CN114555068A

CN114555068A - 大麻二酚的透皮给药

Info

Publication number: CN114555068A
Application number: CN202080071854.2A
Authority: CN
Inventors: 福提奥斯·M·普拉科吉亚尼斯; 特曼娜·拉瑟; 尼萨格·莫迪; 马里纳·博罗文斯卡娅
Original assignee: Spear Therapy Co Ltd 1219014 BC Co ltd
Current assignee: Spear Therapy Co Ltd 1219014 BC Co ltd
Priority date: 2019-10-14
Filing date: 2020-10-13
Publication date: 2022-05-27
Also published as: US20210106540A1; EP4045024A1; WO2021074790A1; AU2020366147A1; MX2022004258A; CA3155181A1; JP2022551730A; EP4045024A4

Abstract

本申请提供包含大麻二酚或单独其盐或它们的组合物的透皮给药系统。透皮给药能够用简化的治疗方案通过降低用于治疗和/或疼痛预防和/或炎症的剂量频率在预定的时间期限内以预定速率提供血药浓度。

Description

大麻二酚的透皮给药

相关申请的交叉引用

本申请要求享有2019年10月14日提交的美国系列号62/914,662的优先权，其全部内容通过援引并入本文。

背景技术

疼痛和炎症是身体对组织损伤、感染和遗传变化的生理反应。这些反应可分为两个阶段：急性和慢性。急性阶段是早期、非特异性的阶段且特征在于局部血管扩张、毛细血管通透性增加、胞间隙积累液体和血液蛋白、中性粒细胞迁移出毛细血管和释放炎症介质。疼痛由所有这些促发炎性试剂产生，其也会经由对应受体的活化而导致痛觉过敏，这些对应受体由非受体末端表达。如果导致损伤的疾病不解决，则炎性过程会向亚急性/慢性炎症演进，其特征在于炎性细胞浸润、促发炎性基因过度表达、信号传导的调节异常和屏障功能损失等免疫病理变化¹。

慢性病理性疼痛状态，包括神经性疼痛，是全世界的主要健康问题，因其持续存在不能解决疼痛源且能深刻地影响生活质量²。不像组织损伤和/或炎症能在感觉神经系诱导可逆的自适应变化而导致防护致敏的生理性疼痛，神经性疼痛中敏感性的变化是持续性或慢性的。此外，神经性疼痛中，中枢和周围的神经系统受损。其特征在于缺少有害刺激时疼痛且其时间特性是自发的或能由感官刺激诱发。

关节炎是慢性痛炎症的典型示例，就像各种疾病和病症，包括，例如心血管和神经退行性疾病、糖尿病、肿瘤和哮喘。合成的抗炎化合物是控制慢性炎症和疼痛的通用方法之一。存在几种与合成抗炎药物产品相关的普遍副作用，例如胃刺激和溃疡、肾和肝衰竭、溶血性贫血、哮喘恶化。越来越多的证据表明内源性大麻素系统积极地参与骨关节炎相关的关节痛的病理生理学。总的来说，临床前和临床数据支持靶标CB2(大麻素受体2)受体的内源性大麻素激动剂可能有效的抗炎特性3。

大麻属(大麻)在美国是schedule-I药物。大麻属是包含多于400种植物营养素(微量营养素)的有花植物。多于100种不同类型的萜类、香精油、抗氧化剂和大麻素从植物中提取。所有植物素中，仅四氢大麻酚(THC)显示出显著的神经作用。因其神经和治疗作用，发表了许多关于THC的研究论文。除了THC外，还研究了几种其他成分，它们也显示出一些治疗作用而没有神经作用，例如大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、大麻环萜酚(CBC)、大麻萜酚(CBG)、四氢次大麻酚(THCV)、δ9-四氢大麻酚(δ9THC)和许多其他的。已知大麻属和其衍生物能用作抗菌剂用于治疗疼痛、2型相关的代谢失调、降低眼压、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、癫痫、恶心、与AIDS有关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛、与多发性硬化和瘫痪有关的肌肉痉挛、酒精和麻醉剂戒断、压力和抑郁、哮喘、纤维肌痛、炎性痛和与化疗有关的疼痛和/或炎症。FDA批准的Marinol和Syndros包含δ9-THC，它们现在用于与化疗有关的恶心、呕吐和厌食的治疗。此外，2016年4月，FDA将大麻二酚指定为孤儿药，用于治疗结节性硬化症(TSC)、Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征。大麻二酚是一种口服有效的疼痛和炎症治疗方法。(Costa，B.The non-psycho active cannabis constituentcannabidiol is an orally effective therapeutic agent in rat chronicinflammatory and neuropathic pain.European Journal of Pharmacology.Volume556，Issues 1-3，5 February 2007，Pages 75-83)。

当前，107不同的大麻素从大麻属Sativa鉴别出。这些化合物与组成长链多不饱和脂肪酸的内生大麻素群相似⁴。有两种类型的大麻素受体：I)CB1和II)CB2。

内源性大麻素系统是重要的内生脂质信号通路之一，其由大麻素受体、大麻素受体(内源性大麻素)的内生配体和调节内源性大麻素的生物合成和失活的酶组成。脂质信号系统参与中枢和周围神经系统和内分泌和免疫系统的许多重要生理功能。这些受体来自鸟苷酸结合蛋白偶联受体家系，被广泛地表达且通过它们的特定功能、分布和信号机制来区分^5，3。大麻素受体1(CB1)阻滞腺苷酸环化酶并且降低cAMP水平和蛋白激酶A(PKA)的活性，导致A型钾通道激活并且细胞钾水平降低。这种受体主要在脂肪组织、消化道、脊髓、肾上腺和甲状腺、肝脏、生殖器官和免疫细胞发现⁶。

大麻二酚(CBD)，是一种主要的非精神活性植物大麻素，与CB1和CB2几乎没有亲和性，并且作为部分拮抗剂CB1和弱逆CB2激动剂⁷。

选择性CB2激动剂在各种神经性疼痛临床前模型中显示出相当高的效率，然而来自临床研究的越来越多的证据证实大麻素系统有为慢性痛和慢性炎性疾病(关节炎)患者提供助益的潜力。当前，慢性关节炎和肌肉骨骼疼痛患者时治疗性大麻属产品的最普遍使用者⁸。

临床前研究显示大麻素受体激动剂在各种急性和慢性痛模型中阻滞疼痛并且减弱炎症^9-11。CB1和CB2受体激动剂都证明有镇痛的活性，无论单独使用或组合使用，人们相信CB2活性会影响小胶质细胞并且由此降低神经炎性机制^12-13。人们认为CB2受体在中央神经元的疼痛环路中非常重要，因为激动剂活性会诱导中叶区域的多巴胺释放，有助于降低疼痛控制和安慰剂效果¹⁴。炎症效应可以通过上调大麻素受体活性或增加内源性大麻素的产生来调节，从而在模拟人类类风湿性关节炎的炎症性关节炎临床前模型中减轻关节破坏^8-10。类似地，在类风湿病关节炎和骨关节炎患者的人体滑膜组织中发现CB1和CB2受体、蛋白质和内源性大麻素¹⁵。

人们已经证明透皮CBD给药具有关节炎疼痛相关行为缓解的治疗性潜力并且通过使用完整的Freund’s佐剂诱导单膝关节联合模型能施加抗炎作用而没有任何显著的作用于精神的影响。结果也表明6.2毫克/日的剂量可减少膝关节肿痛并且剂量增加到62毫克/日不能产生任何另外的改善¹⁶。

这些与口服抗炎药物相关的副作用能够使用透皮途径避免。此外，能够通过使用透皮剂型以预定的输入速率对药物分子进行恒定给药来避免口服施药导致的血浆浓度的峰值和谷值。

有大量关于大麻二酚的专利，但是这些专利的实用性没有进行评估。示例之一是US9375417B2。虽然′417专利提供一些示例，但是没有这些示例的体外或体内数据。由于缺乏这些数据，因此实用性难以实现。

US6328992提供储库型和粘着基质贴剂的示例。所有这些示例包含大麻素(诸如δ-8-THC、δ-9-THC、大麻二酚和大麻酚)的混合物而非只是大麻二酚。THC是作用于精神的试剂和成瘾物质，所以实用性是个问题。

需要改善大麻二酚的给药系统，其能克服与口服途径相关的缺陷。大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物的单独或其组合的透皮给药能够解决与口服给药相关的挑战。本公开解决所有上述缺陷且提供在现实世界中具有实用性的专利。此外，本公开提供合成版本的大麻二酚的用途，其在比相同的制作原料更容易控制的环境生产。另外，与其掺入次级品的版本相比，大麻二酚的合成版本能够提供更多的渗透性。而且，本公开旨在例如透皮基质贴剂，这些透皮基质贴剂能够在1日、和/或2-日、和/或3-日、和/或4日、和/或5日、和/或6日、和/或7日、和/或最多15日对合成大麻二酚进行给药。

所有在本文引用的对比文献的全部内容通过引用并入本文。

发明内容

透皮给药中，透皮贴剂或透皮组合物局部地施用在皮肤表面。贯穿透皮贴剂或透皮组合物药物的局部施用期间通过完整皮肤(经由跨细胞、胞间和经附件途径)持续释放和给药以实现系统作用。因此，一旦应用透皮组合物或透皮贴剂，药物可以全天甚至超过一天地进入体循环，这取决于其应用的持续时间，甚至可以长达一周。

透皮给药能够降低单独或组合的大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物的给药频率。通过透皮给药，单独或组合的大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物的透皮组合物或透皮制剂或透皮贴剂能够局部地施用在皮肤由此贯穿局部施用期间进行给药。取决于要求，局部施用的持续期间能够是一日一次、两日一次、三日一次、四日一次、五日一次、一周一次。因此，透皮给药能够通过降低给药频率克服口服给药的多种剂量方案。

而且，透皮药物给药中，贯穿局部施用的持续期间药物缓慢和持续地给药，因此药物血浆浓度没有峰值和谷值，该药物血浆浓度与1日中的多剂量给药相关。因此，通过大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物单独或组合的透皮给药，患者很长一段时间能够具有药物的治疗性效果而没有药物血浆浓度的重大变化。透皮给药简单、无创、方便。透皮贴剂或透皮组合物的施药不需要医疗监督，因为患者能够自己局部地施用透皮贴剂或透皮组合物。

而且，有任何不利作用的情况下，副作用或应急透皮给药通过将透皮贴剂或透皮组合物从皮肤下取下提供在任何时间终止治疗的自由。

如以上描述的理由，疼痛预防和/或炎症透皮给药能够为患者提供比传统给药系统更友好、简化和方便的治疗方案。透皮给药能够降低大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物单独或组合的给药频率。取决于需要，给药频率能够是一日一次、两日一次、三日一次、四日一次、五日一次、六日一次、一周一次。

通过药物组合的透皮施药，两种或更多药物能够同时施药。取决于需要，包含药物组合的透皮贴剂或透皮组合物的给药频率能够是一日一次、两日一次、三日一次、四日一次、五日一次、六日一次、一周一次。这是对患者依从性的一个很好补充。

本公开提供药物组合物，其单独或组合地包含大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物，是用于透皮给药的剂型。本公开提供药物组合物，其以0.01％-95％w/w或0.01％-95％w/v的范围单独或组合地包含大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物。本公开提供药物组合物，其制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂或基质贴剂制剂。本公开提供药物组合物，其还包含有效量的载体或成分，这些载体或成分选自溶剂、胶凝剂、聚合物、渗透增强剂、润滑剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH值稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂和它们的组合物。本公开提供药物组合物，其还包含范围时0.01％-95％w/w或0.01％-95％w/v的有效量的载体或成分，这些载体或成分选自溶剂、胶凝剂、聚合物、渗透增强剂、润滑剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH值稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂、填充剂、压敏粘着剂和它们的组合物。本公开提供药物组合物，其中载体呈现在0.01％-99.8％w/w或0.01％-99.8％w/v的范围。本公开提供药物组合物，其制成透皮贴剂。本公开提供药物组合物，其制成透皮贴剂，其中透皮贴剂选自，诸如储库型贴剂、微储库型贴剂、基质贴剂、压感胶粘贴剂、缓释透皮膜液态储库型系统、微储库型贴剂、基质贴剂、压感胶粘贴剂、粘膜粘着贴剂和它们的组合物。本公开提供药物组合物旨在治疗头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、急性痛、慢性痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、中枢疼痛、炎性痛、纤维肌痛、药源性神经性疼痛、灼痛、复杂性局部痛综合征I型和II型和反射交感性营养不良(RSDS)、与AIDS有关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛和与多发性硬化和瘫痪有关的肌肉痉挛。本公开提供药物组合物，其制成透皮制剂，能够以一日一次、一日两次、一日三次、1-8小时一次、1-24小时一次、两日一次、三日一次、四日一次、五日一次、六日一次、一周一次、8到约13日一次、两周一次、15到约30日一次的给药方案施药。本公开提供药物组合物可制成微针。本公开提供药物组合物，其中所述CBD或其衍生物通过合成路径或生物合成路径生产。

本公开提供用于疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或控制的方法，包括：挑选需要疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或控制的患者；如本文公开地局部施用药物组合物。本公开提供用于疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或控制的方法，其中用于疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或控制的透皮贴剂的局部施用选自一日一次、两日一次、三日一次、四日一次、五日一次、六日一次、一周一次、十日一次。本公开提供用于疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或控制的方法，还提供在一段时间内以固定速率对透皮贴剂的有效组分进行给药。本公开提供用于疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或控制的方法，还提供在一段时间内透皮贴剂的有效组分的稳定的吸收速率。本公开提供用于疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或控制的方法，还实现在一段时间内透皮贴剂的有效组分的恒定的血清水平。本公开提供用于疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或控制的方法，还实现在一段时间内透皮贴剂的有效组分的剂量变化减少。本公开提供用于疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或控制的方法，还提供在一定时期内透皮贴剂的有效组分在有效血药浓度范围内的血浆浓度。

本公开提供药物组合物，其单独或组合地包含大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物，是用于透皮给药的剂型。本公开提供药物组合物，其以0.01％-95％w/w或0.01％-95％w/v的范围单独或组合地包含大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形，其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物。本公开提供药物组合物，其制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂或基质贴剂制剂。本公开提供药物组合物，其还包含有效量的载体或成分，该载体或成分选自溶剂、胶凝剂、聚合物、渗透增强剂、润滑剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH值稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂、填充剂、压敏粘着剂和它们的组合物。本公开提供药物组合物，其还包含范围是0.01％-95％w/w或0.01％-95％w/v的有效量载体或成分，该载体或成分选自溶剂、胶凝剂、聚合物、渗透增强剂、润滑剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH值稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂、填充剂、压敏粘着剂和它们的组合物。本公开提供药物组合物，其中载体呈现为0.01％-99.8％w/w或0.01％-99.8％w/v的范围。本公开提供药物组合物，其制成透皮贴剂。本公开提供药物组合物，其制成透皮贴剂，其中透皮贴剂选自诸如储库型贴剂、微储库型贴剂、液态储库型系统、微储库型贴剂、基质贴剂、压感胶粘贴剂、粘膜粘着贴剂和它们的组合物，透皮基质贴剂没有任何限制，诸如粘着基质贴剂、非粘着基质贴剂、压感胶粘基质贴剂、缓释透皮膜、粘着基质贴剂药物。本公开提供药物组合物旨在治疗选自头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、急性痛、慢性痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、中枢疼痛、炎性痛、纤维肌痛、药源性神经性疼痛、灼痛、复杂性局部痛综合征I型和II型和反射交感性营养不良(RSDS)、与AIDS有关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛和与多发性硬化和瘫痪有关的肌肉痉挛、自闭症谱系障碍(ASD)和儿童患者的自闭症谱系障碍(ASD)、肝病患者的疼痛和/或炎症、肾病患者的疼痛和/或炎症、肝癌患者的疼痛和/或炎症、治疗肾癌患者的疼痛和/或炎症、肿瘤患者的疼痛和/或炎症和它们的组合的疾病。本公开提供药物组合物，其制成透皮制剂，其在选自例如约4小时、8小时、12小时、16小时、24小时、48小时、60小时、72小时、84小时、108小时、120小时、一日、两日、三日、四日、五日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12，日、13，日、14日、一周、两周、三周、四周、一个月、两个月、三个月和四个月的时间对患者施用。本公开提供药物组合物可制成微针。本公开提供药物组合物，其中该CBD或其衍生物通过合成路径或生物合成路径生产。

本公开提供药物组合物，其包含大麻二酚(CBD)，是用于透皮给药的剂型其中药物组合物包含：约9％到约12％w/w的CBD；可选择地，约30％到约99％的溶剂；可选择地，约1％到约20％的渗透增强剂，其中组合物的pH维持在大致4.0到8.0。本公开提供药物组合物，其制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂或透皮半聚合物基质制剂。本公开提供药物组合物，其还包含有效量的载体或成分，该载体或成分选自胶凝剂、聚合物、润滑剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH值稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂和它们的组合物。本公开提供药物组合物，其还包含范围是0.01％-95％w/w或0.01％-95％w/v的有效量载体或成分，该载体或成分选自胶凝剂、聚合物、润滑剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH值稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂和它们的组合物。本公开提供药物组合物，其制成透皮贴剂。本公开提供药物组合物，其制成透皮贴剂，其中透皮贴剂选自诸如储库型贴剂、微储库型贴剂、基质贴剂、压感胶粘贴剂、缓释透皮膜液态储库型系统、微储库型贴剂、基质贴剂、压感胶粘贴剂、粘膜粘着贴剂和它们的组合物。本公开提供药物组合物，其制成透皮制剂，能够以选自一日一次、一日两次、一日三次、1-8小时一次、1-24小时一次、两日一次、三日一次、四日一次、五日一次、六日一次、一周一次、8到约13日一次、两周一次、15到约30日一次的给药方案施药。本公开提供药物组合物，其可制成微针。本公开提供药物组合物，其中该CBD或其衍生物通过合成路径生产。本公开提供用于疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或减轻和/或控制的方法，包含：挑选需要疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或控制的患者；如本文公开地，局部地施用药物组合物。本公开提供用于疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或减轻和/或控制的方法，其中用于疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或控制的透皮贴剂的局部施用选自一日一次、两日一次、三日一次、四日一次、五日一次、六日一次、一周一次、十日一次。本公开提供用于疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或减轻和/或控制的方法，还提供在一段时间内以固定速率对透皮贴剂的有效组分进行给药。本公开提供用于疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或减轻和/或控制的方法，还提供在一段时间内透皮贴剂的有效组分的稳定的吸收速率。本公开提供用于疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或减轻和/或控制的方法，还实现在一段时间内透皮贴剂的有效组分的恒定的血清水平。本公开提供用于疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或减轻和/或控制的方法，还实现在一段时间内透皮贴剂的有效组分的剂量变化减少。本公开提供用于疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或减轻和/或控制的方法，还提供在一定时期内透皮贴剂的有效组分在有效血药浓度范围内的血浆浓度。本公开提供用于疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或控制的方法，其中透皮贴剂的局部施用用于适应症的疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或控制的，该适应症选自头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、急性痛、慢性痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、中枢疼痛、炎性痛、纤维肌痛、药源性神经性疼痛、灼痛、复杂性局部痛综合征I型和II型和反射交感性营养不良(RSDS)、与AIDS有关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛和与多发性硬化和瘫痪有关的肌肉痉挛、自闭症谱系障碍(ASD)和儿童患者的自闭症谱系障碍(ASD)、肝病患者的疼痛和/或炎症、肾病患者的疼痛和/或炎症、肝癌患者的疼痛和/或炎症、治疗肾癌患者的疼痛和/或炎症、肿瘤患者的疼痛和/或炎症和它们的组合物。本公开提供本发明组合物生产用于治疗如本文所述的适应症的药剂的用途。

根据进一步的实施例，本公开提供如上所述的药物组合物的用途，其是药剂中使用的有效剂量，并且最优选用于治疗受试者疾病或失调的药剂的用途。

根据还进一步的实施例，本公开提供如上所述的药物组合物的用途，和至少一种另外的治疗剂，其是药剂中使用的有效剂量，并且最优选用于治疗受试者疾病或与疾病相关的失调。

发明的详细说明

大麻素是一组包含21碳的萜酚化合物，其通过大麻属种生产。大麻素也能够是合成地生产。本文术语“大麻素”是指一组多样的化学化合物，这些化学化合物对细胞中的抑制大脑递质释放的大麻素受体施加作用。这些受体蛋白质包括内源性大麻素(人类和动物体内自然产生)、植物性大麻素(大麻属和其他植物中发现)和合成大麻素。亲脂性大麻素通常被归类为内源性大麻素(最典型为哺乳动物内源性大麻素)；植物性大麻素，来自植物资源；和合成大麻素。这种大麻素也经常被分到以下小类：大麻萜酚(CBG)；大麻环萜酚(CBC)；大麻二酚(CBD；CBDL)；四氢大麻酚(THC)；大麻酚(CBN)；大麻环酚(CBL)；cannabielsoin(CBE)；和大麻三酚(CBT)。

大麻二酚IUPAC名称2-[(1R，6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯基]-5-戊基苯-1，3-二醇，化学式：C₂₁H₃₀O₂分子量：314.46道尔顿化学结构显示为如下分子式lI

四氢大麻酚(THC)IUPAC名称(-)-(6aR，10aR)-6，6，9三甲基-3-戊烷基-6a，7，8，10a-四氢-6H-苯并[c]二氢苯并哌喃1-醇，化学式：C₂₁H₃₀O₂

分子量：314.47道尔顿。

化学结构显示为如下分子式II

如本文使用的，词语大麻属是指大麻属和其衍生物单独或组合的所有药学上可接受的形式，例如如下形式但不限定于，诸如游离碱、或盐或同分异构体、或非晶形或结晶、或共结晶或固溶体、或前体药物、或类似物、或衍生物、或代谢物。例如大麻二酚游离碱或其盐或其同分异构体、或其非晶形形式、或其结晶形式、或其共结晶形式、或其固溶体、或其前体药物、或其类似物、或其衍生物、或合成形式。化合物的形式可以是，例如药学上可接受的盐，诸如其酸式盐或碱盐或溶剂化合物，包括其水合物。合适的酸式盐由形成非毒性盐的酸形成且示例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。合适的碱盐由形成非毒性盐的碱形成并且示例是钠、钾、铝、钙、镁、锌和二乙醇胺盐。

如本文使用的，术语“大麻二酚”单独或组合地包括其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物。如本文使用的，术语“大麻二酚”单独或组合地包括其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物和其合成体。在某些实施例中CBD高度纯化。在某些实施例中CBD呈现为大麻属的高度纯化提取物，其至少包含90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.75％(w/w)CBD。在示例性的实施例中，本公开的制剂可包含本文公开的CBD，其浓度至少是制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约9.1％、约9.2％、约9.3％、约9.4％、约9.5％、约9.6％、约9.7％、约9.8％、约9.9％约9.25％、约9.5％、约9.75％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％。在示例性的实施例中，本公开的制剂可包含CBD，其浓度至少为制剂的约1到25％、约5％到20％、约8％到约15％或约9％到约14％、约9％到约13％、约9％到约12％w/w。

在某些实施例中，CBD的剂量大于，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45毫克/kg/日。在某些实施例中，CBD的剂量大于，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250或275毫克/日。

在一个实施例中，CBD呈现为大麻属的高度纯化提取物，其至少包含90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.75％(w/w)的CBD。

如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”包括酸式盐或游离碱的加成盐。术语大麻二酚的“药学上可接受的盐”是指其范围内所有可能的同分异构体和它们的混合物，以及任意药学上可接受的代谢物，生物前体和/或前体药，诸如，例如如下化合物：与本公开的化合物之一具有不同结构式，且在施药到受试者，诸如哺乳动物，特别是人类后，还直接或间接在体内转化为本公开的化合物。

如本文使用的，术语“受试者”与“患者”可交换地使用。如本文使用的，术语“患者”是指动物，优选哺乳动物诸如非灵长目动物(例如，牛、猪、马、猫、狗、老鼠等)和灵长目动物(例如，猴子和人类)，并且最优选人类。在一些实施例中，受试者是非人类动物诸如家畜(例如，马、猪或牛)或宠物(例如，狗或猫)。在特定的实施例中，受试者是人类。如本文使用的，术语“试剂”是指用于疾病或病情的预防、治疗、管护和/或诊断的任意分子，化合物，方法论和/或物质。如本文使用的，术语“有效量”是指如下治疗量：足以能够预防疾病或病情的发展、复发或发作及其一种或多种症状，从而加强或改善另一种治疗预防性效果、降低严重程度、减少疾病或病情的持续期间、减轻疾病或病情的一种或多种症状、防止疾病或病情进展、导致疾病或病情退行，和/或加强或改善另一种治疗的治疗性效果。

如本文使用的，短语“药学上可接受的”意为由联邦或州政府的管理机构批准或在美国药典、欧洲药典或其他公认药典中列出的，用于动物，更具体地为用于人类的。

如本文使用的，术语“治疗剂”是指用于治疗和/或管护疾病或失调的任意分子，化合物，和/或物质。

如本文使用的，术语“治疗(ies)”和“治疗”能够指能够用于疾病或病情或其一种或多种症状的预防、治疗和/或管护的任意方法、组合物和/或试剂。在某些实施例中，术语“治疗”和“治疗”指小分子治疗。

如本文使用的术语“衍生物”或“衍生的”包括，例如本公开的化合物的化学修饰物或从植物来源提取或其药学上可接受的盐或其混合物。即，“衍生物”可以是化合物本公开的化合物的功能等效物，其能够在给定受试者中诱导改善药理功能活性。

如本文使用的，术语“组合物”与“制剂”可交换使用。

如本文使用的，术语“透皮基质贴剂”与“基质贴剂”可交换使用。

如本文使用的，术语“透皮给药”意为通过皮肤将药物给药到体循环。

如本文使用的，合成大麻素至少包括以下：

AM-087是镇痛药物，其是Δ8THC在3-位侧链取代的大麻素激动剂衍生物和强效CB1激动剂；AM-251是CB1大麻素受体的反向激动剂，其与SR141716A(利莫那班)结构相似，二者都是二芳基吡唑大麻素受体拮抗剂以及μ-阿片受体拮抗剂；甲酰胺(AM-356)是花生四烯乙醇胺的稳定手性类似物且作用于大麻素受体，在CB1的Ki值为17.9nM、在CB2的Ki值为868nM；AM-374-棕榈酰磺酰氟；AM-381-十八烷磺酰氟；AM404，也称为N-花生四烯酰氨基酚，是扑热息痛(对乙酰氨基酚)的活性代谢物，认为它通过其对内源性大麻素、COX和TRPV系统的活性来诱导其镇痛作用，所有这些均在疼痛和体温调节通路中出现；AM-411是镇痛剂，其是大麻素激动剂；AM-411是强效且具有一定的选择性的CB1完全激动剂并且产生与诸如镇痛、镇静和抗焦虑的大麻素激动剂类似的作用；AM-630(6-碘普拉朵林)作为大麻素受体CB2的强效和选择性反向激动剂发挥作用，当其作为弱的部分激动剂发挥作用时对CB1具有选择性；AM-661-1-(N-甲基-2-哌啶)甲基-2-甲基-3-(2-碘代)苯甲酰吲哚；JWH-018(1-戊烷基-3-(1-萘酰)吲哚)或AM-678是来自萘酚吲哚家系的镇痛化学物质，其作为CB1和CB2大麻素受体的完全激动剂发挥作用，对CB2具有一些选择性；AM-679作为大麻素受体的中等强效激动剂发挥作用；AM-694(1-(5-氟戊烷基)-3-(2-碘苯甲酰)吲哚)作为大麻素受体CB1的强效和选择性激动剂发挥作用；AM-735-3-冰片基-Δ8-THC，混合的CB1/CB2激动剂；AM-855是CB1和CB2的镇痛大麻素激动剂，其对CB1具有中等选择性；AM-881-花生四烯乙醇胺的氯取代立体同分异构体，其在CB1的Ki＝5.3nM、在CB2的Ki＝95nM；AM-883-花生四烯乙醇胺的烯丙基取代立体同分异构体，其在CB1的Ki＝9.9nM、在CB2的Ki＝226nM；AM-905是镇痛大麻素，其作为对CB1大麻素受体强效且具有合理选择性激动剂发挥作用；AM-906是镇痛药物，其是大麻素激动剂且对CB1大麻素受体是强效和选择性激动剂；AM-919是镇痛大麻素受体激动剂，对CB1和CB2强效；AM-926是一种CB1和CB2的强效激动剂，其对CB1具有中等选择性；AM-938是镇痛药物，其是大麻素受体激动剂，虽然其对CB1和CB2仍是强效激动剂，但是其对CB2具有合理的选择性；AM-1116-花生四烯乙醇胺的二甲基化立体同分异构体；AM-1172-内大麻素类似物，其特别地设计为AEA摄取的强效和选择性抑制剂，AEA摄取抵制FAAH水解作用；AM-1220是大麻素受体CB1的强效和中等选择性激动剂；AM-1221作为大麻素受体CB2的强效和选择性激动剂发挥作用；AM-1235(1-(5-氟戊烷基)-3-(萘-1-酰基)-6-硝基吲哚)作为大麻素受体CB1的强效和合理选择性激动剂发挥作用；AM-1241(1-(甲基哌啶-2-亚甲基)-3-(2-碘-5-硝基苯甲酰)吲哚)是大麻素受体CB2的强效和选择性激动剂，对哺乳动物具有镇痛作用，特别对抗诸如痛觉过敏和异常性疼痛的“非典型的”疼痛，并且显出对治疗哺乳动物模型的肌萎缩性脊髓侧索硬化症有效；AM-1248作为大麻素受体CB1和CB2的中等强效激动剂发挥作用；AM-1710-是CB2选择性大麻内酯，其对CB1具有54x选择性；AM-1714作为外周大麻素受体CB2的合理选择性激动剂发挥作用并且具有镇痛和抗异常性疼痛作用；AM-2201(1-(5-氟戊烷基)-3-(1-萘酰)吲哚)作为大麻素受体的强效但非选择性完全激动剂发挥作用；AM-2212-是CB1和CB2的强效激动剂；AM-2213-是CB1和CB2的强效激动剂；AM-2232(1-(4-氰丁基)-3-(萘-1-酰基)吲哚)作为大麻素受体CB1和CB2的强效但非选择性激动剂发挥作用；AM-2233作为大麻素受体CB1和CB2的高度强效完全激动剂发挥作用并且人们发现它在特定哺乳动物研究中完全替代THC，其潜能低于JWH-018但高于WIN55，212-2；AM-2389作为CB1受体的合理选择性激动剂发挥作用；AM-3102-油酰乙醇胺的类似物，(增殖剂-活化的受体(PPARa)的内源性激动剂)，其作为CB1和CB2的弱大麻素激动剂发挥作用；AM-4030是镇痛剂，其是CB1和CB2的强效激动剂，但其也是CB1的合理选择性；AM-4054是强效但缓发型激动剂，其具有CB1亲和性并且对CB1选择性高于CB2；AM-4113-CB1是选择性中性拮抗剂；AM-6545作为CB1的外周选择性无症状拮抗剂发挥作用并且是为治疗肥胖症而研发；JWH-007-是镇痛剂，其作为CB1受体和CB2受体的大麻素激动剂发挥作用，对CB2具有一些选择性，JWH-007是镇痛剂，其CB1和CB2受体的作为大麻素激动剂发挥作用；JWH-015作为亚类-选择性大麻素激动剂发挥作用，其与CB2的结合力比CB1强近28x，并且显出免疫调节作用，可用于治疗疼痛和炎症；JWH-018是镇痛剂，其作为CB1和CB2大麻素受体的完全激动剂发挥作用并且产生与THC类似的作用；JWH-019-是CB1和CB2受体的激动剂且是来自萘酚吲哚家系的镇痛剂，其作为CB1和CB2受体的大麻素激动剂发挥作用；JWH-030-是镇痛剂，其是CB1受体的部分激动剂；JWH-047-是CB2受体的强效和选择性激动剂；JWH-048-CB2受体的强效和选择性激动剂；JWH-051-是镇痛剂，对CB1受体具有高度亲和性，但对CB2是更强的激动剂；JWH-057-是Δ8-THC的1-脱氧类似物，其对CB2受体具有非常高的亲和性，但也对CB1受体具有高度亲和性；JWH-073-是镇痛剂，其作为CB1和CB2受体的大麻素激动剂发挥作用，其对CB1亚类稍微具有选择性；JWH-081-是镇痛剂，其作为大麻素CB1和CB2受体的激动剂发挥作用；JWH-098-是强效且具有相当选择性的CB2激动剂；JWH-116-CB1配位体；JWH-120-是强效和173倍选择性CB2激动剂；JWH-122-是强效且具有相当选择性的CB1激动剂；JWH-133-是强效且具有高度选择性的CB2受体激动剂；1JWH-139-3-(1，1-二甲丙基)-6，6，9-三甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-苯并[c]苯并吡喃；JWH-147-是镇痛剂，其来自萘酰吡咯家系，其作为CB1和CB2受体的大麻素激动剂发挥作用；JWH-148-是CB2受体的中等选择性配位体，其具有比CB1亚类高8倍的选择性；JWH-149-是强效且具有相当选择性CB2激动剂；JWH-161-CB1是配位体；JWH-164-是强效大麻素激动剂；JWH-166-是强效和高度选择性CB2激动剂；JWH-167-是来自苯乙酰吲哚家系的弱大麻素激动剂；JWH-171-是镇痛剂，其作为大麻素受体激动剂发挥作用；JWH-175-(1-戊烷基吲哚-3-基)萘-1-基甲烷，对CB1是22nM，JWH-176-1-([(1E)-3-戊基茚-1-基吲哚]甲基)萘；JWH-181-强效大麻素激动剂；JWH-182-强效大麻素激动剂，其对CB1具有一些选择性；JWH-184-1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲基-1-萘基)甲烷；JWH-185-1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲氧基-1-萘基)甲烷；JWH-192-(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲基萘-1-基甲烷；JWH-193-(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲基萘-1-基甲酮；JWH-194-2-甲基-1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲基-1-萘基)甲烷；JWH-195-(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-萘-1-基甲烷；JWH-196-2-甲基-3-(1-萘基甲基1)-1-戊基-1H-吲哚；JWH-197-2-甲基-1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲氧基-1-萘基)甲烷；JWH-198-(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲氧基萘-1-基甲酮；JWH-199-(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲氧基萘-1-基甲烷；JWH-200-是镇痛剂，来自氨烷基吲哚家系，其作为大麻素受体激动剂发挥作用；JWH-203-是镇痛剂，来自苯乙酰吲哚家系，其作为大麻素激动剂，其对CB1和CB2受体具有大致相等的亲和性；JWH-205-142-甲基-1-戊烷基吲哚-3-基)-2-苯乙酮；JWH-210-是镇痛剂，来自萘酚吲哚家系，其作为CB1和CB2受体的强效大麻素激动剂发挥作用；JWH-213-是强效且具有相当选择性的CB2激动剂；JWH-229-1-甲氧基-3-(1′，1′-二甲基己基)-Δ8-THC，是二苯并吡喃大麻素，其是强效CB2激动剂；JWH-234-大麻素激动剂，对CB2具有选择性；JWH-250-是镇痛剂，来自苯乙酰吲哚家系，其作为CB1和CB2受体的大麻素激动剂发挥作用；JWH-251-(1-戊基-3-(2-甲基苯乙酰)吲哚)；JWH-258-强效且具有中等选择性的CB1激动剂；JWH-302-(1-戊基-3-(3-甲氧基苯乙酰)吲哚)；JWH-307-是镇痛剂，来自萘酰吡咯家系，其作为CB1和CB2受体的大麻素激动剂发挥作用，其对CB2亚类稍微具有选择性；JWH-350-11-nor-1-甲氧基-3-(1′，1′-二甲基庚基)-9a-羟基六氢化大麻酚对CB2受体具有33倍选择性且具有高度CB2受体亲和性而对CB1受体几乎没有亲和性；JWH-359-二苯并吡喃大麻素，其是强效和选择性的CB2受体激动剂；JWH-387-1-戊基-3-(4-溴代-1-萘酰)吲哚，是镇痛剂，来自萘酚吲哚家系，其作为受体CB1和CB2的强效大麻素激动剂发挥作用；JWH-398-是镇痛剂，是来自萘酚吲哚家系的化学物质，其作为两种受体的强效大麻素激动剂发挥作用，其在CB1的Ki是2.3nM且在CB2的Ki是2.8nM；JWH-424-强效和中等选择性的CB2激动剂，其在CB2的Ki是5.44nM且在CB1的Ki是20.9nM；HU-210是大麻素，其比来自大麻属的天然THC强效100到800倍且作用持续时间更长，是强效镇痛剂，具有很多与天然THC相同的作用；Ajulemic酸(AB-III-56、HU-239、IP-751、CPL7075、CT-3、Resunab)是非精神活性THC代谢物11-nor-9-羧基-THC的大麻素衍生物，其显示出有用的镇痛和抗炎作用，没有导致主观的“兴奋”，其研发为治疗诸如关节炎的神经性疼痛和炎性病情和治疗孤儿的危及生命的炎性疾病；HU-243(AM-4056)是大麻素，其对CB1和CB2受体均是强效激动剂；HU-308作为大麻素激动剂发挥作用且对CB2受体亚类具有高度选择性，其具有镇痛作用，促进神经干细胞增值，并且通过抑制TNF-a保护肝脏和血管组织不受氧化应激影响；HU-331是醌抗癌剂，其由大麻二酚合成；HU-336是强效抗血管生成化合物，其通过直接诱导血管内皮细胞的细胞凋亡而阻滞血管生成，而不不改变促血管生成和抗血管生成细胞因子及其受体的表达；HU-345(大麻酚醌)是药物能比其母体化合物大麻酚更强效地阻滞主动脉环血管生成；CP47，497或(C7)-CP47,497是大麻素受体激动剂药物。

本公开也提供大麻素的生物合成方法和真核或原核表达系统生成用于生产大麻素和大麻素类似物的生物合成酶的用途。酵母以及真核和原核细胞适合大麻素酸合成酶的克隆和表达且包括但不限定于大肠杆菌、酵母和杆状病毒宿主。由此，本公开提供使用大麻素酸合成酶生成诸如例如THC和/或CBD的生物合成大麻素的方法，大麻素酸合成酶包括但不限定于四氢大麻酚酸(THCA)合成酶和大麻二酚酸(CBDA)合成酶。本公开还提供本文描述的透皮组合物，单独或与其他活性试剂组合地包含，例如生物合成CBD。

根据某些实施例，本文描述的透皮组合物用于疼痛和/或炎症的预防和/或治疗。根据某些实施例，本文描述的透皮组合物用于降低疼痛和/或炎症的严重程度。

根据本文描述的某些实施例，本公开的药物组合物或透皮制剂单独或组合地包含大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物。更优选，透皮制剂可单独或组合地包括大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物。

本公开的一个实施例能够被透皮吸收，其可包括但不限定于透皮制剂、透皮贴剂、局部制剂、微针、离子电渗、计量剂量透皮喷雾。

透皮制剂包括液体，例如不受限制地溶液、悬浮液、分散液、乳液。透皮制剂包括半固体例如不受限制地凝胶剂、软膏剂、乳液、乳膏、悬浮液、糊剂、洗剂、芳香制剂。优选液体制剂和/或凝胶制剂合并入透皮贴剂。透皮制剂包括基质贴剂不受限制地粘着基质贴剂、非粘着基质贴剂、压感胶粘基质贴剂、缓释透皮膜、粘着基质贴剂中的药物。

不受限制地，透皮贴剂可包括本领域所述的所有透皮吸收，优选但不限定于储库型贴剂、基质贴剂、双层基质贴剂、多层基质贴剂，微储库型贴剂、粘合系统、透皮适用胶布以及其他。

在本公开某些实施例中，透皮贴剂包含透皮制剂，其单独或组合地包含大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体，其包含在储库型或基质以及允许透皮贴剂粘附皮肤的粘合剂，允许其从透皮贴剂经由患者的皮肤单独或组合地通过大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物。透皮给药系统能够是闭塞，半闭塞或非闭塞，且能够是粘合或非粘合。

透皮制剂单独或组合地包含大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物，其能够并入贴剂且贴剂能够局部施用到皮肤表面。贴剂能够在任意合适的时间段留在受试者上。在某些实施例中，透皮贴剂是施用在患者，例如约4小时、8小时、12小时、16小时、24小时、48小时、60小时、72小时、84小时、108小时、120小时、一日、两日、三日、四日、五日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12，日、13，日、14日、一周、两周、三周、四周、一个月、两个月、三个月、四个月。

在一些实施例中，透皮贴剂在预定的时间段内提供透皮贴剂的有效组分给药的固定速率。在一些实施例中，预定的时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7日、8到13日、两周或15日。

还在另外的实施例中，本文描述的透皮贴剂在预定的时间段中提供患者透皮贴剂的有效组分的稳定吸收速率。在一些实施例中，预定的时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7日、8到13日、两周或15日。

还在另外的实施例中，本文描述的透皮贴剂在预定的时间段中为患者提供透皮贴剂的有效组分的恒定的血清水平。在一些实施例中，预定的时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7日、8到13日、两周或15日。

还在另外的实施例中，本文描述的透皮贴剂在预定的时间段中为患者提供透皮贴剂的有效组分在有效血药浓度范围内的血浆浓度。在一些实施例中，预定的时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7日、8到13日、两周或15日。

在一些实施例中，基质贴剂单独或组合地包含大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物，其能够制备为透皮基质贴剂并且基质贴剂能够局部施用在皮肤表面。基质贴剂能够在任意合适的时间段留在受试者上。

在一些实施例中，基质贴剂提供在预定的时间段基质贴剂的有效组分给药的固定速率。在一些实施例中，预定的时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7日、8到13日、两周或15日。

还在另外的实施例中，本文描述的基质贴剂在预定的时间段中提供患者基质贴剂的有效组分的稳定吸收速率。在一些实施例中，预定的时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7日、8到13日、两周或15日。

还在另外的实施例中，本文描述的基质贴剂在预定的时间段中为患者提供基质贴剂的有效组分的恒定血清水平。在一些实施例中，预定的时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7日、8到13日、两周或15日。

还在另外的实施例中，本文描述的基质贴剂在预定的时间段中为患者提供基质贴剂的有效组分在有效血药浓度范围内的血浆浓度。在一些实施例中，预定的时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7日、8到13日、两周或15日。

还在另外的实施例中，本文描述的基质贴剂在预定的时间段中允许患者有效组分的剂量变化减少。在一些实施例中，预定的时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7日、8到13日、两周或15日。

还在另外的实施例中，本文描述的透皮贴剂在预定的时间段中允许患者有效组分的剂量变化减少。在一些实施例中，预定的时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7日、8到13日、两周或15日。

本领域描述局部制剂包括，例如不受限制地，半固体诸如软膏、乳膏、乳液、微乳液、纳米乳液、糊剂、芳香制剂、凝胶、洗剂、摩丝。液体诸如溶液、悬浮液、微悬浮液、纳米悬浮液、分散液、纳米分散液等。喷雾、气溶胶、糊剂等。局部制剂单独或组合地包含大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物，其能够局部地施用到皮肤表面而进行大麻二酚的透皮给药。

本公开的一些实施例的透皮制剂和/或局部制剂可单独或组合地包括有效量的载体或成分，不受限制地为如下载体或成分：诸如溶剂、胶凝剂、聚合物、可生物降解聚合物、渗透增强剂、润滑剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH值稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、增粘剂、表面活性剂、挥发性化学物质、抗氧化剂、氧化剂、填充剂、压敏粘着剂、螯合剂、配位剂、赋形剂、制备贴剂的物质、制备透皮基质贴剂的物质、制备储库型贴剂的物质等。

大麻二酚可溶解、悬浮、分散或均匀地混合在上述单个载体、载体混合物和载体组合物。诸如大麻二酚的两种或更多药物的任意组合可溶解、悬浮、分散或均匀地混合在上述单个载体、载体混合物和载体组合物。

大麻二酚期望的最佳透皮和/或局部制剂单独或组合地可包含不受限制地为实施例1到实施例13单独组合地描述的载体。

下面将结合实施例对本发明进行更详细的说明，但应理解本发明并不限定于此。

具体实施方式

实施例1

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可单独或组合地包含本领域技术人员已知的溶剂，不受限制地为以下：醇C1-C20诸如但不限定于(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇等)、多羟基醇、二醇诸如但不限定于(丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、乙二醇、丁二醇、甘油等)、二醇的衍生物、吡咯烷酮诸如但不限定于(N甲基2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)、亚砜诸如但不限定于(二甲亚砜、癸基甲基亚砜等)、二甲基异山梨醇、矿物油、植物油、水、极性溶剂、半极性溶剂、非极性溶剂、挥发性化学物质、其能够用于制作基质贴剂诸如但不限定于(乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、IP A)、酸诸如但不限定于乙酸、乳酸、乙酰丙酸、碱和其他。更优选范围是0.01％-95％w/w或0.01％-95％w/v。在示例性的实施例中，本公开的制剂可包含浓度是制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的溶剂。在示例性的实施例中，本公开的制剂可包含浓度是约30到99％w/w、约35％到95％w/w、约40％到约90％w/w的溶剂。在本公开的示例性制剂中，溶剂呈现为制剂的大致1wt％到75wt％，优选2wt％到30wt％，更优选5wt.％到20wt.％。

实施例2

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可单独或组合地包含本领域技术人员已知的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或压敏粘着剂，其不受限制地为以下：天然聚合物、多糖和其衍生物诸如但不限定于(琼脂、海藻酸和衍生物、卡西托拉、胶原蛋白、明胶、结冷胶、瓜尔胶、果胶、卡拉胶钾或钠、黄着胶、黄原胶、柯巴胶、壳聚糖、树脂等)、半合成聚合物和其衍生物，诸如不受限制地为纤维素和其衍生物(甲基纤维素、乙基纤维素、羧基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、合成聚合物和其衍生物，诸如不受限制地为羧基乙烯基聚合物或卡波姆(卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971pNF)，聚乙烯和其共聚物等，黏土诸如但不限定于(硅酸盐，膨润土)、二氧化硅、聚乙烯醇、丙烯酸(丙烯酸树脂)、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯聚合物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物诸如但不限定于(PVP、科利当30、泊咯沙姆)、异丁烯、乙基醋酸乙烯共聚物、天然橡胶、合成橡胶、压敏粘着剂诸如不受限制地硅树脂聚合物诸如但不限定于(biops4302、bio-ps4202等)，丙烯酸压敏粘着剂诸如但不限定于(duro-tak87-2156、duro-tak387-2287等)、聚异丁烯诸如但不限定于(聚异丁烯低分子量、聚异丁烯中等分子量、聚异丁烯35000mw等)、丙烯酸共聚物、橡胶基粘合剂、热熔性胶粘剂、丁二烯共聚物，所有水和/或有机溶剂可膨胀聚合物等。更优选范围是0.1％-95％w/w或0.1％-95％w/v。在示例性的实施例中，本公开的制剂可包含胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂，其浓度是制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％。在示例性的实施例中，本公开的制剂可包含胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂，其浓度是约1％到20％、约5％到25％、约10％到约20％或约15％到约18％、约30％到约70％、约35％到约65％和约40％到约64％w/w。在本公开示例性的制剂中，胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂呈现为制剂的大致1Wt％到75wt％，优选2wt％到30wt％，更优选5wt.％到20wt.％。

实施例3

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的促透剂或促渗剂的单独或组合，其不受限制地为如下，诸如亚砜和类似化学品，例如但不限定于(二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸甲基亚砜、二甲基异山梨醇等)；1，3-丁二醇；氮酮；吡咯烷酮，例如但不限于(N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)；酯、脂肪酸酯，例如但不限于(丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、油酸癸酯、单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、月桂酸甲酯、月桂酸月桂酸酯、十二烷基乳酸、油酸油酸、油酸乙酯、月桂酸甲酯等)；脂肪酸例如但不限于(癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸等)、醇；脂肪醇和二醇例如但不限于(油醇、萘醇、十二烷醇、丙二醇、甘油等)、醚醇例如但不限于(二甘醇单乙醚)；尿素；甘油三酯例如但不限于甘油三乙酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇酯、精油、表面活性剂型增强剂，例如但不限于(brij、十二烷基硫酸钠、吐温、聚山梨醇酯)；萜烯、萜类化合物以及“经皮渗透增强剂”一书中提到的所有促透剂或促渗剂(EricW.Smith，HowardI.Maihach，2005.Nov，CRCpress)。更优选范围是0.01％-95％w/w或0.01％-95％w/v。在示例性的实施例中，本公开的制剂可包含促渗剂，其浓度是制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％。在示例性的实施例中，本公开的制剂可包含促透剂或促渗剂，其浓度是约1％到20％、约5％到25％、约10％到约20％或约15％到约18％、约30％到约70％、约35％到约65％和约40％到约64％w/w。在本公开示例性的制剂中，促渗剂呈现为制剂的大致1wt％到75wt％，优选2wt％到30wt％，更优选5wt.％到20wt.％。

实施例4

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可单独或组合地包含本领域技术人员已知的增塑剂，其不受限制地为以下：丙三醇及其酯，磷酸酯，乙二醇衍生物，糖醇，癸二酸酸酯，柠檬酸酯、酒石酸酯、己二酸酯、邻苯二甲酸酯、甘油三乙酸酯、油酸酯和所有增塑剂，其能够用于“增塑剂的手册”(George Wypych，2004，ChemTec Publishing)中所指的透皮吸收。更优选范围是0.01％-95％w/w或0.01％-95％w/v。在示例性的实施例中，本公开的制剂可包含增塑剂，其浓度是制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％。在示例性的实施例中，本公开的制剂可包含增塑剂，其浓度是约1％到20％、约5％到25％、约10％到约20％或约15％到约18％、约30％到约70％、约35％到约65％和约40％到约64％w/w。在本公开示例性的制剂中，增塑剂呈现为制剂的大致1wt％到75wt％，优选2wt％到30wt％，更优选5wt.％到20wt.％。

实施例5

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可单独或组合地包含本领域技术人员已知的润滑剂，湿润剂，皮肤刺激降低剂和相似化合物或化学物质，其不受限制地为以下：凡士林、羊毛脂、矿物油、聚二甲基硅氧烷、氧化锌、甘油、丙二醇和其他。更优选范围是0.01％-95％w/w或0.01％-95％w/v。在示例性的实施例中，本公开的制剂可包含润滑剂、湿润剂、皮肤刺激降低剂和相似化合物或化学物质，其浓度是制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％。在示例性的实施例中，本公开的制剂可包含润滑剂、湿润剂、皮肤刺激降低剂和相似化合物或化学物质，其浓度是约1％到20％、约5％到25％、约10％到约20％或约15％到约18％、约30％到约70％、约35％到约65％和约40％到约64％w/w。在本公开示例性的制剂中，润滑剂、湿润剂、皮肤刺激降低剂和相似化合物或化学物质呈现为制剂的大致1wt％到75wt％，优选2wt％到30wt％，更优选5wt.％到20wt.％。

实施例6

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可单独后组合地包含本领域技术人员已知的增溶剂，表面活性剂、乳化剂、分散剂和相似化合物或化学物质，其不受限制地为以下：聚山梨醇酯(例如，

)诸如但不限定于(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80等)、司盘诸如但不限定于(司盘80、司盘20等)、表面活性剂诸如(阴离子、阴离子、非离子和两性)、丙二醇单辛酸酯类型I、丙二醇单辛酸酯类型II、丙二醇辛酸酯、中链甘油三酯，丙二醇单月桂酸酯类型II、亚油酰聚氧6-甘油酯、油酰-聚氧1-6-甘油酯、月桂酰聚氧6-甘油酯、油酸乙酯、聚甘油-3-二油酸酯、二甘醇单乙醚、丙二醇单月桂酸酯类型I、聚甘油-3-二油酸酯、辛丙基聚氧基-8甘油酯等、环糊精、

(辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇8-甘油酯EP、辛基己酰基聚乙二醇-8甘油酯NF)和其他。更优选范围是0.01％95％w/w或0.01％95％w/v。在示例性的实施例中，本公开的制剂可包含增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和相似化合物或化学物质，其浓度是制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％。在示例性的实施例中，本公开的制剂可包含增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和相似化合物或化学物质，其浓度是约1％到20％、约5％到25％、约10％到约20％或约15％到约18％、约30％到约70％、约35％到约65％和约40％到约64％w/w。在本公开示例性的制剂中，增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和相似化合物或化学物质呈现为制剂的大致1wt％到75wt％，优选2wt％到30wt％，更优选5wt.％到20wt.％。

实施例7

不同技术和成分能够用于单独或组合地增加大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物的在制剂中的稳定性和/或溶解度，其诸如不受限制地为涂敷、胶囊化、微胶囊化、纳米胶囊化、冻干法、螯合剂、配位剂等。

实施例8

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可单独或组合地包含本领域技术人员已知的辅助pH缓冲剂及pH值稳定剂和相似化合物，其有助于维持制剂适合pH，优选范围是4.0-8.0，不受限制地为如下：诸如磷酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液等，酸诸如但不限定于(羧基酸、无机酸、磺酸、乙烯类似物羧基酸和其他)，碱诸如但不限定于(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、三乙基胺、碳酸钠、碳酸氢钠)等更优选范围是0.01％-30％w/w或0.01％-30％w/v。在示例性的实施例中，本公开的制剂可包含辅助pH缓冲剂和pH值稳定剂和相似化合物，其浓度制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％。在示例性的实施例中，本公开的制剂可包含辅助pH缓冲剂和pH值稳定剂和相似化合物，其浓度是约1％到20％、约5％到25％、约10％到约20％或约15％到约18％、30％到约70％、约35％到约65％和约40％到约64％w/w。在本公开示例性的制剂中，辅助pH缓冲剂和pH值稳定剂和相似化合物呈现为制剂的大致1wt％到75wt％，优选2wt％到30wt％，更优选5wt.％到20wt.％。在某些实施例中，制剂的pH维持在约4.0，约4.5，约5.0，约5.5，约6.0，约6.5，约7.0，约7.5或约8.0。在某些实施例中，制剂的pH维持在约4.0到约8.0，约4.5到约7.5或约5.0到约7.0的范围。

实施例9

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的的抗氧化剂诸如但不限定于(焦亚硫酸钠、柠檬酸、抗坏血、BHA、BHT)、氧化剂、稳定剂、脱色剂、防腐剂和相似化合物或化学物质，其有助于得到稳定的制剂且它们的单独或组合能够不受限制地使用。更优选范围是0.01％-50％w/w或0.01％-50％w/v。在示例性的实施例中，本公开的制剂可包含抗氧化剂，其浓度是制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％。在示例性的实施例中，本公开的制剂可包含抗氧化剂，其浓度是约1％到20％、约5％到25％、约10％到约20％或约15％到约18％、约30％到约70％、约35％到约65％和约40％到约64％w/w。在本公开示例性的制剂中，抗氧化剂呈现为制剂的大致1wt％到75wt％，优选2wt％到30Wt％，更优选5wt.％到20wt.％。

实施例10

本公开的透皮制剂和/或局部制剂可制成本领域技术人员已知的软膏和/或乳膏。

实施例11

制作本公开贴剂形式透皮给药系统的材料是本领域技术人员已知的，例如诸如但不限定于储库型贴剂、透皮基质贴剂，且可单独或组合地包括诸如但不限定于聚合物、共聚物、衍生物、背层薄膜、释放膜、离型膜等。压敏粘着剂(诸如但不限定于硅树脂聚合物、橡胶基粘合剂，丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、聚异丁烯、丙烯酸-异辛基丙烯酸酯共聚物、热熔性胶粘剂、聚丁烯、丙烯酸压敏粘着剂，例如Duro-Tak9301、Duro-Tak2516、Duro-Tak2207、Duro-Tak87-2516、Duro-Tak87-4287、Duro-Tak87-900A、Duro-Tak87-9301等)、背层薄膜(诸如但不限定于乙烯醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯树脂、聚氨酯、聚氯乙烯、金属箔、聚酯、镀铝膜、聚乙烯、耐光背层薄膜等)，释放膜(诸如但不限定于多微孔聚乙烯膜、多微孔聚丙烯膜、速率控制乙烯醋酸乙烯酯共聚物膜等)、离型膜(诸如但不限定于硅化聚酯薄膜、氟聚合物涂层聚酯薄膜、聚酯薄膜、硅化聚乙烯对苯二甲酸乙二醇酯薄膜等)、胶带等。

实施例12

本发明的透皮制剂和/或局部制剂可单独或组合地包含填充剂，诸如但不限定于胶体二氧化硅、乳糖、甘露醇、滑石粉、二氧化钛等；黏土，诸如但不限定于高岭土、膨润土等。更优选范围是0.01％-70％w/w或0.01％-70％w/v。

实施例13

本发明的透皮制剂和/或局部制剂可单独或组合地包含结晶抑制剂、增粘剂、交联剂、树脂等。

本公开的透皮制剂和/或局部制剂和/或透皮给药系统可以至少治疗有效剂量的大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物的单独或组合给药。人类血浆需要治疗有效的大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物的单独或组合来治疗和/或预防疼痛和/或炎症。单独或组合的治疗有效的大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物是指治疗和/或预防疼痛和/或炎症需要的人类血浆中这些形式的大麻二酚的治疗性浓度。此外，透皮制剂或局部制剂或透皮给药系统或透皮贴剂中精确治疗有效的剂量的大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物的单独或组合能够由本领域技术人员基于以下因素确定，这些因素诸如但不限定于患者的病情等。为了基于患者要求获得最佳治疗性结果，透皮制剂或局部制剂或透皮给药系统或透皮贴剂可以是不同的剂量强度和贴剂尺寸。

在另一个实施例中，本公开的透皮制剂和/或局部制剂和/或透皮给药系统或透皮贴剂可以至少递送治疗有效剂量的大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物的单独或组合给药。治疗有效的大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物的单独或组合是指治疗与疼痛相关的和/或预防和/或控制病情和/或疾病和/或失调需要的人类血浆中治疗性浓度的大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物单独或组合：疼痛综合症包括，例如头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、急性痛、慢性痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、中枢疼痛、炎性痛、纤维肌痛、药源性神经性疼痛、灼痛、复杂性局部痛综合征I型和II型和反射交感性营养不良(RSDS)、与AIDS有关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛和与多发性硬化和瘫痪有关的肌肉痉挛、儿童患者的自闭症谱系障碍(ASD)和自闭症谱系障碍(ASD)、肝病患者的疼痛和/或炎症、肾病患者的疼痛和/或炎症。

本公开的另一个方面是旨在如本文所述的透皮组合物作为预防和/或治疗例的治疗剂的用途，如治疗肝癌患者的疼痛和/或炎症，和治疗作为肝癌药剂和治疗的副作用的疼痛。本公开的另一个方面是旨在如本文所述的透皮组合物作为预防和/或治疗的治疗剂的用途，例如治疗肾癌患者疼痛和/或炎症，和治疗作为肾癌药剂和治疗的副作用的疼痛。本公开的另一个方面是旨在如本文所述的透皮组合物作为预防和/或治疗的治疗剂的用途，例如治疗肿瘤患者的疼痛和/或炎症，和治疗作为肿瘤药剂和治疗的副作用的疼痛。

本公开的另一个方面是旨在如本文所述的透皮组合物作为预防和/或治疗的治疗剂的用途，例如免疫炎性失调。术语“免疫炎性失调”包括各种病情，包括自身免疫疾病、增生性皮肤疾病和炎性皮肤病。免疫炎性失调通过炎症过程、免疫系统的调节异常和细胞的不需要增生导致健康受损。免疫炎症性疾病的示例是寻常痤疮；急性呼吸窘迫综合征；艾迪生病；过敏性鼻炎；过敏性眼内炎症性疾病、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关的小血管炎；强直性脊柱炎；关节炎、哮喘；动脉粥样硬化；特应性皮炎；自身免疫性肝炎；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性肝炎；白塞病；贝尔麻痹；大疱性类天疱疮；脑缺血；慢性阻塞性肺疾病；肝硬化；科根综合征；接触性皮炎；慢性阻塞性肺病；克罗恩病；库欣综合征；皮肌炎；糖尿病；盘状红斑狼疮；嗜酸性筋膜炎；结节性红斑；剥脱性皮炎；纤维肌痛；局灶性肾小球硬化；局灶节段性肾小球硬化；巨细胞动脉炎；痛风；痛风性关节炎；移植物抗宿主病；手湿疹；过敏性紫癜；妊娠疱疹；多毛症；特发性角巩膜炎；特发性肺纤维化；特发性血小板减少性紫癜；免疫性血小板减少性紫癜、炎症性肠或胃肠道疾病、炎症性皮肤病；扁平苔藓；狼疮肾炎；淋巴瘤性气管支气管炎；黄斑水肿；多发性硬化症；重症肌无力；肌炎；非特异性纤维化肺病；骨关节炎；胰腺炎；妊娠类天疱疮；寻常型天疱疮；牙周炎；结节性多动脉炎；风湿性多肌痛；阴囊瘙痒；瘙痒/炎症、牛皮癣；银屑病关节炎；肺组织胞浆菌病；类风湿关节炎；复发性多软骨炎；由结节病引起的酒渣鼻；由硬皮病引起的酒渣鼻；由Sweet综合征引起的酒渣鼻；系统性红斑狼疮引起的酒渣鼻；荨麻疹引起的酒渣鼻；由带状疱疹相关疼痛引起的酒渣鼻；结节病；硬皮病；节段性肾小球硬化；感染性休克综合征；肩部肌腱炎或滑囊炎；干燥综合征；斯蒂尔病；中风引起的脑细胞死亡；斯威特氏病；系统性红斑狼疮；系统性硬化症；高安动脉炎；颞动脉炎；中毒性表皮坏死松解症；移植排斥和移植排斥相关综合征；结核；1型糖尿病；溃疡性结肠炎；葡萄膜炎；血管炎；和韦格纳肉芽肿。

本公开的另一个方面是旨在如本文所述的透皮组合物作为预防和/或治疗的治疗剂的用途，例如炎症。与特定病症相关的炎症症状和体征包括：类风湿性关节炎：受累关节疼痛、肿胀、发热和压痛；全身僵硬和晨僵；胰岛素依赖型糖尿病-胰岛炎；这种情况会导致各种炎症成分的并发症，包括：视网膜病变、神经病变、肾病；冠状动脉疾病、外周血管疾病和脑血管疾病；自身免疫性甲状腺炎：-虚弱、便秘、气短、面部、手脚浮肿、外周水肿、心动过缓；多发性硬化症：痉挛、视力模糊、眩晕、四肢无力、感觉异常；葡萄膜炎：夜视力下降，周边视力丧失；红斑狼疮：关节痛、皮疹、光敏性、发热、肌肉疼痛、手脚浮肿、尿液分析异常(血尿、圆柱尿、蛋白尿)、肾小球肾炎、认知功能障碍、血管血栓形成、心包炎；硬皮病：雷诺病；手、手臂、腿和脸肿胀；皮肤增厚；手指和膝盖疼痛，肿胀和僵硬，胃肠功能障碍，限制性肺病；心包炎；肾功能衰竭；具有炎症成分的其他关节炎病症，例如类风湿性脊柱炎、骨关节炎、脓毒性关节炎和多发性关节炎：发烧、疼痛、肿胀、压痛；其他炎症性脑部疾病，如脑膜炎、阿尔茨海默病、艾滋病痴呆脑炎：畏光、认知功能障碍、记忆力减退；其他炎症性眼部炎症，例如视网膜炎：视力下降；炎症性皮肤病，例如湿疹、其他皮炎(例如，特应性、接触性)、牛皮癣、由紫外线辐射(太阳射线和类似紫外线源)引起的烧伤：红斑、疼痛、脱屑、肿胀、压痛；炎症性肠病，如克罗恩病、溃疡性结肠炎：疼痛、腹泻、便秘、直肠出血、发热、关节炎；哮喘：气短、喘息；其他过敏性疾病，如过敏性鼻炎：与急性创伤相关的打喷嚏、瘙痒、流鼻涕，如中风后的脑损伤、感觉丧失、运动丧失、认知丧失；心肌缺血引起的心脏组织损伤：疼痛、呼吸急促；肺损伤，例如在成人呼吸窘迫综合征中发生的情况：呼吸急促、换气过度、氧合减少、肺浸润；伴随感染的炎症，如败血症、感染性休克、中毒性休克综合征：发热、呼吸衰竭、心动过速、低血压、白细胞增多；与特定器官或组织相关的其他炎症状况，例如：(i)肾炎(例如，肾小球肾炎)：少尿、尿液分析异常；(ii)阑尾发炎：发热、疼痛、压痛、白细胞增多；(iii)痛风：-受累关节的疼痛、压痛、肿胀和红斑，血清和/或尿酸升高；(iv)发炎的胆囊-腹痛和压痛、发热、恶心、白细胞增多；(v)充血性心力衰竭：气短、啰音、外周水肿；(vi)II型糖尿病：末梢器官并发症，包括心血管、眼、肾和外周血管疾病；(vii)肺(肺状)纤维化：换气过度、呼吸急促、氧合减少；(viii)血管疾病，例如动脉粥样硬化和再狭窄：疼痛、感觉丧失、脉搏减弱、功能丧失；(ix)导致移植排斥的同种免疫：疼痛、压痛、发热。本公开的另一个方面是旨在如本文所述的透皮组合物作为预防和/或治疗的治疗剂的用途，例如自闭症谱系障碍(ASD)和儿童患者的自闭症谱系障碍(ASD)。

大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物单独或组合物的透皮制剂或透皮贴剂优选但不限定于能够以任意如下给药方案施用到皮肤表面，诸如一日一次、两日一次、三日一次、四日一次、五日一次、六日一次、一周一次、8到约日13一次、两周一次、15日一次。

实施例14

透皮给药((制剂编号001、002、003、004和005)的合成大麻二酚(CBD)制剂通过混合如表1所示的成分来制备：

表1：透皮的合成大麻二酚制剂

缩写词：PG＝丙二醇；CBD＝大麻二酚；PEG-400：聚乙二醇-400。

除了CBD，来自表1的所有成分混合在一起搅拌18小时。接着，CBD加入到赋形剂混合物来制备最终的透皮制剂。

制备的透皮制剂随后进行如下通量测量测试。在-80℃保存的人类尸体皮在磷酸盐缓冲盐水(PBS)于室温下解冻，且在使用前目测检查缺陷。透皮通量使用使用标准弗朗茨扩散细胞测量，该标准弗朗茨扩散细胞由圆柱形供体区室和独立的水夹套圆柱形供体区室组成，体积是13mL。人体尸体皮肤夹在两个区室之间，使真皮侧面向受体区室。供体隔区室填充如上所述制备的透皮CBD制剂。受体区室充满受体介质，保持在恒定温度，并不断搅拌以收集CBD，因为它通过皮肤扩散并进入受体隔室。确认受体液始终与皮肤接触很重要。受体区室每隔24小时清空一次，用于测定CBD并用新鲜的受体溶液代替。为了维持受体区室的漏槽条件，重要的是保持受体区室中的CBD浓度低于其溶解度的10％。在表5提供实验的情况：

通过人体尸体皮肤的CBD通量以最小期限144小时(6日)测量并且通量测量结果在表6提供。

表3.CBD通量结果

实施例15

用作透皮给药的另外的合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂编号006到014)通过混合表4所示的成分制备：

表4：透皮的合成大麻二酚制剂编号015到022

缩写词：CBD＝大麻二酚；PGML：丙二醇单月桂酸酯；PG＝丙二醇；OA＝油醇；ML＝甲基十二酸酯；IPM＝肉豆蔻酸异丙酯；IPP：棕榈酸异丙酯。

用于透皮给药的合成大麻二酚制剂(006-014)通过与实施例1中所述相同的程序制备。通量测量也如实施例1中所述进行。实验条件与实施例1的表2中提供的相同。通过人体尸体皮肤测量CBD至少48小时，通量测量实验结果见表5。

表5.CBD通量结果

实施例16

用于透皮给药贴剂的另外合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂编号015到018)通过混合表6所示的成分制备：

表6：透皮的合成大麻二酚制剂编号023到026

为了制备包含合成大麻二酚的透皮贴剂，除了CBD，表6的所有成分混合在一起搅拌18小时。接着，扩散制剂之前30分钟加入CBD。制剂使用商用台式扩散机扩散。特别地，制剂基质是均匀分散到8x14英寸片层的离型膜(诸如3M9744)直到厚度是0.5mm。随后片层放置在烘箱100°F一小时从而蒸发掉乙酸乙酯和乙醇胶料溶剂。为了防止光和氧化降解对氧气具有低的渗透性的不透明背层膜(诸如3M9730NR薄膜)，，随后被手仔细地施用到片层从而防止形成气泡与孔洞。使用环形冲模(直径1.5英寸)剪切贴剂(7em²)用于后续研究。

如上描述的实施例中透皮制剂的通量测量的通用步骤如下。在-80℃保存人体尸体皮肤，在PBS中于室温下解冻，并且使用前目测检查缺陷。使用标准弗朗茨扩散细胞测量透皮通量，该标准弗朗茨扩散细胞由圆柱形供体区室和独立的水夹套圆柱形供体区室组成，其体积是13mL。人尸体皮肤夹在两个隔间之间，真皮侧朝向受体隔间。透皮贴剂通量测量的一般程序如下。剥离衬垫从贴片上剥离，并将粘合剂表面应用到一块人体尸体皮肤上。将透皮贴剂粘附到皮肤上，其中贴剂位于与供体隔室接触的皮肤一例。受体区室充满受体介质，保持在恒定温度，并不断搅拌以收集CBD，因为它从粘附的贴片扩散，通过皮肤并进入受体区室。确认受体液始终与皮肤接触。受体区室每隔24小时清空一次，用于CBD的测定，并用新鲜的受体溶液代替。为了维持受体区室中的漏槽条件，受体区室中的CBD浓度保持在其溶解度的10％以下。实验条件与实施例15的表2中提供的相同。

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尽管已经参照其具体示例详细描述了本发明，但是对于本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以对其进行各种改变和修改。

Claims

1.一种药物组合物，所述药物组合物是用于透皮给药的剂型，单独或组合地包含大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于透皮给药的剂型，单独或组合地包含范围在0.01％-95％w/w或0.01％-95％w/v的大麻二酚、其游离碱、其盐、其同分异构体、其非晶形、其晶形、其共晶形、其前体药物、其类似物、其衍生物、其合成体、其生物合成体、其活性代谢物。

3.根据权利要求1到2所述的药物组合物，其中所述药物组合物制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂或透皮基质贴剂制剂。

4.根据权利要求1到3任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含有效量的载体或成分，所述载体或成分选自溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏粘着剂、渗透增强剂、润滑剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH值稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂、填充剂、增粘剂、交联剂、树脂和它们的组合物。

5.根据权利要求1到4任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含范围在0.01％-95％w/w或0.01％-95％w/v的有效量的载体或成分，所述载体或成分选自溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏粘着剂、渗透增强剂、润滑剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH值稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂、填充剂、增粘剂、交联剂、树脂和它们的组合物。

6.根据权利要求1到5任一项所述的药物组合物，其中所述载体呈现为0.01％-99.8％w/w或0.01％-99.8％w/v的范围。

7.根据权利要求1到6任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物制成透皮贴剂。

8.根据权利要求1到7任一项所述的药物组合物，所述药物组合物制成透皮贴剂，其中所述透皮贴剂选自，例如储库型贴剂、微储库型贴剂、液态储库型贴剂、粘膜粘着贴剂、基质贴剂、缓释透皮膜、粘着基质贴剂的药物，其中所述基质贴剂选自，例如压感胶粘基质贴剂、缓释透皮膜、粘着基质贴剂药物。

9.根据权利要求1到8任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物指明用于治疗选自头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、急性痛、慢性痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、中枢疼痛、炎性痛、纤维肌痛、药源性神经性疼痛、灼痛、复杂性局部痛综合征I型和II型和反射交感性营养不良(RSDS)、与AIDS有关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛和与多发性硬化和瘫痪有关的肌肉痉挛、儿童患者的自闭症谱系障碍(ASD)和自闭症谱系障碍(ASD)、肝病患者的疼痛和/或炎症、肾病患者的疼痛和/或炎症、肝癌患者的疼痛和/或炎症、治疗肾癌患者的疼痛和/或炎症、肿瘤患者的疼痛和/或炎症和它们的组合的疾病。

10.根据权利要求1到9任一项所述的药物组合物，所述药物组合物制成所述透皮制剂，其中所述透皮制剂在选自例如约4小时、8小时、12小时、16小时、24小时、48小时、60小时、72小时、84小时、108小时、120小时、一日、两日、三日、四日、五日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、一周、两周、三周、四周、一个月、两个月、三个月和四个月的时间对患者施药。

11.根据权利要求1到10任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是制成微针。

12.根据权利要求1到11任一项所述的药物组合物，其中所述CBD或其衍生物通过合成路径或生物合成路径生产。

13.一种包含大麻二酚(CBD)的药物组合物，其中所述药物组合物是用于透皮给药的剂型其中所述药物组合物包含：

-约9％到约12％w/w的CBD；-可选择地，约30％到约99％溶剂；

-可选择地，约1％到约20％渗透增强剂，其中所述组合物的pH维持在大致4.0到8.0。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述药物组合物制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂或透皮半聚合物基质制剂。

15.根据权利要求13到14所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含有效量的载体或成分，所述载体或成分选自胶凝剂、聚合物、润滑剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH值稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂和它们的组合物。

16.根据权利要求13到15任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含范围在0.01％-95％w/w或0.01％-95％w/v的有效量的载体或成分，所述载体或成分选自胶凝剂、聚合物、润滑剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH值稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂和它们的组合物。

17.根据权利要求13到16任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物制成透皮贴剂。

18.根据权利要求13到17任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物制成透皮贴剂，其中所述透皮贴剂选自储库型贴剂、微储库型贴剂、基质贴剂、压感胶粘贴剂、缓释透皮膜、液态储库型系统、微储库型贴剂、基质贴剂、压感胶粘贴剂、粘膜粘着贴剂和它们的组合物。

19.根据权利要求13到18任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物制成所述透皮制剂，所述透皮制剂能够以选自一日一次、一日两次、一日三次、1-8小时一次、1-24小时一次、两日一次、三日一次、四日一次、五日一次、六日一次、一周一次、8到约13日一次、两周一次、15到约30日一次的给药方案施药。

20.根据权利要求13到19任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物制成微针。

21.根据权利要求13到20任一项所述的药物组合物，其中所述CBD或其衍生物通过合成路径生产。

22.一种用于疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或减轻和/或控制的方法，包括：

-挑选需要疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或控制的患者；

-局部施用根据权利要求1到21任一项所述的药物组合物。

23.根据权利要求22所述的方法，其中用于疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或控制的透皮贴剂局部施用选自一日一次、两日一次、三日一次、四日一次、五日一次、六日一次、一周一次、十日一次。

24.根据权利要求22到23任一项所述的方法，其中所述方法还提供在一段时间内以固定速率对透皮贴剂的有效组分进行给药。

25.根据权利要求22到24任一项所述的方法，其中所述方法还在一段时间内透皮贴剂的有效组分的稳定的吸收速率。

26.根据权利要求22到25任一项所述的方法，其中所述方法还实现在一段时间内透皮贴剂的有效组分的恒定的血清水平。

27.根据权利要求22到26任一项所述的方法，其中所述方法还实现在一段时间内透皮贴剂的有效组分的剂量变化减少。

28.根据权利要求22到27任一项所述的方法，其中所述方法还提供在一定时期内透皮贴剂的有效组分在有效血药浓度范围内的血浆浓度。

29.根据权利要求22到28任一项所述的方法，其中所述透皮贴剂的局部施用用于适应症的疼痛和/或炎症的治疗和/或预防和/或控制，所述适应症选自头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、急性痛、慢性痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、中枢疼痛、炎性痛、纤维肌痛、药源性神经性疼痛、灼痛、复杂性局部痛综合征I型和II型和反射交感性营养不良(RSDS)、与AIDS有关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛和与多发性硬化和瘫痪有关的肌肉痉挛、儿童患者的自闭症谱系障碍(ASD)和自闭症谱系障碍(ASD)、肝病患者的疼痛和/或炎症、肾病患者的疼痛和/或炎症、肝癌患者的疼痛和/或炎症、治疗肾癌患者疼痛和/或炎症、肿瘤患者的疼痛和/或炎症和它们的组合物。