JP5422956B2 - 皮膚外用クリーム剤 - Google Patents

Description

本発明は、皮膚外用クリーム剤に関し、詳しくは塩酸テルビナフィンの刺激を低減させた皮膚外用クリーム剤である。

近年、医薬品や化粧品等の外用剤の安全性に対する生活者の関心は高く、より低刺激な製品の開発が望まれており、低刺激を謳った製品も多数上市されている。このことは、抗真菌外用クリーム剤についても同様であり、より低刺激のクリーム剤が望まれている。

抗真菌外用クリーム剤の適用疾患である水虫は、完治するまで継続して塗布を続けることが必要であり、継続使用のためには薬剤の使用感が重要である。

塩酸テルビナフィンは現在汎用されている抗真菌剤の一つであり、種々真菌症に有用であるため、浅在性真菌症などの外用抗真菌クリーム剤として、広く用いられている。

従来、塩酸テルビナフィンを配合した抗真菌医薬組成物において、ハードファット及びミリスチン酸オクチルドデシルなどが配合可能な成分として列記記載されている例（特許文献１参照）はあるが塩酸テルビナフィンの刺激低減効果については何ら開示も示唆もされていない。

また、抗真菌剤であるケトコナゾールを配合した医療用医薬品（ニゾラールクリーム：登録商標）では添加物としてハードファットが配合されている。さらにミリスチン酸オクチルドデシルは抗真菌剤に配合されている例が多数ある。しかしながら、塩酸テルビナフィンを配合した製剤にそれらの成分が同時に配合されたことはない。

特開２００７−８８９３号

本発明者らは、市販されている塩酸テルビナフィン含有クリーム剤は、皮膚刺激のポテンシャルが比較的高く、肌の感受性の高い人では、皮膚刺激の懸念があることを見出した。

本発明の目的は、塩酸テルビナフィンを含有した、より低刺激な外用クリーム剤を提供することにある。

本発明者らは、課題を解決するために種々検討した結果、塩酸テルビナフィンを配合したクリーム剤に、低極性液体エステル油及び固形トリグリセリドを同時に配合することにより、塩酸テルビナフィンの皮膚刺激が低減されることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、
（１）塩酸テルビナフィン、低極性液体エステル油及び固形トリグリセリドを配合することを特徴とする外用クリーム剤、
（２）固形トリグリセリドがハードファットである（１）記載の外用クリーム剤、
（３）低極性液体エステル油がミリスチン酸オクチルドデシル及びイソステアリン酸２−ヘキシルデシルから選ばれる１種又は２種である（１）又は（２）に記載の外用クリーム剤、
（４）塩酸テルビナフィンの配合量が外用クリーム剤全体の０．２〜２質量％である（１）〜（３）のいずれかに記載の外用クリーム剤、
（５）低極性液体エステル油及び固形トリグリセリドを含有する塩酸テルビナフィンの刺激低減剤、
（６）塩酸テルビナフィン配合外用クリーム剤において、低極性液体エステル油及び固形トリグリセリドを配合してクリーム剤を製造することを特徴とする塩酸テルビナフィンの刺激を低減する方法、である。

本発明により塩酸テルビナフィンの刺激を抑制することができた。

本発明において、塩酸テルビナフィンの配合量は、外用クリーム剤全体の０．２〜２質量％であり、好ましくは０．５〜１．５質量％である。０．２質量％未満であると薬効が不十分になり、２質量％を超えて配合すると、安定に溶解した状態を保つのが難しくなるからである。

本発明で低極性液体エステル油とは、ＩＯＢ値（Inorganic Organic Balance値）０．１未満である常温（２５℃）で液体のエステル油のことであるが、好ましいものとしてミリスチン酸オクチルドデシル及びイソステアリン酸２−ヘキシルデシルがあげられ、最も好ましいものとしてミリスチン酸オクチルドデシルをあげることができる。ここでいうＩＯＢ値は、文献[甲田善生，「有機概念図―基礎と応用」，三共出版（１９８４）]に基づいて、有機性値と無機性値を求め、無機性値／有機性値により求められる数値である。

本発明の低極性液体エステル油の配合量は製剤全体の２〜２０質量％であり、好ましくは３〜１０質量％である。低極性液体エステル油を過剰に配合すると、皮膚塗布時にべたつき、使用感が悪くなり、配合量が少ないと製剤が固くなり使用感が低下するからである。本発明では２種類以上の低極性液体エステル油を混合して用いることもできる。

本発明で固形トリグリセリドとは、飽和脂肪酸のトリグリセリドを主成分とする、常温（２５℃）において固体の油脂のことであるが、好ましいものとしてハードファットをあげることができる。

本発明で固形トリグリセリドの配合量は、製剤全体の２〜１０質量％が好ましく、３〜７質量％がさらに好ましい。固形トリグリセリドを過剰に配合すると、製剤が固くなりすぎ使用感が悪くなり、配合量が少ないと刺激の低減効果が十分得られないからである。

本発明の皮膚外用クリーム剤は、塩酸テルビナフィンの佐薬として、通常局所麻酔剤、抗炎症剤、清涼化剤からなる群から選択される２種以上の薬物を含有する。この佐薬を配合することにより、浅在性真菌症の症状をより緩和することができる。

局所麻酔剤としては、例えばリドカイン、ジブカイン、プロカイン及びそれらの塩があげられ、製剤上好ましくはリドカインが選択される。配合量は、効能の観点から、通常、製剤全体の０．１〜５質量％であり、好ましくは０．５〜３質量％である。

抗炎症剤としては、例えばグリチルリチン酸、グリチルレチン酸及びそれらの塩が挙げられ、製剤上好ましくはグリチルリチン酸２カリウムが選択される。抗炎症剤の配合量は、効能の観点から、通常、製剤全体の０．０５〜２質量％であり、好ましくは０．１〜１質量％である。

清涼化剤としては、例えばｌ-メントール、dl-カンフル、dl-メントールがあげられ、製剤上好ましくはｌ-メントールが選択される。配合量は、効能の観点から、通常、０．１〜５質量％であり、好ましくは０．５〜３質量％である。

本発明の組成物は、必要に応じて通常の添加剤、他の有効成分などを混合して常法により、後述の実施例のようなクリーム剤とすることができる。

以下実施例および試験例により、本発明を詳細に説明する。
実施例
表１−１〜１−４に示した処方で、常法により実施例１〜１２及び比較例１〜５のクリーム剤を得た。

試験例（製剤の局所刺激性試験）
（試験方法）
毛を刈ったウサギ背部皮膚に製剤０．１ｇを、１日１回所定の期間連続塗布し、各塗布の２４時間後に製剤をふき取り、皮膚変化を毎日観察した。判定は紅斑及び浮腫形成を以下の表に示したDraizeの判定基準に従い行った。紅斑及び浮腫形成の各スコアの合計を刺激スコアとした。

試験例１
塩酸テルビナフィン１％含有市販品クリーム剤と比較例１を上記試験方法により試験した。期間は、１４日間観察した。

結果を図１に示した。

図から明らかな通り、塩酸テルビナフィン１％含有市販品クリーム剤と比較例１のスコアに大きな違いは無かった。

試験例２
比較例１〜４を上記試験方法により試験した。期間は、１０日間観察した。

結果を図２に示した。

試験の結果、ミリスチン酸オクチルドデシルを配合した処方（比較例４）のスコアが他に比べてやや低かった。

試験例３
比較例１及び５を上記試験方法により試験した。期間は、２８日間観察した。

結果を図３に示した。

試験の結果、比較例１及び５のスコアに違いは無かった。

試験例４
実施例２、比較例１及び比較例４を上記試験方法により試験した。期間は、２８日間観察した。

結果を図４に示した。

試験の結果、ミリスチン酸オクチルドデシルを配合することにより刺激が低減され、さらにハードファットを配合した本発明の処方にすることにより、さらに刺激を低減させることができることが明らかになった。

本発明により塩酸テルビナフィン含有クリーム剤の皮膚刺激が低減されたので、水虫、いんきんたむし、ぜにたむしなどの治療に用いる医薬品として利用可能である。

ウサギ皮膚刺激性試験（１４日間）を示した図であり縦軸に刺激スコア、横軸に期間を示した。 ウサギ皮膚刺激性試験（１０日間）を示した図であり縦軸に刺激スコア、横軸に期間を示した。 ウサギ皮膚刺激性試験（２８日間）を示した図であり縦軸に刺激スコア、横軸に期間を示した。 ウサギ皮膚刺激性試験（２８日間）を示した図であり縦軸に刺激スコア、横軸に期間を示した。

Claims (6)

1. 塩酸テルビナフィン、ＩＯＢ値０．１未満である常温（２５℃）で液体のエステル油及び固形トリグリセリドを配合することを特徴とする外用クリーム剤。
2. 固形トリグリセリドがハードファットである請求項１記載の外用クリーム剤。
3. ＩＯＢ値０．１未満である常温（２５℃）で液体のエステル油がミリスチン酸オクチルドデシル及びイソステアリン酸２−ヘキシルデシルから選ばれる１種又は２種である請求項１又は２に記載の外用クリーム剤。
4. 塩酸テルビナフィンの配合量が外用クリーム剤全体の０．２〜２質量％である請求項１〜３のいずれかに記載の外用クリーム剤。
5. ＩＯＢ値０．１未満である常温（２５℃）で液体のエステル油及び固形トリグリセリドを含有する塩酸テルビナフィンの刺激低減剤。
6. 塩酸テルビナフィン配合外用クリーム剤において、ＩＯＢ値０．１未満である常温（２５℃）で液体のエステル油及び固形トリグリセリドを配合してクリーム剤を製造することを特徴とする塩酸テルビナフィンの刺激を低減する方法。

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