KR100435141B1 - 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생체이용률이 증가된, 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게 난용성 항진균제, 인산, 공계면활성제, 계면활성제 및 오일을 포함하는 본 발명의 조성물은 난용성 항진균제를 완전 용해된 상태로 포함하는 마이크로에멀젼 예비농축액으로서, 난용성 항진균제를 인산 수용액에 균질하게 용해시킨 후 이 용액에 공계면활성제, 계면활성제 및 오일을 가해 마이크로에멀젼을 얻는 단계를 거쳐 제조된다.

Description

난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법{COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION OF POORLY SOLUBLE ANTIFUNGAL AGENT AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 생체이용률이 증가된, 이트라코나졸 등의 난용성 항진균제를 포함하는 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것으로, 상세하게는 난용성 항진균제, 인산, 공계면활성제, 계면활성제 및 오일을 포함하는 경구투여용 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
이트라코나졸은 우수한 항진균 활성에도 불구하고 난용성이어서 경구투여될 경우 생체이용률이 저조하다는 단점이 있다. 실제로 이트라코나졸의 물에 대한 용해도는 1 ㎍/㎖ 이하이고, pKa 값이 3.7이어서 매우 낮은 pH에서만 이온화되어 용해된다. 또한 경구투여된 이트라코나졸의 생체이용률(흡수 또는 혈중 농도)은 개체에 따라 편차가 크며, 섭취된 음식물의 영향을 크게 받는 것으로 알려져 있다.
따라서, 이트라코나졸의 물에 대한 용해도를 증가시켜 생체이용률을 증가시키기 위한 시도로서 이트라코나졸과 사이클로덱스트린의 포접 화합물을 사용하는 방법이 시도된 바 있으나(국제공개 제 85/002767 호 및 미국특허공보 제 4,764,604 호), 이 방법은 이트라코나졸의 물에 대한 용해도를 거의 개선시키지 못하고 있을 뿐만 아니라, 실제 생산공정에 있어서도 포접물 형성을 위해 여러 단계의 복잡한 공정을 필요로 하기 때문에 바람직하지 못하다.
최근에는 약학적으로 불활성 또는 중성의 설탕, 덱스트린, 전분 등으로 이루어진 코아 위에 이트라코나졸과 친수성 고분자가 코팅되고 다시 그 위에 폴리에틸렌글리콜 등의 고분자로 코팅된 3층 구조의 비드가 얀센사에 의해 개발되어 시판되고 있다(국제공개 제 94/05263 호, 제품명; 스포라녹스 캅셀). 그러나 이 방법은 직경 600 내지 700 ㎛인 작은 코아를 사용하므로 코팅 과정 중에 뭉치는 현상이 발생하는 등 생산공정상의 어려움이 있다.
한편, 이트라코나졸의 생체이용률이 증가되고 기존 시판제제의 문제점이던 음식물에 의한 영향을 거의 받지 않는 제제로, 용융-압출(melt-extrusion) 방법에 따라 이트라코나졸과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자 혼합물을 245 내지 265 ℃로 가열하여 용융된 이트라코나졸을 용융되지 않은 수용성 고분자에 분산시킨 고체분산체(solid dispersion)가 개발된 바 있으나(국제공개 제97/44014 호, 제품명; 스포라녹스 정, 얀센), 이트라코나졸의 용융-압출 과정이 245 내지 265 ℃의 고온에서 수행되어야 하고, 또한 용융된 이트라코나졸을 고분자에 매우 균일하게 분산시켜야 하는 등 용융압출물의 제조에 어려움이 있고, 더 나아가 용융되지 않은 이트라코나졸이 잔존하면서 용출이나 흡수에 영향을 미칠 수 있어 재현성있는 제품을 얻기가 어렵다는 단점이 있다. 더구나, 흡수율 증가에 대한 구체적인 효과는 아직 확인되지 않고 있다.
이에 본 발명자들은 생체내에서 흡수가 용이하고 제제화가 쉬운 새로운 수송 시스템을 개발하기 위해 다양한 연구를 수행하였으며, 그 결과 난용성 항진균제를 마이크로에멀젼으로 제제화할 경우 용해된 상태로 존재하며 생체내 흡수율이 증가되고 캅셀제 등으로 제제화하기 쉬워 제제학적으로 더 유용함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 생체이용률이 증가된 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 한 태양에 따른 이트라코나졸 제제의 생체이용률을 시판되는 대조 제제(스포라녹스R정제)와 비교하여 나타낸 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 난용성 항진균제, 인산, 공계면활성제, 계면활성제 및 오일을 포함하는 경구투여용 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물을 제공한다.
또한 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 (a) 난용성 항진균제를 인산 수용액에 균질하게 용해시킨 후, (b) 이 용액에 공계면활성제, 계면활성제 및 오일을 가해 마이크로에멀젼을 얻는 단계를 포함하는, 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다.
이하에서 본 발명의 조성물을 구성하는 각 성분에 대하여 구체적으로 설명한다.
(1) 활성성분
본 발명에서 활성성분으로는 난용성 항진균제들이 모두 사용될 수 있는데, 예를 들어 아릴아민계, 이미다졸계, 트리아졸계 항진균제 등이 있으며, 특히 아졸성 항진균제인 이트라코나졸이 바람직하다.
(2) 용해제
이트라코나졸을 용해시킬 목적으로 사용되는 용해제로는 인산이 바람직하며, 주로 85% 인산 수용액이 사용되나 경우에 따라 더욱 희석된 인산 수용액이 사용될 수도 있다.
(3) 공계면활성제
본 발명에서 사용되는 공계면활성제의 대표적인 예로는, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 분자량 200 내지 600 범위인 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 트란스큐톨(transcutol, diethyleneglycol monoethyl ether), 글리코퓨롤(glycofurol, tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether), 디메틸 이소소르비드(dimethyl isosorbide, 1,4:3,6-dianhydro-2,5-dimethyl-D-glucitol) 등이 있다. 이 중 트란스큐톨, 에탄올 및 디메틸 이소소르비드가 바람직하다.
(4) 계면활성제
본 발명에서 계면활성제로는 오일 성분과 공계면활성제 등의 친수성 성분을 수중에서 안정하게 유화시킴으로써 안정한 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있는 약학적으로 허용되는 계면활성제는 어느 것이나 사용할 수 있으며, 대표적인 예는 다음과 같다.
① 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물:
폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 식물성 오일로서, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유(제품명: CremophorR, BASF)가 있다.
② 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류:
예를 들어 모노, 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴, 올레일의 에스테르(제품명: TweenR, ICI)가 있다.
③ 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르류:
예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르(제품명: Myrj)가 있다.
④ 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(제품명: Poloxamer, Pluronic 또는 Lutrol)
⑤ 소듐 디옥틸설포숙시네이트 또는 소듐 라우릴 설페이트
⑥ 인지질류
⑦ 프로필렌 글리콜 모노-지방산 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 디-지방산 에스테르류:
예를 들어 프로필렌글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 프로필렌글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌글리콜 라우레이트 및 프로필렌글리콜 리시노레이트 등을 들 수 있으며 이 중 프로필렌글리콜 및 모노-라우레이트가 바람직하다.
⑧ 천연 식물성 오일 트리글리세리드 및 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응산물(제품명: Labrafil M)
⑨ 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세리드:
예를 들어 카프릴릭/카프릭산 모노- 및 디-글리세리드(제품명: Imwitor)가 있다.
⑩ 소르비탄 지방산 에스테르:
예를 들어 소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노팔미틸 및 소르비탄 모노스테아릴(제품명: Span)이 있다.
⑪ 스테롤 및 그의 유도체류:
예를 들어 콜레스테롤, 파이토스테롤 및 시토스테롤이 있다.
이 중 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 생성물, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 등이 바람직하다.
(5) 오일 성분
본 발명에서 사용되는 오일 성분은 공계면활성제 및 계면활성제와 잘 혼화되며 수중에서 안정하게 유화되어 안정한 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있는 약학적으로 허용되는 오일은 어느 것이나 사용할 수 있으며, 대표적인 예는 다음과 같다.
① 지방산 트리글리세라이드류:
바람직하게는 중급 지방산 트리글리세라이드(Medium chain fatty acid triglyceride)로 제품명 미글리올(Miglyol)로 시판되는 코코넛유(fractionated coconut oil)이다.
② 모노-, 디- 및 모노/디-글리세라이드류:
바람직하게는 올레산의 모노- 및 디-글리세라이드류이다.
③ 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물:
탄소수 8 내지 20의 지방산과 탄소수 2 내지 3의 일가 알칸올의 에스테르 화합물로, 예를 들어 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀레이트, 에틸 올레이트 등이 있다.
④ 천연 식물유 또는 동물성 오일:
예를 들어 옥수수유, 올리브유, 대두유, 어유 등이 있다.
⑤ 탄화수소류:
예를 들어 스쿠알렌, 스쿠알란 등이 있다.
⑥ 토코페롤류:
예를 들어 토코페롤 또는, 토코페롤 아세테이트, 토코페롤 숙시네이트, 폴리에틸렌글리콜-1000-토코페롤 숙시네이트(TPGS) 등이 있다.
이 중 특히 토코페롤류, 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물 또는 중급지방산 트리글리세라이드가 바람직하다.
본 발명의 조성물에서 활성 성분, 인산, 공계면활성제, 계면활성제 및 오일 성분은 중량을 기준으로 하여 1 : 0.5 ∼ 15 : 0.5 ∼ 20 : 0.5 ∼ 15 : 0.5 ∼ 15의 비율로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 1 : 1 ∼ 10 : 1 ∼ 15 : 1 ∼ 10 : 1 ∼ 10의 비이다.
또한 본 발명의 조성물에는 상기 성분들 외에, 착색제, 방향제, 항산화제, 방부제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 첨가제가 추가로 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 난용성 항진균제를 인산 수용액에 균질하게 용해시킨 후 이 용액에 공계면활성제, 계면활성제 및 오일을 가해 마이크로에멀젼을 얻음으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 난용성 항진균제를 완전 용해된 상태로 포함하는 마이크로에멀젼 예비농축액으로서, 경구투여될 경우 체내에서 체액과 혼합되어 흡수율이 높은 마이크로에멀젼을 형성하여 난용성 항진균제의 생체이용률을 증가시킨다. 따라서, 본 발명의 조성물은 통상적인 방법에 따라 연질캅셀, 경질캅셀로 제형화될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 연질캅셀제의 제조
성 분 함량(mg/제제)
이트라코나졸 50
85% 인산 수용액 300
트란스큐톨 400
폴리옥시에틸렌-50-수소화 피마자유(HCO-50) 130
폴록사머 124NF 150
dl-α-토코페롤 130
에틸 리놀레이트 60
약물학적 활성성분인 이트라코나졸에 인산 수용액을 가해 균질하게 용해시킨 후 여기에 나머지 성분을 차례로 가해 녹여 마이크로에멀젼 예비농축액을 얻었다. 이 예비농축액을 젤라틴과 가소제로 글리세린을 함유한 젤라틴 시트를 이용하여 대한약전 제제총칙 중 연질캅셀항의 제조 방법에 따라 연질캅셀에 충진하여 제제화 하였다.
실시예 2: 연질캅셀제의 제조
성 분 함량(mg/제제)
이트라코나졸 50
85% 인산 수용액 250
트란스큐톨 400
크레모포어 EL 200
트윈 20 130
dl-α-토코페롤 200
상기 성분들을 사용하여 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 연질캅셀제를 제조하였다.
실시예 3: 연질캅셀제의 제조
성 분 함량(mg/제제)
이트라코나졸 50
85% 인산 수용액 270
트란스큐톨 400
크레모포어 EL 200
트윈 80 160
dl-α-토코페롤 100
TPGS 100
상기 성분들을 사용하여 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 연질캅셀제를 제조하였다.
실시예 4: 연질캅셀제의 제조
성 분 함량(mg/제제)
이트라코나졸 50
85% 인산 수용액 270
트란스큐톨 400
폴리옥시에틸렌-50-수소화된 피마자유(HCO-50) 200
트윈 80 160
미글리올 812N 50
dl-α-토코페롤 150
상기 성분들을 사용하여 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 연질캅셀제를 제조하였다.
실시예 5: 연질캅셀제의 제조
성 분 함량(mg/제제)
이트라코나졸 50
85% 인산 수용액 270
트란스큐톨 400
폴리옥시에틸렌-50-수소화된 피마자유(HCO-50) 200
폴록사머 124NF 100
dl-α-토코페롤 100
상기 성분들을 사용하여 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 연질캅셀제를 제조하였다.
실시예 6: 연질캅셀제의 제조
성 분 함량(mg/제제)
이트라코나졸 50
85% 인산 수용액 270
트란스큐톨 400
폴리옥시에틸렌-50-수소화된 피마자유(HCO-50) 160
폴록사머 124NF 150
dl-α-토코페롤 120
상기 성분들을 사용하여 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 연질캅셀제를 제조하였다.
시험예: 비교흡수시험
본 발명의 제제의 생체이용률을 조사하기 위해, 시험제제인 실시예 1의 제제와 대조제제인 시판 제제(스포라녹스 정, 얀센사)의 흡수시험을 실시하였다.
실험동물로는 스프라그-다우리계 웅성 랫트(체중 300g, 14-15 주령)를 검체당 각각 10 마리씩 사용하였으며, 랫트는 우리속에서 동일한 조건으로 4일 이상 일정한 통상의 랫트용 고체사료 및 물을 공급하여 사육하였다. 랫트는 48 시간 이상 절식시킨 후 시험에 사용하였으며 절식시에는 물을 자유롭게 마실 수 있게 하였다.
랫트에 시험제제 또는 대조제제를 랫트 체중 1 kg당 이트라코나졸로서 20mg 해당량으로 경구투여용 기구를 이용하여 물과 함께 밀어넣어 투여하였다. 투여전, 투여후 1, 2, 3, 4, 5.5, 7.5 및 24 시간이 경과된 때에 각각 랫트의 심장에서 직접 채혈하였다.
혈장 500 ㎕에 내부표준용액 50 ㎕(질산에코나졸 500 ㎍/㎖ 메탄올 용액) 및 1 M 탄산완충액(pH 10) 200 ㎕를 가하고 혼합한 후 추출용매(n-헵탄 : 이소아밀알콜 = 9 : 1) 7 ㎖를 가하고 진탕추출하였다. 이 액을 3,000 rpm에서 10분간 원심분리한 후 상등액 6 ㎖를 취해 50℃ 질소기류하에서 증발농축하였다. 이 잔류물에 이동상 200 ㎕를 가하여 용해시킨 후 HPLC를 다음과 같이 실시하였다.
칼럼: Inertsil ODS2(4.6×250 ㎜, 5 ㎛)
이동상: 0.05 % 트리에틸아민이 포함된 65% 아세토니트릴 수용액
주입용량: 100 ㎕
유속: 1.2 ㎖/분
검출: 258 nm
그 결과를 표 1 및 도 1에 나타내었다.
변수제제 AUC (ng·hr/㎖) Cmax(ng/㎖) Tmax(시)
대조제제 2051 ±440 150 ±31.4 3.7 ±0.4
실시예 1 4041 ±474 321 ±26.2 2.3 ±0.4
AUC: 최종 채혈된 24시간까지의 혈중농도곡선하면적으로 사다리꼴공식으로 구함.Cmax: 최고 혈중농도로, 직접 최고혈중농도를 나타낸 시간에서의 농도를 사용했음.Tmax: 최고혈중 농도를 나타낼 때의 시간.
표 1의 AUC 수치와 도 1에서 보듯이, 실시예 1의 제제는 대조제제에 비해 약 2 배 이상 증가된 생체이용률을 나타낸다.
본 발명의 조성물은 이트라코나졸과 같은 난용성 항진균제를 완전 용해된 상태로 포함하는 마이크로에멀젼 예비농축액으로서, 경구투여될 경우 이트라코나졸의생체이용률이 현저하게 증가되어 제제학적으로 매우 유용하다.

Claims (7)

  1. 이트라코나졸, 인산, 공계면활성제, 계면활성제 및 오일을 포함하는 경구투여용 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 이트라코나졸, 인산, 공계면활성제, 계면활성제 및 오일이 중량을 기준으로 하여 1 : 0.5 ∼ 15 : 0.5 ∼ 20 : 0.5 ∼ 15 : 0.5 ∼ 15의 비율로 포함된 조성물.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 공계면활성제가 트란스큐톨, 에탄올 또는 이소소르비드인 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 계면활성제가 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 생성물, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르인 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 오일이 토코페롤 또는 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물인 조성물.
  7. (a) 이트라코나졸을 인산 수용액에 균질하게 용해시킨 후, (b) 이 용액에 공계면활성제, 계면활성제 및 오일을 가해 마이크로에멀젼을 얻는 단계를 포함하는, 이트라코나졸의 경구투여용 조성물의 제조 방법.
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