JP2004203895A - 外用抗真菌剤 - Google Patents
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Abstract
白癬菌属及びカンジダ属の双方に高い抗菌力を有する、外用抗真菌剤又は水虫治療薬を提供する。
【解決手段】
アモロルフィンと、テルビナフィンとを含有する。
【選択図】 なし
Description
また、水虫治療の現場において、水虫症状の原因菌の判別が難しいという問題がある。即ち、水虫の原因菌が白癬菌属かカンジダ属かという区別は、専門医が顕微鏡でみるか、菌を培養することによってのみ判別できるので、原因菌の判別までに手間と時間がかかる。
従って、1)水虫の最も主要な原因菌であり、かつ難治性である白癬菌属に対して、より一層増強された抗真菌作用を有すること、2)原因菌がカンジダ属の水虫であっても、原因菌の判別をすることなく効果的な治療を行うことができるように、カンジダ属に対して抗真菌作用を有すること、の2つの利点を兼ね備えた、水虫治療効果の高い抗真菌剤が望まれる。
また、現在の抗真菌剤開発の現場では、新規な薬剤の開発が中心となっており、従来の抗真菌剤の新たな組み合わせによる薬剤の開発はあまり行われていない。
更に、抗真菌作用を有する薬剤を組み合わせた抗真菌剤は、各々の薬剤の相加作用を示すことが多いが、拮抗作用を示す場合も少なくない。従って、新たな組み合わせの抗真菌剤が相乗作用を示すか否かは、予測できないのが現状である。
相乗作用を示す抗真菌剤を得るには、様々な組み合わせの抗真菌剤について試験を逐一行い、その作用を確認しなければならない。従って、相乗作用を示す新たな薬剤の組み合わせを見つけることは、容易ではない。
本発明の目的は、特に白癬菌属に対して高い抗菌力を有し、かつカンジダ属にも抗菌力を有する、薬剤の新規な組み合わせの抗真菌剤、水虫治療薬を提供することにある。
アモロルフィンは、白癬菌属に対して非常に高い抗真菌作用を有し、カンジダ属に対しては、白癬菌属ほどではないが、抗真菌作用を有する。また、ブテナフィンは、白癬菌属に非常に高い抗真菌作用を有するが、カンジダ属に対しては有効ではないことは周知である。また、テルビナフィンは、白癬菌に対して非常に高い抗真菌作用を有し、カンジダ属に対しては、アモロルフィンよりも抗真菌作用が低く、従来カンジダ属に対する治療薬としては重要視されていなかった。従って、アモロルフィンとブテナフィン又はテルビナフィンとの組み合わせが、白癬菌属のみならず、カンジダ属にも相乗効果を示すことは予想外であった。
本発明者らは、前記知見に基づいて本発明を完成し、本発明は、アモロルフィンと、テルビナフィンとを含有する外用抗真菌剤、水虫治療薬に関するものである。
塩酸アモロルフィンは、白癬菌属のトリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)に対して、最小発育阻止濃度(MIC)≦0.0012〜0.08μg/mL、トリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum)に対して≦0.0012〜0.02μg/mL、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)に対して0.01〜10μg/mLを示す(表在性皮膚真菌症の患者から分離された真菌の臨床分離株に対するMIC、山口英世他、Jap. J. Antibiotics、44(9)、1007、1013(1991)を参照されたい)。
塩酸アモロルフィンの作用機序は、エルゴステロール生合成経路上の2つの段階を選択的に阻害することにより、細胞膜の構造、機能を障害し抗真菌活性が発現されると考えられる。
本発明の抗真菌剤におけるアモロルフィンの有効配合量は、0.1〜1質量%であり、好ましくは0.1〜0.5質量%、更に好ましくは0.2〜0.4質量%である。
塩酸ブテナフィン(N-4-tert-ブチルベンジル-N-メチル-1-ナフタレンメチルアミンハイドロクロライド(C23H27N・HCl)、分子量353.93)の構造式を以下に示す。
塩酸ブテナフィンは、白癬菌属のトリコフィトン・メンタグロフィテスに対して、MIC 0.006〜0.025μg/mLを示し、トリコフィトン・ルブルムに対して、0.0015〜0.025μg/mLを示す(前田鉄也他、薬学雑誌、111、126-137(1991)、横尾守他、西日本皮膚科、53、144-151(1991)を参照されたい)。塩酸ブテナフィンは、白癬菌属に対して、きわめて強い抗真菌作用を示すが、カンジダ属に対しては有効ではない。
塩酸ブテナフィンの作用機序は、エルゴステロールの合成阻害であるが、その作用部位はイミダゾール系薬剤と異なり、スクワレンのエポキシ化反応阻害に基づいており、その作用は殺菌的である。
塩酸ブテナフィンの毒性等は以下の通りである。LD50(mg/kg)ICRマウス雄雌:経皮>800、皮下>200、静注>140、経口>5000、Wistarラット:経皮>雄雌1000、皮下>雄雌150、静注>雄100、≧雌100、経口>雄雌4000、Beagleイヌ雄:経皮>100、経口>5000、生殖・発生毒性、抗原性、変異原性は認められず、局所刺激性は、ウサギ背部皮膚及び眼粘膜で、クリーム及び液の刺激性は弱く、苛酷条件下の劣化品でも刺激性の増強は認められなかった(薬業時報社発行、医療薬日本医薬品集1997年10月版1262頁より)。
また、アモロルフィンとブテナフィンとの質量比は、100:1〜1:10であり、好ましくは20:1〜1:5、更に好ましくは5:1〜1:5である。
アリルアミン系抗真菌剤であるテルビナフィンは、本明細書において、その塩も含む概念であり、特に塩酸塩が好ましい。
塩酸テルビナフィン((E)-N-(6,6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イニル)-N-メチル-1-ナフタレンメチルアミンハイドロクロライド(C21H25N・HCl)、分子量327.90)の構造式を以下に示す。
塩酸テルビナフィンは、白癬菌属のトリコフィトン・メンタグロフィテス及びトリコフィトン・ルブルムに対して、MIC0.001〜0.01μg/mLを示す。また、トリコフィトン・メンタグロフィテス発芽分生子に対し低濃度で明らかな殺真菌作用を示す(Schuster,Iら、:“Preclinical characteristics of allylamines."; in Berg,Dら、eds. Sterol Biosynthesis Inhibitors : Pharmaceutical and Agrochemical Aspects.: Pbl.: Ellis Horwood Ltd. Chichester (UK) pp.449-470、 1988、及び平谷民雄ほか:日本医真菌学会雑誌32(4)、323、1991を参照されたい)。また、塩酸テルビナフィンは、カンジダ・アルビカンスに対して、0.098μg/mL以上の濃度で酵母形から菌糸形への変換を阻止し、1μg/mL以上の濃度では酵母形増殖に対し静真菌作用を示す(Schaude,M.ら、:Mykosen 30(6)、281、1987及び平谷民雄ほか:日本医真菌学会雑誌33(1)、9、1992を参照されたい)。
塩酸テルビナフィンの毒性等は以下の通りである。LD50(mg/kg)マウス:静注=雄410、雌377、経口=雄3570、>雌4000、皮下>雄雌2000、ラット:静注=雄220 雌206、経口>雄雌4000、皮下・経皮>雄雌2000、ウサギ雄雌:経皮>1500、生殖試験において、ラット、ウサギに大量投与で母獣の体重増加抑制がみられたが、生殖及び胎児発育には影響は見られず、抗原性は、認められず、局所刺激性は、ウサギ背部皮膚あるいは眼粘膜で、いずれの試験でも弱い刺激性あるいは軽度の累積刺激性が認められた(薬業時報社発行、医療薬日本医薬品集1997年10月版959-960頁より)。
テルビナフィンの有効配合量は、0.1〜2質量%であり、好ましくは0.1〜1質量%であり、更に好ましくは0.3〜1質量%である。
また、アモロルフィンとテルビナフィンとの質量比は、100:1〜1:10であり、好ましくは20:1〜1:5、更に好ましくは5:1〜1:5である。
軟膏剤は、適当な稠度の全質均等な半固形状に製した、皮膚に塗布する外用剤であり、油脂性軟膏、乳剤性軟膏、水溶性軟膏を含む。特に、乳剤性軟膏のクリーム剤が好ましく、クリーム剤は、親水軟膏などの水中油型の乳剤性基剤、吸水軟膏などの油中水型の乳剤性基材、親水ワセリンなど水を含まない乳剤基剤を用いたものである。また、ゲル剤は、水に不溶性の薬物の抱水化合物を水性液に懸濁したものである。
これらの剤形で本発明の外用抗真菌剤、水虫治療薬を調製する場合、各剤形におけるアモロルフィン及びテルビナフィンの配合量は、前述の有効配合量が好ましい。
また、各剤形におけるアモロルフィンとテルビナフィンとの質量比は、前述の質量比が好ましい。
参考例1
以下の処方により各成分を混合し、液剤を得た。
成分 配合量(g)
塩酸アモロルフィン 0.3
塩酸ブテナフィン 0.4
クロタミトン 5.0
3−ブチレングリコール 14.5
ヒドロキシプロピルセルロース 1.0
精製水 10.0
エチルアルコール 全100mL
以下の処方により各成分を混合し、液剤を得た。
成分 配合量(g)
塩酸アモロルフィン 0.2
塩酸ブテナフィン 0.5
クロタミトン 5.0
1,3−ブチレングリコール 24.5
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート 2.5
変性99v/v%エチルアルコール 全100mL
以下の処方により各成分を混合し、液剤を得た。
成分 配合量(g)
塩酸アモロルフィン 0.35
塩酸ブテナフィン 0.35
クロタミトン 5.0
ジフェンヒドラミン 0.25
リドカイン 1.0
1,3−ブチレングリコール 20.0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.5
精製水 7.0
エチルアルコール 全100mL
以下の処方により各成分を混合し、クリーム剤を得た。
成分 配合量(g)
塩酸アモロルフィン 0.3g
塩酸テルビナフィン 0.4g
リドカイン 2.0g
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 3.0g
ソルビタンモノステアレート 1.0g
1,3−ブチレングリコール 10.0g
中鎖脂肪酸トリグリセリド 10.0g
ステアリルアルコール 5.0g
グリセリンモノステアレート 2.5g
EDTA−2Na 0.1g
精製水 全100g
以下の処方により各成分を混合し、ゲルクリーム剤を得た。
成分 配合量(g)
塩酸アモロルフィン 0.2g
塩酸テルビナフィン 0.5g
リドカイン 2.0g
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 1.0g
プロピレングリコール 10.0g
中鎖脂肪酸トリグリセリド 5.0g
ステアリルアルコール 1.0g
カルボキシビニルポリマー 1.0g
ジイソプロパノールアミン 1.0g
EDTA−2Na 0.1g
精製水 全100g
以下の処方により各成分を混合し、エアゾール剤を得た。
成分 配合量(g)
塩酸アモロルフィン 0.35g
塩酸テルビナフィン 0.35g
グリチルリチン酸ジカリウム 0.25g
エタノール 35.0g
精製水 50mL
噴射剤:DME(ジメチルエーテル) 50mL
(製造方法)
エタノール、精製水の基剤に主薬成分を溶解した原液を容器に充填後、バルブを装着し、噴射剤を充填し、エアゾール剤を作成した。
(検体)
検体1:トルナフテート
検体2:塩酸ブテナフィン(参考)
検体3:塩酸テルビナフィン
検体4:ラノコナゾール
検体5:シクロピロクス・オラミン
質量比1:1の塩酸アモロルフィンと各検体(以下、薬剤と称す)をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、DMSOで2倍希釈系列を作成した。抗菌力の測定の際、薬剤と培地とを1:99の割合で混合した。
感受性測定用培地として、サブロー寒天培地(栄研)を用いた。薬剤を含むサブロー寒天培地上にカンジダ・アルビカンスは106胞子/mLに、白癬菌は約106分生子/mLに調製した菌液を調製し、その5μlをミクロプランター(佐久間製作所製)を用い上記培地上に接種、カンジダ・アルビカンスは2日間、白癬菌(トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム)は7日間培養した。抗菌力は培養終了時に菌の発育が認められない最小の薬剤濃度(MIC:最小発育阻止濃度、μg/mL)からFICインデックス(Fractional Inhibitory Concentration index)を算出した。
a:塩酸アモロルフィン、検体併用時での塩酸アモロルフィンのMIC
a0:塩酸アモロルフィン単独でのMIC
b:塩酸アモロルフィン、検体併用時での検体のMIC
b0:検体単独でのMIC
以下の基準(FICインデックス)により併用効果の有無を判定した。
>2 : 拮抗作用
2以下〜1より大きい : 相加作用
1以下: 相乗効果
(結果)
なお、トルナフテートは、チオカルバミン酸系、ラノコナゾールはイミダゾール系、シクロピロクス・オラミンは、ピリドン系の抗真菌剤である。
(検体)
検体1:塩酸ブテナフィン(参考)
検体2:塩酸テルビナフィン
(1)質量比100:1〜1:100の塩酸アモロルフィンと各検体(以下、薬剤とする)をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、DMSOで2倍希釈系列を作成した。抗菌力を測定の際、薬剤と培地とを1:99の割合で混合した。
(2)更に、質量比1:3〜3:1の塩酸アモロルフィンと各検体(以下、薬剤とする)をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、DMSOで2倍希釈系列を作成した。抗菌力を測定の際、薬剤と培地とを1:99の割合で混合した。
感受性測定用培地として、サブロー寒天培地(栄研)を用いた。薬剤を含むサブロー寒天培地上にカンジダ・アルビカンスは106胞子/mLに、前記2種類の白癬菌は約106分生子/mLに調製した菌液を調製し、その5μlをミクロプランター(佐久間製作所製)を用い上記培地上に接種、カンジダ・アルビカンスは2日間、白癬菌は7日間培養した。抗菌力は培養終了時に菌の発育が認められない最小の薬剤濃度(MIC:最小発育阻止濃度、μg/mL)からFICインデックスを算出した。
前記(1)において、塩酸アモロルフィンと塩酸テルビナフィンとの質量比が、例えば、100:1〜1:10の範囲で、FICインデックス約0.5〜0.9であり、特に優れた相乗効果が確認された。
また、前記(2)の結果を、以下の表に示す。
B:塩酸ブテナフィン(参考)
( ):各薬剤の質量比
各菌種とも2株を供試、幾何平均MIC(μg/mL)で表示
B:塩酸ブテナフィン(参考)
( ):各薬剤の質量比
カンジダ・アルビカンスについてのFICインデックスは、塩酸ブテナフィンのMICを16.0μg/mLとして算出
T:塩酸テルビナフィン
( ):各薬剤の質量比
各菌種とも2株を供試、幾何平均MIC(μg/mL)で表示
T:塩酸テルビナフィン
( ):各薬剤の質量比
カンジダ・アルビカンスについてのFICインデックスは、塩酸テルビナフィンのMICを16.0μg/mLとして算出
ここで注目すべきは、白癬菌属だけでなく、カンジダ属においても、顕著な相乗効果が認められたことである。表4において、塩酸テルビナフィンを単独でカンジダ・アルビカンスに適用した場合、いずれもMIC>8.0μg/mLであったにもかかわらず、塩酸アモロルフィンと併用すると、カンジダ・アルビカンスに対する塩酸アモロルフィンのMIC1.0μg/mLよりも更に低いMICを示した。また、表5において、FICインデックスが0.32〜0.54であり、非常に高い相乗効果が認められた。
(検体)
検体1:塩酸ブテナフィン(参考)
検体2:塩酸テルビナフィン
質量比1:2の塩酸アモロルフィンと各検体(以下、薬剤とする)をポリエチレングリコール400に最終濃度0.75%質量比となるように溶解し、混合した。塩酸アモロルフィン及び各薬剤を単独で、それぞれポリエチレングリコール400に最終濃度0.75%質量比となるように溶解した。
[供試動物]
ハートレー(Hartley)系雄性モルモット(日本エスエルシー(株)、6週齢)を供試した。試験期間中はアイソレーター(ネガティブラック、日本クレア(株))の中で個別飼育し、固形飼料(Gスタンダード、日本農産工業(株))及び水を自由摂取させた。
[接種菌液の調製]
トリコフィトン・メンタグロフィテス TIMM 1189株をサブロー・グルコース寒天斜面培地上で27℃、 14日間培養後、0.05% ツイーン(Tween) 80を含む滅菌生理食塩水を加えて分生子を採取し、菌浮遊液をした。この液をセルストレイナー(ファルコン(FALCON)(株))でろ過して大きな菌塊を除き、血球計算盤を用いて分生子数を計数後、0.05% ツイーン 80含有滅菌生理食塩水にて4×107個/mLとなるよう希釈し、接種菌液とした。
モルモット背部を剃毛した後、脊柱を中心とした左右1箇所ずつ、合計2箇所に直径2cmの円形の接種部位を設定し、ガムテープを貼り付けては剥がすという操作を3回繰り返した。これによって局所皮膚の抜毛を行うと同時に皮膚角質層上部を剥離させた。更に残った毛は毛抜きにて完全に抜き取った。この抜毛部位に接種菌液を0.05mLずつ塗布接種した。
供試動物数は1群5匹とし、菌接種後3日目より上記薬剤溶液を1日1回 0.1mLずつ連日接種部位に塗布した。塗布期間は5日間とした。これらの治療群の他に無処置感染対照群を設けた。
薬剤最終塗布後5日目に局所皮膚組織片の培養試験を行い、薬効判定を行った。
培養試験は以下のように行った。モルモットをエーテル麻酔下で屠殺、接種部位の皮膚を全面摘出した。各実験群について合計10箇所の接種部位(モルモット5匹×接種部位2箇所)の皮膚が得られた。この接種部位の皮膚を更に10個の皮膚小片に切り出し、各実験群について合計100個の皮膚小片を得た。各小片をシクロヘキシミド(cycloheximide)500μg/mL、クロラムフェニコール(chloramphenicol)50μg/mL及びシソマイシン(sisomycin)50μg/mLを含有するサブロー・グルコース寒天平板上にのせ、27℃にて培養し、トリコフィトン・メンタグロフィテスのコロニーが発育したものを培養陽性小片とした。
1箇所の接種部位の皮膚から得られた10個の皮膚小片のうち、前記培養陽性小片を1個でも含む接種部位を培養陽性と判定し、各実験群の接種部位総数10のうち培養陽性部位数をもって培養陽性率を算出する。
(ii)平均感染強度
接種部位の前記培養陽性小片数に基づいて次の通りスコア化し、感染強度とする。即ち、1箇所の接種部位の皮膚から得られた10個の皮膚小片中、陽性小片の個数が10、 9、 8、 7、 6、 5、 4、 3、 2、 1、 0の場合をそれぞれ +10、 +9、 +8、 +7、 +6、 +5、 +4、 +3、 +2、 +1、 0とした。各実験群について接種部位10箇所で試験を行ったので、それぞれの接種部位箇所のスコアを加算して10で除算し、平均感染強度を算出した。
培養陽性率についてはフィッシャー(Fisher)の正確確率検定法により、感染強度についてはノンパラメトリックなテューキー(Tukey)の多重比較検定法によりそれぞれ有意水準5%で解析した。
図1に、前記(i)培養陽性率、図2に、前記(ii)平均感染強度の結果を示した。無処置感染対照群の陽性培養率は100%、平均感染強度は+10.0と高く、真菌学的に感染の成立が確認された。
図1において、3つの薬剤単独塗布群(塩酸アモロルフィンのみ、塩酸ブテナフィンのみ、塩酸テルビナフィンのみ)の各薬剤溶液では、培養陽性率は全て100%であった。即ち、これらの薬剤溶液を単独で使用した場合、接種部位10箇所すべてに菌が確認された。一方、2つの薬剤併用塗布群(塩酸アモロルフィンと塩酸テルビナフィンとを併用)は、培養陽性率が0%であった。
図2において、3つの薬剤単独塗布群では、平均感染強度が4〜5であったのに対し、2つの薬剤併用塗布群では、平均感染強度が0であった。即ち、薬剤を併用すると、薬剤単独塗布群よりも有意に高い治療効果が認められ、特に、塩酸アモロルフィンと塩酸テルビナフィンとを併用した薬剤溶液では、驚くべきことにどの接種部位にも、どの皮膚小片にも菌が確認されず、顕著に高い治療効果が認められた。塩酸アモロルフィンと塩酸テルビナフィンとを組み合わせた抗真菌剤は、in vivoにおいても顕著な相乗効果を有することが確認された。
Claims (4)
- アモロルフィン及びテルビナフィンを含有することを特徴とする外用抗真菌剤。
- 前記アモロルフィン及びテルビナフィンの配合質量比が、100:1〜1:10である、請求項1記載の外用抗真菌剤。
- アモロルフィン及びテルビナフィンを含有することを特徴とする水虫治療薬。
- 前記アモロルフィン及びテルビナフィンとの配合質量比が、100:1〜1:10である、請求項3記載の水虫治療薬。
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