CN117545478A - 用于治疗慢性疼痛的透皮药物制剂 - Google Patents

Abstract

本公开涉及用于治疗和/或预防和/或控制慢性疼痛的活性剂，如双氯芬酸和/或CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物的透皮施用。

Description

用于治疗慢性疼痛的透皮药物制剂

相关申请的交叉引用

本国际申请要求2021年4月22日提交的美国序列号63/177,981的权益，其全部内容通过引用的方式并入本文。

背景技术

疼痛是由神经末梢的伤害性刺激引起的。伤害感受性疼痛是由伤害感受器的伤害性刺激引起的，伤害感受器通过完整的神经通路将脉冲传递到脊髓神经元，然后传递到大脑。外周神经性疼痛是由于神经末梢损伤引起的疼痛，主要出现于皮肤，尤其是表皮。这些受损的神经末梢可以在没有刺激的情况下产生脉冲，可以对正常刺激过敏，和/或可以由剩余的局部炎症刺激触发。甚至表皮中非常少量的受损的和过度活跃的小神经纤维也足以引发外周神经性疼痛。神经性疼痛可使人虚弱，并可显著降低患者的生活质量。这种疼痛可能会持续数月或数年，超过任何受损组织的明显愈合。

神经性疼痛具有导致神经纤维敏化的局部炎症成分。支配相同区域的其他完整的神经纤维，如存在于颗粒层中的伤害感受器，也可以被敏化并参与神经性疼痛的临床症状(例如痛觉过敏)。这导致局部神经源性炎症的情况，从而导致许多不同的临床特征，例如灼热、僵直(freezing)、电休克(electric shock)、瘙痒、刺痛、发麻、痛觉过敏和异常性疼痛(由非疼痛刺激如轻触或中风引起的疼痛)。

外周神经损伤导致脊髓内递质释放增加，并可导致中枢敏化。通过初级传入增加的外周输入在中枢敏化和神经性疼痛的维持中起关键作用。外周作用药物，如利多卡因5％含药贴剂和辣椒素8％贴剂，已证明具有减轻神经性疼痛综合征中的疼痛的能力。然而，利多卡因贴剂不容易应用，特别是在脚趾上应用和由老年人应用，因为贴剂必须被切开，并且许多老年人不能完全够到他们的脚趾。辣椒素乳膏和贴剂的应用经常会引起不可忍受的副作用，例如灼热感的增加，并且通常治疗必须与局部麻醉结合以中和这种副作用。

例如，在一般的慢性疼痛中，口服镇痛剂如对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药物(NSAID)和阿片类药物是旨在减轻疼痛的用药指导的一部分。然而，长期使用这种口服镇痛剂会引起严重的致命副作用和/或有害的药物-药物相互作用。

还探索了局部止痛药药物组合物来帮助患有慢性疼痛的患者。神经性疼痛中两种最常用的局部化合物是辣椒素(类香草素(vanilloid)受体激动剂和抗刺激剂)和利多卡因(膜稳定剂)，两者都有明显的缺点。

显然，在开发一般慢性疼痛和神经性疼痛的治疗选择的领域中，仍然存在迫切和长期的需求，特别是开发用于治疗慢性疼痛的新型和有效的药物组合物，该组合物对患者具有降低的副作用。

大麻(marijuana)在美国是一类药品。大麻是一种开花植物，含有400多种植物营养素(微量营养素)。已经从这种植物中提取了100多种不同类型的萜类化合物、精油、抗氧化剂和大麻素。在所有的植物化学物质中，只有四氢大麻酚(THC)表现出显著的精神活性作用。由于THC的精神活性和治疗作用，已经发表了许多关于THC的研究论文。除了THC之外，还研究了其他几种成分，它们也显示了一些治疗作用，但没有精神活性作用，如大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、大麻环萜酚(CBC)、大麻萜酚(CBG)、四氢大麻素(THCV)、δ9-四氢大麻酚(δ9THC)等。已经表明，大麻及其衍生物可用于治疗疼痛、2型相关代谢障碍、降低眼内压、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、癫痫、恶心、与AIDS相关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛、与多发性硬化和麻痹相关的肌肉痉挛、酒精和麻醉剂戒断、压力和抑郁、哮喘、纤维肌痛、炎性疼痛以及与化疗相关的疼痛和/或炎症，作为抗微生物剂。FDA批准的屈大麻酚(Marinol和Syndros)含有δ9-THC，目前用于治疗与化疗相关的恶心、呕吐和厌食症。此外，2016年4月，FDA将大麻二酚指定为孤儿药，用于治疗结节性硬化症(TSC)、Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征。大麻二酚是一种疼痛和炎症的口服有效治疗药物。(Costa,B.The non-psychoactive cannabis constituent cannabidiol is anorally effective therapeutic agent in rat chronic inflammatory andneuropathic pain.European Journal of Pharmacology.Volume 556,Issues 1–3,5February 2007,Pages 75-83)。

双氯芬酸广泛用于治疗各种类型的疼痛，因为它具有镇痛特性，包括慢性和急性疼痛发作。施用该药物以治疗肌肉骨骼和关节病症，如类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎；关节周围病症，如粘液囊炎和肌腱炎；软组织病症，如扭伤和劳损，以及其他疼痛病况，如肾绞痛、急性痛风、痛经，以及一些外科手术后的疼痛。

需要一种改进的双氯芬酸和/或CBD和/或THC药物递送系统，它能克服与口服途径相关的缺点。单独的双氯芬酸和/或CBD和/或THC、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其离子对、其固溶体、其多晶型物、其立体异构体、其包衣形式、溶剂中的其溶液或其组合的透皮递送可以解决与口服药物递送相关的挑战，并且可用于治疗、预防和/或控制例如慢性疼痛。

本文引用的所有参考文献都整体通过引用并入本文。

发明内容

本公开提供了使用透皮药物递送来治疗和/或预防和/或控制例如慢性疼痛的组合物和方法。在透皮药物递送中，将透皮贴剂或透皮组合物局部应用于皮肤表面。在局部应用透皮贴剂或透皮组合物的整个持续过程中，药物通过完整的皮肤持续释放和递送(通过跨细胞、细胞间和经附件途径)以达到全身效果。因此，一旦应用透皮组合物或透皮贴剂，根据其应用的持续时间(甚至可长达一周，长达十五天)，其可以全天或甚至超过一天将药物递送到体循环中。

透皮递送可以减少例如双氯芬酸和/或CBD和/或THC的给药频率，目前一天施用多次。通过透皮递送，例如双氯芬酸和/或CBD和/或THC的透皮组合物或透皮制剂或透皮贴剂可局部应用于皮肤，从而在局部应用的整个持续过程中递送药物。根据需要，局部应用的持续时间可以是一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、一周一次、十五天一次。因此，透皮递送可以通过减少给药频率来克服口服递送的多剂量方案。

此外，在透皮药物递送中，药物在局部应用的整个持续过程中缓慢而连续地递送，因此不存在与一天多剂量施用相关的药物血浆浓度的波峰和波谷。因此，通过例如双氯芬酸和/或CBD和/或THC的透皮递送，患者可以在延长的时间内获得药物的治疗效果，而药物血浆浓度不会发生剧烈变化。

此外，透皮递送简单、无创且方便。透皮贴剂或透皮组合物的施用不需要医疗监督，因为患者可以自己局部应用透皮贴剂或透皮组合物。因此，透皮递送可以克服注射的缺点，注射通常会引起疼痛并且需要医疗监督。

就双氯芬酸和/或CBD和/或THC而言，由于可以通过控制药物从透皮组合物或透皮贴剂中递送的速率来控制药物血浆浓度，因此预计透皮递送时患者之间的药理学反应差异会更小。通过透皮递送，少量的双氯芬酸和/或CBD和/或THC可以比口服施用递送更长的持续时间。例如双氯芬酸和/或CBD和/或THC的透皮制剂也比速释剂型更能防止滥用。此外，在任何不良反应、副作用或紧急的情况下，透皮递送给予了通过从皮肤上取下透皮贴剂或透皮组合物来随时终止治疗的自由。此外，透皮递送可以避免与口服双氯芬酸施用相关的恶心和腹痛的常见副作用。

根据上述治疗和/或预防和/或控制慢性疼痛的原因，与传统的递送系统相比，透皮递送可以为患者提供友好、简单和方便的治疗方案。透皮递送可以减少双氯芬酸和/或CBD和/或THC的给药频率。根据需要，给药频率可以是一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十五天一次。

通过药物组合的透皮施用，可以同时递送两种或多种药物。根据需要，含有药物组合的透皮贴剂或透皮组合物的给药频率可以是一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十五天一次。这将大大增加患者的依从性。

本公开提供了一种药物组合物，其在用于透皮递送的剂型中包含单独的活性剂四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)和/或双氯芬酸或其组合。本公开提供了一种药物组合物，其中THC选自由以下组成的组：单独的其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其离子对、其包衣形式、其立体异构体、其固溶体、其溶液、其粉末形式、其液体形式及其组合。本公开提供了一种药物组合物，其中CBD选自由以下组成的组：单独的其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其离子对、其包衣形式、其立体异构体、其固溶体、其溶液、其粉末形式、其液体形式及其组合。本公开提供了一种药物组合物，其中双氯芬酸选自由以下组成的组：单独的其游离酸、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包衣形式、其立体异构体、其固溶体、其离子对及其组合。本发明提供了一种药物组合物，其中双氯芬酸的盐选自由单独的双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、双氯芬酸依泊胺及其组合组成的组。本公开提供了一种药物组合物，其在用于透皮递送的剂型中包含一种或多种选自由以下组成的组的活性剂：四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、双氯芬酸、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包衣形式、其离子对及其组合。本公开提供了一种药物组合物，其包含至少约0.5％至约70％(w/w)的活性剂。本公开提供了一种药物组合物，其包含至少约2％至约30％的活性剂。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂、透皮凝胶制剂或透皮聚合物基质制剂、透皮粘性基质制剂、成膜凝胶制剂和/或成膜喷雾制剂。本公开提供了一种药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏粘性聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、增粘剂、稀释剂、填充剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。本公开提供了一种药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由0.5％-98％w/w或w/v范围内的溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏粘性聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、增粘剂、填充剂、稀释剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。本公开提供了一种药物组合物，其中载体以70％-98％w/w或w/v的范围存在。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮贴剂。本发明提供了一种药物组合物，其被配制成定量透皮凝胶、定量透皮喷雾、成膜凝胶、成膜喷雾。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮贴剂，其中所述透皮贴剂选自由如储库贴剂、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、缓释透皮薄膜、贮液系统、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、成膜凝胶、成膜喷雾、微剂量贴剂、粘膜粘附贴剂及其组合组成的组。本公开提供了用于治疗和/或预防和/或控制患者的慢性疼痛的药物组合物。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮制剂，该透皮制剂可以以选自由以下组成的组的剂量方案施用：每天一次，每天两次，每天三次，1-8小时一次，1-24小时一次，两天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，一周一次，8至约13天一次，两周一次，15天至约30天一次。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成微针。本公开提供了一种药物组合物，其中通过合成途径产生所述四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、双氯芬酸、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其多晶型物、其离子对、其立体异构体、其包衣形式、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物及其组合。本公开提供了一种药物组合物，其与至少一种另外的活性剂联合施用，所述活性剂选自由以下组成的组：用于治疗和/或管理和/或预防和/或控制与神经性疼痛、外周神经性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛引起的疼痛、肌肉张力增加引起的疼痛、骨关节炎疼痛、肌肉性头痛、紧张型头痛、偏头痛、丛集性头痛、非典型面部疼痛、牵涉性疼痛、外阴痛、直肠痛及其任意组合相关的症状而施用的药物。本公开提供了一种药物组合物，其进一步包含至少一种另外的活性剂，所述活性剂选自由三环抗抑郁剂、阿米替林、丙咪嗪、去甲替林、地昔帕明、对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、普瑞巴林、丙戊酸、度洛西汀及其组合组成的组。

本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者的慢性疼痛的方法，其包括：选择需要治疗和/或预防和/或控制慢性疼痛的患者；局部应用本公开的透皮药物组合物。本公开提供了一种方法，其中慢性疼痛选自由神经性疼痛、外周神经性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛引起的疼痛、肌肉张力增加引起的疼痛、骨关节炎疼痛、肌肉性头痛、紧张型头痛、偏头痛、丛集性头痛、非典型面部疼痛、牵涉性疼痛、外阴痛、直肠痛及其任意组合组成的组。本公开提供了一种方法，其中透皮药物组合物的局部应用用于治疗和/或预防和/或控制患者的慢性疼痛，并且其中透皮贴剂在选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和十五天一次组成的组的时段内应用。本公开提供了一种方法，该方法还提供了在一时段内透皮贴剂活性成分的恒定递送速率。本公开提供了一种方法，该方法还提供了在一时段内透皮贴剂活性成分的稳定吸收速率。本公开提供了一种方法，该方法还实现了在一时段内透皮贴剂活性成分的恒定血清水平。本公开提供了一种方法，该方法还实现了在一时段内透皮贴剂活性成分剂量的可变性降低。本公开提供了一种方法，该方法还提供了在一时段内在治疗范围内透皮贴剂活性成分的血浆浓度。本公开提供了一种方法，该方法还提供了在约0.5ng/mL至约500ng/mL的治疗范围内透皮贴剂活性成分的血浆浓度。本公开提供了一种方法，该方法还提供了在约0.5ng/mL至约300ng/mL的治疗范围内透皮贴剂活性成分的血浆浓度。

具体实施方式

应当理解，本发明不限于所描述的特定实施方案，因为这些实施方案当然可以变化。还应该理解，本文使用的术语仅仅是为了描述特定的实施方案，而不是为了限制，因为本发明的范围仅由所附权利要求来限定。

仅为了方便读者，本发明的详细描述被分成不同的章节，并且任何章节中的公开内容可以与另一章节中的公开内容相结合。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

必须注意，如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一种化合物”时包括多种化合物。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。如本文所用，以下术语具有以下含义。

如本文所用，术语“慢性疼痛”或“慢性疼痛状态”被定义为持续时间超过例如约6至约12周的任何疼痛。

如本文所用，术语“神经性疼痛”具有其常规含义，在本文中是指作为影响躯体感觉系统(中枢和/或外周)的损伤或疾病的直接或间接后果而产生的疼痛。如本文所用，神经性疼痛包括所有类型的神经性疼痛，如由1型或2型糖尿病引起的外周神经病，由各种有害物质如酒精诱导，由于各种缺乏，如维生素B1、B6和/或B12缺乏，各种中毒，如B6维生素过多症，甲状腺机能减退，化疗化合物(例如紫杉醇或其他紫杉烷衍生物、长春新碱或其他长春花生物碱、顺铂或其他铂衍生物)，药物引起的神经病，用于治疗感染性疾病的化合物(例如链霉素、去羟肌苷或扎西他滨)或任何其他化学毒性化合物。其他外周神经病包括以下：三叉神经痛、疱疹后神经痛、肋间神经痛、卡陷性神经病(例如腕管综合征、跗管综合征、腹部皮神经卡陷性综合征)、小纤维神经病、遗传性运动和感觉神经病、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、坐骨神经痛、慢性特发性感觉神经病、感染性疾病病况如脊髓灰质炎后综合征、AIDS或HIV相关、莱姆病相关(Lyme-associated)、干燥综合征相关(Sjogren-associated)、淋巴瘤性神经病、骨髓瘤性神经病、癌性神经病、急性泛自主神经病、血管炎性/缺血性神经病和其他单神经病和多神经病。此外，术语“神经性疼痛”还包括以下：I型和II型复杂区域疼痛综合征(反射性交感神经营养不良)、中枢神经性疼痛(例如，丘脑神经病、脊髓损伤神经病、中风后疼痛、多发性硬化神经病、脊髓空洞症、脊髓肿瘤)、幻肢痛、多动生殖器综合征(疼痛)、包括心脏手术和乳房切除术在内的术后瘢痕疼痛。

如本文所用，术语“炎性疼痛”具有其常规含义，在本文中是指由炎症引起的疼痛，所述炎症可能由但不限于创伤、烧伤、极度寒冷、骨折、(骨)关节炎、类风湿性关节炎、慢性劳损、手术、感染和自身免疫性疾病、过度拉伸、感染和血管收缩引起。多种炎症介质可以直接影响伤害感受器，或者可以使它们对触摸或运动敏感，甚至一些远离炎症区域的伤害感受器。

如本文所用，术语“肌肉骨骼疼痛”具有其常规含义，在本文中是指影响肌肉、韧带、腱、骨、关节和/或作为肌肉骨骼系统一部分的软组织的疼痛。如本文所用，肌肉骨骼疼痛包括由于日常活动的磨损和撕裂导致的肌肉组织损伤引起的所有类型的疼痛。一个区域的创伤(急动、车祸、跌倒、运动损伤、骨折、扭伤、劳损、脱臼和肌肉的直接撞击)也会引起肌肉骨骼疼痛。肌肉骨骼疼痛的其他原因包括姿势紧张、重复运动、过度使用和长时间固定、肌肉误用、纤维肌痛、腰疼、肌肉张力增加引起的疼痛和过度使用引起的肌腱炎。

如本文所用，术语“治疗”具有其常规含义，并且在本文被认为是其最广泛的含义。术语“治疗”旨在包括根据本公开的活性化合物(即例如药物组合物中的活性药物成分)的局部施用，其目的是缓解不期望的病况，以及治疗性施用以消除或减轻病况的程度或症状。治疗不一定意味着受试者接受治疗直至完全康复。

如本文所用，术语“镇痛剂”具有其常规含义，在本文中是指在其最广泛的含义上减轻疼痛的化合物、药剂、药物或物质。

如本文所用，术语“共镇痛剂”具有其常规含义，在本文中是指其主要适应症是用于除疼痛缓解以外的目的的化合物、药剂、药物或物质，这些化合物显示出镇痛活性。

如本文所用，术语“恢复镇痛效果”具有其常规的科学含义，在本文中是指当重复使用含有至少一种镇痛或共镇痛化合物的局部制剂后出现镇痛效果降低时，恢复至少一种镇痛化合物或至少一种共镇痛化合物的镇痛效果的(化合物或组合物的)能力。

如本文所用，术语“效果增强剂”或“共镇痛效果增强剂”或“治疗效果增强剂”或“增强效果”或“协同效果”具有其常规含义，在本文中是指由共镇痛化合物(“共镇痛剂”)诱导的治疗效果的增强，当重复使用含有至少一种镇痛化合物(“镇痛剂”)或共镇痛化合物的局部药物组合物后出现镇痛效果降低时，其导致1)活性药物成分的治疗效果增强，其目的是缓解神经性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛引起的疼痛和/或其他慢性疼痛状态，2)疼痛缓解作用起效更快，3)镇痛作用持续时间更长，和/或4)恢复镇痛效果。

如本文所用，术语“局部制剂”具有其常规含义，在本文中是指可应用于皮肤或粘膜的制剂，其目的是使治疗活性化合物渗透入和/或透过皮肤，例如本公开的局部药物组合物，例如作为局部霜剂提供的药物组合物。

如本文所用，术语“透皮递送”是指通过皮肤将药物递送到体循环中。

如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用。如本文所用，术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，如非灵长类动物(例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)和灵长类动物(例如，猴子和人类)，最优选人类。在一些实施方案中，受试者是非人类动物，例如农场动物(例如，马、猪或牛)或宠物(例如，狗或猫)。在一个具体实施方案中，受试者是人类。如本文所用，术语“药剂”是指用于疾病或病况的预防、治疗、控制和/或诊断的任何分子、化合物、方法和/或物质。如本文所用，术语“有效量”是指足以导致预防疾病或病况的发展、复发或发作及其一种或多种症状的治疗量，以增强或改善另一种疗法的预防效果、降低疾病或病况的严重性、缩短其持续时间、减轻疾病或病况的一种或多种症状、预防疾病或病况的进展、导致疾病或病况的消退和/或增强或改善另一种疗法的治疗效果。

如本文所用，短语“药学上可接受的”是指经联邦或州政府的监管机构批准，或列于美国药典、欧洲药典或其它公认的用于动物(更具体地说用于人类)的药典中。

如本文所用，术语“治疗剂”是指用于治疗和/或控制疾病或病症的任何分子、化合物和/或物质。

如本文所用，术语“疗法”可指可用于预防、治疗和/或控制疾病或病况或其一种或多种症状的任何方法、组合物和/或药剂。在某些实施方案中，术语“疗法”是指小分子疗法。

如本文使用，术语“衍生物”或“衍生的”包括，例如，本公开的化合物的化学修饰，或从植物来源中提取的化合物或其药学上可接受的盐或其混合物的化学修饰。也就是说，“衍生物”可以是本公开的化合物的功能等效物，其能够在给定受试者中诱导改善的药理学功能活性。

如本文所用，术语“组合物”和“制剂”可互换使用。

活性剂

术语“活性成分”是指提供一些药理(通常是有益的)作用的药剂、活性成分化合物或其它物质，或其组合物和混合物。提及具体的活性成分时，在适当的情况下应包括该活性成分及其药学上可接受的盐。本公开提供了例如包含一种或多种以下活性剂的透皮制剂：

大麻素是由大麻物种产生的一组含21个碳的萜酚类化合物。大麻素也可以合成产生。术语“大麻素”在下文中指一类不同的化合物，其作用于细胞上的大麻素受体，抑制大脑中神经递质的释放。这些受体蛋白包括内源性大麻素(由人类和动物在体内天然产生)、植物大麻素(在大麻和其他一些植物中发现)和合成大麻素。亲脂性大麻素通常被归类为内源性大麻素(最典型的是哺乳动物内源性大麻素)；植物来源的植物大麻素；和合成大麻素。这类大麻素通常也分为以下几个小类：大麻萜酚(CBG)；大麻环萜酚(CBC)；大麻二酚(CBD；CBDL)；四氢大麻酚(THC)；大麻酚(CBN)；大麻环酚(Cannabicyclol,CBL)；大麻艾尔松(Cannabielsoin,CBE)；以及大麻三酚(Cannabitriol,CBT)。

大麻二酚IUPAC名称2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二醇

化学式：C₂₁H₃₀O₂分子量：314.46道尔顿

化学结构如下式I所示

四氢大麻酚(THC)IUPAC名称(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇

化学式：C₂₁H₃₀O₂分子量：314.47道尔顿。

化学结构如下式II所示

双氯芬酸

IUPAC名称：2-[2-(2,6-二氯苯氨基)苯基]乙酸

分子量：296.15g/mol

分子式：C₁₄H₁₁C_l2NO₂

化学结构如下式III所示

如本文所用，大麻一词是指大麻及其衍生物的所有药学上可接受的形式，单独或以其组合，例如以以下形式，但不限于如游离碱或盐或异构体或无定形或结晶或共结晶或固溶体或前药或类似物或多晶型物或立体异构体或离子对或包衣形式或衍生物或代谢物。例如大麻二酚的游离碱或其盐或其异构体或其无定形形式或其结晶形式或其共结晶形式或其固溶体或其前药或多晶型物或立体异构体或离子对或包衣的其类似物或其衍生物或合成形式。该化合物可以是例如药学上可接受的盐的形式，如酸加成盐或碱盐，或其溶剂化物，包括其水合物。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成，实例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成，实例是钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、镁盐、锌盐和二乙醇胺盐。

如本文所用，术语“大麻二酚”包括其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其离子对、其固溶体、其多晶型物、其立体异构体、其粉末形式、其液体形式、大麻二酚在诸如但不限于甲醇等溶剂中的溶液，单独或以其组合。

如本文所用，术语“THC”包括其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其固溶体、其粉末形式、其液体形式、其多晶型物、其立体异构体、THC在诸如但不限于甲醇、庚烷等溶剂中的溶液，单独或以其组合。

如本文所用，术语“双氯芬酸”包括其游离碱、其游离酸、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其活性代谢物、其固溶体、其多晶型物、其立体异构体、其离子对，单独或以其组合。双氯芬酸的盐包括例如但不限于双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、双氯芬酸依泊胺。

如本文所用，合成大麻素包括至少以下物质：

AM-087是镇痛药物，它是在3位侧链上被取代的Δ8THC的大麻素激动剂衍生物和强效CB1激动剂；AM-251是CB1大麻素受体的反向激动剂，与SR141716A(利莫那班)具有密切的结构相似性，两者都是联芳基吡唑大麻素受体拮抗剂以及μ-阿片类受体拮抗剂；Methanandamide(AM-356)是花生四烯酰乙醇胺(anandamide)的稳定手性类似物，作用于大麻素受体，在CB1的Ki为17.9nM，在CB2的Ki为868nM；AM-374—棕榈基磺酰基氟化物；AM-381—硬脂基磺酰基氟化物；AM404，也称为N-花生四烯酰基氨基苯酚(N-arachidonoylaminophenol)，是扑热息痛(对乙酰氨基酚)的活性代谢物，被认为通过其对内源性大麻素、COX和TRPV系统的活性来诱导其镇痛作用，所有这些都存在于疼痛和体温调节途径中；AM-411是镇痛剂，它是大麻素激动剂；AM-411是强效且有相当选择性的CB1完全激动剂，并产生与其他大麻素激动剂类似的效果，如镇痛、镇静和抗焦虑；AM-630(6-lodopravadoline)作为大麻素受体CB2的强效和选择性反向激动剂，其选择性优于CB1，在CB1中其作为弱的部分激动剂；AM-661—1-(N-甲基-2-哌啶)甲基-2-甲基-3-(2-碘)苯甲酰吲哚；JWH-018(1-戊基-3-(1-萘甲酰基)吲哚)或AM-678是萘甲酰吲哚家族的镇痛化学物质，作为CB1和CB2大麻素受体的完全激动剂，对CB2具有一些选择性；AM-679作为大麻素受体的中等强效激动剂；AM-694(1-(5-氟戊基)-3-(2-碘苯甲酰基)吲哚)作为大麻素受体CB1的强效和选择性激动剂；AM-735—3-冰片基-Δ8-THC，混合的CB1/CB2激动剂；AM-855是CB1和CB2的镇痛大麻素激动剂，对CB1具有中等选择性；AM-881—氯取代的花生四烯乙醇胺立体异构体，其在CB1的Ki＝5.3nM，在CB2的Ki＝95nM；AM-883是烯丙基取代的花生四烯乙醇胺立体异构体，其在CB1的Ki＝9.9nM，在CB2的Ki＝226nM；AM-905是镇痛大麻素，其作为CB1大麻素受体的强效且有适度选择性的激动剂；AM-906是镇痛药物，它是大麻素激动剂，并且是CB1大麻素受体的强效和选择性激动剂；AM-919是镇痛大麻素受体激动剂，对CB1和CB2都有强效；AM-926—CB1和CB2的强效激动剂，对CB1具有中等选择性；AM-938是镇痛药物，它是大麻素受体激动剂，虽然它仍然是CB1和CB2的强效激动剂，但它对CB2具有适度选择性；AM-1116—二甲基化的花生四烯乙醇胺立体异构体；AM-1172—内源性大麻素类似物，被专门设计为AEA摄取的强效和选择性抑制剂，AEA摄取可抵抗FAAH水解；AM-1220是大麻素受体CB1的强效和中等选择性激动剂；AM-1221作为大麻素受体CB2的强效和选择性激动剂；AM-1235(1-(5-氟戊基)-3-(萘-1-酰基)-6-硝基吲哚)作为大麻素受体CB1的强效且有适度选择性的激动剂；AM-1241(1-(甲基哌啶-2-基甲基)-3-(2-碘-5-硝基苯甲酰基)吲哚)是大麻素受体CB2的强效和选择性激动剂，在哺乳动物中具有镇痛作用，特别是针对“非典型”疼痛，例如痛觉过敏和异常性疼痛，并且在哺乳动物模型中肌萎缩性侧索硬化的治疗中也显示出功效；AM-1248作为大麻素受体CB1和CB2的中等强效激动剂；AM-1710—CB2选择性大麻内酯，其选择性是CB1的54倍；AM-1714作为外周大麻素受体CB2的适度选择性激动剂，具有镇痛和抗异常性疼痛的作用；AM-2201(1-(5-氟戊基)-3-(1-萘甲酰基)吲哚)作为大麻素受体的强效但非选择性的完全激动剂；AM-2212—CB1和CB2的强效激动剂；AM-2213—CB1和CB2的强效激动剂；AM-2232(1-(4-氰基丁基)-3-(萘-1-酰基)吲哚)作为大麻素受体CB1和CB2的强效但非选择性的激动剂；AM-2233作为大麻素受体CB1和CB2的高度强效完全激动剂，并且在某些哺乳动物研究中被发现完全替代THC，其效力低于JWH-018，但高于WIN 55,212-2；AM-2389作为CB1受体的强效且有适度选择性的激动剂；AM-3102—油酰乙醇酰胺类似物(增殖物激活受体α(PPARα)的内源性激动剂)，作为CB1和CB2的弱大麻素激动剂；AM-4030是镇痛剂，它是CB1和CB2的强效激动剂，但对CB1也有适度选择性；AM-4054是强效但起效缓慢的激动剂，具有CB1亲和力和优于CB2的CB1选择性；AM-4113—CB1选择性中性拮抗剂；AM-6545作为CB1的外周选择性沉默拮抗剂，被开发用于治疗肥胖症；JWH-007—镇痛剂，作为CB1受体和CB2受体的大麻素激动剂，对CB2有一些选择性，JWH-007是镇痛剂，作为CB1和CB2受体的大麻素激动剂；JWH-015作为亚型选择性大麻素激动剂，其与CB2的结合比CB1强几乎28倍，并且已显示具有免疫调节作用，可用于治疗疼痛和炎症；JWH-018是镇痛剂，作为CB1和CB2大麻素受体的完全激动剂，产生类似于THC的效果；JWH-019—CB1和CB2受体激动剂，是来自萘甲酰吲哚家族的镇痛剂，它作为CB1和CB2受体的大麻素激动剂；JWH-030—镇痛剂，它是CB1受体的部分激动剂；JWH-047—CB2受体的强效和选择性激动剂，JWH-048—CB2受体的强效和选择性激动剂，JWH-051—对CB1受体具有高亲和力的镇痛剂，但对于CB2是更强效的激动剂，JWH-057—Δ8-THC的1-脱氧类似物，它对CB2受体具有非常高的亲和力，但对CB1受体也具有高亲和力；JWH-073—镇痛剂，作为CB1和CB2受体的大麻素激动剂。它对CB1亚型略有选择性；JWH-081—镇痛剂，作为大麻素CB1和CB2受体的激动剂；JWH-098—强效且有相当选择性的CB2激动剂；JWH-116—CB1配体；JWH-120—强效且有173倍选择性的CB2激动剂；JWH-122—强效且有相当选择性的CB1激动剂；JWH-133—强效和高选择性CB2受体激动剂；1JWH-139—3-(1,1-二甲基丙基)-6,6,9-三甲基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯；JWH-147—来自萘甲酰吡咯家族的镇痛剂，它作为CB1和CB2受体的大麻素激动剂；JWH-148—CB2受体的中等选择性配体，其选择性是CB1亚型的8倍以上；JWH-149—强效且有相当选择性的CB2激动剂；JWH-161—CB1配体；JWH-164—强效大麻素激动剂；JWH-166—强效和高选择性CB2激动剂；JWH-167—来自苯乙酰吲哚家族的弱大麻素激动剂；JWH-171—镇痛剂，作为大麻素受体激动剂；JWH-175—(1-戊基吲哚-3-基)萘-1-基甲烷，在CB1处22nM，JWH-176—1-([(1E)-3-戊基茚-1-亚基)甲基)萘；JWH-181—强效大麻素激动剂；JWH-164—强效大麻素激动剂，对CB1具有一些选择性；JWH-184—1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲基-1-萘基)甲烷；JWH-185—1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲氧基-1-萘基)甲烷；JWH-192—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲基萘-1-基甲烷；JWH-193—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲基萘-1-基甲酮；JWH-194—2-甲基-1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲基-1-萘基)甲烷；JWH-195—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-萘-1-基甲烷；JWH-196—2-甲基-3-(1-萘基甲基)-1-戊基-1H-吲哚；JWH-197—2-甲基-1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲氧基-1-萘基)甲烷；JWH-198—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲氧基萘-1-基甲酮；JWH-199—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲氧基萘-1-基甲烷；JWH-200—来自氨基烷基吲哚家族的镇痛剂，作为大麻素受体激动剂；JWH-203—来自苯乙酰吲哚家族的镇痛剂，作为大麻素激动剂，对CB1和CB2受体具有近似相等的亲和力；JWH-205—142-甲基-1-戊基吲哚-3-基)-2-苯基乙酮；JWH-210—来自萘甲酰吲哚家族的镇痛剂，作为CB1和CB2受体的强效大麻素激动剂；JWH-213—强效且有相当选择性的CB2激动剂；JWH-229—1-甲氧基-3-(1′,1′-二甲基己基)-Δ8-THC，二苯并吡喃大麻素，它是强效CB2激动剂；JWH-234—大麻素激动剂，对CB2具有选择性；JWH-250—来自苯乙酰吲哚家族的镇痛剂，作为CB1和CB2受体的大麻素激动剂；JWH-251—(1-戊基-3-(2-甲基苯基乙酰基)吲哚)；JWH-258—强效且有适度选择性的CB1激动剂；JWH-302—(1-戊基-3-(3-甲氧基苯基乙酰基)吲哚)；JWH-307—来自萘甲酰吡咯家族的镇痛剂，作为CB1和CB2受体的大麻素激动剂，对CB2亚型略有选择性；JWH-350—11-去甲-1-甲氧基-3-(1′,1′-二甲基庚基)-9α-羟基六氢大麻酚，对CB2受体具有33倍的选择性，对CB2受体亲和力高，对CB1受体几乎没有亲和力；JWH-359—二苯并吡喃大麻素，它是强效和选择性CB2受体激动剂；JWH-387—1-戊基-3-(4-溴-1-萘甲酰基)吲哚，来自萘甲酰吲哚家族的镇痛剂，作为CB1和CB2受体的强效大麻素激动剂；JWH-398—来自萘甲酰吲哚家族的镇痛化学物质，作为两种受体的强效大麻素激动剂，在CB1的Ki为2.3nM，在CB2的Ki和2.8nM；JWH-424—强效和中等选择性CB2激动剂，在CB2的Ki为5.44nM，在CB1的Ki为20.9nM；HU-210是比来自大麻的天然THC强效100至800倍的大麻素，作用持续时间长，是强效镇痛剂，具有许多与天然THC相同的效果；Ajulemic acid(AB-III-56、HU-239、IP-751、CPL 7075、CT-3、Resunab)是非精神活性THC代谢物11-去甲-9-羧基-THC的大麻素衍生物，具有有用的镇痛和抗炎作用，且不会导致主观“兴奋”。它正被开发用于治疗神经性疼痛和炎性病况，如关节炎，以及用于治疗危及生命的孤儿炎性疾病；HU-243(AM-4056)是大麻素，它是CB1和CB2受体的强效激动剂；HU-308作为大麻素激动剂，对CB2受体亚型具有高度选择性。它具有镇痛作用，促进神经干细胞增殖，并通过抑制肿瘤TNF-α保护肝脏和血管组织免受氧化应激；HU-331是由大麻二酚合成的醌类抗癌药；HU-336是强抗血管生成化合物，它通过直接诱导血管内皮细胞凋亡来抑制血管生成，而不改变促血管生成和抗血管生成细胞因子及其受体的表达；HU-345(大麻酚醌)是能够比其母体化合物大麻酚更强效地抑制主动脉环血管生成的药物；CP 47,497或(C7)-CP 47,497是大麻素受体激动剂药物。

本公开还提供了生物合成大麻素的方法，以及使用真核或原核表达系统来生产可用于制造大麻素和大麻素类似物的生物合成酶的方法。酵母以及真核和原核细胞适用于大麻素酸合成酶的克隆和表达，包括但不限于大肠杆菌、酵母和杆状病毒宿主。因此，本公开提供了一种使用大麻素酸合成酶，包括但不限于四氢大麻酚酸(THCA)合成酶和大麻二酚酸(CBDA)合成酶，生产生物合成大麻素如双氯芬酸和/或CBD和/或THC的方法。本公开还提供了本文公开的透皮组合物，其包含例如单独的或与其他活性剂组合的生物合成CBD。

双氯芬酸

双氯芬酸是一种非甾体抗炎药物(“NSAID”)，化学上称为[(2,6-二氯-苯氨基)-2-苯基]-2-乙酸，其分子量为296.1道尔顿。

这种药物是由Ciba-Geigy的科学家在20世纪60年代开发的，由Novartis以各种商标名在世界各地销售，商标名包括美国的和/>开发了双氯芬酸钾的湿颗粒制剂以提供增加的吸收速率，并对照市售的双氯芬酸钾片剂测试了其药代动力学特性(Reiner等人,Increased absorption rate of diclofenac from fast actingformulations containing its potassium salt.Arzniem.-Forsch./Drug Res.2001；51:885-890)。根据作者所说，当与片剂形式相比时，颗粒制剂显示出比双氯芬酸钾片剂更高的Cmax、更短的Tmax(即达到Cmax的时间)和相似的AUC。

双氯芬酸广泛用于治疗各种类型的疼痛，包括慢性和急性疼痛发作，因为该化合物具有镇痛特性。施用该药物以治疗肌肉骨骼和关节病症，如类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎；关节周围病症，如粘液囊炎和肌腱炎；软组织病症，如扭伤和劳损，以及其他疼痛病况，如肾绞痛、急性痛风、痛经，以及一些外科手术后的疼痛(Martindale(2000)Diclofenac.In:Reynolds,The Extra Pharmacopoeia.London:The PharmaceuticalPress；p.31-33)。还研究了双氯芬酸用于治疗由偏头痛发作引起的头痛，使用各种剂量和剂型，包括75mg肌肉注射(Del Bene等人,Intramuscular treatment of migraineattacks using diclofenac sodium:a cross-over trial.J.Int.Med.Res.1987；1544-8)，100mg栓剂(Del Bene等人,Migraine attack treatment with diclofenacsodium.Cephalalgia 1985；5:144-5)和50mg肠溶包衣片剂(Massiou等人,Effectivenessof oral diclofenac in the acute treatment of common migraine attacks:a doubleblind study versus placebo.Cephalalgia 1991；1:59-63)。

根据某些实施方案，本文所述的透皮组合物用于预防和/或治疗慢性疼痛。根据某些实施方案，本文所述的透皮组合物用于减轻慢性疼痛的严重程度。

根据本文所述的某些实施方案，药物组合物或透皮制剂含有大麻二酚和/或THC和/或双氯芬酸、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其多晶型物、其离子对、其立体异构体、其包衣形式、其固溶体、溶剂中的其溶液、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物，单独或以其组合。更优选地，透皮制剂可以包括大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其多晶型物、其离子对、其立体异构体、其包衣形式、甲醇中的大麻二酚溶液、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物，单独或以其组合。更优选地，透皮制剂可以包括THC、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其立体异构体、其离子对、其包衣形式、甲醇中的THC溶液，单独或以其组合。更优选地，透皮制剂可以包括双氯芬酸、其游离碱、其游离酸、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其活性代谢物、其固溶体、其多晶型物、其立体异构体、其离子对，单独或以其组合。

如本文所用，活性剂一词是指活性剂及其衍生物的所有药学上可接受的形式，单独或以其组合，例如以以下形式，但不限于如游离碱或盐或异构体或无定形或多晶型物或离子对或立体异构体或包衣形式或结晶或共结晶或固溶体或前药或类似物或衍生物或代谢物。例如，活性剂的游离碱或其盐或其多晶型物或其离子对或其立体异构体或其包衣形式或其异构体或其无定形形式或其结晶形式或其共结晶形式或其固溶体或其前药或其类似物或其衍生物或合成形式。该化合物可以是例如药学上可接受的盐的形式，如酸加成盐或碱盐，或其溶剂化物，包括其水合物。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成，实例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成，实例是钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、镁盐、锌盐和二乙醇胺盐。活性成分可以以游离碱的形式或药学上可接受的盐的形式存在。构成本发明一部分的药学上可接受的盐旨在限定但不限于羧酸部分的盐，例如碱金属盐，如Li、Na和K盐；碱土金属盐，如Ca和Mg盐；有机碱的盐，例如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等；铵盐或取代的铵盐和铝盐。盐可以是酸加成盐，其限定但不限于硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。

如本文所用，术语活性剂包括其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其多晶型形式、其离子对形式、其立体异构体、其包衣形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式，单独或以其组合。在某些实施方案中，活性剂是高度纯化的。在某些实施方案中，活性剂作为高度纯化的活性剂提取物存在，其占制剂的至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.75％(w/w)。在某些实施方案中，活性剂的剂量大于例如约0.001、0.0025、0.005、0.0075、0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45mg/kg/天。在某些实施方案中，活性剂的剂量大于例如约0.001、0.0025、0.005、0.0075、0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250或275mg/天。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的活性剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的活性剂。在本公开的示例性制剂中，活性剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐或游离碱加成盐。术语活性剂的“药学上可接受的盐”在其范围内包括所有可能的异构体和它们的混合物，以及任何药学上可接受的代谢物、生物前体和/或前药，例如具有不同于本公开的化合物之一的结构式的化合物，并且在对受试者(例如哺乳动物，特别是人类)施用后，在体内直接或间接转化为本公开的化合物。

如本文所用，术语“透皮递送”是指通过皮肤将药物递送到体循环中。

另外的活性剂

如本文所用，化合物、治疗剂或已知药物与本发明的组合的“联合施用”这一术语是指在已知药物和/或组合将具有治疗效果的时候施用该药物和一种或多种化合物。在某些情况下，这种治疗效果是协同的。相对于本发明的组合物和/或组合的施用，这种伴随施用可以包括并行(即同时)、之前或之后施用该药物。本领域普通技术人员将不难确定本发明特定药物的合适施用时机、顺序和剂量。

此外，在适用的情况下，活性成分可以以一种基本上光学纯的对映体的形式或者以对映体或其多晶型物的混合物的形式存在。

活性成分可包含一种或多种以下治疗类别，但不限于肾上腺素能剂；肾上腺皮质类固醇；肾上腺皮质抑制剂；醛固酮拮抗剂；氨基酸；合成代谢剂；兴奋剂；镇痛剂；麻醉剂；食欲抑制剂；抗痤疮剂；抗肾上腺素能剂；抗过敏剂；抗阿米巴剂；抗贫血剂；抗心绞痛剂；抗关节炎剂；抗哮喘剂；抗动脉粥样硬化剂；抗细菌剂；抗胆碱能药剂；抗凝血剂；抗惊厥剂；抗抑郁剂；抗糖尿病剂；止泻剂；抗利尿剂；止吐剂；抗癫痫剂；抗纤溶剂；抗真菌剂；抗出血剂；抗组胺剂；抗高脂血剂；抗高血压剂；抗低血压剂；抗感染剂；抗炎剂；抗微生物剂；抗偏头痛剂；抗有丝分裂剂；抗霉菌剂、止恶心剂、抗肿瘤剂、抗中性粒细胞减少剂、抗寄生虫剂；抗增殖剂；抗精神病剂；抗风湿剂；抗皮脂溢剂；抗分泌剂；镇痉剂；抗血栓形成剂；抗溃疡剂；抗病毒剂；食欲抑制剂；血糖调节剂；骨吸收抑制剂；支气管扩张剂；心血管药剂；胆碱能药剂；镇静剂；诊断用药；利尿剂；多巴胺能药剂；雌激素受体激动剂；纤溶剂；荧光剂；自由氧自由基清除剂；胃酸抑制剂；胃肠蠕动效应剂；糖皮质激素；毛发生长刺激剂；止血剂；组胺H2受体拮抗剂；激素；降胆固醇剂；降血糖剂；降血脂剂；降血压剂；显像剂；免疫剂；免疫调制剂；免疫调节剂；免疫刺激剂；免疫抑制剂；角质溶解剂；LHRH激动剂；情绪调节剂；粘液溶解剂；散瞳剂；鼻解充血剂；神经肌肉阻断剂；神经保护剂；NMDA拮抗剂；非激素甾醇衍生物；纤溶酶原激活剂；血小板活化因子拮抗剂；血小板聚集抑制剂；精神药品；放射性物质；杀疥螨剂；硬化剂；镇静剂；镇静催眠剂；选择性腺苷AL拮抗剂；血清素拮抗剂；血清素抑制剂；血清素受体拮抗剂；类固醇；甲状腺激素；甲状腺抑制剂；拟甲状腺素剂；镇定剂；肌萎缩侧索硬化剂；脑缺血药剂；佩吉特病药剂；不稳定心绞痛药剂；血管收缩剂；血管舒张剂；伤口愈合剂；黄嘌呤氧化酶抑制剂。

活性成分的实例包括但不限于以下任何一种，例如单独或组合：三环抗抑郁剂(如阿米替林、丙咪嗪、去甲替林、地昔帕明)、对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、普瑞巴林、丙戊酸、度洛西汀等及其组合。

如上所述，本文公开的药物制剂可以包含辅助赋形剂，例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、崩解剂、增塑剂、增粘剂、乳浊剂、色素等。正如本领域技术人员所理解的，赋形剂及其相对量的确切选择在一定程度上取决于最终的透皮剂型。

药物组合物

根据本文所述的某些实施方案，药物组合物或透皮制剂包含活性剂，例如大麻素和这些化合物的衍生物。更优选地，透皮制剂可以包括活性剂，例如双氯芬酸和/或CBD和/或THC，以及这些化合物的衍生物。

本公开的一个实施方案可以是透皮药物递送系统，其可以包括但不限于透皮制剂、透皮贴剂、局部制剂、微针、离子电渗疗法、定量透皮喷雾、透皮成膜制剂、透皮含药粘性贴剂、透皮基质贴剂、透皮气溶胶、定量透皮凝胶。

透皮制剂包括液体，例如但不限于溶液、悬浮液、分散体、乳液。透皮制剂包括半固体，例如但不限于凝胶、软膏、乳剂、霜剂、混悬剂、糊剂、洗液、药膏。液体制剂和/或凝胶制剂掺入不限于透皮贴剂、定量透皮系统、袋装剂等。包括聚合物基质贴剂的透皮制剂没有任何限制，如粘性基质贴剂、非粘性基质、含药粘性基质贴剂，优选作为粘性基质贴剂中药物的透皮基质制剂。其他透皮制剂包括例如但不限于透皮凝胶、定量透皮喷雾、定量透皮气溶胶、透皮成膜制剂、透皮微针。

没有任何限制，透皮贴剂可以包括本领域所述的所有透皮药物递送系统，优选但不限于储库贴剂、基质贴剂、双层基质贴剂、多层基质贴剂、微型储库贴剂、粘性系统、透皮成膜制剂、透皮凝胶、透皮施用胶带等。

在本公开的某些实施方案中，透皮贴剂包含含有活性剂如双氯芬酸和/或CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物的透皮制剂和粘合剂，所述活性剂包含在贮库或基质中，所述粘合剂允许透皮贴剂粘附到皮肤上，从而允许活性剂如双氯芬酸和/或CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物从透皮贴剂通过患者的皮肤。透皮递送系统可以是封闭的、半封闭的或非封闭的，并且可以是粘性的或非粘性的。

包含活性剂如双氯芬酸和/或CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物的透皮制剂可以掺入贴剂中，并且贴剂可以局部应用于皮肤表面。贴剂可以在受试者身上保留任何合适的时段。

在一些实施方案中，透皮贴剂提供了在预定的时段内透皮贴剂活性成分的恒定递送速率。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。

在更进一步的实施方案中，本文所述的透皮贴剂提供了在预定的时间内患者对透皮贴剂活性成分的稳定吸收速率。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。

在更进一步的实施方案中，本文所述的透皮贴剂提供了在预定的时间内患者的透皮贴剂活性成分的恒定血清水平。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。

在更进一步的实施方案中，本文所述的透皮贴剂提供了在预定的时间内患者在治疗范围内的透皮贴剂活性成分的血浆浓度。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。

在更进一步的实施方案中，本文所述的透皮贴剂允许在预定的时间内降低患者体内活性成分剂量的可变性。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。

在更进一步的实施方案中，本文所述的透皮贴剂提供了在预定的时间内患者在治疗范围内的透皮贴剂活性成分的血浆浓度。在本文公开的示例性实施方案中，透皮贴剂提供的活性剂的血清水平选自但不限于，例如，约0.01ng/mL、约0.02ng/mL、约0.05ng/mL、约0.1ng/mL、约0.2ng/mL、约0.5ng/mL、约1ng/mL、约2ng/mL、约5ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约50ng/mL、约100ng/mL、约200ng/mL、约500ng/mL、约1μg/mL、约2μg/mL、约5μg/mL及其范围。在一个方面，透皮贴剂提供了选自但不限于45-3000ng/ml至90-2000ng/mL至180-1000ng/mL至270-900ng/mL至360-450ng/mL至900-4000ng/mL至9-18μg/mL范围的活性剂的血清水平。

本领域所述的局部制剂包括，例如但不限于，半固体，如软膏、霜剂、乳剂、微乳剂、纳米乳剂、糊剂、药膏、凝胶、洗液、摩丝。液体，如溶液、悬浮液、微悬浮液、纳米悬浮液、分散体、纳米分散体等。喷雾、气溶胶、乳浆剂等。包含诸如双氯芬酸和/或CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物的局部制剂可以局部应用到皮肤表面，用于透皮递送这种双氯芬酸和/或CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物。

本公开的一些实施方案的透皮制剂和/或局部制剂可以包括有效量的单独的载体或成分或其组合，不限于以下载体或成分，如溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏粘合剂聚合物、粘合剂聚合物、可生物降解的聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、增粘剂、填充剂、稀释剂、表面活性剂、挥发性化学品、抗氧化剂、氧化剂、螯合剂、络合剂、稀释剂、赋形剂、制备贴剂的材料、制备基质贴剂的材料、制备储库贴剂的材料等。

活性剂可以溶解、悬浮、分散或均匀混合在上述单一载体、载体混合物和载体组合中。两种或多种药物，如双氯芬酸和/或CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物的任意组合可以溶解、悬浮、分散或均匀混合在上述单一载体、载体混合物和载体组合中。

诸如双氯芬酸和/或CBD和/或THC及这些化合物的衍生物的单独或其组合的理想最佳透皮和/或局部制剂可包括但不限于实施例1至实施例12中所述的下列载体，单独或以其组合。

根据某些实施方案，本文所述的透皮组合物用于治疗和/或预防和/或控制例如慢性疼痛。

适应症

本公开的一个实施方案是根据本公开的用于治疗慢性疼痛的药物组合物，其中该组合物包含本文公开的活性剂，并且其中该组合物每隔一天、每天、每天两次、每天三次或每天四次施用，持续至少一天、至少一周、至少两周、两周至一年之间的任何时间、至少一年或更长的时段。本公开的一个实施方案是根据本公开的用于治疗慢性疼痛的药物组合物，其中该组合物每隔一天、每天、每天两次、每天三次或每天四次施用，持续至少一天、至少一周、至少两周、两周至一年之间的任何时间、至少一年或更长的时段。以这种方式，在对患有慢性疼痛的患者施用本公开的药物组合物后，实现了(外周)神经性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛引起的疼痛和/或其他慢性疼痛状态的持续减少。

在一个实施方案中，根据本公开用于治疗慢性疼痛的药物组合物是药物透皮组合物，其中该用途是根据本公开用于治疗慢性疼痛的透皮用途。

在一个实施方案中，根据本公开用于治疗慢性疼痛的药物组合物是药物透皮组合物，其中该用途是在根据本公开的慢性疼痛治疗中在受治疗者的完整皮肤上的透皮用途。

在一个实施方案中，根据本公开用于治疗慢性疼痛的药物组合物是药物透皮组合物，其中该用途是根据本公开用于治疗慢性疼痛的透皮用途。在本文中，透皮组合物将被局部应用于在慢性疼痛治疗中经历疼痛的完整皮肤区域。

在一个实施方案中，根据本公开用于治疗慢性疼痛的药物组合物是药物透皮组合物，其中该用途是在根据本公开的慢性疼痛治疗中在受治疗者的健康完整皮肤上的透皮用途。在本文中，完整皮肤和健康完整皮肤具有它们常规的科学含义，并且在本文中指没有例如溃疡、伤口、损伤、切口的未受伤皮肤，并且指包括封闭的表皮外层的皮肤。

本公开的一个实施方案是根据本公开或通过本公开的方法提供的药物组合物，用于治疗根据本公开的慢性疼痛，其中所述慢性疼痛是神经性疼痛、外周神经性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛引起的疼痛、肌肉张力增加引起的疼痛、骨关节炎疼痛、肌肉性头痛、紧张型头痛、偏头痛、丛集性头痛、非典型面部疼痛、牵涉性疼痛、外阴痛、直肠痛或其组合。

在一个实施方案中，根据本公开用于治疗慢性疼痛的药物组合物是药物组合物，其中所述慢性疼痛是外周神经性疼痛。

本公开的一个实施方案是根据本公开或通过本公开的方法提供的药物组合物，用于治疗根据本公开的慢性疼痛，其中所述慢性疼痛是选自以下的神经性疼痛：1型或2型糖尿病引起的外周神经病，或由有害物质如酒精引起，由于维生素B1、B6和/或B12缺乏，B6维生素过多症，甲状腺机能减退，化疗化合物如紫杉醇或紫杉烷衍生物、长春新碱或长春花生物碱、顺铂或铂衍生物，药物引起的神经病，用于治疗感染性疾病的化合物，如链霉素、去羟肌苷或扎西他滨，化学毒性化合物，三叉神经痛，疱疹后神经痛，肋间神经痛，卡陷性神经病，如腕管综合征、跗管综合征、腹部皮神经卡陷性综合征，坐骨神经痛，慢性特发性感觉神经病，小纤维神经病，遗传性运动和感觉神经病，慢性炎性脱髓鞘性多神经病，感染性疾病病况，如脊髓灰质炎后综合征，AIDS或HIV相关，莱姆病相关，干燥综合征相关，淋巴瘤性神经病，骨髓瘤性神经病，癌性神经病，急性泛自主神经病，血管炎性/缺血性神经病以及单神经病和多神经病，I型和II型复杂区域疼痛综合征(反射性交感神经营养不良)，中枢神经性疼痛，如丘脑神经病、脊髓损伤神经病、中风后疼痛、多发性硬化神经病、脊髓空洞症、脊髓肿瘤，幻肢痛，伴有疼痛的多动生殖器综合征，术后疤痕疼痛，包括心脏手术和乳房切除术后的疤痕疼痛。

本公开的一个实施方案是根据本公开或通过本公开的方法提供的药物组合物，用于治疗根据本公开的慢性疼痛，其中药物组合物的给药频率在每隔一天一次和每天八次之间，优选每天六次、五次、四次、三次、两次或一次。

本公开的一个实施方案是根据本公开的用于治疗慢性疼痛的药物组合物，其中药物组合物在至少一天、优选至少一周、更优选至少一个月、最优选至少一年的时段内施用，优选药物组合物施用一至十年，更优选药物组合物长期施用。应当理解，将根据本公开的用于治疗慢性疼痛的药物组合物向终生患有慢性疼痛的患者施用，这是本发明的一部分。这样，慢性疼痛至少不太剧烈，并且优选患者在很大程度上或者甚至完全从慢性疼痛中缓解。

将参考以下实施例更详细地说明本发明，但是应该理解的是，本发明不限于此。

实施例

实施例1

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的溶剂，单独或以其组合，不限于以下物质，如醇C₁-C₂₀，例如但不限于(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇等)，多元醇，二醇，例如但不限于(丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇、甘油等)，乙二醇衍生物，吡咯烷酮，例如但不限于(N甲基2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)，亚砜，例如但不限于(二甲基亚砜、癸基甲基亚砜等)，二甲基异山梨醇，矿物油，植物油，芝麻油水，极性溶剂，半极性溶剂，非极性溶剂，可用于制备基质贴剂的挥发性化学品，例如但不限于(乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、IPA、己烷)，酸，例如但不限于乙酸、乳酸、乙酰丙酸，碱等，戊烷，二甲基甲酰胺，丁烷，脂类。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％、和约80％、和约95％的溶剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的溶剂。在本公开的示例性制剂中，溶剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。

实施例2

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或粘性聚合物和/或压敏粘性聚合物，单独或以其组合，不限于以下物质，如天然聚合物，多糖及其衍生物，例如但不限于(琼脂、海藻酸及衍生物、决明、胶原、明胶、结冷胶、瓜尔胶、果胶、角叉菜胶钾或钠、黄蓍胶、黄原胶、柯柏胶、壳聚糖、树脂等)，半合成聚合物及其衍生物，例如但不限于纤维素及其衍生物(甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)，合成聚合物及其衍生物，例如但不限于羧基乙烯基聚合物或卡波姆(卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971pNF)，聚乙烯及其共聚物等，粘土，例如但不限于(硅酸盐、膨润土)，二氧化硅、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物(丙烯酸树脂)、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物，例如但不限于(PVP、Kollidon 30、泊洛沙姆)，异丁烯、乙基乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶，压敏粘合剂例如硅酮聚合物，例如但不限于(bio psa 4302、bio-psa 4202等)，丙烯酸压敏粘合剂，例如但不限于(duro–tak 87-2156、duro-tak 387-2287、duro-tak 87-9301、duro-tak 387-2051等)，聚异丁烯，例如但不限于(聚异丁烯低分子量、聚异丁烯中等分子量、聚异丁烯35000mw等)，丙烯酸共聚物，橡胶基粘合剂，热熔粘合剂，苯乙烯-丁二烯共聚物，膨润土，所有水和/或有机溶剂可溶胀的聚合物等。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％、和约80％、和约85％、和约90％的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或粘性聚合物和/或压敏粘性聚合物。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或粘性聚合物和/或压敏粘性聚合物。在本公开的示例性制剂中，胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或粘性聚合物和/或压敏粘性聚合物将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％，更优选在0.1％-80％w/w或w/v的范围内。

实施例3

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的渗透性促进剂，单独或以其组合，不限于以下物质，例如亚砜和类似的化学品，例如但不限于(二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸基甲基亚砜、二甲基异山梨醇等)，氮酮，吡咯烷酮，例如但不限于(N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)，酯，脂肪酸酯，例如但不限于(丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、乳酸月桂酯、油酸乙酯、油酸癸酯、单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、月桂酸月桂酯等)，脂肪酸，例如但不限于(癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸等)，醇，脂肪醇和二醇，例如但不限于(油醇、萘醇、十二醇、丙二醇、甘油等)，醚醇，例如但不限于(二甘醇单乙醚)，尿素，甘油三酯，例如但不限于甘油三乙酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇的酯，精油，表面活性剂类型促进剂，例如但不限于(brij、十二烷基硫酸钠、吐温、聚山梨醇酯)，萜烯，萜类化合物和“透皮渗透促进剂(Percutaneous Penetration Enhancers)”(Eric W.Smith,Howard I.Maibach,2005.Nov,CRC press)一书中提到的所有渗透促进剂或渗透性促进剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的渗透性促进剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的渗透性促进剂。在本公开的示例性制剂中，渗透性促进剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt.％至20wt.％，更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。

实施例4

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的增塑剂，单独或以其组合，不限于以下物质，如甘油及其酯、磷酸酯、二醇衍生物、糖醇、癸二酸酯、柠檬酸酯、酒石酸酯、己二酸酯、邻苯二甲酸酯、甘油三乙酸酯、油酸酯和“增塑剂手册(Handbookof Plasticizers)”(George Wypych,2004,Chem Tec Publishing)一书中提及的所有可用于透皮药物递送系统的增塑剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的增塑剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的增塑剂。在本公开的示例性制剂中，增塑剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt.％至20wt.％，更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。

实施例5

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的润肤剂、湿润剂、皮肤刺激减轻剂和类似化合物或化学品，单独或以其组合，不限于下列物质，如凡士林、羊毛脂、矿物油、聚二甲基硅氧烷、氧化锌、甘油、丙二醇等。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的润肤剂、湿润剂、皮肤刺激减轻剂和类似化合物。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的润肤剂、湿润剂、皮肤刺激减轻剂和类似化合物。在本公开的示例性制剂中，润肤剂、湿润剂、皮肤刺激减轻剂和类似化合物将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt.％至20wt.％，更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。

实施例6

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物或化学品，单独或以其组合，不限于以下物质，如聚山梨醇酯，例如但不限于(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80等)，司盘，例如但不限于(司盘80，司盘20等)，表面活性剂如(阴离子、阳离子、非离子和两性)，丙二醇单辛酸酯I型，丙二醇单辛酸酯II型，丙二醇二辛酸酯，中链甘油三酯，丙二醇单月桂酸酯II型，亚油酰聚氧乙烯-6甘油酯，油酰-聚氧乙烯-6-甘油酯，月桂酰聚氧乙烯-6-甘油酯，聚甘油-3-二油酸酯，二甘醇单乙醚，丙二醇单月桂酸酯I型，聚甘油-3-二油酸酯，辛酰己酰聚氧乙烯-8甘油酯等，环糊精等。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物。在本公开的示例性制剂中，增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt.％至20wt.％，更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。

实施例7

可以使用不同的技术和成分来增加活性剂在制剂中的稳定性和/或溶解度，例如但不限于包衣、胶囊化、微胶囊化、纳米胶囊化、冻干法、螯合剂、络合剂、透皮递送系统包装、湿气清除剂等。不同的稳定剂可用于增加活性剂在制剂中的稳定性等。

实施例8

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的辅助pH缓冲剂和pH稳定剂以及类似化合物，单独或以其组合，其有助于将制剂的合适pH优选保持在4.0-8.0的范围内，不限于下列物质，如磷酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液等，酸，例如但不限于(羧酸、无机酸、磺酸、乙烯间隔的羧酸等)，碱，例如但不限于(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠)等。更优选在0.01％-30％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的pH缓冲剂和pH稳定剂和类似化学物。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的pH缓冲剂和pH稳定剂和类似化学物。在本公开的示例性制剂中，pH缓冲剂和pH稳定剂和类似化学物将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt.％至20wt.％，更优选在0.01％-30％w/w或w/v的范围内。

实施例9

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的有助于获得稳定制剂的抗氧化剂(例如但不限于(焦亚硫酸钠、柠檬酸、抗坏血酸、BHA、BHT))、氧化剂、稳定剂、脱色剂、防腐剂和类似化合物或化学品，可单独使用或组合使用上述物质而没有任何限制。更优选在0.01％-50％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的抗氧化剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的抗氧化剂。在本公开的示例性制剂中，抗氧化剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt.％至20wt.％，更优选在0.01％-50％w/w或w/v的范围内。

实施例10

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可以配制成本领域技术人员已知的软膏和/或霜剂基质和/或凝胶和/或成膜透皮制剂和/或透皮基质制剂和/或含药粘性基质贴剂和/或基质贴剂。

实施例11

制造本领域技术人员已知的贴剂形式的本公开的透皮递送系统的材料，例如但不限于储库贴剂、基质贴剂、粘合剂中的药物、成膜制剂、微剂量透皮贴剂、透皮薄膜，并且可以包括例如但不限于聚合物、共聚物、衍生物、背衬薄膜、释放膜、释放衬垫等，单独或以其组合。压敏粘合剂(例如但不限于硅酮聚合物、橡胶基粘合剂、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、聚异丁烯、丙烯酸-丙烯酸异辛酯共聚物、热熔粘合剂、聚丁烯等)，背衬薄膜(例如但不限于乙烯乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯树脂、聚氨酯、聚氯乙烯、金属箔、聚酯、镀铝薄膜、聚乙烯等)，释放膜(例如但不限于微孔聚乙烯膜、微孔聚丙烯膜、速率控制乙烯乙酸乙烯酯共聚物膜等)，释放衬垫(例如但不限于硅化聚酯薄膜、含氟聚合物涂覆的聚酯薄膜、聚酯薄膜、硅化聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜等)，胶带等。

本公开的透皮制剂和/或局部制剂和/或透皮递送系统可以在需要治疗和/或预防和/或控制慢性疼痛的人血浆中递送至少治疗有效剂量的活性剂，例如双氯芬酸和/或CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物，单独或以其组合。治疗有效的活性剂如双氯芬酸和/或CBD和/或THC，以及这些化合物的衍生物的剂量是指需要治疗和/或预防和/或控制慢性疼痛的人血浆中的治疗浓度。此外，透皮制剂或局部制剂或透皮递送系统中诸如双氯芬酸和/或CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物的精确治疗有效剂量可由本领域技术人员根据多种因素确定，例如但不限于患者的病况等。透皮制剂或局部制剂或透皮递送系统将有不同的剂量强度和贴剂尺寸，以便根据患者的需要达到最佳的治疗效果。

诸如双氯芬酸和/或CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物的活性剂的透皮制剂或透皮贴剂可以以下列任何剂量方案应用于皮肤表面：如一天一次，两天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，一周一次，在约8至约13天的范围内一次，两周一次或15天一次。

实施例12

粘性基质贴剂中药物的透皮制剂的实施例

成分	％W/W
		活性成分(THC和/或CBD和双氯芬酸)	1％-30％
溶剂	2％-30％
		渗透性促进剂	2％-30％
压敏粘性聚合物	20％-80％
		聚合物	1％-10％

粘性基质贴剂中药物的透皮制剂的实施例

虽然已经参照本发明的具体实施例详细描述了本发明，但是对于本领域技术人员来说，显然可以在不脱离本发明的本质和范围的情况下对本发明进行各种改变和修改。

Claims (31)

1.一种药物组合物，其在用于透皮递送的剂型中包含单独的活性剂四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)和/或双氯芬酸或其组合。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述THC选自由以下组成的组：单独的其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其离子对、其包衣形式、其立体异构体、其固溶体、其溶液、其粉末形式、其液体形式及其组合。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的药物组合物，其中CBD选自由以下组成的组：单独的其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其离子对、其包衣形式、其立体异构体、其固溶体、其溶液、其粉末形式、其液体形式及其组合。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中双氯芬酸选自由以下组成的组：单独的其游离酸、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包衣形式、其立体异构体、其固溶体、其离子对及其组合。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中双氯芬酸的盐选自由单独的双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、双氯芬酸依泊胺及其组合组成的组。

6.一种药物组合物，其在用于透皮递送的剂型中包含一种或多种选自由以下组成的组的活性剂：四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、双氯芬酸、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包衣形式、其离子对及其组合。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其包含至少约0.5％至约70％(w/w)的活性剂。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其包含至少约2％至约30％的活性剂。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其被配制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂、透皮凝胶制剂或透皮聚合物基质制剂、透皮粘性基质制剂、成膜凝胶制剂和/或成膜喷雾制剂。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏粘性聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、增粘剂、稀释剂、填充剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由0.5％-98％w/w或w/v范围内的溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏粘性聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、增粘剂、填充剂、稀释剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述载体以70％-98％w/w或w/v的范围存在。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其被配制成透皮贴剂。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其被配制成定量透皮凝胶、定量透皮喷雾、成膜凝胶、成膜喷雾。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其被配制成透皮贴剂，其中所述透皮贴剂选自由如储库贴剂、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、缓释透皮薄膜、贮液系统、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、成膜凝胶、成膜喷雾、微剂量贴剂、粘膜粘附贴剂及其组合组成的组。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防和/或控制患者的慢性疼痛。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其被配制成透皮制剂，所述透皮制剂可以以选自由以下组成的组的剂量方案施用：每天一次，每天两次，每天三次，1-8小时一次，1-24小时一次，两天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，一周一次，8至约13天一次，两周一次，15天至约30天一次。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其被配制成微针。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其中通过合成途径产生所述四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、双氯芬酸、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其多晶型物、其离子对、其立体异构体、其包衣形式、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物及其组合。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其与至少一种另外的活性剂联合施用，所述活性剂选自由以下组成的组：用于治疗和/或管理和/或预防和/或控制与神经性疼痛、外周神经性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛引起的疼痛、肌肉张力增加引起的疼痛、骨关节炎疼痛、肌肉性头痛、紧张型头痛、偏头痛、丛集性头痛、非典型面部疼痛、牵涉性疼痛、外阴痛、直肠痛及其任意组合相关的症状而施用的药物。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的药物组合物，其进一步包含至少一种另外的活性剂，所述活性剂选自由三环抗抑郁剂、阿米替林、丙咪嗪、去甲替林、地昔帕明、对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、普瑞巴林、丙戊酸、度洛西汀及其组合组成的组。

22.一种用于治疗和/或预防和/或控制患者的慢性疼痛的方法，其包括：

-选择需要治疗和/或预防和/或控制慢性疼痛的患者；

-局部应用权利要求1-21中任一项所述的透皮药物组合物。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述慢性疼痛选自由神经性疼痛、外周神经性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛引起的疼痛、肌肉张力增加引起的疼痛、骨关节炎疼痛、肌肉性头痛、紧张型头痛、偏头痛、丛集性头痛、非典型面部疼痛、牵涉性疼痛、外阴痛、直肠痛及其任意组合组成的组。

24.根据权利要求22至23中任一项所述的方法，其中所述透皮药物组合物的局部应用用于治疗和/或预防和/或控制患者的慢性疼痛，并且其中透皮贴剂在选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和十五天一次组成的组的时段内应用。

25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，所述方法还提供了在一时段内透皮贴剂活性成分的恒定递送速率。

26.根据权利要求22至25中任一项所述的方法，所述方法还提供了在一时段内透皮贴剂活性成分的稳定吸收速率。

27.根据权利要求22至26中任一项所述的方法，所述方法还实现了在一时段内透皮贴剂活性成分的恒定血清水平。

28.根据权利要求22至27中任一项所述的方法，所述方法还实现了在一时段内透皮贴剂活性成分剂量的可变性降低。

29.根据权利要求22至28中任一项所述的方法，所述方法还提供了在一时段内在治疗范围内透皮贴剂活性成分的血浆浓度。

30.根据权利要求22至29中任一项所述的方法，所述方法还提供了在约0.5ng/mL至约500ng/mL的治疗范围内透皮贴剂活性成分的血浆浓度。

31.根据权利要求22至30中任一项所述的方法，所述方法还提供了在约0.5ng/mL至约300ng/mL的治疗范围内透皮贴剂活性成分的血浆浓度。