KR20090047552A - 진균 감염증을 치료하기 위한 제약 조성물 - Google Patents

진균 감염증을 치료하기 위한 제약 조성물 Download PDF

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KR20090047552A
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Abstract

진균 감염증 또는 추정되는 진균 감염증과 관련된 질병을 치료하는 데에 특히 유용하거나 또는, 예를 들어 피부 또는 네일의 진균 집락 형성 또는 추정되는 진균 집락 형성이 일정 역할을 하는 상태, 예를 들어 아토피성 피부염, 여드름, 지루성 피부염, 딸기코 또는 손발톱 진균증, 및 진균 내성이 있는 상황에서 면역 조정 또는 면역 억제하는 데에 특히 유용한, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제와 루이실-tRNA 합성 효소 억제제의 상승적 조합물이 제공된다.
스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 루이실-tRNA 합성 효소 억제제, 진균 감염증, 테르비나핀, AN2690

Description

진균 감염증을 치료하기 위한 제약 조성물 {Pharmaceutical compositions for the treatment of fungal infections}
본 발명은 특히 진균 감염증이나 염증성 피부 질환에 대항하여 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 스쿠알렌 에폭시다제 억제제를 루이실-tRNA 합성 효소 억제제와 병용해서 또는 연합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
각종 스쿠알렌 에폭시다제 억제제 [예: 테르비나핀 (terbinafine)]에 대한 항진균 활성이 공지되어 있긴 하지만, 루이실-tRNA 합성 효소 억제제는 피부사상균, 효모 및 곰팡이에 대항한 광범위한 스펙트럼의 활성을 지닌 신규한 부류의 항진균제를 구성하고 있는 것으로 최근에서야 밝혀졌다 [참고: 예를 들어, W. Mao et al., "AN2690, A topical antifungal agent in development for the treatment of onychomycosis represents a new class of inhibitor and has a novel mechanism of action", Poster No. 769, Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology, Philadelphia, USA, March 3-6, 2006].
따라서, 본 발명은 스쿠알렌 에폭시다제 억제제를 루이실-tRNA 합성 효소 억제제와 병용해서 또는 연합하여 포함하는 신규한 제약 조성물 (본원에서 간단히 "본 발명의 조성물"로 후술됨)에 관한 것이다.
적합한 스쿠알렌 에폭시다제 억제제는, 예를 들어 아릴- 또는 헤테로아릴메틸아민 항진균제, 바람직하게 알릴- 또는 벤질아민 부류의 항진균제인데, 이는 예를 들면 GB 1'579'879, EP 896, EP 24587, GB 2'116'171, GB 2'185'980, EP 164697, EP 221781 및 EP 421302에 기재된 바와 같다. 이는 특히 나프티핀 (naftifine) (Exoderil®) 또는 부테나핀 (butenafine) (Mentax®), 바람직하게 테르비나핀 (Lamisil®), 즉 자유 형태 또는 염 형태, 바람직하게 EP 24587의 실시예 16으로서 기재된 히드로클로라이드 산 부가 염 형태, 또는 예를 들어, WO 02/070455의 실시예 1 내지 3으로서 기재된 말레이트 산 부가 염 형태 [예: L-(-)-수소 말레이트 염]의 다음 화학식 I의 (E)-N-메틸-N-(1-나프틸메틸)-6,6-디메틸헵트-2-엔-4-아민이다:
Figure 112009018899031-PCT00001
적합한 루이실-tRNA 합성 효소 억제제는 바람직하게, 루이실-tRNA 합성 효소의 편집 도메인을 표적으로 하고, ATP 및 루이신과 관련해서 상기 효소를 비-경쟁적으로 억제한다. 이는 특히 붕소-함유 소분자인데, 예를 들면 바람직하게 벤족사보롤 부분의 1 및 5 위치가 치환된, 특히 1 위치가 히드록시에 의해 치환되고 5 위치가 소 부분, 예를 들어 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 시아노에 의해 치환된 이치환 된 2,1-벤족사보롤 항진균제이다.
이는 바람직하게, 자유 형태 또는 염 형태 (이러한 형태가 존재하는 경우)의 다음 화학식 II의 화합물이다:
Figure 112009018899031-PCT00002
상기식에서,
R1은 히드록시, 페닐, 비닐 또는 티오펜-3-일이고;
R2는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며;
R3은 수소, 원자 번호 9 내지 35의 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 시아노이다.
원자 번호 9 내지 35의 할로겐은 바람직하게 불소이다. 탄소수 1 내지 4의 알킬은 바람직하게 메틸이다. 탄소수 1 내지 4의 알콕시는 바람직하게 메톡시이다.
R1은 바람직하게 히드록시이다.
R2는 바람직하게 수소이다.
R3은 바람직하게 상기 정의된 바와 같은 할로겐, 또는 시아노이고, 특히 불 소 또는 시아노, 보다 특히 불소이다. 이는 바람직하게 2,1-벤족사보롤 부분의 5 위치 내에 있다.
화학식 II의 화합물의 바람직한 아군은 자유 형태 또는 염 형태 (이러한 형태가 존재하는 경우)의 다음 화학식 IIa의 화합물이다:
Figure 112009018899031-PCT00003
상기식에서,
R3a는 원자 번호 9 내지 35의 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 시아노이다.
R1이 히드록시이고; R2가 수소이며; R3이 5 위치에 있고 불소인 화학식 II의 화합물, 즉 (5-플루오로-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤족사보롤) (본원에서 간단히 "AN2690"으로 후술됨)이 특히 바람직하다.
본 발명의 조성물의 활성제는 다음 문헌에 기재된 바와 같이, 공지되어 있거나 공지된 방법 또는 예를 들어, 2,1-벤족사보롤에 관하여 공지된 방법과 유사한 방법에 따라서 수득할 수 있다 [참고: J.J. Plattner et al., "Medicinal chemistry of AN2690, A novel broad-spectrum antifungal agent in development for the topical treatment of onychomycosis", Poster No. 775, Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology, Philadelphia, USA, March 3-6, 2006].
아릴메틸아민 항진균제를 2,1-벤족사보롤 항진균제와 병용해서 또는 연합하여 포함하는 본 발명의 조성물, 특히 테르비나핀을 AN2690과 병용해서 또는 연합하여 포함하는 본 발명의 조성물이 특히 바람직하다.
염증과 관련된 질환, 예를 들어 아토피성 피부염, 여드름, 지루성 피부염, 딸기코 및 건선을 치료하는 데에 사용하기 바람직한 것은 한 가지 성분 또는 양 성분이 어느 정도의 타고난 소염 활성을 보유하고 있는 본 발명의 조성물, 예를 들어 나프티핀 또는 테르비나핀을 AN2690과 병용해서 포함하는 조성물이다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료"에는 치유적 처치 뿐만 아니라 예방적 처치도 포함된다.
상승 효과는 문헌 [참고: Chou et al., Transpl. Proc. 26 (1994) 3043]에 기재된 바와 같이, 두 약물 간의 기전 차이를 교정하기 위한 상호작용 항목을 이용하여, 예를 들어 문헌 [참고: Berenbaum, Clin. Exp. Immunol. 28 (1977) 1]에 기재된 바와 같이 계산한다. 상승 효과 지수는 다음과 같이 계산한다:
Figure 112009018899031-PCT00004
상기에서, 화합물 A 및 B의 용량은 특별히 병용해서 사용된 것을 나타내고, AE 및 BE는 각각, 동일한 효과를 제공해 주는 A 및 B의 개별 용량이다. 그 결과가 1 미만이면, 상승 효과가 있는 것이고; 결과가 1이면, 효과는 상가적이며; 결과가 1 초과이면, A와 B는 길항적이다. A의 용량/AE 대 B의 용량/BE의 아이소볼로그램 (isobologram)을 플롯팅함으로써, 최대 상승 효과 조합을 결정할 수 있다. 이때, 아이소볼로그램을 따라 상승적 양에서, 특히 최대 상승 효과 지점 또는 근처에서 두 조성물의 중량비로 표현된 상승적 비를 사용하여 두 화합물의 최적의 상승적 비를 함유하는 제형을 결정할 수 있다.
본 발명은 또한, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 예를 들어 테르비나핀과 루이실-tRNA 합성 효소 억제제, 예를 들어 AN2690을 상승적 유효 투여량으로 공동-투여하기 위한 생성물 및 방법을 제공하는데, 예를 들면
- 상승적 유효량의 본 발명의 조성물을 공동-투여하는 것을 포함하는, 진균 집락 형성 또는 추정되는 진균 집락 형성이 일정 역할을 하는 상태나 진균 감염증 또는 추정되는 진균 감염증에 걸렸거나 또는 이러한 질환 또는 감염증에 걸릴 위험이 있는 대상체에게서, 진균 감염증 또는 추정되는 진균 감염증과 관련된 질병을 치료 또는 예방하는 방법, 또는 진균 집락 형성 또는 추정되는 진균 집락 형성이 일정 역할을 하는 상태 또는 진균 내성이 있는 상황에서 면역 조정 또는 면역 억제하기 위한 방법;
- 루이실-tRNA 합성 효소 억제제와 함께 상승적 유효량으로 공동-투여하기 위한 약물을 제조하는 데에 있어서의 스쿠알렌 에폭시다제 억제제의 용도;
- 스쿠알렌 에폭시다제 억제제와 함께 상승적 유효량으로 공동-투여하기 위한 약물을 제조하는 데에 있어서의 루이실-tRNA 합성 효소 억제제의 용도;
- 스쿠알렌 에폭시다제 억제제와 루이실-tRNA 합성 효소 억제제를, 임의로 성분 화합물의 투여에 따른 치료 순응도를 촉진시키기 위한 추가의 수단 (예: 표지 또는 도면)을 수반한 사용 설명서와 함께, 별개의 단위 투여 형태로 포함하는 키트 (바람직하게, 단위 투여 형태는 성분 화합물을 상승적 유효량으로 투여하는 데에 적합하다);
- 루이실-tRNA 합성 효소 억제제와의 공동-투여를 촉진시키기 위해 사용되는 제약 키트를 제조하는 데에 있어서의 스쿠알렌 에폭시다제 억제제의 용도;
- 스쿠알렌 에폭시다제 억제제와의 공동-투여를 촉진시키기 위해 사용되는 제약 키트를 제조하는 데에 있어서의 루이실-tRNA 합성 효소 억제제의 용도;
- 예를 들어 진균 감염증 (예: 손발톱 진균증)을 치료 또는 예방하기 위하여, 또는 진균 집락 형성 또는 추정되는 진균 집락 형성이 일정 역할을 하는 상태에서 면역 조정 또는 면역 억제하기 위하여, 바람직하게 상승적 유효량으로 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제약 제제로서의 스쿠알렌 에폭시다제 억제제와 루이실-tRNA 합성 효소 억제제;
- 예를 들어 진균 감염증 (예: 손발톱 진균증)을 치료 또는 예방하는 데에 사용하기 위하여, 또는 진균 집락 형성 또는 추정되는 진균 집락 형성이 일정 역할을 하는 상태 또는 진균 내성이 있는 상황에서 면역 조정 또는 면역 억제하기 위하여, 예를 들어 상승적 유효량으로 스쿠알렌 에폭시다제 억제제를 루이실-tRNA 합성 효소 억제제와 병용해서 또는 연합하여, 한 가지 이상의 제약상 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물; 및
- 스쿠알렌 에폭시다제 억제제와 루이실-tRNA 합성 효소 억제제를 한 가지 이상의 제약상 허용 가능한 희석제 또는 담체와 병용해서 또는 연합하여 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 조성물의 제조 방법을 제공한다.
"상승적 유효량"이란 개별적으로는 관련 적응증에 대한 그들 각각의 유효 투여량보다 적지만, 예를 들어 상기 계산된 바와 같은 상승적 비로 공동-투여하는 경우 제약상 활성인 스쿠알렌 에폭시다제 억제제의 양 및 루이실-tRNA 합성 효소 억제제의 양을 의미한다. 더우기, "상승적 유효량"은 개별적으로는 관련 적응증에 대한 그들 각각의 유효 투여량과 등가이지만, 상가적 효과를 초과하는 효과를 가져다 주는 스쿠알렌 에폭시다제 억제제의 양 및 루이실-tRNA 합성 효소 억제제의 양을 의미할 수도 있다.
존재하는 스쿠알렌 에폭시다제 억제제의 몰 양은 루이실-tRNA 합성 효소 억제제의 양과 대략 유사한 양 내지는 루이실-tRNA 합성 효소 억제제의 양을 상당히 초과하는, 바람직하게 2배 이상이다. 따라서, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제 대 루이실-tRNA 합성 효소 억제제의 상승적 중량비는 적합하게 약 1:10 내지 약 50:1, 바람직하게 약 1:5 내지 약 20:1, 가장 바람직하게 약 1:1 내지 약 15:1, 예를 들어 약 2:1 또는 1:2이다.
본 발명의 조성물은 자유 조합물로서 투여할 수 있거나, 또는 약물은 환자에 대한 편의성를 크게 증강시켜 주는 고정 조합물로 제형화할 수 있다.
화합물의 절대 투여량은 수 많은 요인들, 예를 들어 개체, 투여 경로, 목적하는 기간, 활성제의 방출 속도, 및 치료하고자 하는 질환의 종류 및 중증도에 따라서 다양할 것이다. 예를 들어, 요구되는 활성제의 양 및 그의 방출 속도는 혈장 중의 특별한 활성제가 치료 효과를 위해 허용 가능한 수준으로 얼마나 오래 잔존하 는 지를 결정해 주는 공지된 시험관내 및 생체내 기술을 근거로 하여 결정할 수 있다.
예를 들어, 진균 감염증 또는 추정되는 진균 감염증을 예방 및 치료하는 데에 있어서는, 유지 투여량의 약 2 내지 3배의 초기 투여량을 적합하게 투여한 다음, 1 내지 2주 기간 동안 유지 투여량의 약 2 내지 3배의 1일 투여량을 투여하고, 연속해서 그 용량을 매주 약 5% 비율로 점차적으로 감소시켜 유지 투여량에 도달시킨다. 일반적으로, 대형 동물 (예: 인간)에게서 진균성 질환을 예방 및 치료하는 데에 사용하기 위한 경구 투여시 테르비나핀과 AN2690의 상승적 유효량은 상기 언급된 바와 같은 상승적 비로 1일 약 2 mg/kg 이하, 예를 들어 1일 약 0.01 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 바람직하게 1일 약 0.5 mg/kg의 AN2690 양과 병용해서 또는 공동-투여되는, 1일 약 50 mg/kg 이하, 예를 들어 1일 약 0.25 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게 1일 약 2.5 mg/kg의 테르비나핀 양이다. 따라서, 이들 화합물을 경구 공동-투여하는 데에 적합한 단위 투여 형태는 대략적으로 약 10 mg 내지 약 3000 mg, 바람직하게 약 50 mg 내지 약 500 mg의 테르비나핀과, 약 0.5 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게 약 3 mg 내지 약 30 mg의 AN2690을 함유할 수 있다. 경구 투여용 1일 투여량은 바람직하게 단일 용량으로 섭취되지만, 1일 2회 분량, 3회 분량 또는 4회 분량으로 나눌 수도 있다. 정맥내 투여의 경우에는, 유효 투여량이 경구 투여시 요구되는 것 보다 적은데, 예를 들어 경구 투여량의 약 1/5 수준이다.
"공동-투여"란 본 발명의 조성물의 성분들을 동일한 비히클 또는 별개의 비히클에서 함께 투여하거나 실질적으로 동시에 투여 (예를 들어, 15분 이내)하여, 경구 투여시 양 화합물이 위장관 내에 동시에 존재하도록 하는 것을 의미한다.
바람직하게는, 화합물들을 고정 조합물로서 투여한다.
본 발명의 조성물에는 통상적인 임의 경로에 의해 투여하기 적합한 조성물, 특히 예를 들어 음료 용액, 정제 또는 캅셀제 형태로 경장적, 예를 들어 경구적으로 투여하거나 또는 주사 가능한 용액제 또는 현탁제 형태로 비경구적으로 투여하거나; 또는 피부, 네일 (nail) 또는 점막의 진균 질환을 치료하기 위하여, 예를 들어 각각의 성분을 약 0.1 내지 약 20 중량%의 농도로, 특히 침투 증강제와 병용해서 또는 연합하여 함유하는 피부용 크림, 연고, 점안약, 무스 (mousse), 샴푸, 용액제, 로션, 젤, 에멀젤 (emulgel), 네일 래커 또는 유사 제제의 형태로 국소 투여하는 데에 적합한 조성물 뿐만 아니라 예를 들어, 안과용 크림, 젤 또는 점안 제제 형태로 안구에 적용하고, 예를 들어 흡입 가능한 조성물 형태로 폐와 기도의 진균성 질환 또는 추정되는 진균성 질환을 치료하며, 예를 들어 질정 (vaginal tablet) 형태로 점막 적용하고, 예를 들어 네일 래커 형태로 손발톱 진균증에 적용하는 데에 적합한 조성물이 포함된다.
국소 투여, 및 예를 들어, 손발톱 진균증에 국소적으로 사용하도록 적응시킨 조성물 (예: 네일 래커)이 바람직하다. 그러나, 국소와 전신 사용을 병용할 수 있는데, 한 가지 성분, 예를 들어 AN2690을 국소적으로 투여하고, 이와 연합해서 다른 성분, 예를 들어 테르비나핀을 전신 투여할 수 있거나, 이와 반대로 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 스쿠알렌 에폭시다제 억제제와 루이실-tRNA 합성 효소 억제제를 상승적 비로 포함하는 에멀션, 마이크로에멀션, 에멀션 예비농축물 또는 마이크로에멀션 예비농축물, 또는 고형 분산제, 특히 유중수 마이크로에멀션 예비농축물 또는 수중유 마이크로에멀션이 적합하다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어 스쿠알렌 에폭시다제 억제제와 루이실-tRNA 합성 효소 억제제를 한 가지 이상의 제약상 허용 가능한 희석제 또는 담체와 병용해서 또는 연합하여 혼합함으로써 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
활성제 성분은 자유 형태이거나 적당한 제약상 허용 가능한 염 형태일 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하고 있다. 화합물은 달리 구체화되지 않는 한 자유 형태, 즉 중성 또는 염기 형태이다.
실시예 1: 정제
과립화 테르비나핀 히드로클로라이드와 AN2690 분말을 수반한 고형 분산제 형태의 경구용 정제는 통상적인 방식으로 600 mg 투여량으로 제조하였는데, 이는 다음 성분을 함유하고 있다:
Figure 112009018899031-PCT00005
실시예 2: 크림
용해된 테르비나핀 염기를 수반한 크림은 AN2690과 함께 통상적인 방식으로 제조하였는데 (둘 다 1% w/w 농도이다), 이는 다음 성분을 함유하고 있다:
Figure 112009018899031-PCT00006
실시예 3: 연고
테르비나핀 히드로클로라이드와 AN2690을 수반한 현탁화 형태의 연고는 1% w/w 농도로 통상적인 방식으로 제조하였는데, 이는 다음 성분을 함유하고 있다:
Figure 112009018899031-PCT00007
실시예 4: 질정
과립화 테르비나핀 히드로클로라이드와 AN2690을 수반한 질 사용을 위한 정제는 통상적인 방식으로 1600 mg 투여량으로 제조하였는데, 이는 다음 성분을 함유하고 있다:
Figure 112009018899031-PCT00008
실시예 5: 네일 래커
테르비나핀 히드로클로라이드와 AN2690을 수반한, 손발톱 진균증에 사용하기 위한 래커는 통상적인 방식으로 100 mg 투여량으로 제조하였는데, 이는 다음 성분을 함유하고 있다:
Figure 112009018899031-PCT00009
실시예 1 내지 5 중의 테르비나핀을 몰 등가량의 톨나프테이트 (tolnaftate), 톨시클레이트 (tolciclate), 나프티핀 (naftifine) 또는 부테나핀 (butenafine)으로 대체시킬 수 있다.
실시예 1 내지 5 중의 AN2690은,
- R1이 히드록시이고; R2가 수소이며; R3이 수소이거나, 5 위치에 있고 염소, 메틸, 시아노 또는 메톡시이거나 또는 4, 6 또는 7 위치에 있고 불소이거나; 또는
- R1이 히드록시이고; R2가 메틸이며; R3이 5 위치에 있고 불소이거나; 또는
- R1이 페닐, 비닐 또는 티오펜-3-일이고; R2가 수소이며; R3이 5 위치에 있고 불소인,
몰 등가량의 상기 제시된 바와 같은 화학식 II의 화합물, 즉 포스터 (Poster) 제775호 (상기 인용문 참고)의 표 I에서의 화합물 4a, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 4k, 41, 4m 및 4n으로 각각 대체시킬 수 있다.

Claims (7)

  1. 스쿠알렌 에폭시다제 억제제를 루이실-tRNA 합성 효소 억제제와 병용해서 또는 연합하여, 한 가지 이상의 제약상 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 자유 형태 또는 염 형태의 테르비나핀 (terbinafine)을, 자유 형태 또는 염 형태 (이러한 형태가 존재하는 경우)의 다음 화학식 II의 화합물과 병용해서 또는 연합하여 포함하는 조성물:
    <화학식 II>
    Figure 112009018899031-PCT00010
    상기식에서,
    R1은 히드록시, 페닐, 비닐 또는 티오펜-3-일이고;
    R2는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며;
    R3은 수소, 원자 번호 9 내지 35의 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 시아노이다.
  3. 제1항에 있어서, 자유 형태 또는 염 형태의 테르비나핀을, 자유 형태 또는 염 형태 (이러한 형태가 존재하는 경우)의 다음 화학식 IIa의 화합물과 병용해서 또는 연합하여 포함하는 조성물:
    <화학식 IIa>
    Figure 112009018899031-PCT00011
    상기식에서,
    R3a는 원자 번호 9 내지 35의 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 시아노이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 자유 형태 또는 염 형태의 테르비나핀을 AN2690과 병용해서 또는 연합하여 포함하는 조성물.
  5. 상승적 유효량의 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물을 공동-투여하는 것을 포함하는, 진균 집락 형성 또는 추정되는 진균 집락 형성이 일정 역할을 하는 상태나 진균 감염증 또는 추정되는 진균 감염증에 걸렸거나 또는 이러한 질환 또는 감염증에 걸릴 위험이 있는 대상체에게서, 진균 감염증 또는 추정되는 진균 감염증과 관련된 질병을 치료하는 방법, 또는 진균 집락 형성 또는 추정되는 진균 집락 형성이 일정 역할을 하는 상태, 예를 들면 손발톱 진균증, 또는 진균 내성이 있는 상황에서 면역 조정 또는 면역 억제하기 위한 방법.
  6. 스쿠알렌 에폭시다제 억제제와 루이실-tRNA 합성 효소 억제제를 한 가지 이상의 제약상 허용 가능한 희석제 또는 담체와 병용해서 또는 연합하여 혼합하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물의 제조 방법.
  7. 스쿠알렌 에폭시다제 억제제와 루이실-tRNA 합성 효소 억제제를 사용 설명서와 함께 별개의 단위 투여 형태로 포함하는 키트.
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