CN117460503A - 大麻二酚的透皮递送 - Google Patents

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特曼娜·拉瑟
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Abstract

提供了一种透皮药物递送系统，其包含单独的大麻二酚或大麻二酚盐或其组合。透皮递送可以通过降低治疗和/或预防疼痛和/或炎症的给药频率，以简化的治疗方案在预定的时段内以预定的速率提供药物血浆浓度。

Description

大麻二酚的透皮递送
本申请要求2021年4月12日提交的美国序列号17/227,591的优先权，美国序列号17/227,591是2020年10月13日提交的美国序列号17/069,181的部分延续，美国序列号17/069,181要求2019年10月14日提交的美国序列号62/914,662的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
疼痛和炎症是身体对组织损伤、感染和基因变化的生理反应。这些反应可以分为两个阶段：急性和慢性。急性阶段是早期的非特异性阶段，其特征在于局部血管舒张、毛细血管渗透性增加、液体和血液蛋白在间隙中积聚、嗜中性粒细胞迁移出毛细血管以及炎症介质的释放。疼痛是由所有这些促炎剂产生的，这些促炎剂还通过相应受体的激活导致痛觉过敏，这些受体由非感受性末端表达。如果导致损伤的状况没有得到解决，炎症过程就会发展为亚急性/慢性炎症，其特征是免疫病理学变化，如炎症细胞的浸润、促炎基因的过表达、细胞信号传导的失调和屏障功能的丧失1。
包括神经性疼痛在内的慢性病理性疼痛状态是世界范围内的一个主要健康问题，因为其持续时间超出了疼痛源的消退范围，并且可以严重影响生活质量2。与生理性疼痛不同，在生理性疼痛中，组织损伤和/或炎症可以在感觉神经系统中诱导可逆的适应性变化，从而导致保护性敏化，在神经性疼痛中，敏感性的变化变得持久或慢性。此外，在神经性疼痛中，外周或中枢神经系统受到损伤。其特征在于在没有有害刺激的情况下疼痛，并且在其时间特征上可能是自发的或由感觉刺激诱发。
关节炎是慢性疼痛炎症的典型实例，各种疾病和病况也是如此，包括例如心血管和神经退行性疾病、糖尿病、癌症和哮喘。合成抗炎化合物是控制慢性炎症和疼痛的常规方法之一。存在与这些合成抗炎药物产品相关的几种常见副作用，例如胃刺激和溃疡、肾和肝衰竭、溶血性贫血、哮喘恶化。越来越多的证据表明，内源性大麻素系统积极参与骨关节炎相关关节疼痛的病理生理学。总体而言，临床前和临床数据支持靶向CB2(大麻素受体2)受体的内源性大麻素激动剂的潜在有效抗炎特性3。
大麻(marijuana)在美国是一类药品。大麻是一种开花植物，含有400多种植物营养素(微量营养素)。已经从这种植物中提取了100多种不同类型的萜类化合物、精油、抗氧化剂和大麻素。在所有的植物化学物质中，只有四氢大麻酚(THC)表现出显著的精神活性作用。由于THC的精神活性和治疗作用，已经发表了许多关于THC的研究论文。除了THC之外，还研究了其他几种成分，它们也显示了一些治疗作用，但没有精神活性作用，如大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、大麻环萜酚(CBC)、大麻萜酚(CBG)、四氢大麻素(THCV)、δ9-四氢大麻酚(δ9THC)等。已经表明，大麻及其衍生物可用于治疗疼痛、2型相关代谢障碍、降低眼内压、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、癫痫、恶心、与AIDS相关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛、与多发性硬化和麻痹相关的肌肉痉挛、酒精和麻醉剂戒断、压力和抑郁、哮喘、纤维肌痛、炎性疼痛以及与化疗相关的疼痛和/或炎症，作为抗微生物剂。FDA批准的Marinol和Syndros含有δ9-THC，目前用于治疗与化疗相关的恶心、呕吐和厌食症。此外，2016年4月，FDA将大麻二酚指定为孤儿药，用于治疗结节性硬化症(TSC)、Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征。大麻二酚是一种疼痛和炎症的口服有效治疗药物。(Costa,B.Thenon-psychoactive cannabis constituent cannabidiol is an orally effectivetherapeutic agent in rat chronic inflammatory and neuropathic pain.EuropeanJournal of Pharmacology.Volume 556,Issues 1–3,5February 2007,Pages 75-83)。
目前，已经从大麻Sativa中鉴定出107种不同的大麻素。这些化合物类似于由长链多不饱和脂肪酸组成的内源性大麻素的组4。大麻素受体有两种类型：I)CB1和II)CB2。
内源性大麻素系统是重要的内源性脂质信号传导通路之一，由大麻素受体、大麻素受体的内源性配体(内源性大麻素)和调节内源性大麻素生物合成和失活的酶组成。脂质信号传导系统参与中枢和外周神经系统以及内分泌和免疫系统中的许多重要生理功能。这些受体来自鸟苷结合蛋白偶联受体家族，广泛表达，并通过其特定功能、定位和信号传导机制进行区分5，3。大麻素受体1(CB1)抑制腺苷酸环化酶，并降低cAMP水平和蛋白激酶A(PKA)活性，从而激活A型钾通道，降低细胞钾水平。这种受体主要在脂肪组织、胃肠(GI)道、脊髓、肾上腺和甲状腺、肝脏、生殖器官和免疫细胞中发现6。
大麻二酚(CBD)是一种主要的非精神活性植物大麻素，对CB1和CB2的亲和力很小，充当CB1的部分拮抗剂和弱的反向CB2激动剂7。
选择性CB2激动剂在多种神经性疼痛临床前模型中显示出相当高的效率，同时来自临床研究的越来越多的证据已经证实了大麻素系统在为患有慢性疼痛和慢性炎性疾病(关节炎)的患者提供益处方面的潜力。目前，患有慢性关节炎和肌肉骨骼疼痛的患者是治疗性大麻产品的最普遍使用者8。
临床前研究表明，大麻素受体激动剂可阻断各种急性和慢性疼痛模型中的疼痛，并减轻炎症9-11。CB1和CB2受体激动剂无论是单独使用还是组合使用都表现出抗伤害感受活性，CB2活性被认为影响微胶质细胞，从而减少神经炎症机制12，13。CB2受体被认为在中枢神经疼痛回路中特别重要，因为激动剂活性诱导中脑区域多巴胺释放，有助于降低疼痛控制和安慰剂效应14。可以通过上调大麻素受体活性或增加内源性大麻素的产生来调节炎症效应，从而在模拟人类风湿性关节炎的炎性关节炎临床前模型中减轻关节破坏8，10。同样，CB1和CB2受体、蛋白质和内源性大麻素在类风湿性关节炎和骨关节炎患者的人滑膜组织中发现15。
使用完全弗氏佐剂诱导的单关节炎膝关节模式，证明透皮CBD递送具有缓解关节炎疼痛相关行为的治疗潜力，并发挥抗炎作用，而没有任何明显的精神活性作用。结果还表明，6.2mg/天剂量减少了膝关节肿胀，增加62mg/天的剂量未能产生任何额外的改善16。
许多口服递送的药物会刺激胃肠粘膜，包括CBD在内的许多药物会经历肝脏的大量“首过”失活。本公开的组合物和方法涉及通过应用于皮肤将药物直接递送至体循环，因此本公开的组合物和方法克服了这些问题，因为活性剂避免了在吸收后被肝脏代谢，并且还避免了胃肠道刺激。
使用透皮途径可以避免这些与口服抗炎药物相关的副作用。此外，通过使用透皮剂型以预定的输入速率恒定地递送药物分子，可以避免口服施用引起的血浆浓度的波峰和波谷。
有许多关于大麻二酚的专利，但是这些专利的效用没有被评估。其中一个实例是US 9375417B2。虽然‘417专利提供了一些实施例，但是没有这些实施例的体外或体内数据。由于缺乏这些数据，其效用是不可行的。
US 6328992提供了贮库和粘性基质贴剂的实施例。所有这些实施例包含大麻素混合物(如δ-8-THC、δ-9-THC、大麻二酚和大麻酚)，而不是仅包含大麻二酚。THC是一种精神活性剂，也是一种成瘾物质，因此其效用是有限的。
需要一种改进的大麻二酚药物递送系统，它能克服与口服途径相关的缺点。单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合的透皮递送可以解决与口服药物递送相关的挑战。本公开解决了所有上述缺点，并提供了具有真实世界效用的专利。此外，本公开提供了合成形式的大麻二酚的用途，该大麻二酚是在比其植物来源更受控的环境中制造的。此外，与掺杂形式的大麻二酚相比，合成形式的大麻二酚可以提供更高的渗透性。此外，本公开涉及例如透皮基质贴剂，其可以递送合成大麻二酚1天、和/或2天、和/或3天、和/或4天、和/或5天、和/或6天、和/或7天、和/或最多15天。
本文引用的所有参考文献都整体通过引用并入本文。
发明内容
在透皮药物递送中，将透皮贴剂或透皮组合物局部应用于皮肤表面。在局部应用透皮贴剂或透皮组合物的整个持续过程中，药物通过完整的皮肤持续释放和递送(通过跨细胞、细胞间和经附件途径)以达到全身效果。因此，一旦应用透皮组合物或透皮贴剂，根据其应用的持续时间(甚至可长达一周)，其可以全天或甚至超过一天将药物递送到体循环中。
透皮递送可以减少单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合的给药频率。通过透皮递送，单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合的透皮组合物或透皮制剂或透皮贴剂可局部应用于皮肤，从而在局部应用的整个持续过程中递送药物。根据需要，局部应用的持续时间可以是一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、一周一次。因此，透皮递送可以通过减少给药频率来克服口服递送的多剂量方案。
此外，在透皮药物递送中，药物在局部应用的整个持续过程中缓慢而连续地递送，因此不存在与一天多剂量施用相关的药物血浆浓度的波峰和波谷。因此，通过单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合的透皮递送，患者可以在延长的时段内具有药物的治疗效果，而药物血浆浓度没有剧烈变化。
当口服施用药物时，由于不完全吸收和首过代谢，其生物利用度通常降低，并且可能因患者而异。本公开的组合物克服了这些问题，因为在透皮递送中，活性剂通过皮肤直接递送进入体循环，并且它避开了首过肝脏代谢，因此为了达到所需的治疗活性，需要较少的药物，导致较少的不良反应或副作用。大麻酚具有高脂溶性，并且口服施用后经历肝脏首过代谢，因此施用剂量中只有10％-20％到达体循环，因此与口服剂量相比，小剂量大麻二酚的透皮递送可以以比口服更低的剂量产生所需的治疗效果。
透皮递送简单、无创且方便。透皮贴剂或透皮组合物的施用不需要医疗监督，因为患者可以自己局部应用透皮贴剂或透皮组合物。
此外，在任何不良反应、副作用或紧急的情况下，透皮递送给予了通过从皮肤上取下透皮贴剂或透皮组合物来随时终止治疗的自由。
根据上述预防疼痛和/或炎症的原因，与传统的递送系统相比，透皮递送可以为患者提供友好、简单和方便的治疗方案。透皮递送可以减少单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合的给药频率。根据需要，给药频率可以是一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次。
通过药物组合的透皮施用，可以同时递送两种或多种药物。根据需要，含有药物组合的透皮贴剂或透皮组合物的给药频率可以是一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次。这将大大增加患者的依从性。
本公开提供了一种药物组合物，其在用于透皮递送的剂型中包含单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合。本公开提供了一种药物组合物，其包含在0.01％-95％w/w或w/v范围内的单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂或基质贴剂制剂。本公开提供了一种药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由溶剂、胶凝剂、聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。本公开提供了一种药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由0.01％-95％w/w或w/v范围内的溶剂、胶凝剂、聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂、填充剂、压敏粘合剂及其组合组成的组。本公开提供了一种药物组合物，其中载体以0.01％-99.8％w/w或w/v的范围存在。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮贴剂。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮贴剂，其中所述透皮贴剂选自由如储库贴剂、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、缓释透皮薄膜、贮液系统、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、粘膜粘附贴剂及其组合组成的组。本公开提供了一种药物组合物，其适用于治疗头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害感受性疼痛、中枢性疼痛、炎性疼痛、纤维肌痛、药物诱导的神经性疼痛、灼痛、I型和II型复杂区域疼痛综合征和反射交感性神经营养不良(RSDS)、与AIDS相关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛以及与多发性硬化和麻痹相关的肌肉痉挛。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮制剂，该透皮制剂可以以选自由以下组成的组的剂量方案施用：每天一次，每天两次，每天三次，1-8小时一次，1-24小时一次，两天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，一周一次，8至约13天一次，两周一次，15天至约30天一次。本公开提供了一种药物组合物，其可以被配制成微针。本公开提供了一种药物组合物，其中所述CBD或其衍生物通过合成途径或生物合成途径产生。
本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的方法，该方法包括：选择需要治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的患者；局部应用本文公开的药物组合物。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的方法，其中用于治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的透皮贴剂的局部应用选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次组成的组。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的方法，该方法还提供了在一时段内透皮贴剂活性成分的恒定递送速率。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的方法，该方法还提供了在一时段内透皮贴剂活性成分的稳定吸收速率。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的方法，该方法还实现了在一时段内透皮贴剂活性成分的恒定血清水平。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的方法，该方法还实现了在一时段内透皮贴剂活性成分剂量的可变性降低。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的方法，该方法还提供了在一时段内在治疗范围内透皮贴剂活性成分的血浆浓度。
本公开提供了一种药物组合物，其在用于透皮递送的剂型中包含单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合。本公开提供了一种药物组合物，其包含在0.01％-95％w/w或w/v范围内的单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂或基质贴剂制剂。本公开提供了一种药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由溶剂、胶凝剂、聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂、填充剂、压敏粘合剂及其组合组成的组。本公开提供了一种药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由0.01％-95％w/w或w/v范围内的溶剂、胶凝剂、聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂、填充剂、压敏粘合剂及其组合组成的组。本公开提供了一种药物组合物，其中载体以0.01％-99.8％w/w或w/v的范围存在。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮贴剂。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮贴剂，其中所述透皮贴剂选自以下的组：如储库贴剂、微型储库贴剂、贮液系统、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、粘膜粘附贴剂及其组合，无任何限制的透皮基质贴剂，如粘性基质贴剂、非粘性基质贴剂、压敏粘性基质贴剂、缓释透皮薄膜、粘性基质贴剂中的药物。本公开提供了一种药物组合物，其适用于治疗选自由以下组成的组的病况：头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害感受性疼痛、中枢性疼痛、炎性疼痛、纤维肌痛、药物诱导的神经性疼痛、灼痛、I型和II型复杂区域疼痛综合征和反射交感性神经营养不良(RSDS)、与AIDS相关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛以及与多发性硬化和麻痹相关的肌肉痉挛、自闭症谱系障碍(ASD)和儿童患者的自闭症谱系障碍(ASD)、肝病患者的疼痛和/或炎症、肾病患者的疼痛和/或炎症、肝癌患者的疼痛和/或炎症、治疗肾癌患者的疼痛和/或炎症、癌症患者的疼痛和/或炎症及其组合。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮制剂，该透皮制剂在选自由以下组成的组的时间内向患者应用：例如约4小时、8小时、12小时、16小时、24小时、48小时、60小时、72小时、84小时、108小时、120小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、一周、两周、三周、四周、一个月、两个月、三个月和四个月。本公开提供了一种药物组合物，其可以被配制成微针。本公开提供了一种药物组合物，其中所述CBD或其衍生物通过合成途径或生物合成途径产生。
本公开提供了一种药物组合物，其在用于透皮递送的剂型中包含大麻二酚(CBD)，其中所述药物组合物包含：约9％至约12％w/w的CBD；任选地，约30％至约99％的溶剂；任选地，约1％至约20％的渗透促进剂，其中组合物的pH保持在约4.0至8.0。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂或透皮聚合物基质制剂。本公开提供了一种药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由胶凝剂、聚合物、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。本公开提供了一种药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由0.01％-95％w/w或w/v范围内的胶凝剂、聚合物、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮贴剂。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮贴剂，其中所述透皮贴剂选自由如储库贴剂、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、缓释透皮薄膜、贮液系统、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、粘膜粘附贴剂及其组合组成的组。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮制剂，该透皮制剂可以以选自由以下组成的组的剂量方案施用：每天一次，每天两次，每天三次，1-8小时一次，1-24小时一次，两天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，一周一次，8至约13天一次，两周一次，15天至约30天一次。本公开提供了一种药物组合物，其可以被配制成微针。本公开提供了一种药物组合物，其中所述CBD或其衍生物通过合成途径产生。
本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或降低和/或控制疼痛和/或炎症的方法，该方法包括：选择需要治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的患者；局部应用本文公开的药物组合物。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的方法，其中用于治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的透皮贴剂的局部应用选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次组成的组。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的方法，该方法还提供了在一时段内透皮贴剂活性成分的恒定递送速率。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的方法，该方法还提供了在一时段内透皮贴剂活性成分的稳定吸收速率。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的方法，该方法还实现了在一时段内透皮贴剂活性成分的恒定血清水平。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的方法，该方法还实现了在一时段内透皮贴剂活性成分剂量的可变性降低。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的方法，该方法还提供了在一时段内在治疗范围内透皮贴剂活性成分的血浆浓度。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的方法，其中透皮贴剂的局部应用用于治疗和/或预防和/或控制选自由以下组成的组的适应症的疼痛和/或炎症：头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害感受性疼痛、中枢性疼痛、炎性疼痛、纤维肌痛、药物诱导的神经性疼痛、灼痛、I型和II型复杂区域疼痛综合征和反射交感性神经营养不良(RSDS)、与AIDS相关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛以及与多发性硬化和麻痹相关的肌肉痉挛、自闭症谱系障碍(ASD)和儿童患者的自闭症谱系障碍(ASD)、肝病患者的疼痛和/或炎症、肾病患者的疼痛和/或炎症、肝癌患者的疼痛和/或炎症、治疗肾癌患者的疼痛和/或炎症、癌症患者的疼痛和/或炎症及其组合。
本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其包含：约0.1％至约20％的活性剂，所述活性剂选自由合成大麻二酚、天然大麻二酚及其组合组成的组；约35％至约99％的至少一种粘合剂和/或聚合物；任选地约0.1％至约30％的至少一种渗透促进剂；任选地约0.1％至约40％的胶凝剂。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其中所述CBD或其衍生物通过合成途径产生。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其中活性剂是高度纯化的大麻提取物，其包含至少约90％(w/w)的大麻二酚(CBD)。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其中粘合剂和/或聚合物选自由羟丙基甲基纤维素、合成聚合物及其衍生物、羧基乙烯基聚合物或卡波姆、卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971p NF、聚乙烯及其共聚物、粘土、硅酸盐、膨润土、二氧化硅、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物、丙烯酸树脂、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物、PVP、Kollidon 30、泊洛沙姆、异丁烯、乙基乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶、压敏粘合剂、bio psa 4302、bio-psa 4501、4202、丙烯酸压敏粘合剂、duro–tak 87-2156、duro-tak 387-2287、聚异丁烯、聚异丁烯低分子量、聚异丁烯中等分子量、聚异丁烯35000mw、丙烯酸共聚物、橡胶基粘合剂、热熔粘合剂、苯乙烯-丁二烯共聚物、膨润土、所有水和/或有机溶剂可溶胀的聚合物及其组合组成的组。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其中存在至少一种渗透促进剂，并且选自由二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸基甲基亚砜(decymethylsulfoxide)、二甲基异山梨醇、1,3-丁二醇、氮酮、吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、酯、脂肪酸酯、丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、油酸癸酯、单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、月桂酸甲酯、月桂酸月桂酯、脂肪酸、癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸、醇、脂肪醇和二醇、油醇、萘醇、十二醇、丙二醇、甘油、醚醇、二甘醇单乙醚、尿素、甘油三酯、三醋精、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇的酯、精油、表面活性剂类型促进剂、brij、月桂酸硫酸钠、吐温、聚山梨醇酯、萜烯、萜类化合物及其组合组成的组。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其中存在至少一种胶凝剂，并且选自由天然聚合物、多糖及其衍生物、琼脂、海藻酸及衍生物、决明、胶原、明胶、结冷胶(gellum gum)、瓜尔胶、果胶、角叉菜胶钾或钠、黄蓍胶、黄原胶、柯伯胶(copal)、淀粉、壳聚糖、树脂、合成聚合物及其衍生物、羧基乙烯基聚合物或卡波姆、卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971、聚乙烯及其共聚物、粘土、硅酸盐、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物、PVP、泊洛沙姆、丙烯酸及其酯、聚丙烯酸酯共聚物、异丁烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶如苯乙烯-二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、异戊二烯嵌段共聚物、丙烯腈丁二烯橡胶、丁基橡胶或氯丁橡胶、基于硅酮的压敏粘合剂、热熔粘合剂及其组合组成的组。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由溶剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其被配制成透皮贴剂。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其被配制成透皮贴剂，其中所述透皮贴剂选自由如储库贴剂、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、缓释透皮薄膜、贮液系统、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、粘膜粘附贴剂及其组合组成的组。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其适用于治疗选自由以下组成的组的病况：头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害感受性疼痛、中枢性疼痛、炎性疼痛、纤维肌痛、药物诱导的神经性疼痛、灼痛、I型和II型复杂区域疼痛综合征和反射交感性神经营养不良(RSDS)、与AIDS相关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛以及与多发性硬化和麻痹相关的肌肉痉挛、自闭症谱系障碍(ASD)和儿童患者的自闭症谱系障碍(ASD)、肝病患者的疼痛和/或炎症、肾病患者的疼痛和/或炎症、肝癌患者的疼痛和/或炎症、治疗肾癌患者的疼痛和/或炎症、癌症患者的疼痛和/或炎症及其组合。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其被配制成透皮制剂，该透皮制剂在选自由以下组成的组的时间内向患者应用：例如约4小时、8小时、12小时、16小时、24小时、48小时、60小时、72小时、84小时、108小时、120小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、一周、两周、三周、四周、一个月、两个月、三个月和四个月。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其可以被配制成微针。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其中所述CBD或其衍生物通过合成途径产生。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其与至少一种其他活性剂共同施用，所述其他活性剂选自由镇痛剂、抗炎剂、阿片样药剂及其组合组成的组。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其进一步包含至少一种其他活性剂，所述其他活性剂选自由镇痛剂、抗炎剂、阿片样药剂及其组合组成的组。
本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或降低和/或控制疼痛和/或炎症的方法，该方法包括：选择需要治疗和/或预防和/或降低和/或控制疼痛和/或炎症的患者；局部应用本文公开的药物组合物，从而治疗和/或预防和/或降低和/或控制患者的疼痛和/或炎症。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或降低和/或控制疼痛和/或炎症的方法，其中用于治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的透皮贴剂的局部应用选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或降低和/或控制疼痛和/或炎症的方法，该方法还提供了在一时段内透皮贴剂活性成分的恒定递送速率，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或降低和/或控制疼痛和/或炎症的方法，该方法还提供了在一时段内透皮贴剂活性成分的稳定吸收速率，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或降低和/或控制疼痛和/或炎症的方法，该方法还实现了在一时段内透皮贴剂活性成分的恒定治疗血清水平，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或降低和/或控制疼痛和/或炎症的方法，该方法还实现了在一时段内透皮贴剂活性成分剂量的可变性降低，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或降低和/或控制疼痛和/或炎症的方法，该方法还提供了在一时段内在治疗范围内透皮贴剂活性成分的治疗血浆浓度，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或降低和/或控制疼痛和/或炎症的方法，其中透皮贴剂的局部应用用于治疗和/或预防和/或控制选自由以下组成的组的适应症的疼痛和/或炎症：头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害感受性疼痛、中枢性疼痛、炎性疼痛、纤维肌痛、药物诱导的神经性疼痛、灼痛、I型和II型复杂区域疼痛综合征和反射交感性神经营养不良(RSDS)、与AIDS相关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛以及与多发性硬化和麻痹相关的肌肉痉挛、自闭症谱系障碍(ASD)和儿童患者的自闭症谱系障碍(ASD)、肝病患者的疼痛和/或炎症、肾病患者的疼痛和/或炎症、肝癌患者的疼痛和/或炎症、治疗肾癌患者的疼痛和/或炎症、癌症患者的疼痛和/或炎症及其组合。
本公开提供了本发明的组合物在制备用于治疗本文所述适应症的药物中的用途。
根据另一个实施方案，本公开提供了有效用于药物中的量的上述药物组合物的用途，最优选用作治疗受试者疾病或病症的药物的用途。
根据另一个实施方案，本公开提供了有效用于药物中的量的上述药物组合物和至少一种另外的治疗剂的用途，最优选用作治疗受试者疾病或与疾病相关的病症的药物的用途。
具体实施方式
大麻素是由大麻物种产生的一组含21个碳的萜酚类化合物。大麻素也可以合成产生。术语“大麻素”在下文中指一类不同的化合物，其作用于细胞上的大麻素受体，抑制大脑中神经递质的释放。这些受体蛋白包括内源性大麻素(由人类和动物在体内天然产生)、植物大麻素(在大麻和其他一些植物中发现)和合成大麻素。亲脂性大麻素通常被归类为内源性大麻素(最典型的是哺乳动物内源性大麻素)；植物来源的植物大麻素；和合成大麻素。这类大麻素通常也分为以下几个小类：大麻萜酚(CBG)；大麻环萜酚(CBC)；大麻二酚(CBD；CBDL)；四氢大麻酚(THC)；大麻酚(CBN)；大麻环酚(Cannabicyclol,CBL)；大麻艾尔松(Cannabielsoin,CBE)；以及大麻三酚(Cannabitriol,CBT)。
大麻二酚IUPAC名称2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二醇
化学式：C21H30O2分子量：314.46道尔顿
化学结构如下式I所示
四氢大麻酚(THC)IUPAC名称(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇
化学式：C21H30O2分子量：314.47道尔顿
化学结构如下式II所示
如本文所用，大麻一词是指大麻及其衍生物的所有药学上可接受的形式，单独或以其组合，例如以以下形式，但不限于如游离碱或盐或异构体或无定形或结晶或共结晶或固溶体或前药或类似物或衍生物或代谢物。例如大麻二酚的游离碱或其盐或其异构体或其无定形形式或其结晶形式或其共结晶形式或其固溶体或其前药或其类似物或其衍生物或合成形式。该化合物可以是例如药学上可接受的盐的形式，如酸加成盐或碱盐，或其溶剂化物，包括其水合物。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成，实例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成，实例是钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、镁盐、锌盐和二乙醇胺盐。
如本文所用，术语“大麻二酚”包括其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物，单独或以其组合。如本文所用，术语“大麻二酚”包括其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物和其合成形式，单独或以其组合。在某些实施方案中，CBD是高度纯化的。在某些实施方案中，CBD作为高度纯化的大麻提取物存在，其包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.75％(w/w)的CBD。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约9.1％、约9.2％、约9.3％、约9.4％、约9.5％、约9.6％、约9.7％、约9.8％、约9.9％、约9.25％、约9.5％、约9.75％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的如本文所公开的CBD。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约1％至25％、约3％至约6％、约5％至约20％、约8％至约15％、或约9％至约14％、约9％至约13％、约9％至约12％w/w的CBD。
在某些实施方案中，CBD的剂量大于例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45mg/kg/天。在某些实施方案中，CBD的剂量大于例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250或275mg/天。
在一个实施方案中，CBD作为高度纯化的大麻提取物存在，其包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.75％(w/w)的CBD。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐或游离碱加成盐。术语大麻二酚的“药学上可接受的盐”在其范围内包括所有可能的异构体和它们的混合物，以及任何药学上可接受的代谢物、生物前体和/或前药，例如具有不同于本公开的化合物之一的结构式的化合物，并且在对受试者(例如哺乳动物，特别是人类)施用后，在体内直接或间接转化为本公开的化合物。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用。如本文所用，术语“患者”指动物，优选哺乳动物，如非灵长类动物(例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)和灵长类动物(例如，猴子和人类)，最优选人类。在一些实施方案中，受试者是非人类动物，例如农场动物(例如，马、猪或牛)或宠物(例如，狗或猫)。在一个具体实施方案中，受试者是人类。如本文所用，术语“药剂”是指用于疾病或病况的预防、治疗、控制和/或诊断的任何分子、化合物、方法和/或物质。如本文所用，术语“有效量”是指足以导致预防疾病或病况的发展、复发或发作及其一种或多种症状的治疗量，以增强或改善另一种疗法的预防效果、降低疾病或病况的严重性、缩短其持续时间、减轻疾病或病况的一种或多种症状、预防疾病或病况的进展、导致疾病或病况的消退和/或增强或改善另一种疗法的治疗效果。
如本文所用，短语“药学上可接受的”是指经联邦或州政府的监管机构批准，或列于美国药典、欧洲药典或其它公认的用于动物，更具体地说用于人类的药典中。
如本文所用，术语“治疗剂”指用于治疗和/或控制疾病或病症的任何分子、化合物和/或物质。
如本文所用，术语“疗法”可指可用于预防、治疗和/或控制疾病或病况或其一种或多种症状的任何方法、组合物和/或药剂。在某些实施方案中，术语“疗法”是指小分子疗法。
如本文使用，术语“衍生物”或“衍生的”包括，例如，本公开的化合物的化学修饰，或从植物来源中提取的或其药学上可接受的盐或其混合物。也就是说，“衍生物”可以是本公开的化合物的功能等效物，其能够在给定受试者中诱导改善的药理学功能活性。
如本文所用，术语“组合物”和“制剂”可互换使用。
如本文所用，术语“透皮基质贴剂”和“基质贴剂”可互换使用。
如本文所用，术语“透皮递送”是指通过皮肤将药物递送到体循环中。
如本文所用，合成大麻素包括至少以下物质：
AM-087是镇痛药物，它是在3位侧链上被取代的Δ8THC的大麻素激动剂衍生物和强效CB1激动剂；AM-251是CB1大麻素受体的反向激动剂，与SR141716A(利莫那班)具有密切的结构相似性，两者都是联芳基吡唑大麻素受体拮抗剂以及μ-阿片类受体拮抗剂；Methanandamide(AM-356)是花生四烯酰乙醇胺(anandamide)的稳定手性类似物，作用于大麻素受体，在CB1的Ki为17.9nM，在CB2的Ki为868nM；AM-374—棕榈基磺酰基氟化物；AM-381—硬脂基磺酰基氟化物；AM404，也称为N-花生四烯酰基氨基苯酚(N-arachidonoylaminophenol)，是扑热息痛(对乙酰氨基酚)的活性代谢物，被认为通过其对内源性大麻素、COX和TRPV系统的活性来诱导其镇痛作用，所有这些都存在于疼痛和体温调节途径中；AM-411是镇痛剂，它是大麻素激动剂；AM-411是强效且有相当选择性的CB1完全激动剂，并产生与其他大麻素激动剂类似的效果，如镇痛、镇静和抗焦虑；AM-630(6-lodopravadoline)作为大麻素受体CB2的强效和选择性反向激动剂，其选择性优于CB1，在CB1中其作为弱的部分激动剂；AM-661—1-(N-甲基-2-哌啶)甲基-2-甲基-3-(2-碘)苯甲酰吲哚；JWH-018(1-戊基-3-(1-萘甲酰基)吲哚)或AM-678是萘甲酰吲哚家族的镇痛化学物质，作为CB1和CB2大麻素受体的完全激动剂，对CB2具有一些选择性；AM-679作为大麻素受体的中等强效激动剂；AM-694(1-(5-氟戊基)-3-(2-碘苯甲酰基)吲哚)作为大麻素受体CB1的强效和选择性激动剂；AM-735—3-冰片基-Δ8-THC，混合的CB1/CB2激动剂；AM-855是CB1和CB2的镇痛大麻素激动剂，对CB1具有中等选择性；AM-881—氯取代的花生四烯乙醇胺立体异构体，其在CB1的Ki＝5.3nM，在CB2的Ki＝95nM；AM-883是烯丙基取代的花生四烯乙醇胺立体异构体，其在CB1的Ki＝9.9nM，在CB2的Ki＝226nM；AM-905是镇痛大麻素，其作为CB1大麻素受体的强效且有适度选择性的激动剂；AM-906是镇痛药物，它是大麻素激动剂，并且是CB1大麻素受体的强效和选择性激动剂；AM-919是镇痛大麻素受体激动剂，对CB1和CB2都有强效；AM-926—CB1和CB2的强效激动剂，对CB1具有中等选择性；AM-938是镇痛药物，它是大麻素受体激动剂，虽然它仍然是CB1和CB2的强效激动剂，但它对CB2具有适度选择性；AM-1116—二甲基化的花生四烯乙醇胺立体异构体；AM-1172—内源性大麻素类似物，被专门设计为AEA摄取的强效和选择性抑制剂，AEA摄取可抵抗FAAH水解；AM-1220是大麻素受体CB1的强效和中等选择性激动剂；AM-1221作为大麻素受体CB2的强效和选择性激动剂；AM-1235(1-(5-氟戊基)-3-(萘-1-酰基)-6-硝基吲哚)作为大麻素受体CB1的强效且有适度选择性的激动剂；AM-1241(1-(甲基哌啶-2-基甲基)-3-(2-碘-5-硝基苯甲酰基)吲哚)是大麻素受体CB2的强效和选择性激动剂，在哺乳动物中具有镇痛作用，特别是针对“非典型”疼痛，例如痛觉过敏和异常性疼痛，并且在哺乳动物模型中肌萎缩性侧索硬化的治疗中也显示出功效；AM-1248作为大麻素受体CB1和CB2的中等强效激动剂；AM-1710—CB2选择性大麻内酯，其选择性是CB1的54倍；AM-1714作为外周大麻素受体CB2的适度选择性激动剂，具有镇痛和抗异常性疼痛的作用；AM-2201(1-(5-氟戊基)-3-(1-萘甲酰基)吲哚)作为大麻素受体的强效但非选择性的完全激动剂；AM-2212—CB1和CB2的强效激动剂；AM-2213—CB1和CB2的强效激动剂；AM-2232(1-(4-氰基丁基)-3-(萘-1-酰基)吲哚)作为大麻素受体CB1和CB2的强效但非选择性的激动剂；AM-2233作为大麻素受体CB1和CB2的高度强效完全激动剂，并且在某些哺乳动物研究中被发现完全替代THC，其效力低于JWH-018，但高于WIN 55,212-2；AM-2389作为CB1受体的强效且有适度选择性的激动剂；AM-3102—油酰乙醇酰胺类似物(增殖物激活受体α(PPARα)的内源性激动剂)，作为CB1和CB2的弱大麻素激动剂；AM-4030是镇痛剂，它是CB1和CB2的强效激动剂，但对CB1也有适度选择性；AM-4054是强效但起效缓慢的激动剂，具有CB1亲和力和优于CB2的CB1选择性；AM-4113—CB1选择性中性拮抗剂；AM-6545作为CB1的外周选择性沉默拮抗剂，被开发用于治疗肥胖症；JWH-007—镇痛剂，作为CB1受体和CB2受体的大麻素激动剂，对CB2有一些选择性，JWH-007是镇痛剂，作为CB1和CB2受体的大麻素激动剂；JWH-015作为亚型选择性大麻素激动剂，其与CB2的结合比CB1强几乎28倍，并且已显示具有免疫调节作用，可用于治疗疼痛和炎症；JWH-018是镇痛剂，作为CB1和CB2大麻素受体的完全激动剂，产生类似于THC的效果；JWH-019—CB1和CB2受体激动剂，是来自萘甲酰吲哚家族的镇痛剂，它作为CB1和CB2受体的大麻素激动剂；JWH-030—镇痛剂，它是CB1受体的部分激动剂；JWH-047—CB2受体的强效和选择性激动剂，JWH-048—CB2受体的强效和选择性激动剂，JWH-051—对CB1受体具有高亲和力的镇痛剂，但对于CB2是更强效的激动剂，JWH-057—Δ8-THC的1-脱氧类似物，它对CB2受体具有非常高的亲和力，但对CB1受体也具有高亲和力；JWH-073—镇痛剂，作为CB1和CB2受体的大麻素激动剂。它对CB1亚型略有选择性；JWH-081—镇痛剂，作为大麻素CB1和CB2受体的激动剂；JWH-098—强效且有相当选择性的CB2激动剂；JWH-116—CB1配体；JWH-120—强效且有173倍选择性的CB2激动剂；JWH-122—强效且有相当选择性的CB1激动剂；JWH-133—强效和高选择性CB2受体激动剂；1JWH-139—3-(1,1-二甲基丙基)-6,6,9-三甲基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯；JWH-147—来自萘甲酰吡咯家族的镇痛剂，它作为CB1和CB2受体的大麻素激动剂；JWH-148—CB2受体的中等选择性配体，其选择性是CB1亚型的8倍以上；JWH-149—强效且有相当选择性的CB2激动剂；JWH-161—CB1配体；JWH-164—强效大麻素激动剂；JWH-166—强效和高选择性CB2激动剂；JWH-167—来自苯乙酰吲哚家族的弱大麻素激动剂；JWH-171—镇痛剂，作为大麻素受体激动剂；JWH-175—(1-戊基吲哚-3-基)萘-1-基甲烷，在CB1处22nM，JWH-176—1-([(1E)-3-戊基茚-1-亚基)甲基)萘；JWH-181—强效大麻素激动剂；JWH-164—强效大麻素激动剂，对CB1具有一些选择性；JWH-184—1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲基-1-萘基)甲烷；JWH-185—1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲氧基-1-萘基)甲烷；JWH-192—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲基萘-1-基甲烷；JWH-193—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲基萘-1-基甲酮；JWH-194—2-甲基-1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲基-1-萘基)甲烷；JWH-195—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-萘-1-基甲烷；JWH-196—2-甲基-3-(1-萘基甲基)-1-戊基-1H-吲哚；JWH-197—2-甲基-1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲氧基-1-萘基)甲烷；JWH-198—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲氧基萘-1-基甲酮；JWH-199—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲氧基萘-1-基甲烷；JWH-200—来自氨基烷基吲哚家族的镇痛剂，作为大麻素受体激动剂；JWH-203—来自苯乙酰吲哚家族的镇痛剂，作为大麻素激动剂，对CB1和CB2受体具有近似相等的亲和力；JWH-205—142-甲基-1-戊基吲哚-3-基)-2-苯基乙酮；JWH-210—来自萘甲酰吲哚家族的镇痛剂，作为CB1和CB2受体的强效大麻素激动剂；JWH-213—强效且有相当选择性的CB2激动剂；JWH-229—1-甲氧基-3-(1′,1′-二甲基己基)-Δ8-THC，二苯并吡喃大麻素，它是强效CB2激动剂；JWH-234—大麻素激动剂，对CB2具有选择性；JWH-250—来自苯乙酰吲哚家族的镇痛剂，作为CB1和CB2受体的大麻素激动剂；JWH-251—(1-戊基-3-(2-甲基苯基乙酰基)吲哚)；JWH-258—强效且有适度选择性的CB1激动剂；JWH-302—(1-戊基-3-(3-甲氧基苯基乙酰基)吲哚)；JWH-307—来自萘甲酰吡咯家族的镇痛剂，作为CB1和CB2受体的大麻素激动剂，对CB2亚型略有选择性；JWH-350—11-去甲-1-甲氧基-3-(1′,1′-二甲基庚基)-9α-羟基六氢大麻酚，对CB2受体具有33倍的选择性，对CB2受体亲和力高，对CB1受体几乎没有亲和力；JWH-359—二苯并吡喃大麻素，它是强效和选择性CB2受体激动剂；JWH-387—1-戊基-3-(4-溴-1-萘甲酰基)吲哚，来自萘甲酰吲哚家族的镇痛剂，作为CB1和CB2受体的强效大麻素激动剂；JWH-398—来自萘甲酰吲哚家族的镇痛化学物质，作为两种受体的强效大麻素激动剂，在CB1的Ki为2.3nM，在CB2的Ki和2.8nM；JWH-424—强效和中等选择性CB2激动剂，在CB2的Ki为5.44nM，在CB1的Ki为20.9nM；HU-210是比来自大麻的天然THC强效100至800倍的大麻素，作用持续时间长，是强效镇痛剂，具有许多与天然THC相同的效果；Ajulemic acid(AB-III-56、HU-239、IP-751、CPL 7075、CT-3、Resunab)是非精神活性THC代谢物11-去甲-9-羧基-THC的大麻素衍生物，具有有用的镇痛和抗炎作用，且不会导致主观“兴奋”。它正被开发用于治疗神经性疼痛和炎性病况，如关节炎，以及用于治疗危及生命的孤儿炎性疾病；HU-243(AM-4056)是大麻素，它是CB1和CB2受体的强效激动剂；HU-308作为大麻素激动剂，对CB2受体亚型具有高度选择性。它具有镇痛作用，促进神经干细胞增殖，并通过抑制肿瘤TNF-α保护肝脏和血管组织免受氧化应激；HU-331是由大麻二酚合成的醌类抗癌药；HU-336是强抗血管生成化合物，它通过直接诱导血管内皮细胞凋亡来抑制血管生成，而不改变促血管生成和抗血管生成细胞因子及其受体的表达；HU-345(大麻酚醌)是能够比其母体化合物大麻酚更强效地抑制主动脉环血管生成的药物；CP 47,497或(C7)-CP 47,497是大麻素受体激动剂药物。
本公开还提供了生物合成大麻素的方法，以及使用真核或原核表达系统来生产可用于制造大麻素和大麻素类似物的生物合成酶的方法。酵母以及真核和原核细胞适用于大麻素酸合成酶的克隆和表达，包括但不限于大肠杆菌、酵母和杆状病毒宿主。因此，本公开提供了一种使用大麻素酸合成酶，包括但不限于四氢大麻酚酸(THCA)合成酶和大麻二酚酸(CBDA)合成酶，生产生物合成大麻素如THC和/或CBD的方法。本公开还提供了本文公开的透皮组合物，其包含例如单独的或与其他活性剂组合的生物合成CBD。
根据某些实施方案，本文所述的透皮组合物用于预防和/或治疗疼痛和/或炎症。根据某些实施方案，本文所述的透皮组合物用于用于减轻疼痛和/或炎症的严重程度。
根据本文所述的某些实施方案，药物组合物或透皮制剂含有单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合。更优选地，透皮制剂可以包括单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合。
本公开的一个实施方案可以是透皮药物递送系统，其可以包括但不限于透皮制剂、透皮贴剂、局部制剂、微针、离子电渗疗法、计量剂量透皮喷雾。
透皮制剂包括液体，例如但不限于溶液、悬浮液、分散体、乳液。透皮制剂包括半固体，例如但不限于凝胶、软膏、乳剂、霜剂、混悬剂、糊剂、洗液、药膏。优选将液体制剂和/或凝胶制剂掺入透皮贴剂中。透皮制剂包括基质贴剂，没有任何限制，如粘性基质贴剂、非粘性基质贴剂、压敏粘性基质贴剂、缓释透皮薄膜、粘性基质贴剂中的药物。
没有任何限制，透皮贴剂可以包括本领域所述的所有透皮药物递送系统，优选但不限于储库贴剂、基质贴剂、双层基质贴剂、多层基质贴剂、微型储库贴剂、粘合系统、透皮施用胶带等。
在本公开的某些实施方案中，透皮贴剂包含含有大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式或其组合的透皮制剂，包含在贮库或基质中，以及使透皮贴剂粘附到皮肤上的粘合剂，从而允许透皮贴剂的单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合通过患者的皮肤。透皮递送系统可以是封闭的、半封闭的或非封闭的，并且可以是粘性的或非粘性的。
在本公开的某些实施方案中，本文公开的药物组合物可以与至少一种其他活性剂共同施用。在本公开的某些实施方案中，本文公开的药物组合物可以进一步包含至少一种其他活性剂。其他活性剂的实例包括，例如，镇痛剂和抗炎剂，例如，阿洛普令(aloxiprin)、金诺芬(auranofin)、阿扎丙宗(azapropazone)、贝诺酯(benorylate)、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬钙(fenoprofencalcim)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、羟苯丁氮酮(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)；阿片类镇痛剂，例如，可待因、右旋丙氧芬(dextropropyoxyphene)、二乙酰吗啡、双氢可待因、美普他酚(meptazinol)、美沙酮(methadone)、吗啡、纳布啡(nalbuphine)、喷他佐辛(pentazocine)、咪达唑仑(midazolam)、芬太尼、可待因、丁丙诺啡(buprenorphine)、曲马多(tramadol)、芬太尼、氢吗啡酮、吗啡、羟考酮/纳洛酮、阿片、鸦片、乙酰二氢可待因、阿芬太尼(alfentani)、烯丙苯哌啶(allylprodine)、阿法甲基芬太尼、阿法丙啶(alphaprodine)、苄吗啡(benzylmorphine)、倍他丙啶(betaprodine)、氰苯咪肌唆(bezitriamide)、丁丙诺啡、布托啡诺(butorphanol)、布马佐辛(bremazocine)、卡芬太尼(carfentanyl)、contin、右吗拉胺(dextromoramide)、右旋丙氧芬、地佐辛、二乙酰吗啡、二乙酰吗啡、二氢可待因、二氢吗啡、二氢吗啡酮、地芬诺酯(diphenoxylate)、地匹哌酮(dipipanone)、依那多林(enadoline)、乙基酮佐辛(ethylketazocine)、乙基吗啡、依托尼秦(etonitazene)、埃托啡(etorphine)、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡、氢吗啡酮、酮佐辛(ketazocine)、酚哌丙酮(ketobemidone)、来他明(lefetamine)、左旋美沙酮(levomethadon)、左旋美沙丁(levomethadyl)、左美沙芬(levomethorphan)、左啡诺(levor-phanol)、洛哌丁胺(loperamide)、哌替啶(meperidine)、美普他酚、美沙酮、美沙丁(methadyl)、甲基吗啡、吗啡、纳布啡、麻醉剂、尼可可待因、尼可吗啡、去甲吗啡、那可丁(noscapin)、羟甲芬太尼(ohmefentanyl)、东罂粟碱(oripavine)、羟考酮、奥施康定(oxycontin)、羟吗啡酮、阿片全碱、罂粟碱、喷他佐辛、percocet、派若宁(peronine)、哌替啶(pethidine)、苯唑星(phenazocine)、苯环己哌啶、福尔可定、哌腈米特(priitramidine)、prodine、二甲哌替啶(promedol)、丙氧芬(propoxyphene)、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、他喷他多(tapentadol)、蒂巴因(thebaine)、替利定(tilidine)、曲马多、及通安(ultracet)、吗啡、可待因、二氢可待因、二乙酰吗啡、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、羟吗啡酮、阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、芬太尼、舒芬太尼(sufentanyl)、哌替啶、美沙酮、nabulfina、丙氧芬、喷他佐辛及其药学上可接受的盐衍生物。
包含单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合的透皮制剂可以掺入贴剂中，并且贴剂可以局部应用于皮肤表面。贴剂可以在受试者身上保留任何合适的时段。在某些实施方案中，透皮贴剂被应用于患者保持，例如，约4小时、8小时、12小时、16小时、24小时、48小时、60小时、72小时、84小时、108小时、120小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、一周、两周、三周、四周、一个月、两个月、三个月、四个月。
在一些实施方案中，透皮贴剂提供了在预定的时段内透皮贴剂活性成分的恒定递送速率。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
在更进一步的实施方案中，本文所述的透皮贴剂提供了在预定的时间内患者对透皮贴剂活性成分的稳定吸收速率。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
在更进一步的实施方案中，本文所述的透皮贴剂提供了在预定的时间内患者的透皮贴剂活性成分的恒定血清水平。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
在更进一步的实施方案中，本文所述的透皮贴剂提供了在预定的时间内患者在治疗范围内的透皮贴剂活性成分的血浆浓度。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
在一些实施方案中，包含单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合的基质贴剂可制成透皮基质贴剂，基质贴剂可局部应用于皮肤表面。基质贴剂可以在受试者身上保留任何合适的时段。
在一些实施方案中，基质贴剂提供了在预定的时段内基质贴剂活性成分的恒定递送速率。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
在更进一步的实施方案中，本文所述的基质贴剂提供了在预定的时间内患者对基质贴剂活性成分的稳定吸收速率。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
在更进一步的实施方案中，本文所述的基质贴剂提供了在预定的时间内患者的基质贴剂活性成分的恒定血清水平。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
在更进一步的实施方案中，本文所述的基质贴剂提供了在预定的时间内患者在治疗范围内的基质贴剂活性成分的血浆浓度。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
在更进一步的实施方案中，本文所述的基质贴剂允许在预定的时间内降低患者体内活性成分剂量的可变性。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
在更进一步的实施方案中，本文所述的透皮贴剂允许在预定的时间内降低患者体内活性成分剂量的可变性。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
本领域所述的局部制剂包括，例如但不限于，半固体，如软膏、霜剂、乳剂、微乳剂、纳米乳剂、糊剂、药膏、凝胶、洗液、摩丝。液体，如溶液、悬浮液、微悬浮液、纳米悬浮液、分散体、纳米分散体等。喷雾、气溶胶、乳浆剂等。包含单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合的局部制剂可局部应用于皮肤表面，用于大麻二酚的透皮递送。
本公开的一些实施方案的透皮制剂和/或局部制剂可以包括有效量的单独的载体或成分或其组合，不限于以下载体或成分，如溶剂、胶凝剂、聚合物、可生物降解的聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、增粘剂、表面活性剂、挥发性化学品、抗氧化剂、氧化剂、填充剂、压敏粘合剂、螯合剂、络合剂、赋形剂、制备贴剂的材料、制备透皮基质贴剂的材料、制备储库贴剂的材料等。
大麻二酚可以溶解、悬浮、分散或均匀混合在上述单一载体、载体混合物和载体组合中。两种或多种药物的任意组合，如大麻二酚可以溶解、悬浮、分散或均匀混合在上述单一载体、载体混合物和载体组合中。
大麻二酚单独或其组合的理想最佳透皮和/或局部制剂可包括但不限于实施例1至实施例13中所述的下列载体，单独或以其组合。
将参考以下实施例更详细地说明本发明，但是应该理解的是，本发明不限于此。
实施例
实施例1
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的溶剂，单独或以其组合，不限于以下物质，如醇C1-C20，例如但不限于(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇等)，多元醇，二醇，例如但不限于(丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇、甘油等)，乙二醇衍生物，吡咯烷酮，例如但不限于(N甲基2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)，亚砜，例如但不限于(二甲基亚砜、癸基甲基亚砜等)，二甲基异山梨醇，矿物油，植物油，水，极性溶剂，半极性溶剂，非极性溶剂，可用于制备基质贴剂的挥发性化学品，例如但不限于(乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、IPA)，酸，例如但不限于乙酸、乳酸、乙酰丙酸、碱等。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的溶剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约30至99％、约35％至95％、约40％至约90％w/w的溶剂。在本公开的示例性制剂中，溶剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。
实施例2
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或压敏粘合剂，单独或以其组合，不限于以下物质，如天然聚合物，多糖及其衍生物，例如但不限于(琼脂、海藻酸及衍生物、决明、胶原、明胶、结冷胶、瓜尔胶、果胶、角叉菜胶钾或钠、黄蓍胶、黄原胶、柯柏胶、壳聚糖、树脂等)，半合成聚合物及其衍生物，例如但不限于纤维素及其衍生物(甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)，合成聚合物及其衍生物，例如但不限于羧基乙烯基聚合物或卡波姆(卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971p NF)，聚乙烯及其共聚物等，粘土，例如但不限于(硅酸盐、膨润土)，二氧化硅、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物(丙烯酸树脂)、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物，例如但不限于(PVP、Kollidon 30、泊洛沙姆)，异丁烯、乙基乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶，压敏粘合剂例如但不限于硅酮聚合物，例如但不限于(bio psa 4302、bio-psa4202等)，丙烯酸压敏粘合剂，例如但不限于(duro–tak 87-2156、duro-tak 387-2287等)，聚异丁烯，例如但不限于(聚异丁烯低分子量、聚异丁烯中等分子量、聚异丁烯35000mw等)，丙烯酸共聚物，橡胶基粘合剂，热熔粘合剂，苯乙烯-丁二烯共聚物，所有水和/或有机溶剂可溶胀的聚合物等。更优选在0.1％-95％w/w或w/v范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约40％至约64％w/w的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂。在本公开的示例性制剂中，胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。
实施例3
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的渗透促进剂或渗透性促进剂，单独或以其组合，不限于以下物质，例如亚砜和类似的化学品，例如但不限于(二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸基甲基亚砜、二甲基异山梨醇等)，1,3-丁二醇，氮酮，吡咯烷酮，例如但不限于(N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)，酯，脂肪酸酯，例如但不限于(丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、油酸癸酯、单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、月桂酸甲酯、月桂酸月桂酯、乳酸月桂酯、油酸油酯、油酸乙酯、月桂酸甲酯等)，脂肪酸，例如但不限于(癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸等)，醇，脂肪醇和二醇，例如但不限于(油醇、萘醇、十二醇、丙二醇、甘油等)，醚醇，例如但不限于(二甘醇单乙醚)，尿素，甘油三酯，例如但不限于甘油三乙酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇的酯，精油，表面活性剂类型促进剂，例如但不限于(brij、十二烷基硫酸钠、吐温、聚山梨醇酯)，萜烯，萜类化合物和“透皮渗透促进剂(Percutaneous Penetration Enhancers)”(Eric W.Smith,HowardI.Maibach,2005.Nov,CRC press)一书中提到的所有渗透促进剂或渗透性促进剂。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的渗透促进剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约40％至约64％w/w的渗透促进剂或渗透性促进剂。在本公开的示例性制剂中，渗透促进剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。
实施例4
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的增塑剂，单独或以其组合，不限于以下物质，如甘油及其酯、磷酸酯、二醇衍生物、糖醇、癸二酸酯、柠檬酸酯、酒石酸酯、己二酸酯、邻苯二甲酸酯、甘油三乙酸酯、油酸酯和“增塑剂手册(Handbookof Plasticizers)”(George Wypych,2004,Chem Tec Publishing)一书中提及的所有可用于透皮药物递送系统的增塑剂。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的增塑剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约40％至约64％w/w的增塑剂。在本公开的示例性制剂中，增塑剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。
实施例5
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的润肤剂、湿润剂、皮肤刺激减轻剂和类似化合物或化学品，单独或以其组合，不限于下列物质，如凡士林、羊毛脂、矿物油、聚二甲基硅氧烷、氧化锌、甘油、丙二醇等。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的润肤剂、湿润剂、皮肤刺激减轻剂和类似化合物或化学品。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约40％至约64％w/w的润肤剂、湿润剂、皮肤刺激减轻剂和类似化合物或化学品。在本公开的示例性制剂中，润肤剂、湿润剂、皮肤刺激减轻剂和类似化合物或化学品将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。
实施例6
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物或化学品，单独或以其组合，不限于以下物质，如聚山梨醇酯(例如)，例如但不限于(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80等)，司盘，例如但不限于(司盘80，司盘20等)，表面活性剂如(阴离子、阳离子、非离子和两性)，丙二醇单辛酸酯I型，丙二醇单辛酸酯II型，丙二醇二辛酸酯，中链甘油三酯，丙二醇单月桂酸酯II型，亚油酰聚氧乙烯-6甘油酯，油酰-聚氧乙烯-6-甘油酯，月桂酰聚氧乙烯-6-甘油酯，油酸乙酯，聚甘油-3-二油酸酯，二甘醇单乙醚，丙二醇单月桂酸酯I型，聚甘油-3-二油酸酯，辛酰己酰聚氧乙烯-8甘油酯等，环糊精，/>(辛酰己酰聚乙二醇甘油酯、辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯EP、辛酰己酰聚氧乙烯-8甘油酯NF)等。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物或化学品。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约40％至约64％w/w的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物或化学品。在本公开的示例性制剂中，增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物或化学品将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。
实施例7
可以使用不同的技术和成分来增加制剂中单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合的稳定性和/或溶解度，例如但不限于包衣、胶囊化、微胶囊化、纳米胶囊化、冻干法、螯合剂、络合剂等。
实施例8
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的辅助pH缓冲剂和pH稳定剂以及类似化合物，单独或以其组合，其有助于将制剂的合适pH优选保持在4.0-8.0的范围内，不限于下列物质，如磷酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液等，酸，例如但不限于(羧酸、无机酸、磺酸、乙烯间隔的羧酸等)，碱，例如但不限于(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠)等。更优选在0.01％-30％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的辅助pH缓冲剂和pH稳定剂以及类似化合物。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约40％至约64％w/w的辅助pH缓冲剂和pH稳定剂以及类似化合物。在本公开的示例性制剂中，辅助pH缓冲剂和pH稳定剂以及类似化合物将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。在某些实施方案中，制剂的pH保持在约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约7.5或约8.0。在某些实施方案中，制剂的pH保持在约4.0至约8.0、约4.5至约7.5、或约5.0至约7.0的范围。
实施例9
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的有助于获得稳定制剂的抗氧化剂(例如但不限于(焦亚硫酸钠、柠檬酸、抗坏血酸、BHA、BHT))、氧化剂、稳定剂、脱色剂、防腐剂和类似化合物或化学品，可单独使用或组合使用上述物质而没有任何限制。更优选在0.01％-50％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的抗氧化剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约40％至约64％w/w的抗氧化剂。在本公开的示例性制剂中，抗氧化剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。
实施例10
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可以在本领域技术人员已知的软膏和/或乳膏基质中配制。
实施例11
制造本领域技术人员已知的贴剂形式的本公开的透皮递送系统的材料，例如但不限于储库贴剂、透皮基质贴剂，并且可以包括例如但不限于聚合物、共聚物、衍生物、背衬薄膜、释放膜、释放衬垫等，单独或以其组合。压敏粘合剂(例如但不限于硅酮聚合物、橡胶基粘合剂、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、聚异丁烯、丙烯酸-丙烯酸异辛酯共聚物、热熔粘合剂、聚丁烯、丙烯酸压敏粘合剂，例如，Duro-Tak 9301、Duro-Tak 2516、Duro-Tak 2207、Duro-Tak 87-2516、Duro-Tak 87-4287、Duro-Tak 87-900A、Duro-Tak 87-9301等)，背衬薄膜(例如但不限于乙烯乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯树脂、聚氨酯、聚氯乙烯、金属箔、聚酯、镀铝薄膜、聚乙烯、耐光背衬薄膜等)，释放膜(例如但不限于微孔聚乙烯膜、微孔聚丙烯膜、速率控制乙烯乙酸乙烯酯共聚物膜等)，释放衬垫(例如但不限于硅化聚酯薄膜、含氟聚合物涂覆的聚酯薄膜、聚酯薄膜、硅化聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜等)，胶带等。
实施例12
本发明的透皮制剂和/或局部制剂可以包含填充剂，例如但不限于胶体二氧化硅、乳糖、甘露醇、滑石粉、二氧化钛等，粘土，例如但不限于高岭土、膨润土等，单独或以其组合。更优选在0.01％-70％w/w或w/v的范围内。
实施例13
本发明的透皮制剂和/或局部制剂可以包含结晶抑制剂、增粘剂、交联剂、树脂等，单独或以其组合。
本公开的透皮制剂和/或局部制剂和/或透皮递送系统可以递送至少治疗有效剂量的单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合。人血浆中治疗有效的单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合是治疗和/或预防疼痛和/或炎症所需的。单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合的治疗有效剂量是指治疗和/或预防疼痛和/或炎症所需的人血浆中这些形式的大麻二酚的治疗浓度。此外，透皮制剂或局部制剂或透皮递送系统或透皮贴剂中单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合的精确治疗有效剂量可以由本领域技术人员基于例如但不限于患者的病况等因素来确定。透皮制剂或局部制剂或透皮递送系统或透皮贴剂将有不同的剂量强度和贴剂尺寸可供使用，以便根据患者的需要获得最佳的治疗效果。
在另一实施方案中，本公开的透皮制剂和/或局部制剂和/或透皮递送系统或透皮贴剂可以递送至少治疗有效剂量的单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合。单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合的治疗有效剂量是指在人血浆中治疗和/或预防和/或控制与疼痛相关的病况和/或疾病和/或病症所需的单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合的治疗浓度：疼痛综合征包括，例如，头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害感受性疼痛、中枢性疼痛、炎性疼痛、纤维肌痛、药物诱导的神经性疼痛、灼痛、I型和II型复杂区域疼痛综合征和反射交感性神经营养不良(RSDS)、与AIDS相关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛以及与多发性硬化和麻痹相关的肌肉痉挛、自闭症谱系障碍(ASD)和儿童患者的自闭症谱系障碍(ASD)、肝病患者的疼痛和/或炎症、肾病患者的疼痛和/或炎症。
本公开的另一方面涉及本文公开的透皮组合物作为治疗剂用于预防和/或治疗，例如治疗肝癌患者的疼痛和/或炎症，以及治疗作为肝癌药物和治疗的副作用的疼痛的用途。本公开的另一方面涉及本文公开的透皮组合物作为治疗剂用于预防和/或治疗，例如治疗肾癌患者的疼痛和/或炎症，以及治疗作为肾癌药物和治疗的副作用的疼痛的用途。本公开的另一方面涉及本文公开的透皮组合物作为治疗剂用于预防和/或治疗，例如治疗癌症患者的疼痛和/或炎症，以及治疗作为癌症药物和治疗的副作用的疼痛的用途。
本公开的另一方面涉及本文公开的透皮组合物作为治疗剂用于预防和/或治疗例如免疫炎性病症的用途。术语“免疫炎性病症”包括多种病况，包括自身免疫性疾病、增生性皮肤病和炎性皮肤病。免疫炎性病症通过炎症过程、免疫系统失调和不必要的细胞增殖导致健康组织的破坏。免疫炎性病症的实例是寻常性痤疮；急性呼吸窘迫综合征；阿狄森氏病(Addison’s disease)；过敏性鼻炎；过敏性眼内炎性疾病、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关的小血管血管炎；强直性脊柱炎；关节炎、哮喘；动脉粥样硬化；特应性皮炎；自身免疫性肝炎；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性肝炎；白塞氏病(Behcet’s disease)；贝尔麻痹(Bell’s palsy)；大疱性类天疱疮；脑缺血；慢性阻塞性肺疾病；肝硬化；科根综合征(Cogan’s syndrome)；接触性皮炎；COPD；克罗恩病；库欣综合征(Cushing’s syndrome)；皮肌炎；糖尿病；盘状红斑狼疮；嗜酸性筋膜炎；结节性红斑；剥脱性皮炎；纤维肌痛；局灶性肾小球硬化；局灶节段性肾小球硬化；巨细胞动脉炎；痛风；痛风性关节炎；移植物抗宿主病；手部湿疹；亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)；妊娠疱疹；多毛症；特发性角巩膜炎；特发性肺纤维化；特发性血小板减少性紫癜；免疫性血小板减少性紫癜炎性肠道或胃肠道病症、炎性皮肤病；扁平苔藓；狼疮性肾炎；淋巴瘤性气管支气管炎；黄斑水肿；多发性硬化；重症肌无力；肌炎；非特异性纤维化肺病；骨关节炎；胰腺炎；妊娠类天疱疮；寻常性天疱疮；牙周炎；结节性多动脉炎；风湿性多肌痛；阴囊瘙痒；瘙痒/炎症、银屑病；银屑病关节炎；肺组织胞浆菌病；类风湿性关节炎；复发性多软骨炎；结节病引起的玫瑰痤疮；硬皮病引起的玫瑰痤疮；斯威特综合征(Sweet’s syndrome)引起的玫瑰痤疮；系统性红斑狼疮引起的玫瑰痤疮；荨麻疹引起的玫瑰痤疮；带状疱疹相关疼痛引起的玫瑰痤疮；结节病；硬皮病；节段性肾小球硬化；脓毒性休克综合征；肩部肌腱炎或滑囊炎；斯耶格伦综合征(Sjogren’ssyndrome)；斯蒂尔病(Still’s disease)；中风引起的脑细胞死亡；斯威特病(Sweet’sdisease)；系统性红斑狼疮；系统性硬化症；大动脉炎(Takayasu’s arteritis)；颞动脉炎；中毒性表皮坏死松解症；移植排斥和移植排斥相关综合征；肺结核；1型糖尿病；溃疡性结肠炎；葡萄膜炎；血管炎；和韦格纳肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)。
本公开的另一方面涉及本文公开的透皮组合物作为治疗剂用于预防和/或治疗例如炎症的用途。与特定病况相关的炎症症状和体征包括：类风湿性关节炎：涉及关节的疼痛、肿胀、发热和压痛；全身性僵直和晨僵；胰岛素依赖型糖尿病-胰岛炎；这种病况可导致多种具有炎症成分的并发症，包括：视网膜病、神经病、肾病；冠状动脉疾病、外周血管疾病和脑血管疾病；自身免疫性甲状腺炎：-虚弱、便秘、气短、面部和手脚浮肿、外周水肿、心动过缓；多发性硬化：痉挛、视力模糊、眩晕、四肢无力、感觉异常；葡萄膜视网膜炎：夜视能力下降、周边视觉丧失；红斑狼疮：关节痛、皮疹、光敏性、发热、肌肉疼痛、手脚浮肿、尿检异常(血尿、管型尿、蛋白尿)、肾小球肾炎、认知功能障碍、血管血栓形成、心包炎；硬皮病：雷诺氏病(Raynaud’s disease)；手、臂、腿和面部肿胀；皮肤增厚；手指和膝盖的疼痛、肿胀和僵硬，胃肠功能紊乱，限制性肺病；心包炎；肾衰竭；其他具有炎性成分的关节炎病况，如类风湿性脊柱炎、骨关节炎、脓毒性关节炎和多关节炎：发热、疼痛、肿胀、压痛；其他炎性脑部病症，如脑膜炎、阿尔茨海默病、AIDS痴呆脑炎：畏光、认知功能障碍、记忆丧失；其他炎性眼部炎症，如视网膜炎：视力下降；炎性皮肤病症，如湿疹、其他皮炎(例如特应性皮炎、接触性皮炎)、银屑病、UV辐射(太阳射线和类似UV源)引起的灼伤：红斑、疼痛、脱屑、肿胀、压痛；炎性肠病，如克罗恩病、溃疡性结肠炎：疼痛、腹泻、便秘、直肠出血、发热、关节炎；哮喘：气短、喘息；其他过敏病症，如过敏性鼻炎：与急性创伤如中风后脑损伤相关的打喷嚏、瘙痒、流鼻涕症状-感觉丧失、运动丧失、认知丧失；心肌缺血引起的心脏组织损伤：疼痛、气短；肺损伤，例如发生在成人呼吸窘迫综合征中的肺损伤：气短、换气过度、氧合减少、肺浸润；伴随感染的炎症，如脓毒症、脓毒性休克、中毒性休克综合征：发热、呼吸衰竭、心动过速、低血压、白细胞增多；与特定器官或组织相关的其他炎性病况，例如：(i)肾炎(例如肾小球肾炎)：少尿、尿检异常；(ii)阑尾发炎：发热、疼痛、压痛、白细胞增多；(iii)痛风：-所涉及关节的疼痛、压痛、肿胀和红斑，血清和/或尿中尿酸升高；(iv)胆囊发炎：-腹痛和压痛、发热、恶心、白细胞增多；(v)充血性心力衰竭：气短、罗音、外周水肿；(vi)II型糖尿病：终末器官并发症，包括心血管、眼、肾和外周血管疾病；(vii)肺(肺部的)纤维化：换气过度、气短、氧合减少；(viii)血管疾病，如动脉粥样硬化和再狭窄：疼痛、感觉丧失、脉搏减弱、功能丧失；和(ix)导致移植排斥的同种免疫：疼痛、压痛、发热。本公开的另一方面涉及本文公开的透皮组合物作为治疗剂用于预防和/或治疗例如自闭症谱系障碍(ASD)和儿童患者的自闭症谱系障碍(ASD)的用途。
单独的大麻二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物或其组合的透皮制剂或透皮贴剂优选但不限于可以以下列任何剂量方案应用于皮肤表面：如一天一次，两天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，一周一次，8至约13天一次，两周一次，15天一次。
实施例14
用于透皮递送的合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂编号001、002、003、004和005)通过混合如表1所示的成分来制备：
表1：透皮合成大麻二酚制剂
缩写：PG＝丙二醇；CBD＝大麻二酚；PEG-400：聚乙二醇-400。
将表1中除CBD以外的所有成分一起搅拌混合18小时。接下来，将CBD加入赋形剂混合物中以制备最终的透皮制剂。
然后对制备的透皮制剂进行如下的通量测量检测。储存在-80℃的人尸体皮肤在室温下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中解冻，并在用于研究之前目测检查是否有缺陷。然后使用标准Franz扩散池测量透皮通量，该扩散池由圆柱形供给隔室和体积为13mL的独立的水夹套圆柱形接收隔室组成。人尸体皮肤被夹在两个隔室之间，真皮侧朝向接收隔室。用如上所述制备的透皮CBD制剂填充供给隔室。用接收介质填充接收隔室，保持恒温，并不断搅拌以收集扩散通过皮肤并进入接收隔室的CBD。确认接收流体始终与皮肤接触是很重要的。每隔24小时清空接收隔室用于CBD测定，并用新鲜的接收溶液替换。为了维持接收隔室中的下沉条件，保持接收隔室中的CBD浓度小于其溶解度的10％是很重要的。在
表5中提供实验条件：
在最少144hr(6天)的时段内测量CBD通过人尸体皮肤的通量，通量测量的结果在表6中提供。
表3.CBD通量结果
实施例15
用于透皮递送的其他合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂编号006至014)通过混合如表4所示的成分来制备：
表4：透皮合成大麻二酚制剂编号015至022
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缩写：CBD＝大麻二酚；PGML：丙二醇单月桂酸酯；PG＝丙二醇；OA＝油醇；ML＝月桂酸甲酯；IPM＝肉豆蔻酸异丙酯；IPP：棕榈酸异丙酯。
通过实施例1中描述的相同步骤制备用于透皮递送的合成大麻二酚制剂(006-014)。通量测量也如实施例1中所述进行。实验条件与实施例1的表2中提供的相同。
在最少48hr的时段内测量CBD通过人尸体皮肤的通量，通量测量实验的结果在表5中提供。
表5.CBD通量结果
实施例16
用于透皮递送贴剂的其他合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂编号015至018)通过混合如表6所示的成分来制备：
表6：透皮合成大麻二酚制剂编号023至026
为了制备含有合成大麻二酚的透皮贴剂，将表6中除CBD以外的所有成分一起搅拌混合18小时。接下来，在铺展制剂前30分钟加入CBD。使用商业台式涂布器铺展该制剂。具体地说，将制剂基质均匀地铺展在8×14英寸的释放衬垫片材(如3M 9744)上，至厚度为0.5mm。然后将片材放入100°F的烘箱中一小时，以蒸发掉乙酸乙酯和乙醇粘合剂溶剂。然后用手小心地将具有低透氧性的不透明背衬膜(例如3M 9730NR膜)施加到片材上，以避免形成气泡和空隙，所述背衬膜用于抑制光和氧化降解。使用圆形模具(1.5英寸直径)切割贴剂(7cm2)用于随后的研究。
上述实施例中透皮制剂通量测量的一般步骤如下。储存在-80℃的人尸体皮肤在室温下在PBS中解冻，并在使用之前目测检查是否有缺陷。使用标准Franz扩散池测量透皮通量，该扩散池由圆柱形供给隔室和体积为13mL的独立的水夹套圆柱形接收隔室组成。人尸体皮肤被夹在两个隔室之间，真皮侧朝向接收隔室。透皮粘合贴剂通量测量的一般步骤如下。将释放衬垫从贴剂上剥离，并将粘性表面应用到一片人尸体皮肤上。将透皮贴剂粘附到皮肤上，使皮肤侧的贴剂与供给隔室接触。用接收介质填充接收隔室，保持恒温，并不断搅拌以收集从粘合贴剂扩散通过皮肤并进入接收隔室的CBD。确认了接收流体总是与皮肤接触。每隔24小时清空接收隔室用于CBD测定，并用新鲜的接收溶液替换。为了维持接收隔室中的下沉条件，保持接收隔室中的CBD浓度在其溶解度的10％以下。实验条件与实施例15的表2中提供的相同。
实施例17
用于透皮递送的合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂编号047-055)通过混合如表7所示的成分来制备：
表7：透皮合成大麻二酚制剂
赋形剂 CBD 047 CBD 048 CBD 049 CBD 050 CBD 051 CBD 052 CBD 053 CBD 054 CBD 055
CBD 4.84％ 4.98％ 4.73％ 4.99％ 4.87％ 4.89％ 5.04％ 4.83％ 5.00％
DURO-TAK 2516 95.16％ - - - - - - - -
DURO-TAK 9301 - 95.02％ - - - - - - -
DURO-TAK 2287 - - 95.27％ - - - - - -
DURO-TAK 2054 - - - 95.01％ - - - - -
DURO-TAK 2852 - - - - 95.13％ - - - -
DURO-TAK 2074 - - - - - 95.11％ - - -
DURO-TAK 2194 - - - - - - 94.96％ - -
BIO-PSA 4501 - - - - - - - 95.17％ -
BIO-PSA 4201 - - - - - - - - 95.00％
将上述成分(表7)通过搅拌混合18小时，然后使用商业台式涂布器，将基质均匀地铺展在8×14英寸的释放衬垫片材(如3M 9744)上，至厚度为0.5mm。然后将片材放入86F的烘箱中120min，以蒸发掉乙酸乙酯粘合剂溶剂。然后用手小心地施加具有低透氧性的不透明背衬膜(例如3M 9730NR膜)，以避免形成气泡和空隙，所述背衬膜用于抑制光和氧化降解。使用圆形模具(1.5英寸直径)切割贴剂(1.76sqcm)用于随后的研究。干燥后，药物粘性基质具有2-30mg/sqcm的表面密度，含有5％w/w的CBD。
然后对制备的制剂进行如下释放研究：称量贴剂(n＝3)后，移除释放衬垫，并将贴剂置于含有15ml接收介质的20ml闪烁瓶中。接收介质是pH 7.4的含0.5％Brij(O)20的PBS溶液。将小瓶在20RPM的滚筒上放置过夜。每24小时抽取一次样品，直到72小时，每次完全更换介质。然后在HPLC中运行样品，以确定CBD从不同制剂中的释放百分比。
制备的制剂也分析药物含量的均匀性。称量每种制剂的贴剂(n＝3)，除去释放衬垫，将贴剂(包括释放衬垫)置于20ml闪烁瓶中，其中含有15ml IPA:乙醇(190proof)(50:50)溶液。然后将小瓶放置在20RPM的滚筒上并放置过夜。从每个小瓶中抽取样品并在HPLC上分析，以确定每个制剂的药物含量。
在最少48hr(2天)的时段内测量CBD通过基质系统的释放百分比，释放百分比的结果在表9中提供。
表9.CBD释放百分比结果
药物含量研究表明，对于所有生产的制剂，提取物中CBD的回收百分比在96-107％之间。此外，释放研究显示，硅酮粘合剂4501在最初24小时内显示超过90％的释放。根据释放曲线，以下是CBD制剂的最佳粘合剂：BIOPSA-4501>2054＝2194>2074>2516>2852＝2287>9301。
释放研究表明，官能团和交联剂影响CBD从丙烯酸粘合剂中释放。根据目前的研究，含有-COOH官能团和交联剂的丙烯酸粘合剂显示出CBD从所有丙烯酸粘合剂贴剂中的最大释放。
实施例18
用于透皮递送的其他合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂编号057至064)通过混合如表10所示的成分来制备：
表10：透皮合成大麻二酚制剂编号057至064
赋形剂 CBD 057 CBD 058 CBD 059 CBD 060 CBD 061 CBD 062 CBD 063 CBD 064
CBD 5.0％ 5.0％ 5.0％ 4.9％ 4.8％ 4.8％ 4.9％ 4.8％
BIO-PSA 4501 95.0％ 84.6％ 84.5％ 85.0％ 83.3％ 89.7％ 86.9％ 89.6％
IPM - 10.4％ - - - - - -
IPP - - 10.5％ - - - - -
油酸 - - - 10.1％ - - - -
Transcutol P - - - - 11.9％ - - -
Brij O20 - - - - - 5.5％ - -
泊洛沙姆124 - - - - - - 8.2％ -
PGML - - - - - - - 5.6％
通过实施例17中描述的相同步骤制备用于透皮递送的合成大麻二酚制剂(057-064)。
然后对制备的透皮制剂进行如下的通量测量检测。储存在-80℃的人尸体皮肤在室温下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中解冻，并在用于研究之前目测检查是否有缺陷。然后使用标准Franz扩散池测量透皮通量，该扩散池由圆柱形供给隔室和体积为13mL的独立的水夹套圆柱形接收隔室组成。人尸体皮肤被夹在两个隔室之间，真皮侧朝向接收隔室。用如上所述制备的透皮CBD制剂填充供给隔室。用接收介质填充接收隔室，保持恒温，并不断搅拌以收集扩散通过皮肤并进入接收隔室的CBD。确认接收流体始终与皮肤接触是很重要的。每隔24小时清空接收隔室用于CBD测定，并用新鲜的接收溶液替换。为了维持接收隔室中的下沉条件，保持接收隔室中的CBD浓度小于其溶解度的10％是很重要的。在表11中提供实验条件：
表11.体外渗透性检测的实验条件
接收介质 去离子水+0.5％Brij-O(20)+0.01％叠氮化钠
接收介质体积(mL) 13
样品体积(mL) 13
样品时间间隔(hr) 24、48、72、96
Franz池扩散面积(sqcm) 1.76
膜类型 人尸体皮肤
在最少96hr(4天)的时段内测量CBD通过人尸体皮肤的通量，通量测量的结果在表12中提供。
完成通量研究后，小心取出用过的贴剂，并使用IPA:乙醇(50:50)从用过的贴剂中提取CBD。人尸体皮肤也被浸泡在IPA:乙醇(50:50)中，以便从其中提取CBD。使用HPLC分析样品。表12中的数据显示了皮肤和剩余贴剂中存在的CBD的量。
表12.CBD通量结果
实施例19
凝胶剂及其浓度对CBD通过人尸体皮肤渗透的影响。CBD凝胶制剂可以通过胶凝剂胶凝，胶凝剂包括但不限于天然聚合物，例如天然聚合物、多糖及其衍生物，例如但不限于(琼脂、海藻酸及衍生物、决明、胶原、明胶、结冷胶、瓜尔胶、果胶、角叉菜胶钾或钠、黄蓍胶、黄原胶、柯伯胶、淀粉、壳聚糖、树脂等)，合成聚合物及其衍生物，例如但不限于羧基乙烯基聚合物或卡波姆(卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971)，聚乙烯及其共聚物等，粘土如硅酸盐等，聚乙烯醇，聚丙烯酰胺，聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物(PVP、泊洛沙姆)，丙烯酸及其酯，聚丙烯酸酯共聚物，异丁烯，乙烯乙酸乙烯酯共聚物，天然橡胶，合成橡胶如苯乙烯-二烯共聚物，苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物，异戊二烯嵌段共聚物、丙烯腈丁二烯橡胶，丁基橡胶或氯丁橡胶，以及基于硅酮的压敏粘合剂，或“热熔粘合剂”。此外，除了人尸体皮肤之外，CBD可以用其它人工膜进行评价，包括但不限于纤维素膜、硅酮膜(聚二甲基硅氧烷)、脂质体包被膜、固体支持液膜、卵磷脂有机凝胶膜等。除了CBD的凝胶制剂，还可以使用其他剂型，包括但不限于软膏、霜剂、乳剂、脂质体等。
实施例20
评估了促进剂或增溶剂对CBD通过人尸体皮肤的通量的影响。CBD凝胶制剂的理想最佳组成包含二甲基亚砜(DMSO)、二甲基异山梨醇(DMI)、乳酸、吐温-20、高度纯化的二甘醇单乙醚(Transcutol P)、二丙二醇、聚乙二醇-400、丙二醇(PG)、己二醇(HG)、Lauroglycol-90。除了上述的促进剂和/或增溶剂，CBD的透皮递送还会受到以下促进剂和/或增溶剂的影响，包括但不限于水、亚砜和类似的化学品，例如但不限于(二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸基甲基亚砜、二甲基异山梨醇等)，氮酮，吡咯烷酮，例如但不限于(N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)，酯，例如但不限于(丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、油酸癸酯、单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、月桂酸月桂酯等)，脂肪酸，例如但不限于(癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸等)，醇，脂肪醇和二醇，例如但不限于(油醇、萘醇、十二醇、丙二醇、甘油等)，醚，例如但不限于(二甘醇单乙醚)，尿素，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇的酯，长链脂肪酸与甲醇、乙醇或异丙醇的酯，脂肪醇与乙酸、乳酸以及油酸二乙醇胺的酯，精油，萜烯和萜类化合物，例如但不限于(松油醇、柠檬烯、麝香草酚、桉树脑等)，表面活性剂类型促进剂(聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20等)，脂质体，囊泡，传递体(transferome)，ethanosome，聚山梨醇酯，例如但不限于(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80等)，司盘，例如但不限于(司盘80、司盘20等)，表面活性剂，例如(阴离子、阳离子、非离子和两性)，丙二醇单辛酸酯I型，丙二醇单辛酸酯II型，丙二醇二辛酸酯，中链甘油三酯，丙二醇单月桂酸酯II型，亚油酰聚氧乙烯-6甘油酯，辛酸甘油酯，油酰-聚氧乙烯-6-甘油酯，月桂酰聚氧乙烯-6-甘油酯，聚甘油-3-二油酸酯，二甘醇单乙醚，丙二醇单月桂酸酯I型等，环糊精，多元醇，尤其是1,2-丙二醇，丁二醇，甘油，聚乙二醇(m.w.100和更高)，二甲基亚砜，二甲基异山梨醇，四氢糠醇，二乙基甲苯酰胺(diethyltolumide)，单异亚丙基甘油等。本领域技术人员已知的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物或化学品可以单独使用或组合使用。
实施例21
CBD的口服生物利用度仅为13-19％。出于我们的计算目的，我们采用的平均生物利用度为15％17。因此，口服递送时递送给患者的实际剂量如表13所示。
表13：透皮剂型所需的理论剂量。
口服剂量 透皮剂量范围(mg/天)
6.2mg/天 0.93
62mg/天 9.3
所需通量＝剂量/表面积
＝0.93mg/天/表面积
＝930ug/24hr/50sqcm
＝0.78ug/sqcm/hr
因此，具有0.78ug/sqcm/hr通量的50sqcm贴剂将通过透皮途径在一天内递送0.93mg的药物，这相当于6.2mg/天的口服剂量。我们知道，6.2mg/天的剂量对减少膝关节肿胀非常有效。本发明的制剂可以递送所需量的CBD以减轻关节炎疼痛。
一些研究文章显示CBD的口服生物利用度在5-6％的范围内17,18，这表明根据首次人体生物利用度数据，可能会减小贴剂的尺寸。
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虽然已经参照本发明的具体实施例详细描述了本发明，但是对于本领域技术人员来说，显然可以在不脱离本发明的本质和范围的情况下对本发明进行各种改变和修改。

Claims (23)

1.一种透皮和/或局部药物组合物，其包含：
-约0.1％至约20％的活性剂，其选自由合成大麻二酚、天然大麻二酚及其组合组成的组；
-约35％至约99％的至少一种粘合剂和/或聚合物；
-任选地，约0.1％至约30％的至少一种渗透促进剂；
-任选地，约0.1％至约40％的胶凝剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述CBD或其衍生物通过合成途径产生。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的药物组合物，其中所述活性剂是高度纯化的大麻提取物，其包含至少约90％(w/w)的大麻二酚(CBD)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述粘合剂和/或聚合物选自由羟丙基甲基纤维素、合成聚合物及其衍生物、羧基乙烯基聚合物或卡波姆、卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971p NF、聚乙烯及其共聚物、粘土、硅酸盐、膨润土、二氧化硅、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物、丙烯酸树脂、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物、PVP、Kollidon 30、泊洛沙姆、异丁烯、乙基乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶、压敏粘合剂、bio psa 4302、bio-psa 4501、4202、丙烯酸压敏粘合剂、duro–tak 87-2156、duro-tak 387-2287、聚异丁烯、聚异丁烯低分子量、聚异丁烯中等分子量、聚异丁烯35000mw、丙烯酸共聚物、橡胶基粘合剂、热熔粘合剂、苯乙烯-丁二烯共聚物、膨润土、所有水和/或有机溶剂可溶胀的聚合物及其组合组成的组。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种渗透促进剂存在，并且选自由二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸基甲基亚砜、二甲基异山梨醇、1,3-丁二醇、氮酮、吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、酯、脂肪酸酯、丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、油酸癸酯、单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、月桂酸甲酯、月桂酸月桂酯、脂肪酸、癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸、醇、脂肪醇和二醇、油醇、萘醇、十二醇、丙二醇、甘油、醚醇、二甘醇单乙醚、尿素、甘油三酯、三醋精、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇的酯、精油、表面活性剂类型促进剂、brij、月桂酸硫酸钠、吐温、聚山梨醇酯、萜烯、萜类化合物及其组合组成的组。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种胶凝剂存在，并且选自由天然聚合物、多糖及其衍生物、琼脂、海藻酸及衍生物、决明、胶原、明胶、结冷胶、瓜尔胶、果胶、角叉菜胶钾或钠、黄蓍胶、黄原胶、柯伯胶、淀粉、壳聚糖、树脂、合成聚合物及其衍生物、羧基乙烯基聚合物或卡波姆、卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971、聚乙烯及其共聚物、粘土、硅酸盐、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物、PVP、泊洛沙姆、丙烯酸及其酯、聚丙烯酸酯共聚物、异丁烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶如苯乙烯-二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、异戊二烯嵌段共聚物、丙烯腈丁二烯橡胶、丁基橡胶或氯丁橡胶、基于硅酮的压敏粘合剂、热熔粘合剂及其组合组成的组。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由溶剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其被配制成透皮贴剂。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其被配制成透皮贴剂，其中所述透皮贴剂选自由如储库贴剂、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、缓释透皮薄膜、贮液系统、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、粘膜粘附贴剂及其组合组成的组。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其适用于治疗选自由以下组成的组的病况：头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害感受性疼痛、中枢性疼痛、炎性疼痛、纤维肌痛、药物诱导的神经性疼痛、灼痛、I型和II型复杂区域疼痛综合征和反射交感性神经营养不良(RSDS)、与AIDS相关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛以及与多发性硬化和麻痹相关的肌肉痉挛、自闭症谱系障碍(ASD)和儿童患者的自闭症谱系障碍(ASD)、肝病患者的疼痛和/或炎症、肾病患者的疼痛和/或炎症、肝癌患者的疼痛和/或炎症、治疗肾癌患者的疼痛和/或炎症、癌症患者的疼痛和/或炎症及其组合。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其被配制成透皮制剂，所述透皮制剂在选自由以下组成的组的时间内向患者应用：例如约4小时、8小时、12小时、16小时、24小时、48小时、60小时、72小时、84小时、108小时、120小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、一周、两周、三周、四周、一个月、两个月、三个月和四个月。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其可以被配制成微针。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中所述CBD或其衍生物通过合成途径产生。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其与至少一种其他活性剂共同施用，所述其他活性剂选自由镇痛剂、抗炎剂、阿片样药剂及其组合组成的组。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其进一步包含至少一种其他活性剂，所述其他活性剂选自由镇痛剂、抗炎剂、阿片样药剂及其组合组成的组。
16.一种用于治疗和/或预防和/或降低和/或控制疼痛和/或炎症的方法，其包括：
-选择需要治疗和/或预防和/或降低和/或控制疼痛和/或炎症的患者；
-局部应用权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，
从而治疗和/或预防和/或降低和/或控制患者的疼痛和/或炎症。
17.根据权利要求16所述的方法，其中用于治疗和/或预防和/或控制疼痛和/或炎症的透皮贴剂的局部应用选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。
18.根据权利要求16至17中任一项所述的方法，其进一步提供了在一时段内所述透皮贴剂活性成分的恒定递送速率，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其进一步提供了在一时段内所述透皮贴剂活性成分的稳定吸收速率，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其进一步实现了在一时段内所述透皮贴剂活性成分的恒定治疗血清水平，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其进一步实现了在一时段内所述透皮贴剂活性成分剂量的可变性降低，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。
22.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其进一步提供了在一时段内在治疗范围内所述透皮贴剂活性成分的治疗血浆浓度，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。
23.根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其中透皮贴剂的局部应用用于治疗和/或预防和/或控制选自由以下组成的组的适应症的疼痛和/或炎症：头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害感受性疼痛、中枢性疼痛、炎性疼痛、纤维肌痛、药物诱导的神经性疼痛、灼痛、I型和II型复杂区域疼痛综合征和反射交感性神经营养不良(RSDS)、与AIDS相关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛以及与多发性硬化和麻痹相关的肌肉痉挛、自闭症谱系障碍(ASD)和儿童患者的自闭症谱系障碍(ASD)、肝病患者的疼痛和/或炎症、肾病患者的疼痛和/或炎症、肝癌患者的疼痛和/或炎症、治疗肾癌患者的疼痛和/或炎症、癌症患者的疼痛和/或炎症及其组合。
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