μg/cm² ) (cumμg/cm² ) 促進剤： 非閉塞 10%NAC&20%尿素 45.92±17.32 596.2±82.3 642.10 0.0567cm2%Mic.N.ラッカー* (8856.4μg/cm³) 促進剤： 閉塞 10%NAC&20%尿素 52.95±7.54 814.0±118.2 866.99 0.0596cm2%Mic.N.ラッカー* (12269μg/cm³) 促進剤： 非閉塞 10%NAC&20%尿素 69.92±60.05 1004.2±100.9 1074.13 0.0542cm5%Mic.N.ラッカー(4-1) (17365μg/cm³) 促進剤： 閉塞 10%NAC&20%尿素 172.94±71.74 1264.8±520.6 1437.7 0.0559cm5%Mic.N.ラッカー(4-1) (18586μg/cm³) 促進剤無 閉塞 5%Mic.N.ラッカー(4-1) 6.04±5.59 242.1±98.9 248.11 0.0339cm (6007μg/cm³) *4-1と同様だが薬物濃度が低い組成物

【００７２】 実施例７皮膚透過性実験 薬物含有ラッカー製剤を用いて薬物を皮膚内へ送達できるかを評価するために
、２％硝酸ミコナゾール含有ラッカー製剤を適用し短時間で溶媒を蒸発させて皮
膚の上に均一なポリマーフィルムを残して、皮膚透過性実験を実施した。表８は
テストした爪ラッカー製剤の組成物を示す表である。２％硝酸ミコナゾールを含
む市販のクリーム製剤（ミカチンクリーム）も比較のためにテストした。皮膚を
透過して受容体に達した硝酸ミコナゾールの量をＨＰＬＣで分析した。薬物の皮
膚含有量、即ち、皮膚内に保持されていた薬物の量もＨＰＬＣで測定した。表９
及び図５の結果は、硝酸ミコナゾールがラッカー層から拡散してヒト皮膚を通っ
て透過できることを示している。全ての硝酸ミコナゾール含有ラッカーは皮膚に
多くの薬物を送達した。製剤Ｎｏ．７−３を製剤Ｎｏ．７−４と比較すると、ラ
ッカー内のＨＣｌ含有量が高い程薬物の皮膚透過性が高くなり、酸がこの状況で
透過促進剤の様に作用したことが示される。

【００７３】 ポリマー含有量に応じて、酸性化製剤を、ラッカー又はスプレーとエアゾール
として製剤できる。ラッカー製剤はポリマー含有量が比較的高く適用するとポリ
マーフィルムを形成する。一方、ポリマー含有量が低い製剤は、手動ポンプ、又
は圧縮又は液化ガスで力を加えて（即ち、リキッドスプレー又はエアゾールの形
態で）スプレーできる。事実、皮膚刺激性をテストした表５の製剤の１つ（即ち
、Ｎｏ．４−３）は特にリキッドスプレーとして製剤されていた。この製剤は、
ポリマーフィルム形成剤として、他のラッカーが１５％のポリマーを含む代わり
に、０．５％のCarboset（登録商標)525しか含んでいなかった。スプレーポンプ
で皮膚に適用した後、この製剤はテスト皮膚部位の上にほとんど見えない不連続
層を形成した。

【００７４】 表８ 皮膚透過性実験に使用した硝酸ミコナゾール含有ラッカー製剤の組成（重量％）製剤No. Mic.N. Conc.HCl IPM EtOH CBST525 7-1 2 1 0 87.0 10 7-2 2 2 0 86.0 10 7-3 2 1 0.5 86.5 10 7-4 2 2 0.5 85.5 10 コントロール（水準点）：クリームベースに２％硝酸ミコナゾールを含む ミカチンクリーム

【００７５】 表９ 硝酸ミコナゾールの酸性化ラッカー製剤からの皮膚透過性結果 （ＡＶＧ±ＳＴＤ、ｎ＝３） 製剤No. 平均透過量 平均皮膚内量 (cumμg/cm² )/7日 (μ/cm²) 7-1 2%Mic.N.,1%conc 5.99±0.68 10.13±0.31HCl 7-3 2%Mic.N.,1%conc 3.84±1.38 12.88±3.61HCl,0.5%IPM 7-4 2%Mic.N.,2%conc 8.24±1.82 13.52±3.63HCl,0.5%IPM ミカチンクリーム 2.96±1.60 9.44±4.44

【００７６】 実施例８酸性化ラッカー内での薬物安定性 酸性化ラッカー製剤内での薬物安定性を評価するために、一定期間高温で加速
薬物安定性試験を実施した（製薬業界で広く行われている方法）。テストした製
剤（例えば、製剤Ｎｏ．４−１，４−３，３−８，３−９）の安定性結果は、薬
物製剤が酸性化ラッカー内で安定であり必要な２年間の貯蔵寿命を満たすことを
示した。通常強酸が存在すると酸誘発分解反応により薬物が分解することが良く
知られているので、このことは驚くべきことである。

【００７７】 実施例９本発明による硝酸ミコナゾールの皮膚残存性の増加 この実験の目的は、本発明の一実施形態であるリキッドスプレー製剤による抗
真菌剤である硝酸ミコナゾールの皮膚残存性を評価することであった。このリキ
ッドスプレー（以後、スプレー製剤という）を、このスプレー製剤と同じ薬物を
同じ濃度で含む２つの市販の乾疱状白癬用製品と比較した。アメリカでは、乾疱
状白癬の治療用の２％硝酸ミコナゾールを含む局所抗真菌製品では１日２回４週
間適用するレジメが求められている。硝酸ミコナゾールの皮膚残存性を改善でき
れば（即ち、皮膚上の薬物保持性が増せば）、投与頻度をかなり減らし治療期間
を大幅に短縮してより患者フレンドリーな製品が製造できる。

【００７８】 洗浄工程と組み合わせたインビトロ皮膚透過性テストを、ヒト死体から採取し
た皮膚をフランツ分散セルに入れて実施した（ｎ＝６）。テストした３つの製剤
は、スプレー製剤、ミカチン（登録商標）クリーム（以後、製剤Ａという）及び
ロトリミン（登録商標）スプレーリキッドエアゾール（以後、製剤Ｂという）で
あった。表１０はテストした製剤全ての組成を示す。

【００７９】 表１０ テストした製剤の組成製剤Ａ： 硝酸ミコナゾール（２％）−活性成分 安息香酸 ＢＨＡ 鉱油 ペグリコール５オレアート ペゴキソール７ステアレート 精製水製剤Ｂ： 硝酸ミコナゾール（２％送達）−活性成分 アルコールＳＤ−４０（１７％ｗ／ｗ） コカミドＤＥＡ イソブタン プロピレングリコール トコフェロール（ビタミンＥ）スプレー製剤： 成分 ％（ｗ／ｗ） 硝酸ミコナゾール、ＵＳＰ ２．００ イソプロピルミリステート、ＵＳＰ １．００ エチルアルコール（４０Ｂ）、ＵＳＰ ７０．００ アバルレポリマー ３．００ メントール、ＵＳＰ １．００ 酢酸エチル、ＵＳＰ ２２．００ 濃ＨＣｌ、ＵＳＰ １．００

【００８０】 実験を開始するために、テスト製剤を皮膚面に適用して薄層を形成した。０．
５時間後，１２時間後又は２４時間後に、通常のシャワー／入浴を模倣して、５
ミリリットルの温水（３２℃）で皮膚面を洗って洗浄工程を実施した。２４時間
の透過性テストの最後に、皮膚面に保持されている硝酸ミコナゾールをメタノー
ル綿棒で除去して、表皮を真皮から離した。洗浄液、メタノール綿棒、表皮、真
皮及び受容媒体中の薬物含有量をＨＰＬＣで分析した。

【００８１】 図６に示すように、スプレー製剤では、洗浄後、約６２％乃至８１％の硝酸ミ
コナゾールが皮膚面に保持されていたのが見出された。これに対し、製剤Ａクリ
ームでは表面に保持されていた薬物は９％未満であり、製剤Ｂエアゾールでは０
．６％未満であった。スプレー製剤で処置したサンプルでは、硝酸ミコナゾール
のランク順序は以下の通りであった。即ち、皮膚面保持（メタノール綿棒）＞＞
洗浄液＞表皮＞真皮＞受容流体である。一方、製剤Ａクリームと製剤Ｂでは、ラ
ンク順序は以下の通りであった。即ち、洗浄液＞＞皮膚面保持＞表皮＞真皮＞受
容流体である。洗浄前に暴露時間を変えても残存結果に目立った効果をもたらさ
なかった。このデータにより、市販のクリーム製剤とエアゾール製剤と異なり、
スプレー製剤が皮膚に対して優れた薬物残存性を有することが確かめられた。ス
プレー製剤は皮膚面における薬物保持を著しく高めるので、現在市販されている
製品よりも投与頻度を少なくすることができ、患者が投与指示により従うように
なる。

【００８２】 図７は、表皮、真皮及び受容媒体の相対的ミコナゾール含有量を示す図である
。この図から分かるように、スプレー製剤から放出された表皮と真皮内のミコナ
ゾールの濃度は製剤Ａクリームと製剤Ｂエアゾールよりも数倍高い。受容流体内
の薬物含有量は非常に低い。表皮は乾疱白癬治療のターゲット組織である。表皮
の抗真菌剤濃度が高い程、病原皮膚糸状菌を確実に完全に除去できる。このこと
は、投与頻度（例えば、１日２回から１日１回）及び治療期間（例えば、４週間
から１，２週間）を減らすことを可能にする。製剤Ａクリームと製剤Ｂエアゾー
ルでは洗浄前の皮膚暴露時間が長くなると、皮膚への薬物透過が増す一般的傾向
がある。興味深いことに、スプレー製剤では、洗浄前の暴露時間が増えると硝酸
ミコナゾールの皮膚への透過が減った。このことは恐らく実質的に無水なスプレ
ー製剤内の揮発性溶媒による乾燥効果のためと考えられる。皮膚表面が非常に乾
燥すると結合フィルムから薬物が放出するのが妨げられる恐れがある。洗浄工程
後、残った水分が薬物放出を容易にしたので、薬物の皮膚への透過が増えた可能
性がある。乾疱白癬を引き起こす皮膚糸状菌は高い水分環境では優勢な傾向があ
るので、この特徴的な水分が誘発するスプレー製剤からの薬物放出は乾疱白癬の
治療にとって有益である。

【００８３】 ３つのテスト製剤における洗い流された硝酸ミコナゾールと皮膚に保持された
硝酸ミコナゾールの量に基づき、この新しく開発された硝酸ミコナゾールスプレ
ー製剤はテストした２つの市販製品（即ち、製剤Ａクリームと製剤Ｂスプレーリ
キッドエアゾール）よりも優れた皮膚残存性を有すると結論付けられる。スプレ
ー製剤により薬物の皮膚面での保持が顕著に高まるので、現在市販の製品よりも
投与頻度を減らすことができ、患者が投薬指示により従うようになる。さらに、
スプレー製剤は市販製品と比べて数倍のミコナゾールを皮膚内に送達できる。表
皮は乾疱白癬のターゲット組織であるので、表皮の抗真菌剤濃度が高い程、病原
皮膚糸状菌を確実に完全に除去できる。この発見により、本発明が乾疱白癬治療
用のより良い局所抗真菌製品をもたらすことが確かめられた。即ち、この製品は
、投与頻度と治療期間が減るためより患者フレンドリーであり、現在入手できる
同じ抗真菌剤を含む市販製品より効き目が高い。

【００８４】 実施例１０エーロゾル化酸性化ラッカー組成物 実施例９の「スプレー製剤」液状組成物（表１０に示される）を、ジメチルエ
ーテルとｎ−ブタンの混合物及びジメチルエーテルを用いて既知の方法に従って
エーロゾル化した。エアゾール組成物と結果を表１１に示す。得られたエアゾー
ルの物理的外観は透明エアゾールパッケージに入れて観察した。

【００８５】 表１１ エーロゾル化硝酸ミコナゾールラッカーと得られたエアゾール 組成物 スプレー製剤 放射剤 得られたエアゾールの No. (wt/wt%) (wt/wt%) 物理的外観 1 35 65%ジメチルエーテル 透明な液体、１相系 2 35 45%ジメチルエーテル 透明な液体、１相系 及び20%ｎ−ブタン 3 35 30%ジメチルエーテル 濁った液体、２相系 及び35%ｎ−ブタン

【００８６】 エーロゾル化ラッカー組成物Ｎｏ．１とＮｏ．２は内容均一性が良好であり好
ましいエアゾールであるが、組成物Ｎｏ．３は、沈殿が適用時に不均一な薬物堆
積を引き起こしたり、詰まってエアゾールスプレーバルブが機能不全となる恐れ
があるため好ましくない。

【００８７】 実施例１１様々な濃度の酸性化剤を用いた薬物分配実験 ９つの爪ラッカー製剤から爪への硝酸ミコナゾールの取り込みに及ぼす製剤の
酸性の効果を評価するため、薬物分配実験を実施した。全ての製剤は同じ濃度の
薬物（２％硝酸ミコナゾール）を含むが、酸性調整剤は異なる濃度で含む、即ち
、濃ＨＣｌ（３７％ＨＣｌ）２％、１．５％、１％、０．５％、０％又は濃Ｎａ
ＯＨ溶液（蒸留水に１０％ＮａＯＨ）０．５％、１％、１．５％、２％である。
製剤の残りの成分は１％イソプロピルミリステート、４０％酢酸エチル、１５％
Carboset（登録商標）525及び１００％までエチルアルコールである。（ここに 示す全ての％は重量％である。）実験は三重に実施し、実験方法は実施例３と同
じであった。得られた爪薬物含有量を以下の表に示す。増加比は、酸性調整剤を
含むラッカーからの爪薬物含有量の、酸性調整剤を含まないラッカーからの爪薬
物含有量（即ち、製剤Ｎｏ．５）に対する比である。ＨＣｌとＮａＯＨの両方が
爪への薬物取り込みを増したことが分かる。ＨＣｌの場合、薬物取り込み増加の
程度が非常に大きい。薬物取り込みが最も高いのが０．５％濃ＨＣｌであり、次
が１％濃ＨＣｌであった。

【００８８】 表１２ 製剤 濃HCl(37%) 濃NaOH(10%) 爪中の硝酸ミコナゾール 増加比 No. 添加量 添加量 (mg薬物/gm爪) (w/w%) (w/w%) AVG STD 1 2 − 1.36 0.07 10.5 2 1.5 − 1.48 0.23 11.5 3 1 − 1.63 0.37 12.6 4 0.5 − 1.89 0.24 14.6 5 0 − 0.13 0.04 1.0 6 − 0.5 0.16 0.08 1.2 7 − 1 0.30 0.03 2.3 8 − 1.5 0.25 0.01 2.0 9 − 2 0.25 0.03 2.0

【図面の簡単な説明】

【図１】 爪真菌症治療のためのターゲット部位を示す図である。

【図２】 硝酸ミコナゾールラッカー製剤の薬物分配結果を示すグラフ図である。

【図３】 イトラコナゾールラッカー製剤の薬物分配結果を示すグラフ図である。

【図４】 硝酸ミコナゾールの透過性プロフィールを示すグラフ図である。

【図５】 硝酸ミコナゾールの透過性を示すグラフ図である。

【図６】 様々な硝酸ミコナゾール製剤を用いて皮膚に保持された硝酸ミコナゾール量を
比較するグラフ図である。

【図７】 表皮、真皮及び受容媒体中の相対的ミコナゾール含有量を示すグラフ図である
。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4174 Ａ６１Ｋ 31/4174 31/505 31/505 45/00 45/00 47/10 47/10 47/12 47/12 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｐ 31/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｒａｎｄｖｉｅｗ Ｒｏａｄ，Ｓｋｉｌ ｌｍａｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ 08558， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍ ｅｒｉｃａ (72)発明者 サン・イング アメリカ合衆国、08876 ニュージャージ ー州、サマービル、ウッドビル・テラス 19 (72)発明者 リウ・ジュ−チェン アメリカ合衆国、08502 ニュージャージ ー州、ベル・メアド、バークレー・アベニ ュー 268 (72)発明者 キンブルトン・エリザベス アメリカ合衆国、08540 ニュージャージ ー州、プリンストン、セイヤ・ドライブ 187 (72)発明者 ワン・ジョナス・シー・ティー アメリカ合衆国、08550 ニュージャージ ー州、ウェスト・ウィンザー、エルスワー ス・ドライブ 23 Ｆターム(参考） 4C076 AA24 AA74 BB31 CC31 DD22Z DD23Z DD24Z DD26Z DD37E DD40E DD41Z DD43Z DD45E EE09H EE10H EE26H EE31H EE32H EE33H FF21 4C083 AB081 AB082 AB281 AB282 AB331 AB332 AB351 AB352 AC012 AC101 AC102 AC211 AC241 AC242 AC301 AC302 AC351 AC352 AC471 AC472 AC581 AC582 AC682 AC691 AC851 AC852 AD091 AD092 AD201 AD261 AD271 AD281 AD552 AD621 AD662 CC02 CC28 DD08 EE13 4C084 AA17 MA02 MA05 MA13 MA63 NA06 NA10 NA12 ZA892 ZB352 4C086 AA01 AA02 BC38 BC42 MA03 MA06 MA07 MA13 MA63 NA07 NA10 NA12 ZA89 ZB35

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも１つの活性剤、少なくとも１つの酸性化剤及び少
   なくとも１つの揮発性溶媒を含む酸性化組成物。
2. 【請求項２】 前記少なくとも１つの酸性化剤が３７％ＨＣｌ、１０％ＨＣ
   ｌ、硫酸、Ｏ−リン酸、硝酸、酢酸、Ｌ（＋）−乳酸、サリチル酸及びグリコー
   ル酸からなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 前記少なくとも１つの酸性化剤が３７％ＨＣｌ又は１０％Ｈ
   Ｃｌである請求項１に記載の組成物。
4. 【請求項４】 前記少なくとも１つの揮発性溶媒がエチルアルコール、イソ
   プロピルアルコール、酢酸エチル、酢酸ブチル及びアセトンからなる群から選択
   される請求項１に記載の組成物。
5. 【請求項５】 前記少なくとも１つの揮発性溶媒がエチルアルコール、イソ
   プロピルアルコール又は酢酸エチルからなる群から選択される請求項１に記載の
   組成物。
6. 【請求項６】 前記少なくとも１つの活性剤がミコナゾール、エコナゾール
   、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ビホコナゾール、テル
   コナゾール、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾ
   ール、サペルコナゾール、クロトリマゾール、ブテナフィン、ウンデシレン酸、
   ハロプロジン、トルナフテート、ナイスタチン、オーラミンシクロピロックス、
   テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、エルビオール、グリセオフル
   ビン、コルチコステロイド、カルシポトリエン、アントラリン、ミノキシジル、
   硫酸ミノキシジル、レチノイド、システイン、アセチルシステイン、メチオニン
   、グルタチオン、ビオチン、フィナステリド、エトシン、ティー・ツリー・オイ
   ル、ムピロシン、硫酸ネオマイシン、バシトラシン、ポリミキシンＢ、ｌ−オフ
   ロキサシン、塩酸クロルテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸
   テトラサイクリン、リン酸クリンダマイシン、硫酸ゲンタマイシン、塩化ベンザ
   ルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ヘキシルレゾルシノール、塩化メチルベンゼ
   トニウム、フェノール、第四級アンモニウム化合物、トリクロカルバン、トリク
   ロサン及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される請求項１に
   記載の組成物。
7. 【請求項７】 前記少なくとも１つの活性剤がミノキシジルであり、さらに
   、ミコナゾール、イトラコナゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、クロトリ
   マゾール、ブテナフィン、テルビナフィン及びこれらの薬学的に許容される塩か
   らなる群から選択される少なくとも１つの活性剤を含む請求項１に記載の組成物
   。
8. 【請求項８】 少なくとも１つの活性剤、少なくとも１つの酸性化剤、少な
   くとも１つの揮発性溶媒及び少なくとも１つのポリマーフィルム形成剤を含む酸
   性化ラッカー組成物。
9. 【請求項９】 前記少なくとも１つのポリマーフィルム形成剤がアクリルコ
   ポリマー／アクリルポリマー、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマーエ
   ステル、セルロースポリマー、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセ
   ルロース、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレー
   ト、ナイロン、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートフタレート及びホ
   ルムアルデヒド樹脂からなる群から選択される請求項８に記載の酸性化ラッカー
   組成物。
10. 【請求項１０】 前記少なくとも１つの活性剤が約０．１％乃至約５％の濃
    度で存在し、 前記少なくとも１つの酸性化剤が約０．１％乃至約５％の濃度で存在し、 前記少なくとも１つの揮発性溶媒が約７０％乃至約９５％の濃度で存在し、 前記少なくとも１つのポリマーフィルム形成剤が約０．１％乃至約１５％の濃
    度で存在する請求項９に記載の酸性化ラッカー組成物。
11. 【請求項１１】 前記少なくとも１つの活性剤がミコナゾール、エコナゾー
    ル、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ビホコナゾール、テ
    ルコナゾール、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、スルコナ
    ゾール、サペルコナゾール、クロトリマゾール、ブテナフィン、ウンデシレン酸
    、ハロプロジン、トルナフテート、ナイスタチン、オーラミンシクロピロックス
    、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、エルビオール、グリセオフ
    ルビン、コルチコステロイド、カルシポトリエン、アントラリン、ミノキシジル
    、硫酸ミノキシジル、レチノイド、システイン、アセチルシステイン、メチオニ
    ン、グルタチオン、ビオチン、フィナステリド、エトシン、ティー・ツリー・オ
    イル、ムピロシン、硫酸ネオマイシン、バシトラシン、ポリミキシンＢ、ｌ−オ
    フロキサシン、塩酸クロルテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩
    酸テトラサイクリン、リン酸クリンダマイシン、硫酸ゲンタマイシン、塩化ベン
    ザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ヘキシルレゾルシノール、塩化メチルベン
    ゼトニウム、フェノール、第四級アンモニウム化合物、トリクロカルバン、トリ
    クロサン及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される請求項１
    ０に記載の酸性化ラッカー組成物。
12. 【請求項１２】 前記少なくとも１つの活性剤がミノキシジルであり、さら
    に、ミコナゾール、イトラコナゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、クロト
    リマゾール、ブテナフィン、テルビナフィン及びこれらの薬学的に許容される塩
    からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤を含み、 前記少なくとも１つの酸性化剤が３７％ＨＣｌ又は１０％ＨＣｌであり、 前記少なくとも１つの揮発性溶媒がエチルアルコール、イソプロピルアルコー
    ル又は酢酸エチルからなる群から選択され、 前記少なくとも１つのポリマーフィルム形成剤がアクリルコポリマー／アクリ
    ルポリマー、メタクリル酸ポリマー及びメタクリル酸ポリマーエステルからなる
    群から選択される請求項８に記載の酸性化ラッカー組成物。
13. 【請求項１３】 約１％の３７％ＨＣｌ、約２％の硝酸ミコナゾール、約７
    ０％エチルアルコール、約２２％酢酸エチル及び約３％のアクリルポリマーを含
    む酸性化ラッカー組成物。
14. 【請求項１４】 約１％の３７％ＨＣｌ、約２％の硝酸ミコナゾール、約４
    ０％エチルアルコール、約２２％酢酸エチル及び約１５％のアクリルポリマーを
    含む酸性化ラッカー組成物。
15. 【請求項１５】 前記少なくとも１つの活性剤が約０．５％乃至約２％の抗
    真菌剤であり、 前記少なくとも１つの酸性化剤が約０．１％乃至約１％の３７％ＨＣｌであり
    、 前記少なくとも１つの非揮発性溶媒が約４０％エチルアルコールと約４２％乃
    至約４４％酢酸エチルであり、 前記少なくとも１つのポリマーフィルム形成剤が約１５％のアクリルポリマー
    である請求項８に記載の酸性化ラッカー組成物。
16. 【請求項１６】 前記少なくとも１つの活性剤が約０．５％乃至約２％の抗
    真菌剤であり、 前記少なくとも１つの酸性化剤が約０．１％乃至約１％の３７％ＨＣｌであり
    、 前記少なくとも１つの非揮発性溶媒が約７０％エチルアルコールと約２３％乃
    至約２４％酢酸エチルであり、 前記少なくとも１つのポリマーフィルム形成剤が約３％のアクリルポリマーで
    ある請求項８に記載の酸性化ラッカー組成物。
17. 【請求項１７】 １）少なくとも１つの酸性化剤、少なくとも１つの揮発性
    溶媒及び少なくとも１つの活性剤を含む酸性化組成物、又は２）少なくとも１つ
    の酸性化剤、少なくとも１つの揮発性溶媒、少なくとも１つの活性剤及び少なく
    とも１つのポリマーフィルム形成剤を含む酸性化ラッカー組成物を局所適用する
    ことによる疾病感染ヒト爪又は皮膚の治療方法。
18. 【請求項１８】 前記少なくとも１つの酸性化剤が約１％の３７％ＨＣｌで
    あり、 前記少なくとも１つの活性剤が約０．５％乃至約３％であって、ミコナゾール
    、イトラコナゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ブテ
    ナフィン、テルビナフィン及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選
    択され、 少なくとも１つの揮発性溶媒が約４０％乃至約７０％エチルアルコールと約２
    ３％乃至約２４％酢酸エチルであり、 前記ポリマーフィルム形成剤が約３％乃至約１５％のアクリルポリマーである
    請求項１７に記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記少なくとも１つの酸性化剤が約１％の３７％ＨＣｌで
    あり、 前記少なくとも１つの活性剤が約１％乃至約２％硝酸ミコナゾールであり、 少なくとも１つの揮発性溶媒が約４０乃至約７０％エチルアルコールと約２３
    ％乃至約２４％酢酸エチルであり、 前記少なくとも１つのポリマーフィルム形成剤が約３％乃至約１５％のアクリ
    ルポリマーである請求項１７に記載の方法。
20. 【請求項２０】 前記少なくとも１つの活性剤がミノキシジルであり、さら
    に、ミコナゾール、イトラコナゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、クロト
    リマゾール、ブテナフィン、テルビナフィン及びこれらの薬学的に許容される塩
    からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤を含み、 前記少なくとも１つの酸性化剤が３７％ＨＣｌ又は１０％ＨＣｌであり、 前記少なくとも１つの揮発性溶媒がエチルアルコール、イソプロピルアルコー
    ル又は酢酸エチルからなる群から選択され、 前記少なくとも１つのポリマーフィルム形成剤がアクリルコポリマー／アクリ
    ルポリマー、メタクリル酸ポリマー及びメタクリル酸ポリマーエステルからなる
    群から選択される請求項１７に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記組成物又は前記ラッカーがエアゾールとして適用され
    る請求項１７に記載の方法。
22. 【請求項２２】 １）少なくとも１つの酸性化剤、少なくとも１つの揮発性
    溶媒及び少なくとも１つの活性剤を含む酸性化組成物、又は２）少なくとも１つ
    の酸性化剤、少なくとも１つの揮発性溶媒、少なくとも１つの活性剤及び少なく
    とも１つのポリマーフィルム形成剤を含む酸性化ラッカー組成物を局所適用する
    ことによる健康なヒト爪及び皮膚を改善し促進する方法。
23. 【請求項２３】 １）少なくとも１つの酸性化剤、少なくとも１つの揮発性
    溶媒及び少なくとも１つの活性剤を含む酸性化組成物、又は２）少なくとも１つ
    の酸性化剤、少なくとも１つの揮発性溶媒、少なくとも１つの活性剤及び少なく
    とも１つのポリマーフィルム形成剤を含む酸性化ラッカー組成物を局所適用する
    ことによる健康なヒト爪を改善し促進する方法。
24. 【請求項２４】 １）少なくとも１つの酸性化剤、少なくとも１つの揮発性
    溶媒及び少なくとも１つの活性剤を含む酸性化組成物、又は２）少なくとも１つ
    の酸性化剤、少なくとも１つの揮発性溶媒、少なくとも１つの活性剤及び少なく
    とも１つのポリマーフィルム形成剤を含む酸性化ラッカー組成物を局所適用する
    ことによる健康なヒト皮膚を改善し促進する方法。
25. 【請求項２５】 前記少なくとも１つの活性剤がミノキシジルであり、さら
    に、ミコナゾール、イトラコナゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、クロト
    リマゾール、ブテナフィン、テルビナフィン及びこれらの薬学的に許容される塩
    からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤を含み、 前記少なくとも１つの酸性化剤が３７％ＨＣｌ又は１０％ＨＣｌであり、 前記少なくとも１つの揮発性溶媒がエチルアルコール、イソプロピルアルコー
    ル又は酢酸エチルからなる群から選択され、 前記少なくとも１つのポリマーフィルム形成剤がアクリルコポリマー／アクリ
    ルポリマー、メタクリル酸ポリマー及びメタクリル酸ポリマーエステルからなる
    群から選択される請求項２２に記載の方法。
26. 【請求項２６】 前記少なくとも１つの活性剤がミコナゾール、イトラコナ
    ゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ブテナフィン、テ
    ルビナフィン及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、 前記少なくとも１つの酸性化剤が３７％ＨＣｌ又は１０％ＨＣｌであり、 前記少なくとも１つの揮発性溶媒がエチルアルコール、イソプロピルアルコー
    ル又は酢酸エチルからなる群から選択され、 前記少なくとも１つのポリマーフィルム形成剤がアクリルコポリマー／アクリ
    ルポリマー、メタクリル酸ポリマー及びメタクリル酸ポリマーエステルからなる
    群から選択される請求項２２に記載の方法。
27. 【請求項２７】 前記組成物又は前記ラッカーをエアゾールとして適用する
    請求項２２に記載の方法。