JP2017513824A5 - - Google Patents
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場合によって、1種または複数の化合物を含有する医薬製剤は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者に、グルコース恒常性を改善するために治療有効量で、好ましくは平均空腹時血漿血中グルコースを少なくとも10%、より好ましくは少なくとも15%、最も好ましくは少なくとも20%またはそれ超、低減させるために治療有効量で投与される。医薬製剤を投与して血糖を正常化する場合において、製剤は好ましくは、血中グルコースレベルを約180mg/dL未満に低下させるのに有効な量で投与される。製剤は、必要な場合、他の抗糖尿病治療と共投与して、グルコース恒常性を改善することができる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
式Iにより定義される化合物
[式中、
AおよびC 2 、C 1 およびC 2 、C 1 およびC 7 、C 7 およびC 5 、C 5 およびC 6 、ならびにC 8 およびC 9 の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
R 1 は、カルボン酸(−COOH)、第一級アミド(例えば、−CONH 2 )、第二級アミド(例えば、−CONHR 7 )、第三級アミド(例えば、−CONR 7 R 7 )、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR 7 ;−NHCOOR 7 )、第三級カルバメート(例えば、−OCONR 7 R 7 ;−NR 7 COOR 7 )、尿素(例えば、−NHCONHR 7 ;−NR 7 CONHR 7 ;−NHCONR 7 R 7 ;−NR 7 CONR 7 R 7 )、カルビノール(例えば、−CH 2 OH;−CHR 7 OH、−CR 7 R 7 OH)、エーテル(例えば、−OR 7 )、エステル(例えば、−COOR 7 )、アルコール(−OH)、チオール(−SH)、第一級アミン(−NH 2 )、第二級アミン(例えば、−NHR 7 )、第三級アミン(例えば、−NR 7 R 7 )、チオエーテル(例えば、−SR 7 )、スルフィニル基(例えば、−SOR 7 )、スルホニル基(例えば、−SOOR 7 )、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノ、ニトロまたはCF 3 ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール(例えば、テトラゾール)基であり、
R 2 は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR 7 )、チオエーテル(例えば、−SR 7 )、第一級アミン(−NH 2 )、第二級アミン(例えば、−NHR 7 )、第三級アミン(例えば、−NR 7 R 7 )、第一級アミド(例えば、−CONH 2 )、第二級アミド(例えば、−NHCOR 7 )、第三級アミド(例えば、−NR 7 COR 7 )、第二級カルバメート(例えば、−OCNHR 7 ;−NHCOOR 7 )、第三級カルバメート(例えば、−OCONR 7 R 7 ;−NR 7 COOR 7 )、尿素(例えば、−NHCONHR 7 ;−NR 7 CONHR 7 ;−NHCONR 7 R 7 ;−NR 7 CONR 7 R 7 )、スルフィニル基(例えば、−SOR 7 )、スルホニル基(例えば、−SOOR 7 )、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノ、ニトロもしくはCF 3 ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Aは、二重結合がAおよびC 2 の間に存在するとき、窒素もしくは酸素であり、または単結合がAおよびC 2 の間に存在するとき、酸素であり、
R 3 は、水素、カルボニル基(例えば、−COR 7 );またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R 4 は、Aが酸素であり、二重結合がAおよびC 2 の間に存在するとき、存在せず、Aが窒素であり、二重結合がAおよびC 2 の間に存在するとき、ヒドロキシ(−OH)基であり、あるいはAが酸素であり、単結合がAおよびC 2 の間に存在するとき、水素、カルボニル基(例えば、−COR 7 );またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
Aは、酸素であり、単結合は、AおよびC 2 の間に存在し、R 3 およびR 4 は、A、C 2 、C 3 およびO 1 と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテルまたはカルボン酸から個々に選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されている5〜7員環を形成し、
R 5 は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR 7 )、チオエーテル(例えば、−SR 7 )、第一級アミン(−NH 2 )、第二級アミン(例えば、−NHR 7 )、第三級アミン(例えば、−NR 7 R 7 )、第一級アミド(例えば、−CONH 2 )、第二級アミド(例えば、−NHCOR 7 )、第三級アミド(例えば、−NR 7 COR 7 )、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR 7 ;−NHCOOR 7 )、第三級カルバメート(例えば、−OCONR 7 R 7 ;−NR 7 COOR 7 )、尿素(例えば、−NHCONHR 7 ;−NR 7 CONHR 7 ;−NHCONR 7 R 7 ;−NR 7 CONR 7 R 7 )、スルフィニル基(例えば、−SOR 7 )、スルホニル基(例えば、−SOOR 7 )、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノもしくはCF 3 ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R 6 は、二重結合がC 8 およびC 9 の間に存在するとき、存在せず、単結合がC 8 およびC 9 の間に存在するとき、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR 7 )、チオエーテル(例えば、−SR 7 )、第一級アミン(−NH 2 )、第二級アミン(例えば、−NHR 7 )、第三級アミン(例えば、−NR 7 R 7 )、第一級アミド(例えば、−CONH 2 )、第二級アミド(例えば、−NHCOR 7 )、第三級アミド(例えば、−NR 7 COR 7 )、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR 7 ;−NHCOOR 7 )、第三級カルバメート(例えば、−OCONR 7 R 7 ;−NR 7 COOR 7 )、尿素(例えば、−NHCONHR 7 ;−NR 7 CONHR 7 ;−NHCONR 7 R 7 ;−NR 7 CONR 7 R 7 )、スルフィニル基(例えば、−SOR 7 )、スルホニル基(例えば、−SOOR 7 )、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライトもしくはCF 3 ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、C 8 およびC 9 の間に存在し、R 5 およびR 6 は、C 8 およびC 9 と一緒になって、シクロプロピル環またはエポキシド環を形成し、
R 7 は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、または2つのR 7 基は一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、アリールまたはO 3 M(Mは、対イオンである)から個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成する]
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬製剤であって、
該化合物は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体重減少を誘導する、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体脂肪を低減する、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における食物摂取量を低減する、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者におけるグルコース恒常性を改善する、あるいはこれらの組合せのために、治療有効量で存在し、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の少なくとも1つは、存在するとき、ニトロ基を含む、医薬製剤。
(項目2)
前記化合物が、式IIによって定義される
(式中、
Xは、−O−、−NR 7 −、−S−、−SO−、または−SO 2 −であり、
R 1 は、水素、またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である)
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目1に記載の製剤。
(項目3)
Aが酸素である、項目2に記載の製剤。
(項目4)
二重結合が、AおよびC 2 、C 1 およびC 7 、C 5 およびC 6 、ならびにC 8 およびC 9 の間に存在し、単結合が、C 1 およびC 2 、ならびにC 7 およびC 5 の間に存在する、項目3に記載の製剤。
(項目5)
二重結合が、C 1 およびC 2 、C 7 およびC 5 、ならびにC 8 およびC 9 の間に存在し、単結合が、AおよびC 2 、C 1 およびC 7 、ならびにC 5 およびC 6 の間に存在する、項目3に記載の製剤。
(項目6)
Xが、Oまたは−NR 5 −である、項目3に記載の製剤。
(項目7)
R 1 が、水素;またはアルキル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、アミド、およびカルボン酸から個々に選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル基であり、R 2 が、水素、エーテル(−OR 7 )、またはチオエーテル(−SR 7 )である、項目3に記載の製剤。
(項目8)
R 2 が、水素、エーテル(−OR 7 )またはチオエーテル(−SR 7 )であり、R 7 が、個々に出現する毎に、アルキル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、アミド、およびカルボン酸から個々に選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている、C 1 〜C 12 アルキル基、より好ましくはC 1 〜C 8 アルキル基である、項目3に記載の製剤。
(項目9)
レプチン、レプチン類似体、またはこれらの組合せをさらに含む、項目1に記載の製剤。
(項目10)
式Iにより定義される化合物
[式中、
AおよびC 2 、C 1 およびC 2 、C 1 およびC 7 、C 7 およびC 5 、C 5 およびC 6 、ならびにC 8 およびC 9 の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
R 1 は、カルボン酸(−COOH)、第一級アミド(例えば、−CONH 2 )、第二級アミド(例えば、-CONHR 7 )、第三級アミド(例えば、−CONR 7 R 7 )、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR 7 ;−NHCOOR 7 )、第三級カルバメート(例えば、−OCONR 7 R 7 ;−NR 7 COOR 7 )、尿素(例えば、−NHCONHR 7 ;−NR 7 CONHR 7 ;−NHCONR 7 R 7 ;−NR 7 CONR 7 R 7 )、カルビノール(例えば、−CH 2 OH;−CHR 7 OH、−CR 7 R 7 OH)、エーテル(例えば、−OR 7 )、エステル(例えば、−COOR 7 )、アルコール(−OH)、チオール(−SH)、第一級アミン(−NH 2 )、第二級アミン(例えば、−NHR 7 )、第三級アミン(例えば、−NR 7 R 7 )、チオエーテル(例えば、−SR 7 )、スルフィニル基(例えば、−SOR 7 )、スルホニル基(例えば、−SOOR 7 )、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノ、ニトロまたはCF 3 ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール(例えば、テトラゾール)基であり、
R 2 は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR 7 )、第一級アミン(−NH 2 )、チオエーテル(例えば、−SR 7 )、第二級アミン(例えば、−NHR 7 )、第三級アミン(例えば、−NR 7 R 7 )、第一級アミド(例えば、−CONH 2 )、第二級アミド(例えば、−NHCOR 7 )、第三級アミド(例えば、−NR 7 COR 7 )、第二級カルバメート(例えば、−OCNHR 7 ;−NHCOOR 7 )、第三級カルバメート(例えば、−OCONR 7 R 7 ;−NR 7 COOR 7 )、尿素(例えば、−NHCONHR 7 ;−NR 7 CONHR 7 ;−NHCONR 7 R 7 ;−NR 7 CONR 7 R 7 )、スルフィニル基(例えば、−SOR 7 )、スルホニル基(例えば、−SOOR 7 )、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノ、ニトロ、もしくはCF 3 ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Aは、酸素であり、
R 3 は、水素、カルボニル基(例えば、−COR 7 );またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R 4 は、Aが酸素であり、二重結合がAおよびC 2 の間に存在するとき、存在せず、Aが窒素であり、二重結合がAおよびC 2 の間に存在するとき、ヒドロキシ(−OH)基であり、あるいはAが酸素であり、単結合がAおよびC 2 の間に存在するとき、水素、カルボニル基(例えば、−COR 7 );またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
Aは、酸素であり、単結合は、AおよびC 2 の間に存在し、R 3 およびR 4 は、A、C 2 、C 3 およびO 1 と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテルまたはカルボン酸から個々に選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されている5〜7員環を形成し、
R 5 は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR 7 )、チオエーテル(例えば、−SR 7 )、第一級アミン(−NH 2 )、第二級アミン(例えば、−NHR 7 )、第三級アミン(例えば、−NR 7 R 7 )、第一級アミド(例えば、−CONH 2 )、第二級アミド(例えば、−NHCOR 7 )、第三級アミド(例えば、−NR 7 COR 7 )、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR 7 ;−NHCOOR 7 )、第三級カルバメート(例えば、−OCONR 7 R 7 ;−NR 7 COOR 7 )、尿素(例えば、−NHCONHR 7 ;−NR 7 CONHR 7 ;−NHCONR 7 R 7 ;−NR 7 CONR 7 R 7 )、スルフィニル基(例えば、−SOR 7 )、スルホニル基(例えば、−SOOR 7 )、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノ、もしくはCF 3 ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R 6 は、二重結合がC 8 およびC 9 の間に存在するとき、存在せず、単結合がC 8 およびC 9 の間に存在するとき、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR 7 )、チオエーテル(例えば、−SR 7 )、第一級アミン(−NH 2 )、第二級アミン(例えば、−NHR 7 )、第三級アミン(例えば、−NR 7 R 7 )、第一級アミド(例えば、−CONH 2 )、第二級アミド(例えば、−NHCOR 7 )、第三級アミド(例えば、−NR 7 COR 7 )、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR 7 ;−NHCOOR 7 )、第三級カルバメート(例えば、−OCONR 7 R 7 ;−NR 7 COOR 7 )、尿素(例えば、−NHCONHR 7 ;−NR 7 CONHR 7 ;−NHCONR 7 R 7 ;−NR 7 CONR 7 R 7 )、スルフィニル基(例えば、−SOR 7 )、スルホニル基(例えば、−SOOR 7 )、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、もしくはCF 3 ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、C 8 およびC 9 の間に存在し、R 5 およびR 6 は、C 8 およびC 9 と一緒になって、シクロプロピル環またはエポキシド環を形成し、
R 7 は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であるか、または2つのR 7 基は一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、アリールまたはO 3 M(Mは、対イオンである)から個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成する]
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬製剤であって、
該化合物は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体重減少を誘導する、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体脂肪を低減する、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における食物摂取量を低減する、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者におけるグルコース恒常性を改善する、あるいはこれらの組合せのために、治療有効量で存在する、医薬製剤。
(項目11)
R 1 が、第二級アミド(例えば、−CONHR 7 )、第三級アミド(例えば、−CONR 7 R 7 )、カルビノール(例えば、−CH 2 OH;−CHR 7 OH、−CR 7 R 7 OH)、エステル(例えば、−COOR 7 )、シアノ、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール(例えば、テトラゾール)基であり、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されている、項目10に記載の製剤。
(項目12)
R 2 が、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR 7 )、第一級アミン(−NH 2 )、第二級アミン(例えば、−NHR 7 )、第三級アミン(例えば、−NR 7 R 7 )、第一級アミド(例えば、−CONH 2 )、第二級アミド(例えば、−NHCOR 7 )、第三級アミド(例えば、−NR 7 COR 7 )、第二級カルバメート(例えば、−OCNHR 7 ;−NHCOOR 7 )、第三級カルバメート(例えば、−OCONR 7 R 7 ;−NR 7 COOR 7 )、尿素(例えば、−NHCONHR 7 ;−NR 7 CONHR 7 ;−NHCONR 7 R 7 ;−NR 7 CONR 7 R 7 )、スルフィニル基(例えば、−SOR 7 )、スルホニル基(例えば、−SOOR 7 )、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノ、ニトロもしくはCF 3 ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である、項目10に記載の製剤。
(項目13)
二重結合が、AおよびC 2 、C 1 およびC 7 、C 5 およびC 6 、ならびにC 8 およびC 9 の間に存在し、単結合が、C 1 およびC 2 、ならびにC 7 およびC 5 の間に存在する、項目10に記載の製剤。
(項目14)
二重結合が、C 1 およびC 2 、C 3 およびC 4 、C 5 およびC 7 、ならびにC 8 およびC 9 の間に存在し、単結合が、AおよびC 2 、C 1 およびC 7 、ならびにC 5 およびC 6 の間に存在するか;またはC 1 およびC 2 、C 3 およびC 4 、C 5 およびC 7 の間の該二重結合が非局在化している、項目10に記載の製剤。
(項目15)
前記化合物が、
からなる群から選択される、項目13に記載の製剤。
(項目16)
前記化合物が、
からなる群から選択される、項目14に記載の製剤。
(項目17)
前記化合物が、式IIIによって定義される
[式中、Xは、C、CH、O、NまたはSであり、
R 8 は、存在するとき、個々に出現する毎に、水素、もしくはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、エステル、ヘテロアリール基であるか、あるいはXと2つのR 8 基は一緒になって、シアノ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、アリールもしくはO 3 M(Mは、対イオンである)から個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキニルを形成するか、あるいは2つのR 8 基は一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、アリールまたはO 3 M(Mは、対イオンである)から個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成する]
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目10に記載の製剤。
(項目18)
前記化合物が、
からなる群から選択される、項目17に記載の製剤。
(項目19)
前記化合物が、式IVによって定義される
(式中、XはC(O)またはCH 2 であり、
R 9 は、水素;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、カルボン酸、アリール、もしくはヘテロアリール基である)
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目10に記載の製剤。
(項目20)
前記化合物が、
からなる群から選択される、項目19に記載の製剤。
(項目21)
項目1から20のいずれか一項によって定義される医薬製剤を投与することを含む、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者において体重減少を誘導するまたは体脂肪を低減する方法。
(項目22)
前記医薬製剤が、体質量または体脂肪を、少なくとも10%、より好ましくは少なくとも15%、最も好ましくは少なくとも20%減少させるのに有効な量で投与される、項目21に記載の方法。
(項目23)
項目1から20のいずれか一項によって定義される医薬製剤を投与することを含む、前肥満の、肥満の、または病的に肥満の患者において食物摂取量を低減する方法。
(項目24)
前記医薬製剤が、平均1日食物摂取量(カロリーに関して)を、少なくとも15%、より好ましくは少なくとも25%、最も好ましくは少なくとも35%低減するのに有効な量で投与される、項目23に記載の方法。
(項目25)
項目1から20のいずれか一項によって定義される医薬製剤を投与することを含む、前肥満の、肥満の、または病的に肥満の患者におけるグルコース恒常性を改善する方法。
(項目26)
前記医薬製剤が、平均空腹時血漿血中グルコースを、少なくとも10%、より好ましくは少なくとも15%、最も好ましくは少なくとも20%低減するのに有効な量で投与される、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記医薬製剤が、好ましくは血中グルコースレベルを約180mg/dL未満に低下させるのに有効な量で投与される、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記医薬製剤が、グルコース恒常性を改善する1種または複数種の抗糖尿病剤をさらに含む、項目27に記載の方法。
(項目29)
レプチン、レプチン類似体、またはこれらの組合せを共投与することをさらに含む、項目20から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記医薬製剤が、10μg/kg、50μg/kgまたは100μg/kgの用量で、i.p.により1日1回、投与される、項目20から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
(式中、Mは対イオンである)
からなる群から選択される化合物。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
式Iにより定義される化合物
[式中、
AおよびC 2 、C 1 およびC 2 、C 1 およびC 7 、C 7 およびC 5 、C 5 およびC 6 、ならびにC 8 およびC 9 の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
R 1 は、カルボン酸(−COOH)、第一級アミド(例えば、−CONH 2 )、第二級アミド(例えば、−CONHR 7 )、第三級アミド(例えば、−CONR 7 R 7 )、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR 7 ;−NHCOOR 7 )、第三級カルバメート(例えば、−OCONR 7 R 7 ;−NR 7 COOR 7 )、尿素(例えば、−NHCONHR 7 ;−NR 7 CONHR 7 ;−NHCONR 7 R 7 ;−NR 7 CONR 7 R 7 )、カルビノール(例えば、−CH 2 OH;−CHR 7 OH、−CR 7 R 7 OH)、エーテル(例えば、−OR 7 )、エステル(例えば、−COOR 7 )、アルコール(−OH)、チオール(−SH)、第一級アミン(−NH 2 )、第二級アミン(例えば、−NHR 7 )、第三級アミン(例えば、−NR 7 R 7 )、チオエーテル(例えば、−SR 7 )、スルフィニル基(例えば、−SOR 7 )、スルホニル基(例えば、−SOOR 7 )、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノ、ニトロまたはCF 3 ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール(例えば、テトラゾール)基であり、
R 2 は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR 7 )、チオエーテル(例えば、−SR 7 )、第一級アミン(−NH 2 )、第二級アミン(例えば、−NHR 7 )、第三級アミン(例えば、−NR 7 R 7 )、第一級アミド(例えば、−CONH 2 )、第二級アミド(例えば、−NHCOR 7 )、第三級アミド(例えば、−NR 7 COR 7 )、第二級カルバメート(例えば、−OCNHR 7 ;−NHCOOR 7 )、第三級カルバメート(例えば、−OCONR 7 R 7 ;−NR 7 COOR 7 )、尿素(例えば、−NHCONHR 7 ;−NR 7 CONHR 7 ;−NHCONR 7 R 7 ;−NR 7 CONR 7 R 7 )、スルフィニル基(例えば、−SOR 7 )、スルホニル基(例えば、−SOOR 7 )、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノ、ニトロもしくはCF 3 ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Aは、二重結合がAおよびC 2 の間に存在するとき、窒素もしくは酸素であり、または単結合がAおよびC 2 の間に存在するとき、酸素であり、
R 3 は、水素、カルボニル基(例えば、−COR 7 );またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R 4 は、Aが酸素であり、二重結合がAおよびC 2 の間に存在するとき、存在せず、Aが窒素であり、二重結合がAおよびC 2 の間に存在するとき、ヒドロキシ(−OH)基であり、あるいはAが酸素であり、単結合がAおよびC 2 の間に存在するとき、水素、カルボニル基(例えば、−COR 7 );またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
Aは、酸素であり、単結合は、AおよびC 2 の間に存在し、R 3 およびR 4 は、A、C 2 、C 3 およびO 1 と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテルまたはカルボン酸から個々に選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されている5〜7員環を形成し、
R 5 は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR 7 )、チオエーテル(例えば、−SR 7 )、第一級アミン(−NH 2 )、第二級アミン(例えば、−NHR 7 )、第三級アミン(例えば、−NR 7 R 7 )、第一級アミド(例えば、−CONH 2 )、第二級アミド(例えば、−NHCOR 7 )、第三級アミド(例えば、−NR 7 COR 7 )、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR 7 ;−NHCOOR 7 )、第三級カルバメート(例えば、−OCONR 7 R 7 ;−NR 7 COOR 7 )、尿素(例えば、−NHCONHR 7 ;−NR 7 CONHR 7 ;−NHCONR 7 R 7 ;−NR 7 CONR 7 R 7 )、スルフィニル基(例えば、−SOR 7 )、スルホニル基(例えば、−SOOR 7 )、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノもしくはCF 3 ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R 6 は、二重結合がC 8 およびC 9 の間に存在するとき、存在せず、単結合がC 8 およびC 9 の間に存在するとき、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR 7 )、チオエーテル(例えば、−SR 7 )、第一級アミン(−NH 2 )、第二級アミン(例えば、−NHR 7 )、第三級アミン(例えば、−NR 7 R 7 )、第一級アミド(例えば、−CONH 2 )、第二級アミド(例えば、−NHCOR 7 )、第三級アミド(例えば、−NR 7 COR 7 )、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR 7 ;−NHCOOR 7 )、第三級カルバメート(例えば、−OCONR 7 R 7 ;−NR 7 COOR 7 )、尿素(例えば、−NHCONHR 7 ;−NR 7 CONHR 7 ;−NHCONR 7 R 7 ;−NR 7 CONR 7 R 7 )、スルフィニル基(例えば、−SOR 7 )、スルホニル基(例えば、−SOOR 7 )、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライトもしくはCF 3 ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、C 8 およびC 9 の間に存在し、R 5 およびR 6 は、C 8 およびC 9 と一緒になって、シクロプロピル環またはエポキシド環を形成し、
R 7 は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、または2つのR 7 基は一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、アリールまたはO 3 M(Mは、対イオンである)から個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成する]
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬製剤であって、
該化合物は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体重減少を誘導する、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体脂肪を低減する、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における食物摂取量を低減する、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者におけるグルコース恒常性を改善する、あるいはこれらの組合せのために、治療有効量で存在し、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の少なくとも1つは、存在するとき、ニトロ基を含む、医薬製剤。
(項目2)
前記化合物が、式IIによって定義される
(式中、
Xは、−O−、−NR 7 −、−S−、−SO−、または−SO 2 −であり、
R 1 は、水素、またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である)
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目1に記載の製剤。
(項目3)
Aが酸素である、項目2に記載の製剤。
(項目4)
二重結合が、AおよびC 2 、C 1 およびC 7 、C 5 およびC 6 、ならびにC 8 およびC 9 の間に存在し、単結合が、C 1 およびC 2 、ならびにC 7 およびC 5 の間に存在する、項目3に記載の製剤。
(項目5)
二重結合が、C 1 およびC 2 、C 7 およびC 5 、ならびにC 8 およびC 9 の間に存在し、単結合が、AおよびC 2 、C 1 およびC 7 、ならびにC 5 およびC 6 の間に存在する、項目3に記載の製剤。
(項目6)
Xが、Oまたは−NR 5 −である、項目3に記載の製剤。
(項目7)
R 1 が、水素;またはアルキル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、アミド、およびカルボン酸から個々に選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル基であり、R 2 が、水素、エーテル(−OR 7 )、またはチオエーテル(−SR 7 )である、項目3に記載の製剤。
(項目8)
R 2 が、水素、エーテル(−OR 7 )またはチオエーテル(−SR 7 )であり、R 7 が、個々に出現する毎に、アルキル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、アミド、およびカルボン酸から個々に選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている、C 1 〜C 12 アルキル基、より好ましくはC 1 〜C 8 アルキル基である、項目3に記載の製剤。
(項目9)
レプチン、レプチン類似体、またはこれらの組合せをさらに含む、項目1に記載の製剤。
(項目10)
式Iにより定義される化合物
[式中、
AおよびC 2 、C 1 およびC 2 、C 1 およびC 7 、C 7 およびC 5 、C 5 およびC 6 、ならびにC 8 およびC 9 の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
R 1 は、カルボン酸(−COOH)、第一級アミド(例えば、−CONH 2 )、第二級アミド(例えば、-CONHR 7 )、第三級アミド(例えば、−CONR 7 R 7 )、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR 7 ;−NHCOOR 7 )、第三級カルバメート(例えば、−OCONR 7 R 7 ;−NR 7 COOR 7 )、尿素(例えば、−NHCONHR 7 ;−NR 7 CONHR 7 ;−NHCONR 7 R 7 ;−NR 7 CONR 7 R 7 )、カルビノール(例えば、−CH 2 OH;−CHR 7 OH、−CR 7 R 7 OH)、エーテル(例えば、−OR 7 )、エステル(例えば、−COOR 7 )、アルコール(−OH)、チオール(−SH)、第一級アミン(−NH 2 )、第二級アミン(例えば、−NHR 7 )、第三級アミン(例えば、−NR 7 R 7 )、チオエーテル(例えば、−SR 7 )、スルフィニル基(例えば、−SOR 7 )、スルホニル基(例えば、−SOOR 7 )、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノ、ニトロまたはCF 3 ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール(例えば、テトラゾール)基であり、
R 2 は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR 7 )、第一級アミン(−NH 2 )、チオエーテル(例えば、−SR 7 )、第二級アミン(例えば、−NHR 7 )、第三級アミン(例えば、−NR 7 R 7 )、第一級アミド(例えば、−CONH 2 )、第二級アミド(例えば、−NHCOR 7 )、第三級アミド(例えば、−NR 7 COR 7 )、第二級カルバメート(例えば、−OCNHR 7 ;−NHCOOR 7 )、第三級カルバメート(例えば、−OCONR 7 R 7 ;−NR 7 COOR 7 )、尿素(例えば、−NHCONHR 7 ;−NR 7 CONHR 7 ;−NHCONR 7 R 7 ;−NR 7 CONR 7 R 7 )、スルフィニル基(例えば、−SOR 7 )、スルホニル基(例えば、−SOOR 7 )、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノ、ニトロ、もしくはCF 3 ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Aは、酸素であり、
R 3 は、水素、カルボニル基(例えば、−COR 7 );またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R 4 は、Aが酸素であり、二重結合がAおよびC 2 の間に存在するとき、存在せず、Aが窒素であり、二重結合がAおよびC 2 の間に存在するとき、ヒドロキシ(−OH)基であり、あるいはAが酸素であり、単結合がAおよびC 2 の間に存在するとき、水素、カルボニル基(例えば、−COR 7 );またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
Aは、酸素であり、単結合は、AおよびC 2 の間に存在し、R 3 およびR 4 は、A、C 2 、C 3 およびO 1 と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテルまたはカルボン酸から個々に選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されている5〜7員環を形成し、
R 5 は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR 7 )、チオエーテル(例えば、−SR 7 )、第一級アミン(−NH 2 )、第二級アミン(例えば、−NHR 7 )、第三級アミン(例えば、−NR 7 R 7 )、第一級アミド(例えば、−CONH 2 )、第二級アミド(例えば、−NHCOR 7 )、第三級アミド(例えば、−NR 7 COR 7 )、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR 7 ;−NHCOOR 7 )、第三級カルバメート(例えば、−OCONR 7 R 7 ;−NR 7 COOR 7 )、尿素(例えば、−NHCONHR 7 ;−NR 7 CONHR 7 ;−NHCONR 7 R 7 ;−NR 7 CONR 7 R 7 )、スルフィニル基(例えば、−SOR 7 )、スルホニル基(例えば、−SOOR 7 )、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノ、もしくはCF 3 ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R 6 は、二重結合がC 8 およびC 9 の間に存在するとき、存在せず、単結合がC 8 およびC 9 の間に存在するとき、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR 7 )、チオエーテル(例えば、−SR 7 )、第一級アミン(−NH 2 )、第二級アミン(例えば、−NHR 7 )、第三級アミン(例えば、−NR 7 R 7 )、第一級アミド(例えば、−CONH 2 )、第二級アミド(例えば、−NHCOR 7 )、第三級アミド(例えば、−NR 7 COR 7 )、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR 7 ;−NHCOOR 7 )、第三級カルバメート(例えば、−OCONR 7 R 7 ;−NR 7 COOR 7 )、尿素(例えば、−NHCONHR 7 ;−NR 7 CONHR 7 ;−NHCONR 7 R 7 ;−NR 7 CONR 7 R 7 )、スルフィニル基(例えば、−SOR 7 )、スルホニル基(例えば、−SOOR 7 )、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、もしくはCF 3 ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、C 8 およびC 9 の間に存在し、R 5 およびR 6 は、C 8 およびC 9 と一緒になって、シクロプロピル環またはエポキシド環を形成し、
R 7 は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であるか、または2つのR 7 基は一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、アリールまたはO 3 M(Mは、対イオンである)から個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成する]
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬製剤であって、
該化合物は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体重減少を誘導する、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体脂肪を低減する、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における食物摂取量を低減する、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者におけるグルコース恒常性を改善する、あるいはこれらの組合せのために、治療有効量で存在する、医薬製剤。
(項目11)
R 1 が、第二級アミド(例えば、−CONHR 7 )、第三級アミド(例えば、−CONR 7 R 7 )、カルビノール(例えば、−CH 2 OH;−CHR 7 OH、−CR 7 R 7 OH)、エステル(例えば、−COOR 7 )、シアノ、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール(例えば、テトラゾール)基であり、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されている、項目10に記載の製剤。
(項目12)
R 2 が、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR 7 )、第一級アミン(−NH 2 )、第二級アミン(例えば、−NHR 7 )、第三級アミン(例えば、−NR 7 R 7 )、第一級アミド(例えば、−CONH 2 )、第二級アミド(例えば、−NHCOR 7 )、第三級アミド(例えば、−NR 7 COR 7 )、第二級カルバメート(例えば、−OCNHR 7 ;−NHCOOR 7 )、第三級カルバメート(例えば、−OCONR 7 R 7 ;−NR 7 COOR 7 )、尿素(例えば、−NHCONHR 7 ;−NR 7 CONHR 7 ;−NHCONR 7 R 7 ;−NR 7 CONR 7 R 7 )、スルフィニル基(例えば、−SOR 7 )、スルホニル基(例えば、−SOOR 7 )、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノ、ニトロもしくはCF 3 ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である、項目10に記載の製剤。
(項目13)
二重結合が、AおよびC 2 、C 1 およびC 7 、C 5 およびC 6 、ならびにC 8 およびC 9 の間に存在し、単結合が、C 1 およびC 2 、ならびにC 7 およびC 5 の間に存在する、項目10に記載の製剤。
(項目14)
二重結合が、C 1 およびC 2 、C 3 およびC 4 、C 5 およびC 7 、ならびにC 8 およびC 9 の間に存在し、単結合が、AおよびC 2 、C 1 およびC 7 、ならびにC 5 およびC 6 の間に存在するか;またはC 1 およびC 2 、C 3 およびC 4 、C 5 およびC 7 の間の該二重結合が非局在化している、項目10に記載の製剤。
(項目15)
前記化合物が、
からなる群から選択される、項目13に記載の製剤。
(項目16)
前記化合物が、
からなる群から選択される、項目14に記載の製剤。
(項目17)
前記化合物が、式IIIによって定義される
[式中、Xは、C、CH、O、NまたはSであり、
R 8 は、存在するとき、個々に出現する毎に、水素、もしくはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、エステル、ヘテロアリール基であるか、あるいはXと2つのR 8 基は一緒になって、シアノ;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、アリールもしくはO 3 M(Mは、対イオンである)から個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキニルを形成するか、あるいは2つのR 8 基は一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、アリールまたはO 3 M(Mは、対イオンである)から個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成する]
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目10に記載の製剤。
(項目18)
前記化合物が、
からなる群から選択される、項目17に記載の製剤。
(項目19)
前記化合物が、式IVによって定義される
(式中、XはC(O)またはCH 2 であり、
R 9 は、水素;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、CF 3 、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、カルボン酸、アリール、もしくはヘテロアリール基である)
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目10に記載の製剤。
(項目20)
前記化合物が、
からなる群から選択される、項目19に記載の製剤。
(項目21)
項目1から20のいずれか一項によって定義される医薬製剤を投与することを含む、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者において体重減少を誘導するまたは体脂肪を低減する方法。
(項目22)
前記医薬製剤が、体質量または体脂肪を、少なくとも10%、より好ましくは少なくとも15%、最も好ましくは少なくとも20%減少させるのに有効な量で投与される、項目21に記載の方法。
(項目23)
項目1から20のいずれか一項によって定義される医薬製剤を投与することを含む、前肥満の、肥満の、または病的に肥満の患者において食物摂取量を低減する方法。
(項目24)
前記医薬製剤が、平均1日食物摂取量(カロリーに関して)を、少なくとも15%、より好ましくは少なくとも25%、最も好ましくは少なくとも35%低減するのに有効な量で投与される、項目23に記載の方法。
(項目25)
項目1から20のいずれか一項によって定義される医薬製剤を投与することを含む、前肥満の、肥満の、または病的に肥満の患者におけるグルコース恒常性を改善する方法。
(項目26)
前記医薬製剤が、平均空腹時血漿血中グルコースを、少なくとも10%、より好ましくは少なくとも15%、最も好ましくは少なくとも20%低減するのに有効な量で投与される、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記医薬製剤が、好ましくは血中グルコースレベルを約180mg/dL未満に低下させるのに有効な量で投与される、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記医薬製剤が、グルコース恒常性を改善する1種または複数種の抗糖尿病剤をさらに含む、項目27に記載の方法。
(項目29)
レプチン、レプチン類似体、またはこれらの組合せを共投与することをさらに含む、項目20から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記医薬製剤が、10μg/kg、50μg/kgまたは100μg/kgの用量で、i.p.により1日1回、投与される、項目20から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
(式中、Mは対イオンである)
からなる群から選択される化合物。
Claims (9)
- 体質量または体脂肪を、少なくとも10%減少させるのに有効な量で投与される、請求項1に記載の医薬製剤。
- 体質量または体脂肪を、少なくとも15%減少させるのに有効な量で投与される、請求項1に記載の医薬製剤。
- 平均1日食物摂取量を、少なくとも15%減少させるのに有効な量で投与される、請求項1に記載の医薬製剤。
- 平均1日食物摂取量を、少なくとも25%減少させるのに有効な量で投与される、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満のヒトにおける体重減少を誘導することまたは体脂肪を低減することが、レプチンを投与することをさらに含む、請求項1に記載の医薬製剤。
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