WO2005032557A1 - 抗真菌組成物 - Google Patents

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fatty acid
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Shigeki Sawamura
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Kobayashi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an antifungal composition
  • an antifungal composition comprising a morpholine antifungal agent, a fatty acid ester, a powder component, an alcoholic solution and an antipruritic component, and in particular, a surface manifestation of Trichophyton parasite on the skin.
  • the present invention relates to a composition having an excellent therapeutic effect on sexual mycosis (eg, tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, etc.).
  • fungi In superficial mycosis, fungi mainly penetrate into the stratum corneum of the skin and proliferate. Therefore, a condition for an antifungal agent to exhibit excellent medicinal effects against superficial mycosis is that the drug itself must be used. It is necessary that the body has strong antifungal activity and high affinity for the site of infection.
  • superficial mycosis can be broadly divided into symptoms in which the affected area is relatively dry and symptoms in which the affected area is wet, and a formulation suitable for the condition of the affected area is needed.
  • morpholine antifungal agents having excellent antifungal activity and keratin affinity have been put to practical use to satisfy such conditions.
  • amorolfine and its salt amorolfine hydrochloride
  • amorolfine hydrochloride amorolfine hydrochloride
  • An antifungal composition comprising oral lidone is also known (see Patent Document 2).
  • the purpose of this composition is to enhance the adhesion to the affected area and the keratin retention property, which also has a high therapeutic effect on wet superficial mycosis and a good feeling of use. It is not intended to obtain
  • an antifungal composition comprising pyro-inorenitolin and at least one selected from lanconazole, butenafine or a salt thereof, and an arylamine antifungal agent has been proposed (see Patent Document 3).
  • this composition has a stronger antifungal effect than each single product, it is also intended to obtain a high therapeutic effect on wet superficial mycosis and a good feeling of use. That wasn't done.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 3081766
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-335487
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 2000-862776
  • the present invention provides an antifungal composition capable of obtaining a high therapeutic effect tailored to the symptoms of wet superficial mycosis and achieving an improvement in Q ⁇ L of a patient.
  • the task is to do so.
  • the present inventor by blending a specific component with a morpholine antifungal agent excellent in keratin retention, keratin affinity, and bactericidal activity, has a high therapeutic effect on an affected part moistened by exudate and moisture and is suitable.
  • the present inventors have found that they give a feeling of use, and have completed the present invention based on the findings.
  • the present invention provides a morpholine antifungal agent containing a fatty acid ester, a powder component, an alcohol solvent, and an antipruritic component (the fatty acid ester, the powder component, the alcohol solvent, and the antipruritic component are referred to as compound components).
  • An antifungal composition comprising:
  • a preferred morpholine antifungal agent is at least one selected from the group consisting of amorolfine and salts thereof.
  • the compounding amount of the morpholine antifungal agent is 0.01% to 10% by weight, preferably 0.055% by weight in the composition. If the amount is too small, sufficient antifungal effect will not be exhibited, and if it is too large, the safety of the composition is concerned.
  • the fatty acid ester is blended for the purpose of improving the adhesion of the powder component at the time of drug application and the penetration of the active ingredient into the stratum corneum. The surface is formed in the affected area to achieve the above-mentioned object, and has a drug sustained release effect.
  • Preferred fatty acid esters are isopropyl myristate, octyl myristate, butyl stearate, ethyl oleate, oleyl oleate, diisopropyl adipate, glycerin fatty acid ester, polyoxyl stearate 40, 45, 55, and jeti sebacate. It is at least one selected from the group consisting of glue, sorbitan fatty acid ester, isopropyl palmitate, glycerin monooleate and sorbitan monooleate.
  • the amount of the fatty acid ester is 2 to 40% by weight, preferably 5 to 31.96% by weight in the composition. If the amount is too small, the powder component adheres poorly to the affected area, and sufficient drug permeability and sustained release cannot be obtained. If the amount is too large, a sticky feeling is given to the affected part, and a good feeling of use cannot be obtained.
  • the powder component may be organic or inorganic, and is preferably talc, zinc oxide, titanium oxide, magnesium stearate, zinc stearate, magnesium oxide, magnesium carbonate, chloramine, magnesium aluminate metasilicate, and silicate anhydride. At least one selected from the group consisting of magnesium silicate, kaolin, aerosil, myritsu, and corn starch.
  • the mixing ratio of the powder component is 15 to 70% by weight, preferably 20 to 50% by weight. If the amount is too small, the feeling of use is poor. If the amount is too large, the excessive amount of powder prevents the drug from adhering to and penetrating the affected area.
  • the antipruritic component is compounded for the purpose of suppressing the pruritus in Megumi, preventing the affected area from being exacerbated by pimples, and preventing the drug from falling off.
  • the amount of the antipruritic component is 0.01 to 20% by weight, preferably 0.05 to 10% by weight in the composition. If the amount is too small, a sufficient antifungal effect will not be exhibited, and if it is too large, the safety of the composition is concerned.
  • Preferred antipruritic components include lidocaine, dibu-force, pro-force, dibu-force, hydrochloride, lidocaine-hydrochloride, pro-force, hydrochloride, aminoethyl benzoate, oxypolyentoxide dodecane, diphenylpyralin hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, chlorphen. At least one selected from the group consisting of biramine, diphenhydramine salicylate, and crotamiton.
  • Alcohol-based solvents dissolve antifungal agents, improve their penetration into the stratum corneum, and enhance their therapeutic effects. And blended.
  • the amount of the alcohol solvent is 15 to 80% by weight, preferably 29.94 to 74.9% by weight in the composition. If the amount is too small, the antifungal agent will not dissolve in the solvent, and sufficient drug effect will not be obtained. If the amount is too large, the solvent will prevent the powder component from adhering to the affected area and prevent the formation of a uniform drug surface.
  • Preferred alcohol solvents are at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, butanol, pendinoleanol, glycerin, ethylene glycol and their structural isomers (eg, isopropanol, t-butanol, etc.).
  • methanol ethanol
  • propanol propanol
  • butanol pendinoleanol
  • glycerin ethylene glycol
  • ethylene glycol eg, isopropanol, t-butanol, etc.
  • antifungal agents 0. 01- 10 wt%, more preferably rather is 0.5 05 5 wt 0/0, 2 40 wt month effect fatty acid Esutenore 0/0, more preferably 5 31.96 by weight%, the powder component 15 70 wt%, more preferably 20- 50 wt%, the alcohol solvent 15 80 wt%, more preferably 29.94 74.9 wt%, and the antipruritic ingredient 0.0 1 one 20 weight 0/0, but more preferably including 0.05 to 10 wt 0/0.
  • an aerosol comprising 5 to 30% by weight of the antifungal composition having the above constitution and 95 to 70% by weight of a propellant
  • Preferred propellants comprise at least one liquefiable aliphatic hydrocarbon such as propane, butanes, pentane, isopentane, neopentane, and the like.
  • the antifungal composition according to the present invention includes, in addition to the morpholine antifungal agent and the above-mentioned components, a preservative, a preservative, a lubricant, a chelating agent, a fragrance, a solvent, a solubilizing agent, pH adjustment.
  • a preservative a preservative, a lubricant, a chelating agent, a fragrance, a solvent, a solubilizing agent, pH adjustment.
  • Agents, antioxidants, humectants, shape-retaining agents, etc. hereinafter referred to as “additives”
  • anti-inflammatory agents fresheners, bactericides, astringents, blood circulation promoters, skin protectants, tissue repair agents, etc.
  • other active ingredients if necessary.
  • anti-inflammatory agent examples include glycyrrhetinic acid, dipotassium glycyrrhizinate, allantoin, 1-menthol, dl-menthol, and dl-camphor.
  • the antifungal composition according to the present invention is used in a usual dosage form used for treating skin diseases.
  • dosage forms include solutions, ointments (oil-based ointments, emulsion ointments, water-soluble ointments), rementions, lotions, powders, emulsified suspensions, tinctures, vaginal suppositories, aerosols And the like, and an aerosol is preferable.
  • the antifungal composition according to the present invention can be prepared in the above-mentioned dosage form by a conventional method using an appropriate base. Can be formulated.
  • the base may be an alcoholic solvent or, depending on the intended dosage form, a surfactant IJ such as propylene glycol, 1,3-butylene glycol, macrogol, or a carboxybinol polymer, Use a base to which polymers such as etinoresenorelose, methinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, and carboxymethylcellulose, purified water, a propellant, and phenols are added.
  • a surfactant IJ such as propylene glycol, 1,3-butylene glycol, macrogol, or a carboxybinol polymer
  • a typical formulation is prepared as follows.
  • the liquid preparation is prepared by uniformly adding a morpholine antifungal agent, a compounding component, an additive component added as necessary, and other active ingredients to an alcoholic solvent or a base prepared by adding purified water or the like thereto. Mix.
  • the ointment is prepared by adding a morpholine antifungal agent, a compounding ingredient, and a base obtained by adding vaseline, white wax, paraffin, vegetable oil, plastic base, polyethylene glycol, macrogol, and the like to an alcohol solvent. And the other active ingredients are uniformly mixed.
  • the gel is prepared by mixing a carboxyvinyl polymer, hydroxypropyl phenolyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polybutyl alcohol, polybutyl lipidone, purified water and the like in an alcohol solvent, and a morpholine antifungal agent. It is a gel-like substance obtained by uniformly mixing the ingredients, the optional ingredients added as needed, and other active ingredients.
  • the aerosol is obtained by adding a morpholine antifungal agent, a compounding component, an additive component added as necessary, and other active components to an alcohol-based solvent or a base obtained by adding purified water or the like thereto. And the resulting mixture is mixed with a propellant such as a hydrocarbon that can be liquefied into a container equipped with a valve, actuator, etc., such as propane, butane granules, pentane, isopentane, neopentane, and the like, and mixtures thereof. Filled.
  • a propellant such as a hydrocarbon that can be liquefied into a container equipped with a valve, actuator, etc.
  • the dose of the morpholine antifungal agent in the antifungal composition according to the present invention is selected according to the dosage form, the content ratio of the active ingredient to the compounding ingredients, the type of fungus and the degree of symptoms, and the like. However, the range of 0.01 to 10 mg / preferably is 0.05 to 5 mg / p. Number of administrations One time may be sufficient. The invention's effect
  • a specific component is added to a morpholine antifungal agent excellent in keratin retention, keratophilicity, and bactericidal activity, thereby adjusting to the symptoms of wet superficial mycosis.
  • An antifungal composition that can achieve a high therapeutic effect and achieve an improvement in QOL of patients can be obtained.
  • the antifungal composition Sampnore of Example 1 and Comparative Examples 14 to 14 having the compounding ratios shown in Table 1 was evaluated for feeling of use by the following method. In other words, apply the test sample to the same place between the toes of the 7 panelists, apply easily at the time of application, easy to dry, 8 hours after application, the smoothness of the applied area (between the toes), and A score was given for the overall feeling of use based on the overall evaluation based on the following evaluation criteria.
  • the itch-inducing substance was intradermally administered at a rate of 20 ⁇ per mouse weighing 40 g (lml micro syringe, 26G X 1 / 2.45 X 13 mm injection needle). From 5 minutes after intradermal administration, the number of mouse scratches (the action of the mouse directly touching the part to which the substance was administered by mouth) was counted for 20 minutes. The test was performed for 6 animals for each test sample, and the average of the obtained values was calculated. The smaller the value, the better.
  • Table 7 shows the obtained results. Table 7 shows that the composition of Example 1 exerts a good antipruritic effect.
  • Trichophyton mentagrophytes First, the bacteria were cultured on Sabouraud agar slant medium (manufactured by Eiken Chemical Co., Ltd.) for 14 days at 27 ° C. Then, sterile saline was added to release the bacteria, and a sterilized filter (100 ⁇ , cell (Strainer: manufactured by FALCON) to prepare a bacterial solution of 2 ⁇ 10 7 / ml.
  • Guinea pigs were bred for 1 week, acclimated, and then tested.
  • the back of the guinea pig was shaved under pentovalpital sodium anesthesia (50 mg / ml / kg; Nembutal injection (manufactured by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) in the abdomen).
  • pentovalpital sodium anesthesia 50 mg / ml / kg; Nembutal injection (manufactured by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) in the abdomen).
  • 6 test sites of 2 cm ⁇ 2 cm were provided at 2 cm intervals so that the test substance did not cross.
  • the hair removal site was stripped three times with a 2 cm square cloth adhesive tape to remove the upper part of the stratum corneum of the skin. After disinfecting the skin surface with alcohol wool, 0.1 ml of bacterial solution was inoculated per site.
  • test animals After inoculation, the test animals are kept at a humidity of 60-68% and a temperature of 27 ° C. From the 5th day after inoculation, 0.3 g of the test sample is applied once a day continuously for 8 days. Imprinted with fingers 20 times. The degree of lesion at the infected site was observed once a day and scored according to the following criteria.
  • Test starting power is also on day 13 (drug The efficacy of the antifungal activity of the test sample was evaluated based on the average value of the scores at the six test sites (day 8 from the start of application).
  • Table 8 shows the obtained results. Table 8 shows that the composition of Example 1 exhibits effective antifungal activity.

Abstract

【課題】  湿潤型の表在性真菌症の症状に合わせた、治療効果の高い製品を提供する。 【解決手段】  モルホリン系抗真菌剤に脂肪酸エステル、粉末成分、アルコール系溶剤および鎮痒成分を配合してなる抗真菌組成物である。好ましいモルホリン系抗真菌剤は、アモロルフィンおよびそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１つである。モルホリン系抗真菌剤の配合量は組成物中０．０５～５重量％である。  

Description

明 細 書
抗真菌組成物
技術分野
[0001] 本発明は、モルホリン系抗真菌剤に脂肪酸エステル、粉末成分、アルコール系溶 剤および鎮痒成分を配合してなる抗真菌組成物に関し、特に白癬菌が皮膚に寄生 して発病する表在性真菌症 (足白癬、体部白癬、股部白癬など）に対し優れた治療 効果を奏する組成物に関する。
背景技術
[0002] 表在性真菌症においては真菌は主として皮膚角質層に侵入して増殖するので、抗 真菌剤が表在性真菌症に対して優れた薬効を発揮するための条件としては、薬物自 体が強い抗真菌活性を有すること、感染部位への高い親和性を有することが必要で ある。また、表在性真菌症は、患部が比較的乾燥した症状と湿潤した症状とに大きく 分けられ、これら患部の状況に適した製剤が必要となっている。近年、このような条件 を満たすべく、優れた抗真菌活性と角質親和性を合わせ持つモルホリン系抗真菌剤 が実用化されている。同抗真菌剤としては、ァモロルフインおよびその塩である塩酸 ァモロルフインが知られており、単独使用で優れた作用を示すものであるが、患部の 状況に適した製剤の開発は進んでおらず、より症状に合わせた高い治療効果を得る ことができ、患者の QOL (生活快適度）改善を達成できる抗真菌剤の開発が望まれ ている。
[0003] 従来、モルホリン系抗真菌剤に関して、塩酸ブテナフィン、ビフォナゾール、塩酸ネ チコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、塩酸テルビナフイン、塩酸ァモロルフ インまたはリナフタラートに、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハ ッカ油およびメントールから選ばれる少なくとも 1つを配合した抗真菌組成物（特許文 献 1参照）が知られている。し力しながら、この組成物は、抗真菌剤の角質浸透性、角 質貯留性を高めることを目的としたものであり、湿潤型の表在性真菌症に対する高い 治療効果や良好な使用感を得ることを企図したものではない。
[0004] また、ァモロルフインまたはその塩、カルボキシビ二ルポリマー、およびポリビニルビ 口リドンを含んでなる抗真菌組成物も知られている（特許文献 2参照）。し力 ながら、 この組成物は、患部への付着性、角質貯留性を高めることを目的としたものであり、こ れも、湿潤型の表在性真菌症に対する高い治療効果や良好な使用感を得ることを企 図したものではない。
[0005] さらに、ピロ一ノレ二トリンと、ラノコナゾール、ブテナフィンまたはその塩およびァリル アミン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも 1つとを含む抗真菌組成物が提案されてい る（特許文献 3参照）。この組成物は、各単品に比べて強力な抗真菌効果を奏すると レ、うものであるが、やはり、湿潤型の表在性真菌症に対する高い治療効果や良好な 使用感を得ることを企図したものではなレ、。
特許文献 1 :特許第 3081766号公報
特許文献 2：特開 2001 - 335487号公報
特許文献 3：特再 2000—862776号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、上記の点に鑑み、湿潤型の表在性真菌症の症状に合わせた高い治療 効果を得ることができ、患者の Q〇L改善を達成できる抗真菌組成物を提供すること を課題とするものである。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者は、角質貯留性、角質親和性、殺菌力に優れたモルホリン系抗真菌剤に 特定の成分を配合すると、浸出液や湿気により湿潤した患部に対して高い治療効果 と好適な使用感を与えることを見出し、その知見に基づいて本発明を完成した。
[0008] すなわち、本発明は、モルホリン系抗真菌剤に脂肪酸エステル、粉末成分、アルコ ール系溶剤および鎮痒成分 (脂肪酸エステル、粉末成分、アルコール系溶剤および 鎮痒成分を配合成分という）を配合してなる抗真菌組成物である。
[0009] 本発明において、好ましいモルホリン系抗真菌剤は、ァモロルフインおよびそれらの 塩からなる群より選ばれる少なくとも 1つである。モルホリン系抗真菌剤の配合量は組 成物中 0. 01— 10重量％、好ましくは 0. 05 5重量％である。この配合量が少な過 ぎると、十分な抗真菌効果が発揮されず、多過ぎると組成物の安全性が懸念される。 [0010] 本発明で用いる配合成分のうち、脂肪酸エステルは、薬物塗布時の粉末成分の付 着性、有効成分の角質への浸透性を向上させる目的で配合され、粉末成分と共に均 質な薬剤面を患部に形成して上記目的を達成し、さらに薬剤徐放作用を有する。好 ましい脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ォクチル、ステアリン 酸ブチル、ォレイン酸ェチル、ォレイン酸ォレイル、アジピン酸ジイソプロピル、グリセ リン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル 40、同 45、同 55、セバシン酸ジェチ ノレ、ソルビタン脂肪酸エステル、パルミチン酸イソプロピル、モノォレイン酸グリセリン およびモノォレイン酸ソルビタンからなる群より選ばれる少なくとも 1つである。脂肪酸 エステルの配合量は組成物中 2— 40重量％、好ましくは 5— 31. 96重量％である。 この配合量が少な過ぎると、粉末成分の患部への付着が悪ぐ充分な薬剤浸透性、 徐放性が得られない。この配合量が多過ぎると、患部にベた付き感を与え、良好な使 用感が得られない。
[0011] 粉末成分は有機物でも無機でもよぐ好ましくは、タルク、酸化亜鉛、酸化チタン、ス テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、力 ラミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケィ酸、ケィ酸マグネシウム、カオリン 、ァエロジル、マイ力、トウモロコシデンプンからなる群より選ばれる少なくとも 1つであ る。粉末成分の配合割合は 15— 70重量％、好ましくは 20— 50重量％である。この 配合量が少な過ぎると、使用感が悪い。この配合量が多すぎると、粉末過多により薬 剤の患部への付着、浸透を妨げる。
[0012] 鎮痒成分は、恵部の搔痒感を抑え、搔きむしりによる患部の悪化、薬剤脱落を防ぐ 目的で配合される。鎮痒成分の配合量は組成物中 0. 01— 20重量％、好ましくは 0 . 05— 10重量％である。この配合量が少な過ぎると、十分な抗真菌効果が発揮され ず、多過ぎると組成物の安全性が懸念される。好ましい鎮痒成分は、リドカイン、ジブ 力イン、プロ力イン、塩酸ジブ力イン、塩酸リドカイン、塩酸プロ力イン、ァミノ安息香酸 ェチル、ォキシポリェントキシドデカン、塩酸ジフエニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミ ン、クロルフエ二ラミン、サリチル酸ジフェンヒドミン、クロタミトンからなる群より選ばれる 少なくとも 1つである。
[0013] アルコール系溶剤は、抗真菌剤を溶解し、角質への浸透性、治療効果を高める目 的で配合される。アルコール系溶剤の配合量は組成物中 15— 80重量％、好ましく は 29. 94— 74. 9重量％である。この配合量が少な過ぎると、抗真菌剤が溶剤に溶 解せず、十分な薬効が生じない。この配合量が多過ぎると、溶剤が粉末成分の患部 への付着を妨げ、均質な薬剤面の形成を阻害する。好ましいアルコール系溶剤は、 メタノーノレ、エタノーノレ、プロパノーノレ、ブタノーノレ、ペンジノレアノレコーノレ、グリセリン、 エチレングリコールおよびこれらの構造異性体 (例えば、イソプロパノール、 t—ブタノ ールなど）からなる群より選ばれる少なくとも 1つである。
[0014] 本発明による好ましい抗真菌組成物は、抗真菌剤を 0. 01— 10重量％、より好まし くは 0. 05— 5重量0 /0、月旨肪酸エステノレを 2— 40重量0 /0、より好ましくは 5— 31. 96重 量％、粉末成分を 15— 70重量％、より好ましくは 20— 50重量％、アルコール系溶 剤を 15 80重量％、より好ましくは 29. 94 74. 9重量％、および鎮痒成分を 0. 0 1一 20重量0 /0、より好ましくは 0. 05 10重量0 /0含むものである。
[0015] 本発明により、上記構成の抗真菌組成物 5— 30重量％と、噴射剤 95— 70重量％ とからなるエアゾール剤を提供することもできる。好ましい噴射剤は、液化可能な脂肪 族炭化水素、例えばプロパン、ブタン類、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン等の 少なくとも 1つからなる。
[0016] 本発明による抗真菌組成物には、モルホリン系抗真菌剤および上記配合成分のほ かに、保存剤、防腐剤、滑沢剤、キレート剤、香料、溶剤、溶解補助剤、 pH調整剤、 酸化防止剤、保湿剤、保型剤など (以下、「添加成分」という)や、抗炎症剤、清涼化 剤、殺菌剤、収斂剤、血行促進剤、皮膚保護剤、組織修復剤など (以下、「他の有効 成分」という）を必要に応じて配合してもよい。
[0017] 抗炎症剤としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、 1- メントール、 dl—メントール、 dl—カンフルが例示される。
[0018] 本発明による抗真菌組成物は、皮膚疾患の治療に用いられる通常の剤形で用いら れる。剤形の例としては、液剤、軟膏剤（油脂性軟膏、乳剤性軟膏、水溶性軟膏)、リ 二メント剤、ローション剤、散剤、乳化'懸濁剤、チンキ剤、膣坐剤、エアゾール剤など が挙げられ、好ましくはエアゾール剤である。
[0019] 本発明による抗真菌組成物は、適当な基剤を用いて慣用の方法により上記の剤形 に製剤化することができる。
[0020] 基剤としては、アルコール系溶剤、またはこれに、 目的とする剤形に応じて、プロピ レングリコール、 1 , 3—ブチレングリコール、マクロゴール等の界面活性斉 IJ、カルボキ シビニノレポリマー、ェチノレセノレロース、メチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロー ス、カルボキシメチルセルロースなどの高分子、精製水、噴射剤、フエノール類などを 添加した基剤を用いる。
[0021] 製剤の代表的なものは下記のように調製される。
[0022] 液剤は、アルコール系溶剤、またはこれに精製水などをカ卩えた基剤に、モルホリン 系抗真菌剤、配合成分、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を 均一に混合してなる。
[0023] 軟膏剤は、アルコール系溶剤に、ワセリン、白ロウ、パラフィン、植物油、プラスチべ ース、ポリエチレングリコール、マクロゴールなどを加えた基剤に、モルホリン系抗真 菌剤、配合成分、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均一に 混合してなる。
[0024] ゲル剤は、アルコール系溶剤に、カルボキシビ二ルポリマー、ヒドロキシプロピルセ ノレロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルアルコール、ポリビュルピ 口リドン、精製水などをカ卩えた基剤に、モルホリン系抗真菌剤、配合成分、必要に応 じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均一に混合してなるゲル状物であ る。
[0025] エアゾール剤は、アルコール系溶剤、またはこれに精製水などをカ卩えた基剤に、モ ルホリン系抗真菌剤、配合成分、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有 効成分を均一に混合し、得られた混合物をバルブ、ァクチユエ一ターなどを備えた容 器に液化可能な炭化水素、例えばプロパン、ブタン穎、ペンタン、イソペンタン、ネオ ペンタンなどやその混合物などの噴射剤とともに充填してなる。
[0026] 本発明による抗真菌組成物中のモルホリン系抗真菌剤の投与量は、剤形、有効成 分と配合成分の含有量比率、真菌の種類や症状の程度などに応じて選択されるが、 0. 01— 10mg/曰、好ましく fま 0. 05— 5mg/曰の範囲である。投与回数 ίま 1曰に 1回でよい。 発明の効果
[0027] 本発明によれば、角質貯留性、角質親和性、殺菌力に優れたモルホリン系抗真菌 剤に特定の成分を配合することにより、湿潤型の表在性真菌症の症状に合わせた高 い治療効果を得ることができ、患者の QOL改善を達成できる抗真菌組成物が得られ る。
発明を実施するための最良の形態
[0028] つぎに、実施例を挙げて本発明の組成物を具体的に説明する。
製剤例 1 (エアゾール剤）
塩酸ァモロノレフィン 0. 5575g
リドカイン 2. 5g
グリチルレチン酸 lg
酸化亜鉛 10g
タノレク 10g
ミリスチン酸イソプロピル 5g
エタノール 70. 9425s
全量 100g 製剤例 2 (エアゾール剤）
塩酸ァモロノレフィン 0. 5575g
塩酸ジフェンヒドラミン 2g
グリチルレチン酸 lg
塩酸クロルへキシジン lg
酸化亜鉛 10g
タノレク 10g
ミリスチン酸イソプロピル 30g
エタノール 45. 4425g
全量 100g [0031] 製剤例 3 (エアゾール剤）
塩酸ァモロノレフィン 0. 5575g リドカイン 2· 5g グリチルレチン酸 lg 塩酸クロルへキシジン lg 酸化亜鉛 10g タノレク 30g ミリスチン酸イソプロピル 18. 5g エタノール 36. 4425s 全量 100g
[0032] 製剤例 4 (エアゾール剤）
塩酸ァモロノレフィン 0. 5575g リドカイン 2· 5g グリチルレチン酸 lg 酸化亜鉛 10g タルク 20g ミリスチン酸イソプロピル 20g エタノール 45. 9425g 全量 100g
[0033] 製剤例 5 (エアゾール剤）
塩酸ァモロノレフィン 0. 5575g 塩酸ジフェンヒドラミン 2g グリチルレチン酸 lg イソプロピルメチルフエノール 3g 酸化亜鉛 10g タノレク 17g ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 46. 4425g
全量 100g
[0034] 上記原液と噴射剤 (LPG)を原液：噴射剤 = 1： 9の割合で組み合わせ容器に充填 し、エアゾール剤を製する。
[0035] 性能試験
1)使用感試験
表 1に示す配合割合の実施例 1、比較例 1一 4の抗真菌組成物サンプノレについて 下記の方法で使用感を評価した。すなわち、 7名のパネラーの足指間の同じ箇所に 試験サンプノレを塗布し、塗布時の塗布し易さ、乾き易さ、塗布後 8時間の塗布部分（ 足指間）のサラサラ感、および、それらを総合的にみた総合的使用感について、下記 の評価基準でスコアを付けた。
[0036] 評価基準
良い： 5点
やや良い： 4点
どちらでもない： 3点
やや悪い： 2点
悪い： 1点
最高スコアは、全評価項目において被験者全員が「良い：5点」と評価した場合のス コアであり、 5点 X 7名 X 4項目 = 140点である。
[0037] 最低スコアは、全評価項目におレ、て被験者全員が「悪レ、： 1点」と評価した場合のス コアであり、 1点 X 7名 X 4項目 = 28点である。
[0038] 得られた結果を表 2— 6に示す。これらの表から、実施例 1の組成物は良好な使用 感を発揮することが分かる。
[表 1] 表 1 (g)
Figure imgf000010_0001
[表 2]
表 2
Figure imgf000010_0002
[表 3]
3
Figure imgf000010_0003
[表 4] 表 4
Figure imgf000011_0001
[表 5]
表 .5
Figure imgf000011_0002
2)スクラッチ試験
表 1に示す配合割合の実施例 1、比較例 1一 4の抗真菌組成物サンプノレについて、 下記の方法でマウスにおける鎮痒効果を評価した。
かゆみ惹起物質として Compound48/80 (ICN Biomedicals, Inc製） 4. 8mgを lmlの 生理食塩水（大塚製薬社製）に溶解し、得られた溶液を試験に供した。 [0040] 試験動物として、 6週齢 ddY系クリーンマウス (雄）を 1週間飼レ、、馴化した後試験に 供した。まず、マウスの体重を計測し、後背部をバリカンにて毛剃りし、次いで毛剃り 部分に試験サンプルを 200mg塗布し、指で 20回刷り込んだ。次いで、試験サンプ ル塗布から 30分後にエーテル麻酔を行レ、、かゆみ惹起物質を体重 40gのマウスあ たり 20 μ ΐの割合で皮内投与した（lmlマイクロシリンジ、 26G X 1/2 0. 45 X 13m m注射針)。皮内投与 5分後から 20分間、マウスのスクラッチ（マウスが口で皮内投与 物質を投与した部分を直接搔く行動）回数をカウントした。試験は各試験サンプル毎 に 6匹行い、得られた値の平均値を算出した。数値が小さいほど優れている。
[0041] 陽性対象としてかゆみ惹起物質のみを投与したもの、陰性対象として生理食塩水 のみを投与したものも、試験した。
[0042] 得られた結果を表 7に示す。表 7から、実施例 1の組成物は良好な鎮痒効果を発揮 すること力 S分力ゝる。
[表 7]
表 7
Figure imgf000012_0001
3)有効性試験
表 1に示す配合割合の実施例 1、比較例 1一 4の抗真菌組成物サンプノレについて、 下記の方法でモルモットにおける抗真菌効果を評価した。
<使用動物 >
Slc : Haryley系モルモット 6週齢（雄）
(試験サンプノレあたり 6匹使用）
<使用菌株 >
Trichophyton mentagrophytes まず、この菌をサブロー寒天斜面培地 (栄研化学社製)上で 27°C、 14日間培養し、 次いで滅菌生理食塩水をカ卩えて菌を遊離させ、滅菌済みフィルター（100 μ πι、セル ストレイナー： FALCON社製）で濾過し、 2 X 107/mlの菌液を調製した。
[0044] <試験法 >
モルモットは、 1週間飼育し、馴化してから試験に供した。まず、モルモットをペント バルピタールナトリウム麻酔 (50mg/ml/kg;ネンブタール注射液（大日本製薬社製）を 腹くう内投与）下で、背部を抜毛した。こうして、モルモット 1匹に対し、 6箇所、被試験 物質が交差しないように 2cm間隔で 2cm X 2cmの被験部位を設けた。次いで、抜毛 部位 (被験部位）を 2cm角布粘着テープで 3回ストリツビングし、皮膚角質層上部を除 去した。酒精綿で皮膚表面を消毒した後、 1部位あたり 0. 1mlの菌液を接種した。接 種後、検体動物を湿度 60— 68%、温度 27°Cの条件下で飼育し、接種後 5日目から 8日間、連続して 1日 1回、試験サンプルを 0. 3g塗布し、 20回手指で刷り込んだ。感 染部位の病変度を 1日 1回観察し、下記基準に従いスコアを付けた。
[0045] 病変度の評価基準
局所病変が全く認められなレヽ状態： 0
少数個の小さな紅斑または紅斑性丘疹が島状に散剤して認められる状態、または 病変が軽快し新しい被毛が発育してきた状態： 1
紅斑が感染部位に広がり、表皮の剥離を伴う状態： 2
部分的に強い発赤、腫張などの炎症反応がみられ、豊富に鱗屑が生じる状態： 3 肥厚した力皮の形成、出血性びらんまたは潰瘍が見られる状態： 4 試験開始力も 13日目（薬剤塗布開始から 8日目）の被験部位 6箇所のスコアの平均 値より、試験サンプルの抗真菌活性の有効性を評価した。
得られた結果を表 8に示す。表 8から、実施例 1の組成物は有効な抗真菌活性を示 すことが分かる。
[表 8] 表 8
Figure imgf000014_0001
〇：.お真菌活性良好、. Δ：抗真菌活性不良、.：抗真菌活性.なし

Claims

請求の範囲
[1] モルホリン系抗真菌剤に脂肪酸エステル、粉末成分、アルコール系溶剤および鎮痒 成分を配合してなる抗真菌組成物。
[2] モルホリン系抗真菌剤がァモロルフインおよびそれらの塩からなる群より選ばれる少 なくとも 1つである請求項 1記載の抗真菌組成物。
[3] 脂肪酸エステルがミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ォクチル、ステアリン酸プチ ノレ、ォレイン酸ェチル、ォレイン酸ォレイル、アジピン酸ジイソプロピル、グリセリン脂 肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル 40、同 45、同 55、セバシン酸ジェチル、ソ ルビタン脂肪酸エステル、パルミチン酸イソプロピル、モノォレイン酸グリセリンおよび モノォレイン酸ソルビタンからなる群より選ばれる少なくとも 1つである請求項 1または 2記載の抗真菌組成物。
[4] 粉末成分がタルク、酸化亜鉛、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸 亜鉛、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、カラミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥム、無水ケィ酸、ケィ酸マグネシウム、カオリン、ァエロジル、マイ力、トウモロコシデ ンプンからなる群より選ばれる少なくとも 1つである請求項 1一 3のいずれかに記載の 抗真菌組成物。
[5] 鎮痒成分がリドカイン、ジブ力イン、プロ力イン、塩酸ジブ力イン、塩酸リドカイン、塩酸 プロ力イン、ァミノ安息香酸ェチル、ォキシポリェントキシドデカン、塩酸ジフヱ二ルビ ラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、クロルフエ二ラミン、サリチル酸ジフェンヒドミン、クロタミ トンからなる群より選ばれる少なくとも 1つである請求項 1一 4のいずれかに記載の抗 真菌組成物。
[6] アルコール系溶剤力 Sメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルァ ルコール、グリセリン、エチレングリコールおよびこれらの構造異性体からなる群より選 ばれる少なくとも 1つである請求項 1一 5のいずれかに記載の抗真菌組成物。
[7] 抗真菌剤を 0. 05— 5重量％、脂肪酸エステルを 5— 31. 96重量％、粉末成分を 20 一 50重量％、アルコール系溶剤を 29. 94— 74. 9重量％、および鎮痒成分を 0. 05 一 10重量％含む請求項 1一 6のいずれかに記載の抗真菌組成物。
[8] 請求項 1一 7のいずれかに記載の抗真菌組成物 5— 30重量％と、噴射剤 95— 70重 量％とからなるエアゾール剤。
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