KR20230026449A

KR20230026449A - (1s)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 국소 제형

Info

Publication number: KR20230026449A
Application number: KR1020237001959A
Authority: KR
Inventors: 로버트 버만; 라제쉬 쿠마르; 찰스 엠. 콘웨이; 메리 케이. 도노휴; 아자야 쿠마르 레카
Original assignee: 바이오하벤 테라퓨틱스 리미티드
Priority date: 2020-06-23
Filing date: 2021-06-23
Publication date: 2023-02-24
Also published as: WO2021262779A1; JP2023531918A; MX2022016183A; BR112022025900A2; CN115836052A; US20230190719A1; EP4168116A1; IL299308A; CA3187140A1; AU2021297823A1

Abstract

(1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물; 및 약제학적으로 허용되는 국소 담체를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 또한, 신경병증성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 약제학적 제형을 투여함으로써 신경병증성 통증을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

(1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 국소 제형

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2020년 6월 23일자로 출원된 미국 가출원 제63/043,075호에 대한 우선권 및 35 U.S.C. § 119에 의거하여 이로부터 발생하는 모든 이익을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.

분야

본 발명의 구현예는 신경병증성 통증의 국소 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 구현예는 활성 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 전신 침투를 제한하는 동시에 신경병증성 통증의 증상의 효과적인 완화를 제공하는 국소 비히클의 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 전구약물의 국부 전달을 위한 국소 제형 및 방법에 관한 것이다.

배경

신경병증성 통증은 피부, 근육 및 기타 신체 부위에서 뇌 및 척수 사이에 정보를 전송하는 신경의 손상(damage) 또는 부상(injury)으로 인해 발생한다. 통증은 일반적으로 작열감으로 설명되며 환부는 종종 접촉에 민감하다. 신경병증성 통증의 증상은 극심한 통증, 쑤심증(pins and needles), 정확한 온도 감지 어려움증 및 저림증을 포함할 수 있다.

신경병증성 통증의 일반적인 원인은 외상 또는 수술 후 신경 압박 또는 신경 손상, 감염, 암, 혈관 기형(vascular malformation), 알코올 중독, 신경학적 상태, 예컨대 다발성 경화증 및 대사 상태, 예컨대 당뇨병을 포함한다. 신경병증성 통증은 또한 특정 약제의 부작용일 수 있다. 그러나 때때로, 고통스러운 통증을 경험하고 있는 개체에게 줄 수 있는 식별 가능한 원인은 발견되지 않았다. 만성 신경병증성 통증은 매우 흔하며 암 또는 당뇨병성 신경병증과 같은 근본적인 건강 상태와 관련될 수 있거나 화학요법과 같은 치료와 관련될 수 있다.

신경병증성 통증의 치료의 주요 목표는 통증을 가능한 한 최대한 관리하고 치료의 부정적인 부작용을 최소화하는 것이다. 그러나, 일반 진통제, 예컨대 비스테로이드성 항염증제 또는 NSAID(예를 들어, 이부프로펜, 아스피린, 및 파라세타몰)는 일반적으로 신경병증성 통증에 효과적이지 않다.

신경병증성 통증의 치료를 위해 2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥사논(케타민)을 사용한다는 보고가 산발적으로 있었다. (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민(라니세민)은 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제로서, 중증 및 치료-저항성 우울증의 치료를 위해 개발되었다. 라니세민은 임상 시험에서 유사한 속효성 항우울제 효과를 나타내지만 정신분병유사(psychotomimetic) 부작용이 거의 또는 전혀 없음을 나타내는 저포착 NMDA 수용체 길항제라는 점에서 케타민과 상이하다. 그러나, 라니세민은 연구 종점을 충족하지 못하여 임상 시험 후원자에 의해 개발이 중단되었다. 현재까지 진통제로서의 라니세민에 대한 임상 연구는 보고되지 않았다.

라니세민

신경병증 및 기타 신경병증성 통증에 대한 효과적인 치료제, 특히 부작용의 가능성을 최소화하는 통증 부위에서 또는 그 부근에서 작용할 수 있는 치료제에 대한 요구가 당업계에 남아 있다.

요약

본 발명의 구현예는 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민을 주요 활성 성분으로 포함하는 국소 제형에 관한 것이다.

한 구현예에서, 국소 적용용 약제학적 제형이 제공된다. 제형은 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물; 및 약제학적으로 허용되는 국소 담체를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 신경병증성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 신경병증성 통증을 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 상기 치료학적 유효량의 약제학적 제형을 투여하는 것을 포함한다.

다음의 상세한 설명은 본 발명의 구현예를 실시함에 있어서 당업자를 돕기 위해 제공된다. 이하, 본 발명의 구현예에 대해 상세히 설명한다. 그러나, 이들 구현예는 단지 예시에 불과하며, 본 개시내용은 이에 제한되지 않지만 첨부된 청구범위의 범위에 의해 정의된다. 당업자는 본 개시내용의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 본원에 기재된 구현예에서 변형 및 변경을 만들 수 있다.

따라서, 구현예는 본 명세서의 양태를 설명하기 위해 구조 및 방식을 참조하여 하기에 단지 설명될 것이다. 본원에 사용된 바 용어 "및/또는"은 하나 이상의 연관된 나열 항목의 임의의 및 모든 조합을 포함한다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. "~중 적어도 하나"와 같은 표현은 요소의 목록에 선행할 때, 요소의 전체 목록을 변형하고, 이의 목록의 개별 요소를 변형하지 않는다.

요소가 또 다른 요소 "상에(on)" 있는 것으로 언급되는 경우, 요소가 다른 요소와 직접 접촉할 수 있거나 그 사이에 개재 요소가 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 대조적으로, 요소가 또 다른 요소 "상에 직접(directly on)" 있는 것으로 언급되는 경우, 어떠한 개재 요소도 존재하지 않는다.

용어, 제1, 제2, 제3 등은 다양한 요소, 구성요소, 영역, 층, 및/또는 섹션을 설명하기 위해 본원에 사용될 수 있지만, 이들 요소, 구성요소, 영역, 층, 및/또는 섹션은 이들 용어에 의해 제한되어서는 안되는 것으로 이해될 것이다. 이들 용어는 하나의 요소, 구성요소, 영역, 층, 또는 섹션을 또 다른 요소, 구성요소, 영역, 층, 또는 섹션으로부터 구별하기 위해서만 사용된다. 따라서, 하기에 논의되는 제1 요소, 구성요소, 영역, 층, 또는 섹션은 본 구현예의 교시로부터 벗어남 없이 제2 요소, 구성요소, 영역, 층, 또는 섹션으로 칭해질 수 있다.

용어 "포함하다(comprises)" 및/또는 "포함하는(comprising)" 또는 "포함하다(includes)" 및/또는 "포함하는(including)"은 본 명세서에서 사용되는 경우, 언급되는 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소, 및/또는 구성요소의 존재를 명시하지만, 하나 이상의 다른 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소, 구성요소, 및/또는 이의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않는 것으로 이해된다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 설명에서 사용된 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기 위한 것으로, 이를 제한하려는 의도가 아니다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의된 것과 같은 용어는 관련 기술 및 본 개시내용의 문맥에서 그 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본원에 명시적으로 정의되지 않는 한, 이상화되거나 지나치게 형식적인 의미로 해석되지 않을 것이라는 것이 추가적으로 이해될 것이다.

본원에 달리 명시적으로 제공된 경우를 제외하고, 본 출원에서 사용된 바와 같이 다음 용어 각각은 하기에 기재된 의미를 갖을 것이다. 추가적인 정의는 본 명세서 전반에 걸쳐 명시되어 있다. 용어가 본원에 구체적으로 정의되지 않는 예에서, 용어는 당업자에 의해 기술 분야에서 인식되는 의미로 주어져, 본 발명의 구현예를 기재함에 있어서 문맥 내에서 해당 용어를 이의 사용에 적용한다.

단수형 관사 ("a" 및 "an")는 문맥에서 명백하게 달리 지시되지 않는 한, 관사의 문법적 대상 중에서 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)을 지칭한다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.

본원에서 사용된 "약" 또는 "대략"은 문제의 측정 및 특정 수량의 측정과 연관된 오류를 고려하여(즉, 측정 시스템의 한계), 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대한 허용되는 편차 범위 내의 명시된 값 및 수단을 포함한다. 예를 들어, "약"은 하나 이상의 표준 편차 이내 또는 명시된 값의 ±30%, 20%, 10%, 5% 이내를 의미할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 특정한 정의가 달리 제공되지 않은 경우, 용어 "치환된"은 중수소, 할로겐(-F, -Cl, -Br, -I), 히드록시기(-OH), 아미노기(-NH₂), 카르복실기(-CO₂H), 치환 또는 비치환된 C1-C10 아민기, 니트로기(-NO₂), C1-C10 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, C6-C12 아릴기, C1-C10 알콕시기, C1 내지 C10 트리플루오로알킬기 예컨대 트리플루오로메틸기(-CF₃) 등, 또는 치환기 또는 화합물의 적어도 하나의 수소 대신에 시아노기(-CN)로 치환된 기를 지칭한다.

추가적인 양태는 다음의 설명에서 부분적으로 설명될 것이고, 부분적으로는 설명으로부터 명백해질 것이다.

본 발명의 구현예에 따른 약제학적 제형을 제조하는데 유용한 출발 물질은 쉽게 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에 의해 제조될 수 있다.

주요 활성 성분

본 발명의 구현예에 따른 제형의 주요 활성 성분은 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물을 포함한다.

일 구현예에서, 활성 성분은 상업적으로 수득할 수 있는 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민일 수 있거나, 공개된 절차에 따라 제조될 수 있다. (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민 유리 염기 및 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민 디히드로클로라이드 염의 합성을 기재하는 PCT 특허 공보 WO 93/20052를 참조한다.

또 다른 구현예에서, 활성 성분은 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 약제학적으로 허용되는 염 또는 염의 용매화물일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 제약 산업에서 일반적으로 사용되는 무독성 산 부가염 또는 금속 착물이다. 본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 적합한 이들 염을 지칭하고, 이는 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다.

아민 및 기타 유형의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge, 등.은 약제학적으로 허용되는 염을 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 자세히 기재하였다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서(in situ), 또는 하기에 일반적으로 기재된 바와 같은 유리 염기 또는 유리 산 작용을 적합한 시약과 반응시켜 별도로 제조할 수 있다. 예를 들어, 유리 염기 작용은 적합한 산과 반응할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 갖는 경우, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 금속 염 예컨대 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염; 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예는 무기산 예컨대 염산, 브롬수소산, 인산, 황산, 또는 과염소산, 또는 유기산 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 또는 말론산 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 기타 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은 아디핀산염, 알긴산염, 아스코르브산염, 아스파르트산염, 벤젠설포네이트, 벤조산염, 중황산염, 붕산염, 부티르산염, 캄포레이트(camphorate), 캄포설포네이트 (camphorsulfonate), 구연산염, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루콘산염, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로인산염, 글루콘산염, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코틴산염, 질산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미틴산염, 파모산염, 펙티네이트, 과황산염, 3-페닐프로피오네이트, 인산염, 피크르산염, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙신산염, 설페이트, 타르타르산염, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 경우 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 반대 이온, 예컨대 할로겐화물, 수산화물, 카르복실레이트, 설페이트, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.

일 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 식 R₁-CO₂H를 갖는 C1-C30 카르복실산의 염일 수 있으며, 여기서 R₁은 친유성 모이어티이다. C1-C30 카르복실산은 비치환 또는 치환될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 C1-C5(단쇄) 카르복실산의 염, C6-C12(중쇄) 카르복실산의 염, C13-C21(장쇄) 카르복실산의 염, 또는 C22-C30(매우 긴 장쇄) 카르복실산의 염일 수 있다. C1-C30 카르복실산은 선형(비분지형) 또는 분지형일 수 있다.

C1-C30 카르복실산은 포화 또는 불포화될 수 있는 천연 발생 지방산일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "포화 지방산"은 불포화 요소(즉, 이중 결합 또는 삼중 결합이 없음)를 함유하지 않는 C1-C30 카르복실산을 지칭하고, 용어 "불포화 지방산"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 C1-C30 카르복실산을 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 결합은 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다.

포화 지방산의 예는 카프릴산(옥탄산), 카프르산(데칸산), 라우르산(도데칸산), 스테아르산(옥타데칸산), 아라키드산(에이코산), 베헨산(도코산산), 리그노세르산(테트라코산산), 또는 세로트산(헥사코산산)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

시스-불포화 지방산의 예는 미리스톨레산(시스-테트라덱-9-엔산), 팔미톨레산(시스-헥사데크-9-엔산), 사피엔산(시스-헥사데크-6-엔산), 올레산(시스-옥타데카-9-엔산), 리놀레산(시스, 시스-옥타데카-9, 12-디엔산), α-리놀레산(시스, 시스, 시스-옥타데카-9, 12, 15-트리엔산), 아라키돈산(시스, 시스, 시스, 시스-에이코사-5, 8, 11, 14-테트라엔산), 에이코사펜타엔산(시스, 시스, 시스, 시스, 시스-에이코사-5, 8, 11, 14, 17-펜타엔산), 에루스산(시스-도코사-13-엔산), 또는 도코사헥사엔산(시스, 시스, 시스, 시스, 시스, 시스-도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19-헥센산)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

트랜스-불포화 지방산의 예는 엘라이드산(트랜스-옥타덱-9-엔산), 바센산(트랜스-옥타덱-11-엔산), 또는 리노엘라에드산(트랜스, 트랜스-옥타데카-9, 12-디엔산)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

천연 발생 지방산은 펜타데칸산 또는 헵타데칸산과 같은 홀수개의 탄소 원자를 포함하는 비분지쇄 카르복실산일 수 있다. 그러나, 천연 발생 지방산은 또한 짝수개의 탄소 원자를 포함하는 비분지쇄 카르복실산일 수 있다.

천연 발생 지방산은 오메가-3 지방산일 수 있다. 오메가-3 지방산의 예는 α-리놀레산, 스테아리돈산(시스, 시스, 시스, 시스-옥타데카-5, 6, 12, 15-테트라엔산), 에이코사테트라엔산(시스, 시스, 시스, 시스-옥타데카-8, 11, 14, 17-테트라엔산), 에이코사펜타엔산, 클루파노돈산(시스, 시스, 시스, 시스, 시스-도코사-7, 10, 13, 16, 19-펜타엔산), 테트라코사펜타엔산(시스, 시스, 시스, 시스, 시스-테트라코사-6, 9, 12, 15, 18-펜타엔산), 테트라코사헥사엔산(시스, 시스, 시스, 시스, 시스-테트라코사-9, 12, 15, 18, 21-헥사엔산), 또는 도코사헥사엔산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

천연 발생 지방산은 오메가-6 지방산일 수 있다. 오메가-6 지방산의 예는 리놀레산, γ-리놀레산(시스, 시스, 시스-옥타데카-6, 9, 12-트리엔산), 디호모-γ-리놀레산(시스, 시스, 시스-옥타데카-8, 11, 14-트리엔산), 아라키돈산, 테트라코사테트라엔산(시스, 시스, 시스, 시스-에이코사-9, 12, 15, 18-테트라엔산), 테트라코사펜타엔산(시스, 시스, 시스, 시스, 시스-테트라코사-9, 12, 15, 18, 21-펜타엔산), 또는 오스본드산(시스, 시스, 시스, 시스, 시스-도코사-4, 7, 10, 13, 16-펜타엔산)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

(1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 지방산 염은 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민 유리 염기보다 개선된 안정성 및 향상된 투과성을 보유할 수 있으며, 따라서, 본 발명의 구현예에 따른 국소 제형에 바람직할 수 있다.

또 다른 구현예에서, 활성 성분은 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 용매화물일 수 있다. 용매화물은 용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합인 용매화에 의해 형성된 화합물이다. 용매화는 용질과 용매의 상호작용으로, 이는 용액에서 용질 종의 안정화로 이어진다. 이는 또한 용액의 이온이 용매 분자에 의해 착화되는 용매화된 상태를 지칭할 수 있다. 상이한 용매화물 및 이의 다형체 형태의 물리적 특징의 차이는 고형에서 인접한 분자의 상이한 배향 및 분자간 상호작용에 기인한다. 화합물 또는 용매화물의 다형성 형태는 X선 회절 및 적외선 분광법 또는 라만 분광법과 같은 기타 방법으로 구별할 수 있다.

적절한 용매와 접촉 시, (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민은 물을 갖는 수화물, C1-C30 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등)을 갖는 용매화물; C1-C30 아미노 화합물(예를 들어, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민 등)을 갖는 부가물; C1-C30 카르복실산(예를 들어, 포름산, 아세트산 등)을 갖는 부가물; 에탄올아민, 퀴놀린, 아미노산 등을 갖는 복합체를 형성할 수 있다. C1-30 알코올을 갖는 용매화물은 C1-C20 알코올을 갖는 용매화물, C1-C10 알코올을 갖는 용매화물, 또는 C1-C5 알코올을 갖는 용매화물일 수 있다. 전형적으로, (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 수화물 및 용매화물은 재결정화 동안 형성된다. 이론적으로, 활성 수소 원자(예를 들어, -OH, -NH, -SH, -PH)를 갖는 모이어티 또는 비공유 전자쌍(예를 들어, O, N, S, P)을 갖는 모이어티를 함유하는 임의의 화합물은 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민을 갖는 용매화물을 형성할 수 있다.

또 다른 구현예에서, 활성 성분은 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 전구약물일 수 있다. 약물 전달 경로로서의 피부는 광범위하게 조사되었지만, 피부 각질층의 주된 장벽 기능으로 인해 피부를 통한 약물 전달의 임상 적용은 제한될 수 있다. 이러한 피부 약물 투과 문제를 해결하기 위한 하나의 전략은 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 전구약물을 사용하는 것이다. 전구약물은 제어 또는 예측 가능한 방식으로 모 활성 약물로 화학적 또는 효소적으로 대사되는 불활성 화합물이다. 전구약물은 피부 분할(skin partitioning) 증가, 수용해도 증가, 및 결정화 감소 등 상이한 메커니즘을 통해 진피/경피 약물 전달을 향상시킬 수 있다. 전구약물 자체 외에도, 비히클의 최적화도 마찬가지로 중요하다. 피부와 비히클 사이의 전구약물 분할 뿐만 아니라 전구약물-비히클 상호작용은 피부 투과에 대한 효능 향상에 영향을 미칠 수 있다. 피부를 통한 약물 전달을 향상시키기 위한 전구약물 전략에 대한 자세한 검토는 Fang J-Y. 등. Curr. Drug. Discov. Technol. 2006, 3(3), 211-224를 참조한다.

일 구현예에서, (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 전구약물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:

화학식 1

화학식 1에서,

R₁은 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 약제학적으로 허용되는 염과 관련하여 상기 기재된 식 R₁-CO₂H를 갖는 C1-C30 카르복실산으로부터 유래된 친유성 모이어티이고,

X는 무기산 또는 유기산으로부터 유래된 모이어티이다.

화학식 1에서, X는 할로겐 또는 질소-함유, 황-함유 또는 인-함유 무기산 또는 유기산의 잔기일 수 있다.

화학식 1을 갖는 전구약물은 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민과 식 R₁-CO₂X를 갖는 C1-C30 알카노일 할로겐화물을 반응시켜 제조될 수 있으며, 여기서 X는 할로겐, 예를 들어 불소, 염소, 브로민 또는 요오드이다. 바람직한 경우, X기는 후속적으로 또 다른 음이온성 모이어티로 교환될 수 있다. (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 아미노기 보호는 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민과 R₁-CO₂X의 반응을 수행하기 전에 필요할 수 있다. 보호기는 후속적으로 제거되어 바람직한 전구약물을 제공할 수 있다.

화학식 1을 갖는 전구약물은 국소 제형의 제조에 유용할 수 있다. 일단 피부에 적용되고 피부를 통해 침투되면, 전구약물은 카르보닐기의 탄소 원자와 피리딘 고리의 질소 원자를 연결하는 결합에 걸쳐 효소적 절단을 겪을 수 있다. 탄소-질소 결합 절단에 수반되는 효소는 인간 및 동물의 피부층 전체에 분포하는 에스테라제이다.

또 다른 구현예에서, (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 전구약물은 하기 화학식 2로 표시될 수 있다:

화학식 2

화학식 2에서,

R₂는 H 또는 C1-C10의 비치환 또는 치환된 탄화수소기이고,

X는 무기산 또는 유기산으로부터 유래된 모이어티이다.

화학식 2에서, R₁은 식 R₁-CO₂H를 갖는 C8-C30 카르복실산로부터 유래된 친유성 모이어티일 수 있다. R₂는 C1-C10 알킬기, C1-C10 알케닐기, 또는 C1-C10 알키닐기일 수 있다. X는 할로겐 또는 질소-함유, 황-함유 또는 인-함유 무기산 또는 유기산의 잔기일 수 있다.

화학식 2를 갖는 전구약물은 PCT 특허 공보 WO 2015/067923에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

화학식 2의 전구약물은 국소 제형의 제조에 유용할 수 있다. 일단 피부에 적용되고 피부를 통해 침투되면, 전구약물은 카르보닐기의 탄소 원자와 피리딘 고리의 질소 원자를 연결하는 결합에 걸쳐 효소적 절단을 겪을 수 있다. 탄소-질소 결합 절단에 수반되는 효소는 인간 및 동물의 피부층 전체에 분포하는 에스테라제이다.

추가 활성 성분

국부 진통제

본원에 기재된 제형은 하나 이상의 국부 진통제를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "국부 진통제"는 무감각증을 유발하지 않고 통증을 감소 또는 제거하는 임의의 약물 또는 통각 경로(구심성 및/또는 원심성)의 국소 차단(regional blockage)을 제공하는 임의의 약물을 지칭한다. 국부 진통제는 공지되어 있거나 개발될 임의의 국부 진통제일 수 있다. 제형에 존재할 때, 국부 진통제의 양은 총 제형 중량의 약 0.1중량% 내지 약 10중량%, 예를 들어 총 제형 중량의 약 1중량% 내지 5중량%일 수 있다.

국부 진통제의 예는 비스테로이드성 항염증제("NSAID")이다. 예를 들어, 경피 및 국소 약물 전달 시스템(Tapash K. Ghosh 등. eds., 1997, pp. 87-93)을 참조한다. NSAID는 진통 및 해열(antipyretic)(해열(fever-reducing)) 효과, 및 고용량에서는 항염 효과를 제공한다. 용어 "비스테로이드성"은 이러한 약물을 스테로이드제와 구별하며, 이는 다른 광범위한 효과 중에서 유사한 에이코사노이드-억제, 항염 작용을 갖는다. 진통제로서, NSAID는 비마약성이라는 점에서 이례적이다. NSAID는 일반적으로 통증 및 염증이 존재하는 급성 또는 만성 상태의 치료에 사용된다. 일반적인 NSAID 분류 그룹은 다음을 포함한다: 살리실산염(예를 들어, 아스피린(아세틸살리실산), 디플루니살, 및 살사레이트, 프로피온산 유도체(예를 들어, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 및 록소프로펜), 아세트산 유도체(예를 들어, 인도메타신, 톨메틴, 설린닥, 에토돌락, 케토롤락, 디클로페낙, 및 나부메톤), 에놀산 유도체(예를 들어, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로녹시캄 및 이속시캄), 페남산 유도체(예를 들어, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 및 톨페남산), 선택적 COX-2 억제제(예를 들어, 셀레콕십, 로페콕십, 발데콕십, 파레콕십, 루미라콕십, 에토리콕십, 피로콕십, 및 파라세타몰), 및 설포아닐리드(예를 들어, 니메설리드), 이러한 범주 중 어느 하나에 속하지 않는 기타 화합물(예를 들어, 리코펠론, 라이신 클로닉시네이트, 및 하이퍼포린 및 칼시트리올). 그룹 내의 NSAID는 유사한 특징 및 내약성을 갖는 경향이 있다. 등가 용량으로 사용되는 경우 NSAID 사이에 임상 효능의 차이는 거의 없음을 나타낸다. 오히려, 화합물 사이의 차이는 일반적으로 투약 레지멘(regimen), 투여 경로 및 내약성 프로파일과 관련이 있다.

모르핀과 같은 오피오이드(opioid)는 포유동물에 국소적으로 투여되는 경우 국부 진통 특성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,948,389호 및 Christoph Stein 등. Pain 1997, 71, 119-121을 참조한다.

본원에 사용된 용어 "오피오이드"는 뮤(μ), 카파(κ) 및 델타(δ) 오피오이드 수용체 및 이의 하위유형과 같은 오피오이드 수용체의 모든 작용제 및 길항제를 지칭한다. 오피오이드 수용체 및 하위유형에 대한 논의는 Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics 521-525(Joel G. Hardman 등. eds., 9th ed. 20 1996)를 참조한다. 오피오이드는 공지된 또는 개발될 임의의 오피오이드 수용체 작용제 또는 길항제일 수 있다. 오피오이드는 μ-오피오이드 수용체, κ-오피오이드 수용체 또는 둘 모두와 상호작용할 수 있다. 오피오이드는 오피오이드-수용체 작용제일 수 있다.

적합한 오피오이드의 예는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 노르-바이날토르피민, 브레마조신, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, CTOP, DAMGO, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디히드로코데인, 디히드로코데인 에놀 아세테이트, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩탄올, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 디프레노르핀, DPDPE, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸케토시클라조신, 에틸메틸티암부텐, 에토니타젠, 에토르핀, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 로펜타닐, 로페라미드, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조카인, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 날트린돌, 벤조일히드라존, 날트렉손, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르노르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레턴, 파파베린, 펜타조신, 페나독손, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피트라미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로피람, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 스피라돌린, 수펜타닐, 틸리딘, U50,488 및 U69,593, 아미페나졸, 시클라조신, 레발로르판, 날메펜, 날로핀, 날록손, 및 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

펩타이드 오피오이드의 예는 Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu([Leu 5]엔케팔린), Tyr-Gly-Gly-Phe-Met([Met 5]엔케팔린), Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-As p-Asn-Gln(다이노르핀 A), Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr(다이노르핀 B), Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys(α-네오엔돌핀), Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lsy-Tyr-Pro(β-네오엔돌핀), Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ila-Ile-Lsy-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu((βh-엔돌핀), [D-Ala 2, MePhe 4 Gly(ol) 5]엔케팔린(DAMGO), [D-Pen 2, D-Pen 5]엔케팔린(DPDPE), [D-Ser 2, Leu 5]엔케팔린-Thr 6(DSLET), [D-Ala 2, D-Leu 5]엔케팔린(DADL), D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH 2(CTOP), [D-Ala 2, N-MePhe 4, Met(O) 5-ol]엔케팔린(FK-33824), Tyr-D-Ala-Phe-Asp-Val-Val-Gly-NH 2 ([D-Ala 2]델토르핀 1), Tyr-D-Ala-Phe-Glu-Val-Val-Gly-NH 2([D-Ala 2 Glu 4]델토르핀(델토르핀 II)), Tyr-Pro-Phe-Pro-NH 2(모르피셉틴), Tyr-Pro-MePhe-D-Pro-NH 2 (PL017), [D-Ala 2, Leu 5, Cys 6]엔케팔린 (DALCE) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 오피오이드는 미국 특허 제5,763,445호; 제5,981,513호; 제5,869,521호; 제5,744,458호; 제5,760,023호; 제5,798,093호; 제5,849,762호; 제5,811,078호; 제6,004,964호; 제5,962,477호; 제5,688,955호; 제5,888,494호; 제5,646,151호; 및 제5,667,773호 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물에 개시된 것과 같은 모르핀, 로페라미드, 및 로페라미드 유도체를 포함할 수 있다.

국부 진통제의 다른 예는 항콜린제를 포함하며, 이 예는 미국 특허 제3,205,264호에 기재된 아미트립틸린과 같은 삼환계 항우울제이다. 아미트립틸린의 작용 메커니즘은 삼환계 항우울제의 항콜린 작용에 의한 것으로 추정된다. 항우울제(또는 다른 항콜린제 중 하나)가 진피를 통과하면 신경전달물질인 아세틸콜린을 차단함으로써 작용한다. 이는 A-델타 및 C 통증 섬유에서 자극의 전달을 방지하여 통증을 완화시킨다.

국부 진통제는 또한 글루코코르티코스테로이드(예를 들어, 미국 특허 제5,922,340호 참조) 또는 혈관수축제, 예컨대 카테콜아민과 같은 국부 진통 효과를 연장하기 위해 본 발명의 구현예에 따른 제형에 포함될 수 있다.

국부 마취제

본 발명의 구현예에 따른 제형은 하나 이상의 추가적인 국부 마취제를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "국부 마취제"는 국부 무감각을 제공함으로써 통증을 감소 또는 제거하는 임의의 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 국부 마취제는 공지되어 있거나 개발될 임의의 국부 마취제일 수 있다. 제형에 존재하는 경우, 국부 마취제의 양은 총 제형 중량의 약 0.1중량% 내지 약 10중량%일 수 있다.

제형에 사용하기에 적합한 국부 마취제의 예는 나트륨 통로 차단제(sodium channel blocker)를 포함한다. 리도카인과 같은 나트륨 통로 차단제는 Na⁺에 대한 흥분성 막(excitable membrane)의 투과성의 큰 일시적 증가를 감소 또는 방지함으로써 신경 자극의 생성 및 전도를 방지한다. 나트륨 통로 차단제의 예는 앰부카인, 아모라논, 아밀카인, 베녹시네이트, 벤조카인, 에톡시카인, 비페나민, 부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리카인, 부테타민, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카에틸렌, 코카인, 시클로메티카인, 디부카인, 디메티소퀸, 디메토카인, 디페로돈, 디클로닌, 에코고니딘, 에코고닌, 유프로신, 페날코민, 포모카인, 헥실카인, 히드록시테트라카인, 이소부틴 p-아미노벤조에이트, 류시노카인, 레복사드롤, 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 메틸 클로라이드, 미르테카인, 내파인, 옥타카인, 오르토카인, 옥세타자인, 파렌톡시카인, 페나카인, 페놀, 피페로카인, 피리도카인, 폴리도카놀, 프라목신, 프리로칸, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인, 프로폭시카인, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 살리실 알코올, 테트라카인, 톨리카인, 트리메카인, 졸라민, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

의약제(medicinal agent)

본원에 기재된 제형은 의약제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "의약제"는 국부 진통제 또는 마취제 이외의 치료학적 효과를 생산하는 임의의 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 당업자는 적응증 및 원하는 효과에 따라 제형 및 이의 적절한 농도에 혼입할 의약제를 선택할 수 있다. 의약제의 예는 항진균제, 예컨대 시클로피록스, 클로록시레놀, 트리아세틴, 설코나졸, 니스타틴, 운데실렌산, 톨나프테이트, 미코니졸, 클로트리마졸, 옥시코나졸, 그리세오풀빈, 에코나졸, 케토코나졸 및 암포테리신 B; 항생제, 예컨대 무피로신, 에트로마이신, 클린다마이신, 겐타마이신, 폴리믹신, 바시트라신 및 은 설파디아진; 방부제, 예컨대 요오드, 포비딘-요오드, 벤잘코늄 클로라이드, 벤조산, 클로르헥시딘, 니트로푸라존, 과산화벤조일, 과산화수소, 헥사클로로펜, 페놀, 레조르시놀 및 세틸피리디늄 클로라이드; 및 항염증제, 예컨대 히드로코르티손, 프레드니손, 트리암실로론, 베타메타손, 덱사메타손을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

뇌대사개선제

본원에 기재된 제형은 뇌대사개선제를 포함할 수 있으며, 이는 뉴런의 손상 또는 손실을 방지 또는 지연시키기 위해 투여되는 화합물 또는 조성물이다. 여러 뇌대사개선제가 다양한 결과(Pachman 등. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2011, 90, 377-386)를 갖는 화학 요법 유발 말초 신경병증(CIPN)의 방지를 위해 테스트되었으며; 이는 칼슘, 마그네슘, 글루타티온, 글루타민, 카르바마에핀, 옥시카르바제핀, 비타민 E, 에리트로포이에틴, 알로프레그나놀론, 발프로에이트, 알파-리포산, 아세틸-L-카르니틴 및 조합물, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 주입물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

부형제 및 제형

본 발명의 구현예에 따른 제형은 일반적으로 피부, 특히 표피, 진피 및 피부분절(dermatome)에 대한 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 침투를 제한하거나, 대안적으로 전신 침투를 최소화하는 국소 비히클에 치료학적 유효량의 활성 성분을 포함한다. 제형은 전형적으로 제형이 생리학적으로 허용되는 비히클 또는 담체에서 국소적으로 투여되는 경우 신경병증을 치료하기에 충분한 양으로 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민을 포함한다. 본원에 기재된 조성물이 혼입되는 제형은 포함되고, 용액, 현탁액, 연고 및 고형 삽입물을 포함하는 임의의 다양한 투여 형태로 제조될 수 있다. 예로는 크림, 로션, 겔, 연고, 좌약, 분무제, 폼, 도찰제, 에어로졸, 협측 및 설하 정제, 국소 적용을 포함하는 피부 및 점막을 통한 흡수를 위한 다양한 수동 및 능동 국소 장치 등이 있다.

피부 지연제

국소 투여는 순환계로의 흡수를 최소화하기 위해 각질층을 통해 그리고 표피 또는 진피 또는 피부분절 내로 약물 전달을 최대화하도록 설계되었다. 따라서, 활성 성분 또는 부형제가 더 낮은 피부 층으로 통과하는 것을 방지하기 위해 특정 부형제가 본원에 개시된 국소 제형에 사용될 수 있다. 이러한 소위 피부 지연제는 작용 부위가 피부 표면 또는 피부 상층으로 제한되는 자외선 차단제와 같은 특정 처방전 없이 구입할 수 있는 피부 제형을 위해 개발되었다. 투과 향상 또는 지연 분야의 연구는 케토로락 스테아레이트, 아미노카프로락탐 유사체, 디카르복실산 에스테르, 시트르산나트륨 등과 같은 화합물을 포함하는 지연제 뿐만 아니라 인핸서의 구조-활성 관계에 대한 귀중한 통찰력을 제공하고 있다. 예를 들어, Asbill C. S. 및 Michniak B. B., Pharm Sci & Tech Today, 2000, 3, 36-41; Kaushik D. 등., Exp Opin Drug Del 2008, 5, 517-529; Trommer H. 및 Neubert R. H. H. Skin Pharmacol Physiol 2006, 19, 106-121; Neubert R 등., Pharmazeutische Zeitung 1996, 141, 1483-1493; Benson H. A. E., Curr Drug Del 2005, 2, 23-33 참조한다.

담체

제형은 피부학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 피부학적으로 허용되는 담체는 고형 담체, 예컨대 알루미나, 점토, 미정질 셀룰로오스, 실리카 또는 활석; 및/또는 액체 담체, 예를 들어 물, 물 및 수혼화성 용매의 혼합물, 예컨대 저급 알칸올 또는 식물성 오일, 및 수용성 안과학적으로 허용되는 무독성 중합체, 예를 들어 셀룰로오스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로오스일 수 있다. 본원에 기재된 방법 및 제형에 따라 사용될 수 있는 국소 적용용 전형적인 크림 또는 연고형 담체는 물, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 메틸파라벤의 혼합물을 포함한다. 국소 담체는 또한 알기네이트, 글리세릴 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, 세틸 알코올, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 소르비톨, 폴리에톡실화 안히드로소르비톨 모노스테아레이트(TWEEN^®), 백색 바셀린(VASELINE^®), 트리에탄올아민, 에뮤 오일, 알로에 베라 추출물, 라놀린, 코코아 버터 등을 포함하는 다른 통상적인 유화제 및 연화제를 포함할 수 있다.

치료제는 또한 치료제가 피부에 들어갈 수 있도록 하는 리포좀 제형으로 투여될 수 있다. 이러한 리포좀 제형은 미국 특허 제5,169,637호; 제5,000,958호; 제5,049,388호; 제4,975,282호; 제5,194,266호; 제5,023,087호; 제5,688,525호; 제5,874,104호; 제5,409,704호; 제5,552,155호; 제5,356,633호; 제5,032,582호; 제4,994,213호; 및 PCT 공보 제WO 96/40061호에 기재되어 있다. 다른 적절한 비히클의 예는 미국 특허 제4,877,805호 및 EP 공보 제0586106호에 기재되어 있다. 본 발명의 구현예의 적합한 비히클은 또한 미네랄 오일, 바셀린, 폴리데센, 스테아르산, 이소프로필 미리스테이트, 폴리옥실 40 스테아레이트, 스테아릴 알코올, 또는 식물성 오일을 포함할 수 있다.

적합한 국소 담체는 당업자에게 공지되어 있다. Gennaro, A. R., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins (2006), J. G., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, McGraw-Hill Professional; Shah & Maibach, Topical Drug Bioavailability, Bioequivalence, and Penetration, 1st edition, Plenum Pub Corp.; Hillery 등., Drug Delivery and Targeting: For Pharmacists and Pharmaceutical Scientists, Harwood Academic Pub.; Ansel 등., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th edition, Lippincott Williams & Wilkins와 같은 표준 문서를 참조하여 과도한 실험 없이 국소 투여에 적합한 조성물을 제조할 수 있다. 적합한 투여량은 또한 본원에 인용된 문서 및 문헌에 기초하여 결정될 수 있다.

용매 및 가용화제

제형은 용매 또는 가용화제를 포함할 수 있다. 이 제형의 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함할 수 있는 용매 또는 가용화제의 예는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 이소프로판올, 에탄올, 다양한 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, 아세틸화 모노글리세라이드, 라놀린, 미네랄 오일, 물, 수성 완충제 등과 같은 물질 중 하나 이상을 포함한다.

제형은 수혼화성 알킬렌 글리콜을 포함할 수 있다. 적합한 수혼화성 알킬렌 글리콜은 글리세롤, 디프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜 등과 같은 다가 알코올이다. 프로필렌 글리콜은 바람직한 수혼화성 알킬렌 글리콜이다.

프로필렌 글리콜은 무색, 무취에 가까운 투명한 점성 액체이다. 프로필렌 글리콜은 본 제형에서 용매 및 항균제로 작용한다. 물의 어는점은 수소 결합의 기회 증가로 인해 프로필렌 글리콜과 혼합될 때 낮아진다. 총 프로필렌 글리콜 농도는 침투 및 물리적 안정성에 대한 부정적인 영향을 피하기 위해 총 제형의 12중량%를 초과할 수 없다.

친유성 성분(lipophilic component)

제형은 친유성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 구현예에 따르면, 제형 내 친유성 성분은 피내 투여에 적합한 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물을 포함하는 안정한 에멀젼을 형성할 수 있는 임의의 수불용성(소수성) 유기 물질 또는 물질의 혼합물일 수 있다. 상기 친유성 성분은 총 제형의 약 15중량% 내지 약 40중량%, 예를 들어 약 20중량%로 포함될 수 있다.

적합한 친유성 성분은 당업계에 공지되어 있으며 식물성, 견과류 및 종자 오일, 예컨대 아몬드 오일, 피마자유, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 면실유, 호호바 오일, 아마인 오일, 포도씨유, 유채씨유, 겨자유, 올리브 오일, 팜유 및 팜 핵유(palm kernel oil), 땅콩유, 홍화유, 참기름, 대두유, 해바라기씨유, 크램베 오일, 윗 점 오일(wheat germ oil), 및 코코아 버터; 동물성 기름 및 지방, 예컨대 라놀린, 탤로, 라드, 쇠기름, 버터지방, 밍크 오일, 및 어유; 탄화수소 및 석유계 유분(petroleum oil), 예컨대 바셀린, 미네랄 오일 및 유동 파라핀; 및 고급지방산, 예컨대 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 올레산, 12-히드록시스테아르산, 운데실렌산, 톨산, 라놀린 지방산, 이소스테아르산, 리놀레산 및 리놀렌산 및 이의 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

친유성 성분은 유화제를 포함할 수 있으며, 이는 에멀젼을 안정화시키는 데 사용되며 화학 구조에 소수성 및 친수성 성분 둘 모두 포함한다. 유화제는 또한 일반적으로 용해되지 않는 용매에서 성분의 용해를 도울 수 있다. 유화제는 일반적으로 분산된 액적 둘레에 보호 장벽을 제공하기 위해 오일:물 계면 상에 농축되고 흡착(absorbed)된다. 예시적인 유화제는 트라가칸트, 트리에탄올아민 올레에이트, 올레산칼륨, 올레산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 디옥틸 설포숙시네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 중합체, 예컨대 Spans^® (예를 들어, Span^® 20, 40, 60, 65, 80, 85), Tweens^® (예를 들어, Tween^® 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85), PEG 400 모노레에이트, PEG 400 모노스테아레이트, PEG 400 모노라우아레이트 및 PEG-40 수소화된 피마자유(피마자유의 폴리에틸렌 글리콜 유도체)를 포함한다. 유화제는 화학 구조 또는 작용 메커니즘에 따라 분류할 수 있다. 모든 유화제는 시스템에서 화학적으로 안정해야 하고, 불활성이어야 하며, 제형의 다른 구성요소와 화학적으로 반응하지 않아야 하며, 무독성이고 자극적이지 않아야 한다. 합성 유화제의 예는 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 알칼리 비누(예를 들어, 올레산나트륨 또는 올레산칼륨), 아민 비누(예를 들어, 트리에탄올아민 스테아레이트), 세제(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸술포숙신산나트륨, 도쿠세이트 나트륨), 소르비탄 에스테르(Spans^®), 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체(Tweens^®), 또는 글리세릴 에스테르를 포함한다. 히드로콜로이드 유화제의 예는 식물성 유도체(예를 들어, 아카시아, 트라가칸트, 한천, 펙틴, 카라기난, 레시틴), 동물성 유도체(예를 들어, 젤라틴, 라놀린, 콜레스테롤), 반합성제(예를 들어, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스) 및 합성 제제(예를 들어, Carbopols^®)을 포함한다. 고형 입자 유화제의 예는 벤토나이트, 비검, 헥토라이트, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄 및 삼규산마그네슘을 포함한다.

친유성 성분은 본 발명의 구현예에 따른 경화제를 포함할 수 있으며, 이는 실온에서 고형이지만 약 40℃ 내지 80℃의 온도 범위 내에서 용융되어 제형에 크림 같은 느낌을 제공하는 소수성 물질이다. 경화제의 양은 총 제형 중량의 약 1중량% 내지 약 10중량%일 수 있다. 적합한 경화제의 예는 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알코올, 라우릴 알코올, 미라클 알코올, 세토스테아릴 알코올, 백랍, 황랍, 밀랍, 칸데릴라 왁스, 면납, 카나우바 왁스, 베이베리 왁스, 쌀겨 왁스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 강화제는 세틸 알코올일 수 있다.

친유성 성분은 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 이의 전구 약물의 피부 내로의 흡수를 촉진하는 소수성 물질을 포함할 수 있으며, 이는 본원에서 "친유성 피내-침투 인핸서(lipophilic-intradermal-penetration enhancer)"로 지칭된다. 친유성-피내-침투 인핸서의 양은 총 제형 중량의 약 1중량% 내지 약 99중량%, 예를 들어, 약 1중량% 내지 약 15중량%일 수 있다. 적합한 친유성 피내 침투 인핸서는 이소프로필 미리스테이트, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 글리세롤 모노리놀레에이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 리놀레에이트, 이소프로필 미리스테이트/지방산 모노글리세라이드 조합, 이소프로필 미리스테이트/에탄올/L-락트산 조합, 이소프로필 팔미테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 카프레이트 및 메틸 라우레이트를 포함한다.

친유성 성분은 하나 이상의 지방족 알코올(예를 들어, C2 내지 C8 1가 알칸올 알코올) 및 하나 이상의 C8 내지 C30 지방족 에스테르의 혼합물을 포함할 수 있는 친유성 용매를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 친유성 용매는 하나 이상의 C8 내지 C30 지방족 에스테르일 수 있다. 적합한 1가 알칸올 알코올은 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등과 같은 C2 및 C3 알칸올이다. 이소프로필 알코올 및 에틸 알코올은 무색의 가연성 화합물이다. 이들은 물, 알코올, 에테르 및 클로로포름 중에서 혼화성(miscible)이다. 이소프로필 알코올 및 에틸 알코올은 광범위한 비극성 화합물을 용해한다. 또한 대체 용매에 비해 빠르게 증발하고 상대적으로 무독성이다. 본 제형에서, 이소프로필 알코올 및 에틸 알코올은 용매 및 투과 인핸서(permeation enhancer)로 작용한다. 적합한 지방족 에스테르는 라우릴 락테이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트, 라놀린 등이다. 라우릴 락테이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트 및 이소프로필 미리스테이트는 바람직한 지방족 에스테르이다. 라우릴 락테이트 및 프로필렌 글리콜 라우레이트는 특히 바람직한 지방족 에스테르이다. 이소프로필 미리스테이트를 함유하는 제형에서 이소프로필 미리스테이트는 완화제 뿐만 아니라 용매, 안정제 역할을 할 수 있다.

일부 구현예에서, 제형은 10중량% 내지 60중량%의 하나 이상의 지방족 알코올(예를 들어, 총 제형 중량의 10중량% 내지 50중량%, 10중량% 내지 40중량%, 20중량% 내지 60중량%, 20중량% 내지 50중량%, 또는 20중량% 내지 40중량%)을 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 제형은 총 제형 중량의 1중량% 내지 10중량%의 하나 이상의 지방족 에스테르(예를 들어, 1중량% 내지 6중량%, 2중량% 내지 10중량%, 2중량% 내지 6중량%, 3중량% 내지 10중량%, 또는 3중량% 내지 6중량%)를 포함할 수 있다.

제형에 존재하는 알코올은 피부 투과에 기여하며, 여기서 총 1가 알코올 농도는 최적의 피부 투과를 유지하기 위해 총 제형 중량의 50중량% 이하(예를 들어, 45중량% 이하, 40중량% 이하, 또는 35중량% 이하)일 수 있다.

계면활성제

본 발명의 구현예에 따른 제형은 에멀젼을 안정화시키기 위해 계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제는 양이온성, 비이온성, 음이온성 또는 양쪽성(amphoteric)일 수 있다. 계면활성제 및 에멀젼에 대한 광범위한 논의는 Gillian M. Eccleston, Emulsions in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 5, 137-184 (James C. Swarbrick & James C. Boylan eds. 1988)를 참조한다. 제형에 사용하기 위해, 계면활성제는 수중유형 에멀젼을 안정화시킬 수 있는 임의의 피내-허용되는 친수성 또는 소수성 물질 또는 물질의 혼합물일 수 있다. 당업자는 계면활성제 및 친유성 성분의 친수성-친유성 균형(HLB) 값에 기반하여 적합한 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물을 선택할 수 있을 것이다. 제형에서 계면활성제의 양은 총 제형 중량의 약 2중량% 내지 약 15중량%, 예를 들어 약 10중량%일 수 있다.

음이온성 계면활성제의 예는 암모늄 라우릴 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 암모늄 라우레스 설페이트, 나트륨 라우레스 설페이트, 알킬 글리세릴 에테르 설포네이트, 트리에틸아민 라우릴 설페이트, 트리에틸아민 라우레스 설페이트, 트리에탄올아민 라우릴 설페이트, 트리에탄올아민 라우레스 설페이트, 모노에탄올아민 라우릴 설페이트, 모노에탄올아민 라우레스 설페이트, 디에탄올아민 라우릴 설페이트, 디에탄올아민 라우레스 설페이트, 라우르 모노글리세라이드 나트륨 설페이트, 칼륨 라우릴 설페이트, 칼륨 라우레스 설페이트, 라우릴 사코신산 나트륨, 라우로일 사코신산 나트륨, 라우릴 사코신, 코코일 사코신, 암모늄 코코일 설페이트, 암모늄 라우로일 설페이트, 나트륨 코코일 설페이트, 나트륨 라우로일 설페이트, 칼륨 코코일 설페이트, 칼륨 라우릴 설페이트, 트리에탄올아민 라우릴 설페이트, 트리에탄올아민 라우릴 설페이트, 모노에탄올아민 코코일 설페이트, 모노에탄올아민 라우릴 설페이트, 나트륨 트리데실 벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실 벤젠 설포네이트, 코코넛 알킬 트리에틸렌 글리콜 에테르 설페이트의 나트륨 및 암모늄 염; 탈로우 알킬 트리에틸렌 글리콜 에테르 설페이트, 탈로우 알킬 헥사옥시에틸렌 설페이트, 디소듐 N-옥타데실설포숙신산, 디소듐 라우릴 설포숙신산, 이암모늄 라우릴 설포숙신산, 사나트륨 N-(1,2-디카르복시에틸)-N-옥타데실설포숙신산, 나트륨 설포숙신산의 디아밀 에스테르, 나트륨 설포숙신산의 디헥실 에스테르, 나트륨 설포숙신산의 디옥틸 에스테르, 도쿠세이트 나트륨, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

비이온성 계면활성제의 예는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 세틸 옥타노에이트, 코카미드 DEA, 코카미드 MEA, 코카미도 프로필 디메틸 아민 옥사이드, 코코넛 지방산 디에탄올 아미드, 코코넛 지방산 모노에탄올 아미드, 디글리세릴 디이소스테아레이트, 디글리세릴 모노이소스테아레이트, 디글리세릴 모노라우레이트, 디글리세릴 모노올레에이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 에톡실화 피마자유, 글리세릴 모노이소스테아레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노미리스테이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 트리이소스테아레이트, 글리세릴 트리올레이트, 글리콜 디스테아레이트, 글리콜 모노스테아레이트, 이소옥틸 스테아레이트, 라우르아미드 DEA, 라우르산 디에탄올 아미드, 라우르산 모노에탄올 아미드, 라우르산/미르스트산 디에탄올 아미드, 라우릴 디메틸 아민 옥사이드, 라우릴/미리스틸 아미드 DEA, 라우릴/미리스틸 디메틸 아민 옥사이드, 메틸 글루세스, 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 올레아미드 DEA, PEG-디스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 부틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 라우릴 아민, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에스테르, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 옥틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 아민, 폴리옥시에틸렌 올레일 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 에스테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 아민, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 탈로우 아민, 폴리옥시에틸렌 트리데실 에테르, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 스테아르아미드 DEA, 스테아르산 디에탄올 아미드, 스테아르산 모노에탄올 아미드, 라우레스-4, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한 Cremophor RH 40TM(폴리옥실 40 수소화된 피마자유), Cremophor ELTM(폴리옥실 35 피마자유), Cremophor ELPTM(폴리옥실 35 피마자유) 및 Solutol HS 15TM(마크로골 15 히드록시스테아레이트), PEG-40 팜 핵유, PEG-50 수소화된 피마자유, PEG-60 피마자유, 모노스테아레이트(및 이의 유도체), 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 스테아레이트, 노닐 페놀, 옥틸 페놀, 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드, 라우로일 폴리옥시글리세리드, 스테아로일 폴리옥실글리세리드 및 d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙신산, 또는 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 비이온성 계면활성제는 Cremophor RH 40TM(폴리옥실 40 수소화된 피마자유), Cremophor ELTM(폴리옥실 35 피마자유), Cremophor ELPTM(폴리옥실 35 피마자유), Solutol HS 15TM(마크로골 15 히드록시스테아레이트) 또는 TPGS^TM(d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙신산)일 수 있다. 예를 들어, 비이온성 계면활성제는 Cremophor RH 40TM(폴리옥실 40 수소화된 피마자유), Cremophor ELTM(폴리옥실 35 피마자유) 또는 Cremophor ELPTM(폴리옥실 35 피마자유) 등이다.

양쪽성 계면활성제의 예는 나트륨 N-도데실-γ알라닌, 나트륨 N-라우릴-γ-이미노디프로피오네이트, 미리스토암포아세테이트, 라우릴 베타인, 라우릴 설포베타인, 나트륨 3-도데실-아미노프로피오네이트, 나트륨 3-도데실아미노프로판 설포네이트, 나트륨 라우로암포아세테이트, 코코다이메틸 카르복시메틸 베타인, 코코아미도프로필 베타인, 코코베타인, 라우릴 아미도프로필 베타인, 올레일 베타인, 라우릴 디메틸 카르복시메틸 베타인, 라우릴 디메틸 알파카르복시에틸 베타인, 세틸 디메틸 카르복시메틸 베타인, 라우릴 비스-(2-히드록시에틸)카르복시메틸 베타인, 스테아릴 비스-(2-히드록시프로필)카르복시메틸 베타인, 올레일 디메틸 감마-카르복시프로필 베타인, 라우릴 비스-(2-히드록시프로필)알파-카르복시에틸 베타인, 올레아미도프로필 베타인, 코코 디메틸 설포프로필 베타인, 스테아릴 디메틸 설포프로필 베타인, 라우릴 디메틸 설포에틸 베타인, 라우릴 비스-(2-히드록시에틸)설포프로필 베타인, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

양이온성 계면활성제의 예는 베헤닐 트리메틸 암모늄 클로라이드, 비스(아실옥시에틸)히드록시에틸 메틸 암모늄 메토설페이트, 세트리모늄 브로마이드, 세트리모늄 클로라이드, 세틸 트리메틸 암모늄 클로라이드, 코카미도 프로필아민 옥사이드, 디스테아릴 디메틸 암모늄 클로라이드, 디탈로우디모늄 클로라이드, 구아 히드록시프로필트리모늄 클로라이드, 라우랄코늄 클로라이드, 라우릴 디메틸아민 옥사이드, 라우릴 디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 라우릴 폴리옥시에틸렌 디메틸아민 옥사이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 라우르트리모늄 클로라이드, 메틸-1-올레일 아미드 에틸-2-올레일 이미다졸리늄 메틸 설페이트, 피콜린 벤질 암모늄 클로라이드, 폴리쿼터뮴, 스테아르알코늄 클로라이드, 스테라일 디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 스테아릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸글리신, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

보존제 및 항산화제

본 발명의 일 구현예에 따른 제형은 Preservatives for Cosmetics, 3rd Edition, (Steinberg, D. C. Allured Pub. Corp. 2012)에 기재된 것과 같은 보존제를 포함할 수 있다. 일반적으로 국소 제형은 제형의 안정성에 부정적인 영향을 미치고 사용자를 감염시킬 수 있는 미생물 오염으로부터 보존해야 한다. 제형에 존재하는 경우, 보존제의 양은 총 제형 중량의 약 0.001중량% 내지 약 1중량%, 예를 들어 약 0.01중량% 내지 약 0.5중량%일 수 있다. 일부 경우에, 국소 제형에 존재하는 약제(medicament) 및 부형제를 보존하기 위해 항산화제를 포함하는 것이 또한 유리하다. 일부 약제 및 부형제는 산소에 불안정하고 산화될 수 있다. 항산화제는 산화에 의한 화학적 분해에 민감한 치료제의 안정성을 향상시키기 위해 약제학적 제형에 포함된다. 항산화제는 일반적으로 치료제보다 더 높은 산화 잠재력을 나타내거나 자유 라디칼-유도 약물 분해를 억제하는 분자이다. 제형에 존재하는 경우, 항산화제의 양은 총 제형 중량의 약 0.001중량% 내지 약 1중량%, 예를 들어 약 0.01중량% 내지 약 0.5중량%일 수 있다.

보존제의 예는 4차 아민, 예컨대 쿼터늄 15, 벤잘코늄 클로라이드, 세트리미드, 벤제토늄 클로라이드; 및 이미다졸리디닐 우레아; 유기산, 예컨대 소르브산, p-히드록시벤조산, 및 벤조산; 파라벤, 예컨대 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 및 부틸라벤; 알코올, 예컨대 벤질 알코올 및 이소프로필 알코올; 페놀, 예컨대 트리클로산, 클로르헥시딘, 및 티메로살; 히단토인 유도체; 클로로메틸티아졸린; 메틸이소티아졸린; 페녹시에탄올; 헥세티딘; 클로로헥시딘글루코네이트; 및 이미다졸리디닐우레아를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

항산화제의 예는 아스코르브산 유도체(예를 들어, 아스코르브산, 에리소르브산, 아스코르브산 나트륨), 티올 유도체(예를 들어, 티오글리세롤, 시스테인, 아세틸시스테인, 시스틴, 디티오에리테리톨, 디티오트레이톨, 글루타티온), 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 아황산염(예를 들어, 나트륨 설페이트, 중아황산나트륨, 아세톤 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 포름알데히드 설폭실산나트륨, 티오황산나트륨), 노르디히드로과이아레트산 및 비타민 E(예를 들어, 토코페롤, 토코트리에놀)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비타민 E는 토코페롤 및 토코트리에놀 둘 모두를 포함하는 8가지 지용성 화합물 그룹을 지칭한다. 비타민 E는 많은 생물학적 기능을 가지고 있으며; 항산화 기능은 가장 중요하고 매우 잘 공지된 것 중 하나이다. 이는 본 제형에서 그대로 작용한다. 부틸화 히드록시톨루엔(BHT)은 친유성 유기 화합물이며, 화학적으로 페놀의 유도체이다. 본 제형에서 이는 항산화 및 항균 화합물로 작용한다.

본원에 개시된 제형은 UVB 및 UVA(자외선) 방사선을 흡수하는 분자식 C14H12O3인 옥시벤존((2-히드록시-4-메톡시페닐)-페닐메탄온)을 포함할 수 있다. 옥시벤존은 대부분의 유기 용매에 쉽게 용해되는 무색 결정을 형성하고 제형의 광안정성에 기여한다.

소포제

본 발명의 구현예에 따른 제형은 제조를 용이하게 하기 위해 소포제를 포함할 수 있다. 소포제는 공기-액체 계면을 불안정하게 하여 기포를 소산시키고 액체가 에어 포켓에서 배출하도록 한다. 제형에 존재하는 경우, 소포제의 양은 총 제형 중량의 약 0.01중량% 내지 약 1중량%, 예를 들어 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%일 수 있다.

소포제의 예는 시메티콘, 디메티콘, 에탄올 및 에테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

연화제, 보습제 및 피부 보호제

본 발명의 구현예에 따른 제형은 연화제, 보습제 또는 피부 보호제를 포함할 수 있다. 피부를 진정시키고 수분을 공급하기 위해 연화제 또는 보습제를 사용할 수 있다. 제형에 존재하는 경우, 보습제, 피부 보호제 또는 연화제의 양은 총 제형 중량의 약 1중량% 내지 약 10중량%, 예를 들어 약 2중량% 내지 약 5중량%일 수 있다.

보습제의 예는 글리세린, 소르비톨, 트리아세틴, 폴리에틸렌 또는 부틸렌 글리콜, 우레아, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 에탄올, 및 이소프로판올, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 보습제는 소르비톨, 예를 들어 70% 소르비톨 수용액일 수 있다. 연화제의 예는 콜레스테롤 및 글리세롤, 미리스틸 락테이트, 이소프로필 팔미테이트, 경질 유동 파라핀(light liquid paraffin), 세테아릴 알코올, 라놀린, 라놀린 유도체, 미네랄 오일, 바셀린, 세틸 에스테르 왁스, 콜레스테롤, 글리세롤, 글리세롤 모노스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 레시틴, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 피부 보호제의 예는 비타민 E 오일, 알라토인, 글리세린, 아연 옥사이드, 비타민 A, B(예를 들어, 비오틴 및 판토텐산), C, E, F, H 및 P, 및 이의 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

침투 인핸서

본 발명의 구현예에 따른 제형은 침투 인핸서를 포함할 수 있다. 제형에 존재하는 경우, 침투 인핸서의 양은 총 제형 중량의 약 0.5중량% 내지 약 10중량%, 예를 들어, 약 0.5중량% 내지 약 1중량%, 약 1중량% 내지 약 2중량%, 약 2중량% 내지 약 3중량%, 약 3중량% 내지 약 4중량%, 약 4중량% 내지 약 5중량%일 수 있다. 한 예에서, 침투 인핸서의 양은 총 제형 중량의 약 2중량% 내지 약 5중량%일 수 있다.

침투 인핸서는 국부 효과를 제공하기 위해 각질층을 통해 그리고 진피/피부분절 내로 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 전송을 최적화하기 위해 제형에 포함될 수 있다. 국소 제형에서 침투 인핸서의 용도에 대한 논의는 일반적으로 Percutaneous Penetration Enhancers (Eric W. Smith & Howard I. Maibach eds. 1995); Ghosh, T. K. 등. Pharm. Tech. 1993, 17, 72; Ghosh, T. K. 등. Pharm. Tech. 1993, 17, 62; Ghosh, T. K. 등. Pharm. Tech. 1993, 17, 68를 참조한다. 침투 인핸서는 약리학적으로 불활성, 무독성, 및 비알레르기성이어야 하고, 신속하고 가역적인 작용 개시가 있어야 하며, 본원에 기재된 제형과 상용성이어야 한다.

예시적인 피부 침투 인핸서(skin penetrating enhancer)는 미국 특허 제6,083,996호 및 제6,118,020호에 기재된 도데실 2-(N,N 디메틸아미노) 프로피오네이트(DDAIP)와 같은 알킬 (N,N-이치환된 아미노 알카노에이트) 에스테르; 수분산성 산 중합체, 예컨대 폴리아크릴산 중합체, 카보머(예를 들어, B. F. Goodrich Company(애크런, 오하이오)로부터 입수가능한 Carbopol^TM 또는 Carbopol 940P^TM), 폴리아크릴산의 공중합체(예를 들어, B. F. Goodrich Company로부터의 Pemulen^TM 또는 버지니아주 리치몬드의 A. H. Robbins로부터의 Polycarbophil^TM: 다당류 검, 예컨대 한천 검, 알기네이트, 카라기난 검, 가티 검, 카라야 검, 카다야 검, 람산 검, 잔탄 검 및 갈락토만난 검(예를 들어, 구아 검 , 캐롭 검, 및 로커스트 빈 검) 뿐만 아니라 당업계에 공지된 다른 검(예를 들어, Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R. L., BeMiller JN (eds.), 3rd Ed. Academic Press (1992) 및 Davidson, R. L., Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980)) 참조; 또는 이들의 조합을 포함한다.

본 목적에 적합한 "가교된 폴리아크릴산 동종중합체(homopolymer)"는 당 또는 폴리알코올의 폴리알케닐 에테르로 가교된 아크릴산의 고분자량 중합체, 예컨대 알릴 수크로스, 알릴 펜타크리티리톨 등, 예컨대 Carbopol^® 980 NF 등이다. Carbopol^®980 NF는 오하이오주 클리블랜드의 Lubrizol Advanced Materials, Inc.에서 상업적으로 입수가능하다. 본 목적에 적합한 "가교된 폴리아크릴 혼성중합체(intercopolymer)"는 이종 중합체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜의 블록 공중합체 및 장쇄, 예를 들어, C1-C24 알킬 산 에스테르, 예컨대 Carbopol^® Ultrez 10 NF 등을 함유하는 당 또는 폴리알코올의 폴리알케닐 에테르로 가교된 아크릴산 및 C1-C24 알킬메타크릴레이트의 고분자량 공중합체이다. Carbopol^® Ultrez NF는 오하이오주 클리블랜드의 Lubrizol Advanced Materials, Inc.에서 상업적으로 입수가능하다. 제형에서 혼성중합체-동종중합체 중량비는 약 2.5:1일 수 있다.

다른 적합한 중합체성 피부 침투 인핸서는 셀룰로오스 유도체, 예컨대 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 또한, 원하는 경우, 공지된 경피 침투 인핸서(transdermal penetrating enhancer)를 첨가할 수도 있다. 침투 인핸서의 예는 디메틸 아세트아미드(DMA), 2-피롤리돈, N,N-디에틸-m-톨루아미드(DEET), 1-도데실아자시클로헵탄-2-온(Azone^TM, Nelson Research의 등록 상표), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈, 티오글리콜산칼슘 및 기타 인핸서, 예컨대 디옥솔란, 환형 케톤 및 이의 유도체, 트랜스큐톨 P, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 라우릴 알코올, 살리실산, 옥톨리페닐폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, N-데실메틸설폭사이드, 디메틸설폭사이드(DMSO), 및 미국 특허 제4,755,535호; 제4,801,586호; 제4,808,414호; 및 제4,920,101호에 개시된 바와 같은 아자시클로 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

또한 테트라데실(N,N-디메틸아미노) 아세테이트, 도데실(N,N-디메틸아미노) 아세테이트, 데실(N,N-디메틸아미노) 아세테이트, 옥틸(N,N-디메틸아미노) 아세테이트, 및 도데실(N,N-디에틸아미노) 아세테이트를 포함하는 미국 특허 제4,980,378호 및 미국 특허 제5,082,866호에 기재된 바와 같은 알킬 N,N-2-(이치환된 아미노) 알카노에이트인 생분해성 흡수 인핸서의 그룹이 예시된다.

본 발명의 구현예에서 유용한 피부 침투 인핸서의 예는 미국 특허 제6,118,020호에 기재된 이소프로필 미리스테이트; 이소프로필 팔미테이트; 디메틸 설폭사이드; 데실 메틸 설폭사이드; 중쇄 지방산의 디메틸알라닌 아미드; 도데실 2-(N,N-디메틸아미노) 프로피오네이트 또는 이의 염, 예컨대 이의 무기염(예를 들어, 염산, 브롬화수소산염, 황산, 인산 및 질산 부가염) 및 유기염(예를 들어, 아세트산, 벤조산, 살리실산, 글리콜산, 숙신산, 니코틴산, 타르타르산, 말레산, 말산, 파모산, 메탄설폰산, 시클로헥산설팜산, 피크르산 및 락트산 부가 염); 및 미국 특허 제4,980,378호 및 미국 특허 제5,082,866호에 기재된 알킬 2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트를 포함한다.

증점제

본 발명의 구현예에 따른 제형은 하나 이상의 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 증점제는 점도를 증가시키고 생체접착성(bioadhesive) 특성을 개선하는 데 사용된다. 제형에 존재하는 경우, 증점제의 양은 총 제형 중량의 약 1중량% 내지 10중량%, 예를 들어 약 2중량% 내지 약 5중량%일 수 있다.

증점제의 예는 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 잔탄 검, 구아 검, 한천, 카라기난 검, 젤라틴, 카라야, 펙틴 및 로커스트-빈 검, 알리긴산, 벤토나이트 카보머, 포비돈 및 트라가칸트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

생체접착성 중합체

본 발명의 구현예에 따른 제형은 생체접착성 중합체를 포함할 수 있다. 접착제로 작용하는 것 외에도, 생체접착성 중합체는 피부에 수분을 공급하고 투과성을 향상시키는 데 유용할 수 있다. 또한, 생체접착성 중합체는 증점제로 기능할 수 있다. 생체접착성 중합체의 예는 펙틴, 알긴산, 키토산, 히알루론산, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트-20, -21, -40, -60, -61, -65, -80, -81, -85; 폴리(에틸렌글리콜), 예컨대 PEG-7, -14, -16, -18, -55, -90, -100, -135, -180, -4, -240, -6, -8, -9, -10, -12, -20 또는 -32; 올리고당 및 다당류, 예컨대 젤란, 카라기난, 잔탄 검, 아라비아 검 및 덱스트란; 셀룰로오스 에스테르 및 셀룰로오스 에테르; 개질된 셀룰로오스 중합체, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 에틸셀룰로오스; 폴리에테르 중합체 및 올리고머, 예컨대 폴리옥시에틸렌; 긴 소수성 쇄(long hydrophobic chain)(예를 들어, 약 12개 내지 20개의 탄소 원자의 지방족 쇄)을 갖는 다양한 반응성 수소 함유 화합물과 폴리(에틸렌 옥사이드)의 축합물, 예를 들어 지방산, 지방 알코올, 지방 아미드, 다가 알코올을 갖는 폴리(에틸렌 옥사이드)의 축합물; 폴리에테르 화합물, 예컨대 폴리(메틸 비닐 에테르), 10개 미만 반복 단위의 폴리옥시프로필렌; 폴리에테르 화합물, 예컨대 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체; 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체 및 다른 부형제의 혼합물, 예를 들어 플루로닉 레티신 오르가노겔(International Journal of Pharmaceutical Compounding 1997, 1, 71 참조); 폴리(비닐 알코올); 폴리아크릴아미드; 가수분해된 폴리아크릴아미드; 폴리(비닐 피롤리돈); 폴리(메타크릴산); 폴리(아크릴산) 또는 가교된 폴리아크릴산, 예컨대 카보머, 즉, 펜타에리트리톨의 알릴 에테르, 수크로스의 알릴 에테르 또는 프로필렌의 알릴 에테르로 가교된 아크릴산의 동종중합체(예를 들어, 뉴저지주 위호켄의 3V Inc.로부터 상업적으로 입수가능한 Acrisint^® 400, 410 , 또는 430); Orabase^®(즉, 매사추세츠주 니덤의 Hoyt laboratories로부터 상업적으로 입수가능한 가소화된 탄화수소 겔 중의 젤라틴, 펙틴 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물); Carafate^®(미주리주 캔자스시티의 Marion Laboratories, Inc.로부터 상업적으로 입수가능한 황화 수크로스 및 수산화알루미늄)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 예에서, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체는 생체접착성 중합체로 사용될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따른 제형은 하나 이상의 추가 성분, 예컨대 하나 이상의 불활성 담체, 지질 흡수제, 점도 안정화제, 퇴색 방지제, 안정화제, 수분 흡수제, 방향제, 착색제, 필름-형성 물질, 및 리팻팅제(refatting agent) 등을 포함할 수 있다. 당업자는 최종 국소 제형에서 원하는 물리적 및 화학적 특성에 기반하여 그러한 추가 부형제를 선택할 수 있을 것이다. 단일 부형제가 다중 기능 및 특성을 가질 수 있는 것으로 이해된다.

상기 제제는 다양한 제형으로 사용될 수 있다. 연고 및 크림은 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 베이스로 제형화할 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있고 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 액체 스프레이는 예를 들어 특별히 설계된 마개를 통해 가압 팩에서 편리하게 전달된다. 수중유 에멀젼은 제형, 패치, 붕대 및 물품에도 사용될 수 있다. 이러한 시스템은 반고형 에멀젼, 마이크로-에멀젼 또는 폼-에멀젼 시스템이다. 일반적으로 이러한 시스템은 "크림색이 도는 흰색" 외형을 갖는다. 유지상(oleaginous phase)은 장쇄 알코올(세틸, 스테아릴), 장쇄 에스테르(미리스테이트, 팔미테이트, 스테아레이트), 장쇄 산(팔미트산, 스테아르산), 식물성 및 동물성 오일 및 각종 왁스를 함유할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 이들은 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 양쪽성 계면활성제, 또는 특히 비이온성 계면활성제의 조합으로 만들어질 수 있다.

한 구현예에서, Lipoderm^® (Professional Compounding Centers of America, 텍사스 휴스턴)이 본원에 기재된 제형에 혼합된다. Transcutol-P(에톡시디글리콜, 예를 들어 뉴저지주 웨스트우드의 Gattefosse로부터 상업적으로 입수가능)와 같은 대체 연고 베이스는 당업자에게 공지되어 있다. 충분한 Lipoderm^® 베이스가 혼합되어 제형의 활성 성분에 대한 담체 역할을 한다. 전형적으로, Lipoderm^® 베이스는 총 제형의 약 70% 초과를 구성할 것이고, 예를 들어 제형의 약 74%는 Lipoderm^® 베이스이다. Lipoderm^® 베이스는 담체로 기능하며 피부를 통한 침투력을 향상시킨다. 또한 저자극성이며 미관적으로 돋보이게 한다.

본 발명의 구현예에 따른 겔 베이스는 레시틴, 이소프로필 팔미테이트, 폴록사머 407 및 물을 포함할 수 있다. 상이한 점도 및 촉감을 갖는 국소 담체는 당업계에 공지되어 있다. 상기 활성 성분은 약제학적으로 허용되는 담체 내에 치료학적 유효량으로 분산되어 신경병증 및 상기 기재된 다른 질병을 치료할 수 있다. 국소 제형(총 중량 그램당)은 100그램당 약 15그램 내지 30그램(예를 들어, 20그램, 25그램 또는 30그램)의 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일에탄아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물을 포함할 수 있다. 이에 따라 다른 제제가 첨가될 수 있다.

국소 투여 단위 형태는 당업계에 기재된 다양한 기술을 활용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,861,800호; 제4,868,218호; 제5,128,145호; 제5,190,763허; 및 제5,242,950호; 및 외국 특허 문서 EP-A 404807; EP-A 509761; 및 EP-A 593807 참조. 셀레길린이 접착제에 직접 혼입되고 이 혼합물은 배킹 시트(backing sheet) 상에 주조되는 모놀리식 패치 구조가 활용될 수 있다. 대안적으로, 산 부가염으로서의 셀레길린은 예를 들어 외국 특허 공보 EP-A 593807에 기재된 바와 같이 염을 셀레길린이 없는 염기로 전환시키는 다층 패치에 혼입될 수 있다. 또한, 예를 들어 5-15%의 셀레길린이 액체 및 판매된 폴리에틸렌 글리콜, 중합체 및 비이온성 계면활성제의 혼합물과 조합되고, 선택적으로 프로필렌 글리콜 및 유화제가 첨가되는 이액성 액정 조성물(lyotropic liquid crystalline composition)을 사용하는 장치를 사용할 수도 있다. 이러한 국소 제형의 제조에 대한 추가 세부사항은 외국 특허 공보 EP-A 509761을 참조할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "약물 전달 시스템", "약물/인핸서 조성물" 또는 임의의 유사한 용어는 침투 인핸서와 조합하여 국소적으로 전달될 약물을 함유하는 제형화된 조성물을 지칭한다. 희석제, 피부 자극 감소제, 담체 또는 비히클, 부형제, 가소제, 연화제, 또는 기타 첨가제 및 이의 혼합물과 같은 기타 약제학적으로 허용되는 물질 또는 첨가제가 약물/인핸서 조성물에 포함될 수 있으며, 단, 이러한 첨가제는 매트릭스 패치의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는다.

본원에 사용된 용어 "매트릭스", "매트릭스 시스템" 또는 "매트릭스 패치"는 생체적합성 중합체 상, 예를 들어 감압 접착제에 용해 또는 현탁된 활성 침투제 또는 약물을 지칭하며, 이는 또한 다른 성분을 포함할 수 있거나 또는 인핸서가 또한 용해 또는 현탁되어 있다. 이 정의는 이러한 중합체 상이 감압 접착제에 적층되거나 오버레이 접착제와 함께 사용되는 구현예를 포함하는 것을 의미한다. 매트릭스 시스템은 일반적으로 그리고 바람직하게는 이의 원위 표면(distal surface) 상에 적층된 불투과성 필름 배킹을 갖는 접착제 층, 및 국소 적용 전에 접착제의 근위 표면(proximal surface) 상에 이형 라이너를 포함한다. 필름 배킹은 매트릭스 패치의 중합체 상을 보호하고 약물 및/또는 인핸서가 주위 환경으로 방출되는 것을 방지한다. 이형 라이너는 불침투성 배킹과 유사하게 기능하지만, 패치를 적용 위치에 적용하기 전에 매트릭스 패치에서 제거된다. 매트릭스 패치는 이러한 배킹 및 이형 라이너 구성요소를 일상적으로 함유하는 국소 약물 전달 분야에 공지되어 있고, 본원에 기재된 제형에 따른 매트릭스 패치는 이러한 배킹 및 이형 라이너 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 미국 특허 제5,122,383호는 이러한 배킹 및 이형 라이너를 기재하고 있다. 따라서, 매트릭스 시스템은 중합체성 담체 중의 약물 제형의 단위 투여 형태에 관한 것으로, 또한 진피, 즉, 피부 또는 점막과의 약물 전송 관계에서 중합체성 층의 약물 조성물을 유지하기 위해 제형화된 인핸서 및 기타 구성요소를 함유한다. 매트릭스 패치는 "액체 저장소 패치(liquid reservoir patch)"와 구별되며, 여기서 활성 투과제 또는 약물은 국소 적용, 예를 들어, 미국 특허 제4,983,395호에 대한 투과성 막 및 접착제로 적절하게 구성된 반대면 및 불투과성 후면을 갖는 폐색 장치(occlusive device)에 함유된 겔화 액체에 용해된다.

국소 제형은 통상적인 수성 또는 비수성 비히클, 예를 들어 크림, 연고 로션 또는 페이스트 또는 약용 플라스터, 패치 또는 막 형태를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "유효량"의 약물 또는 투과제는 부작용 없이 원하는 국부 또는 전신 효과를 제공하기에 무독성이지만 충분한 양의 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된 투과 인핸서의 "유효량"은 원하는 막 투과성 증가를 제공하고, 이에 따라 원하는 침투 깊이, 투여 속도, 및 약물의 양을 제공하도록 선택된 양에 관한 것이다.

본원에 사용된 "적용 부위"는 장치, 패치 또는 드레싱 수단의 유무에 관계없이 국소 적용에 적합한 부위, 예를 들어 척주, 귀 뒤, 팔, 등, 가슴, 복부, 다리, 발등 상 등에 관한 것이다. 예를 들어, 크림은 통증 부위 또는 척추 피부분절(spine dermatome)(들)의 통증 부위, 예를 들어 임의의 다리, 무릎 또는 발 신경병증의 경우, l2-s2에 적용될 수 있다.

본원에 기재된 제형의 침투 향상 조성물은 사용된 국소 비히클, 사용된 전신 및/또는 국소 활성제, 및 추구하는 생물학적 효과의 유형에 따라 소량의 제형 또는 다량을 구성할 수 있다. 침투 인핸서의 총량이 종래 기술의 것과 거의 동일할 것이기 때문에 이러한 양은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 침투 향상 조성물의 효능이 크게 증가하는 경우, 더 적은 양을 사용할 수 있다.

킬레이트제

본 발명의 구현예에 따른 제형은 킬레이트제를 포함할 수 있다. 제형에서 화학물질 및 약물을 안정화시키기 위한 킬레이트제의 용도는 공지되어 있다. 킬레이트제는 미량의 금속 이온을 제거하는 역할을 한다. 가장 일반적으로 킬레이트화는 금속 이온을 수반한다. 이러한 능력을 가진 화합물은 킬레이트제 또는 킬레이트 리간드로 공지되어 있다. 많은 산화 및 분해 반응을 포함하는 많은 반응은 제형에 존재하는 미량의 금속 이온에 의해 촉매된다. 많은 약물은 금속 이온에 의해 촉매되는 산화 및 가수분해 반응을 통해 분해될 수 있다. 따라서 금속 이온의 존재는 이러한 약물의 분해를 유의하게 가속화시킬 수 있다. 킬레이트제는 제형에서 약물의 분해를 방지하는 데 유용하다. EDTA(에틸렌 디아민 테트라아세트산) 및 이의 염은 강력한 킬레이트제의 예이다. EDTA는 이의 산화를 지연시켜 용액에서 약물을 안정화시키는 것으로 공지되어 있다. 예시적인 킬레이트제는 EDTA, EDTA의 염(예를 들어, EDTA의 디소듐 염), 데페록사민, 나트륨 디에틸디티오카르바메이트, 페니실라민, 펜테테이트 칼슘, 펜텐산의 나트륨 염, 디메르캅토숙신산, 트리에틸렌테트라민, 니트릴로트리아세트산, 트랜스-디아미노시클로헥산테트라아세트산(DCTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 비스(아미노에틸)글리콜에테르-N,N,N',N'-테트라아세트산, 이미노디아세트산, 아세트산, 타르타르산, 푸마르산 또는 이의 염을 포함한다.

에데테이트 디소듐은 또한 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)의 디소듐염으로 공지되어 있다. EDTA는 여러 염 형태, 특히 디소듐 EDTA 및 칼슘 디소듐 EDTA로 제공된다. EDTA는 주로 수용액에서 금속 이온을 격리(sequester)하는 데 사용된다. 퍼스널케어 제품에서, 공기에 대한 안정성을 개선시키기 위해 이것이 화장료에 첨가된다. 이는 본 제형에서 자유 라디칼 및 불순물을 결합하는 데 도움이 되는 킬레이트제 역할을 한다.

완충제

본 발명의 구현예에 따른 제형은 완충제 또는 pH 개질제를 포함할 수 있다. 화합물 안정성 및 피부 투과 및 치료제의 용해도와 같은 기타 요인 둘 모두에 대해 약제학적 제형에 대한 최적의 pH 범위가 있는 경우가 많다. 이는 제형의 구성요소가 너무 산성이거나 염기성이기 때문에 제형 중에 pH를 조정해야 할 수 있다. 완충제 시스템은 종종 원하는 범위 내에서 pH를 유지하는 데 사용된다. 예시적인 pH 개질제는 아세트산, 아디프산, 탄산 암모늄, 수산화 암모늄, 인산 암모늄, 붕산, 시트르산, 디에탄올아민, 푸마르산, 염산, 말산, 질산, 프로피온산, 아세트산칼륨, 중탄산칼륨, 염화 칼륨, 시트르산 칼륨, 메타인산 칼륨, 인산 칼륨, 아세트산 나트륨, 중탄산 나트륨, 붕산 나트륨, 탄산 나트륨, 염화 나트륨, 시트르산 나트륨, 글리콜산 나트륨, 수산화 나트륨, 락테이트 나트륨, 인산 나트륨, 프로피온산 나트륨, 숙신산, 황산, 타르타르산, 트리에탄올아민, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

트리에탄올아민은 3차 아민 및 트리올 둘 모두인 유기 화합물이다. 다른 아민과 마찬가지로, 트리에탄올아민은 염기이며 본 제형에서 pH 개질제로 기능한다. 트리에탄올아민은 주로 유화제 및 계면활성제로 사용된다. 트리에탄올아민은 지방산을 중화시키고 pH를 조정 및 완충하며 물에 완전히 용해되지 않는 오일 및 기타 성분을 가용화한다.

예시적인 제형

한 구현예에서, 국소 제형은 중량 기준으로 다음을 포함할 수 있는 수중유 에멀젼일 수 있다:

약 0.5% 내지 약 15%의 라니세민,

약 0.01% 내지 약 1%의 킬레이트제,

약 0.15% 내지 약 1.5%의 가교된 폴리아크릴산 혼성중합체,

약 0.15% 내지 약 1.5%의 가교된 폴리아크릴산 동종중합체,

약 2.5% 내지 약 6% 옥시벤존,

약 0.25% 내지 약 2.5%의 유화제,

약 5% 내지 약 15%의 수혼화성 알킬렌 글리콜,

약 10% 내지 약 30%의 C₂내지 C₃알칸올,

약 0.5% 내지 약 2.5%의 화장료 보존제,

약 0.02% 내지 약 2%의 항산화제,

약 0.001% 내지 약 0.1%의 연화제,

제형의 pH 값을 약 4.5 내지 약 6의 범위로 유지하기에 충분한 양의 완충제, 및

나머지 물.

예를 들어, 국소 제형은 중량 기준으로 다음을 포함할 수 있다:

약 10%의 라니세민,

약 0.05% 에틸렌디아민테트라아세트산의 디소듐염,

약 1.25%의 가교된 폴리아크릴산 혼성중합체,

약 0.5%의 가교된 폴리아크릴산 동종중합체,

약 5%의 옥시벤존,

약 0.5%의 PEG-40 수소화된 피마자유,

약 10% 프로필렌 글리콜,

약 10%의 무수 에탄올,

약 9%의 이소프로판올,

약 1%의 벤질 알코올,

약 0.05% 비타민 E,

약 1%의 부틸화 히드록시톨루엔,

약 3%의 이소프로필 미리스테이트,

약 1.5% 트리에탄올아민, 및

나머지 물.

또 다른 예에서, 국소 제형은 중량 기준으로 다음을 포함할 수 있다:

약 5%의 라니세민,

약 0.05% 에틸렌디아민테트라아세트산의 디소듐염,

약 1.25%의 가교된 폴리아크릴산 혼성중합체,

약 0.5%의 가교된 폴리아크릴산 동종중합체,

약 5%의 옥시벤존,

약 0.5%의 PEG-40 수소화된 피마자유,

약 10% 프로필렌 글리콜,

약 10%의 무수 에탄올,

약 9%의 이소프로판올,

약 1%의 벤질 알코올,

약 0.05% 비타민 E,

약 1%의 부틸화 히드록시톨루엔,

약 3%의 이소프로필 미리스테이트,

약 1.5% 트리에탄올아민, 및

나머지 물.

약 0.5%의 라니세민,

약 0.05% 에틸렌디아민테트라아세트산의 디소듐염,

약 1.25%의 가교된 폴리아크릴산 혼성중합체,

약 0.5%의 가교된 폴리아크릴산 동종중합체,

약 5%의 옥시벤존,

약 0.5%의 PEG-40 수소화된 피마자유,

약 10% 프로필렌 글리콜,

약 10%의 무수 에탄올,

약 9%의 이소프로판올,

약 1%의 벤질 알코올,

약 0.05% 비타민 E,

약 1%의 부틸화 히드록시톨루엔,

약 3%의 이소프로필 미리스테이트,

약 1.5% 트리에탄올아민, 및

나머지 물.

수중유 에멀젼은 크림과 같은 점조도(consistency)을 가질 수 있다.

또 다른 구현예에서, 국소 제형은 중량 기준으로 다음을 포함할 수 있는 조성물일 수 있다:

약 0.5% 내지 약 15%의 라니세민,

라니세민의 피부 침투를 향상시키기에 충분한 양으로 존재하는 비염기성 중합체 피부 침투 인핸서로서, 여기서 중합체 피부 침투 인핸서는 수분산성 산 중합체, 다당류 검, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군의 구성원인, 비염기성 중합체 피부 침투 인핸서; 및 본질적으로 물로 이루어진 담체; 및

하나 이상의 지방족 C₂내지 C₈알코올 및 지방족 C₈내지 C₃₀에스테르의 조합인 친유성 용매로서, 여기서 친유성 용매는 약 10% 내지 약 40%의 양으로 존재하고, 여기서 지방족 알코올의 중량비 대 에스테르의 중량비는 약 7 내지 약 1의 범위인, 친유성 용매.

비염기성 중합체 피부 침투 인핸서는 가교된 폴리아크릴산 혼성중합체, 가교된 폴리아크릴산 동종중합체, 2-디메틸아미노프로피온산 도데실 에스테르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 2종 이상의 조합일 수 있다. 비염기성 피부 침투 인핸서는 제형의 중량 기준으로 1.5% 내지 1.75%로 존재할 수 있다.

친유성 용매는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올 및 이소프로필 미리스테이트의 조합일 수 있다.

제형은 제형의 중량 기준으로 0.01% 내지 0.1%의 양으로 킬레이트제를 추가로 포함할 수 있다. 킬레이트제는 에틸렌디아민테라아세트산의 디소듐염일 수 있다.

제형은 제형의 중량 기준으로 1% 내지 7%의 양으로 옥시벤존을 추가로 포함할 수 있다.

제형은 제형의 중량 기준으로 0.01% 내지 1%의 양으로 유화제를 추가로 포함할 수 있다. 유화제는 PEG-40 수소화된 피마자유일 수 있다.

제형은 제형의 중량 기준으로 7% 내지 12%의 양으로 수혼화성 알킬렌 글리콜을 추가로 포함할 수 있다. 수혼화성 알킬렌 글리콜은 프로필렌 글리콜일 수 있다.

제형은 제형의 중량 기준으로 0.05% 내지 0.15%의 양으로 화장료 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 화장료 보존제는 벤질 알코올일 수 있다.

제형은 제형의 중량 기준으로 1% 내지 1.1%의 양으로 항산화제 또는 항산화제의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다. 항산화제 또는 항산화제의 혼합물은 비타민 E, 부틸화 히드록시톨루엔, 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.

제형은 제형의 pH 값을 4.5 내지 6의 범위로 유지하기에 충분한 양의 완충제를 추가로 포함할 수 있다. 완충제는 트리에탄올아민일 수 있다.

예를 들어, 제형은 다음을 포함할 수 있다:

약 10%의 라니세민;

약 1.25%의 가교된 폴리아크릴산 혼성중합체 및 약 0.5%의 가교된 폴리아크릴산 동종중합체;

약 19%의 하나 이상의 지방족 알코올의 혼합물 및 약 3%의 지방족 에스테르;

약 0.05%의 킬레이트제;

약 10% 옥시벤존;

약 0.5%의 유화제;

약 10%의 수혼화성 알킬렌 글리콜;

약 1%의 화장료 보존제;

약 1.05%의 항산화제의 혼합물;

약 1.5%의 pH 개질제; 및

나머지 물.

또 다른 예에서, 국소 제형은 다음을 포함할 수 있다:

약 5%의 라니세민;

약 0.05%의 킬레이트제;

약 5% 옥시벤존;

약 0.5%의 유화제;

약 10%의 수혼화성 알킬렌 글리콜;

약 1%의 화장료 보존제;

약 1.05%의 항산화제의 혼합물;

약 1.5%의 pH 개질제; 및

나머지 물.

또 다른 예에서, 국소 제형은 다음을 포함할 수 있다:

약 2.5%의 라니세민;

약 0.05%의 킬레이트제;

약 3% 옥시벤존;

약 0.5%의 유화제;

약 10%의 수혼화성 알킬렌 글리콜;

약 1%의 화장료 보존제;

약 1.05%의 항산화제의 혼합물;

약 1.5%의 pH 개질제; 및

나머지 물.

하나 이상의 지방족 알코올의 조합은 약 10% 에탄올 및 약 9% 이소프로판올의 혼합물이다. 지방족 에스테르는 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 킬레이트제는 에틸렌디아민테라아세트산의 디소듐염일 수 있다. 유화제는 PEG-40 수소화된 피마자유일 수 있다. 수혼화성 알킬렌 글리콜은 프로필렌 글리콜일 수 있다. 화장료 보존제는 벤질 알코올일 수 있다. 항산화제의 조합은 약 0.05%의 비타민 E 및 약 1%의 부틸화 히드록시톨루엔의 조합일 수 있다. 완충제는 트리에탄올아민일 수 있다.

제조 방법

본 발명의 구현예에 따른 제형은 국소 투여용 에멀젼을 제조하기 위한 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, Gennaro, A. R., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins (2006)에 인용된 방법을 참조한다. 예시적인 제형은 또한 하기 실시예 섹션에 인용되어 있다.

본원에 기재된 조성물은 냉간 컴파운딩(cold compounding)에 의해 제조될 수 있다. 이 방법은 본원에 기재된 국소 조성물에 혼합된 하나 이상의 화합물이 열 또는 다른 유형의 에너지에 민감할 수 있기 때문에 유의미하다. 따라서, 조성물의 활성은 다른 방식으로 조성물을 제형화한 결과 해로운 영향을 받을 수 있다. 본 발명의 구현예에 따른 국소 제형의 성분은 가열 없이 그리고 실질적으로 균질한 크림 또는 겔을 제공하기에 충분한 양의 담체를 사용하여 함께 혼합될 수 있다. 일부 경우에, 조성물에서 활성 성분의 실질적으로 균질한 분포를 보장하기 위해 냉간 컴파운딩 전에 성분 중 하나 이상을 용해, 분산 또는 현탁시키는 것이 바람직할 수 있다.

또 다른 방법에서, 구성요소는 수용성인 것과 지용성인 것으로 분리될 수 있다. 수용성 구성요소는 하나의 용기에서 함께 혼합되어 용액을 형성할 수 있고 지용성 구성요소는 별도의 용기에서 함께 혼합되고 가열되어(예를 들어, 70℃내지 80℃) 용액을 형성할 수 있다. 그런 다음 두 용액을 혼합하고, 혼합물을 냉각되게 한다. 이 방법은 두 개의 비커 및 가열 장치만을 필요로 한다. 균질화는 고전단 속도 블렌더 또는 기타 적합한 장치를 사용하여 달성된다. 적절한 액적 크기는 Gennaro, A. R., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins (2006) 및 Allen & Terence, Particle Size Measurement 483 (4th ed. 1990)에 기재된 액적 크기 분석에 이은 고속 혼합 동안 전단 속도의 표준 조정에 의해 달성된다. 고전단 속도 블렌더와 같은 본 발명의 구현예에 따른 제형을 제조하기 위한 적합한 장비 및 방법은 2 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1509-1515 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995) (Gennaro, A.R., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins(2006)에서 업데이트됨)에 기재되어 있다. 본 발명의 구현예에 따른 제형을 제조하기에 적합한 국소 투여용 에멀젼의 제조 방법은 또한 Bernard Idson, Pharmaceutical Emulsions in 1 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems 199 (Herbert A. Lieberman 등. eds. 1988)에 기재되어 있다.

본 발명의 구현예에 따른 제형은 이후 당업계에 공지된 방법에 따라 포장 및 저장될 수 있다. 예를 들어, 1 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 390-391 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995― Gennaro, A. R., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins (2006)에서 업데이트됨)에 기재된 포장 절차를 참조한다. 원하는 경우, 제형은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 2 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1463-1486(Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995― Gennaro, A. R., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins (2006)에서 업데이트됨)에 기재된 방법에 따라 멸균될 수 있다.

농도, 양 및 기타 수치 데이터는 본원에서 범위 형식으로 표현 또는 표시될 수 있다. 이러한 범위 형식은 단지 편의 및 간결함을 위해 사용되며 따라서 범위의 한계로서 명시적으로 인용된 수치 값 뿐만 아니라 각 수치 값 및 하위 범위가 명시적으로 언급된 것처럼 해당 범위 내에 포괄된 모든 개별 수치 값 또는 하위 범위를 포함하도록 유연하게 해석되어야 함이 이해되어야 한다. 예시로서, "약 15% 내지 약 30%"의 수치 범위는 약 15% 내지 약 30%의 명시적으로 인용된 값뿐만 아니라 지시된 범위 내의 개별 값 및 하위 범위를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서 이 수치 범위는 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 및 30과 같은 개별 값 및 15 내지 25, 20 내지 25, 20 내지 약 30 등과 같은 하위 범위가 포함된다. 이 동일한 원칙은 하나의 수치 값만을 인용하는 범위에 적용된다. 더욱이, 이러한 해석은 기술되는 범위나 특성에 관계없이 적용되어야 한다.

적용

본 발명의 구현예에 따른 제형은 인간, 애완동물, 및 가축 및 기타 농장 동물 및 스포츠용 동물을 포함하는 포유동물에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 방법은 주로 인간에게 사용되지만 이에 제한되지는 않지만 개 및 고양이와 같은 애완동물; 말, 소, 돼지 및 양과 같은 농장 포유동물; 및 원숭이, 기니피그, 래트, 토끼 및 마우스와 같은 실험용 동물을 포함한다.

적용 부위는 전달될 약물의 양, 필요한 향상 정도, 부작용의 징후 및 적용 시간을 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러 요인에 따라 달라진다. 따라서, 본원에 기재된 방법의 또 다른 중요한 측면은 이러한 제형을, 단독으로 또는 다른 약물과 조합하여 사용하거나 이러한 제형 또는 일반적으로 국소 제품을 특히 발바닥, 손바닥 또는 신체의 면역 특혜 부위에 적용하는 것이다. 또한, 약물, 제형 또는 제품은 적용 부위의 투과성이 더 높은 낮 또는 밤에 투여될 수 있다.

제형의 일반적인 작용 방식은 "국소 투여"를 통한 것이다. 본원에 사용된 용어 "국소 투여" 또는 "국소 적용"은 피부 또는 피부막(membrance of cutaneous), 점막 또는 구강, 질, 직장, 안구 또는 코의 피부 겉 표면(nasal surface) 또는 비강의 피부 또는 막을 포함하지만 이에 제한되지 않는 표피 조직, 특히 외부 피부 또는 막 상에 직접적인 적층 또는 도포를 지칭한다. 제형은 신경병증성 염증, 및 급성 및 만성 말초 신경병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 원인과 연관된 통증을 방지 또는 완화시키기에 충분한 양 및 기간으로 대상체에게 국소적으로 투여된다.

본원에 기재된 방법은 또한 신경병증성 통증을 앓고 있는 조직 부근의 피부 영역에 본원에 기재된 제형의 국소 적용을 수반할 수 있다. 특히, 본원에 기재된 제형 및 방법은 말초 부속기(peripheral appendage)(예를 들어, 손가락, 발가락, 손, 팔, 다리 및 발) 및 말초 신경병증을 포함하는 신경병증성 통증이 종종 가장 만연한 일반적인 통증 영역(예를 들어, 몸통, 등, 어깨, 목, 머리)와 같은 환자의 사지 또는 척추를 따른 피부분절 부위에 유용하다. 이 부위는 수술, 절단, 병변, 감염 또는 기타 손상과 같은 외상성 손상을 입은 조직 부근일 수도 있다. 본원에 기재된 방법 및 제형은 또한 척주 및 척추 자체에 통증을 매개하는 특정 신경절에 적용될 수 있다. 특정 피부분절은 신경병증성 진통(neuropathic analgesia)에 대해 본원에 기술된 제형의 정확한 적용에 수반된다.

대상체에 대한 투여는 선택된 국소적으로 허용되는 형태에 가장 적합한 방식에 따라 수행된다. 예를 들어 겔, 로션, 크림, 및 연고 등을 도포하여 투여할 수 있다. 수화된 피부는 건성 피부보다 투과성이 높기 때문에, 투여 형태가 변형될 수 있거나 또는 흡수를 촉진하기 위해 폐쇄성 드레싱이 적용될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 제형 및 방법은 서방성 또는 지효성 형태이며, 이에 의해 비교적 일관된 수준의 제형이 장기간에 걸쳐 제공된다.

본 발명의 구현예에 따른 제형은 의료 전문가 또는 환자에 의해 적용 부위에 간단한 기계적 러빙(mechanical rubbing)을 함으로써 또는 부위에 경피 패치를 적용함으로써 온전한 피부에 국소적으로 투여될 수 있다. 이러한 제형을 피부에 적용하는 경우, 최대 효과 및 증가된 흡수를 위해 제형이 투여되는 영역을 대략 1분 동안 적신 뜨거운 천으로 덮는다. 그런 다음 해당 영역을 몇 초 동안 건조시킨다. 다음으로, 제형을 피부의 전체 표적 영역(통증 영역)에 러빙하고 가시성의 겔 또는 크림이 모두 흡수될 때까지 손가락 끝으로 부드럽지만 단단하게 마사지한다.

적용 후 국소 제형에 의해 덮인 표면적은 원하는 제제 투여량을 제공하기에 충분해야 하며, 대표적인 구현예에서는 약 1 내지 200 cm², 및 많은 구현예에서 약 10 내지 180 cm², 예를 들어, 약 10 내지 100 cm², 예를 들어, 10, 20, 30, 40, 또는 50 cm²의 범위이다. 예를 들어, 당뇨병성 신경병증의 경우, 대상체는 발 전체 및 다리 아래, 또는 팔/팔뚝에 본 발명의 국소 치료를 적용할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형이 적용 부위에서 유지되는 기간은 약 48시간을 초과하지 않으며, 대표적인 구현예에서는 약 24시간을 초과하지 않는다. 그러나, 조제물(preparation)이 적용 부위에서 유지되는 기간은 일부 구현예에서 적어도 약 15 내지 30분, 일반적으로 적어도 약 1시간이다. 대상 방법을 실행함에 있어서, 국소 제형의 주어진 투여량은 주어진 기간, 예를 들어, 치료되는 통증 상태의 과정에 걸쳐 단일회 또는 복수회 적용될 수 있으며, 여기서 복수의 제형이 주어진 기간에 걸쳐 투여될 경우의 투여 스케줄은 매일, 매주, 격주, 매월 등일 수 있다. 치료는 필요에 따라 그리고 의료 제공자, 예를 들어 의사가 결정한 그러한 기간 동안 또는 통증 수준에 따라 적용될 수 있다.

한 구현예에서, 본원에 기재된 제형의 적합한 양은 신경병증의 통증 및 기타 증상을 완화하기 위해 필요에 따라 1일 1회 내지 6회 적용될 수 있다. 예를 들어, 이 제형은 통증에 필요한 만큼 1일 2회 내지 4회 적용된다. 신경병증으로 고통받고 있는 영역을 얇은 층으로 덮기에 충분한 양을 적용하고 피부에 잔여물이 거의 또는 전혀 남지 않을 때까지 제형을 피부에 러빙한다. 치료는 초기에 급성 증상을 치료하기 위해 시작되지만 통증을 완화하고 신경병증의 증상이 재발하는 것을 방지하고 일부 신경 및/또는 피부 기능을 회복하기 위해 무기한 계속될 수 있다. 제형의 적용 빈도 및 부피는 시간이 지남에 따라 감소할 수 있지만 반드시 그런 것은 아니다. 겔, 크림 또는 연고의 경우, 일반적으로 하루에 1회 내지 10회 적용이 필요할 수 있으며, 예를 들어 하루에 2회, 3회 또는 4회 적용하거나 필요한 만큼 많이 적용할 수 있다. 일반적으로, 통증 수준이 높을수록 적용 횟수가 늘어난다.

본원에 기재된 방법은 또한 생리학적으로 허용되는 국소 비히클 및 항신경병증성 반응을 제공하기에 충분한 양 및 기간으로 제형의 국소 투여를 포괄한다. 따라서 용어 "경피", "국소" 및 "경점막"은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 상호교환적으로 사용된다. 유사하게, 용어 "피부", "진피", "표피", "점막" 등은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 상호 교환적으로 사용되어야 한다.

본 발명의 구현예에 따른 제형의 특정 투여 방식은 "국소 투여"를 통한 것이다. 본원에 사용된 "경피(transdermal)" 또는 "경피(percutaneous)" 전달은 피부 또는 점막 조직 내로 그리고 이를 통한 통과에 의한 약물의 전달에 관한 것이다. 이 작용 방식은 약물 적용이 발생한 진피 영역으로 제한된다. 국소 투여 경로를 사용하는 경우, 전신에 흡수되는 제형의 양은 일반적으로 최소량이다. 그러나, 비히클은 국소적으로 적용되는 경우 활성 성분이 조직을 효율적으로 침투하도록 할 수 있고 본원에 기재된 제형에서 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민 및 모든 첨가 제제의 농도를 증가시킬 수 있다. 본원에 기재된 제형의 국소 투여는 피부 표면에 대한 것이다. 제형은 신경병증성 염증, 및 급성 및 만성 말초 신경병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 원인과 연관된 통증을 방지 또는 완화하기에 충분한 양 및 기간으로 대상체에게 국소적으로 적용될 수 있다.

대상체는 생리학적으로 적합한 국소 비히클에 현탁되거나 혼합된 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물을 투여하고 치료를 필요로 하는 표면 영역 상에 (수동적으로 작동되는 펌프 또는 적합한 약제학적으로 허용되는 분사제의 도움으로) 수동적으로 적용 또는 분무함으로써 본원에 기재된 제형에 따라 치료될 수 있다. 예를 들어, 제형은 국소 마사지에 의해 적용될 수 있다. 약물의 국소 적용에 적합한 제형은 당업자에게 공지되어 있으며 일상적으로 선택될 수 있다.

적용되는 제형의 양은 비히클의 선택에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 활성 성분의 알코올성 액체 용액을 분무하여 제형을 투여하는 경우, 단일 용량의 총 부피는 매우 낮을 수 있다. 역으로, 본원에 기재된 제형이 국소 크림으로 투여되는 경우, 총 부피는 더 높을 수 있다. 선택되는 비히클 및 이의 적용 방식은 바람직하게는 환자의 요구 및 투여하는 의사의 선호도를 고려하여 선택된다.

한 구현예에서, 본원에 개시된 제형은 치료될 피부 영역에 인접하여 적용되는 패치에 함유될 수 있다. 본원에 사용된 "패치"는 적어도 제형 및 커버층을 포함하여, 패치가 치료될 피부 영역 위에 배치될 수 있게 한다. 패치는 각질층을 통해 표피 또는 진피 내로 약물 전달을 최대화하고, 순환계로의 흡수를 최소화하고, 지연 시간을 줄이며, 균일한 흡수를 촉진하고, 기계적 러브-오프(rub-off)를 줄이도록 설계될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따른 제형과 함께 사용하기에 적합한 패치의 예는 (1) 매트릭스형 패치; (2) 저장소형 패치; (3) 다중-적층 접착제-내-약물(drug-in-adhesive) 유형 패치; (4) 모놀리식 접착제-내-약물 유형 패치; 및 (5) 히드로겔 패치를 포함한다. 일반적으로, Ghosh, T. K.; Pfister, W. R.; Yum, S. I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. p. 249-297를 참조한다. 이들 패치는 당업계에 공지되어 있고 상업적으로 입수가능하다.

일반적으로, 활성 성분은 패치의 약 0.5중량% 내지 약 40중량%, 예를 들어 패치의 약 10중량% 내지 약 30중량%, 약 15중량% 내지 약 25중량%, 또는 약 18중량% 내지 약 22중량%를 포함할 것이다.

본 발명의 구현예에 따른 제형과 함께 사용하기 위한 패치는 표준 절차에 따라 제조, 포장, 저장 및 라벨링될 수 있다. 예를 들어, Bova 등., Product Development and Technology Transfer for Transdermal Therapeutic Systems in Transdermal Controlled Systemic Medications 379-396 (Y. W. Chien ed. 1987); J. W. Dohner, Development of Processes and Equipment for Rate Controlled Transdermal Therapeutic Systems in Transdermal Controlled Systemic Medications 349-364 (Y. W. Chien ed. 1987); H-M. Wolf 등., Development of Processes and Technology for Adhesive-Type Transdermal Therapeutic Systems in Transdermal Controlled Systemic Medications 365-378 (Y. W. Chien ed. 1987)에 기재된 절차를 참조한다.

본원에 기재된 제형의 국소 또는 경피 적용은 피부 질환 및 장애와 연관된 통증, 염증 및 자극을 완화하는데 유용하다. 고통스러운 병변은 예를 들어 바이러스 감염, 즉 대상포진, 피부암 및 유전적 장애로 인해 발달한다. 급성 수술 후 또는 수술 통증은 당뇨병성 말초 다발성 신경병증과 같은 만성 장애와 연관된 통증과 마찬가지로 감소되거나 제거될 수도 있다. 본원에 기재된 방법은 또한 상기 기재된 유익한 효과 중 하나 이상을 제공할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 방법은 상기 기재된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체에 함유된 성분 중 하나 이상으로 인해 일부 추가적인 유익한 효과, 예를 들어, 적용 부위에서 감각 인식의 회복을 제공할 수 있다.

투여량

본 발명의 구현예에 따른 환부에 치료학적 효과를 나타내기 위해 필요한 제형의 양은 활성 성분의 강도, 혼합 성분, 통증 유형 및 강도를 포함하는 다양한 요인에 기반할 수 있거나 또는 영역의 위치 및 크기, 치료할 것의 상대적인 상태, 부작용 프로파일과 관련되거나 합의 또는 일반화된 집단을 표적으로 하는 요인을 기반으로 할 수 있다. 예를 들어, 극심한 통증을 치료하는 데 필요한 제형의 양은 경증 내지 중등도 형태의 고통을 치료하는 데 필요한 제형의 양보다 더 많을 수 있다. 또한, 급성 상태는 만성 상태보다 더 적은 시간 또는 더 짧은 기간 동안 약제를 필요로 하거나 대안적으로 더 적은 빈도의 적용을 필요로 할 것이다. 개별 민감도(individual sensitivity)는 또한 특정 대상체에게 투여되는 투여량에 영향을 미칠 것이다. 적절한 용량의 결정은 본원의 요인이 주어진 당업자의 기술 범위 내에 있다. 투여량 범위는 백분율 중 활성 성분의 양 및 치료될 표면적을 고려하여 결정될 수 있다. 제형 중 활성 성분의 농도는 총 제형의 약 0.001% 내지 약 50%일 수 있다. 활성 성분의 신경독성을 감소시키거나 감소시킬 수 있는 상기 열거된 것들과 같은 추가 화합물은 총 제형의 약 0.001% 내지 약 50%로 첨가될 수 있다. 본원에 기재된 제형 및 방법에 따라, 전술한 용량은 공지된 약리학적 프로토콜을 기반으로 본원의 교시에 따라 당업자에 의해 일상적인 최적화 이상으로 쉽게 최적화될 수 있다. 약물 전달에 대한 바람직한 하한은 항신경병증 효과를 가져오기 위해 필요한 것일 수 있다. 바람직한 상한은 뜻밖의 부작용을 일으키는 양보다 작을 수 있다.

중요하지는 않지만, 생리학적으로 허용되는 국소 비히클에서 본원에 기재된 제형의 활성 성분의 희석 및/또는 제형은 최종 투여 농도를 제공하는 데 중요하고 유용할 수 있다. 제형은 정제, 캡슐, 분말, 액체 및 현탁제를 포함하는 고형, 반고형 또는 액체 형태로 공급될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 제형은 사용 또는 판매 전에 후속적인 희석을 위한 농축된 형태를 포괄할 수 있다. 제형은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이, 겔, 로션, 크림, 연고 및 액체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 생리학적으로 허용되는 국소 부형제를 포함할 수 있다.

적용 부위에 대해 본 발명의 구현예에 따른 제형의 적절한 투여량의 선택은 중요한 고려 사항이다. 국소 제형 또는 패치로부터 국소 진통제 투여 속도는 피부 투과성의 함수이며, 피부 투과성은 각질층의 두께에 따라 해부학적 부위에 따라 다른 것으로 나타났다. 예를 들어, 투과성은 일반적으로 족저족궁(planter foot arch), 외측 발목(lateral ankle), 손바닥, 복측 전완(ventral forearm), 배측 전완(dorsal forearm), 등, 가슴, 허벅지, 복부, 두피, 겨드랑이, 이마, 및 음낭 순으로 증가한다. R. C. Wester. & H. I. Maibach “Regional variation in Percutaneous Absorption in Percutaneous Absorption, Mechanism, Methodology”, Drug Delivery 111-119 (R. L. Bronaugh & H. I. Maibach eds., 2nd ed. 1989)를 참조한다. 투여량 및 투여 빈도는 숙련된 의료 전문가에 의해 결정되며 적용 부위 및 크기 및 적응증의 중증도와 같은 많은 요인에 따라 달라진다.

일반적으로, 대상체 체중의 약 0.05 또는 0.1 mg/kg 내지 약 5 g/kg의 투여량, 예를 들어 적용당 약 1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이 본 발명의 구현예에 따른 신경병증성 통증의 치료 방법을 수행하기 위해 활용될 수 있다. 한 구현예에서, 대략 0.5 g 내지 약 2 g의 국소 조제물이 투여당 적용될 수 있으며, 조제물의 약 10-30%는 활성 성분이다. 일반적으로, 본 발명의 구현예에 따른 제형의 약 0.1 g/cm²의 피부 영역 내지 약 5 g/cm², 예를 들어 0.1 mg/cm²내지 약 2 g/cm²의 제형이 적용 부위 및 그 주위에 투여될 수 있다.예를 들어, 투여 형태는 적용당 0.1 mg/cm²내지 약 1 g/cm², 또는 0.5 mg/cm²내지 약 0.5 g/cm²일수 있다.

활성 성분의 치료학적 유효 투여량, 이의 용도는 본 발명의 구현예의 범위에 속하며, 화합물마다, 그리고 환자마다 다소 다를 것이고, 환자의 상태 및 전달 경로에 따라 달라질 것이다. 치료의 예시적인 기간은 1일 내지 수일, 1주 내지 수주, 예컨대 2주 내지 3주, 1개월 또는 수개월의 기간 동안, 또는 상태가 제어 또는 치료될 때까지 1일 1회 내지 10회 투여일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료되는 상태의 재발의 발생을 방지 또는 감소시키기 위해 덜 빈번하게 제공된 더 낮은 용량이 사용될 수 있다.

본원에 사용된, 국소 전달은 또한 당업계에 공지된 활성제의 국소 전달을 위한 수많은 상이한 시스템을 포함한다. 국소 전달 시스템은 접착제-내-약물 국소 패치와 같은 수동 장치 및 이온도입법(iontophoresis), 전기천공법, 초음파 영동법, 자기 영동법, 미세바늘 장치와 같은 "활성" 국소 기술 및 열 에너지를 사용하여 피부를 보다 투과성으로 만들 수 있는 장치를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

국소 약물 전달 장치는 3M Drug Delivery Systems Division (미국 미네소타주 세인트폴), Noven Pharmaceuticals, Inc. (미국 플로리다주 마이애미), ImaRx (미국 애리조나주 투손), Elan Corporation (아일랜드 더블린), Novosis AG (독일 미스바흐), Ultrasonic Technologies (미국 버몬트주 세인트 올번스 시티), Antares Pharma (미국 펜실베니아주 엑스톤), Altea Therapeutics (미국 조지아주 터커), Iomed, Inc. (미국 유타주 솔트레이크시티), MacroChem Corp (미국 매사추세츠주 렉싱턴), Sontra Medical Corporation (미국 매사추세츠주 프랭클린), Vyteris, Inc. (미국 뉴저지주 페어론), BioChemics, Inc. (미국 매사추세츠주 댄버스), A.P Pharma (미국 캘리포니아주 레드우드), MIKA Pharma GmbH (독일 림버거호프), NexMed, Inc. (미국 뉴저지주 로빈스빌), Encapsulation Systems, Inc. (미국 펜실베니아주 스프링필드), Acrux Ltd (미국 일리노이 엘진), Jenapharm GmbH (독일 베를린), Norwood Abbey (호주 빅토리아), Novavax (미국 메릴랜드주 컬럼비아), Genetronics Biomedical Corporation (미국 캘리포니아 샌디에고), Adherex Technologies (미국 노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크), 및 AlphaRx (캐나다 온타리오)으로부터 입수가능하다.

본 발명의 구현예에 따른 제형을 투여하기 위해 패치가 사용되는 경우, 통증 완화를 달성하기 위한 투여량은 피부와 직접 접촉하는 패치의 의약 부분의 활성 표면적에 의해 결정된다. 상처의 중증도에 따라 여러 투여 강도가 유익하다. 일반적으로 의사는 낮거나 중간 강도의 패치로 투약을 시작한 다음, 효과에 따라 더 높거나 더 낮은 활성 농도의 패치 또는 표면적이 더 크거나 더 작은 패치 또는 경우에 따라 여러 패치를 처방하여 투여량을 높게 또는 적게 조정할 수 있다. 본 발명의 구현예에 따른 제형은 약 0.5중량% 내지 약 20중량%의 패치, 예를 들어 약 5중량% 내지 약 25중량%의 패치를 포함할 수 있다. 매트릭스(접착제-내-약물) 유형 패치의 경우, 본 발명의 구현예에 따른 제형은 패치의 약 0.5중량% 내지 약 20중량%를 포함할 수 있다. 히드로겔을 포함하는 패치의 경우, 본 발명의 구현예에 따른 제형은 패치의 약 0.5중량% 내지 약 10중량%를 포함할 수 있다. 새로운 패치는 하루에 다수회 투여될 수 있지만, 새로운 패치는 약 18시간 내지 약 48시간마다 또는 매일 투여될 수 있다.

원하는 약물 전달 부위에서 호스트에 부착되는 국소 패치 장치 형태의 커버링 요소(covering element)를 사용하여 달성할 수 있다. 전형적인 국소 패치 구조는 불침투성 배킹 및 이형 라이너 사이에 끼워진 접착제-내-약물 층을 포함한다. 사용 시, 이형 라이너는 쉽게 제거되어 접착면이 아래로 향하도록 패치가 호스트에 부착될 수 있다. 따라서 불침투성 배킹은 호스트의 배킹 및 부착 부위 사이에 접착제-내-약물 층을 가둔다. 시간이 지남에 따라, 약물은 원하는 치료학적 치료에 따라 호스트에 침투하거나 국소적으로 활성이다. 선택적으로, 접착제-내-약물 제형은 대상체에 대한 약물의 전달을 증가시키는 침투 인핸서로 공지된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,627,216호를 참조한다.

국소 패치 기술의 일부 예는 미국 특허 제6,592,893호; 미국 특허 제6,267,983호; 미국 특허 제6,238,693호; 미국 특허 제6,211,425호; 미국 특허 제6,159,497호; 미국 특허 제6,153,216호; 미국 특허 제5,948,433호; 미국 특허 제5,508,035호; 미국 특허 제5,284,660호; 미국 특허 번호 4,942,037; 및 미국 특허 제4,906,463호에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

활성 국소 기술인 이온도입법은 저전압 전류를 사용하여 피부를 통해 전하를 띤 약물(charged drug)을 주입(drive)하게 한다. 양전하 갖는 분자는 애노드(anode)에서 피부 내로 주입되고 음전하를 갖는 분자는 캐소드(cathode)에서 피부 속으로 주입된다. 예를 들어, 미국 특허 제6,622,037호를 참조한다. 활성제의 국소 전달을 위한 이온도입 전달 장치의 추가적인 예는 미국 특허 제6,564,903호; 미국 특허 제5,387,189호; 미국 특허 제5,358,483호; 미국 특허 제5,356,632호; 미국 특허 제5,312,325호; 미국 특허 번호 5,279,544; 미국 특허 제5,167,479호; 미국 특허 제5,156,591호, 미국 특허 제5,135,479호; 미국 특허 제5,088,977호; 미국 특허 제5,057,072호; 미국 특허 제5,053,001호; 및 미국 특허 제4,942,883호에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

전기천공법은 전기장을 사용하여 각질층을 통해 분자를 수송한다는 점에서 이온도입법과 유사하다. 그러나, 피부를 통해 분자를 주입하는 대신 전기천공법은 고전압 전기장 펄스를 사용하여 각질층(SC)을 투과시키는 일시적인 기공을 생성한다(Prausnitz 등., Proc. Natl. Acad. Sci. 1993, 90, 10504-10508; Murthy 등. J. Control. Release 2004, 98, 307-315; 미국 특허 제5,947,921호)). 국소 전달을 위한 전기천공법 기술의 예는 미국 특허 제6,692,456호; 미국 특허 제6,564,093호; 미국 특허 제6,517,864호; 미국 특허 제6,512,950호; 미국 특허 제5,968,006호; 및 미국 특허 제5,749,847호를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

초음파 영동법 기술은 초음파를 사용하여 각질층을 파괴하고 공동형상(cavitation)을 생성하여 지질 이중층을 무질서화(disorder)하여 약물 수송을 증가시킨다. 초음파 영동법을 위해 다양한 초음파 조건이 사용되었지만 가장 일반적으로 사용되는 조건은 1 MHz 내지 3 MHz 범위의 주파수 및 0 초과 내지 2 W/cm²범위의 강도에 해당한다(미국 특허 제4,767,402호). 다른 장치는 1 MHz 미만의 저주파 초음파를 사용한다(미국 특허 제6,234,990호). 초음파영동 장치의 다른 예는 미국 특허 제6,491,657호; 미국 특허 제6,487,447호; 미국 특허 제6,190,315호; 미국 특허 제6,041,253호; 미국 특허 제5,947,921호; 미국 특허 제5,906,580호; 및 미국 특허 제5,445,611호에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

각질층을 통해 화합물의 수송을 촉진하는 데 사용되는 추가 방법은 열 에너지를 사용하는 것이다. 각질층을 가로질러 화합물의 수송을 촉진하기 위한 열 에너지 기술의 사용의 예는 미국 특허 제6,780,426호; 미국 특허 제6,613,350호; 미국 특허 제6,465,006호; 미국 특허 제6,284,266호; 미국 특허 제6,261,595호; 미국 특허 제6,048,337호; 미국 특허 제4,898,592호; 미국 특허 제4,685,911호; 및 미국 특허 제4,230,105호에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

자기 에너지를 사용하는 자기 영동법은 각질층을 통해 약물 수송을 증가시키는 데 사용되는 추가 방법이다. 자기 영동 전달 장치의 일부 예는 미국 특허 제6,564,093호; 미국 특허 제5,983,134호; 미국 특허 제5,947,921호; 미국 특허 제4,702,732호에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

미세바늘 또는 미세구조 어레이는 피부를 통한 약물의 흐름을 돕기 위해 각질층에 미세 기공을 생성하는 데 사용된다. 미세바늘 기술의 예는 미국 특허 제6,331,310호 및 H. Sebastien, 등, J. Pharm. Sci. 1998, 87, 922-925의 개시내용을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

신경병증성 통증의 치료 방법

일 구현예에 따른 제형 및 방법은 국부 진통을 유발하고 신경병증성 통증을 치료하는데 효과적이다. 본원에 사용된 "신경병증성 통증"은 신경병증성 통증 증후군, 즉 신경계의 병변 또는 기능 장애로 인한 통증을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "국부"는 투여 부위 근처의 제한된 영역, 일반적으로 표피, 진피, 피부분절 등을 포함하는 피부 또는 피부 근처의 신경을 지칭한다. (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민을 포함하는 국부 진통제는 투여 부위 근처의 신경 전도를 가역적으로 차단하여, 일시적인 감각 상실 및/또는 제한된 영역(진피 또는 피부분절의 신경(척추의 배근과 연관된 피부 영역))에서 통증 또는 신경병증의 완화를 유발하고, 피부를 통한 전신 침투가 없거나 제한적이다.

본 발명의 구현예에 따른 제형 및 방법은 하기 질환, 외상 또는 상태와 연관되거나 이에 의해 유발된 통증을 치료하거나 방지하는 데 사용될 수 있다: 일반적인 신경병증 상태, 예컨대 말초 신경병증, 환지통, 반사성교감신경 이영양증, 작열통, 척수공동증 및 통증성 흉터; 신체의 모든 위치에서의 특정 신경통; 허리 통증; 당뇨병성 신경병증; 알코올성 신경병증; 대사성 신경병증; 염증성 신경병증; 화학요법-유발성 신경병증, 대상포진성 신경통; 외상성 치통; 근관 치통; 흉곽출구 증후군; 신경 압박을 동반한 경추, 흉추 또는 요추 신경근병증(radiculopathy); 신경 침범을 동반한 암; 외상성 골절 부상; 유방 절제술, 개흉술 통증; 척수 손상; 뇌졸중; 복부 피부 신경 포착증; 신경 조직의 종양; 거미막염; 절단 통증(stump pain); 섬유근육통; 국소 염좌 또는 좌상(regional sprain or strain); 근막 통증; 건선성 관절병증; 결절성 다발동맥염; 골수염; 신경 손상을 수반하는 화상; AIDS-관련 통증 증후군; 결합 조직 장애, 예컨대 전신성 홍반성 루푸스, 전신 경화증, 다발근염 및 피부근염; 및 염증 상태, 예컨대 급성 염증(예를 들어, 외상, 수술 및 감염) 또는 만성 염증(예를 들어, 관절염 및 통풍).

본 발명의 구현예에 따른 제형의 국소 적용은 건선, 소양증 및 병변과 같은 피부 질환 및 장애와 연관된 통증, 염증 및 자극을 완화하는데 유용할 수 있다. 고통스러운 병변은 예를 들어 바이러스 감염, 피부암 및 유전 장애로 인해 발달된다. 제형의 국소 적용은 태양, 화학물질, 방사선 또는 화학요법제에 대한 과다 노출로 인한 통증을 포함하고 상처, 벌레 및 동물에게 물림, 찰과상 및 화상과 연관된 통증을 완화시킨다. 급성 수술 후 또는 수술 통증은 관절염과 같은 만성 장애와 연관된 통증과 마찬가지로 감소되거나 방지될 수 있다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 제형을 당뇨병성 다발신경병증을 갖는 대상체의 환부에 적용하는 치료를 제공할 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 말초 신경병증의 치료를 필요로 하는 대상체의 환부에 국소 비히클 중 라니세민을 포함하는 약제학적 제형의 국소 투여 단계를 포함하는 말초 신경병증의 치료를 포함할 수 있다.

따라서, 본 발명의 구현예에 따른 방법 및 제형은 요독증; 소아 담즙정체 간 질환; 만성 호흡 부전; 알코올성 다발신경병증; 다발성 장기 부전; 패혈증; 저알부민혈증; 호산구 증가-근육통 증후군; 간염; 포르피린증; 저혈당; 비타민 또는 영양 결핍(예를 들어, B-12 결핍); 만성 간 질환; 원발성 담즙성 간경변증; 고지혈증; 한센병; 라임병; 대상포진; 길랑-바레 증후군; 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경근신경병증; 감각성 신경주막염(sensory perineuritis); HIV 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)-연관 신경병증; 쇼그렌 증후군; 원발성 혈관염(예컨대 결절성 다발동맥염); 알레르기성 육아종성 혈관염; 과민성 혈관염; 베게너 육아종증; CREST 증후군을 포함하는 레이노 현상, 자가면역 질환, 예컨대 적혈구종증(전신성 홍반성 루푸스); 류마티스 관절염 또는 기타 류마티스 질환; 혼합 결합 조직 질환; 경피증; 사르코이드증; 혈관염; 전신 혈관염; 급성 터널 증후군; 전자율신경부전(pandysautonomia); 1차, 2차, 국부 또는 가족성 전신 아밀로이드증; 갑상샘 저하증(hypothyroidism); 만성 폐쇄성 폐질환; 말단 비대증; 흡수 장애(스프루, 셀리악병); 암종(감각, 감각운동, 후기 및 탈수초); 림프종(호지킨병 포함), 진성 적혈구증가증; 다발성 골수종(용해성 유형, 골경화성 또는 고립성 형질세포종); 양성 단클론성 감마병증; 거대글로불린혈증; 한랭글로불린혈증; 열대성 골수신경병증; 단순 포진 감염; 거대세포바이러스 감염; 뇌신경 마비; 약물-유도 신경병증; 산업 신경병증; 림프종성 신경병증; 골수종성 신경병증; 다초점 운동 신경병증; 면역-매개 장애, 만성 특발성 감각 신경병증; 암성 신경병증; 급성 통증 자율신경병증; 알코올성 신경병증; 압박성 신경병증; 혈관성/허혈성 신경병증; 홑신경병증(mononeuropathy) 및 다발신경병증; 및 당뇨병과 같은 질환에 연관된 신경병증, 특히 말초 신경병증에 효과적일 수 있다.

본원에 기재된 방법 및 제형에 의한 치료에 적합한 유전적으로 획득된 신경병증은 비제한적으로 다음을 포함한다: 비골성 근위축증(샤르코-마리-투스 질환) 유전성 아밀로이드 신경병증, 유전성 감각 신경병증(제I 및 제II 유형), 포르피린성 신경병증, 압박 마비에 대한 유전적 책임, 파브리병, 부신척수신경병증, 라일리-데이 증후군, 데제린-소타스 신경병증(유전성 운동감각 신경병증-III), 레프섬병, 모세혈관확장성 운동실조증, 유전성 티로신혈증, 아나팔리포단백혈증, 무베타지방질단백질혈증, 거대축색신경병증, 이염성 백질디스트로피, 글로보이드세포로이코디스트로피 및 프리드리히 운동실조증.

다른 구현예에서, 본원에 기재된 제형은 신경병증성 통증, 특히 신경 손상 또는 교감신경 매개 통증에 의해 발생된 통증의 치료에 관한 것이다. 교감신경 매개 통증(SMP)은 교감 신경계의 과도한 활성에 중요한 역할을 하는 통증 유형이다. 이는 반사 교감신경 위축증(RSD), 작열통, 신경 손상으로 인한 신경병증성 통증, 신경종으로 인한 통증 증후군을 포함한다. 이는 중추적이지 않고 원인에 관계없이 신경 손상과 관련된 모든 신경성 통증을 포괄한다. 신경병증성 통증 증후군은 (본원에 기술된 신경병증 이외의), 이질통증, 대상포진 후 신경통 및 삼차 신경통과 같은 다양한 신경통, 환지통, 통각과민증(hyperpathia), 지각과민증, 통각과민증(hyperalgesia), 이상감각증, 둔감각증, 무감각통증(anesthesia delorosa), 구심로차단통증(deafferatation pain), 및 반사 교감신경 위축증(RSD) 및 작열통과 같은 복합부위 통증 증후군(CRPS)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비제한적인 예는 허리 통증, 좌골 신경통, 길랭-바레 증후군, 수술 후 외상성 신경병증 및 당뇨병성 말초 다발성 신경병증을 포함한다.

본 발명의 구현예는 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 예시된다.

실시예

1. 물질.

(1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물을 상기 기재된 바와 같이 수득하였다.

다른 모든 물질은 다양한 화학 공급업체로부터 수득하였다.

2. 크림 검정 및 투과 연구를 위한 HPLC 분석 방법.

A. 크로마토그래피 조건.

등용매 역상 HPLC 시스템을 케토프로펜 제형의 안정성 및 광안정성을 결정하는 데 사용하였다. HPLC 기기는 Agilent 1100이다. Waters의 NovaPak^® 4.6 x 300 mm C18 컬럼을 사용하였다. 이동상은 염산 및 아세토니트릴(50:50)을 사용하여 pH 2.3으로 조정된 포름산 완충액(0.025 M)의 혼합물로 이루어졌다. 유속은 1.0 ml/분이다. 검출을 220 nm 및 254 nm에서 수행하였다. 주사 부피를 25 μl로 설정하였다. (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 보정 곡선에 대한 농도 범위 및 샘플에 대한 실행 시간을 이에 따라 조정하였다.

B. 샘플 제조.

안정성 연구의 경우, 각각 5% 및 10% 라니세민을 함유하는 제형에 대한 대략 75 또는 50 mg의 샘플을 25 ml 부피 플라스크에서 직접 칭량한다. 대략 20 ml의 이동상을 각 플라스크에 첨가한 다음 3분 동안 와동시키고 이동상으로 부피를 채우고 잘 진탕하였다.

광안정성 연구의 경우, 대략 150 mg의 샘플을 용기 바닥에 고르게 도포된 자제 도가니(porcelain crucible)에서 칭량한다. 도가니는 분당 7 내지 8회 통과하는 속도로 이동하는 컨베이어 벨트에서 5분 동안 UV 경화 시스템(H Lamp를 갖는 Fusion UV 경화 LC6B, Fusion Systems, 메릴랜드, 록빌) 아래를 통과한다. UV 빛의 강도를 값이 일관되게 250 내지 300 풋캔들(foot candle) 범위에 있는 디지털 조도계(모델 YF-1065F)를 사용하여 측정하였다. 이에 비해 실험실의 빛의 강도는 2 내지 3 풋캔들 정도에 불과하다. 그런 다음 도가니의 조성물을 이동상으로 5회 세척하여 150 ml 비커에 넣고 3회 세척하여 50ml 부피 플라스크로 옮겼다. 플라스크를 3분 동안 와동시키고 이동상으로 부피를 채우고 잘 진탕하였다. 희석된 샘플을 분석을 위해 HPLC 바이알을 채우기 전에 10분 동안 원심분리시켰다.

3. (1 S )-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 투과를 평가하기 위한 방법론.

피부분절된 사체 피부(dermatomed cadaver skin)(Science Care, 콜로라도, 오로라)를 추가 치료 없이 사용하였다. 돼지 피부(Lampire Biological Laboratories, 펜실베니아, 파이퍼스빌)를 표준 두께로 피부분절하였다. 투과 연구는 2, 4 및 22시간의 샘플링 시간으로 37℃에 노출된 피부 막 표면적이 대략 1.3 cm²인 변형된 Franz 세포를 사용하여 수행하고 HPLC로 검정하였다. 각각의 Franz 세포는 대략 100 mg의 작은 분취량의 크림 샘플을 받고 유리 막대를 사용하여 피부막 표면 상에 가볍게 도포하고 수분 손실을 방지하기 위해 커버 디스크로 덮었다. 수용체 상은 pH 7.4 인산염 완충액을 함유한다.

4. (1 S )-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 광분해를 평가하기 위한 방법론

조제물을 5분 또는 10분 동안 초고강도 UV 광원(~300 lux)에 노출시켰다. 이 노출 수준에서 사람의 피부는 쉽게 화상을 입을 것이다. 노출된 크림의 분취량을 상기 기재된 HPLC 절차를 사용하여 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민 함량에 대해 검정하였다.

5. 동결/해동 안정성 평가 방법론

샘플을 0℃에서 24시간 동안 저장한 다음 25℃에서 24시간 동안 해동하였다. 각각의 주기 후에 상 분리를 위해 샘플을 관찰하였다. 각각의 샘플에 대해 5개의 주기를 평가하였다.

6. 예시적인 제형

예시적인 제형이 표 1에 나열되어 있다.

표 1

바람직한 제형은 처음 2시간 이내에 비교적 높은 피부 투과성을 가지며 최대 24시간 동안 우수한 지속 투과성을 갖는다.

7. 겔 베이스의 제조

혼합물 A: 적합한 용기에서, EDTA(5 g)를 정제수(5,500 g)에 교반하면서 용해시켰다. 물 중 EDTA 용액에 Carbopol 980 NF(50 g)가 완전히 용해될 때까지 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 후속적으로, Carbopol Ultrez(125 g)가 완전히 용해될 때까지 격렬하게 교반하면서 첨가하였다.

혼합물 B: 별도의 용기에서, Cremophor(50 g), α-토코페놀 아세테이트 오일(5 g), 에틸 알코올(1 g), 프로필렌 글리콜(1,000 g), 이소프로필 알코올(900 g), 이소프로필 미리스테이트(300g), 및 벤질 알코올(100g)을 교반하면서 혼합하였다. 옥시벤존(500 g) 및 BHT(100 g)를 이 혼합물에 완전히 용해될 때까지 교반하면서 30-40℃에서 첨가하였다.

그 다음, 혼합물 B를 격렬하게 교반하면서 혼합물 A에 첨가하였다. 정제수(115 g) 중 트리에탄올아민(100 g)의 용액을 조합된 혼합물에 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 정제수(100 g) 중의 트리에탄올아민(50 g) 용액을 pH가 4.5-5.5 사이가 될 때까지 첨가하였거나, pH가 이미 4.5-5.5 사이인 경우 정제수(100 g)를 첨가하였다. 혼합물을 고점도 믹서로 균질화시켰다. 이 겔 베이스는 치료제를 최종 제형으로 제형화하는 데 사용하였다.

8. 벤질 알코올을 사용하지 않은 겔 베이스의 제조

혼합물 A: 적합한 용기에서, EDTA(5 g)를 정제수(5,500 g)에 교반하면서 용해시켰다. Carbopol 980 NF(50 g)를 물 중 EDTA 용액에 완전히 용해될 때까지 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 후속적으로, Carbopol Ultrez(125g)를 완전히 용해될 때까지 격렬하게 교반하면서 첨가하였다.

혼합물 B: 별도의 용기에서, Cremophor(50 g), α-토코페놀 아세테이트 오일(5 g), 에틸 알코올(1 g), 프로필렌 글리콜(1,000 g), 이소프로필 알코올(900 g) 및 이소프로필 미리스테이트(300 g)를 교반하면서 혼합하였다. 옥시벤존(500 g) 및 BHT(100 g)를 이 혼합물에 완전히 용해될 때까지 교반하면서 30-40℃에서 첨가하였다. 그 다음, 혼합물 B를 격렬하게 교반하면서 혼합물 A에 첨가하였다. 정제수(115 g) 중 트리에탄올아민(100 g)의 용액을 조합된 혼합물에 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 정제수(100 g) 중 트리에탄올아민(50 g)의 용액을 pH가 4.5-5.5 사이가 될 때까지 첨가하였거나, pH가 이미 4.5-5.5 사이인 경우 정제수(100g)를 첨가하였다. 혼합물을 고점도 믹서로 균질화시켰다. 이 겔 베이스는 치료제를 최종 제형으로 제형화하는 데 사용하였다.

9. 크림 베이스의 제조

100 mL의 크림 베이스를 만들기 위해, Carbomer NF, 이소프로필 미리스테이트, 디소듐 EDTA, 나트륨 메틸 파라벤 및 나트륨 프로필 n 파라벤을 미국 특허 제6,083,996호에 기재된 바와 같이 적합한 믹서를 사용하여 혼합하였다. 이 크림 베이스는 치료제를 최종 제형으로 제형화하는 데 사용하였다.

10. DDAIP를 사용한 크림 베이스의 제조

100 mL의 크림 베이스를 만들기 위해, 2-디메틸아미노프로피온산 도데실에스테르의 염산염 또는 황산염, 이소프로필 미리스테이트, 디소듐 EDTA이다. 나트륨 메틸 파라벤 및 나트륨 프로필 n-파라벤을 미국 특허 제6,083,996호에 기재된 바와 같이 적합한 믹서를 사용하여 혼합하였다. 이 크림 베이스는 치료제를 최종 제형으로 제형화하는 데 사용하였다.

11. 연고의 제조

50 g의 약물 제품을 제조하기 위해 0.5 g의 미분된 케토프로펜을 15 g의 에틸 알코올(95%)에 용해시키고 격렬하게 혼합하면서 실시예 1-4의 제형(32.5 g)과 혼합하였다. 생성된 제품에 트리에탄올아민(0.75 g)을 첨가하고 격렬한 혼합하에 pH를 5.3 내지 5.5로 조정하였다.

12. 국소 분무제의 제조

이 실시예에서 제조된 국소 제형은 라니세민을 포함하는 투명하고 분무 가능한 수용성 에탄올 용액이다. 이 실시예에서 수용성 분무 용액은 약 1중량% 내지 약 10중량%, 바람직하게는 약 5중량% 범위의 라니세민을 함유한다. 수용성 분무 용액은 또한 약 1중량% 내지 약 5중량% 범위의 라우릴 락테이트(C₁₅H₃₀O₃),약 0.5중량% 내지 약 5중량% 범위의 락트산(C₃H₆O₃), 약 2중량% 내지 약 5중량% 범위의 글리세릴 모노라우레이트(C₁₅H₃O₄)를 함유한다.수용성 분무 용액은 선택적으로 약 5중량% 내지 약 30중량% 범위의 프로필렌 글리콜(C₃H₈O₂)을 포함한다. 용액의 나머지는 약 0.3:1 내지 약 2.6:1 물:에탄올 범위의 물 및 에탄올로 구성된다. 수용성 분무 용액은 또한 적어도 12의 친수성-친유성 균형(HLB) 값을 갖는 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 비이온성 계면활성제는 식 (CH₃(CH₂)₁₄CH₂(OCH₂CH₂)_nOH로 표시되는 세틸 알코올의 폴리에틸렌 글리콜 에테르일 수 있으며, 여기서 n은 평균이 10이고 HLB 값이 약 15.7이다.

먼저 라니세민을 라우릴 락테이트, 락트산 및 글리세릴 모노라우레이트와 조합하고, 주위 온도에서 물과 에탄올의 대체 분취량을 점진적으로 첨가하여 혼합물을 용해시킨 다음, 프로필렌 글리콜을 첨가함으로써 수용성 분무 용액을 제조하였다. 원하는 경우, 비이온성 계면활성제를 물 및 에탄올을 첨가하기 전에 혼합물에 첨가하였다.

본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 출원물이 저자명 및 날짜, 또는 특허 번호 또는 특허 공보 번호로 참조된다. 이들 출원물의 개시내용은 본원에 기재되고 청구된 본 발명의 날짜를 기준으로 당업자에게 공지된 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 참조에 의해 그 전문이 본원에 포함된다. 그러나, 본원에서 참조의 인용은 이러한 참조가 본 발명에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

13. 동물 모델에서의 신경병증성 통증 치료

[신경병증성 통증을 치료하는 데 사용되는 동물 모델 설명]

당업자는 본원에 기재된 특정 절차에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 일상적인 실험만 사용하여 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되며 다음 청구범위에 포함된다. 예를 들어, 본원의 설명 및 실시예에 구체적으로 개시된 것 이외의 약제학적으로 허용되는 염이 사용될 수 있다. 또한, 항목 목록 내의 특정 항목 또는 더 큰 항목 그룹 내의 항목 하위 집합 그룹은 이러한 조합을 확인하는 특정 개시내용이 본원에 있는지 여부에 관계없이 다른 특정 항목, 항목의 하위 집합 그룹 또는 더 큰 항목 그룹과 결합될 수 있다.

Claims

약제학적 제형으로서,
(1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물; 및
약제학적으로 허용되는 국소 담체를 포함하는, 약제학적 제형.
제1항에 있어서, (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적 제형.
제2항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은 C1-C30 카르복실산의 염인, 약제학적 제형.
제3항에 있어서, 상기 C1-C30 카르복실산은 C1-C5 카르복실산인, 약제학적 제형.
제3항에 있어서, 상기 C1-C30 카르복실산은 C6-C12 카르복실산인, 약제학적 제형.
제3항에 있어서, 상기 C1-C30 카르복실산은 C13-C21 카르복실산인, 약제학적 제형.
제3항에 있어서, 상기 C1-C30 카르복실산은 C22-C30 카르복실산인, 약제학적 제형.
제3항에 있어서, 상기 C1-C30 카르복실산은 천연 발생 지방산인, 약제학적 제형.
제8항에 있어서, 상기 천연 발생 지방산은 포화 지방산인, 약제학적 제형.
제9항에 있어서, 상기 포화 지방산은 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산 또는 세로트산인, 약제학적 제형.
제9항에 있어서, 상기 천연 발생 지방산은 불포화 지방산인, 약제학적 제형.
제11항에 있어서, 상기 불포화 지방산은 시스-불포화 지방산인, 약제학적 제형.
제12항에 있어서, 상기 시스-불포화 지방산은 미리스톨레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 리놀레산, α-리놀레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에루스산, 또는 도코사헥사엔산인, 약제학적 제형.
제11항에 있어서, 상기 불포화 지방산은 트랜스-불포화 지방산인, 약제학적 제형.
제14항에 있어서, 상기 트랜스-불포화 지방산은 엘라이드산, 바센산 또는 리노엘라에드산인, 약제학적 제형.
제9항에 있어서, 상기 천연 발생 지방산은 짝수개의 탄소 원자를 포함하는 선형쇄 카르복실산인, 약제학적 제형.
제16항에 있어서, 상기 짝수개의 탄소 원자를 포함하는 선형쇄 카르복실산은 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 세로트산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 리놀레산, α-리놀레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에루스산, 또는 도코사헥사엔산인, 약제학적 제형.
제9항에 있어서, 상기 천연 발생 지방산은 홀수개의 탄소 원자를 포함하는 선형쇄 카르복실산인, 약제학적 제형.
제18항에 있어서, 상기 홀수개의 탄소 원자를 포함하는 카르복실산은 펜타데칸산 또는 헵타데칸산인, 약제학적 제형.
제9항에 있어서, 상기 천연 발생 지방산은 오메가-3 지방산인, 약제학적 제형.
제20항에 있어서, 상기 오메가-3 지방산은 α-리놀레산, 스테아리돈산, 에이코사테트라엔산, 에이코사펜타엔산, 클루파노돈산, 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산 또는 도코사헥사엔산인, 약제학적 제형.
제9항에 있어서, 상기 천연 발생 지방산은 오메가-6 지방산인, 약제학적 제형.
제22항에 있어서, 상기 오메가-6 지방산은 리놀레산, γ-리놀레산, 디호모-γ-리놀레산, 아라키돈산, 테트라코사테트라엔산, 테트라코사펜타엔산, 또는 오스본드산인, 약제학적 제형.
제1항에 있어서, (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 용매화물을 포함하는, 약제학적 제형.
제1항에 있어서, 상기 용매화물은 C1-C30 알코올, C1-C20 알코올, C1-C10 알코올 및 C1-C5 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 알코올을 갖는 용매화물인, 약제학적 제형.
제1항에 있어서, (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 전구약물을 포함하는, 약제학적 제형.
제26항에 있어서, 상기 전구약물은 하기 화학식 1로 표시되는, 약제학적 제형:
화학식 1

화학식 1에서,
R₁은식 R₁-CO₂H를 갖는 C1-C30 카르복실산으로부터 유래된 친유성 모이어티이고,
X는 무기산 또는 유기산으로부터 유래된 모이어티임.
제27항에 있어서, X는 할로겐 또는 질소-함유, 황-함유 또는 인-함유 무기산 또는 유기산의 잔기인, 약제학적 제형.
제26항에 있어서, 상기 전구약물은 하기 화학식 2로 표시되는, 약제학적 제형:
화학식 2

화학식 2에서,
R₁은식 R₁-CO₂H를 갖는 C1-C30 카르복실산으로부터 유래된 친유성 모이어티이고,
R₂는 H 또는 C1-C10의 비치환 또는 치환된 탄화수소기이고,
X는 무기산 또는 유기산으로부터 유래된 모이어티임.
제29항에 있어서, X는 할로겐 또는 질소-함유, 황-함유 또는 인-함유 무기산 또는 유기산의 잔기인, 약제학적 제형.
제29항에 있어서, R₁은 식 R₁-CO₂H를 갖는 C8-C30 카르복실산으로부터 유래된 친유성 모이어티인, 약제학적 제형.
제29항에 있어서, R₂는 C1-C10 알킬기, C1-C10 알케닐기, 및 C1-C10 알키닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 제형.
제1항에 있어서, 진통제, 마취제, 의약제, 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
제33항에 있어서, 상기 의약제는 항진균제, 항생제, 방부제, 항염증제 및 뇌대사개선제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 제형.
제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 국소 담체는 피부 지연제, 담체, 용매 또는 가용화제, 친유성 성분, 계면활성제, 보존제 또는 항산화제, 소포제, 연화제, 보습제, 피부 보호제, 침투 인핸서, 증점제, 생체접착성 중합체, 킬레이트제, 완충제, 또는 이들의 조합을 포함하는, 약제학적 제형.
제35항에 있어서, 상기 친유성 성분은 유화제, 경화제, 소수성 물질, 친유성 용매, 또는 이들의 조합을 포함하는, 약제학적 제형.
제35항에 있어서, 상기 계면활성제는 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양쪽성(amphoteric) 계면활성제, 또는 이들의 조합인, 약제학적 제형.
제35항에 있어서, 지질 흡수제, 점도 안정제, 퇴색 방지제, 수분 흡수제, 방향제, 착색제, 필름-형성 물질, 리팻팅제(refatting agent), 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
제1항에 있어서, 중량 기준으로 다음을 포함하는, 약제학적 제형:
약 0.5% 내지 약 15%의 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물,
약 0.01% 내지 약 1%의 킬레이트제,
약 0.15% 내지 약 1.5%의 가교된 폴리아크릴산 혼성중합체,
약 0.15% 내지 약 1.5%의 가교된 폴리아크릴산 동종중합체,
약 2.5% 내지 약 6% 옥시벤존,
약 0.25% 내지 약 2.5%의 유화제,
약 5% 내지 약 15%의 수혼화성 알킬렌 글리콜,
약 10% 내지 약 30%의 C₂내지 C₃알칸올,
약 0.5% 내지 약 2.5%의 화장료 보존제,
약 0.02% 내지 약 2%의 항산화제,
약 0.001% 내지 약 0.1%의 연화제,
제형의 pH 값을 약 4.5 내지 약 6의 범위로 유지하기에 충분한 양의 완충제, 및
나머지 물.
제1항에 있어서, 중량 기준으로 다음을 포함하는, 약제학적 제형:
약 10%의 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물,
약 0.05% 에틸렌디아민테트라아세트산의 디소듐염,
약 1.25%의 가교된 폴리아크릴산 혼성중합체,
약 0.5%의 가교된 폴리아크릴산 동종중합체,
약 5%의 옥시벤존,
약 0.5%의 PEG-40 수소화된 피마자유,
약 10% 프로필렌 글리콜,
약 10%의 무수 에탄올,
약 9%의 이소프로판올,
약 1%의 벤질 알코올,
약 0.05% 비타민 E,
약 1%의 부틸화 히드록시톨루엔,
약 3%의 이소프로필 미리스테이트,
약 1.5% 트리에탄올아민, 및
나머지 물.
제1항에 있어서, 중량 기준으로 다음을 포함하는, 약제학적 제형:
약 5%의 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물,
약 0.05% 에틸렌디아민테트라아세트산의 디소듐염,
약 1.25%의 가교된 폴리아크릴산 혼성중합체,
약 0.5%의 가교된 폴리아크릴산 동종중합체,
약 5%의 옥시벤존,
약 0.5%의 PEG-40 수소화된 피마자유,
약 10% 프로필렌 글리콜,
약 10%의 무수 에탄올,
약 9%의 이소프로판올,
약 1%의 벤질 알코올,
약 0.05% 비타민 E,
약 1%의 부틸화 히드록시톨루엔,
약 3%의 이소프로필 미리스테이트,
약 1.5% 트리에탄올아민, 및
나머지 물.
제1항에 있어서, 중량 기준으로 다음을 포함하는, 약제학적 제형:
약 0.5%의 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물,
약 0.05% 에틸렌디아민테트라아세트산의 디소듐염,
약 1.25%의 가교된 폴리아크릴산 혼성중합체,
약 0.5%의 가교된 폴리아크릴산 동종중합체,
약 5%의 옥시벤존,
약 0.5%의 PEG-40 수소화된 피마자유,
약 10% 프로필렌 글리콜,
약 10%의 무수 에탄올,
약 9%의 이소프로판올,
약 1%의 벤질 알코올,
약 0.05% 비타민 E,
약 1%의 부틸화 히드록시톨루엔,
약 3%의 이소프로필 미리스테이트,
약 1.5% 트리에탄올아민, 및
나머지 물.
제1항에 있어서, 중량 기준으로 다음을 포함하는, 약제학적 제형:
약 0.5% 내지 약 15%의 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물,
라니세민의 피부 침투를 향상시키기에 충분한 양으로 존재하는 비염기성 중합체 피부 침투 인핸서로서, 상기 중합체 피부 침투 인핸서는 수분산성 산 중합체, 다당류 검, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군의 구성원인, 비염기성 중합체 피부 침투 인핸서; 및 본질적으로 물로 이루어진 담체; 및
하나 이상의 지방족 C₂내지 C₈알코올 및 지방족 C₈내지 C₃₀에스테르의 조합인 친유성 용매로서, 상기 친유성 용매는 약 10% 내지 약 40%의 양으로 존재하고, 상기 지방족 알코올 중량 대 에스테르 중량의 비는 약 7 내지 약 1의 범위인, 친유성 용매.
제43항에 있어서, 상기 비염기성 중합체 피부 침투 인핸서는 가교된 폴리아크릴산 혼성중합체, 가교된 폴리아크릴산 동종중합체, 2-디메틸아미노프로피온산 도데실 에스테르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 조합인, 약제학적 제형.
제43항에 있어서, 상기 비염기성 피부 침투 인핸서는 제형의 중량 기준으로 1.5% 내지 1.75%로 존재할 수 있는, 약제학적 제형.
제43항에 있어서, 상기 친유성 용매는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 이소프로필 미리스테이트, 또는 이들의 조합인, 약제학적 제형.
제43항에 있어서, 제형의 중량 기준으로 0.01% 내지 0.1%의 양으로 킬레이트제를 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
제47항에 있어서, 상기 킬레이트제는 에틸렌디아민테라아세트산의 디소듐 염인, 약제학적 제형.
제43항에 있어서, 제형의 중량 기준으로 1% 내지 7%의 양으로 옥시벤존을 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
제43항에 있어서, 제형의 중량 기준으로 0.01% 내지 1%의 양으로 유화제를 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
제50항에 있어서, 상기 유화제는 PEG-40 수소화된 피마자유인, 약제학적 제형.
제43항에 있어서, 제형의 중량 기준으로 7% 내지 12%의 양으로 수혼화성 알킬렌 글리콜을 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
제52항에 있어서, 상기 수혼화성 알킬렌 글리콜은 프로필렌 글리콜인, 약제학적 제형.
제43항에 있어서, 제형의 중량 기준으로 0.05% 내지 0.15%의 양으로 화장료 보존제를 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
제54항에 있어서, 상기 화장료 보존제는 벤질 알코올인, 약제학적 제형.
제43항에 있어서, 제형의 중량 기준으로 1% 내지 1.1%의 양으로 항산화제를 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
제56항에 있어서, 상기 항산화제는 비타민 E, 부틸화 히드록시톨루엔, 또는 이들의 조합인, 약제학적 제형.
제43항에 있어서, 제형의 pH 값을 4.5 내지 6의 범위로 유지하기에 충분한 양의 완충제를 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
제58항에 있어서, 상기 완충제는 트리에탄올아민일 수 있는, 약제학적 제형.
제43항에 있어서, 중량 기준으로 다음을 포함하는 약제학적 제형:
약 10%의 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물;
약 1.25%의 가교된 폴리아크릴산 혼성중합체 및 약 0.5%의 가교된 폴리아크릴산 동종중합체;
약 19%의 하나 이상의 지방족 알코올의 혼합물 및 약 3%의 지방족 에스테르;
약 0.05%의 킬레이트제;
약 10% 옥시벤존;
약 0.5%의 유화제;
약 10%의 수혼화성 알킬렌 글리콜;
약 1%의 화장료 보존제;
약 1.05%의 항산화제의 혼합물;
약 1.5%의 pH 개질제; 및
나머지 물.
제43항에 있어서, 중량 기준으로 다음을 포함하는 약제학적 제형:
약 5%의 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물;
약 1.25%의 가교된 폴리아크릴산 혼성중합체 및 약 0.5%가교된 폴리아크릴산 동종중합체;
약 19%의 하나 이상의 지방족 알코올의 혼합물 및 약 3%의 지방족 에스테르;
약 0.05%의 킬레이트제;
약 5% 옥시벤존;
약 0.5%의 유화제;
약 10%의 수혼화성 알킬렌 글리콜;
약 1%의 화장료 보존제;
약 1.05%의 항산화제의 혼합물;
약 1.5%의 pH 개질제; 및
나머지 물.
제43항에 있어서, 중량 기준으로 다음을 포함하는 약제학적 제형:
약 2.5%의 (1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물;
약 1.25%의 가교된 폴리아크릴산 혼성중합체 및 약 0.5%의 가교된 폴리아크릴산 동종중합체;
약 19%의 하나 이상의 지방족 알코올의 혼합물 및 약 3%의 지방족 에스테르;
약 0.05%의 킬레이트제;
약 3% 옥시벤존;
약 0.5%의 유화제;
약 10%의 수혼화성 알킬렌 글리콜;
약 1%의 화장료 보존제;
약 1.05%의 항산화제의 혼합물;
약 1.5%의 pH 개질제; 및
나머지 물.
신경병증성 통증을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 다음을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법:
(1S)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물, 및
약제학적으로 허용되는 국소 담체.
제63항에 있어서, 상기 신경병증성 통증은 말초 신경병증, 홑신경병증(mononeuropathy), 다발홑신경염(mononeuritis multiplex), 다발신경병증(polyneuropathy), 자율 신경병증, 신경통, 환지통, 반사성교감신경 이영양증, 작열통, 척수공동증, 통증성 흉터, 신체의 모든 위치에서의 특정 신경통, 허리 통증, 당뇨병성 신경병증, 알코올성 신경병증, 대사성 신경병증, 염증성 신경병증, 화학요법-유발성 신경병증, 대상포진성 신경통, 외상성 치통, 근관 치통, 흉곽출구 증후군, 신경 압박을 동반한 경추, 흉추 또는 요추 신경근병증(radiculopathy), 신경 침범을 동반한 암, 외상성 골절 부상, 유방 절제술, 개흉술 통증, 척수 손상, 뇌졸중, 복부 피부 신경 포착증, 신경 조직의 종양, 거미막염, 절단 통증(stump pain), 섬유근육통, 부위 염좌 또는 좌상(regional sprain or strain), 근막 통증, 건선성 관절병증, 결절성 다발동맥염, 골수염, 신경 손상을 수반하는 화상, AIDS-관련 통증 증후군, 일광화상 연관 증후군 또는 결합 조직 장애인, 방법.