JP2017513824A5

JP2017513824A5 -

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Publication number: JP2017513824A5
Application number: JP2016558721A
Authority: JP
Filing date: 2015-03-26
Publication date: 2018-05-10

Description

場合によって、１種または複数の化合物を含有する医薬製剤は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者に、グルコース恒常性を改善するために治療有効量で、好ましくは平均空腹時血漿血中グルコースを少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％またはそれ超、低減させるために治療有効量で投与される。医薬製剤を投与して血糖を正常化する場合において、製剤は好ましくは、血中グルコースレベルを約１８０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させるのに有効な量で投与される。製剤は、必要な場合、他の抗糖尿病治療と共投与して、グルコース恒常性を改善することができる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式Ｉにより定義される化合物

［式中、
ＡおよびＣ ^２、Ｃ ^１およびＣ ^２、Ｃ ^１およびＣ ^７、Ｃ ^７およびＣ ^５、Ｃ ^５およびＣ ^６、ならびにＣ ^８およびＣ ^９の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
Ｒ _１は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ _２）、第二級アミド（例えば、−ＣＯＮＨＲ _７）、第三級アミド（例えば、−ＣＯＮＲ _７Ｒ _７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ _７；−ＮＨＣＯＯＲ _７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ _７Ｒ _７；−ＮＲ _７ＣＯＯＲ _７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ _７；−ＮＲ _７ＣＯＮＨＲ _７；−ＮＨＣＯＮＲ _７Ｒ _７；−ＮＲ _７ＣＯＮＲ _７Ｒ _７）、カルビノール（例えば、−ＣＨ _２ＯＨ；−ＣＨＲ _７ＯＨ、−ＣＲ _７Ｒ _７ＯＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ _７）、エステル（例えば、−ＣＯＯＲ _７）、アルコール（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、第一級アミン（−ＮＨ _２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ _７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ _７Ｒ _７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ _７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ _７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ _７）、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノ、ニトロまたはＣＦ _３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール（例えば、テトラゾール）基であり、
Ｒ _２は、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ _７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ _７）、第一級アミン（−ＮＨ _２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ _７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ _７Ｒ _７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ _２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ _７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ _７ＣＯＲ _７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＮＨＲ _７；−ＮＨＣＯＯＲ _７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ _７Ｒ _７；−ＮＲ _７ＣＯＯＲ _７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ _７；−ＮＲ _７ＣＯＮＨＲ _７；−ＮＨＣＯＮＲ _７Ｒ _７；−ＮＲ _７ＣＯＮＲ _７Ｒ _７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ _７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ _７）、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノ、ニトロもしくはＣＦ _３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ａは、二重結合がＡおよびＣ ^２の間に存在するとき、窒素もしくは酸素であり、または単結合がＡおよびＣ ^２の間に存在するとき、酸素であり、
Ｒ _３は、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ _７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ _４は、Ａが酸素であり、二重結合がＡおよびＣ ^２の間に存在するとき、存在せず、Ａが窒素であり、二重結合がＡおよびＣ ^２の間に存在するとき、ヒドロキシ（−ＯＨ）基であり、あるいはＡが酸素であり、単結合がＡおよびＣ ^２の間に存在するとき、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ _７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
Ａは、酸素であり、単結合は、ＡおよびＣ ^２の間に存在し、Ｒ _３およびＲ _４は、Ａ、Ｃ ^２、Ｃ ^３およびＯ ^１と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテルまたはカルボン酸から個々に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されている５〜７員環を形成し、
Ｒ _５は、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ _７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ _７）、第一級アミン（−ＮＨ _２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ _７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ _７Ｒ _７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ _２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ _７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ _７ＣＯＲ _７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ _７；−ＮＨＣＯＯＲ _７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ _７Ｒ _７；−ＮＲ _７ＣＯＯＲ _７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ _７；−ＮＲ _７ＣＯＮＨＲ _７；−ＮＨＣＯＮＲ _７Ｒ _７；−ＮＲ _７ＣＯＮＲ _７Ｒ _７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ _７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ _７）、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノもしくはＣＦ _３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ _６は、二重結合がＣ ^８およびＣ ^９の間に存在するとき、存在せず、単結合がＣ ^８およびＣ ^９の間に存在するとき、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ _７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ _７）、第一級アミン（−ＮＨ _２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ _７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ _７Ｒ _７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ _２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ _７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ _７ＣＯＲ _７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ _７；−ＮＨＣＯＯＲ _７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ _７Ｒ _７；−ＮＲ _７ＣＯＯＲ _７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ _７；−ＮＲ _７ＣＯＮＨＲ _７；−ＮＨＣＯＮＲ _７Ｒ _７；−ＮＲ _７ＣＯＮＲ _７Ｒ _７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ _７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ _７）、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライトもしくはＣＦ _３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、Ｃ ^８およびＣ ^９の間に存在し、Ｒ _５およびＲ _６は、Ｃ ^８およびＣ ^９と一緒になって、シクロプロピル環またはエポキシド環を形成し、
Ｒ _７は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、または２つのＲ _７基は一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、アリールまたはＯ _３Ｍ（Ｍは、対イオンである）から個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成する］
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬製剤であって、
該化合物は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体重減少を誘導する、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体脂肪を低減する、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における食物摂取量を低減する、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者におけるグルコース恒常性を改善する、あるいはこれらの組合せのために、治療有効量で存在し、Ｒ _１、Ｒ _２、Ｒ _３、Ｒ _４、Ｒ _５、Ｒ _６およびＲ _７の少なくとも１つは、存在するとき、ニトロ基を含む、医薬製剤。
（項目２）
前記化合物が、式ＩＩによって定義される

（式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ _７ −、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ _２ −であり、
Ｒ _１は、水素、またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、もしくはアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である）
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目１に記載の製剤。
（項目３）
Ａが酸素である、項目２に記載の製剤。
（項目４）
二重結合が、ＡおよびＣ ^２、Ｃ ^１およびＣ ^７、Ｃ ^５およびＣ ^６、ならびにＣ ^８およびＣ ^９の間に存在し、単結合が、Ｃ ^１およびＣ ^２、ならびにＣ ^７およびＣ ^５の間に存在する、項目３に記載の製剤。
（項目５）
二重結合が、Ｃ ^１およびＣ ^２、Ｃ ^７およびＣ ^５、ならびにＣ ^８およびＣ ^９の間に存在し、単結合が、ＡおよびＣ ^２、Ｃ ^１およびＣ ^７、ならびにＣ ^５およびＣ ^６の間に存在する、項目３に記載の製剤。
（項目６）
Ｘが、Ｏまたは−ＮＲ _５ −である、項目３に記載の製剤。
（項目７）
Ｒ _１が、水素；またはアルキル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、アミド、およびカルボン酸から個々に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル基であり、Ｒ _２が、水素、エーテル（−ＯＲ _７）、またはチオエーテル（−ＳＲ _７）である、項目３に記載の製剤。
（項目８）
Ｒ _２が、水素、エーテル（−ＯＲ _７）またはチオエーテル（−ＳＲ _７）であり、Ｒ _７が、個々に出現する毎に、アルキル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、アミド、およびカルボン酸から個々に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ _１〜Ｃ _１２アルキル基、より好ましくはＣ _１〜Ｃ _８アルキル基である、項目３に記載の製剤。
（項目９）
レプチン、レプチン類似体、またはこれらの組合せをさらに含む、項目１に記載の製剤。
（項目１０）
式Ｉにより定義される化合物

［式中、
ＡおよびＣ ^２、Ｃ ^１およびＣ ^２、Ｃ ^１およびＣ ^７、Ｃ ^７およびＣ ^５、Ｃ ^５およびＣ ^６、ならびにＣ ^８およびＣ ^９の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
Ｒ _１は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ _２）、第二級アミド（例えば、-ＣＯＮＨＲ _７）、第三級アミド（例えば、−ＣＯＮＲ _７Ｒ _７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ _７；−ＮＨＣＯＯＲ _７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ _７Ｒ _７；−ＮＲ _７ＣＯＯＲ _７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ _７；−ＮＲ _７ＣＯＮＨＲ _７；−ＮＨＣＯＮＲ _７Ｒ _７；−ＮＲ _７ＣＯＮＲ _７Ｒ _７）、カルビノール（例えば、−ＣＨ _２ＯＨ；−ＣＨＲ _７ＯＨ、−ＣＲ _７Ｒ _７ＯＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ _７）、エステル（例えば、−ＣＯＯＲ _７）、アルコール（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、第一級アミン（−ＮＨ _２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ _７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ _７Ｒ _７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ _７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ _７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ _７）、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノ、ニトロまたはＣＦ _３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール（例えば、テトラゾール）基であり、
Ｒ _２は、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ _７）、第一級アミン（−ＮＨ _２）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ _７）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ _７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ _７Ｒ _７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ _２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ _７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ _７ＣＯＲ _７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＮＨＲ _７；−ＮＨＣＯＯＲ _７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ _７Ｒ _７；−ＮＲ _７ＣＯＯＲ _７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ _７；−ＮＲ _７ＣＯＮＨＲ _７；−ＮＨＣＯＮＲ _７Ｒ _７；−ＮＲ _７ＣＯＮＲ _７Ｒ _７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ _７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ _７）、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノ、ニトロ、もしくはＣＦ _３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ａは、酸素であり、
Ｒ _３は、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ _７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ _４は、Ａが酸素であり、二重結合がＡおよびＣ ^２の間に存在するとき、存在せず、Ａが窒素であり、二重結合がＡおよびＣ ^２の間に存在するとき、ヒドロキシ（−ＯＨ）基であり、あるいはＡが酸素であり、単結合がＡおよびＣ ^２の間に存在するとき、水素、カルボニル基（例えば、−ＣＯＲ _７）；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
Ａは、酸素であり、単結合は、ＡおよびＣ ^２の間に存在し、Ｒ _３およびＲ _４は、Ａ、Ｃ ^２、Ｃ ^３およびＯ ^１と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテルまたはカルボン酸から個々に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されている５〜７員環を形成し、
Ｒ _５は、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ _７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ _７）、第一級アミン（−ＮＨ _２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ _７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ _７Ｒ _７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ _２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ _７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ _７ＣＯＲ _７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ _７；−ＮＨＣＯＯＲ _７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ _７Ｒ _７；−ＮＲ _７ＣＯＯＲ _７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ _７；−ＮＲ _７ＣＯＮＨＲ _７；−ＮＨＣＯＮＲ _７Ｒ _７；−ＮＲ _７ＣＯＮＲ _７Ｒ _７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ _７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ _７）、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノ、もしくはＣＦ _３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ _６は、二重結合がＣ ^８およびＣ ^９の間に存在するとき、存在せず、単結合がＣ ^８およびＣ ^９の間に存在するとき、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ _７）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ _７）、第一級アミン（−ＮＨ _２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ _７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ _７Ｒ _７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ _２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ _７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ _７ＣＯＲ _７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ _７；−ＮＨＣＯＯＲ _７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ _７Ｒ _７；−ＮＲ _７ＣＯＯＲ _７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ _７；−ＮＲ _７ＣＯＮＨＲ _７；−ＮＨＣＯＮＲ _７Ｒ _７；−ＮＲ _７ＣＯＮＲ _７Ｒ _７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ _７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ _７）、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、もしくはＣＦ _３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、Ｃ ^８およびＣ ^９の間に存在し、Ｒ _５およびＲ _６は、Ｃ ^８およびＣ ^９と一緒になって、シクロプロピル環またはエポキシド環を形成し、
Ｒ _７は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であるか、または２つのＲ _７基は一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、アリールまたはＯ _３Ｍ（Ｍは、対イオンである）から個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成する］
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬製剤であって、
該化合物は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体重減少を誘導する、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体脂肪を低減する、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における食物摂取量を低減する、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者におけるグルコース恒常性を改善する、あるいはこれらの組合せのために、治療有効量で存在する、医薬製剤。
（項目１１）
Ｒ _１が、第二級アミド（例えば、−ＣＯＮＨＲ _７）、第三級アミド（例えば、−ＣＯＮＲ _７Ｒ _７）、カルビノール（例えば、−ＣＨ _２ＯＨ；−ＣＨＲ _７ＯＨ、−ＣＲ _７Ｒ _７ＯＨ）、エステル（例えば、−ＣＯＯＲ _７）、シアノ、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール（例えば、テトラゾール）基であり、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されている、項目１０に記載の製剤。
（項目１２）
Ｒ _２が、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ _７）、第一級アミン（−ＮＨ _２）、第二級アミン（例えば、−ＮＨＲ _７）、第三級アミン（例えば、−ＮＲ _７Ｒ _７）、第一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ _２）、第二級アミド（例えば、−ＮＨＣＯＲ _７）、第三級アミド（例えば、−ＮＲ _７ＣＯＲ _７）、第二級カルバメート（例えば、−ＯＣＮＨＲ _７；−ＮＨＣＯＯＲ _７）、第三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ _７Ｒ _７；−ＮＲ _７ＣＯＯＲ _７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ _７；−ＮＲ _７ＣＯＮＨＲ _７；−ＮＨＣＯＮＲ _７Ｒ _７；−ＮＲ _７ＣＯＮＲ _７Ｒ _７）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ _７）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ _７）、スルフィノ基、ハロゲン、ナイトライト、シアノ、ニトロもしくはＣＦ _３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、もしくはアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である、項目１０に記載の製剤。
（項目１３）
二重結合が、ＡおよびＣ ^２、Ｃ ^１およびＣ ^７、Ｃ ^５およびＣ ^６、ならびにＣ ^８およびＣ ^９の間に存在し、単結合が、Ｃ ^１およびＣ ^２、ならびにＣ ^７およびＣ ^５の間に存在する、項目１０に記載の製剤。
（項目１４）
二重結合が、Ｃ ^１およびＣ ^２、Ｃ ^３およびＣ ^４、Ｃ ^５およびＣ ^７、ならびにＣ ^８およびＣ ^９の間に存在し、単結合が、ＡおよびＣ ^２、Ｃ ^１およびＣ ^７、ならびにＣ ^５およびＣ ^６の間に存在するか；またはＣ ^１およびＣ ^２、Ｃ ^３およびＣ ^４、Ｃ ^５およびＣ ^７の間の該二重結合が非局在化している、項目１０に記載の製剤。
（項目１５）
前記化合物が、

からなる群から選択される、項目１３に記載の製剤。
（項目１６）
前記化合物が、

からなる群から選択される、項目１４に記載の製剤。
（項目１７）
前記化合物が、式ＩＩＩによって定義される

［式中、Ｘは、Ｃ、ＣＨ、Ｏ、ＮまたはＳであり、
Ｒ _８は、存在するとき、個々に出現する毎に、水素、もしくはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、エステル、ヘテロアリール基であるか、あるいはＸと２つのＲ _８基は一緒になって、シアノ；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、アリールもしくはＯ _３Ｍ（Ｍは、対イオンである）から個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキニルを形成するか、あるいは２つのＲ _８基は一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、アリールまたはＯ _３Ｍ（Ｍは、対イオンである）から個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成する］
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目１０に記載の製剤。
（項目１８）
前記化合物が、

からなる群から選択される、項目１７に記載の製剤。
（項目１９）
前記化合物が、式ＩＶによって定義される

（式中、ＸはＣ（Ｏ）またはＣＨ _２であり、
Ｒ _９は、水素；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ナイトライト、シアノ、ニトロ、ＣＦ _３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個々に選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、カルボン酸、アリール、もしくはヘテロアリール基である）
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目１０に記載の製剤。
（項目２０）
前記化合物が、

からなる群から選択される、項目１９に記載の製剤。
（項目２１）
項目１から２０のいずれか一項によって定義される医薬製剤を投与することを含む、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者において体重減少を誘導するまたは体脂肪を低減する方法。
（項目２２）
前記医薬製剤が、体質量または体脂肪を、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％減少させるのに有効な量で投与される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
項目１から２０のいずれか一項によって定義される医薬製剤を投与することを含む、前肥満の、肥満の、または病的に肥満の患者において食物摂取量を低減する方法。
（項目２４）
前記医薬製剤が、平均１日食物摂取量（カロリーに関して）を、少なくとも１５％、より好ましくは少なくとも２５％、最も好ましくは少なくとも３５％低減するのに有効な量で投与される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
項目１から２０のいずれか一項によって定義される医薬製剤を投与することを含む、前肥満の、肥満の、または病的に肥満の患者におけるグルコース恒常性を改善する方法。
（項目２６）
前記医薬製剤が、平均空腹時血漿血中グルコースを、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％低減するのに有効な量で投与される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記医薬製剤が、好ましくは血中グルコースレベルを約１８０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させるのに有効な量で投与される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記医薬製剤が、グルコース恒常性を改善する１種または複数種の抗糖尿病剤をさらに含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
レプチン、レプチン類似体、またはこれらの組合せを共投与することをさらに含む、項目２０から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記医薬製剤が、１０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇまたは１００μｇ／ｋｇの用量で、ｉ．ｐ．により１日１回、投与される、項目２０から２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）

（式中、Ｍは対イオンである）
からなる群から選択される化合物。

Claims

前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満のヒトにおける体重減少を誘導するためまたは体脂肪を低減するための医薬製剤であって、該医薬製剤は、以下の構造：

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
式中、該化合物は、該前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満のヒトにおける体重減少を誘導するために、または該前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満のヒトにおける体脂肪を低減するために、治療有効量で存在する、医薬製剤。
体質量または体脂肪を、少なくとも１０％減少させるのに有効な量で投与される、請求項１に記載の医薬製剤。
体質量または体脂肪を、少なくとも１５％減少させるのに有効な量で投与される、請求項１に記載の医薬製剤。
平均１日食物摂取量を、少なくとも１５％減少させるのに有効な量で投与される、請求項１に記載の医薬製剤。
平均１日食物摂取量を、少なくとも２５％減少させるのに有効な量で投与される、請求項１に記載の医薬製剤。
前記前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満のヒトにおける体重減少を誘導することまたは体脂肪を低減することが、レプチンを投与することをさらに含む、請求項１に記載の医薬製剤。
前記化合物が以下の構造：

を有する、請求項１に記載の医薬製剤。
前記化合物が以下の構造：

を有する、請求項１に記載の医薬製剤。
前記化合物が以下の構造：

を有する、請求項１に記載の医薬製剤。