JP5019724B2 - 抗真菌医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、テルビナフィン及び／又はその塩を含有し、真菌症に対して優れた治療効果を奏する抗真菌医薬組成物に関する。更に、本発明は、テルビナフィン及び／又はその塩を含有する抗真菌医薬組成物の抗真菌作用を増強する方法に関する。

テルビナフィンは、他の抗真菌薬に比して、抗菌力が強い、爪や角質への浸透性が高い、製剤化が容易である等の利点があり、白癬（水虫）等の真菌症の治療を目的とした医薬製剤に広く使用されている。また、テルビナフィンの抗菌活性や浸透性を高めることを目的として、リドカイン等の局所麻酔剤や他の抗真菌剤を組み合わせた処方が提案されている（例えば、特許文献１及び２参照）。しかしながら、従来知られているテルビナフィン含有医薬製剤では、抗菌作用の点で充分に満足できるものではなく、真菌症の治療効果を増大させるような処方上の改善や工夫が望まれている。

一方、カンフル及びクロロブタノールは、医薬製剤の配合成分として使用されているが、テルビナフィン又はその塩と組み合わせた医薬製剤については知られていない。
特開２００３−５５２０５号公報 特表平１１−５０４９３１号公報

本発明は、テルビナフィン及び／又はその塩の抗菌作用が増強されており、真菌症に対して優れた治療効果を奏する抗真菌医薬組成物を提供することを目的とする。更に、本発明は、テルビナフィン及び／又はその塩を含有する抗真菌医薬組成物の抗真菌作用を増強する方法を提供することを目的とする。

本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、(a)テルビナフィン及び／又はその塩と、(b)カンフル及び／又はクロロブタノールとを組み合わせて配合した医薬組成物は、テルビナフィン及び／又はその塩の抗真菌作用が増強されて、真菌症に対して優れた治療効果を奏することを見出した。本発明は、このような知見に基づいて完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる抗真菌医薬組成物である：
項１． (a)テルビナフィン及び／又はその塩、及び(b)カンフル及び／又はクロロブタノールを含有することを特徴とする、抗真菌医薬組成物。
項２． 抗真菌医薬組成物中に、(a)成分が０．２〜１．５重量％、(b)成分が０．０１〜１０重量％の割合で含有する、項１に記載の抗真菌医薬組成物。
項３． 更に、（c）抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、テルペノイド、及びクロタミトンよりなる群から選択される少なくとも１種を含有する、項１又は２に記載の抗真菌医薬組成物。

更に、本発明は、下記に掲げる抗真菌作用の増強方法である：
項４． テルビナフィン及び／又はその塩を含有する抗真菌医薬組成物の抗真菌作用の増強方法であって、(a)テルビナフィン及び／又はその塩を含有する抗真菌医薬組成物に、(b)カンフル及び／又はクロロブタノールを添加することを特徴とする、増強方法。
項５． (b)成分添加後の抗真菌医薬組成物において、(b)成分の濃度が０．０１〜１０重量％である、項４に記載の増強方法。
項６． (b)成分添加後の抗真菌医薬組成物において、(a)成分の濃度が０．２〜１．５重量％である、項４に記載の増強方法。
項７． (b)成分添加後の抗真菌医薬組成物において、(a)成分の濃度が０．２〜１．５重量％であり、(b)成分の濃度が０．０１〜１０重量％である、項４に記載の増強方法。
項８． 抗真菌医薬組成物中の(a)成分の総量１重量部に対して、(b)成分を０．０１〜１０重量部の割合で添加する、項４乃至７のいずれかに記載の増強方法。
項９． 抗真菌作用の増強対象となる抗真菌医薬組成物が、更に(c)抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、テルペノイド、及びクロタミトンよりなる群から選択される少なくとも１種を含有するものである、項４乃至８のいずれかに記載の増強方法。

以下、本発明を詳細に説明する。
１．抗真菌医薬組成物
本発明の抗真菌医薬組成物は、(a)成分として、テルビナフィン及び／又はその塩を含有する。テルビナフィンは、アリルアミン系抗菌剤として公知の化合物である。また、本発明に使用されるテルビナフィンの塩としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。テルビナフィンの塩の具体例としては、マレイン酸塩、フマル酸塩、酢酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩が例示される。(a)成分として、好ましくは、テルビナフィンの塩酸塩（塩酸テルビナフィン）が挙げられる。

本発明の抗真菌医薬組成物中の上記(a)成分の配合割合は、該組成物の用途や形態等に応じて適宜設定される。通常、抗真菌医薬組成物中の(a)成分の配合割合として、(a)成分が総量で０．２〜１．５重量％、好ましくは０．５〜１．５重量％、更に好ましくは０．８〜１．２重量％が例示される。

本発明の抗真菌医薬組成物は、上記(a)成分と共に、(b)成分として、カンフル及び／又はクロロブタノールを含有する。上記(b)成分の内、カンフルは、ｄ体、ｌ体のどちらでもよく、ｄ体とｌ体の混合物であってもよい。また、(b)成分としてカンフルを使用する場合、カンフルを含有する精油を使用することもできる。このような精油としては、例えば樟脳油等が例示される。

本発明の抗真菌医薬組成物中の上記(b)成分の配合割合は、該組成物の用途や形態、上記(a)成分の種類や配合割合、該(b)成分の種類等によって異なるが、通常、抗真菌医薬組成物中に(b)成分が総量で０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％、更に好ましくは０．１〜５重量％が例示される。また、各(b)成分毎の配合割合の具体例として、以下の範囲が好適に例示される：カンフルの場合、０．０５〜５重量％、好ましくは０．1〜５重量％、更に好ましくは０．２〜４重量％；クロロブタノールの場合、０．０１〜１重量％、好ましくは０．１〜１重量％、更に好ましくは０．２〜１重量％。

また、本発明の抗真菌医薬組成物に含まれる(b)成分は、上記配合割合を満たし、更に(a)成分との配合比が以下の範囲を充足しておくことが望ましい：(a)成分１重量部に対して、(b)成分が、通常０．０１〜１０重量部、好ましくは０．１〜１０重量部、更に好ましくは０．１〜５重量部。このような比率で(a)及び(b)成分を含有することにより、抗真菌作用をより有効に発揮させることが可能になる。より具体的には、各(b)成分毎の(a)成分１重量部に対する配合比として、以下の範囲が好適に例示される：カンフルの場合、０．０１〜５重量部、好ましくは０．１〜５重量部、更に好ましくは０．２〜４重量部；クロロブタノールの場合、０．０１〜１重量部、好ましくは０．１〜１重量部、更に好ましくは０．２〜１重量部。

本発明の抗真菌医薬組成物には、上記(a)及び(b)成分以外の成分として、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、テルペノイド、及びクロタミトンの中の１種又は２種以上（以下、これらを「(c)成分」と表記する）を含有していてもよい。このような(c)成分を含有することにより、更に抗真菌力が向上するという優れた効果を得ることが可能になる。

上記抗ヒスタミン剤としては、皮膚又は粘膜上に適用可能である限り、特に制限されるものではない。抗ヒスタミン剤として、具体的には、ケトチフェン、ベポタスチン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、イプロヘプチン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、ヒドロキシジン、メキタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、オキサトミド、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、及びこれらの化合物の塩が挙げられる。上記化合物の塩としては、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されなく、例えば、有機酸塩、無機酸塩、金属塩等の各種の塩が挙げられる。具体的には、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロパタジン、塩酸ジフェニルピラリン等が挙げられる。これら抗ヒスタミンの中で、好ましくは、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩であり、更に好ましくはジフェンヒドラミン及びその塩である。本発明において、これらの抗ヒスタミン剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

上記局所麻酔剤としては、皮膚又は粘膜に適用可能であることを限度として、特に制限されない。但し、ここでいう局所麻酔剤には、クロロブタノールは除かれる。上記局所麻酔剤の具体例としては、リドカイン、オキシブプロカイン、ジブカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、メピバカイン、ブピバカイン、コカイン、ジエチルアミノエチル、オキシポリエトキシドデカン及びそれらの化合物の塩が例示される。また、上記化合物の塩は、薬理学的に又は生理学的に許容される限り制限されるものではなく、例えば、有機酸塩、無機酸塩、金属塩等の各種の塩が挙げられる。上記化合物の塩の具体例としては、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸メプリルカイン、塩酸オキシブプロカインが挙げられる。局所麻酔剤として、好ましくは、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、ジブカイン、プロカイン及びこれらの塩が挙げられ、特に好ましくはリドカイン、ジブカイン、プロカイン及びこれらの塩が挙げられる。本発明において、これらの局所麻酔剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

上記テルペノイドとしては、薬理学的に又は生理学的に許容され、皮膚又は粘膜に適用可能である限り、特に制限されない。但し、ここでいうテルペノイドには、カンフルは除かれる。かかるテルペノイドとして、具体的には、ボルネオール、メントール、ゲラニオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール等が挙げられる。これらの化合物はｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。また、本発明において、テルペノイドとして、上記テルペノイド化合物を含有する精油を使用してもよい。テルペノイド化合物を含有する精油としては、例えば、ペパーミント油、クールミント油、ハッカ油、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、スペアミント油等が挙げられる。これらのテルペノイドの内、好ましくは、メントール、シネオール及びボルネオールが挙げられ、これらを含有する精油としてペパーミント油、クールミント油、ハッカ油、ユーカリ油等が例示される。本発明において、これらのテルペノイドは、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

上記(c)成分を配合する場合、その配合割合としては特に制限されないが、通常、抗真菌医薬組成物中に(c)成分が総量で０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％、更に好ましくは０．１〜２重量％となる割合が例示される。

本発明の抗真菌医薬組成物は、本発明の効果を妨げないことを限度として、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分含有することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、殺菌成分、ビタミン類、鎮痛成分、収斂保護成分、充血除去成分、生薬成分等が例示できる。好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。
殺菌成分：アクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、イソプロピルメチルフェノール、セチルピリジニウム、デカリニウム、ベルベリン、ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、セトリミド、レゾルシン、ベンゼトニウム、ヒノキチオール、及びこれらの塩類（例えば塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩化ベルベリン、塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化デカリニウム、安息香酸ベルベリン、塩化ベンゼトニウムなど）など。
ビタミン類：ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、それらの誘導体、及びそれらの塩類（例えば酢酸トコフェロール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、アスコルビン酸ナトリウムなど）など。
鎮痛成分：サリチル酸、その誘導体、及び塩類（サリチル酸メチルなど）など。
収斂保護成分：酸化亜鉛、タンニン酸、クロルヒドロキシアルミニウムなど。
充血除去成分：エフェドリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、それらの誘導体、及びそれらの塩類（例えば塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリンなど）など。
生薬成分：シコン、ハマメリス、タイサン、トウキ、セイヨウトチノキ種子及びこれらの粉末、エキスなど。

また、本発明の抗真菌医薬組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、基材、担体や添加物を適宜選択し、１種又は２種以上を併用して含有することができる。それらの基材、担体又は添加物として、例えば、固形剤、半固形剤、液剤等の調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、ｐH調整剤、緩衝剤、安定化剤、増粘剤、界面活性剤、防腐剤などの各種添加剤を挙げることができる。以下に本発明の抗真菌医薬組成物に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。
基材又は担体成分：水、その他水性溶媒、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、乳糖、ハードファット、オクチルドデカノール、グリセリン、軽質流動パラフィン、ゲル化炭化水素、ショ糖脂肪酸エステル、酒石酸、シリコン樹脂、ジエタノールアミン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、ジメチルポリシロキサン、スクワラン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸グリセリン、セタノール、セトステアリルアルコール，D-ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トウモロコシデンプン、パラフィン、パルミチン酸、パルミチン酸セチル、プロピレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、1,3ブチレングリコール、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、モノステアリン酸グリセリン、ワセリンなど。
ｐＨ調整剤：塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸等の無機酸；乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸等の有機酸；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の無機塩基；モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジン等の有機塩基など。
緩衝剤：ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩など。
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウムなど。
増粘剤：キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール400、マクロゴール1500、マクロゴール4000、カルボキシビニルポリマーなど。
界面活性剤：ポリソルベート60、ステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリソルベート80など。
防腐剤：ブチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコールなど。

本発明の抗真菌医薬組成物は、外用形態で使用可能である限り、その剤型については特に制限されない。本発明の抗真菌医薬組成物の剤型の具体例としては、液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、貼付剤、スプレー剤、エアゾール剤等が挙げられる。これらの中で、好ましくは液剤、軟膏剤、クリーム剤、スプレー剤、エアゾール剤、特に好ましくはクリーム剤、スプレー剤、エアゾール剤である。

本発明の抗真菌医薬組成物は、その剤型等に応じて、適当な基材や添加剤を適宜使用して、通常の方法に従って製造することができる。

本発明の抗真菌医薬組成物は、(a)成分と(b)成分を組み合わせて使用することによって、抗真菌作用が増強されるので、真菌症の治療剤として有用である。本発明の抗真菌医薬組成物の治療対象となる真菌症としては、水虫、タムシ、爪白癬、体部白癬等の白癬、癜風、マラセチア毛包炎、口腔カンジダ症、外陰部カンジダ症、膣カンジダ症、皮膚カンジダ症［指間びらん症、間擦疹（乳児寄生菌性紅斑を含む）］等の表在性真菌症；皮膚クリプトコッカス症、深在性白癬等の深在性真菌症が挙げられる。本発明の抗真菌医薬組成物は、これらの真菌症の中で、表在性真菌症、特に白癬に対して、特に優れた治療効果を発揮できるので、これらの治療剤としての有用性が高い。

２．抗真菌作用の増強方法
前述するように、(a)テルビナフィン及び／又はその塩と、(b)カンフル及び／又はクロロブタノールの中の１種又は２種以上とを組み合わせて配合することにより、テルビナフィン及び／又はその塩の抗真菌作用を増強することができる。従って、本発明は、他の観点から、(a)テルビナフィン及び／又はその塩を含有する抗真菌医薬組成物に、(b)カンフル及び／又はクロロブタノールを添加することを特徴とする、(a)成分含有抗真菌医薬組成物の抗真菌作用の増強方法を提供する。当該方法において、使用される(a)成分、(b)成分、及びその他の配合成分の種類や配合割合、抗真菌医薬組成物の形態や用途等については、前記「１．抗真菌医薬組成物」の場合と同様である。

本発明の抗真菌医薬組成物によれば、テルビナフィン及び／又はその塩の抗真菌作用が増強されているので、表在性真菌症や深在性真菌症の治療、特に白癬の治療に有用である。

更に、本発明の抗真菌医薬組成物は、テルビナフィン及び／又はその塩の使用量を増大させることなく、優れた抗真菌作用を発揮できるので、その安全性の点でも優れている。また、本発明の抗真菌医薬組成物は、(b)成分の作用によって、その使用感も改善されているので、実用的で有用性が高い。

また、本発明の抗真菌作用の増強方法によれば、(a)テルビナフィン及び／又はその塩を含有する抗真菌医薬組成物に、(b)カンフル及び／又はクロロブタノールの中の１種又は２種以上を添加するという簡便な方法によって、テルビナフィン及び／又はその塩の抗真菌作用を増強できるので、テルビナフィン及び／又はその塩の実用的価値や汎用性を向上させることが可能になる。

以下に、実施例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
試験例１ 抗真菌効果の評価試験
表１に示す組成の試験液（実施例１−３及び比較例１−５）を調製し、それぞれの試験液について、抗真菌作用の評価を以下の方法に従って行った。まず、ミューラーヒントン寒天培地（栄研化学製）を、直径15cmのシャーレに基層として正確に50ｍＬ添加（厚さ約2.8mm程度）し固めた。次に、Trichophytonrubrum（ATCC 28188）を最終濃度が1×10⁶cfu/mlとなるように接種したミューラーヒントン寒天培地を積層として正確に30ｍＬ（層の厚さ約1.7 mm）添加して、Trichophyton rubrumが混釈された平板寒天培地を作製した。次いで、各試験液40μｌをしみ込ませた直径8mmのペーパーディスクを上記平板寒天培地上において、33℃で７日間培養を行った。培養後、平板寒天培地上に形成された阻止円の大きさ（直径）を測定した。各試験液を使用した場合の阻止円の大きさから下記式に従って、抗真菌作用の相対活性値を算出した。

得られた結果を表１に併せて示す。カンフル及びクロロブタノールについては、それら単独では抗真菌作用は認められなかった（比較例３及び４参照）。また、塩酸テルビナフィンは、濃度差が１０倍あっても、その抗真菌作用に相違は認められなかった（比較例１及び２参照）。一方、塩酸テルビナフィンとカンフル又はクロロブタノールを組み合わせると、塩酸テルビナフィンの抗真菌作用が著しく増強されることが確認された（実施例１−３参照）。

実施例４−９
常法により、以下の表２に記載の処方のクリーム剤を調製した。

実施例１０−１６
常法により、以下の表３に記載の処方のクリーム剤を調製した。

実施例１７−２２
常法により、実施例１７−１９に示す組成の液剤を調製した。また、実施例２０−２２に示す組成の液剤を調製し、これを薬液として適宜ガスとともにエアゾール製剤用の容器に充填し、エアゾール製剤を調製した。

実施例２３−２８
常法により、実施例２３−２５に示す組成の液剤を調製した。また、実施例２６−２８に示す組成の液剤を調製し、これを薬液として適宜ガスとともにエアゾール製剤用の容器に充填し、エアゾール製剤を調製した。

Claims (4)

1. (a)テルビナフィン及び／又はその塩、及び
   (b)カンフル及び／又はクロロブタノール
   を含有することを特徴とする、抗真菌医薬組成物。
2. 抗真菌医薬組成物中に、(a)成分を０．２〜１．５重量％、(b)成分を０．０１〜１０重量％の割合で含有する、請求項１に記載の抗真菌医薬組成物。
3. 更に、（c）抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、テルペノイド、及びクロタミトンよりなる群から選択される少なくとも１種を含有する、請求項１又は２に記載の抗真菌医薬組成物。
4. テルビナフィン及び／又はその塩を含有する抗真菌医薬組成物の抗真菌作用の増強方法であって、(a)テルビナフィン及び／又はその塩を含有する抗真菌医薬組成物に、(b)カンフル及び／又はクロロブタノールを添加することを特徴とする、増強方法。