CN115916184A - 包含大麻二酚和/或四氢大麻酚的治疗慢性疼痛的透皮和/或局部药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及用于治疗慢性疼痛的包含大麻二酚(CBD)和四氢大麻酚(THC)的透皮或局部药物制剂，其减少患者的副作用。该透皮或局部制剂也可用于治疗与多发性硬化(MS)相关的各种症状。

Description

包含大麻二酚和/或四氢大麻酚的治疗慢性疼痛的透皮和/或局部药物制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年4月20日提交的美国专利申请第63/012,428号的权益，其全部内容通过引用并入本文中。
背景技术
疼痛由神经末梢的有害刺激引起。伤害性疼痛由通过完整的神经通路将脉冲递送到脊髓神经元，然后递送到大脑的疼痛感受器的有害刺激引起。外周神经源性疼痛是由于神经末梢的损伤而引起的疼痛，大多数发现在皮肤中，特别是表皮中。这些损伤的神经末梢可在没有刺激的情况下产生脉冲，可对正常刺激高灵敏度，和/或可由剩余的局部炎性刺激触发。甚至表皮中非常少量的损伤和过度活跃的小神经纤维也足以引发外周神经源性疼痛。神经性疼痛可使人衰弱，并可显著降低患者的生活质量。这种疼痛可能在任何损伤组织的明显愈合后持续几个月或几年。
神经性疼痛具有导致神经纤维敏化的局部炎性成分。其它完整的神经纤维，诸如存在于颗粒层中的疼痛感受器，支配同一区域的神经纤维也可以被敏化，并参与到神经性疼痛的临床症状中(例如，痛觉过敏)。这导致局部神经源性炎症的情况，导致许多不同的临床特征，诸如炙热、僵直、电击、瘙痒、麻刺感、如坐针毡、痛觉过敏和异常性疼痛(由诸如轻触或中风的非疼痛刺激引起的疼痛)。
外周神经损伤导致脊髓内增强的递质释放，并可导致中枢敏化。通过初级传入的增加的外周输入与中枢敏化和神经性疼痛的维持密切相关。外周作用的药物，诸如5％利多卡因的药物贴剂和8％辣椒素的贴剂，已经证实能够减少神经性疼痛综合征中的疼痛。然而，利多卡因贴剂不容易施用，特别是在脚趾上和老年人，因为贴剂必须被切割，并且许多老年人不能正确到达他们的脚趾。辣椒素乳膏和贴剂的施用常常引起不可耐受的副作用，诸如烧灼感的增加，并且通常必须将该治疗与局部麻醉剂联合应用以中和该副作用。
一般在慢性疼痛中，例如，口服诸如对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药(NSAID)和阿片类药物的镇痛剂是旨在减少疼痛的指导方针的一部分。然而，这种口服镇痛剂的长期使用会引起严重和致命的副作用和/或有害的药物-药物相互作用。
还探索了局部止痛药药物组合物以帮助患有慢性疼痛的患者。神经性疼痛中最常用的两种局部用化合物是辣椒素(类香草素受体激动剂和反刺激剂)和利多卡因(膜稳定剂)，两者都具有明显的缺点。
显然，在开发用于一般慢性疼痛和神经性疼痛的治疗方案的领域中，仍然存在紧迫性和长期需要，特别是，对于开发用于治疗慢性疼痛的新的和有效的药物组合物，该组合物在患者中具有减少的副作用。
多发性硬化症(MS)是中枢神经系统(CNS)最常见的慢性自身免疫性疾病。MS的特征在于炎症、脱髓鞘和神经变性，这是由于CNS中自身反应性髓鞘特异性T淋巴细胞的侵袭而引起的。这些T细胞引发炎症反应，包括释放促炎细胞因子，诸如α类肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素(INF)、加入炎性细胞、持续激活巨噬细胞，从而导致少突胶质细胞死亡和进一步脱髓鞘。MS分为四种主要形式：1)复发缓解型MS(RRMS)，2)继发进展型MS(SPMS)，3)原发进展型MS(PPMS)和4)进展复发型MS(PRMS)。85％的MS患者属于RRMS组1-5。
由于神经功能缺陷的高度多样化和不可预测的过程，很难找到治疗MS的方法。尽管几种免疫调节剂和免疫抑制剂，诸如IFN-β、醋酸格拉替雷、富马酸二甲酯、米托蒽醌、特立氟胺、克拉屈滨、芬戈莫德、辛波莫德和奥扎莫德、那他珠单抗、阿仑单抗、奥美珠单抗在减缓疾病发展和降低复发率方面显示出成功。上述药物的临床疗效和风险效益比都很低，更有效的药物发生严重不良反应的风险更高6,7。
用于管理MS的其他方法是使用被设计成使疾病影响最小化，同时使生活质量最大化的广泛的药理学和非药理学方法。在MS症状控制的药理学治疗中，大麻及其衍生物，如δ-9-THC和大麻二酚(CBD)越来越被认为是治疗痉挛和疼痛的有效药物。目前，具有1:1的THC:CBD比率的被称作“大麻提取物制剂(Sativex)”，其超过25个国家(除美国外)销售，用于治疗与MS相关的痉挛。此外，流行性研究表明MS患者越来越多地使用大麻制剂治疗与MS症状相关的一系列症状，包括睡眠障碍、疼痛、焦虑、痉挛、甚至抑郁症。据先前研究，20-60％的人使用大麻治疗MS和相关疾病病症5,8,9,10。
大麻(marijuana)是美国的schedule-I药物。大麻是一种含有超过400种植物营养素(微量营养素)的开花植物。已经从该植物中提取了超过100种不同类型的萜类化合物、精油、抗氧化剂和大麻素。大麻素具有免疫调节和免疫抑制特性，提示这些药物是慢性炎性疾病的潜在治疗剂。此外，最近已经提出大麻素受体作为包括MS在内的自身免疫性疾病的治疗靶点。大麻素制剂还可用于慢性炎性病症，诸如炎症性肠病、类风湿性关节炎、神经退行性疾病、甚至用于由SARS-COV-2感染引起的急性炎症11-15。
从所有的植物化学物质中，只有四氢大麻酚(THC)显示出显著的精神活性作用。由于THC的精神活性和治疗作用，许多关于THC的研究文献已经发表。除了THC外，已经研究了几种其它成分，它们也显示出一些没有精神活性作用的治疗作用，诸如大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、大麻色原烯(CBC)、大麻萜酚(CBG)、四氢次大麻酚(THCV)、δ9-四氢大麻酚(δ9THC)等。已经表明大麻及其衍生物可用于治疗疼痛、2型相关代谢障碍、降低眼内压、Dravet综合征、林-戈综合征综合征(LGS)、癫痫、恶心、与AIDS相关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛、与多发性硬化和瘫痪相关的肌肉痉挛、酒精和麻醉剂戒断、压力和抑郁、哮喘、纤维肌痛、炎性疼痛、以及与化疗相关的疼痛和/或炎症、用作抗菌剂。FDA批准的屈大麻酚和四氢大麻酚含有δ9-THC，其目前用于治疗与化疗治疗相关的恶心、呕吐和厌食。在临床研究中，大麻提取物制剂Sativex(含有THC和CBD的大麻素提取物口腔粘膜喷雾剂)显示出神经性疼痛和睡眠质量的改善。目前，Sativex可用于口腔粘膜喷雾剂，其每次喷雾递送2.7mg THC和2.5mg CBD。目前的给药方案是将该制剂口腔喷雾，每日8-10次。根据专利EP1361864B9，发明人提出口服大麻给药将代谢剂量的90％。此外，他们还提示舌头和鼻咽部下面的口腔黏膜不代谢大麻并通过避免首过代谢将它们直接递送到血流中。在I期临床研究中，发现舌下和口腔施用仅比口服施用高18％和11％。该研究结论为口腔粘膜喷雾剂将使大麻素的生物利用度从6％提高到8-10％。有许多大麻素通过首过代谢进行代谢。此外，口腔粘膜喷雾剂的施用需要相对于食物摄取标准化，以使个体患者的生物利用度的变化最小化。(www.medicines.org.uk/emc/product/602/smpc#gref)换言之，通过口粘膜喷雾的生物利用度的变化很高。(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23052407/.此外，于1976年4月份，FDA给予大麻二酚以吗啡药物名称，用于治疗结节硬化复合症(TSC)，Dravet综合征和林-戈综合征。大麻二酚是疼痛和炎症的口服有效治疗剂(Costa,B.The non-psychoactive cannabis constituent cannabidiol is an orally effectivetherapeutic agent in rat chronic inflammatory and neuropathic pain.EuropeanJournal of Pharmacology.Volume 556,Issues 1-3,5February 2007,Pages 75-83)。
CBD/THC的透皮递送对于MS的控制具有治疗潜力。目前，给予Sativex8-10次喷雾/天，相当于分别给予CBD和THC 20mg/天。考虑到生物利用度，透皮剂量为2mg/天。
透皮剂量所需的通量为：
所需通量＝2000ug/24Hr/50
＝7ug/sqcm/hr
此外，使用透皮途径可以避免与口服递送相关的副作用。此外，通过使用透皮剂型以预定的输入速率持续递送药物分子，可以避免由于口服给药而导致的血浆浓度的峰和谷。
有许多关于大麻二酚的可用专利，但是这些专利的实用性没有被评估。示例之一是US9375417B2。根据5417专利，发明人提供了示例，但是他们没有提供这些示例的任何体外或体内数据。由于缺少这些数据，该专利的使用功能性是不可行的。
这些专利的另一个示例是US 6328992B1。该专利提供了储库和粘合剂基质贴剂的所有示例。所有这些示例包含大麻素(例如δ-8-THC、δ-9-THC、大麻二酚和大麻酚)的混合物，而不是仅大麻二酚。THC是精神活性剂和成瘾物质。因此，该专利的实用性是有问题的。
当前公开涉及所有上述缺点，并提供了能够具有现实世界实用性的专利。此外，当前发明使用合成形式的大麻二酚，该合成形式的大麻二酚在比其植物源更受控的环境中制造。这可能是另一个原因；与THC/大麻二酚的掺杂形式相比，THC/大麻二酚的合成形式可以提供更多的渗透性。此外，当前发明在开发透皮基质贴剂，其可递送合成大麻二酚达1天、和/或2天、和/或3天、和/或4天、和/或5天、和/或6天、和/或7天、和/或高达15天。
需要一种改进的CBD和/或THC的药物递送系统，其可以克服与口服途径相关的缺点。CBD和/或THC、其自由基、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其混晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其固溶体、其多晶型物、其立体异构体、其包衣形式、其离子对、其单独或其组合在溶剂中的溶液的透皮和/或局部递送，可以解决与口服药物递送相关的挑战，并且可用作例如慢性疼痛或MS的治疗、预防和/或控制。
本文引用的所有参考文献通过参考全部并入本文中。
发明内容
本公开提供了使用透皮药物递送来治疗和/或预防和/或控制例如慢性疼痛的组合物和方法。在透皮药物递送中，将透皮贴剂或透皮组合物局部应用于皮肤表面。在局部施用透皮贴剂或透皮组合物的整个持续时间内，药物持续释放并通过完整皮肤(通过跨细胞，细胞间和经附件途径)递送，以实现全身作用。因此，一旦施用透皮组合物或透皮贴剂，可根据其施用持续时间而将药物在全天或甚至一天以上递送到体循环中，甚至可达一周，甚至可达15天。
透皮递送可以减少例如CBD和/或THC的给药频率。CBD和/或THC目前每天给药若干次。通过透皮递送，例如，CBD和/或THC的透皮组合物或透皮制剂或透皮贴剂可以局部施用到皮肤上，从而在整个局部施用期间递送药物。根据需要，局部施用的持续时间可以是一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、一周一次、十五天一次。因此，透皮递送可以通过减少给药频率来克服口服递送的多剂量方案。
而且，在透皮药物递送中，药物在整个局部施用的持续时间内缓慢且连续地递送，因此在药物血浆浓度中没有与一天中的多剂量给药相关的峰和谷。因此，通过例如CBD和/或THC的透皮递送，患者可以在没有药物血浆浓度急剧变化的情况下具有药物的长时间的治疗作用。
而且，透皮递送简单、无创、方便。透皮贴剂或透皮组合物的给药不需要医学监督，因为患者可以自己局部施用透皮贴剂或透皮组合物。因此，透皮递送可以克服注射的缺点，所述注射通常是疼痛的并且需要医疗监督。
对于CBD和/或THC，期望随着透皮递送，患者间药理反应的变化将更小，因为药物血浆浓度可以通过控制来自透皮组合物或透皮贴剂的药物递送速率来控制。与口服给药相比，通过透皮给药，可以在更长的持续时间内递送少量CBD和/或THC。例如，CBD和/或THC的透皮制剂也提供比立即释放剂型更多的滥用阻止作用。此外，在任何副作用的情况下，副作用或紧急透皮递送通过将透皮贴剂或透皮组合物从皮肤上取下而使治疗随时终止。
根据上述治疗和/或预防和/或控制慢性疼痛的原因，透皮递送可以提供比传统递送系统更友好、简化和方便的治疗方案。透皮递送可以减少CBD和/或THC的给药频率。根据需要，给药频率可以是每天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次。通过药物组合的透皮给药，可以同时递送两种或更多种药物。根据需要，含有药物组合物的透皮贴剂或透皮组合物的给药频率可以是每天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次。这将极大地增加患者的依从性。
本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其包含：约0.1％至约20％的选自由大麻二酚(CBD)、其自由基形式、其盐、其异构体、其无定形形式、其衍生物及其组合组成的组中的活性剂；约0.1％-20％的选自由四氢大麻酚(THC)、其自由基形式、其盐、其异构体、其无定形形式、其衍生物及其组合组成的组中的活性剂；约10％至约50％的至少一种溶剂；约10％至约50％的至少一种表面活性剂；任选地，约3％至约15％的至少一种渗透促进剂；任选地，约5％至约20％的粘合剂和/或聚合物。本公开提供了透皮和/或局部药物组合物，其中THC选自由其自由基、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其混晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包衣形式、其立体异构体、其固溶体、其离子对、其溶液、其粉末形式、其液体形式、单独或其组合组成的组。本发明提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其中CBD选自由其自由基、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其混晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包衣形式、其离子对、其立体异构体、其固溶体、其溶液、其粉末形式、其液体形式、单独或其组合组成的组。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其包含一种或多种选自由四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、其自由基、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其混晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包衣形式、其组合组成的组中的活性剂，以用于透皮递送的剂型。本发明提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其被配制为透皮液体制剂、透皮半固体制剂、透皮凝胶制剂或透皮聚合物基质制剂、透皮粘合剂基质制剂、透皮成膜凝胶、透皮成膜喷雾制剂或透皮粘合剂中药物基质制剂。本公开提供了透皮和/或局部药物组合物，其被配制为局部液体制剂，局部半固体制剂、局部凝胶制剂、局部聚合物基质制剂、局部粘合剂基质制剂、局部成膜凝胶制剂或局部成膜喷雾制剂。本发明提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其还包含有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏粘合剂聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减少剂、缓冲剂、pH稳定剂、增粘剂、稀释剂、填充剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。本发明提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其进一步包含在0.1％-99.5％w/w或w/v范围内的有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏粘合剂聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减少剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、增粘剂、稀释剂、填充剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。本发明提供了一种药物组合物、其被配制成透皮贴剂。本发明提供了一种药物组合物，其被配制成计量剂量的透皮凝胶、计量剂量的透皮喷雾剂、成膜凝胶、成膜喷雾剂或计量剂量的气雾剂。本发明提供了一种被配制成局部贴剂的药物组合物。本发明提供了一种药物组合物，其被配制成计量剂量的凝胶、计量剂量的喷雾剂、凝胶、霜剂、溶液、乳剂、液体组合物、半固体组合物或成膜制剂。本公开提供了配制成透皮贴剂的药物组合物，其中透皮贴剂选自由储库贴剂、微储库贴剂、基质贴剂、粘合剂中药物贴剂、压敏粘合剂贴剂、缓释透皮膜、储液系统、微储库贴剂、粘膜粘合剂贴剂及其组合组成的组。本公开提供了配制成局部贴剂的药物组合物，其中局部贴剂选自由储库贴剂、微储库贴剂、基质贴剂、粘合剂中药物贴剂、压敏粘合剂贴剂、缓释透皮膜、液体储库系统、微储库贴剂、粘膜粘合剂贴剂、微剂量贴剂及其组合组成的组。本发明提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者慢性疼痛的药物组合物。本发明提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制多发性硬化的药物组合物。本发明提供了一种被配制成透皮制剂的药物组合物，可按选自由以下组成的组中的给药方案给药：每天一次、每天两次、每天三次、1-8小时一次、1-24小时一次、2天一次、3天一次、4天一次、5天一次、6天一次、每周一次、8-13天一次、2周一次、15-30天一次。本发明提供了一种被配制成局部制剂的药物组合物，该局部制剂可以以选自由以下组成的组中的给药方案给药：每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天5次、每天六次、1-8小时一次、1-24小时一次、2天一次、3天一次、4天一次、5天一次、6天一次、每周一次、8-13天一次、2周一次、15-30天一次。本公开提供了配制成微针的药物组合物。本发明提供了一种药物组合物，其中所述四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、其自由基、其盐、其异构体、其无定形形式、其多晶型物形式、其立体异构体、其离子对、其包衣形式、其结晶形式、其混晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物及其组合是通过合成途径制备的。本公开提供了与至少一种另外的活性剂共同给药的药物组合物，所述活性剂选自由以下组成的组：给药以用于治疗和/或管理和/或预防和/或控制与神经性疼痛、外周神经源性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛引起的疼痛、肌张力增加引起的疼痛、骨关节炎性疼痛、肌肉性头痛、紧张型头痛、偏头痛、丛集性头痛、非典型面部疼痛、牵涉性痛、外阴痛、直肠炎及其任意组合相关的症状的药物。本发明提供了一种药物组合物，其进一步包含至少一种另外的活性剂，该活性剂选自由以下组成的组：THC、CBD、抗抑郁药、NSAID、抗惊厥药、皮质类固醇药物、止痛剂、利多卡因、薄荷脑、辣椒素、水杨酸甲酯、利多卡因、辣椒素、三环类抗抑郁药、阿米替林、丙咪嗪、去甲替林、地昔帕明、多塞平、SNRIS和SSRIS、度洛西汀、文拉法辛、氟西汀、米那普仑、双氯芬酸、阿司匹林、萘普生、布洛芬、酪洛芬、塞来昔布、美洛昔康、对乙酰氨基酚、COX-2抑制剂、塞来昔布、抗痉挛药、卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、普瑞巴林、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸、薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯、水杨酸盐类、皮质类固醇药物、曲安奈德、甲基泼尼松龙、可的松、泼尼松、地塞米松和阿片类药物。本发明提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者慢性疼痛的方法，该方法包括：选择需要治疗和/或预防和/或控制慢性疼痛的患者；局部施用本文公开的药物组合物，从而治疗、预防和/或控制患者的慢性疼痛。本发明提供了一种方法，其中慢性疼痛选自由神经性疼痛、外周神经源性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛引起的疼痛、肌张力增加引起的疼痛、骨关节炎性疼痛、肌肉性头痛、紧张型头痛、偏头痛、丛集性头痛、非典型面部疼痛、牵涉性痛、外阴痛、直肠炎及其任意组合组成的组。本公开提供了一种方法，其中透皮药物组合物的局部应用用于治疗和/或预防和/或控制患者的慢性疼痛，并且其中所述透皮贴剂在选自由以下组成的组中的时间段施用：每天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次、15天一次。
本公开提供了一种治疗和/或预防和/或控制患者多发性硬化的方法，包括：选择需要治疗和/或预防和/或控制多发性硬化的患者；局部施用本文公开的药物组合物，从而治疗、预防和/或控制患者的多发性硬化。本公开提供了一种进一步提供了在选自由以下组成的组中的时间段内透皮贴剂的活性组分的恒定递送速率的方法：每天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、每周一次、十天一次、15天一次。本公开提供了一种进一步提供了在选自由以下组成的组中的时间段内透皮贴剂的活性组分的稳定吸收速率的方法：每天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、每周一次、十天一次、15天一次。本发明提供了一种在选自由以下组成的组中的时间段内进一步实现透皮贴剂的活性成分的恒定血清水平的方法：每天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、每周一次、十天一次、15天一次。本公开提供了一种在选自由以下组成的组中的时间段内进一步实现透皮贴剂的活性成分的减少的剂量变化：每天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、每周一次、十天一次、15天一次。本公开提供了一种进一步提供了在约0.01ng/mL至约500ng/mL的治疗范围内的透皮贴剂的活性组分的血浆浓度的方法。本发明提供了一种进一步提供了在约0.1ng/mL至约300ng/mL的治疗范围内的透皮贴剂的活性组分的血浆浓度的方法。本公开提供了一种方法，其中局部施用局部药物组合物是用于治疗和/或预防和/或控制患者的慢性疼痛，并且其中局部贴剂在选自由以下组成的组中的时间段施用：每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天5次、1-8小时一次、1-24小时一次、每天一次、2天一次、3天一次、4天一次、5天一次、6天一次、每周一次、10天一次。
本公开提供了本公开的化合物和组合物在制备用于预防和/或治疗本文所述适应症的药物中的用途。
根据进一步的实施例，本公开提供了本文所述的化合物和药物组合物的用途，其以有效量用于药物中，最优选用作例如本文所述的用于治疗受试者疾病或障碍的药物。
根据又一个实施例，本公开提供了上述药物组合物和至少一种另外的治疗剂的用途，其以有效量用于药物中，并且最优选地用作例如本文所述的用于治疗受试者中与疾病或障碍相关的药物。
本公开提供了一种治疗和/或预防患者的如本文所述的疾病或病症的方法，其中所述方法包括：选择需要治疗和/或预防如本文所述的所述疾病或病症的患者；以治疗有效量向患者给药本公开的组合物，从而治疗和/或预防所述患者的所述疾病。
具体实施方式
应当理解，本发明并不限于所述的特定实施方案，当然这些特定实施方案也可以改变。还应当理解，
这里使用的术语仅是为了描述特定的实施方案，而不是为了限制本发明，因为本发明的范围仅由所附的权利要求限定。
本发明的详细描述仅为了读者的方便而被划分为多个部分，并且在任何部分中发现的公开内容都可以与在另一个部分中发现的公开内容相结合。除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
必须注意的是，本文和所附权利要求书中所使用的单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数个指代词，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提到的“化合物”包括多种化合物。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本文所用的以下术语具有以下含义。
术语透皮和局部可互换使用。
本文所用术语“慢性疼痛”或“慢性疼痛状态”定义为持续时间长于例如约6至约12周的任何疼痛。
本文所用术语“神经性疼痛”具有其常规意义，这里是指作为影响躯体感觉系统(中枢和/或外周)的病变或疾病的直接或间接结果而引起的疼痛。本文所用的神经性疼痛，包括各种神经性疼痛，例如由1型或2型糖尿病、由诸如乙醇的各种有毒物质诱导、由于诸如维生素B1、B6和/或B12缺乏的各种缺陷、诸如B6维生素过多症的各种中毒、甲状腺功能减退、化疗化合物(例如、紫杉醇或其它紫杉烷衍生物、长春新碱或其它长春花生物碱、顺铂或其它铂衍生物)、药物诱导的神经病、用于治疗感染性疾病的化合物(例如链霉素、地达诺辛或扎西他滨)、或任何其它化学毒性化合物引起的周围神经病变。其它周围神经病变包括以下：三叉神经痛、疱疹后神经痛、肋间神经痛、嵌压性神经病(例如，腕管综合征、踝管综合征、腹部皮肤神经卡压综合征)、小纤维神经病变、遗传性运动和感觉神经病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、坐骨神经痛、慢性特发性感觉神经病变、传染病诸如脊髓灰质炎后综合征、AIDS或HIV相关的、莱姆病相关的、干燥综合征相关的、淋巴瘤神经病变、骨髓瘤神经病变、癌性神经病变、急性胰腺炎自主神经病变、血管性/局部缺血神经病变和其它单发性和多发性神经病。另外，术语“神经性疼痛”也包括以下内容：I型和II型复杂性区域性疼痛综合征(反射交感性营养不良)，中枢神经性疼痛(例如，丘脑神经病变、脊髓损伤神经病变、中风后疼痛、多发性硬化神经病变、脊髓空洞症、脊髓肿瘤)、假肢痛、不宁性生殖器综合症(疼痛)、包括心脏手术和乳房切除术的术后疤痕疼痛。
本文所用术语“炎性疼痛”具有其常规意义，并且这里是指由炎症引起的疼痛，所述炎症可以由但不限于创伤引起、烧伤、严寒、骨折、(骨)关节炎、类风湿性关节炎、慢性劳损、手术、感染和自身免疫疾病、过度拉伸、感染和血管收缩引起。多种炎性介质可以直接影响疼痛感受器，或者可以使它们对触摸或运动敏感，甚至与炎性区域相距一定距离。
本文所用术语“肌肉骨骼疼痛”具有其常规意义，并且这里是指影响为肌肉骨骼系统的一部分的肌肉、韧带、腱、骨、关节和/或软组织的疼痛。本文所用的肌肉骨骼疼痛包括由于日常活动的磨损和撕裂而导致肌肉组织损伤的所有类型的疼痛。对某一区域的创伤(跳动、汽车行车事故、跌倒、运动损伤、骨折、扭伤、劳损脱位和直接对肌肉的打击)也可引起肌肉骨骼疼痛。肌肉骨骼疼痛的其它原因包括姿势劳损、重复运动、过度使用和长期固定、肌肉的误用、纤维肌痛、腰部疼痛、由于肌张力增高而引起的疼痛、以及由于过度使用而引起的肌腱炎。
在此使用的术语“治疗”具有其常规意义，并且在此被认为是在其最广泛的上下文中。术语“治疗”意欲包括局部施用活性化合物，即活性药物成分，例如，根据本公开的药物组合物中的活性药物成分，以缓解不期望的病症，和治疗性施用以消除或减轻病症的程度或症状。治疗不一定意味着治疗受试者直到完全康复。
本文所用术语“镇痛剂”或“止痛剂”具有其常规意义，这里指在其最广泛的上下文中减少疼痛的化合物、药剂、药物或物质。
本文所用术语“协同镇痛剂”或“协同止痛剂”具有其常规意义，这里指其主要适应症不是用于缓解疼痛的目的的化合物、药剂、药物或物质，所述化合物表现出镇痛活性。
本文所用术语“恢复镇痛作用”具有其常规的科学意义，在此指的是(化合物或组合物的)恢复至少一种镇痛化合物或至少一种协同镇痛化合物的镇痛作用的能力，当重复使用含有至少一种镇痛剂或助镇痛剂化合物的局部制剂后，镇痛效果降低。
本文所用术语“效果增强剂”或“协同镇痛效果增强剂”或“治疗效果增强剂”或“增强剂效应”或“协同效应”具有其常规意义，这里是指由协同镇痛化合物(“协同镇痛剂”)诱导的治疗效果的增强导致1)增强活性药物成分的治疗效果，以减轻神经性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛引起的疼痛、和/或其它慢性疼痛状态，2)疼痛缓解作用起效较快，3)镇痛作用的较长持续时间，和/或4)当在重复使用含有至少一种镇痛化合物(“镇痛剂”)或协同镇痛化合物的局部药物组合物后出现镇痛作用降低时，恢复镇痛作用。
本文所用术语“局部制剂”具有其常规意义，并且这里指的是可以施用到皮肤或粘膜上的制剂，其目的是使治疗活性化合物渗入和/或穿过皮肤，例如，本公开的局部药物组合物，例如，作为局部乳膏提供的药物组合物。
本文所用术语“透皮递送”是指着药物通过皮肤递送到体循环中。
本文所用术语“局部递送”是指将药物递送到皮肤以用于局部作用。
本文所用术语“受试者”和“患者”可互换使用。本文所用术语“患者”指动物，优选哺乳动物，诸如非灵长类动物(例如牛、猪、马、猫、狗、鼠等)和灵长类动物(例如，猴和人)，和最优选人。在一些实施方案中，受试者是非人动物，诸如家畜(例如马，猪或牛)或宠物(例如，狗或猫)。在特定的实施方案中，受试者是人。本文所用术语“药剂”是指用于预防，治疗，控制和/或诊断疾病或病症的任何分子、化合物、方法和/或物质。本文所用术语“有效量”指足以预防疾病或病症的发展、复发或发作，及其一种或多种症状的治疗量，以提高或改善另一种治疗的预防效果，降低疾病或病症的严重程度、持续时间，改善疾病或病症的一种或多种症状，防止疾病或病症的发展，引起疾病或病症的消退，和/或增强或改善另一治疗的治疗效果。
这里使用的术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准，或在美国药典，欧洲药典或其它公认的药典中列出的以用于动物，更具体地说，用于人。
本文所用术语“治疗剂”指用于治疗和/或控制疾病或障碍的任何分子、化合物和/或物质。
本文所用术语“治疗”和“疗法”可指可用于预防，治疗和/或控制疾病或病症或其一种或多种症状的任何方法、组合物和/或药剂。在某些实施方案中，术语“治疗”和“疗法”涉及小分子治疗。
本文所用术语“衍生物”或“衍生的”包括，例如，本公开的化合物的化学修饰，或从植物来源提取或其药学上可接受的盐或其混合物。也就是说，“衍生物”可以是本公开化合物的功能等同物，其能够在给定受试者中诱导改善的药理学功能活性。
本文所用术语“组合物”和“制剂”可互换使用。
活性剂
术语“活性成分”是指提供某些药理学上通常有益的作用的药剂、活性成分化合物或其它物质、或其组合物和混合物。对于特定活性成分的参考应包括合适的活性成分及其药学上可接受的盐。本公开提供了例如包含一种或多种以下活性剂的透皮制剂和/或局部制剂：大麻素是由大麻属产生的一组含21个碳的萜酚化合物。也可以合成生产大麻素。术语“大麻素”在下文中指作用于抑制脑中神经递质释放的细胞上的大麻素受体的一类不同的化合物。这些受体蛋白包括内源性大麻素(由人和动物在体内天然产生)，植物大麻素(在大麻和一些其它植物中发现)和合成大麻素。亲脂大麻素通常被分类为内源性大麻素(最典型地为哺乳动物内源性大麻素)；来自植物源的植物大麻素；和合成大麻素。这类大麻素通常也被分为以下小类：大麻萜酚(CBG)；大麻色原烯(CBC)；大麻二酚(CBD；CBDL)；四氢大麻酚(THC)；大麻酚(CBN)；大麻环酚(CBL)；大麻艾尔松(CBE)；和大麻三醇(CBT)。
大麻二酚IUPAC名称2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己基-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二醇化学式:C21H30O2分子量:314.46道尔顿
化学结构如下式I所示
Figure BDA0003993665910000161
四氢大麻酚(THC)IUPAC名称
(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]吡喃-1-醇
化学式:C21H30O2
分子量：314.47道尔顿。
化学结构如下式II所示：
Figure BDA0003993665910000162
如本文所用，术语大麻是指大麻及其衍生物的所有药学上可接受的形式，其可以是单独的，也可以是它们的组合，例如，以下列形式但不限于诸如游离基或盐或异构体或无定形或结晶或混晶或固溶体或前药或类似物或衍生物或代谢物或多晶型物或其立体异构体或包衣形式或离子对。例如，大麻二酚的游离基或其盐或其异构体或其无定形形式或其结晶或其混晶或其固溶体或其前药或其类似物或其衍生物或合成形式或其多晶型物或其立体异构体或其离子对。该化合物可以是例如药学上可接受的盐，诸如酸加成盐或碱盐，或其溶剂化物的形式，包括其水合物。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成，并且示例是盐酸盐，氢溴酸盐、氢碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成并且示例是钠、钾、铝、钙、镁、锌和二乙醇胺盐。
如本文所用，术语“大麻二酚”包括单独或其组合的形式的其游离基、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其混晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其固溶体、其多晶型物、其立体异构体、其粉末形式、其液体形式、其离子对、大麻二酚在诸如但不限于甲醇等中的溶剂中的溶液。
如本文所用，术语“THC”包括单独或其组合的形式的其游离基、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其混晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其固溶体、其粉末形式、其液体形式、其离子对、其多晶型物、其立体异构体、THC在诸如但不限于甲醇、庚烷等中的溶剂中的溶液。
如本文所用，合成大麻素至少包括以下物质：AM-087是镇痛药，它是在3-位侧链上取代的Δ8THC的大麻素激动剂衍生物和有效的CB1激动剂；AM-251是CB1大麻素受体的反向激动剂，与SR141716A(利莫那班)具有密切的结构相似性，两者都是联芳基吡唑大麻素受体拮抗剂以及μ-阿片类药物受体拮抗剂；甲烷酰胺(AM-356)是一种稳定的花生四烯乙醇胺手性类似物，并且作用于大麻素受体，在CB1处的Ki为17.9nM并且在CB2处的Ki为868nM；AM-374-十六烷磺酰基氟化物；AM-381-硬脂基磺酰氟；AM404，也称作N-花生四烯酰氨基苯酚，是对乙酰氨基酚(扑热息痛)的活性代谢物，被认为通过其对都存在于疼痛和温度调节途径中的内源性大麻素、COX和TRPV系统的活性诱导其镇痛作用，；AM-411是镇痛剂，它是大麻素激动剂；AM-411是有效的和具有一定选择性的CB1全激动剂，并产生与其它大麻素激动剂类似的作用，诸如镇痛，镇静和抗焦虑作用；AM-630(6-碘代普拉朵林)作为大麻素受体CB2的有效的和选择性的反向激动剂，对CB1具有选择性，其中它用作弱的部分激动剂；AM-661-1-(N-甲基-2-哌啶)甲基-2-甲基-3-(2-碘)苯甲酰吲哚；JWH-018(1-戊基-3-(1-萘甲酰基)吲哚)或AM-678是萘甲酰吲哚家族的镇痛化学物，其用作CB1和CB2大麻素受体的完全激动剂，对CB2具有一定的选择性；AM-679用作大麻素受体的中效激动剂；AM-694(1-(5-氟戊基)-3-(2-碘苯甲酰基)吲哚)用作大麻素受体CB1的有效和选择性激动剂；AM-735—3-莰基-Δ8-THC，一种混合的CB1/CB2激动剂；AM-855是针对CB1和CB2的镇痛大麻素激动剂，对CB1具有适度的选择性；AM-881—花生四烯乙醇胺的氯取代的立体异构体，其在CB1处的Ki为5.3nM和在CB2处的Ki为95nM；AM-883是花生四烯乙醇胺的烯丙基取代的立体异构体，其在CB1处的Ki为9.9nM和在CB2处的Ki为226nM；AM-905是镇痛剂大麻素，其用作CB1大麻素受体的有效且合理地选择的激动剂；AM-906是镇痛药，它是大麻素激动剂，并且是CB1大麻素受体的有效和选择性激动剂；AM-919是镇痛剂大麻素受体激动剂，对CB1和CB2都有效；AM-926—针对CB1和CB2的有效激动剂，对CB1具有中等选择性；AM-938是镇痛药，它是大麻素受体激动剂，虽然它针对CB1和CB2都是有效的激动剂，但是它对CB2有合理的选择性；AM-1116—花生四烯乙醇胺的二甲基化的立体异构体；
AM-1172—一种内源性大麻素类似物，其特别设计为有效的和选择性的抗FAAH水解的AEA摄取抑制剂；AM-1220是大麻素受体CB1的有效和适度选择性激动剂；AM-1221用作大麻素受体CB2的有效和选择性激动剂；AM-1235(1-(5-氟戊基)-3-(萘-1-酰基)-6-硝基吲哚)用作大麻素受体CB1的有效且合理选择的激动剂；AM-1241(1-(甲基哌啶-2-基甲基)-3-(2-碘-5-硝基苯甲酰基)吲哚)是大麻素受体CB2的有效和选择性激动剂，对哺乳动物具有镇痛作用，特别是对“非典型”疼痛，诸如痛觉过敏和异常性疼痛，并且在治疗哺乳动物模型中肌萎缩性脊髓侧索硬化症中也显示出功效；AM-1248用作大麻素受体CB1和CB2的中效激动剂；AM-1710—一种CB2选择性大麻内酯，对CB1有54倍的选择性。AM-1714用作外周大麻素受体CB2的合理选择性激动剂具有镇痛和抗异常性疼痛的作用；AM-2201(1-(5-氟戊基)-3-(L-萘甲酰基)吲哚)用作大麻素受体的有效但非选择性的完全激动剂；AM-2212—针对CB1和CB2的有效激动剂；AM-2213—针对CB1和CB2的有效激动剂；AM-2232(1-(4-氰基丁基)-3-(萘-1-酰基)吲哚)用作大麻素受体CB1和CB2的有效但非选择性激动剂；AM-2233用作大麻素受体CB1和CB2的高效全激动剂，并且已经发现在某些哺乳动物研究中完全替代THC，其效力低于JWH-018但高于WIN55,212-2；AM-2389用作CB1受体的有效和合理选择的激动剂；AM-3102—油酰乙醇酰胺的类似物(增殖剂激活受体α的内源性激动剂(PPARα))，其针对CB1和CB2用作弱大麻素激动剂；AM-4030一种镇痛剂，其针对CB1和CB2都是有效的激动剂，但对CB1也是合理选择性激动剂；AM-4054是具有CB1亲和力和CB1比CB2的选择性强的强效但缓慢起效的激动剂；AM-4113—CB1选择性中性拮抗剂；AM-6545用作CB1的外周选择性沉默拮抗剂，并被开发用于治疗肥胖症；JWH-007—用作针对CB1受体和CB2受体的大麻素激动剂的镇痛剂，对CB2具有一定选择性，JWH-007是针对CB1和CB2受体用作大麻素激动剂的镇痛剂；JWH-015用作亚型选择性大麻素激动剂，对CB2的结合强度比CB1高28倍，并且已经显示出具有免疫调节作用，并且可以用于治疗疼痛和炎症；JWH-018一种镇痛剂，其针对CB1和CB2大麻素受体用作完全激动剂，并产生与THC相似的作用；JWH-019—针对CB1和CB2受体的激动剂，是萘甲酰基吲哚家族的镇痛剂，并且对CB1和CB2受体用作大麻素激动剂；JWH-030—一种镇痛剂，它是CB1受体的部分激动剂；JWH-047—CB2受体的有效和选择性激动剂，JWH-048—CB2受体的有效和选择性激动剂，JWH-051—一种对CB1受体具有高亲和力的镇痛剂，但对CB2受体是一种更强的激动剂，JWH-057—Δ8-THC的1-脱氧类似物，对CB2受体有很高的亲和力，但对CB1受体也有很高的亲和力；JWH-073-一种镇痛剂，其针对CB1和CB2受体用作大麻素激动剂。它对CB1亚型有一定的选择性；JWH-081-作为这对大麻素CB1和CB2受体的激动剂的镇痛剂；JWH-098-有效且相当选择性的CB2激动剂；JWH-116-CB1配体；JWH-120-有效的173倍选择性CB2激动剂；JWH-122-有效且相当选择性的CB1激动剂；JWH-133-一种有效和高选择性的CB2受体激动剂；1JWH-139-3-(1,1-二甲基丙基)-6,6,9-三甲基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯；JWH-147-萘甲酰基吡咯家族的镇痛剂，其针对CB1和CB2受体用作大麻素激动剂；JWH-148-CB2受体的中等选择性配体，其选择性是CB1亚型的8倍以上；JWH-149-有效且相当选择性的CB2激动剂；JWH-161-CB1配体；JWH-164-一种有效的大麻素激动剂；JWH-166-一种有效和高选择性的CB2激动剂；JWH-167-苯乙酰吲哚家族的弱大麻素激动剂；JWH-171-用作大麻素受体激动剂的镇痛剂；JWH-175-(L-戊基吲哚-3-基)萘-1-基甲烷，在CB1处为22nM，JWH-176-1-([(1E)-3-戊烯-1-次基]甲基)萘；JWH-181-一种有效的大麻素激动剂；JWH-182-对CB1具有一定选择性的有效大麻素激动剂；JWH-184—1-戊基1-H-吲哚-3-基-(4-甲基-1-萘基)甲烷；JWH-185—1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲氧基-1-萘基)甲烷；JWH-192—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲基萘-1-基甲烷；JWH-193—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲基萘-1-基甲酮；JWH-194—2-甲基-1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲基-1-萘基)甲烷；JWH-195—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-萘-1-基甲烷；JWH-196—2-甲基-3-(1-萘烯基甲基)-1-戊基-1H-吲哚；JWH-197-2-甲基-1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲氧基-1-萘基)甲烷；JWH-198-(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲氧基萘-1-基甲酮；JWH-199-(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲氧基萘-1-基甲烷；JWH-200-用作大麻素受体激动剂的氨基烷基吲哚家族的镇痛剂；JWH-20—来自苯乙酰吲哚家族的镇痛剂，其作为大麻素激动剂，对CB1和CB2受体具有近似相等的亲和力；JWH-205—142-甲基-1-戊基吲哚-3-基)-2-苯乙酮；JWH-210—一种来自萘甲酰基吲哚家族的镇痛药，其针对CB1和CB2受体用作有效的大麻素激动剂；JWH-213-有效且相当选择性的CB2激动剂；JWH-229-1-甲氧基-3-(1’,1’-二甲基己基)-Δ8-THC，二苯并吡喃大麻素，是有效的CB2激动剂；JWH-234-对CB2具有选择性的大麻素激动剂；JWH-250-苯基乙酰基吲哚家族的镇痛剂，其针对CB1和CB2受体用作大麻素激动剂；JWH-251-(1-戊基-3-(2-甲基苯基乙酰基)吲哚)；JWH-258-一种有效和适度选择性的CB1激动剂；JWH-302-(1-戊基-3-(3-甲氧基苯基乙酰基)吲哚)；JWH-307-萘甲酰基吡咯家族的镇痛剂，其针对CB1和CB2受体用作大麻素激动剂，对CB2亚型有一定的选择性；JWH-350-11-去甲-1-甲氧基-3-(1’,1’-二甲基庚基)-9α-羟基六氢大麻酚,对CB2受体具有33倍的选择性和高CB2受体亲和力,对CB1受体几乎没有亲和力；JWH-359-是有效和选择性CB2受体激动剂的二苯并吡喃大麻素；JWH-387-1-戊基-3-(4-溴-1-萘甲酰基)吲哚，一种萘甲酰基吲哚家族的镇痛剂，其针对受体CB1和CB2用作有效的大麻素激动剂；JWH-398-一种萘甲酰基吲哚家族的镇痛药，其针对两种受体用作有效的大麻素激动剂，在CB1处的Ki为2.3nM，在CB2处的Ki为2.8nM；JWH-424-一种有效和适度选择性的CB2激动剂，其在CB2处的Ki为5.44nM，在CB1处的Ki为20.9nM；HU-210是大麻素，其效力是天然THC的100-800倍，并且具有延长的作用持续时间，是具有许多与天然THC相同作用的有效镇痛剂；Ajulemic acid(AB-III-56，HU-239，IP-751，CPL7075，CT-3，Resunab)是非精神活性THC代谢物11-去甲-9-羧基-THC的大麻素衍生物，其显示出有用的镇痛和抗炎作用，而不会引起主观上的“高”。它被开发用于治疗神经性疼痛和诸如关节炎的炎性病症和用于治疗危急孤儿生命的炎性疾病；HU-243(AM-4056)是大麻素，它是针对CB1和CB2受体的有效激动剂；HU-308用作大麻素激动剂，对CB2受体亚型具有高度选择性。它具有镇痛作用，可促进神经干细胞的增殖，通过抑制TNF-α保护肝脏和血管组织免受氧化应激；HU-331是由大麻二酚合成的醌类抗癌药；HU-336是一种强抗血管生成化合物，它通过直接诱导血管内皮细胞凋亡而抑制血管生成，而不改变促血管生成和抗血管生成细胞因子及其受体的表达；HU-345(大麻酚醌类)是一种能够比其母体化合物大麻酚更有效地抑制主动脉环血管生成的药物。CP47,497或(C7)-CP47,497是大麻素受体激动剂药物。
本发明还提供了生物合成大麻素的方法和真核或原核表达系统在生产可用于生产大麻素和大麻素类似物的生物合成酶中的用途。酵母以及真核细胞和原核细胞适于克隆和表达大麻素酸合成酶，并且包括但不限于大肠杆菌(E coli)，酵母和杆状病毒宿主。因此，本公开提供了一种使用大麻素酸合成酶生产生物合成诸如THC和/或CBD的大麻素的方法，大麻素酸合成酶包括但不限于四氢大麻酚酸(THCA)合成酶和大麻二酚酸(CBDA)合成酶。本公开还提供了如本文所公开的透皮和/或局部组合物，其包含例如生物合成CBD，其为单独或与其它活性剂组合形式。
根据某些实施方案，本文所述的透皮和/或局部组合物用于预防和/或治疗疼痛和/或炎症。根据某些实施方案，本文所述的透皮和/或局部组合物用于减轻疼痛和/或炎症的严重程度。
根据本文所述的某些实施方案，药物组合物或透皮制剂或局部制剂含有单独或其组合形式的大麻二酚和/或THC-其游离基、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其混晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其立体异构体、其包衣形式、其固溶体、其离子对、其在溶剂中的溶液。更优选地，透皮和局部制剂可以包括单独或其组合形式的大麻二酚、其游离基、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其混晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其离子对、其立体异构体、其包衣形式、大麻二酚在甲醇中的溶液。更优选地，透皮和局部制剂可以包括单独或其组合形式的THC、其自由基、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其混晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其离子对、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其立体异构体、其包衣形式、大麻二酚在甲醇中的溶液。
如本文所用，术语活性剂是指活性剂及其衍生物的所有药学上可接受的形式，可以单独或其组合形式，例如，以下列形式但不限于诸如游离基或盐或异构体或无定形或结晶或混晶或固溶体或前药或其类似物或衍生物或代谢物、其多晶型物、其立体异构体、其包衣形式、其离子对。例如，活性剂的游离基或其盐或其异构体或其无定形形式或其结晶形式或其混晶形式或其固溶体或其前药或其类似物或其衍生物或其合成形式、其多晶型物、其离子对、其立体异构体、其包衣形式。该化合物可以是例如以下形式：药学上可接受的盐，诸如酸加成盐或碱盐，或其溶剂化物的形式，包括其水合物。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成，并且示例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖酸盐、苯酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成，并且示例是钠、钾、铝、钙、镁、锌和二乙醇胺盐。活性成分可以游离基的形式或药学上可接受的盐的形式存在。形成本发明一部分的药学上可接受的盐旨在定义但不限于羧酸部分的盐，诸如碱金属盐，如Li，Na和K盐；碱土金属盐如Ca和Mg盐；诸如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等的有机碱的盐；铵盐或取代的铵盐和铝盐。盐可以是酸加成盐，其定义但不限于硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯酸盐、水杨酸酯、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。
如本文所用，术语活性剂包括单独或其组合形式的其游离基、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其混晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其多晶型物、其立体异构体、其包衣形式、其离子对。在某些实施方案中，活性剂是高度纯化的。在某些实施方案中，所述活性剂以高度纯化的活性剂提取物的形式存在，所述活性剂提取物包含制剂的至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.75％(w/w)。在某些实施方案中，活性剂的剂量大于例如约0.01、0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45mg/kg/天。在某些实施方案中，活性剂的剂量大于例如约0.01、0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250或275mg/天。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的活性剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为约1-20％，约5％至25％，约10％至约20％，或约15％至约18％，约30％至约70％，约35％至约65％，约63.13％和约40％至约64％w/w的活性剂。在本公开的示例性制剂中，活性剂将占制剂的约1wt％-75wt％，优选2wt％-30wt％，更优选5wt％至20wt％。
本文所用术语“药学上可接受的盐”包括游离基的酸加成盐或加成盐。术语活性剂的“药学上可接受的盐”包括在其范围内的所有可能异构体及其混合物，以及任何药学上可接受的代谢物、生物前体和/或前药，诸如，例如具有不同于本公开的化合物的结构式的化合物，但当给予受试者诸如哺乳动物，特别是人时，在体内直接是或间接转化为本公开的化合物。
本文所用术语“透皮递送”意味着药物通过皮肤输送到体循环中。
附加活性剂
如本文所用的术语化合物、治疗剂或已知药物与本发明的组合的术语“联合给药”是指在已知药物和/或组合都具有治疗效果时，给药该药物和一种或多种化合物。在一些情况下，这种治疗效果将是协同作用的。这种伴随的给药可以包括相对于本发明的组合物和/或组合的给药，同时(即，在同一时间)、先于或随后给药该药物。本领域普通技术人员将没有困难确定本发明特定药物的合适给药时间、顺序和剂量。
此外，活性成分(如果适用的话)可以以一种基本上光学纯的对映异构体的形式存在，或者以其对映异构体或多晶型物的混合物的形式存在。
活性成分可以包括一种或多种下列治疗类，但不限于肾上腺髓素剂；肾上腺皮质类固醇类；肾上腺皮质抑制剂；醛固酮拮抗剂；氨基酸；合成代谢；兴奋剂；止痛剂；麻醉剂；厌食症；抗痤疮剂；抗肾上腺素药；抗过敏；抗阿米巴；抗贫血；抗心绞痛；抗关节炎；平喘；抗动脉粥样硬化；抗菌；抗胆碱能；抗凝血剂；抗惊厥剂；抗抑郁药；抗糖尿病；止泻药；抗利尿剂；止呕药；抗癫痫药；抗纤维蛋白溶解剂；抗真菌；抗出血；抗组胺剂；抗高血脂；抗高血压剂；抗低血压药；抗感染；抗炎；抗中性白细胞减少药；抗偏头痛药；抗有丝分裂；抗真菌药，止恶心药，抗肿瘤，抗中性白细胞减少药，抗寄生虫药；抗增殖；抑制精神病药；治疗风湿药剂；抗皮脂溢药；抗分泌；镇痉剂；抗血栓药；抗溃疡；抗病毒；食欲抑制剂；血糖调节剂；骨吸收抑制剂；支气管扩张器；心血管类药物；胆碱能的；抑制剂；诊断用辅助药；利尿剂；多巴胺能剂；雌激素受体激动剂；纤维蛋白分解药；荧光剂；自由基清除剂；胃酸抑制剂；胃肠动力效应物；糖皮质激素；毛发生长促进剂；止血；组胺H2受体拮抗剂；激素；降胆固醇；降血糖；降血脂；降压；成像剂；免疫剂；免疫调制剂；免疫调节剂；免疫刺激剂；免疫抑制剂；角质软化剂；LHRH激动剂；情绪调节剂；黏液溶解；散瞳药；鼻血管收缩药；神经肌肉阻断剂；神经保护；NMDA拮抗剂；非激素甾醇衍生物；纤溶酶原激活剂；血小板活化因子拮抗剂；血小板凝集抑制剂；精神药物；放射性试剂；抗疥螨剂；硬化剂；镇静剂；镇静催眠剂；选择性腺苷A1拮抗剂；5-羟色胺拮抗剂；5-羟色胺抑制剂；5-羟色胺受体拮抗剂；甾族化合物；甲状腺激素；甲状腺抑制剂；拟甲状腺素药；镇定剂；肌萎缩性侧索硬化剂；脑缺血剂；佩吉特氏病药剂；不稳定的心绞痛剂；血管收缩剂；血管舒张剂；伤口愈合剂；黄嘌呤氧化酶抑制剂。
活性成分的示例包括，例如，但不限于单独或组合形式的以下任何一项：活性成分的示例包括用于治疗和/或预防和/或控制和/或管控与单独或其组合形式的神经性疼痛、外周神经源性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛引起的疼痛、肌张力增加引起的疼痛、骨关节炎性疼痛、肌肉性头痛、紧张型头痛、偏头痛、丛集性头痛、非典型面部疼痛、牵涉疼痛、外阴疼痛、直肠炎相关的症状的药物。
在一个方面中，活性成分的示例包括药物，诸如但不限于利多卡因，辣椒素，三环类抗抑郁药(不限于诸如阿米替林、丙咪嗪、去甲阿米替林、地昔帕明、多塞平，等)、SNRIs和SSRIs(不限于诸如度洛西汀，文拉法辛，氟西汀，米那普仑等)、NSAIDs(不限于双氯芬酸、阿司匹林、萘普生、布洛芬、酮洛芬、塞来昔布、美洛昔康，等)、对乙酰氨基酚、COX-2抑制剂(不限于塞来昔布等)、抗惊厥药(不限于诸如卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、普瑞巴林、奥卡西平、拉莫三嗪等)、丙戊酸、薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯、水杨酸酯、皮质类固醇药物(不限于诸如曲安奈德、甲基泼尼松龙、可的松、强的松、地塞米松等)、阿片类药物等。
在一个方面中，透皮递送系统和/或局部递送系统包括两种或多种药物的药物组合，两种或多种药物诸如但不限于THC、CBD、利多卡因、薄荷脑、辣椒素、水杨酸甲酯等。用于透皮递送系统和/或局部递送系统的两种或多种药物的药物组合的示例包括诸如但不限于THC、CBD、利多卡因及其组合、THC、CBD、薄荷脑及其组合、THC、CBD、辣椒素及其组合、THC、CBD、水杨酸甲酯及其组合等。
在另一方面中，透皮递送系统和/或局部递送系统包括两种或多种药物的药物组合，两种或多种药物诸如但不限于THC、CBD、抗抑郁药、NSAID、抗惊厥药、皮质类固醇药物、止痛剂等。用于透皮递送系统和/或局部递送系统的两种或多种药物的药物组合的示例包括诸如但不限于THC、CBD、抗抑郁药及其组合、THC、CBD和抗惊厥药及其组合、THC、CBD、皮质类固醇药及其组合、THC、CBD、NSAID药及其组合等。
正如所指出的，本文公开的药物制剂可以包括辅助赋形剂，诸如例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、崩解剂、增塑剂、增粘剂、遮光剂、颜料等。正如本领域技术人员所理解的，赋形剂及其相对量的精确选择将在一定程度上取决于最终的透皮或局部剂型。
药物组合物
根据本文所述的某些实施方案，药物组合物或透皮制剂和/或局部制剂含有诸如大麻素和这些化合物的衍生物的活性剂。更优选地，透皮和/或局部制剂可包括活性剂诸如CBD和/或THC，以及这些化合物的衍生物。
本公开的一个实施方案可以是透皮药物递送系统，其可以包括但不限于透皮制剂、透皮贴剂、微针、离子电渗疗法、计量剂量的透皮喷雾剂、计量剂量的透皮凝胶、透皮气雾剂、透皮成膜制剂。
透皮制剂包括液体，例如但不限于如溶液，悬浮液，分散体，乳剂。透皮制剂包括半固体，例如但不限于凝胶、软膏、乳剂、霜剂、混悬剂、膏剂、洗剂、芳香制剂。液体制剂和/或凝胶制剂包含在透皮贴剂、计量剂量的透皮系统香囊等中。透皮制剂包括基质贴剂、但不限于如粘性基质贴剂、粘合剂基质中药物贴剂、非粘合剂基质贴剂、透皮基质制剂、其中粘合剂基质中药物贴剂是优选的。其它透皮制剂包括透皮凝胶、计量剂量的透皮喷雾剂、计量剂量的透皮气雾剂、透皮成膜制剂、微针。
不受任何限制，透皮贴剂可以包括本领域所述的所有透皮药物递送系统、优选但不限于储库贴剂、基质贴剂、双层基质贴剂、多层基质贴剂、微储库贴剂、粘合剂系统、透皮应用胶带等。
在本公开的某些实施方案中，一种透皮贴剂，包含含有诸如CBD和/或THC的活性剂的透皮制剂，以及包含在储库或基质中的这些化合物的衍生物，和粘合剂，其允许透皮贴剂粘附到皮肤上，允许诸如CBD和/或THC的活性剂的通道，以及这些化合物的衍生物从透皮贴剂通过患者的皮肤。透皮递送系统可以是闭塞的、半闭塞的或非闭塞的，并且可以是粘性的或非粘性的。
包含如CBD和/或THC和这些化合物的衍生物的活性剂的透皮制剂可被掺入贴剂中，贴剂可局部应用于皮肤表面。该贴剂可以在受试者身上停留任何合适的时间。
在一些实施方案中，透皮贴剂在预定时间段内提供该透皮贴剂的活性成分的恒定递送速率。在一些实施例中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8-13天、2周或15天。
在又一个实施方案中，本文所述的透皮贴剂在预定时间段内提供了患者对透皮贴剂的活性成分的稳定吸收速率。在一些实施方案中、预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时，7天，8-13天，2周或15天。
在又一个实施方案中，本文所述的透皮贴剂在预定时间段内在患者中提供了透皮贴剂的活性成分的恒定血清水平。在一些实施方案中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8-13天、2周或15天。
在又一个实施方案中，本文所述的透皮贴剂在预定时间段内在患者的治疗范围内提供透皮贴剂的活性成分的血浆浓度。在一些实施方案中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8-13天、2周或15天。
在又一个实施方案中，本文所述的透皮贴剂允许在预定时间段内减少患者中活性成分剂量的变化。在一些实施例中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8-13天、2周或15天。
在又一个实施方案中，本文所述的透皮贴剂在预定时间段内在患者的治疗范围内提供透皮贴剂的活性成分的血浆浓度。在这里公开的示例性实施例中，所述透皮贴剂提供血清水平的活性剂，所述血清水平选自但不限于，例如，约0.01ng/mL、约0.02ng/mL、约0.05ng/mL、约0.1ng/mL、约0.2ng/mL、约0.5ng/mL、约1ng/mL、约2ng/mL、约5ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约50ng/mL、约100ng/mL、约200ng/mL、约500ng/mL、约1μg/mL、约2μg/mL、约5μg/mL及这些数值之间的范围。一方面，透皮贴剂提供0.01ng/mL-400ng/mL范围内的血清水平的活性剂。另一方面，透皮贴剂提供0.01ng/mL-100ng/mL范围内的血清水平的活性剂。又一方面，透皮贴剂提供0.01-1ng/mL至1-100ng/mL至100-500ng/mL至500-1000ng/mL至1000-5000ng/mL范围内的血清水平的活性剂。
本领域所述的局部制剂包括，例如但不限于，半固体，例如软膏、乳膏、乳剂、微乳剂、纳米乳剂、膏剂、芳香制剂、凝胶、洗剂、摩丝。液体，诸如溶液、悬浮液、微悬浮液、纳米悬浮液、分散体、纳米分散体等、喷雾剂、气雾剂、浆液等。包含诸如CBD和/或THC，以及这些化合物的衍生物的局部制剂可以局部应用于皮肤表面，用于局部递送这种CBD和/或THC以及这些化合物的衍生物。
本公开的一个实施方案可以是局部药物递送系统，其可以包括但不限于局部贴剂、局部制剂、计量剂量的局部喷雾剂、局部成膜制剂、局部粘合剂中药物贴剂、局部基质贴剂、局部气雾剂、计量剂量的局部凝胶。
局部制剂包括液体，诸如但不限于溶液、悬浮液、分散体、乳剂。局部制剂包括半固体，例如但不限于凝胶、软膏、乳剂、乳膏、悬浮液、膏剂、洗剂、芳香制剂。
加入的液体制剂和/或凝胶制剂不限于局部贴剂，计量剂量的局部系统，香囊等。局部制剂，其包括聚合物基质贴剂，但不限于如粘合剂基质贴剂，非粘合剂基质，粘合剂中药物基质贴剂，局部基质制剂，粘合剂中药物基质贴剂是优选的。其它局部制剂包括诸如但不限于局部凝胶、计量剂量的局部喷雾剂、计量剂量的局部气雾剂、局部成膜制剂。
不受任何限制，局部贴剂可包括本领域所述的所有局部药物递送系统，优选但不限于储库贴剂、基质贴剂、双层基质贴剂、多层基质贴剂、微储库贴剂、粘合剂系统、局部可应用胶带等。
在本公开的某些实施方案中，一种局部贴剂，含有诸如双氯芬酸和/或CBD和/或THC的活性剂的局部制剂，以及包含在储库或基质中的这些化合物的衍生物，和粘合剂，其允许局部贴剂粘附到皮肤上，允许诸如双氯芬酸和/或CBD和/或THC的活性剂的通道，以及这些化合物的衍生物从局部贴剂通过到患者的皮肤上。局部递送系统可以是闭塞的，半闭塞的或非闭塞的，并且可以是粘性的或非粘性的。
包含诸如双氯芬酸和/或CBD和/或THC，以及这些化合物的衍生物的活性剂的局部制剂可以掺入贴剂中，并且贴剂可以局部施用到皮肤表面。该贴剂可以在受试者身上停留任何合适的时间。
本公开的一些实施方案的透皮制剂和/或局部制剂可以包括单独地或者以其组合的形式的有效量的载体或成分，而不限于以下载体或成分，诸如溶剂，胶凝剂、聚合物、压敏粘合剂聚合物、粘合聚合物、可生物降解聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减少剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、增粘剂、表面活性剂、挥发性化学品、抗氧化剂、氧化剂、螯合剂、络合剂、稀释剂、填充剂、赋形剂、制备贴剂的材料、制备基质贴剂的材料、制备储库贴剂的材料等。
活性剂可以溶解、悬浮、分散或均匀混合在上述单一载体、载体混合物和载体组合中。诸如CBD和/或THC及这些化合物的衍生物的两种或多种药物的任意组合可以溶解、悬浮、分散或均匀混合在上述单一载体、载体混合物和载体组合中。
所需的最佳透皮和/或局部制剂，诸如CBD和/或THC，以及这些化合物的衍生物的单独或其组合，可以包括但不限于实施例1至实施例12中所述的单独或其组合形式的以下载体。
根据某些实施方案，本文所述的透皮和/或局部组合物用于治疗和/或预防和/或控制例如慢性疼痛。
适应症
本公开的一个实施方案是用于根据本公开治疗慢性疼痛的药物组合物，其中所述组合物含有本文公开的活性剂，并且其中所述组合物按以下方案给药：每隔一天、每天、每天两次、每天三次或每天四次施用至少一天、至少一周、一周到一年中的任何时间、至少一年或更长时间。本公开的一个实施方案是根据本公开的用于治疗慢性疼痛的药物组合物，其中所述组合物按照以下方案给药：每隔一天、每天、每天两次、每天三次或每天四次施用至少一天、至少一周、一周至一年之间的任何时间、至少一年或更长时间。这样，通过对患有慢性疼痛的患者施用本公开的药物组合物，可实现(外周)神经性疼痛，炎性疼痛，肌肉骨骼疼痛，肌肉痉挛引起的疼痛和/或其它慢性疼痛状态的持续减少。
在一个实施方案中，用于根据本公开治疗慢性疼痛的药物组合物是药物透皮组合物，其中该用途是根据本公开治疗慢性疼痛的透皮用途。
在一个实施方案中，用于根据本公开治疗慢性疼痛的药物组合物是局部药物组合物，其中该用途是根据本公开治疗慢性疼痛的局部用途。这里，局部组合物将局部应用于在治疗慢性疼痛中经历疼痛的完整皮肤区域。
在一个实施方案中，用于根据本公开治疗慢性疼痛的药物组合物是药物透皮组合物，其中该用途是在根据本公开治疗慢性疼痛的被治疗者的完整皮肤上的透皮用途。
在一个实施方案中，用于根据本公开治疗慢性疼痛的药物组合物是药物透皮组合物，其中该用途是在根据本公开治疗慢性疼痛的被治疗者的健康完整皮肤上的透皮用途。这里，完整的皮肤和健康、完整的皮肤具有它们通常的科学含义，这里是指没有例如溃疡、创伤、损伤、切口的非损伤的皮肤，并且是指包括封闭的表皮外层的皮肤。
本公开的一个实施方案是根据本公开或由本公开的方法提供的药物组合物，用于治疗根据本公开的慢性疼痛，其中慢性疼痛是神经性疼痛、外围神经源性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛引起的疼痛、肌张力增加引起的疼痛、骨关节炎疼痛、肌肉性头痛、紧张型头痛、偏头痛、丛集性头痛、牵涉性痛、外阴痛、直肠痛、或其组合。
在一个实施方案中，根据本公开的用于治疗慢性疼痛的药物组合物是药物组合物，其中该慢性疼痛是外周神经源性疼痛。
本公开的一个实施方案是根据本公开或由本公开的方法提供的药物组合物，用于治疗根据本公开的慢性疼痛，其中慢性疼痛是神经性疼痛，选自1型或2型糖尿病引起的周围神经病变的神经性疼痛，或由诸如醇的有害物质诱导、由于维生素B1、B6和/或B12缺乏、B6维生素过多症、甲状腺功能减退、化疗化合物(例如、紫杉醇或紫杉烷衍生物、长春新碱或长春花生物碱、顺铂或铂衍生物)、药物诱导的神经病变、用于治疗感染性疾病的化合物(诸如链霉素、地达诺辛或扎西他滨)、或化学毒性化合物、三叉神经痛，疱疹后神经痛、肋间神经痛、嵌压性神经病诸如腕管综合征、踝管综合征、腹部皮肤神经卡压综合征、坐骨痛慢性特发性感觉神经病变、小纤维神经病变、遗传性运动和感觉神经病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、坐骨神经痛、慢性特发性感觉神经病变、传染病诸如脊髓灰质炎后综合征、AIDS或HIV相关的、莱姆病相关的、干燥综合征相关的、淋巴瘤神经病变、骨髓瘤神经病变、癌性神经病变、急性胰腺炎自主神经病变、血管性/局部缺血神经病变以及单发性和多发性神经病、I型和II型复杂性区域性疼痛综合征(反射交感性营养不良)，中枢神经性疼痛(例如，丘脑神经病变、脊髓损伤神经病变、中风后疼痛、多发性硬化、多发性硬化神经病变、脊髓空洞症、脊髓肿瘤、假肢痛、具有疼痛的不宁性生殖器综合症、包括心脏手术和乳房切除术的术后疤痕疼痛。
本公开的一个实施方案是根据本公开或由本公开的方法提供的药物组合物，用于治疗根据本公开的慢性疼痛，其中所述药物组合物的给药频率为每隔一天一次-每天8次之间的频率，优选每天6、5、4、3、2或一次。
本公开的一个实施方案是用于治疗根据本公开的慢性疼痛的药物组合物，其中所述药物组合物在至少一天的时间段内给药，优选至少一周、更优选至少一个月、最优选至少一年，优选药物组合物给药1-10年，更优选药物组合物长期给药。应当理解，作为本公开的一部分，用于治疗慢性疼痛的根据本公开的药物组合物给药给患有慢性疼痛的患者以用于其剩余寿命。这样，慢性疼痛至少不太剧烈，并且优选在很大程度上或甚至完全缓解患者的慢性疼痛。
将参考以下实施例更详细地说明本发明，但是应当理解，本发明不限于此。
实施例
实施例1
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可以包含本领域技术人员已知的溶剂，这些溶剂以单独或者以它们的组合形式，而不限于以下、如C1-C20醇、诸如但不限于(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇等)、多元醇、二元醇如但不限于(丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇、甘油等)、二元醇衍生物、吡咯烷酮诸如但不限于(N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)、亚砜诸如但不限于(二甲基亚砜、癸甲亚砜等)、二甲基异山梨醇、矿物油、植物油、芝麻油水、极性溶剂、半极性溶剂、非极性溶剂、可用于制备基质贴剂的挥发性化学物质诸如但不限于(乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、IPA、己烷)、酸诸如但不限于乙酸、乳酸、乙酰丙酸、碱等、戊烷、二甲基甲酰胺、丁烷、脂质。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％、和约95％的溶剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为约1-20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的溶剂。在本公开的示例性制剂中，溶剂将占制剂的约1wt％-75wt％，优选2wt％-30wt％，更优选5wt％至20wt％。
实施例2
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可以包括本领域技术人员已知的单独或其组合形式的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或粘合剂聚合物和/或压敏粘合剂聚合物，诸如但不限于下列如天然聚合物、多糖及其衍生物，诸如但不限于(琼脂、藻酸及其衍生物、决明子、胶原蛋白、明胶、结冷胶、瓜尔胶、果胶、鹿角菜胶钾或钠、黄芪胶、黄原胶、硬树胶、壳聚糖、树脂等)，半合成聚合物及其衍生物，诸如但不限于纤维素及其衍生物(甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、合成聚合物及其衍生物，诸如但不限于羧基乙烯基聚合物或卡波姆(卡波姆940、卡波姆934、卡波姆97lp NF)、聚乙烯、及其共聚物等、粘土，诸如但不限于(硅酸盐、膨润土)、二氧化硅、聚乙烯醇、丙烯酸类聚合物(丙烯酸树脂)、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮均聚物和聚乙烯基吡咯烷酮共聚物，诸如但不限于(PVP、Kollidon30、泊洛沙姆)、异丁烯、乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶、压敏粘合剂、诸如硅氧烷聚合物、诸如但不限于(bio psa 4302、bio-psa 4202等)、丙烯酸压敏粘合剂，诸如但不限于(duro-tak87-2156)、duro-tak 387-2287、duro-tak 87-9301、duro-tak 387-2051等)、聚异丁烯、诸如但不限于(聚异丁烯低分子量、聚异丁烯中分子量、聚异丁烯35000mw、等)、丙烯酸共聚物、橡胶基粘合剂、热熔粘合剂、苯乙烯-丁二烯共聚物、膨润土、所有的水和/或有机溶剂可溶胀聚合物等。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.5％。9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％、以及约85％和约90％的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或粘合剂聚合物和/或压敏粘合剂聚合物。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1-20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或粘合剂聚合物和/或压敏粘合剂聚合物。在本公开的示例性制剂中，胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或粘合剂聚合物和/或压敏粘合剂聚合物将占制剂的约1wt％-75wt％，优选2wt％-30wt％，更优选5wt％至20wt％，更优选在0.1％-80％w/w或w/v的范围内。
实施例3
本发明的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的单独或其组合形式的渗透促进剂，而不限于以下，诸如亚砜和类似的化学物质，诸如但不限于(二甲基亚砜)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸甲亚砜、二甲基异山梨醇等)、氮酮、吡咯烷酮、诸如但不限于(N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)、酯、脂肪酸酯，诸如但不限于(丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、月桂醇乳酸酯、油酸乙酯油酸癸酯、甘油单油酸酯、甘油单月桂酸酯、月桂酸月桂酯等)、脂肪酸，诸如但不限于(癸酸，辛酸，月桂酸，油酸，肉豆蔻酸，亚油酸，硬脂酸，棕榈酸等)，醇、脂肪醇和二醇，诸如但不限于(油醇，萘酚，十二醇，丙二醇，甘油等)，醚醇，诸如但不限于(二甘醇单乙醚)，尿素，甘油三酯，诸如但不限于三醋酸甘油酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇的酯，精油，表面活性剂类型的增强剂，诸如但不限于(聚氧乙烯脂肪醇醚brij，十二烷基硫酸钠，吐温，聚山梨酯)，萜烯，萜类化合物和在“Percutaneous Penetration Enhancers”(Eric W.Smith,Howard I.Maibach,2005.Nov,CRC press)一书中提到的所有渗透或渗透促进剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的渗透促进剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为约1-20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的渗透促进剂。在本发明的示例性制剂中，渗透促进剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％，更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。
实施例4
本发明的透皮制剂和/或局部制剂可以包含本领域技术人员已知的单独或其组合形式的增塑剂，而不限于以下物质：如甘油及其酯，磷酸酯，二醇衍生物，糖醇，皮脂酸酯，柠檬酸酯，酒石酸酯，己二酸酯，邻苯二甲酸酯，三醋酸甘油酯，油酸酯和可用于“Handbook ofPlasticizers”(George Wypych,2004,Chem Tec Publishing)一书中提及的透皮药物系统的增塑剂。在示例性实施方案中，本发明的制剂可包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的增塑剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为约1-20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的增塑剂。在本公开的示例性制剂中，增塑剂将占制剂的约1wt％-75wt％，优选2wt％-30wt％，更优选5wt％至20wt％。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。
实施例5
本发明的透皮制剂和/或局部制剂可包含单独或其组合形式的润肤剂、保湿剂、皮肤刺激减少剂和本领域技术人员已知的类似化合物或化学品，但不限于下列物质：如凡士林、羊毛脂、矿物油、二甲基硅油、氧化锌、甘油、丙二醇和其它物质。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为制剂的约0.01％，约0.02％，约0.05％，约0.1％，约0.2％，约0.3％，约0.4％，约0.5％，约0.6％，约0.7％，约0.8％，约0.9％，约1％，约2％，约3％，约4％，约5％，约6％，约7％，约8％，约9％，约10％，约11％，约12％，约13％，约14％，约15％，约16％，约17％，约18％，约19％，约20％，约21％，约22％，约23％，约24％，约25％，约26％，约27％，约28％，约29％，约30％，约35％，约40％，约45％，约50％，约55％，约60％，约61％，约62％，约63％，约64％，约65％，约66％，约67％，约68％，约69％，约70％，约75％，约75％和约80％的润肤剂、保湿剂、皮肤刺激减少剂和类似化合物。在示例性实施例中，本公开的制剂可包含浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的润肤剂、保湿剂、皮肤刺激减少剂和类似化合物。在本公开的示例性制剂中，润肤剂、保湿剂、皮肤刺激减少剂和类似化合物将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％，更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。
实施例6
本发明的透皮制剂和/或局部制剂可包含单独或其组合形式的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和本领域技术人员已知的类似化合物或化学品，但不限于下列如聚山梨酯，诸如但不限于(聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80等)。司盘诸如但不限于(司盘80、司盘20等)、表面活性剂诸如(阴离子、阳离子的、非离子型和两性的)、丙二醇单辛酯I型、丙二醇单辛酯II型、丙二醇二辛酸酯、中链甘油三酯、丙二醇单月桂酸酯II型、亚油酰基聚氧-6甘油酯、油酰基聚氧1-6甘油酯、月桂酰基聚氧-6甘油酯、聚甘油-3-二油酸酯、二甘醇单乙醚、丙二醇单月桂酸酯I型、聚甘油-3-二油酸酯、辛酰己酰聚氧-8-甘油酯等、环糊精等。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、23％、24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、75％和约80％的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂以及类似化合物。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为约1-20％、约5-25％、约10-20％、或约15-18％、约30-70％、约35-65％、约63.13％和约40-64％w/w的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物。在本公开的示例性制剂中，增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物将占制剂的约1wt％-75wt％、优选2wt％-30wt％、更优选5wt％至20wt％，更优选在0.01％-95％w/w或w/v范围内。
实施例7
可以使用不同的技术和成分来增加制剂中活性剂的稳定性和/或溶解度，诸如但不限于涂层、胶囊化、微胶囊化、纳米胶囊化、冷冻干燥、螯合剂、络合剂等。
实施例8
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含单独或其组合形式的辅助pH缓冲剂和pH稳定剂以及本领域技术人员已知的有助于将制剂的适当pH优选保持在4.0-8的范围内的类似化合物，但不限于下列物质，诸如磷酸缓冲液、乙酸缓冲液、柠檬酸缓冲液等、酸诸如但不限于(羧酸、无机酸、磺酸、乙烯基羧酸等)、碱例如但不限于(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠)等。更优选在0.01％-30％w/w或w/v范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、制剂的约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的pH缓冲剂和pH稳定剂及类似化合物。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的pH缓冲剂和pH稳定剂及类似化合物。在本公开的示例性制剂中，pH缓冲剂和pH稳定剂以及类似化合物将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％，和更优选在0.01％-30％w/w或w/v的范围内。
实施例9
本发明的透皮制剂和/或局部制剂可包含抗氧化剂，诸如但不限于可以不受任何限制地单独或以其组合形式使用的(焦亚硫酸钠、柠檬酸、抗坏血酸、BHA、BHT)、氧化剂、稳定剂、脱色剂、防腐剂和本领域技术人员已知的有助于获得稳定制剂的类似化合物或化学品。更优选在0.01％-50％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的抗氧化剂。在示例性实施方案中、本公开的制剂可包含浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％，约63.13％和约40％至约64％w/w的抗氧化剂。在本公开的示例性制剂中，抗氧化剂将占制剂的约1wt％-75wt％，优选2wt％-30wt％，更优选5wt％至20wt％，更优选在0.01％-50％w/w或w/v的范围内。
实施例10
本发明的透皮制剂和/或局部制剂可以配制成本领域技术人员已知的软膏剂和/或膏基制剂和/或凝胶和/或成膜制剂和/或透皮基质制剂和/或粘合剂中药物基质贴剂和/或基质贴剂。
实施例11
用于以贴剂形式制造本公开的透皮递送系统的本领域技术人员所知的材料，例如，诸如但不限于单独或其组合形式的储库贴剂、基质贴剂、粘合剂中药物、成膜制剂、微剂量透皮贴剂、透皮膜、并且可以包括诸如但不限于聚合物、共聚物、衍生物、背衬膜、释放膜、离型膜。压敏粘合剂(诸如但不限于硅氧烷聚合物、橡胶基粘合剂、丙烯酸类聚合物、丙烯酸共聚物、聚异丁烯、丙烯酸-丙烯酸异辛酯共聚物、热熔粘合剂、聚丁烯等)、背衬膜(诸如但不限于乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯树脂、聚氨酯、聚氯乙烯、金属箔、聚酯、镀铝膜、聚乙烯等)、释放膜(诸如但不限于微孔聚乙烯膜、微孔聚丙烯膜、速率控制乙烯乙酸乙烯酯共聚物膜等)、离型膜(诸如但不限于硅化聚酯膜、氟聚合物涂覆的聚酯膜、聚酯膜、硅化聚乙烯对苯二甲酸酯膜等)、胶带等。
本发明的透皮制剂和/或局部制剂和/或透皮递送系统可以在人体血浆中递送至少有效治疗剂量的单独或其组合形式的活性剂、THC和/或CBD及其衍生物，用于治疗和/或预防多发性硬化性疼痛。有效治疗的活性剂THC和/或CBD，和/或其衍生物的剂量是指治疗和/或预防多发性硬化性疼痛所需的人血浆中的治疗浓度。另外，在透皮制剂或局部制剂或透皮递送系统中的THC和/或CBD和其衍生物的精确有效治疗剂量可由本领域技术人员基于诸如但不限于患者的病症等因素来确定。透皮制剂或局部制剂或透皮递送系统将可用于不同的剂量强度和贴剂尺寸，以便根据患者的需要获得最佳的治疗效果。
在又一个实施方案中，本公开的透皮制剂和/或局部制剂和/或透皮递送系统可以递送至少有效治疗剂量的THC和/或CBD及其衍生物。活性剂THC和/或CBD及其衍生物的有效治疗剂量是指治疗和/或预防和/或控制多发性硬化性疼痛所需的人血浆中活性剂的治疗浓度。
活性剂THC和/或CBD及其衍生物的透皮制剂或透皮贴剂可以任何下列给药方案施用于皮肤表面，诸如每天一次、每二天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每8-13天一次、每2周一次、或每15天一次。
实施例12
粘合剂中药物基质贴剂的示例制剂
成分 ％W/W
活性成分(THC和/或CBD) 0.5％-30％
溶剂 2％-30％
渗透促进剂 2％-30％
压敏粘合剂聚合物 20％-80％
聚合物 1％-10％
粘合剂中药物基质贴剂的示例制剂
成分 ％W/W
活性成分(THC和/或CBD) 1％-30％
溶剂 2％-30％
渗透促进剂 2％-30％
聚合物 20％-80％
实施例13
用于透皮递送的合成δ-9-thc(THC)和大麻二酚(CBD)制剂(制剂No.009，010，011，012和013)通过混合如表1所示的成分来制备：
表1：合成透皮大麻二酚制剂
Figure BDA0003993665910000421
缩写:THCH＝δ-9-THC；CBD＝大麻二酚；NMP：N-甲基吡咯烷酮。
除了CBD和THC外，所有来自表1的组分在搅拌18小时下混合在一起。接着，将CBD和THC加入赋形剂混合物中以制备最终的透皮制剂。
然后将制备的透皮制剂进行如下通量测量试验。在-80℃保存的人尸体皮肤在室温下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中解冻，并在用于研究之前目测检查缺陷。然后使用标准的Franz扩散池测量透皮通量，该扩散池由圆柱形供体隔室和体积为13ml的分开的水夹套圆柱形受体隔室组成。将人的尸体皮肤夹在两个隔室之间，真皮侧面向受体隔室。用如上所述制备的透皮CBD和THC制剂填充供体隔室。用受体介质填充受体隔室，保持恒温，并不断搅拌以当CBD和THC扩散通过皮肤并进入受体隔室时收集CBD和THC。重要的是确认受体流体始终与皮肤接触。每隔24小时排空受体隔室以测定CBD和THC，并用新鲜的受体溶液替换。为了维持受体隔室中的沉降条件，重要的是使受体隔室中的CBD和THC浓度保持低于其溶解度的10％。实验条件列于表2：
Figure BDA0003993665910000431
测量CBD和THC通过人尸体皮肤的通量达72小时(3天)的最小时间，通量测量结果列于表3和4中。
表3 CBD通量结果
Figure BDA0003993665910000441
表4 THC通量结果
Figure BDA0003993665910000442
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虽然已经详细描述了本发明并参考了其具体实施例，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和修改。

Claims (33)

1.一种透皮和/或局部药物组合物，包含：
-约0.1％至约20％的选自由大麻二酚(CBD)、其游离基形式、其盐、其异构体、其无定形形式、其衍生物及其组合组成的组中的活性剂；
-约0.1％至约20％的选自由四氢大麻酚(THC)、其游离基形式、其盐、其异构体、其无定形形式、其衍生物及其组合组成的组中的的活性剂；
-约10％至约50％的至少一种溶剂；
-约10％至约50％的至少一种表面活性剂；
-任选地，约3％至约15％的至少一种渗透促进剂；
-任选地，约5％至约20％的粘合剂和/或聚合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中THC选自由以下组成的组：单独或其组合形式的其游离基、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其混晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包衣形式、其立体异构体、其固溶体、其离子对、其溶液、其粉末形式、其液体形式。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其中CBD选自由以下组成的组：单独或其组合形式的其游离基、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其混晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包衣形式、其离子对、其立体异构体、其固溶体、其溶液、其粉末形式、其液体形式。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其包含一种或多种选自由以下组成的组中的活性剂：四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、其自由基、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其混晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其固溶体、其包衣形式、及其组合，以用于透皮递送的剂型。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其被配制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂、透皮凝胶制剂或透皮聚合物基质制剂、透皮粘合剂基质制剂、透皮成膜凝胶、透皮成膜喷雾制剂或透皮粘合剂中药物基质制剂。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其被配制成局部液体制剂、局部半固体制剂、局部凝胶制剂、局部聚合物基质制剂、局部粘合剂基质制剂、局部成膜凝胶制剂或局部成膜喷雾制剂。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，进一步包含有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由以下组成的组：溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏粘合剂聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减少剂、缓冲剂、pH稳定剂、增粘剂、稀释剂、填充剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，进一步包含有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由在0.1％-99.5％w/w或w/v范围内的溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏粘合剂聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减少剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、增粘剂、稀释剂、填充剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其被配制成透皮贴剂。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其被配制成计量剂量的透皮凝胶、计量剂量的透皮喷雾剂、成膜凝胶、成膜喷雾剂或计量剂量的气雾剂。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其被配制成局部贴剂。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的局部药物组合物，其被配制成计量剂量的凝胶、计量剂量的喷雾剂、凝胶、霜剂、溶液、乳剂、液体组合物、半固体组合物或成膜制剂。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其被配制成透皮贴剂，其中所述透皮贴剂选自诸如储库贴剂、微储库贴剂、基质贴剂、粘合剂中药物贴剂、压敏粘合剂贴剂、缓释透皮膜、液体储库系统、微储库贴剂、粘膜粘合剂贴剂及其组合。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其被配制成局部贴剂，其中局部贴剂选自诸如储库贴剂、微储库贴剂、基质贴剂、粘合剂中药物贴剂、压敏粘合剂贴剂、缓释透皮膜、液体储库系统、微储库贴剂、粘膜粘合剂贴剂、微剂量贴剂及其组合。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防和/或控制患者的慢性疼痛。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防和/或控制多发性硬化。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其被配制成透皮制剂，其可以以选自由以下组成的组中的给药方案给药：包括每天一次、每天两次、每天三次、1-8小时一次、1-24小时一次、2天一次、3天一次、4天一次、5天一次、6天一次、每周一次、8-13天一次、2周一次、15-30天一次。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的药物组合物，其被配制成局部制剂，所述局部制剂可以以选自由以下组成的组中的给药方案给药：每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、1-8小时一次、1-24小时一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、每周一次、8-13天一次、二周一次、15-30天一次。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其被配制成微针。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的药物组合物，其中所述的四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、其自由基、其盐、其异构体、其无定形形式、其多晶型物形式、其立体异构体、其离子对、其包衣形式、其结晶形式、其混晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物及其组合是通过合成途径制备的。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的药物组合物，其与至少一种附加活性剂共同施用，所述附加活性剂选自由以下组成的组：用于治疗和/或控制和/或预防和/或管控与神经性疼痛、外周神经源性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛引起的疼痛、肌张力增加引起的疼痛、骨关节炎性疼痛、肌肉头痛、紧张型头痛、偏头痛、丛集性头痛、非典型面部疼痛、牵涉性痛、外阴痛、直肠痛及其任意组合相关的症状的药物。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的药物组合物，进一步包含至少一种附加活性剂，所述附加活性剂选自由以下组成的组：THC、CBD、抗抑郁药、NSAID、抗惊厥药、皮质类固醇药、止痛剂、利多卡因、薄荷脑、辣椒素、水杨酸甲酯、利多卡因、辣椒素、三环类抗抑郁药、阿米替林、丙咪嗪、去甲替林、地昔帕明、多塞平、SNRIS和SSRIS、度洛西汀、文拉法辛、氟西汀、米那普仑、双氯芬酸、阿司匹林、萘普生、布洛芬、酮洛芬、塞来昔布、美洛昔康、对乙酰氨基酚、COX-2抑制剂、塞来昔布、抗惊厥药、卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、普瑞巴林、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸、薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯、水杨酸盐类、皮质类固醇药物、曲安奈德、甲基强的松龙、可的松、强的松、地塞米松和阿片类药物。
23.一种治疗和/或预防和/或控制患者中慢性疼痛的方法，包括：
-选择需要治疗和/或预防和/或控制慢性疼痛的患者；
-局部施用权利要求1-22中任一项所述的药物组合物，从而治疗、预防和/或控制患者的慢性疼痛。
24.根据权利要求23所述的方法，其中慢性疼痛选自由以下组成的组：神经性疼痛、外周神经源性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛引起的疼痛、肌张力增加引起的疼痛、骨关节炎性疼痛、肌肉头痛、紧张型头痛、偏头痛、丛集性头痛、非典型面部疼痛、牵涉性痛、外阴痛、直肠痛及其任意组合。
25.根据权利要求23-24中任一项所述的方法，其中透皮药物组合物的局部应用用于治疗和/或预防和/或控制患者的慢性疼痛，并且其中所述透皮贴剂在选自由以下组成的组中的时间段施用：每天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次、15天一次。
26.一种治疗和/或预防和/或控制患者的多发性硬化的方法，包括：
-选择需要治疗和/或预防和/或控制多发性硬化的患者；
-局部施用权利要求1-22中任一项所述的药物组合物，从而治疗，预防和/或控制所述患者的多发性硬化。
27.根据权利要求23-28中任一项所述的方法，还提供在选自由以下组成的组中的时间段内的透皮贴剂的活性成分的恒定递送速率：一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和十五天一次。
28.根据权利要求23-27中任一项所述的方法，还提供在选自由以下组成的组中的时间段内的所述透皮贴剂的活性成分的稳定吸收速率：一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次、和十五天一次。
29.根据权利要求23-28中任一项所述的方法，还实现在选自由以下组成的组中的时间段内的所述透皮贴剂的活性成分的恒定血清水平：一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次、和十五天一次。
30.根据权利要求23-29中任一项所述的方法，还实现在选自由以下组成的组中的时间段内的所述透皮贴剂的活性成分的减少的剂量变化：一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次、和十五天一次。
31.根据权利要求23-30中任一项所述的方法，进一步提供所述透皮贴剂的活性成分的在约0.01ng/mL至约500ng/mL的治疗范围内的血浆浓度。
32.根据权利要求23-31中任一项所述的方法，进一步提供所述透皮贴剂的活性成分的在约0.1ng/mL至约300ng/mL的治疗范围内的血浆浓度。
33.根据权利要求23-32中任一项所述的方法，其中局部施用局部药物组合物用于治疗和/或预防和/或控制患者的慢性疼痛，并且其中所述局部贴剂在选自由以下组成的组中的时间段内施用：每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、1-8小时一次、1-24小时一次、每天一次、二天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、每周一次、十天一次。
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