JP2010501612A

JP2010501612A - 真菌感染の処置用医薬組成物

Info

Publication number: JP2010501612A
Application number: JP2009525979A
Authority: JP
Inventors: フリードリッヒ・カール・マイヤー
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2006-08-31
Filing date: 2007-08-29
Publication date: 2010-01-21
Also published as: AU2007291517A1; CN101505797A; EP1900378A1; US20100004205A1; WO2008025543A1; EP2059259A1; CA2660939A1; US20130079304A1; RU2009111387A; KR20090047552A; US20110237547A1; RU2012114189A; BRPI0716214A2; MX2009002311A

Abstract

スクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤の相乗的組合せ剤を提供する。これはとりわけ、真菌または擬似真菌感染を含む疾患の処置において、例えばアトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、脂漏性皮膚炎、酒さまたは爪甲真菌症のような皮膚または爪が関与する真菌または擬似真菌コロニー形成の状態、および真菌耐性状態の免疫調節または免疫抑制のために有用である。

Description

本発明は、とりわけ真菌感染または炎症性皮膚疾患に使用するための医薬組成物に関する。
ロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤と組合せまたは関連してスクアレンエポキシダーゼ阻害剤を含む医薬組成物に関する。

多くのスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えばテルビナフィンの抗真菌活性が知られているが、ロイシルｔＲＮＡシンセターゼが阻害剤は皮膚糸状菌、酵母およびかびに対する広いスペクトルの活性を有する抗真菌剤の新規クラスを構成することは最近に見出された（例えばW. Mao et al., “AN2690, A topical antifungal agent in development for the treatment of onychomycosis represents a new class of inhibitor and has a novel mechanism of action”, Poster No. 769, Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology, Philadelphia, USA, March 3 6, 2006参照）。

したがって本発明は、ロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤と組合せまたは関連してスクアレンエポキシダーゼ阻害剤を含む新規医薬組成物に関し、これを本明細書において略して「本発明の組成物」と称する。

好適なスクアレンエポキシダーゼ阻害剤は例えば、アリール−またはヘテロアリールメチルアミン抗真菌剤、好ましくはアリル−またはベンジルアミンクラスの抗真菌剤、例えばGB 1’579’879、EP 896、EP 24587、GB 2’116’171、GB 2’185’980、EP 164697、EP 221781およびEP 421302に記載のものである。とりわけナフチフィン（Exoderil（登録商標））またはブテナフィン（Mentax（登録商標））、好ましくはテルビナフィン（Lamisil（登録商標））、すなわち遊離形または塩形の式Ｉ

の（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−６，６−ジメチルヘプト−２−エン−４アミン、とりわけEP 24587の実施例１６に記載の塩酸付加塩形、または例えばWO 02/070455の実施例１〜３に記載のリンゴ酸付加塩形、例えばＬ−（−）−水素リンゴ酸塩である。

好適なロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤は、好ましくはロイシルｔＲＮＡシンセターゼの編集ドメインを標的とし、そしてＡＴＰおよびロイシンに関する酵素を非競合的に阻害する。これはとりわけホウ素含有小分子、例えばジ置換、好ましくはベンゾキサボロール環の１位および５位が置換された、とりわけ１位がヒドロキシで、そして５位が小置換基、例えばハロゲン、メチル、メトキシまたはシアノで置換された２，１−ベンゾキサボロール抗真菌剤である。

これは好ましくは、遊離形または存在するとき塩形の式ＩＩ

〔式中、
Ｒ_１はヒドロキシ、フェニル、ビニルまたはチオフェン−３−イルであり；
Ｒ_２は水素または１〜４個の炭素原子のアルキルであり；そして
Ｒ_３は水素、原子番号９〜３５のハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、またはシアノである〕
の化合物である。

原子番号９〜３５のハロゲンは好ましくはフッ素である。１〜４個の炭素原子のアルキルは好ましくはメチルである。１〜４個の炭素原子のアルコキシは好ましくはメトキシである。
Ｒ_１は好ましくはヒドロキシである。
Ｒ_２は好ましくは水素である。
Ｒ_３は好ましくは上記定義のハロゲンまたはシアノであり、これはとりわけフッ素またはシアノ、よりとりわけフッ素である。これは好ましくは２，１−ベンゾキサボロール基の５位に存在する。

好ましい式ＩＩの化合物のサブグループは、遊離形または存在するとき塩形の式ＩＩａ

〔式中、
Ｒ_３ａは原子番号９〜３５のハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、またはシアノである〕
の化合物である。

とりわけ好ましくは、Ｒ_１がヒドロキシであり；Ｒ_２が水素であり；Ｒ_３が５位に存在するフッ素である式ＩＩの化合物、すなわち（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボレート）であり、これを本明細書において「ＡＮ２６９０」と略す。

本発明の組成物の活性剤は既知であるか、または既知の方法にしたがって、または既知の方法と同様にして得ることができ、例えば２，１−ベンゾキサボレートについてはJ.J. Plattner et al., “Medicinal chemistry of AN2690, A novel broad-spectrum antifungal agent in development for the topical treatment of onychomycosis”, Poster No. 775, Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology, Philadelphia, USA, March 3 6, 2006に記載されている。

とりわけ好ましくは、２，１−ベンゾキサボロールと組合せまたは関連してアリールメチルアミン抗真菌剤を含む、とりわけＡＮ２６９０と組合せまたは関連してテルビナフィンを含む本発明の組成物である。

炎症が含まれる状態、例えばアトピー性皮膚炎，尋常性ざ瘡、脂漏性皮膚炎、酒さおよび乾癬の処置に使用するのに好ましいのは、例えばＡＮ２６９０とナフチフィンまたはテルビナフィンの組合せのような、一方または両方の成分がある程度の固有の抗炎症活性を有する、本発明の組成物である。

「処置」は、本明細書において使用するとき、阻止的、すなわち予防的および治癒的処置を含む。

相乗効果は、例えばBerenbaum, Clin. Exp. Immunol. 28 (1977) 1に記載のとおりに、Chou et al., Transpl. Proc. 26 (1994) 3043に記載のとおり２種の薬剤間の作用機構の差を修正する相互作用項（interaction term）を用いて計算する。相乗効果の指標は以下のとおりに計算する：

（ここで、化合物ＡおよびＢの投与量は具体的な組合せ剤に使用したものを意味し、Ａ_ＥおよびＢ_Ｅは同じ効果が得られるＡおよびＢそれぞれの個々の用量である）。結果が１未満のとき、相乗効果が存在し；結果が１のとき、効果は相加効果であり；結果が１より大きいとき、ＡとＢは拮抗している。Ａの投与量／Ａ_Ｅ対Ｂの投与量／Ｂ_Ｅのアイソボログラムをプロットして、最大相乗効果の組合せを決定することができる。アイソボログラムによる相乗的量で、とりわけ最大相乗効果の点またはその付近での２種の組成物の重量比として表現される相乗比は、２種の化合物の最適な相乗比を含む製剤を決定するために用いることができる。

本発明はまた、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えばテルビナフィンとロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤、例えばＡＮ２６９０を相乗的有効量で共投与するための製品および方法、例えば以下の態様を提供する：
− 真菌感染または疑似真菌感染を含む疾患を処置または予防する方法、または真菌感染または疑似真菌感染が関与する状態または真菌耐性の状態において免疫調節または免疫抑制する方法であって、かかる感染または状態を有するか、またはそのリスクを有する対象において、相乗的有効量の本発明の組成物を共投与することを含む方法；
− 相乗的有効量のロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤との共投与用医薬の製造における、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤の使用；
− 相乗的有効量のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤との共投与用医薬の製造における、ロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤の使用；

− スクアレンエポキシダーゼ阻害剤とロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤を別個の単位投与形態で（ここで、好ましくは該単位投与形態は相乗的有効量で成分化合物を投与するのに適している）、使用のための指示書と共に、所望により成分化合物の投与についてのコンプライアンスを向上させるさらなる手段、例えばラベルまたは図と共に含むパーツのキット；
− ロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤の共投与を促進するために使用する医薬キットの製造における、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤の使用；
− スクアレンエポキシダーゼ阻害剤の共投与を促進するために使用する医薬キットの製造における、ロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤の使用；
− 真菌感染、例えば爪甲真菌症の処置もしくは予防のための、または真菌もしくは擬似真菌コロニー形成が関与する状態における免疫調節もしくは免疫抑制のための、好ましくは相乗的有効量で、同時、個別または逐次使用のための組合せ医薬製剤としてのスクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤；
− 例えば真菌感染、例えば爪甲真菌症の処置もしくは予防、または真菌もしくは擬似真菌コロニー形成が関与する状態における、または真菌耐性の状態における免疫調節もしくは免疫抑制に使用するための、ロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤と組合せまたは関連してスクアレンエポキシダーゼ阻害剤を、少なくとも１種の薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物；および
− 少なくとも１種の薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せまたは関連してスクアレンエポキシダーゼ阻害剤とロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤を混合することを含む、本発明の組成物の製造方法。

「相乗的有効量」は、関連する適応症に対するそれぞれの有効投与量よりも低いが、例えば上記のとおり例えば相乗比での共投与において薬学的に活性である、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤の量およびロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤の量それぞれを意味する。さらにまた、「相乗的有効量」は、関連する適応症に対するそれぞれの有効投与量と等しいが、相加効果以上の結果が得られるスクアレンエポキシダーゼ阻害剤の量およびロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤の量を意味していてもよい。

存在するスクアレンエポキシダーゼ阻害剤のモル量は、ロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤の量とほぼ同じ乃至顕著に多く、好ましくは２倍またはそれ以上である。スクアレンエポキシダーゼ阻害剤対ロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤の重量基準での相乗比は、好適には約１：１０〜約５０：１、好ましくは約１：５〜約２０：１、最も好ましくは約１：１〜約１５：１、例えば約２：１または１：２である。

本発明の組成物を、自由な組合せ剤として投与することができるか、または薬剤を固定された組合せ剤に製剤することができ、これは患者にとって簡便さを大いに向上させる。

化合物の絶対投与量は、多様な要因、例えば個体、投与経路、所望の期間、活性剤の放出速度、および処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。例えば、必要な活性剤の量およびその放出速度を、既知のインビトロおよびインビボ技術に基づき、血漿中の具体的な活性剤濃度がどの程度の長さ治療効果に許容されるレベルで滞留するかを測定することによって、決定することができる。

例えば、真菌感染または疑似真菌感染の予防および処置において、維持投与量の約２、３倍の初期投与量を好適には投与し、その後１〜２週間の間は維持投与量の約２、３倍の１日用量を投与し、続いて投与量を約５％／週の割合で維持投与量に達するまで徐々に減少させる。一般に、大型動物、例えばヒトの真菌疾患の予防および処置に使用するための経口投与でのテルビナフィンおよびＡＮ２６９０の相乗的有効量は、テルビナフィンの量として約５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約２．５ｍｇ／ｋｇ／日、これと上記相乗比で組合せまたは共投与するＡＮ２６９０の量として約２ｍｇ／ｋｇ／日まで、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日である。したがってこれらの化合物の経口共投与に適した単位投与形態は、約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇのテルビナフィン、および約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約３ｍｇ〜約３０ｍｇのＡＮ２６９０を含み得る。経口投与のための１日用量は、好ましくは１回の投与で投与されるが、２、３または４回投与／日に分割することもできる。ｉ．ｖ．投与について、有効用量は経口投与に必要なものよりも低く、例えば経口用量の約１／５である。

「共投与」は、本発明の組成物の成分を一緒に、または実質的に同時に、例えば１５分以内に、同じビークルまたは異なるビークルで投与して、例えば経口投与の場合には両方の化合物が同時に消化管に存在するような投与を意味する。
好ましくは、化合物を固定された組合せ剤として投与する。

本発明の組成物は、あらゆる常套の経路による投与に適した組成物、とりわけ経腸、例えば経口的、例えば飲用物、錠剤もしくはカプセル剤の形態の、または非経腸的、例えば注射用溶液もしくは懸濁液の形態の；または局所的、例えば皮膚、爪または粘膜の真菌状態の処置のための、例えば皮膚クリーム、軟膏、点耳薬、ムース、シャンプー、溶液、ローション、ゲル、乳化ゲル、ネイルラッカーなどの製剤、例えば各成分約０．１重量％〜約２０重量％で、とりわけ浸透促進剤と組合せまたは関連して、ならびに眼適用のための、例えば眼用クリーム、ゲルもしくは点眼剤、肺および気道の真菌または擬似真菌状態の処置のための、例えば吸入用組成物の形態の、粘膜適用のための、例えば膣用錠剤の形態の、および爪甲真菌症に適用するための、例えばネイルラッカーの形態の組成物を含む。

例えば爪甲真菌症における局所投与および局所的使用のために採用された組成物、例えばネイルラッカーが好ましい。しかし、一方の成分、例えばＡＮ２６９０を局所的に投与し、それに伴い他の成分、例えばテルビナフィンを全身的に、あるいはその逆を投与することによって、局所的および全身的使用を組み合わせることができる。

本発明の組成物は好適には、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤を相乗比で含む、エマルジョン、ミクロエマルジョン、エマルジョン前濃縮物またはミクロエマルジョン前濃縮物、または固体分散剤、とりわけ油中水ミクロエマルジョン前濃縮物または水中油ミクロエマルジョンである。

本発明の組成物は常套の方法で、例えば少なくとも１種の薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せまたは関連して、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤を混合することによって製造することができる。
活性剤成分は遊離形または適当であるとき薬学的に許容される塩形であり得る。

下記実施例は本発明を説明する。化合物は、特に断りがない限り、遊離形、すなわち中性または塩基性形態である。

実施例１：錠剤
造粒テルビナフィン塩酸塩および固体分散剤形態のＡＮ２６９０粉末を含む経口用錠剤を、常套の方法で、６００ｍｇ用量で製造し、これは下記成分を含む：

実施例２：クリーム
溶解テルビナフィン塩基をＡＮ２６９０７と共に、いずれも濃度１％ｗ／ｗで含むクリームを常套の方法で製造し、これは下記成分を含む：

実施例３：軟膏
テルビナフィン塩酸塩およびＡＮ２６９０を濃度１％ｗ／ｗで含む懸濁形態の軟膏を、常套の方法で製造し、これは下記成分を含む：

実施例４：膣用錠剤
造粒テルビナフィン塩酸塩およびＡＮ２６９０を含む膣用錠剤を、１６００ｍｇ用量で常套の方法で製造し、これは下記成分を含む：

実施例５：爪ラッカー
爪甲真菌症に用いるための、テルビナフィン塩酸塩およびＡＮ２６９０を含むラッカーを、１００ｍｇ用量で常套の方法で製造し、これは下記成分を含む：

実施例１〜５のテルビナフィンを、同等モル量のトルナフテート、トルシクレート、ナフチフィンまたはブテナフィンと置換することができる。

実施例１〜５のＡＮ２６９０を、同等モル量の上記式ＩＩ（式中、
− Ｒ_１がヒドロキシであり；Ｒ_２が水素であり；そしてＲ_３が水素であるか；または５位に存在する塩素、メチル、シアノまたはメトキシであるか；または４、６もしくは７位に存在するフッ素である；または
− Ｒ_１がヒドロキシであり；Ｒ_２がメチルであり；そしてＲ_３が５位に存在するフッ素である；または
− Ｒ_１がフェニル、ビニルまたはチオフェン−３−イルであり；Ｒ_２が水素であり；そしてＲ_３が５位に存在するフッ素である）
の化合物と、すなわちPoster No. 775 [loc.cit. above]の表Ｉの化合物４ａ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、４ｇ、４ｈ、４ｉ、４ｋ、４ｌ、４ｍおよび４ｎとそれぞれ置換することができる。

Claims

ロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤と組合せまたは関連してスクアレンエポキシダーゼ阻害剤と、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
遊離形または存在するとき塩形の式ＩＩ

〔式中、
Ｒ_１はヒドロキシ、フェニル、ビニルまたはチオフェン−３−イルであり；
Ｒ_２は水素または１〜４個の炭素原子のアルキルであり；そして
Ｒ_３は水素、原子番号９〜３５のハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、またはシアノである〕
の化合物と組合せまたは関連して遊離形または塩形のテルビナフィンを含む請求項１に記載の組成物。
遊離形または存在するとき塩形の式ＩＩａ

〔式中、
Ｒ_３ａは原子番号９〜３５のハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、またはシアノである〕
の化合物と組合せまたは関連して遊離形または塩形のテルビナフィンを含む請求項１に記載の組成物。
ＡＮ２６９０と組合せまたは関連して遊離形または塩形のテルビナフィンを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
真菌または擬似真菌感染を含む疾患の処置方法、あるいは真菌または擬似真菌コロニー形成が関与している状態、例えば爪甲真菌症、または真菌耐性の状態における免疫調節または免疫抑制方法であって、かかる感染または状態を有するかまたはリスクを有する対象において、相乗的有効量の請求項１〜３のいずれかに記載の組成物を共投与することを含む方法。
スクアレンエポキシダーゼ阻害剤とロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤の混合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せまたは関連して含む、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物の製造方法。
スクアレンエポキシダーゼ阻害剤とロイシルｔＲＮＡシンセターゼ阻害剤を別個の単位投与形態で、使用のための指示書と共に含むパーツのキット。