JP2024513961A - カンナビジオールの経皮送達 - Google Patents
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Abstract
カンナビジオール又はカンナビジオール塩を単独で又はそれらの組み合わせで含む経皮薬物送達システムが提供される。経皮送達は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防のための投与頻度を減らすことにより、簡略化された治療計画で、所定の速度で所定の期間、薬物血漿濃度を提供することができる。
Description
疼痛及び炎症は、組織損傷、感染、遺伝子変化に対する体の生理学的反応である。これらの反応は、急性と慢性の2つの段階に分けることができる。急性期は、初期の非特異的な段階であり、局所的な血管拡張、毛細管透過性の増加、間質空間における体液及び血液タンパク質の蓄積、毛細管からの好中球の移動、及び炎症メディエーターの放出によって特徴付けられる。疼痛はこれらすべての炎症誘発物質によって引き起こされ、非受容末端によって発現される対応する受容体の活性化を通じて痛覚過敏にもつながる。損傷の原因となる状態が解決されない場合、炎症プロセスは亜急性/慢性炎症に向かって進行する。これは、炎症細胞の浸潤、炎症誘発性遺伝子の過剰発現、細胞シグナル伝達の調節不全、及びバリア機能の喪失などの免疫病理学的変化によって特徴付けられる1。
神経因性疼痛を含む慢性の病理学的疼痛状態は、疼痛の原因が解決しても持続し、生活の質に深刻な影響を与える可能性があるため、世界的に主要な健康問題である2。組織損傷や炎症が知覚神経系に可逆的な適応変化を引き起こし、防御的感作を引き起こす生理学的疼痛とは異なり、神経障害性疼痛では感受性の変化が持続的又は慢性的になる。さらに、神経障害性疼痛では中枢神経系の末梢神経系が損傷する。それは、有害な刺激がないときの疼痛を特徴とし、一時的な特徴として自発的である場合もあれば、感覚刺激によって引き起こされる場合もある。
関節炎は慢性疼痛炎症の典型的な例であり、心血管疾患や神経変性疾患、糖尿病、がん、喘息などの様々な疾患や状態も同様である。合成抗炎症化合物は、慢性炎症及び疼痛を制御する一般的な方法の1つである。これらの合成抗炎症薬製品には、胃の炎症や潰瘍形成、腎不全や肝不全、溶血性貧血、喘息の悪化などの共通する副作用がいくつかある。エンドカンナビノイドシステムが変形性関節症に関連する関節痛の病態生理学に積極的に関与していることを示す証拠が増えている。全体として、前臨床及び臨床データは、CB2(カンナビノイド受容体2)受容体を標的とするエンドカンナビノイドアゴニストの潜在的に効果的な抗炎症特性を裏付けている3。
大麻(マリファナ)は、米国のスケジュールI薬物である。大麻は、400以上の植物栄養素(微量栄養素)を含む開花植物である。100種類以上のテルペノイド、精油、抗酸化物質、及びカンナビノイドが大麻から抽出されている。これらすべての植物化学物質のうち、テトラヒドロカンビノール(THC)だけが顕著な精神活性効果を示した。THCには精神活性効果と治療効果があるために、THCに関する多くの研究論文が発表されている。THCとは別に、カンナビジオール(CBD)、カンビノール(CBN)、カンナビクロメン(CBC)、カンナビゲロール(CBG)、テトラヒドロカンビバリン(THCV)、デルタ9-テトラヒドロカンビノール(デルタ9THC)など、精神活性作用を伴わずに何らかの治療効果を示すいくつかの他の成分も研究されている。大麻とその誘導体は、疼痛の治療、抗菌薬、2型関連代謝障害、眼圧低下、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、てんかん、吐き気、疼痛、AIDS関連消耗性疾患、関節炎及びリウマチ、片頭痛、多発性硬化症及び麻痺に伴う筋肉のけいれん、アルコール及び麻薬の禁断症状、ストレス及びうつ病、喘息、線維筋痛症、炎症性疼痛、ならびに化学療法に伴う疼痛及び/又は炎症の治療に使用できることが示されており、これらは抗菌剤として作用する。FDAが承認したマリノール及びシンドロスにはデルタ9-THCが含まれており、これらは現在、化学療法治療に伴う吐き気、嘔吐、及び食欲不振の治療に使用されている。さらに、2016年4月、FDAは結節性硬化症複合体(TSC)、ドラベ症候群、及びレノックス・ガストー症候群の治療薬としてカンナビジオールに希少疾病用医薬品指定を与えた。カンナビジオールは、疼痛及び炎症に対して経口的に効果的な治療法である。(非特許文献1)。
現在、カンナビス・サティバから107種類のカンナビノイドが同定されている。これらの化合物は、長鎖多価不飽和脂肪酸からなる内因性カンナビノイドグループに似ている4。カンナビノイド受容体には、I)CB1及びII)CB2の2種類がある。
エンドカンナビノイドシステムは、重要な内因性脂質シグナル伝達経路の1つであり、カンナビノイド受容体、カンナビノイド受容体の内因性リガンド(エンドカンナビノイド)、及びエンドカンナビノイドの生合成と不活性化を調節する酵素で構成される。脂質シグナル伝達系は、中枢神経系、末梢神経系、内分泌系、免疫系における多くの重要な生理学的機能に関与している。これらの受容体はグアノシン結合タンパク質共役受容体のファミリーに属し、広く発現されており、それらの特定の機能、局在化、及びシグナル伝達機構によって区別される5,3。カンナビノイド受容体1(CB1)は、アデニル酸シクラーゼを阻害し、cAMPレベル及びプロテインキナーゼA(PKA)活性を低下させる。その結果、A型カリウムチャネルが活性化され、細胞のカリウムレベルが低下する。この受容体は主に脂肪組織、消化管、脊髄、副腎、甲状腺、肝臓、生殖器、免疫細胞に見られる6。
主要な非精神活性植物カンナビノイドであるカンナビジオール(CBD)は、CB1及びCB2に対して親和性がほとんどなく、CB1のパーシャルアンタゴニストとして、またCB2の弱いインバースアゴニストとして作用する7。
選択的CB2アゴニストは、様々な神経因性疼痛の前臨床モデルでかなりの効果を示している。一方、臨床研究から得られた証拠の量は増加しており、慢性疼痛及び慢性炎症性疾患(関節炎)の患者に利益をもたらすカンナビノイドシステムの可能性が確認されている。現在、治療用大麻製品を最もよく使用しているのは、慢性関節炎及び筋骨格系の痛みを持つ患者である8。
前臨床研究では、カンナビノイド受容体アゴニストが様々な急性及び慢性疼痛モデルの疼痛をブロックし、炎症が軽減されることが示されている9~11。CB1受容体アゴニストとCB2受容体アゴニストは両方とも、単独で使用するか組み合わせて使用するかにかかわらず、抗侵害受容作用を示す。CB2活性はミクログリア細胞に影響を与え、それによって神経炎症機構を軽減すると考えられている12,13。アゴニスト活性が中脳領域でのドーパミン放出を誘導し、下行性疼痛の制御とプラセボ効果に寄与するため、CB2受容体は中枢神経痛回路において特に重要であると考えられている14。炎症効果は、カンナビノイド受容体活性の上方制御によって調節され得るか、又はエンドカンナビノイドの産生が増加し、ヒト関節リウマチを模倣した炎症性関節炎の前臨床モデルにおける関節破壊の軽減がもたらされ得る8,10。同様に、CB1及びCB2受容体、タンパク質、エンドカンナビノイドは、関節リウマチと変形性関節症の両方の患者のヒト滑膜組織に見られる15。
完全フロイントアジュバント誘発性単関節炎膝関節モードを使用した場合、経皮CBD送達には、関節炎の痛みに関連した行動を緩和する治療上の可能性があり、明らかな精神活性効果を伴わずに抗炎症効果を発揮することが実証された。結果はまた、6.2mg/日の用量で膝関節の腫れが軽減され、62mg/日の用量に増やしてもそれ以上の改善が得られないことも示した16。
経口投与される薬物の多くは胃腸粘膜を刺激し、CBDを含む多くの薬物は肝臓による広範な「初回通過」不活化を受ける。本開示の組成物及び方法は、皮膚への適用を介して体循環に直接薬物送達することを目的とし、したがって、本開示の組成物及び方法は、活性薬剤が吸収後に肝臓で代謝されることを回避すること、また、胃腸への刺激も回避することで、これらの問題を克服する。
経口抗炎症薬に関連するこれらの副作用は、経皮経路を使用することで回避できる。さらに、経皮剤形を用いて薬物分子を所定の投入速度で定常的に送達することにより、経口投与による血漿濃度の山と谷を回避することができる。
カンナビジオールに関しては多数の特許が取得されているが、それらの特許の有用性は評価されていない。例の1つは特許文献1である。特許文献1にはいくつかの例が記載されているが、それらの例に関するin vitro又はin vivoのデータはない。これらのデータが不足しているため、実用性に欠けている。
特許文献2は、リザーバー及び粘着性マトリックスパッチの例を提供している。これらすべての例には、カンナビジオール単独ではなく、カンナビノイドの混合物(デルタ-8-THC、デルタ-9-THC、カンナビジオール、及びカンナビノールなど)が含まれている。THCは精神活性剤であり、依存性物質であるため、その有用性は限られている。
経口経路に関連する欠点を克服できる、カンナビジオールの改善された薬物送達システムが必要とされている。カンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物の、単独又はそれらの組み合わせでの経皮送達は、経口薬物送達に関連する課題に対処できる。本開示は、上記のすべての欠点に対処し、現実世界で有用な特許を提供する。さらに、本開示は、カンナビジオールの植物源よりもより制御された環境で製造されるカンナビジオールの合成バージョンの使用を提供する。さらに、カンナビジオールの合成バージョンは、不純物が含まれたバージョンと比較して、より高い透過性を提供できる。さらに、本開示は、例えば、合成カンナビジオールを1日間、及び/又は2日間、及び/又は3日間、及び/又は4日間、及び/又は5日間、及び/又は6日間、及び/又は7日間、及び/又は最大15日間送達することができる経皮マトリックスパッチを対象とする。
本明細書で引用したすべての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Costa,B.The non-psychoactive cannabis constituent cannabidiol is an orally effective therapeutic agent in rat chronic inflammatory and neuropathic pain.European Journal of Pharmacology.556巻、1-3号、2007年2月5日、75~83頁
経皮薬物送達では、経皮パッチ又は経皮組成物が皮膚表面に局所的に適用される。経皮パッチ又は経皮組成物の局所適用期間中、薬物は継続的に放出され、無傷の皮膚を通して(経細胞経路、細胞間経路及び経付属器官経路を介して)送達され、全身効果を達成する。したがって、経皮組成物又は経皮パッチは、一度適用されると、一日中、又は適用期間によっては1日を超えて、可能性としては最長1週間まで、体循環に薬物を送達することができる。
経皮送達は、カンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物の、単独で又はそれらの組み合わせでの投与頻度を減少させることができる。経皮送達を介して、カンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物の、単独で又はそれらの組み合わせでの経皮組成物又は経皮製剤又は経皮パッチは、皮膚に局所的に適用することができ、それによって局所適用の期間中ずっと薬物を送達することができる。必要に応じて、局所適用の期間は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、1週間に1回であり得る。したがって、経皮送達は、投与頻度を減らすことにより、経口送達の複数回投与計画を克服することができる。
さらに、経皮薬物送達では、薬物は局所適用期間中、ゆっくりと継続的に送達されるため、1日の複数回投与に伴う薬物血漿濃度の山と谷がない。したがって、カンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物の、単独で又はそれらの組み合わせでの経皮送達により、患者は薬物の血漿濃度が大幅に変化することなく、薬物の治療効果を長期間得ることができる。
薬剤が経口投与される場合、そのバイオアベイラビリティは通常、不完全な吸収と初回通過代謝により低下するが、これは患者によって異なる場合がある。本開示の組成物は、経皮送達において、活性薬剤が皮膚を介して体循環に直接送達され、初回通過肝代謝を回避することで、所望の治療活性を達成するために必要な薬剤が少なくなり、結果として悪影響や副作用が少なくなるため、これらの問題を克服する。カンナビノールは脂溶性が高く、経口投与後は肝臓で初回通過代謝を受けるため、投与量のうち体循環に到達するのはわずか10%~20%であるため、経口投与と比較して、経皮送達ではより低用量のカンナビジオールで望ましい治療効果が得られる。経皮送達は簡単かつ非侵襲的で好都合である。患者自身が経皮パッチ又は経皮組成物を局所的に適用することができるため、経皮パッチや経皮組成物の投与には医師の監督は必要ない。
さらに、何らかの悪影響、副作用又は緊急事態が生じた場合、経皮送達では、経皮パッチ又は経皮組成物を皮膚から剥がすことにより、いつでも治療を終了する自由が与えられる。
疼痛及び/又は炎症を予防する上記の理由により、経皮送達は、従来の送達システムに比べて、患者に優しく、簡素化され、便利な治療計画を提供することができる。経皮送達は、カンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物の、単独で又はそれらの組み合わせでの投与頻度を減少させることができる。必要に応じて、投与頻度は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、週に1回であり得る。
薬物の組み合わせを経皮投与することにより、2つ以上の薬物を同時に送達することができる。必要に応じて、薬物の組み合わせを含む経皮パッチ又は経皮組成物の投与頻度は、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回であり得る。それは患者のコンプライアンスにとって大きな利点となる。
本開示は、カンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物を、単独で又はそれらの組み合わせで、経皮送達のための剤形に含む医薬組成物を提供する。本開示は、カンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物を、単独で又はそれらの組み合わせで、0.01%~95%w/w又はw/vの範囲で含む医薬組成物を提供する。本開示は、経皮液体製剤、経皮半固体製剤、又はマトリックスパッチ製剤として製剤化される医薬組成物を提供する。本開示は、溶媒、ゲル化剤、ポリマー、浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚刺激軽減剤、緩衝剤、pH安定剤、可溶化剤、懸濁化剤、分散剤、安定剤、可塑剤、界面活性剤、酸化防止剤、酸化剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される有効量の担体又は成分をさらに含む医薬組成物を提供する。本開示は、溶媒、ゲル化剤、ポリマー、浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚刺激軽減剤、緩衝剤、pH安定剤、可溶化剤、懸濁化剤、分散剤、安定剤、可塑剤、界面活性剤、酸化防止剤、酸化剤、充填剤、感圧接着剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される有効量の担体又は成分を0.01%~95%w/w又はw/vの範囲でさらに含む医薬組成物を提供する。本開示は、担体が0.01%~99.8%w/w又はw/vの範囲で存在する医薬組成物を提供する。本開示は、経皮パッチとして製剤化される医薬組成物を提供する。本開示は、経皮パッチとして製剤化される医薬組成物を提供し、この経皮パッチは、リザーバーパッチ、マイクロリザーバーパッチ、マトリックスパッチ、感圧接着パッチ、徐放性経皮フィルム、液体リザーバーシステム、マイクロリザーバーパッチ、マトリックスパッチ、感圧接着パッチ、粘膜接着パッチ、及びそれらの組み合わせなどの群から選択される。本開示は、頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、急性痛、慢性痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、中枢性疼痛、炎症性疼痛、線維筋痛症、薬物誘発性神経障害性疼痛、灼熱痛、複合性局所疼痛症候群I型及びII型、反射性交感神経性ジストロフィー(RSDS)、AIDSに関連する疼痛と消耗性、関節炎とリウマチ、片頭痛、多発性硬化症と麻痺に関連する筋痙縮の治療に適応される医薬組成物を提供する。本開示は、1日1回、1日2回、1日3回、1~8時間に1回、1~24時間に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、8~約13日に1回、2週間に1回、15日~約30日に1回からなる群から選択される投与計画で投与できる経皮製剤として製剤化される医薬組成物を提供する。本開示は、マイクロニードルとして製剤化され得る医薬組成物を提供する。本開示は、前記CBD又はその誘導体が合成経路又は生合成経路によって生成される医薬組成物を提供する。
本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御を必要とする患者を選択すること;本明細書に開示される医薬組成物を局所的に適用することを含む、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のための方法を提供する。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のための方法を提供し、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のための経皮パッチの局所適用は、1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、10日に1回からなる群から選択される。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のための方法であって、さらに、経皮パッチの活性成分の一定速度の送達を一定期間にわたって提供する方法を提供する。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のための方法であって、さらに経皮パッチの活性成分の一定期間にわたる安定した吸収速度を提供する方法を提供する。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のための方法であって、さらに経皮パッチの活性成分の一定の血清レベルを一定期間にわたって達成する方法を提供する。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のための方法であって、さらに一定期間にわたる経皮パッチの活性成分の投与量の変動の低減を達成する方法を提供する。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のための方法であって、さらに、治療範囲内の経皮パッチの活性成分の血漿濃度を一定期間にわたって提供する方法を提供する。
本開示は、カンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物を、単独で又はそれらの組み合わせで、経皮送達用の剤形で含む医薬組成物を提供する。本開示は、カンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物を、単独で又はそれらの組み合わせで、0.01%~95%w/w又はw/vの範囲で含む医薬組成物を提供する。本開示は、経皮液体製剤、経皮半固体製剤、又はマトリックスパッチ製剤として製剤化される医薬組成物を提供する。本開示は、溶媒、ゲル化剤、ポリマー、浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚刺激軽減剤、緩衝剤、pH安定剤、可溶化剤、懸濁化剤、分散剤、安定剤、可塑剤、界面活性剤、酸化防止剤、酸化剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される有効量の担体又は成分をさらに含む医薬組成物を提供する。本開示は、溶媒、ゲル化剤、ポリマー、浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚刺激軽減剤、緩衝剤、pH安定剤、可溶化剤、懸濁化剤、分散剤、安定剤、可塑剤、界面活性剤、酸化防止剤、酸化剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される有効量の担体又は成分を0.01%~95%w/w又はw/vの範囲内でさらに含む医薬組成物を提供する。本開示は、担体が0.01%~99.8%w/w又はw/vの範囲で存在する医薬組成物を提供する。本開示は、経皮パッチとして製剤化される医薬組成物を提供する。本開示は、経皮パッチとして製剤化される医薬組成物を提供し、この経皮パッチは、リザーバーパッチ、マイクロリザーバーパッチ、液体リザーバーシステム、マイクロリザーバーパッチ、マトリックスパッチ、感圧接着パッチ、粘膜接着パッチ、及びそれらの組み合わせ、接着性マトリックスパッチ、非接着性マトリックスパッチ、感圧性接着性マトリックスパッチ、徐放性経皮フィルム、接着性マトリックスパッチ中の薬物などの、制限のない経皮マトリックスパッチなどの群から選択される。本開示は、頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、急性痛、慢性痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、中枢性疼痛、炎症性疼痛、線維筋痛症、薬物誘発性神経障害性疼痛、灼熱痛、複合性局所疼痛症候群I型及びII型、反射性交感神経性ジストロフィー(RSDS)、AIDSに関連する疼痛と消耗性、関節炎とリウマチ、片頭痛、多発性硬化症と麻痺に関連する筋痙縮、自閉症スペクトラム症(ASD)及び小児患者の自閉症スペクトラム症(ASD)、肝疾患患者の疼痛及び/又は炎症、腎疾患患者の疼痛及び/又は炎症、肝がん患者の疼痛及び/又は炎症、腎臓がん患者の疼痛及び/又は炎症の治療、がん患者の疼痛及び/又は炎症、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される症状の治療に適応される医薬組成物を提供する。本開示は、例えば、約4時間、8時間、12時間、16時間、24時間、48時間、60時間、72時間、84時間、108時間、120時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12、日、13、日、14日、1週間、2週間、3週間、4週間、1か月、2か月、3か月、及び4か月からなる群から選択される時間にわたって患者に適用される、経皮製剤として製剤化される医薬組成物を提供する。本開示は、マイクロニードルとして製剤化され得る医薬組成物を提供する。本開示は、前記CBD又はその誘導体が合成経路又は生合成経路によって生成される医薬組成物を提供する。
本開示は、カンナビジオール(CBD)を経皮送達用の剤形で含む医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、約9%~約12%w/wのCBD;任意選択で、約30%~約99%の溶媒;任意選択で、約1%~約20%の浸透促進剤を含み、この組成物のpHは約4.0~8.0に維持される。本開示は、経皮液体製剤、経皮半固体製剤、又は経皮ポリマーマトリックス製剤として製剤化される医薬組成物を提供する。本開示は、ゲル化剤、ポリマー、皮膚軟化剤、皮膚刺激軽減剤、緩衝剤、pH安定剤、可溶化剤、懸濁化剤、分散剤、安定剤、可塑剤、界面活性剤、酸化防止剤、酸化剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される有効量の担体又は成分をさらに含む医薬組成物を提供する。本開示は、ゲル化剤、ポリマー、皮膚軟化剤、皮膚刺激軽減剤、緩衝剤、pH安定剤、可溶化剤、懸濁化剤、分散剤、安定剤、可塑剤、界面活性剤、酸化防止剤、酸化剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される有効量の担体又は成分を0.01%~95%w/w又はw/vの範囲でさらに含む医薬組成物を提供する。本開示は、経皮パッチとして製剤化される医薬組成物を提供する。本開示は、経皮パッチとして製剤化された医薬組成物を提供し、この経皮パッチは、リザーバーパッチ、マイクロリザーバーパッチ、マトリックスパッチ、感圧接着パッチ、徐放性経皮フィルム、液体リザーバーシステム、マイクロリザーバーパッチ、マトリックスパッチ、感圧接着パッチ、粘膜接着パッチ、及びそれらの組み合わせなどの群から選択される。本開示は、1日1回、1日2回、1日3回、1~8時間に1回、1~24時間に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、8~約13日に1回、2週間に1回、15日~約30日に1回からなる群から選択される投与計画で投与できる経皮製剤として製剤化される医薬組成物を提供する。本開示は、マイクロニードルとして製剤化され得る医薬組成物を提供する。本開示は、前記CBD又はその誘導体が合成経路によって生成される医薬組成物を提供する。
本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御を必要とする患者を選択すること;本明細書に開示される医薬組成物を局所的に適用することを含む、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は軽減及び/又は制御のための方法を提供する。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のための方法を提供し、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のための経皮パッチの局所適用は、1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、10日に1回からなる群から選択される。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のための方法であって、さらに、経皮パッチの活性成分の一定速度の送達を一定期間にわたって提供する方法を提供する。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のための方法であって、さらに経皮パッチの活性成分の一定期間にわたる安定した吸収速度を提供する方法を提供する。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のための方法であって、さらに経皮パッチの活性成分の一定の血清レベルを一定期間にわたって達成する方法を提供する。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のための方法であって、さらに一定期間にわたる経皮パッチの活性成分の投与量の変動の低減を達成する方法を提供する。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のための方法であって、さらに、治療範囲内の経皮パッチの活性成分の血漿濃度を一定期間にわたって提供する方法を提供する。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のための方法であって、経皮パッチの局所適用は、頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、急性痛、慢性痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、中枢性疼痛、炎症性疼痛、線維筋痛症、薬物誘発性神経障害性疼痛、灼熱痛、複合性局所疼痛症候群I型及びII型、反射性交感神経性ジストロフィー(RSDS)、AIDSに関連する疼痛と消耗性、関節炎とリウマチ、片頭痛、多発性硬化症と麻痺に関連する筋痙縮、自閉症スペクトラム症(ASD)及び小児患者の自閉症スペクトラム症(ASD)、肝疾患患者の疼痛及び/又は炎症、腎疾患患者の疼痛及び/又は炎症、肝がん患者の疼痛及び/又は炎症、腎臓がん患者の疼痛及び/又は炎症の治療、がん患者の疼痛及び/又は炎症、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される症状の疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のためのものである方法を提供する。
本開示は、合成カンナビジオール、天然カンナビジオール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される約0.1%~約20%の活性薬剤;約35%~約99%の少なくとも1つの接着剤及び/又はポリマー;任意選択で、約0.1%~約30%の少なくとも1つの浸透促進剤;任意選択で、約0.1%~約40%のゲル化剤を含む経皮及び/又は局所医薬組成物を提供する。本開示は、前記CBD又はその誘導体が合成経路によって生成される経皮及び/又は局所医薬組成物を提供する。本開示は、活性薬剤が少なくとも約90%(w/w)のカンナビジオール(CBD)を含む高純度大麻抽出物である経皮及び/又は局所医薬組成物を提供する。本開示は、接着剤及び/又はポリマーが、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、合成ポリマー及びその誘導体、カルボキシビニルポリマー又はカルボマー、carbopol(登録商標)940、carbopol(登録商標)934、carbopol(登録商標)971pNF、ポリエチレン、及びそのコポリマー、粘土、ケイ酸塩、ベントナイト、二酸化ケイ素、ポリビニルアルコール、アクリルポリマー、オイドラギット、アクリル酸エステル、ポリアクリラートコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドンホモポリマー及びポリビニルピロリドンコポリマー、PVP、Kollidon(登録商標)30、ポロキサマー、イソブチレン、酢酸エチルビニルコポリマー、天然ゴム、合成ゴム、感圧接着剤、bio psa(登録商標)4302、bio-psa(登録商標)4501、4202、アクリル系感圧接着剤、duro-tak(登録商標)87-2156、duro-tak(登録商標)387-2287、ポリイソブチレン、低分子量ポリイソブチレン、中分子量ポリイソブチレン、35000mwのポリイソブチレン、アクリルコポリマー、ゴム系接着剤、ホットメルト接着剤、スチレン-ブタジエンコポリマー、ベントナイト、すべての水及び/又は有機溶媒で膨潤可能なポリマー、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される経皮及び/又は局所医薬組成物を提供する。本開示は、少なくとも1つの浸透促進剤が存在し、それがジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、デシメチルスルホキシド、ジメチルイソソルビド、1,3-ブタンジオール、アゾン、ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン、エステル、脂肪酸エステル、モノラウリン酸プロピレングリコール、エタン酸ブチル、エタン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、エタン酸メチル、オレイン酸デシル、モノオレイン酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ラウリル、脂肪酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、アルコール、脂肪族アルコール及びグリコール、オレイルアルコール、ナタノール、ドデカノール、プロピレングリコール、グリセロール、エーテルアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、尿素、トリグリセリド、トリアセチン、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪族アルコールのエステル、精油、界面活性剤型促進剤、brij(登録商標)、ラウリル硫酸ナトリウム、Tween(登録商標)、ポリソルベート、テルペン、テルペノイド及びそれらの組み合わせからなる群から選択される経皮及び/又は局所医薬組成物を提供する。本開示は、少なくとも1つのゲル化剤が存在し、それが天然ポリマー、多糖類及びその誘導体、寒天、アルギン酸及び誘導体、カッシアトラ、コラーゲン、ゼラチン、ジェラム(gellum)ガム、グアーガム、ペクチン、カラギーナンカリウム又はナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、コーパル、デンプン、キトサン、樹脂、合成ポリマー及びその誘導体、カルボキシビニルポリマー又はカルボマー、carbopol(登録商標)940、carbopol(登録商標)934、carbopol(登録商標)971、ポリエチレン及びそのコポリマー、粘土、ケイ酸塩、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドンホモポリマー及びポリビニルピロリドンコポリマー、PVP、ポロキサマー、アクリル酸そのエステル、ポリアクリラートコポリマー、イソブチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、天然ゴム、スチレン-ジエンコポリマー、スチレン-ブタジエンブロックコポリマー、イソプレンブロックコポリマー、アクリロニトリルブタジエンゴム、ブチルゴム又はネオプレンゴムなどの合成ゴム、シリコーン系の感圧接着剤、ホットメルト接着剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される経皮及び/又は局所医薬組成物を提供する。本開示は、溶媒、皮膚軟化剤、皮膚刺激軽減剤、緩衝剤、pH安定剤、可溶化剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、可塑剤、界面活性剤、酸化防止剤、酸化剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される担体又は成分を有効量でさらに含む経皮及び/又は局所医薬組成物を提供する。本開示は、経皮パッチとして製剤化される経皮及び/又は局所医薬組成物を提供する。本開示は、経皮パッチとして製剤化される経皮及び/又は局所医薬組成物を提供し、経皮パッチは、リザーバーパッチ、マイクロリザーバーパッチ、マトリックスパッチ、感圧接着パッチ、徐放性経皮フィルム、液体リザーバーシステム、マイクロリザーバーパッチ、マトリックスパッチ、感圧接着パッチ、粘膜接着パッチ、及びそれらの組み合わせなどの群から選択される。本開示は、頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、急性痛、慢性痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、中枢性疼痛、炎症性疼痛、線維筋痛症、薬物誘発性神経障害性疼痛、灼熱痛、複合性局所疼痛症候群I型及びII型、反射性交感神経性ジストロフィー(RSDS)、AIDSに関連する疼痛と消耗性、関節炎とリウマチ、片頭痛、多発性硬化症と麻痺に関連する筋痙縮、自閉症スペクトラム症(ASD)及び小児患者の自閉症スペクトラム症(ASD)、肝疾患患者の疼痛及び/又は炎症、腎疾患患者の疼痛及び/又は炎症、肝がん患者の疼痛及び/又は炎症、腎臓がん患者の疼痛及び/又は炎症の治療、がん患者の疼痛及び/又は炎症、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される症状の治療に適応される経皮及び/又は局所医薬組成物を提供する。本開示は、例えば、約4時間、8時間、12時間、16時間、24時間、48時間、60時間、72時間、84時間、108時間、120時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12、日、13、日、14日、1週間、2週間、3週間、4週間、1か月、2か月、3か月、及び4か月からなる群から選択される時間にわたって患者に適用される、経皮製剤として製剤化される経皮及び/又は局所医薬組成物を提供する。本開示は、マイクロニードルとして製剤化され得る経皮及び/又は局所医薬組成物を提供する。本開示は、前記CBD又はその誘導体が合成経路によって生成される経皮及び/又は局所医薬組成物を提供する。本開示は、鎮痛剤、抗炎症剤、オピオイド剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの追加の活性薬剤と同時投与される経皮及び/又は局所医薬組成物を提供する。本開示は、鎮痛剤、抗炎症剤、オピオイド剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの追加の活性薬剤をさらに含む経皮及び/又は局所医薬組成物を提供する。
本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は軽減及び/又は制御を必要とする患者を選択すること;本明細書に開示される医薬組成物を局所的に適用することにより、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は軽減及び/又は制御することを含む、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は軽減及び/又は制御のための方法を提供する。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は軽減及び/又は制御のための方法を提供し、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のための経皮パッチの局所適用は、1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、及び10日から最大30日に1回からなる群から選択される。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は軽減及び/又は制御のための方法であって、1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、及び10日から最大30日に1回からなる群から選択される期間にわたって、経皮パッチの活性成分の一定速度の送達をさらに提供する方法を提供する。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は軽減及び/又は制御のための方法であって、1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、及び10日から最大30日に1回からなる群から選択される期間にわたって、経皮パッチの活性成分の安定した吸収速度をさらに提供する方法を提供する。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は軽減及び/又は制御のための方法であって、1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、及び10日から最大30日に1回からなる群から選択される期間にわたって、経皮パッチの活性成分の一定の治療血清レベルをさらに達成する方法を提供する。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は軽減及び/又は制御のための方法であって、1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、及び10日から最大30日に1回からなる群から選択される期間にわたって、経皮パッチの活性成分の投与量の変動の減少をさらに達成する方法を提供する。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は軽減及び/又は制御のための方法であって、1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、及び10日から最大30日に1回からなる群から選択される期間にわたって、治療範囲内の経皮パッチの活性成分の治療血漿濃度をさらに提供する方法を提供する。本開示は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は軽減及び/又は制御のための方法を提供し、経皮パッチの局所適用は、頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、急性痛、慢性痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、中枢性疼痛、炎症性疼痛、線維筋痛症、薬物誘発性神経障害性疼痛、灼熱痛、複合性局所疼痛症候群I型及びII型、反射性交感神経性ジストロフィー(RSDS)、AIDSに関連する疼痛と消耗性、関節炎とリウマチ、片頭痛、多発性硬化症と麻痺に関連する筋痙縮、自閉症スペクトラム症(ASD)及び小児患者の自閉症スペクトラム症(ASD)、肝疾患患者の疼痛及び/又は炎症、腎疾患患者の疼痛及び/又は炎症、肝がん患者の疼痛及び/又は炎症、腎臓がん患者の疼痛及び/又は炎症の治療、がん患者の疼痛及び/又は炎症、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される症状の疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のためのものである。
本開示は、本明細書に記載の適応症を治療するための薬剤を製造するための本発明の組成物の使用を提供する。
さらなる実施形態によれば、本開示は、医薬において使用するのに有効な量、そして最も好ましくは、対象の疾患又は障害を治療するための医薬として使用するのに有効な量での、上記の医薬組成物の使用を提供する。
さらなる実施形態によれば、本開示は、医薬において使用するのに有効な量、そして最も好ましくは、対象の疾患又は障害を治療するための医薬として使用するのに有効な量での、上記の医薬組成物の使用を提供する。
さらに別の実施形態によれば、本開示は、医薬において使用するのに有効な量、そして最も好ましくは、対象の疾患に関連する疾患又は障害を治療するための医薬として使用するのに有効な量での、上記の医薬組成物及び少なくとも1つの追加の治療薬の使用を提供する。
詳細な説明
カンナビノイドは、大麻種によって生成される21個の炭素を含むテルペノフェノール化合物のグループである。カンナビノイドは合成的に生成されることもある。以下、「カンナビノイド」という用語は、脳内の神経伝達物質放出を抑制する細胞上のカンナビノイド受容体に作用する、多様な化合物のクラスを指す。これらの受容体タンパク質には、エンドカンナビノイド(ヒト及び動物によって体内で自然に生成される)、フィトカンナビノイド(大麻やその他の植物に見いだされる)、及び合成カンナビノイドが含まれる。親油性カンナビノイドは、通常、エンドカンナビノイド(最も典型的には哺乳類エンドカンナビノイド);植物由来のフィトカンナビノイド;及び合成カンナビノイドとして分類される。このようなカンナビノイドは、次のサブクラスにも分類されることがよくある:カンナビゲロール(CBG);カンナビクロメン(CBC);カンナビジオール(CBD;CBDL);テトラヒドロカンナビノール(THC);カンナビノール(CBN);カンナビシクロール(CBL);カンナビエルソイン(CBE);及びカンナビトリオール(CBT)。
カンナビノイドは、大麻種によって生成される21個の炭素を含むテルペノフェノール化合物のグループである。カンナビノイドは合成的に生成されることもある。以下、「カンナビノイド」という用語は、脳内の神経伝達物質放出を抑制する細胞上のカンナビノイド受容体に作用する、多様な化合物のクラスを指す。これらの受容体タンパク質には、エンドカンナビノイド(ヒト及び動物によって体内で自然に生成される)、フィトカンナビノイド(大麻やその他の植物に見いだされる)、及び合成カンナビノイドが含まれる。親油性カンナビノイドは、通常、エンドカンナビノイド(最も典型的には哺乳類エンドカンナビノイド);植物由来のフィトカンナビノイド;及び合成カンナビノイドとして分類される。このようなカンナビノイドは、次のサブクラスにも分類されることがよくある:カンナビゲロール(CBG);カンナビクロメン(CBC);カンナビジオール(CBD;CBDL);テトラヒドロカンナビノール(THC);カンナビノール(CBN);カンナビシクロール(CBL);カンナビエルソイン(CBE);及びカンナビトリオール(CBT)。
カンナビジオール IUPAC名 2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキス-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオール 化学式:C21H30O2 分子量:314.46ダルトン 化学構造を式Iとして下に示す。
テトラヒドロカンビノール(THC) IUPAC名 (-)-(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オール 化学式:C21H30O2 分子量:314.47ダルトン。化学構造を式IIとして下に示す。
本明細書で使用される場合、大麻という用語は、大麻及びその誘導体の単独又はその組み合わせのすべての薬学的に許容される形態を指し、例えば、限定するものではないが以下の形態にあるもの:例えば、遊離塩基又は塩又は異性体又は非晶質又は結晶又は共結晶又は固溶体又はプロドラッグ又はアナログ又は誘導体又は代謝物を指す。例えば、カンナビジオールの遊離塩基又はその塩又はその異性体又はその非晶質形態又はその結晶形態又はその共結晶形態又はその固溶体又はそのプロドラッグ又はそのアナログ又はその誘導体又は合成形態。化合物は、例えば、酸付加塩もしくは塩基塩などの薬学的に許容される塩、又は水和物を含む溶媒和物の形態であり得る。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成され、例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩である。適切な塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成され、例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びジエタノールアミンの塩である。
本明細書で使用される場合、「カンナビジオール」という用語には、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物、それらの単独又はそれらの組み合わせが含まれる。本明細書で使用される場合、「カンナビジオール」という用語は、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、及びその合成形態を、単独で、あるいはそれらの組み合わせで含む。特定の実施形態では、CBDは高度に精製されている。特定の実施形態では、CBDは、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、又は99.75%(w/w)のCBDを含む高純度大麻抽出物として存在する。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、本明細書に開示されるCBDを、製剤の約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約9.1%、約9.2%、約9.3%、約9.4%、約9.5%、約9.6%、約9.7%、約9.8%、約9.9%、約9.25%、約9.5%、約9.75%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約75%、及び約80%の濃度で含み得る。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、製剤の約1~25%、約3%~約6%、約5%~約20%、約8%~約15%、又は約9%~約14%、約9%~約13%、約9%~約12%(w/w)の濃度でCBDを含み得る。
特定の実施形態では、CBDの用量は、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、又は45mg/kg/日よりも多い。特定の実施形態では、CBDの用量は、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、又は275mg/日よりも多い。
一実施形態では、CBDは、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、又は99.75%(w/w)CBDを含む高純度大麻抽出物として存在する。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩又は遊離塩基の付加塩が含まれる。カンナビジオールの「薬学的に許容される塩」という用語は、その範囲内で、考えられるすべての異性体及びそれらの混合物、ならびに任意の薬学的に許容される代謝産物、生体前駆体及び/又はプロドラッグ、例えば、本開示の化合物の1つとは異なる構造式を有するが、それでも哺乳動物、特にヒトなどの対象に投与すると、in vivoで直接的又は間接的に本開示の化合物に変換される化合物を含む。
本明細書で使用される場合、用語「対象」及び「患者」は互換的に使用される。本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、動物、好ましくは非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど)及び霊長類(例えば、サル及びヒト)などの哺乳動物を指し、最も好ましくはヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、家畜(例えば、ウマ、ブタ、又はウシ)又はペット(例えば、イヌ又はネコ)などの非ヒト動物である。特定の実施形態では、対象はヒトである。本明細書で使用される「薬剤」という用語は、疾患又は状態の予防、治療、管理及び/又は診断に使用するための任意の分子、化合物、方法論及び/又は物質を指す。本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、疾患又は状態の発症(development)、再発、又は発症(onset)、及びその1つ以上の症状を予防することで、別の治療法の予防効果を強化又は改善し、疾患又は状態の重症度、期間を軽減し、疾患又は状態の1つ以上の症状を改善し、疾患又は状態の進行の予防し、疾患又は状態の退行をもたらし、及び/又は別の治療法の治療効果を強化又は改善するのに十分な治療の量を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という語句は、連邦政府又は州政府の規制当局によって承認されているか、米国薬局方、欧州薬局方、又は動物、より具体的にはヒトで使用するための他の一般に認められた薬局方に収載されていることを意味する。
本明細書で使用される場合、「治療薬」という用語は、疾患又は障害を治療及び/又は管理するために使用される任意の分子、化合物、及び/又は物質を指す。
本明細書で使用される場合、「療法」という用語は、疾患又は状態、又はその1つ以上の症状の予防、治療及び/又は管理に使用できる任意の方法、組成物、及び/又は薬剤を指し得る。特定の実施形態では、「療法」という用語は、小分子療法を指す。
本明細書で使用される場合、「療法」という用語は、疾患又は状態、又はその1つ以上の症状の予防、治療及び/又は管理に使用できる任意の方法、組成物、及び/又は薬剤を指し得る。特定の実施形態では、「療法」という用語は、小分子療法を指す。
本明細書で使用される「誘導体」又は「誘導体化された」という用語には、例えば、本開示の化合物、又は植物源から抽出された化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの混合物の化学修飾が含まれる。すなわち、「誘導体」は、所与の対象において改善された薬理学的機能活性を誘導することができる、本開示の化合物の機能的等価物であり得る。
本明細書で使用される場合、「組成物」及び「製剤」という用語は互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、「経皮マトリックスパッチ」及び「マトリックスパッチ」という用語は互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、「経皮マトリックスパッチ」及び「マトリックスパッチ」という用語は互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、「経皮送達」という用語は、皮膚を通した体循環への薬物の送達を意味する。
本明細書で使用される場合、合成カンナビノイドには少なくとも以下が含まれる:
AM-087は、側鎖の3位が置換されたΔ8THCのカンナビノイドアゴニスト誘導体であり、強力なCB1アゴニストである鎮痛薬である。AM-251は、CB1カンナビノイド受容体のインバースアゴニストであり、SR141716A(リモナバン)と構造的に類似しており、どちらもビアリールピラゾールカンナビノイド受容体アンタゴニスト及びμ-オピオイド受容体アンタゴニストである。メタナンダミド(AM-356)はアナンダミドの安定なキラルアナログであり、CB1で17.9nM、CB2で868nMのKiでカンナビノイド受容体に作用する。AM-374(パルミチルスルホニルフルオリド)。AM-381(ステアリルスルホニルフルオリド)。N-アラキドノイルアミノフェノールとしても知られるAM404は、パラセタモール(アセトアミノフェン)の活性代謝物であり、エンドカンナビノイド、COX、及びTRPVシステムに対する活性を通じてその鎮痛作用を誘導すると考えられており、これらはすべて疼痛及び体温調節経路に存在する。AM-411はカンナビノイド作動薬である鎮痛薬である。AM-411は強力かつかなり選択的なCB1完全アゴニストであり、鎮痛、鎮静、抗不安などの他のカンナビノイドアゴニストと同様の効果をもたらす。AM-630(6-ロドプラバドリン(lodopravadoline))は、カンナビノイド受容体CB2に対する強力かつ選択的なインバースアゴニストとして作用し、選択性は、それらが弱いパーシャルアゴニストとして作用するCB1を超える。AM-661(1-(N-メチル-2-ピペリジン)メチル-2-メチル-3-(2-ヨード)ベンゾイルインドール)。JWH-018(1-ペンチル-3-(1-ナフトイル)インドール)又はAM-678は、CB1及びCB2カンナビノイド受容体の両方で完全なアゴニストとして作用し、CB2に対してある程度の選択性を有するナフトイルインドールファミリーの鎮痛薬である。AM-679は、カンナビノイド受容体に対する中程度に強力なアゴニストとして作用する。AM-694(1-(5-フルオロペンチル)-3-(2-ヨードベンゾイル)インドール)は、カンナビノイド受容体CB1に対する強力かつ選択的なアゴニストとして作用する。AM-735(3-ボルニル-Δ8-THC)、混合CB1/CB2アゴニスト。AM-855は、CB1とCB2の両方で鎮痛性カンナビノイドアゴニストであり、CB1に対して中程度の選択性を有する。AM-881(アナンダミドの塩素置換立体異性体であり、CB1でKi=5.3nM、CB2で95nM。AM-883 アナンダミドのアリル置換立体異性体であり、CB1でKi=9.9nM、CB2で226nM。AM-905は、CB1カンナビノイド受容体に対する強力かつ適度に選択的なアゴニストとして作用する鎮痛性カンナビノイドである。AM-906は、カンナビノイドアゴニストである鎮痛薬であり、CB1カンナビノイド受容体に対する強力かつ選択的なアゴニストである。AM-919は、CB1とCB2の両方に対して強力な鎮痛性カンナビノイド受容体アゴニストである。AM-926は、CB1とCB2の両方に対する強力なアゴニストであり、CB1に対して中程度の選択性を有する。AM-938は、カンナビノイド受容体アゴニストである鎮痛薬であり、依然としてCB1とCB2の両方で強力なアゴニストであるが、CB2に対して適度に選択的である。AM-1116(アナンダミドのジメチル化立体異性体)。AM-1172(FAAH加水分解に耐性のあるAEA取り込みの強力かつ選択的な阻害剤となるように特別に設計されたエンドカンナビノイドアナログ)。AM-1220は、カンナビノイド受容体CB1に対する強力かつ中程度に選択的なアゴニストである。AM-1221は、カンナビノイド受容体CB2に対する強力かつ選択的なアゴニストとして作用する。AM-1235(1-(5-フルオロペンチル)-3-(ナフタレン-1-オイル)-6-ニトロインドール)は、カンナビノイド受容体CB1に対する強力かつ適度に選択的なアゴニストとして作用する。AM-1241(1-(メチルピペリジン-2-イルメチル)-3-(2-ヨード-5-ニトロベンゾイル)インドール)は、カンナビノイド受容体CB2に対する強力かつ選択的なアゴニストであり、哺乳類、特に痛覚過敏やアロディニアなどの「非定型」の疼痛に対して鎮痛効果がある。また、哺乳動物モデルにおける筋萎縮性側索硬化症の治療にも有効であることが示されている。AM-1248は、カンナビノイド受容体CB1とCB2の両方に対して中程度に強力なアゴニストとして作用する。AM-1710(CB1の54倍の選択性を有するCB2選択的カンナビラクトン)。AM-1714は、末梢カンナビノイド受容体CB2の適度に選択的なアゴニストとして作用し、鎮痛効果と抗アロディニア効果の両方を有する。AM-2201(1-(5-フルオロペンチル)-3-(1-ナフトイル)インドール)は、カンナビノイド受容体に対する強力だが非選択的な完全アゴニストとして作用する。AM-2212(CB1とCB2の両方において強力なアゴニスト)。AM-2213(CB1とCB2の両方において強力なアゴニスト)。AM-2232(1-(4-シアノブチル)-3-(ナフタレン-1-オイル)インドール)は、カンナビノイド受容体CB1及びCB2に対する強力だが非選択的なアゴニストとして作用する。AM-2233は、カンナビノイド受容体CB1及びCB2に対する非常に強力な完全アゴニストとして作用し、特定の哺乳類の研究でTHCを完全に代替することが判明しており、その効力はJWH-018よりも低いが、WIN55,212-2よりも高い。AM-2389は、CB1受容体に対する強力かつ適度に選択的なアゴニストとして作用する。AM-3102は、オレオイルエタノールアミドのアナログ(増殖因子活性化受容体α(PPARα)の内因性アゴニスト)であり、CB1及びCB2で弱いカンナビノイドアゴニストとして作用する。AM-4030は、CB1とCB2の両方において強力なアゴニストであるだけでなく、CB1に対して適度に選択的な鎮痛薬である。AM-4054は、CB2よりもCB1への親和性とCB1選択性を備えた、強力だが遅効性のアゴニストである。AM-4113(CB1選択的中性アンタゴニスト)。AM-6545は、CB1の末梢選択的サイレントアンタゴニストとして作用し、肥満の治療のために開発された。JWH-007は、CB1受容体とCB2受容体の両方でカンナビノイドアゴニストとして作用する鎮痛薬で、CB2に対してある程度の選択性がある。JWH-007は、CB1受容体とCB2受容体の両方でカンナビノイドアゴニストとして作用する鎮痛薬である。JWH-015はサブタイプ選択的なカンナビノイドアゴニストとして作用し、CB1よりもほぼ28倍強くCB2に結合する。また、免疫調節効果があることが示されており、疼痛及び炎症の治療に役立ち得る。JWH-018は、CB1及びCB2カンナビノイド受容体の両方で完全なアゴニストとして作用し、THCと同様の効果を生じる鎮痛薬である。JWH-019は、CB1受容体とCB2受容体の両方におけるアゴニストであり、CB1及びCB2受容体の両方でカンナビノイドアゴニストとして作用するナフトイルインドールファミリーの鎮痛薬である。JWH-030(CB1受容体におけるパーシャルアゴニストである鎮痛薬)。JWH-047(CB2受容体に対する強力かつ選択的なアゴニスト)。JWH-048(CB2受容体に対する強力かつ選択的アゴニスト)。JWH-051は、CB1受容体に対して高い親和性を有する鎮痛薬であるが、CB2に対するより強力なアゴニストである。JWH-057は、CB2受容体に対して非常に高い親和性を有するΔ8-THCの1-デオキシアナログであるが、CB1受容体に対しても高い親和性を有する。JWH-073(CB1及びCB2受容体の両方でカンナビノイドアゴニストとして作用する鎮痛薬)。これは、CB1サブタイプに対してある程度選択的である。JWH-081(カンナビノイドCB1及びCB2受容体の両方でアゴニストとして作用する鎮痛薬)。JWH-098(強力かつかなり選択的なCB2アゴニスト)。JWH-116(CB1リガンド);JWH-120(強力かつ173倍選択的なCB2アゴニスト)。JWH-122(強力かつかなり選択的なCB1アゴニスト)。JWH-133(強力かつ非常に選択的なCB2受容体アゴニスト)。1JWH-139(3-(1,1-ジメチルプロピル)-6,6,9-トリメチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン);JWH-147は、ナフトイルピロールファミリーの鎮痛薬で、CB1及びCB2受容体の両方でカンナビノイドアゴニストとして作用する。JWH-148は、CB2受容体に対して中程度に選択的なリガンドで、CB1サブタイプよりも8倍以上の選択性がある。JWH-149(強力かつかなり選択的なCB2アゴニスト)。JWH-161(CB1リガンド);JWH-164(強力なカンナビノイドアゴニスト)。JWH-166(強力かつ非常に選択的なCB2アゴニスト)。JWH-167(フェニルアセチルインドールファミリーの弱いカンナビノイドアゴニスト。JWH-171(カンナビノイド受容体アゴニストとして作用する鎮痛薬)。JWH-175((1-ペンチルインドール-3-イル)ナフタレン-1-イルメタン、CB1で22nM)。JWH-176(1-([(1E)-3-ペンチルインデン-1-イリジン]メチル)ナフタレン);JWH-181(強力なカンナビノイドアゴニスト)。JWH-182(CB1に対してある程度の選択性を有する強力なカンナビノイドアゴニスト)。JWH-184(1-ペンチル-1H-インドール-3-イル-(4-メチル-1-ナフチル)メタン)。JWH-185(1-ペンチル-1H-インドール-3-イル-(4-メトキシ-1-ナフチル)メタン。JWH-192((1-(2-モルホリン-4-イルエチル)インドール-3-イル)-4-メチルナフタレン-1-イルメタン)。JWH-193((1-(2-モルホリン-4-イルエチル)インドール-3-イル)-4-メチルナフタレン-1-イルメタノン)。JWH-194(2-メチル-1-ペンチル-1H-インドール-3-イル-(4-メチル-1-ナフチル)メタン)。JWH-195((1-(2-モルホリン-4-イルエチル)インドール-3-イル)-ナフタレン-1-イルメタン。JWH-196(2-メチル-3-(1-ナフタレニルメチル)-1-ペンチル-1H-インドール)。JWH-197(2-メチル-1-ペンチル-1H-インドール-3-イル-(4-メトキシ-1-ナフチル)メタン)。JWH-198((1-(2-モルホリン-4-イルエチル)インドール-3-イル)-4-メトキシナフタレン-1-イルメタノン)。JWH-199((1-(2-モルホリン-4-イルエチル)インドール-3-イル)-4-メトキシナフタレン-1-イルメタン)。JWH-200は、アミノアルキルインドールファミリーの鎮痛薬で、カンナビノイド受容体アゴニストとして作用する。JWH-203は、フェニルアセチルインドールファミリーの鎮痛薬で、CB1及びCB2受容体の両方でほぼ等しい親和性を有するカンナビノイドアゴニストとして作用する。JWH-205(142-メチル-1-ペンチルインドール-3-イル)-2-フェニルエタノン)。JWH-210は、ナフトイルインドールファミリーの鎮痛薬で、CB1及びCB2受容体の両方で強力なカンナビノイドアゴニストとして作用する。JWH-213(強力かつかなり選択的なCB2アゴニスト)。JWH-229(1-メトキシ-3-(1’,1’-ジメチルヘキシル)-Δ8-THC、強力なCB2アゴニストであるジベンゾピランカンナビノイド)。JWH-234(CB2に対する選択性を有するカンナビノイドアゴニスト)。JWH-250は、フェニルアセチルインドールファミリーの鎮痛薬で、CB
1及びCB2受容体の両方でカンナビノイドアゴニストとして作用する。JWH-251(1-ペンチル-3-(2-メチルフェニルアセチル)インドール)。JWH-258(強力かつ穏やかに選択的なCB1アゴニスト)。JWH-302(1-ペンチル-3-(3-メトキシフェニルアセチル)インドール);JWH-307は、ナフトイルピロールファミリーの鎮痛薬で、CB1及びCB2受容体の両方でカンナビノイドアゴニストとして作用し、CB2サブタイプに対してある程度選択的である。JWH-350すなわち11-ノル-1-メトキシ-3-(1’,1’-ジメチルヘプチル)-9α-ヒドロキシヘキサヒドロカンナビノールは、CB2受容体に対して33倍の選択性及びCB2受容体に対する高い親和性を有し、CB1受容体に対する親和性はほとんどない。JWH-359(強力かつ選択的なCB2受容体アゴニストであるジベンゾピランカンナビノイド)。JWH-387は、1-ペンチル-3-(4-ブロモ-1-ナフトイル)インドール、ナフトイルインドールファミリーの鎮痛薬で、受容体CB1とCB2の両方で強力なカンナビノイドアゴニストとして作用する。JWH-398は、ナフトイルインドールファミリーの鎮痛化学物質であり、CB1で2.3nM、CB2で2.8nMのKiを有し、両方の受容体で強力なカンナビノイドアゴニストとして作用する。JWH-424(CB2で5.44nM、CB1で20.9nMのKiを有する、強力かつ中程度に選択的なCB2アゴニスト)。HU-210は、大麻由来の天然THCよりも100~800倍強力なカンナビノイドであり、作用持続時間が長く、天然THCと同じ多くの効果を有する強力な鎮痛薬である。アジュレミン酸(AB-III-56、HU-239、IP-751、CPL7075、CT-3、Resunab)は、主観的な「ハイ」を引き起こすことなく、有用な鎮痛作用及び抗炎症効果を示す非精神活性THC代謝産物11-ノル-9-カルボキシ-THCのカンナビノイド誘導体である。これは、神経因性疼痛や関節炎などの炎症状態の治療、及び生命を脅かす希少な炎症性疾患の治療のために開発されている。HU-243(AM-4056)は、CB1及びCB2受容体の両方において強力なアゴニストであるカンナビノイドである。HU-308はカンナビノイドアゴニストとして作用し、CB2受容体サブタイプに対して高度に選択的である。これは鎮痛効果を有し、神経幹細胞の増殖を促進し、TNF-αの阻害により肝臓と血管組織の両方を酸化ストレスから保護する。HU-331はカンナビジオールから合成されるキノン抗発がん性物質である。HU-336は強力な抗血管新生化合物であり、血管新生促進性サイトカイン及び抗血管新生サイトカイン及びそれらの受容体の発現を変化させることなく、血管内皮細胞のアポトーシスを直接誘導することで血管新生を阻害する。HU-345(カンナビノールキノン)は、親化合物のカンナビノールよりも強力に大動脈輪の血管新生を阻害できる薬物である。CP47,497又は(C7)-CP47,497は、カンナビノイド受容体アゴニスト薬である。
本明細書で使用される場合、合成カンナビノイドには少なくとも以下が含まれる:
AM-087は、側鎖の3位が置換されたΔ8THCのカンナビノイドアゴニスト誘導体であり、強力なCB1アゴニストである鎮痛薬である。AM-251は、CB1カンナビノイド受容体のインバースアゴニストであり、SR141716A(リモナバン)と構造的に類似しており、どちらもビアリールピラゾールカンナビノイド受容体アンタゴニスト及びμ-オピオイド受容体アンタゴニストである。メタナンダミド(AM-356)はアナンダミドの安定なキラルアナログであり、CB1で17.9nM、CB2で868nMのKiでカンナビノイド受容体に作用する。AM-374(パルミチルスルホニルフルオリド)。AM-381(ステアリルスルホニルフルオリド)。N-アラキドノイルアミノフェノールとしても知られるAM404は、パラセタモール(アセトアミノフェン)の活性代謝物であり、エンドカンナビノイド、COX、及びTRPVシステムに対する活性を通じてその鎮痛作用を誘導すると考えられており、これらはすべて疼痛及び体温調節経路に存在する。AM-411はカンナビノイド作動薬である鎮痛薬である。AM-411は強力かつかなり選択的なCB1完全アゴニストであり、鎮痛、鎮静、抗不安などの他のカンナビノイドアゴニストと同様の効果をもたらす。AM-630(6-ロドプラバドリン(lodopravadoline))は、カンナビノイド受容体CB2に対する強力かつ選択的なインバースアゴニストとして作用し、選択性は、それらが弱いパーシャルアゴニストとして作用するCB1を超える。AM-661(1-(N-メチル-2-ピペリジン)メチル-2-メチル-3-(2-ヨード)ベンゾイルインドール)。JWH-018(1-ペンチル-3-(1-ナフトイル)インドール)又はAM-678は、CB1及びCB2カンナビノイド受容体の両方で完全なアゴニストとして作用し、CB2に対してある程度の選択性を有するナフトイルインドールファミリーの鎮痛薬である。AM-679は、カンナビノイド受容体に対する中程度に強力なアゴニストとして作用する。AM-694(1-(5-フルオロペンチル)-3-(2-ヨードベンゾイル)インドール)は、カンナビノイド受容体CB1に対する強力かつ選択的なアゴニストとして作用する。AM-735(3-ボルニル-Δ8-THC)、混合CB1/CB2アゴニスト。AM-855は、CB1とCB2の両方で鎮痛性カンナビノイドアゴニストであり、CB1に対して中程度の選択性を有する。AM-881(アナンダミドの塩素置換立体異性体であり、CB1でKi=5.3nM、CB2で95nM。AM-883 アナンダミドのアリル置換立体異性体であり、CB1でKi=9.9nM、CB2で226nM。AM-905は、CB1カンナビノイド受容体に対する強力かつ適度に選択的なアゴニストとして作用する鎮痛性カンナビノイドである。AM-906は、カンナビノイドアゴニストである鎮痛薬であり、CB1カンナビノイド受容体に対する強力かつ選択的なアゴニストである。AM-919は、CB1とCB2の両方に対して強力な鎮痛性カンナビノイド受容体アゴニストである。AM-926は、CB1とCB2の両方に対する強力なアゴニストであり、CB1に対して中程度の選択性を有する。AM-938は、カンナビノイド受容体アゴニストである鎮痛薬であり、依然としてCB1とCB2の両方で強力なアゴニストであるが、CB2に対して適度に選択的である。AM-1116(アナンダミドのジメチル化立体異性体)。AM-1172(FAAH加水分解に耐性のあるAEA取り込みの強力かつ選択的な阻害剤となるように特別に設計されたエンドカンナビノイドアナログ)。AM-1220は、カンナビノイド受容体CB1に対する強力かつ中程度に選択的なアゴニストである。AM-1221は、カンナビノイド受容体CB2に対する強力かつ選択的なアゴニストとして作用する。AM-1235(1-(5-フルオロペンチル)-3-(ナフタレン-1-オイル)-6-ニトロインドール)は、カンナビノイド受容体CB1に対する強力かつ適度に選択的なアゴニストとして作用する。AM-1241(1-(メチルピペリジン-2-イルメチル)-3-(2-ヨード-5-ニトロベンゾイル)インドール)は、カンナビノイド受容体CB2に対する強力かつ選択的なアゴニストであり、哺乳類、特に痛覚過敏やアロディニアなどの「非定型」の疼痛に対して鎮痛効果がある。また、哺乳動物モデルにおける筋萎縮性側索硬化症の治療にも有効であることが示されている。AM-1248は、カンナビノイド受容体CB1とCB2の両方に対して中程度に強力なアゴニストとして作用する。AM-1710(CB1の54倍の選択性を有するCB2選択的カンナビラクトン)。AM-1714は、末梢カンナビノイド受容体CB2の適度に選択的なアゴニストとして作用し、鎮痛効果と抗アロディニア効果の両方を有する。AM-2201(1-(5-フルオロペンチル)-3-(1-ナフトイル)インドール)は、カンナビノイド受容体に対する強力だが非選択的な完全アゴニストとして作用する。AM-2212(CB1とCB2の両方において強力なアゴニスト)。AM-2213(CB1とCB2の両方において強力なアゴニスト)。AM-2232(1-(4-シアノブチル)-3-(ナフタレン-1-オイル)インドール)は、カンナビノイド受容体CB1及びCB2に対する強力だが非選択的なアゴニストとして作用する。AM-2233は、カンナビノイド受容体CB1及びCB2に対する非常に強力な完全アゴニストとして作用し、特定の哺乳類の研究でTHCを完全に代替することが判明しており、その効力はJWH-018よりも低いが、WIN55,212-2よりも高い。AM-2389は、CB1受容体に対する強力かつ適度に選択的なアゴニストとして作用する。AM-3102は、オレオイルエタノールアミドのアナログ(増殖因子活性化受容体α(PPARα)の内因性アゴニスト)であり、CB1及びCB2で弱いカンナビノイドアゴニストとして作用する。AM-4030は、CB1とCB2の両方において強力なアゴニストであるだけでなく、CB1に対して適度に選択的な鎮痛薬である。AM-4054は、CB2よりもCB1への親和性とCB1選択性を備えた、強力だが遅効性のアゴニストである。AM-4113(CB1選択的中性アンタゴニスト)。AM-6545は、CB1の末梢選択的サイレントアンタゴニストとして作用し、肥満の治療のために開発された。JWH-007は、CB1受容体とCB2受容体の両方でカンナビノイドアゴニストとして作用する鎮痛薬で、CB2に対してある程度の選択性がある。JWH-007は、CB1受容体とCB2受容体の両方でカンナビノイドアゴニストとして作用する鎮痛薬である。JWH-015はサブタイプ選択的なカンナビノイドアゴニストとして作用し、CB1よりもほぼ28倍強くCB2に結合する。また、免疫調節効果があることが示されており、疼痛及び炎症の治療に役立ち得る。JWH-018は、CB1及びCB2カンナビノイド受容体の両方で完全なアゴニストとして作用し、THCと同様の効果を生じる鎮痛薬である。JWH-019は、CB1受容体とCB2受容体の両方におけるアゴニストであり、CB1及びCB2受容体の両方でカンナビノイドアゴニストとして作用するナフトイルインドールファミリーの鎮痛薬である。JWH-030(CB1受容体におけるパーシャルアゴニストである鎮痛薬)。JWH-047(CB2受容体に対する強力かつ選択的なアゴニスト)。JWH-048(CB2受容体に対する強力かつ選択的アゴニスト)。JWH-051は、CB1受容体に対して高い親和性を有する鎮痛薬であるが、CB2に対するより強力なアゴニストである。JWH-057は、CB2受容体に対して非常に高い親和性を有するΔ8-THCの1-デオキシアナログであるが、CB1受容体に対しても高い親和性を有する。JWH-073(CB1及びCB2受容体の両方でカンナビノイドアゴニストとして作用する鎮痛薬)。これは、CB1サブタイプに対してある程度選択的である。JWH-081(カンナビノイドCB1及びCB2受容体の両方でアゴニストとして作用する鎮痛薬)。JWH-098(強力かつかなり選択的なCB2アゴニスト)。JWH-116(CB1リガンド);JWH-120(強力かつ173倍選択的なCB2アゴニスト)。JWH-122(強力かつかなり選択的なCB1アゴニスト)。JWH-133(強力かつ非常に選択的なCB2受容体アゴニスト)。1JWH-139(3-(1,1-ジメチルプロピル)-6,6,9-トリメチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン);JWH-147は、ナフトイルピロールファミリーの鎮痛薬で、CB1及びCB2受容体の両方でカンナビノイドアゴニストとして作用する。JWH-148は、CB2受容体に対して中程度に選択的なリガンドで、CB1サブタイプよりも8倍以上の選択性がある。JWH-149(強力かつかなり選択的なCB2アゴニスト)。JWH-161(CB1リガンド);JWH-164(強力なカンナビノイドアゴニスト)。JWH-166(強力かつ非常に選択的なCB2アゴニスト)。JWH-167(フェニルアセチルインドールファミリーの弱いカンナビノイドアゴニスト。JWH-171(カンナビノイド受容体アゴニストとして作用する鎮痛薬)。JWH-175((1-ペンチルインドール-3-イル)ナフタレン-1-イルメタン、CB1で22nM)。JWH-176(1-([(1E)-3-ペンチルインデン-1-イリジン]メチル)ナフタレン);JWH-181(強力なカンナビノイドアゴニスト)。JWH-182(CB1に対してある程度の選択性を有する強力なカンナビノイドアゴニスト)。JWH-184(1-ペンチル-1H-インドール-3-イル-(4-メチル-1-ナフチル)メタン)。JWH-185(1-ペンチル-1H-インドール-3-イル-(4-メトキシ-1-ナフチル)メタン。JWH-192((1-(2-モルホリン-4-イルエチル)インドール-3-イル)-4-メチルナフタレン-1-イルメタン)。JWH-193((1-(2-モルホリン-4-イルエチル)インドール-3-イル)-4-メチルナフタレン-1-イルメタノン)。JWH-194(2-メチル-1-ペンチル-1H-インドール-3-イル-(4-メチル-1-ナフチル)メタン)。JWH-195((1-(2-モルホリン-4-イルエチル)インドール-3-イル)-ナフタレン-1-イルメタン。JWH-196(2-メチル-3-(1-ナフタレニルメチル)-1-ペンチル-1H-インドール)。JWH-197(2-メチル-1-ペンチル-1H-インドール-3-イル-(4-メトキシ-1-ナフチル)メタン)。JWH-198((1-(2-モルホリン-4-イルエチル)インドール-3-イル)-4-メトキシナフタレン-1-イルメタノン)。JWH-199((1-(2-モルホリン-4-イルエチル)インドール-3-イル)-4-メトキシナフタレン-1-イルメタン)。JWH-200は、アミノアルキルインドールファミリーの鎮痛薬で、カンナビノイド受容体アゴニストとして作用する。JWH-203は、フェニルアセチルインドールファミリーの鎮痛薬で、CB1及びCB2受容体の両方でほぼ等しい親和性を有するカンナビノイドアゴニストとして作用する。JWH-205(142-メチル-1-ペンチルインドール-3-イル)-2-フェニルエタノン)。JWH-210は、ナフトイルインドールファミリーの鎮痛薬で、CB1及びCB2受容体の両方で強力なカンナビノイドアゴニストとして作用する。JWH-213(強力かつかなり選択的なCB2アゴニスト)。JWH-229(1-メトキシ-3-(1’,1’-ジメチルヘキシル)-Δ8-THC、強力なCB2アゴニストであるジベンゾピランカンナビノイド)。JWH-234(CB2に対する選択性を有するカンナビノイドアゴニスト)。JWH-250は、フェニルアセチルインドールファミリーの鎮痛薬で、CB
1及びCB2受容体の両方でカンナビノイドアゴニストとして作用する。JWH-251(1-ペンチル-3-(2-メチルフェニルアセチル)インドール)。JWH-258(強力かつ穏やかに選択的なCB1アゴニスト)。JWH-302(1-ペンチル-3-(3-メトキシフェニルアセチル)インドール);JWH-307は、ナフトイルピロールファミリーの鎮痛薬で、CB1及びCB2受容体の両方でカンナビノイドアゴニストとして作用し、CB2サブタイプに対してある程度選択的である。JWH-350すなわち11-ノル-1-メトキシ-3-(1’,1’-ジメチルヘプチル)-9α-ヒドロキシヘキサヒドロカンナビノールは、CB2受容体に対して33倍の選択性及びCB2受容体に対する高い親和性を有し、CB1受容体に対する親和性はほとんどない。JWH-359(強力かつ選択的なCB2受容体アゴニストであるジベンゾピランカンナビノイド)。JWH-387は、1-ペンチル-3-(4-ブロモ-1-ナフトイル)インドール、ナフトイルインドールファミリーの鎮痛薬で、受容体CB1とCB2の両方で強力なカンナビノイドアゴニストとして作用する。JWH-398は、ナフトイルインドールファミリーの鎮痛化学物質であり、CB1で2.3nM、CB2で2.8nMのKiを有し、両方の受容体で強力なカンナビノイドアゴニストとして作用する。JWH-424(CB2で5.44nM、CB1で20.9nMのKiを有する、強力かつ中程度に選択的なCB2アゴニスト)。HU-210は、大麻由来の天然THCよりも100~800倍強力なカンナビノイドであり、作用持続時間が長く、天然THCと同じ多くの効果を有する強力な鎮痛薬である。アジュレミン酸(AB-III-56、HU-239、IP-751、CPL7075、CT-3、Resunab)は、主観的な「ハイ」を引き起こすことなく、有用な鎮痛作用及び抗炎症効果を示す非精神活性THC代謝産物11-ノル-9-カルボキシ-THCのカンナビノイド誘導体である。これは、神経因性疼痛や関節炎などの炎症状態の治療、及び生命を脅かす希少な炎症性疾患の治療のために開発されている。HU-243(AM-4056)は、CB1及びCB2受容体の両方において強力なアゴニストであるカンナビノイドである。HU-308はカンナビノイドアゴニストとして作用し、CB2受容体サブタイプに対して高度に選択的である。これは鎮痛効果を有し、神経幹細胞の増殖を促進し、TNF-αの阻害により肝臓と血管組織の両方を酸化ストレスから保護する。HU-331はカンナビジオールから合成されるキノン抗発がん性物質である。HU-336は強力な抗血管新生化合物であり、血管新生促進性サイトカイン及び抗血管新生サイトカイン及びそれらの受容体の発現を変化させることなく、血管内皮細胞のアポトーシスを直接誘導することで血管新生を阻害する。HU-345(カンナビノールキノン)は、親化合物のカンナビノールよりも強力に大動脈輪の血管新生を阻害できる薬物である。CP47,497又は(C7)-CP47,497は、カンナビノイド受容体アゴニスト薬である。
本開示はまた、カンナビノイドの生合成のための方法、ならびにカンナビノイド及びカンナビノイドアナログの製造に使用できる生合成酵素の産生のための真核生物又は原核生物の発現系の使用のための方法も提供する。酵母ならびに真核細胞及び原核細胞は、カンナビノイド酸シンターゼ酵素のクローニング及び発現に適しており、限定するものではないが、大腸菌、酵母及びバキュロウイルス宿主が挙げられる。したがって、本開示は、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)シンターゼ及びカンナビジオール酸(CBDA)シンターゼを含むがこれらに限定されないカンナビノイド酸シンターゼ酵素を使用して、例えばTHC及び/又はCBDなどの生合成カンナビノイドを産生する方法を提供する。本開示はさらに、例えば生合成CBDを単独で、又は他の活性薬剤と組み合わせて含む、本明細書に開示される経皮組成物を提供する。
特定の実施形態によれば、本明細書に記載の経皮組成物は、疼痛及び/又は炎症の予防及び/又は治療のためのものである。特定の実施形態によれば、本明細書に記載の経皮組成物は、疼痛及び/又は炎症の重症度を軽減するためのものである。
本明細書に記載の特定の実施形態によれば、医薬組成物又は経皮製剤は、カンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物を、単独又はそれらの組み合わせで含む。より好ましくは、経皮製剤は、カンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物を、単独又はそれらの組み合わせで含み得る。
本開示の一実施形態は、経皮製剤、経皮パッチ、局所製剤、マイクロニードル、イオン導入法、定量経皮スプレーを含むがこれらに限定されない経皮薬物送達システムであり得る。
経皮製剤には、例えば、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液などの液体が含まれるが、これらに限定されるものではない。経皮製剤には、例えば、ゲル、軟膏、乳濁液、クリーム、懸濁液、ペースト、ローション、バームなどの半固体が含まれるが、これらに限定されるものではない。経皮パッチに組み込まれる液体製剤及び/又はゲル製剤が好ましい。粘着性マトリックスパッチ、非粘着性マトリックスパッチ、感圧接着性マトリックスパッチ、徐放性経皮フィルム、粘着性マトリックスパッチ中の薬物などのマトリックスパッチを制限なく含む経皮製剤。
いかなる制限もなく、経皮パッチには、限定するものではないが、好ましくは、リザーバーパッチ、マトリックスパッチ、二層マトリックスパッチ、多層マトリックスパッチ、マイクロリザーバーパッチ、接着システム、経皮的に適用可能なテープ及びその他の、当技術分野で述べられているすべての経皮薬物送達システムが含まれ得る。
本開示の特定の実施形態では、経皮パッチは、リザーバー又はマトリックス中に含まれる、カンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物、それらの単独又はそれらの組み合わせを含有する経皮製剤と、経皮パッチが皮膚に接着することを可能にし、カンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物、それらの単独又はそれらの組み合わせが経皮パッチから患者の皮膚を通って通過することを可能にする接着剤とを含む。経皮送達システムは、閉塞性、半閉塞性、又は非閉塞性であってもよく、粘着性又は非粘着性であってもよい。
本開示の特定の実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、少なくとも1つの追加の活性薬剤と同時投与され得る。本開示の特定の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、少なくとも1つの追加の活性薬剤をさらに含むことができる。追加の活性剤の例としては、例えば、鎮痛剤及び抗炎症剤、例えば、アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリラート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク;オピオイド鎮痛薬、例えば、コデイン、デキストロプロピオキシフェン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、メプタジノール、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、ペンタゾシン、ミダゾラム、フェンタニル、コデイン、ブプレノルフィン、トラマドール、フェンタニ、ヒドロモノルホン、モルヒネ、オキシコドン/ナロキソン、オピエート、アヘン、アセチルジヒドロコデイン、アルフェンタニ、アリルプロジン、アルファメチルフェンタニル、アルファプロジン、ベンジルモルヒネ、ベタプロジン、ベジトリアミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ブレマゾシン、カルフェンタン(カルフェンタニル)、コンチン、デキストロモルアミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルホン、ジフェノキシラート、ジピパノン、エナドリン、エチルケタゾシン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフィン(ヒドロモルヒネ)、ヒドロモルホン、ケタゾシン、ケトベミドン、レフェタミン、レボメタドン、レボメタジル、レボメトルファン、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタドン、メタジル、メチルモルヒネ、モルフィン(モルヒネ)、ナルブフィン、麻薬、ニココデイン、ニコモルヒネ、ノルモルヒネ、ノスカピン、オーメフェンタニル、オリパビン、オキシコドン、オキシコンチン、オキシモルホン、パパベレタム、パパベリン、ペンタゾシン、パーコセット、ペロニン、ペチジン、フェナゾシン、フェンシクリジン、ホルコジン、ピリトラミド(プリイトラミジン)、プロジン、プロメドール、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、テバイン、チリジン、トラマドール、ウルトラセット(ultracet)、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルホン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナブルフィナ(nabulfina)、プロポキシフェン、ペンタゾシン、及びそれらの薬学的に許容される塩誘導体が挙げられる。
カンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物を、単独で又はそれらの組み合わせで含む経皮製剤をパッチ内に組み込むことができ、パッチを皮膚表面に局所的に適用することができる。パッチは、任意の適切な期間、対象に貼り付けられたままにすることができる。特定の実施形態では、経皮パッチは、例えば、約4時間、8時間、12時間、16時間、24時間、48時間、60時間、72時間、84時間、108時間、120時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12、日、13、日、14日、1週間、2週間、3週間、4週間、1か月、2か月、3か月、4か月の間、患者に適用される。
いくつかの実施形態では、経皮パッチは、所定の期間にわたって経皮パッチの活性成分の一定速度の送達を提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、144時間、7日、8~13日、2週間、又は15日である。
さらに別の実施形態では、本明細書に記載の経皮パッチは、所定の時間にわたって患者による経皮パッチの活性成分の安定した吸収速度を提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、144時間、7日、8~13日、2週間、又は15日である。
さらに別の実施形態では、本明細書に記載の経皮パッチは、所定の時間にわたって患者における経皮パッチの活性成分の一定の血清レベルを提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、144時間、7日、8~13日、2週間、又は15日である。
さらに別の実施形態では、本明細書に記載の経皮パッチは、所定の期間にわたって患者の治療範囲内の経皮パッチの活性成分の血漿濃度を提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、144時間、7日、8~13日、2週間、又は15日である。
いくつかの実施形態では、カンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物、それらの単独又はそれらの組み合わせを含むマトリックスパッチを、経皮マトリックスパッチとして調製することができ、マトリックスパッチを皮膚表面に局所的に適用することができる。マトリックスパッチは、任意の適切な期間、対象上に残しておくことができる。
いくつかの実施形態では、マトリックスパッチは、所定の期間にわたってマトリックスパッチの活性成分の一定速度の送達を提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、144時間、7日、8~13日、2週間、又は15日である。
さらに別の実施形態では、本明細書に記載のマトリックスパッチは、所定の時間にわたって患者によるマトリックスパッチの活性成分の安定した吸収速度を提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、144時間、7日、8~13日、2週間、又は15日である。
さらに別の実施形態では、本明細書に記載のマトリックスパッチは、所定の期間にわたって患者においてマトリックスパッチの活性成分の一定の血清レベルを提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、144時間、7日、8~13日、2週間、又は15日である。
さらに別の実施形態では、本明細書に記載のマトリックスパッチは、患者の治療範囲内のマトリックスパッチの活性成分の血漿濃度を所定の期間にわたって提供する。いくつかの実施形態では、所定の期間は、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、144時間、7日、8~13日、2週間、又は15日である。
さらに別の実施形態では、本明細書に記載のマトリックスパッチは、所定の期間にわたる患者における活性成分の投与量の変動を低減することを可能にする。いくつかの実施形態では、所定の期間は、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、144時間、7日、8~13日、2週間、又は15日である。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の経皮パッチは、所定の期間にわたる患者における活性成分の投与量の変動を低減することを可能にする。いくつかの実施形態では、所定の期間は、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、144時間、7日、8~13日、2週間、又は15日である。
当技術分野で記載されている局所製剤としては、例えば、軟膏、クリーム、エマルション、マイクロエマルション、ナノエマルション、ペースト、バーム、ゲル、ローション、ムースなどの半固体が挙げられるが、これらに限定されない。溶液、懸濁液(suspension)、マイクロサスペンション、ナノサスペンション、分散液、ナノ分散液などの液体。スプレー、エアロゾル、懸濁液(magma)など。カンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物、それらの単独又はそれらの組み合わせを含む局所製剤は、カンナビジオールの経皮送達のために皮膚表面に局所的に適用することができる。
本開示のいくつかの実施形態の経皮製剤及び/又は局所製剤は、有効量の担体又は成分を、以下の担体又は成分に限定されることなく、単独又はそれらの組み合わせで含み得る:例えば、溶媒、ゲル化剤、ポリマー、生分解性ポリマー、浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚刺激軽減剤、緩衝剤、pH安定剤、可溶化剤、懸濁化剤、分散剤、安定剤、可塑剤、粘着付与剤、界面活性剤、揮発性化学物質、酸化防止剤、酸化剤、充填剤、感圧接着剤、キレート剤、錯化剤、賦形剤、パッチ作製用材料、経皮マトリックスパッチ作製用材料、リザーバーパッチ作製用材料など。
カンナビジオールは、上記の単一担体、担体の混合物、及び担体の組み合わせに溶解、懸濁、分散、又は均一に混合することができる。カンナビジオールなどの2つ以上の薬物の任意の組み合わせは、上記の単一担体、担体の混合物、及び担体の組み合わせに溶解、懸濁、分散又は均一に混合することができる。
カンナビジオール単独又はそれらの組み合わせの所望の最適な経皮及び/又は局所製剤は、以下の実施例1~実施例13に記載の担体を単独で又はそれらの組み合わせで、ただしこれらに限定されることなく含むことができる。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではないことが理解されるべきである。
実施例
実施例1
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、当業者に知られている溶媒を、以下のものに限定されることなく、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る:アルコールC1~C20、例えば、限定するものではないが、(メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、プロパノールなど)、多価アルコール、グリコール、例えば、限定するものではないが、(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、グリセロールなど)、グリコールの誘導体、ピロリドン、例えば、限定するものではないが、(Nメチル2-ピロリドン、2-ピロリドンなど)、スルホキシド、例えば、限定するものではないが、(ジメチルスルホキシド、デシメチルスルホキシドなど)、ジメチルイソソルビド、鉱物油、植物油、水、極性溶媒、半極性溶媒、非極性溶媒、マトリックスパッチの作製に使用できる揮発性化学物質、例えば、限定するものではないが、(エタノール、プロパノール、酢酸エチル、アセトン、メタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、IPA)、酸、例えば、限定するものではないが、酢酸、乳酸、レブリン酸、塩基及びその他。より好ましくは、0.01%~95%w/w又はw/vの範囲である。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、製剤の約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約75%、及び約80%の濃度で溶媒を含み得る。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、約30~99%、約35%~95%、約40%~約90%w/wの濃度で溶媒を含み得る。本開示の例示的な製剤において、溶媒は、製剤の約1重量%~75重量%、好ましくは2重量%~30重量%、より好ましくは5重量%~20重量%で存在する。
実施例
実施例1
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、当業者に知られている溶媒を、以下のものに限定されることなく、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る:アルコールC1~C20、例えば、限定するものではないが、(メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、プロパノールなど)、多価アルコール、グリコール、例えば、限定するものではないが、(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、グリセロールなど)、グリコールの誘導体、ピロリドン、例えば、限定するものではないが、(Nメチル2-ピロリドン、2-ピロリドンなど)、スルホキシド、例えば、限定するものではないが、(ジメチルスルホキシド、デシメチルスルホキシドなど)、ジメチルイソソルビド、鉱物油、植物油、水、極性溶媒、半極性溶媒、非極性溶媒、マトリックスパッチの作製に使用できる揮発性化学物質、例えば、限定するものではないが、(エタノール、プロパノール、酢酸エチル、アセトン、メタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、IPA)、酸、例えば、限定するものではないが、酢酸、乳酸、レブリン酸、塩基及びその他。より好ましくは、0.01%~95%w/w又はw/vの範囲である。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、製剤の約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約75%、及び約80%の濃度で溶媒を含み得る。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、約30~99%、約35%~95%、約40%~約90%w/wの濃度で溶媒を含み得る。本開示の例示的な製剤において、溶媒は、製剤の約1重量%~75重量%、好ましくは2重量%~30重量%、より好ましくは5重量%~20重量%で存在する。
実施例2
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、当業者に知られているゲル化剤及び/又は増粘剤及び/又は懸濁化剤及び/又はポリマー及び/又は感圧接着剤を、以下のものに限定されることなく、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る:天然ポリマー、多糖類及びその誘導体、例えば、限定するものではないが、(寒天、アルギン酸及び誘導体、エビスグサ(cassia tora)、コラーゲン、ゼラチン、ジェラム(gellum)ガム、グアーガム、ペクチン、カラギーナンカリウム又はナトリウム、トラガカント、キサンタン、ガムコーパル、キトサン、樹脂など)、半合成ポリマー及びその誘導体、例えば、限定するものではないが、セルロース及びその誘導体(メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、合成ポリマー及びその誘導体、例えば、限定するものではないが、カルボキシビニルポリマー又はカルボマー(carbopol(登録商標)940、carbopol(登録商標)934、carbopol(登録商標)971pNF)、ポリエチレン、及びそのコポリマーなど、粘土、例えば、限定するものではないが、(ケイ酸塩、ベントナイト)、二酸化ケイ素、ポリビニルアルコール、アクリルポリマー(オイドラギット)、アクリル酸エステル、ポリアクリラートコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドンホモポリマー及びポリビニルピロリドンコポリマー、例えば、限定するものではないが、(PVP、Kollidon(登録商標)30、ポロキサマー)、イソブチレン、酢酸エチルビニルコポリマー、天然ゴム、合成ゴム、感圧接着剤、例えば、限定するものではないが、シリコーンポリマー、例えば、限定するものではないが、(bio psa(登録商標)4302、bio-psa(登録商標)4202など)、アクリル系感圧接着剤、例えば、限定するものではないが、(duro-tak(登録商標)87-2156、duro-tak(登録商標)387-2287など)、ポリイソブチレン、例えば、限定するものではないが、(低分子量ポリイソブチレン、中分子量ポリイソブチレン、35000mwのポリイソブチレンなど)、アクリルコポリマー、ゴム系接着剤、ホットメルト接着剤、スチレン-ブタジエンコポリマー、すべての水及び/又は有機溶媒で膨潤可能なポリマーなど。より好ましくは、0.1%~95%w/w又はw/vの範囲である。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、製剤の約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約75%、及び約80%の濃度でゲル化剤及び/又は増粘剤及び/又は懸濁化剤を含み得る。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、及び約40%~約64%w/wの濃度でゲル化剤及び/又は増粘剤及び/又は懸濁化剤を含み得る。本開示の例示的な製剤において、ゲル化剤及び/又は増粘剤及び/又は懸濁化剤は、製剤の約1重量%~75重量%、好ましくは2重量%~30重量%、より好ましくは5重量%~20重量%を占め得る。
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、当業者に知られているゲル化剤及び/又は増粘剤及び/又は懸濁化剤及び/又はポリマー及び/又は感圧接着剤を、以下のものに限定されることなく、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る:天然ポリマー、多糖類及びその誘導体、例えば、限定するものではないが、(寒天、アルギン酸及び誘導体、エビスグサ(cassia tora)、コラーゲン、ゼラチン、ジェラム(gellum)ガム、グアーガム、ペクチン、カラギーナンカリウム又はナトリウム、トラガカント、キサンタン、ガムコーパル、キトサン、樹脂など)、半合成ポリマー及びその誘導体、例えば、限定するものではないが、セルロース及びその誘導体(メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、合成ポリマー及びその誘導体、例えば、限定するものではないが、カルボキシビニルポリマー又はカルボマー(carbopol(登録商標)940、carbopol(登録商標)934、carbopol(登録商標)971pNF)、ポリエチレン、及びそのコポリマーなど、粘土、例えば、限定するものではないが、(ケイ酸塩、ベントナイト)、二酸化ケイ素、ポリビニルアルコール、アクリルポリマー(オイドラギット)、アクリル酸エステル、ポリアクリラートコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドンホモポリマー及びポリビニルピロリドンコポリマー、例えば、限定するものではないが、(PVP、Kollidon(登録商標)30、ポロキサマー)、イソブチレン、酢酸エチルビニルコポリマー、天然ゴム、合成ゴム、感圧接着剤、例えば、限定するものではないが、シリコーンポリマー、例えば、限定するものではないが、(bio psa(登録商標)4302、bio-psa(登録商標)4202など)、アクリル系感圧接着剤、例えば、限定するものではないが、(duro-tak(登録商標)87-2156、duro-tak(登録商標)387-2287など)、ポリイソブチレン、例えば、限定するものではないが、(低分子量ポリイソブチレン、中分子量ポリイソブチレン、35000mwのポリイソブチレンなど)、アクリルコポリマー、ゴム系接着剤、ホットメルト接着剤、スチレン-ブタジエンコポリマー、すべての水及び/又は有機溶媒で膨潤可能なポリマーなど。より好ましくは、0.1%~95%w/w又はw/vの範囲である。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、製剤の約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約75%、及び約80%の濃度でゲル化剤及び/又は増粘剤及び/又は懸濁化剤を含み得る。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、及び約40%~約64%w/wの濃度でゲル化剤及び/又は増粘剤及び/又は懸濁化剤を含み得る。本開示の例示的な製剤において、ゲル化剤及び/又は増粘剤及び/又は懸濁化剤は、製剤の約1重量%~75重量%、好ましくは2重量%~30重量%、より好ましくは5重量%~20重量%を占め得る。
実施例3
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、当業者に知られている浸透促進剤又は透過促進剤を、以下のものに限定されることなく、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る:例えば、スルホキシド、及び類似の化学物質、例えば、限定するものではないが、(ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、デシメチルスルホキシド、ジメチルイソソルビドなど)、1,3-ブタンジオール、アゾン、ピロリドン、例えば、限定するものではないが、(N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドンなど)、エステル、脂肪酸エステル、例えば、限定するものではないが、(モノラウリン酸プロピレングリコール、エタン酸ブチル、エタン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、エタン酸メチル、オレイン酸デシル、モノオレイン酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ラウリル、乳酸ラウリル、オレイン酸オレイル、オレイン酸エチル、ラウリン酸メチルなど)、脂肪酸、例えば、限定するものではないが、(カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸、ステアリン酸、パルミチン酸など)、アルコール、脂肪族アルコール及びグリコール、例えば、限定するものではないが、(オレイルアルコール、ナタノール、ドデカノール、プロピレングリコール、グリセロールなど)、エーテルアルコール、例えば、限定するものではないが、(ジエチレングリコールモノエチルエーテル)、尿素、トリグリセリド、例えば、限定するものではないが、トリアセチン、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪族アルコールのエステル、精油、界面活性剤型促進剤、例えば、限定するものではないが、(brij(登録商標)、ラウリル硫酸ナトリウム、Tween(登録商標)、ポリソルベート)、テルペン、テルペノイド、及び書籍“Percutaneous Penetration Enhancers”(Eric W.Smith,Howard I.Maibach,2005,Nov,CRC press)で参照されているすべての浸透促進剤又は透過促進剤。より好ましくは、0.01%~95%w/w又はw/vの範囲である。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、製剤の約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約75%、及び約80%の濃度で透過促進剤を含み得る。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、及び約40%~約64%w/wの濃度で浸透促進剤又は透過促進剤を含み得る。本開示の例示的な製剤において、透過促進剤は、製剤の約1重量%~75重量%、好ましくは2重量%~30重量%、より好ましくは5重量%~20重量%を占め得る。
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、当業者に知られている浸透促進剤又は透過促進剤を、以下のものに限定されることなく、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る:例えば、スルホキシド、及び類似の化学物質、例えば、限定するものではないが、(ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、デシメチルスルホキシド、ジメチルイソソルビドなど)、1,3-ブタンジオール、アゾン、ピロリドン、例えば、限定するものではないが、(N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドンなど)、エステル、脂肪酸エステル、例えば、限定するものではないが、(モノラウリン酸プロピレングリコール、エタン酸ブチル、エタン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、エタン酸メチル、オレイン酸デシル、モノオレイン酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ラウリル、乳酸ラウリル、オレイン酸オレイル、オレイン酸エチル、ラウリン酸メチルなど)、脂肪酸、例えば、限定するものではないが、(カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸、ステアリン酸、パルミチン酸など)、アルコール、脂肪族アルコール及びグリコール、例えば、限定するものではないが、(オレイルアルコール、ナタノール、ドデカノール、プロピレングリコール、グリセロールなど)、エーテルアルコール、例えば、限定するものではないが、(ジエチレングリコールモノエチルエーテル)、尿素、トリグリセリド、例えば、限定するものではないが、トリアセチン、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪族アルコールのエステル、精油、界面活性剤型促進剤、例えば、限定するものではないが、(brij(登録商標)、ラウリル硫酸ナトリウム、Tween(登録商標)、ポリソルベート)、テルペン、テルペノイド、及び書籍“Percutaneous Penetration Enhancers”(Eric W.Smith,Howard I.Maibach,2005,Nov,CRC press)で参照されているすべての浸透促進剤又は透過促進剤。より好ましくは、0.01%~95%w/w又はw/vの範囲である。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、製剤の約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約75%、及び約80%の濃度で透過促進剤を含み得る。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、及び約40%~約64%w/wの濃度で浸透促進剤又は透過促進剤を含み得る。本開示の例示的な製剤において、透過促進剤は、製剤の約1重量%~75重量%、好ましくは2重量%~30重量%、より好ましくは5重量%~20重量%を占め得る。
実施例4
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、当業者に知られている可塑剤を、以下のものに限定されることなく、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る:グリセロール及びそのエステル、リン酸エステル、グリコール誘導体、糖アルコール、セバシン酸エステル、クエン酸エステル、酒石酸エステル、アジペート、フタル酸エステル、トリアセチン、オレイン酸エステル、及び書籍“Handbook of Plasticizers”(George Wypych,2004,Chem Tec Publishing)で参照されている経皮薬物送達システムで使用できるすべての可塑剤。より好ましくは、0.01%~95%w/w又はw/vの範囲である。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、製剤の約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約75%、及び約80%の濃度で可塑剤を含み得る。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、及び約40%~約64%w/wの濃度で可塑剤を含み得る。本開示の例示的な製剤において、可塑剤は、製剤の約1重量%~75重量%、好ましくは2重量%~30重量%、より好ましくは5重量%~20重量%を占め得る。
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、当業者に知られている可塑剤を、以下のものに限定されることなく、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る:グリセロール及びそのエステル、リン酸エステル、グリコール誘導体、糖アルコール、セバシン酸エステル、クエン酸エステル、酒石酸エステル、アジペート、フタル酸エステル、トリアセチン、オレイン酸エステル、及び書籍“Handbook of Plasticizers”(George Wypych,2004,Chem Tec Publishing)で参照されている経皮薬物送達システムで使用できるすべての可塑剤。より好ましくは、0.01%~95%w/w又はw/vの範囲である。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、製剤の約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約75%、及び約80%の濃度で可塑剤を含み得る。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、及び約40%~約64%w/wの濃度で可塑剤を含み得る。本開示の例示的な製剤において、可塑剤は、製剤の約1重量%~75重量%、好ましくは2重量%~30重量%、より好ましくは5重量%~20重量%を占め得る。
実施例5
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、当業者に知られている皮膚軟化剤、保湿剤、皮膚刺激軽減剤、及び同様の化合物又は化学物質を、以下のものに限定されることなく、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る:ワセリン、ラノリン、鉱物油、ジメチコン、酸化亜鉛、グリセロール、プロピレングリコールなど。より好ましくは、0.01%~95%w/w又はw/vの範囲である。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、皮膚軟化剤、保湿剤、皮膚刺激軽減剤、及び類似の化合物又は化学物質を、製剤の約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約75%、及び約80%の濃度で含み得る。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、皮膚軟化剤、保湿剤、皮膚刺激軽減剤、及び同様の化合物又は化学物質を、約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、及び約40%~約64%w/wの濃度で含み得る。本開示の例示的な製剤において、皮膚軟化剤、保湿剤、皮膚刺激軽減剤及び同様の化合物又は化学物質は、製剤の約1重量%~75重量%、好ましくは2重量%~30重量%、より好ましくは5重量%~20重量%を占め得る。
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、当業者に知られている皮膚軟化剤、保湿剤、皮膚刺激軽減剤、及び同様の化合物又は化学物質を、以下のものに限定されることなく、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る:ワセリン、ラノリン、鉱物油、ジメチコン、酸化亜鉛、グリセロール、プロピレングリコールなど。より好ましくは、0.01%~95%w/w又はw/vの範囲である。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、皮膚軟化剤、保湿剤、皮膚刺激軽減剤、及び類似の化合物又は化学物質を、製剤の約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約75%、及び約80%の濃度で含み得る。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、皮膚軟化剤、保湿剤、皮膚刺激軽減剤、及び同様の化合物又は化学物質を、約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、及び約40%~約64%w/wの濃度で含み得る。本開示の例示的な製剤において、皮膚軟化剤、保湿剤、皮膚刺激軽減剤及び同様の化合物又は化学物質は、製剤の約1重量%~75重量%、好ましくは2重量%~30重量%、より好ましくは5重量%~20重量%を占め得る。
実施例6
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、当業者に知られている可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤、及び同様の化合物又は化学物質を、以下のものに限定されることなく、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る:ポリソルベート(例えば、TWEEN(登録商標))、例えば、限定するものではないが、(ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80など)、スパン、例えば、限定するものではないが、(スパン80、スパン20など)、界面活性剤、例えば(アニオン性、カチオン性、非イオン性及び両性)、モノカプリル酸プロピレングリコールI型、モノカプリル酸プロピレングリコールII型、ジカプリル酸プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド、モノラウリン酸プロピレングリコールII型、リノレオイルポリオキシル-6グリセリド、オレオイル-ポリオキシル-6-グリセリド、ラウロイルポリオキシル-6-グリセリド、オレイン酸エチル、ポリグリセリル-3-ジオレアート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、モノラウリン酸プロピレングリコールI型、ポリグリセリル-3-ジオレアート、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリドなど、シクロデキストリン、LABRASOL(登録商標)(カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴール-8グリセリドEP、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリドNF)など。より好ましくは、0.01%~95%w/w又はw/vの範囲である。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤、及び類似の化合物又は化学物質を、製剤の約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約75%、及び約80%の濃度で含み得る。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤、及び類似の化合物又は化学物質を、約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、及び約40%~約64%w/wの濃度で含み得る。本開示の例示的な製剤において、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤及び類似の化合物又は化学物質は、製剤の約1重量%~75重量%、好ましくは2重量%~30重量%、より好ましくは5重量%~20重量%を占め得る。
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、当業者に知られている可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤、及び同様の化合物又は化学物質を、以下のものに限定されることなく、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る:ポリソルベート(例えば、TWEEN(登録商標))、例えば、限定するものではないが、(ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80など)、スパン、例えば、限定するものではないが、(スパン80、スパン20など)、界面活性剤、例えば(アニオン性、カチオン性、非イオン性及び両性)、モノカプリル酸プロピレングリコールI型、モノカプリル酸プロピレングリコールII型、ジカプリル酸プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド、モノラウリン酸プロピレングリコールII型、リノレオイルポリオキシル-6グリセリド、オレオイル-ポリオキシル-6-グリセリド、ラウロイルポリオキシル-6-グリセリド、オレイン酸エチル、ポリグリセリル-3-ジオレアート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、モノラウリン酸プロピレングリコールI型、ポリグリセリル-3-ジオレアート、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリドなど、シクロデキストリン、LABRASOL(登録商標)(カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴール-8グリセリドEP、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリドNF)など。より好ましくは、0.01%~95%w/w又はw/vの範囲である。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤、及び類似の化合物又は化学物質を、製剤の約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約75%、及び約80%の濃度で含み得る。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤、及び類似の化合物又は化学物質を、約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、及び約40%~約64%w/wの濃度で含み得る。本開示の例示的な製剤において、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤及び類似の化合物又は化学物質は、製剤の約1重量%~75重量%、好ましくは2重量%~30重量%、より好ましくは5重量%~20重量%を占め得る。
実施例7
製剤中のカンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物、それらの単独又は組み合わせの安定性及び/又は溶解性を高めるために、様々な技術及び成分、例えば、限定するものではないが、コーティング、カプセル化、マイクロカプセル化、ナノカプセル化、凍結乾燥、キレート剤、錯化剤などを使用することができる。
製剤中のカンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物、それらの単独又は組み合わせの安定性及び/又は溶解性を高めるために、様々な技術及び成分、例えば、限定するものではないが、コーティング、カプセル化、マイクロカプセル化、ナノカプセル化、凍結乾燥、キレート剤、錯化剤などを使用することができる。
実施例8
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、製剤の適切なpHを、好ましくは4.0~8.0の範囲に維持するのに役立つ、当業者に知られている補助的なpH緩衝剤及びpH安定剤及び同様の化合物を、以下のものに限定されることなく、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る:リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液など、酸、例えば、限定するものではないが、(カルボン酸、無機酸、スルホン酸、ビニル系カルボン酸など)、塩基、例えば、限定するものではないが、(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム)など。より好ましくは、0.01%~30%w/w又はw/vの範囲である。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、製剤の約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約75%、及び約80%の濃度で補助的なpH緩衝剤及びpH安定剤及び同様の化合物を含み得る。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、補助的なpH緩衝剤及びpH安定剤及び同様の化合物を、約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、及び約40%~約64%w/wの濃度で含み得る。本開示の例示的な製剤において、補助的なpH緩衝剤及びpH安定剤及び同様の化合物は、製剤の約1重量%~75重量%、好ましくは2重量%~30重量%、より好ましくは5重量%~20重量%を占め得る。特定の実施形態では、製剤のpHは、約4.0、約4.5、約5.0、約5.5、約6.0、約6.5、約7.0、約7.5、又は約8.0に維持される。特定の実施形態では、製剤のpHは、約4.0~約8.0、約4.5~約7.5、又は約5.0~約7.0の範囲に維持される。
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、製剤の適切なpHを、好ましくは4.0~8.0の範囲に維持するのに役立つ、当業者に知られている補助的なpH緩衝剤及びpH安定剤及び同様の化合物を、以下のものに限定されることなく、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る:リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液など、酸、例えば、限定するものではないが、(カルボン酸、無機酸、スルホン酸、ビニル系カルボン酸など)、塩基、例えば、限定するものではないが、(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム)など。より好ましくは、0.01%~30%w/w又はw/vの範囲である。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、製剤の約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約75%、及び約80%の濃度で補助的なpH緩衝剤及びpH安定剤及び同様の化合物を含み得る。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、補助的なpH緩衝剤及びpH安定剤及び同様の化合物を、約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、及び約40%~約64%w/wの濃度で含み得る。本開示の例示的な製剤において、補助的なpH緩衝剤及びpH安定剤及び同様の化合物は、製剤の約1重量%~75重量%、好ましくは2重量%~30重量%、より好ましくは5重量%~20重量%を占め得る。特定の実施形態では、製剤のpHは、約4.0、約4.5、約5.0、約5.5、約6.0、約6.5、約7.0、約7.5、又は約8.0に維持される。特定の実施形態では、製剤のpHは、約4.0~約8.0、約4.5~約7.5、又は約5.0~約7.0の範囲に維持される。
実施例9
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、安定な製剤を得るのに役立つ、当業者に知られている酸化防止剤、例えば、限定するものではないが、(メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸、アスコルビン酸、BHA、BHT)、酸化剤、安定剤、変色剤、防腐剤及び同様の化合物又は化学物質などを、限定されることなく、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る。より好ましくは、0.01%~50%w/w又はw/vの範囲である。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、製剤の約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約75%、及び約80%の濃度で酸化防止剤を含み得る。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、及び約40%~約64%w/wの濃度で酸化防止剤を含み得る。本開示の例示的な製剤において、酸化防止剤は、製剤の約1重量%~75重量%、好ましくは2重量%~30重量%、より好ましくは5重量%~20重量%を占め得る。
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、安定な製剤を得るのに役立つ、当業者に知られている酸化防止剤、例えば、限定するものではないが、(メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸、アスコルビン酸、BHA、BHT)、酸化剤、安定剤、変色剤、防腐剤及び同様の化合物又は化学物質などを、限定されることなく、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る。より好ましくは、0.01%~50%w/w又はw/vの範囲である。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、製剤の約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約75%、及び約80%の濃度で酸化防止剤を含み得る。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、及び約40%~約64%w/wの濃度で酸化防止剤を含み得る。本開示の例示的な製剤において、酸化防止剤は、製剤の約1重量%~75重量%、好ましくは2重量%~30重量%、より好ましくは5重量%~20重量%を占め得る。
実施例10
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、当業者に知られている軟膏及び/又はクリーム基剤として製剤化され得る。
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、当業者に知られている軟膏及び/又はクリーム基剤として製剤化され得る。
実施例11
当業者に知られているパッチ形態の本開示の経皮送達システムを作製するための材料としては、例えば、限定するものではないが、リザーバーパッチ、経皮マトリックスパッチなどが挙げられ、例えば、限定するものではないが、ポリマー、コポリマー、誘導体、バッキングフィルム、剥離膜、剥離ライナーなどが単独で又はそれらの組み合わせで含まれ得る。感圧接着剤(例えば、限定するものではないが、シリコーンポリマー、ゴム系接着剤、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、ポリイソブチレン、アクリル酸-アクリル酸イソオクチルコポリマー、ホットメルト接着剤、ポリブチレン、アクリル系感圧接着剤、例えば、Duro-Tak(登録商標)9301、Duro-Tak(登録商標)2516、Duro-Tak(登録商標)2207、Duro-Tak(登録商標)87-2516、Duro-Tak(登録商標)87-4287、Duro-Tak(登録商標)87-900A、Duro-Tak(登録商標)87-9301など)、バッキングフィルム(例えば、限定するものではないが、エチレン酢酸ビニルコポリマー、酢酸ビニル樹脂、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、金属箔、ポリエステル、アルミメッキフィルム、ポリエチレン、耐光性バッキングフィルムなど)、剥離膜(例えば、限定するものではないが、ポリエチレン微多孔膜、ポリプロピレン微多孔膜、速度制御エチレン酢酸ビニルコポリマー膜など)、剥離ライナー(例えば、限定するものではないが、シリコン処理ポリエステルフィルム、フッ素樹脂コーティングポリエステルフィルム、ポリエステルフィルム、シリコン処理ポリエチレンテレフタラートフィルムなど)、テープなど。
当業者に知られているパッチ形態の本開示の経皮送達システムを作製するための材料としては、例えば、限定するものではないが、リザーバーパッチ、経皮マトリックスパッチなどが挙げられ、例えば、限定するものではないが、ポリマー、コポリマー、誘導体、バッキングフィルム、剥離膜、剥離ライナーなどが単独で又はそれらの組み合わせで含まれ得る。感圧接着剤(例えば、限定するものではないが、シリコーンポリマー、ゴム系接着剤、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、ポリイソブチレン、アクリル酸-アクリル酸イソオクチルコポリマー、ホットメルト接着剤、ポリブチレン、アクリル系感圧接着剤、例えば、Duro-Tak(登録商標)9301、Duro-Tak(登録商標)2516、Duro-Tak(登録商標)2207、Duro-Tak(登録商標)87-2516、Duro-Tak(登録商標)87-4287、Duro-Tak(登録商標)87-900A、Duro-Tak(登録商標)87-9301など)、バッキングフィルム(例えば、限定するものではないが、エチレン酢酸ビニルコポリマー、酢酸ビニル樹脂、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、金属箔、ポリエステル、アルミメッキフィルム、ポリエチレン、耐光性バッキングフィルムなど)、剥離膜(例えば、限定するものではないが、ポリエチレン微多孔膜、ポリプロピレン微多孔膜、速度制御エチレン酢酸ビニルコポリマー膜など)、剥離ライナー(例えば、限定するものではないが、シリコン処理ポリエステルフィルム、フッ素樹脂コーティングポリエステルフィルム、ポリエステルフィルム、シリコン処理ポリエチレンテレフタラートフィルムなど)、テープなど。
実施例12
本発明の経皮製剤及び/又は局所製剤は、コロイド状二酸化ケイ素、乳糖、マンニトール、タルク、二酸化チタンなどであるがこれらに限定されない充填剤、カオリン、ベントナイトなどなどであるがこれらに限定されない粘土を、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る。より好ましくは、0.01%~70%w/w又はw/vの範囲である。
本発明の経皮製剤及び/又は局所製剤は、コロイド状二酸化ケイ素、乳糖、マンニトール、タルク、二酸化チタンなどであるがこれらに限定されない充填剤、カオリン、ベントナイトなどなどであるがこれらに限定されない粘土を、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る。より好ましくは、0.01%~70%w/w又はw/vの範囲である。
実施例13
本発明の経皮製剤及び/又は局所製剤は、結晶化阻害剤、粘着付与剤、架橋剤、樹脂などを、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る。
本発明の経皮製剤及び/又は局所製剤は、結晶化阻害剤、粘着付与剤、架橋剤、樹脂などを、単独で又はそれらの組み合わせで含み得る。
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤及び/又は経皮送達システムは、少なくとも治療有効量のカンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物、それらの単独又はそれらの組み合わせを送達し得る。疼痛及び/又は炎症を治療及び/又は予防するために必要な、ヒト血漿中の治療上有効なカンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物、それらの単独又はそれらの組み合わせ。治療有効量のカンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物、それらの単独又はそれらの組み合わせとは、疼痛及び/又は炎症を治療及び/又は予防するために必要な、ヒト血漿中のこれらの形態のカンナビジオールの治療的濃度を指す。さらに、経皮製剤又は局所製剤又は経皮送達システム又は経皮パッチ中のカンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物、それらの単独又はそれらの組み合わせの正確な治療有効量は、患者の状態などであるがこれに限定されない要因に基づいて当業者によって決定することができる。経皮製剤又は局所製剤又は経皮送達システム又は経皮パッチは、患者の要件に基づいて最適な治療結果を達成するために、様々な用量強度及びパッチサイズで利用可能になる。
さらに別の実施形態では、本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤及び/又は経皮送達システム又は経皮パッチは、少なくとも治療有効量のカンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物、それらの単独又はそれらの組み合わせを送達し得る。治療上有効なカンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物、それらの単独又はそれらの組み合わせとは、疼痛に関連する状態及び/又は疾患及び/又は障害を治療及び/又は予防及び/又は制御するために必要な、ヒト血漿におけるカンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物、それらの単独又はそれらの組み合わせの治療濃度を指す。疼痛症候群には、例えば、頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、急性痛、慢性痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、中枢性疼痛、炎症性疼痛、線維筋痛症、薬物誘発性神経障害性疼痛、灼熱痛、複合性局所疼痛症候群I型及びII型、反射性交感神経性ジストロフィー(RSDS)、AIDSに関連する疼痛と消耗性、関節炎とリウマチ、片頭痛、多発性硬化症と麻痺に関連する筋痙縮、自閉症スペクトラム症(ASD)及び小児患者の自閉症スペクトラム症(ASD)、肝疾患患者の疼痛及び/又は炎症、腎疾患患者の疼痛及び/又は炎症が含まれる。
本開示の別の態様は、例えば肝臓がん患者の疼痛及び/又は炎症を治療するための予防及び/又は治療のための、ならびに肝臓がんの投薬や治療の副作用としての疼痛を治療するための治療薬としての、本明細書に開示される経皮組成物の使用に関する。本開示の別の態様は、例えば腎臓がん患者の疼痛及び/又は炎症を治療するための予防及び/又は治療のための、ならびに腎臓がんの投薬や治療の副作用としての疼痛を治療するための治療薬としての、本明細書に開示される経皮組成物の使用に関する。本開示の別の態様は、例えばがん患者の疼痛及び/又は炎症を治療するための予防及び/又は治療のための、ならびにがんの投薬や治療の副作用としての疼痛を治療するための治療薬としての、本明細書に開示される経皮組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、例えば免疫炎症性障害の予防及び/又は治療のための治療薬としての、本明細書に開示される経皮組成物の使用に関する。「免疫炎症性障害」という用語は、自己免疫疾患、増殖性皮膚疾患、炎症性皮膚疾患を含む様々な状態を包含する。免疫炎症性疾患は、炎症過程による健康な組織の破壊、免疫系の調節不全、及び細胞の望ましくない増殖を引き起こす。免疫炎症性疾患の例には、尋常性座瘡;急性呼吸促拍症候群;アジソン病;アレルギー性鼻炎;アレルギー性眼内炎症性疾患、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連小血管炎;強直性脊椎炎;関節炎、喘息;アテローム性動脈硬化症;アトピー性皮膚炎;自己免疫性肝炎;自己免疫性溶血性貧血;自己免疫性肝炎;ベーチェット病;ベル麻痺;水疱性類天疱瘡;脳虚血;慢性閉塞性肺疾患;肝硬変;コーガン症候群;接触性皮膚炎;COPD;クローン病;クッシング症候群;皮膚筋炎;糖尿病;円板状エリテマトーデス;好酸球性筋膜炎;結節性紅斑;剥脱性皮膚炎;線維筋痛症;巣状糸球体硬化症;巣状分節性糸球体硬化症;巨細胞性動脈炎;痛風;痛風性関節炎;移植片対宿主病;手湿疹;ヘノッホ-シェーンライン紫斑病;妊娠ヘルペス;多毛症;特発性角膜強膜炎(idiopathic cerato-scleritis);特発性肺線維症;特発性血小板減少性紫斑病;免疫性血小板減少性紫斑病、炎症性腸又は胃腸疾患、炎症性皮膚疾患;扁平苔癬;ループス腎炎;リンパ腫性気管気管支炎;黄斑浮腫;多発性硬化症;重症筋無力症;筋炎;非特異性線維化性肺疾患;変形性関節症;膵炎;妊娠性類天疱瘡;尋常性天疱瘡;歯周炎;結節性多発性動脈炎;リウマチ性多発筋痛症;陰嚢そう痒症;かゆみ/炎症、乾癬;乾癬性関節炎;肺ヒストプラズマ症;関節リウマチ;再発性多発性軟骨炎;サルコイドーシスによって引き起こされる酒さ;強皮症によって引き起こされる酒さ;スウィート症候群によって引き起こされる酒さ;全身性エリテマトーデスによって引き起こされる酒さ;蕁麻疹によって引き起こされる酒さ;帯状疱疹に伴う疼痛によって引き起こされる酒さ;サルコイドーシス;強皮症;分節性糸球体硬化症;敗血症性ショック症候群;肩の腱炎又は滑液包炎;シェーグレン症候群;スチル病;脳卒中による脳細胞死;スウィート病;全身性エリテマトーデス;全身性硬化症;高安動脈炎;側頭動脈炎;中毒性表皮壊死症;移植拒絶反応及び移植拒絶反応関連症候群;結核;1型糖尿病;潰瘍性大腸炎;ぶどう膜炎;血管炎;及びウェゲナー肉芽腫症がある。
本開示の別の態様は、例えば炎症の予防及び/又は治療のための治療薬としての、本明細書に開示される経皮組成物の使用に関する。特定の状態に関連する炎症の症状及び兆候には、以下が挙げられる:関節リウマチ:関与する関節の痛み、腫れ、熱感、圧痛;全身性及び朝のこわばり;インスリン依存性糖尿病-インスリン炎;この状態は、網膜症、神経障害、腎症などの炎症性要素による様々な合併症を引き起こし得る;冠動脈疾患、末梢血管疾患、及び脳血管疾患;自己免疫性甲状腺炎:脱力感、便秘、息切れ、顔、手足のむくみ、末梢浮腫、徐脈;多発性硬化症:痙縮、かすみ目、めまい、手足の脱力、感覚異常;ぶどう膜網膜炎:夜間視力の低下、周辺視野の喪失;エリテマトーデス:関節痛、発疹、光線過敏症、発熱、筋肉痛、手足のむくみ、尿検査異常(血尿、円筒尿(cylinduria)、蛋白尿)、糸球体腎炎、認知機能障害、血管血栓症、心膜炎;強皮症:レイノー病;手、腕、脚、顔の腫れ;皮膚の肥厚;指や膝の痛み、腫れ及び硬直、胃腸機能不全、拘束性肺疾患;心膜炎;腎不全;炎症性要素を含む他の関節炎症状、例えば、リウマチ性脊椎炎、変形性関節炎、敗血症性関節炎及び多発性関節炎:発熱、疼痛、腫れ、圧痛;他の炎症性脳障害、例えば、髄膜炎、アルツハイマー病、エイズ認知症脳炎:羞明、認知機能障害、記憶喪失;網膜炎などの他の炎症性眼炎:視力の低下;炎症性皮膚障害、例えば、湿疹、他の皮膚炎(例えば、アトピー性、接触性)、乾癬、UV照射(太陽光線及び同様のUV源)によって引き起こされる火傷:紅斑、疼痛、鱗屑、腫れ、圧痛;クローン病、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患:疼痛、下痢、便秘、直腸出血、発熱、関節炎;喘息:息切れ、喘鳴;アレルギー性鼻炎などの他のアレルギー疾患:脳卒中による感覚喪失、運動喪失、認知喪失後の脳損傷などの急性外傷に関連するくしゃみ、かゆみ、鼻水症状;心筋虚血による心臓組織の損傷:疼痛、息切れ;成人呼吸窮迫症候群で起こるような肺損傷:息切れ、過換気、酸素供給の低下、肺浸潤;敗血症、敗血症性ショック、トキシックショック症候群などの感染に伴う炎症:発熱、呼吸不全、頻脈、低血圧、白血球増加症;特定の器官又は組織に関連する他の炎症状態、例えば:(i)腎炎(例えば、糸球体腎炎):乏尿、尿検査異常;(ii)虫垂の炎症:発熱、疼痛、圧痛、白血球増加;(iii)痛風:関係する関節の疼痛、圧痛、腫れ及び紅斑、血清及び/又は尿中尿酸の上昇;(iv)胆嚢の炎症:腹痛と圧痛、発熱、吐き気、白血球増加;(v)うっ血性心不全:息切れ、ラ音、末梢浮腫;(vi)II型糖尿病:心血管疾患、眼疾患、腎臓疾患、及び末梢血管疾患を含む末端臓器合併症;(vii)肺線維症:過換気、息切れ、酸素供給の低下;(viii)アテローム性動脈硬化や再狭窄などの血管疾患:疼痛、感覚喪失、脈拍の減少、機能喪失;及び(ix)移植拒絶を引き起こす同種免疫:疼痛、圧痛、発熱。本開示の別の態様は、例えば自閉症スペクトラム障害(ASD)、及び小児患者の自閉症スペクトラム障害(ASD)の予防及び/又は治療のための治療薬としての、本明細書に開示される経皮組成物の使用に関する。
カンナビジオール、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、そのアナログ、その誘導体、その合成形態、その生合成形態、その活性代謝物、それらの単独又はそれらの組み合わせの経皮製剤又は経皮パッチは、限定するものではないが、好ましくは以下のいずれかであるがこれらに限定されない投与計画で皮膚表面に適用することができる:例えば、1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、8~約13日に1回、2週間に1回、15日に1回。
実施例14
経皮送達用の合成カンナビジオール(CBD)製剤(製剤番号001、002、003、004、及び005))を、表1に示す成分を混合することによって調製した。
経皮送達用の合成カンナビジオール(CBD)製剤(製剤番号001、002、003、004、及び005))を、表1に示す成分を混合することによって調製した。
CBDを除く表1のすべての成分を18時間撹拌しながら混合した。次に、CBDを賦形剤混合物に添加することで、最終的な経皮製剤を調製した。
次に、調製した経皮製剤について、以下の流動量測定試験を行った。-80℃で保存したヒトの死体の皮膚を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中で室温で解凍し、研究に使用する前に欠陥がないか視覚的に検査した。次に、円筒形ドナーコンパートメントと、13mLの容量の別のウォータージャケット付き円筒形レセプターコンパートメントで構成される標準フランツ拡散セルを使用して、経皮流動量を測定した。ヒトの死体の皮膚を、真皮側をレセプターコンパートメントに向けて2つのコンパートメントの間にクランプした。ドナーコンパートメントには、上記のように調製した経皮CBD製剤を充填した。レセプターコンパートメントにはレセプター媒体を充填し、一定温度に保ち、皮膚を通ってレセプターコンパートメントに拡散するCBDを収集するために常に撹拌を行った。レセプター液が常に皮膚に接触していることを確認することが重要である。CBDのアッセイのためにレセプターコンパートメントを24時間間隔で空にし、新しいレセプター溶液と交換した。レセプターコンパートメントのシンク条件を維持するには、レセプターコンパートメント内のCBD濃度をその溶解度の10%未満に保つことが重要である。実験条件を表5に示す。
次に、調製した経皮製剤について、以下の流動量測定試験を行った。-80℃で保存したヒトの死体の皮膚を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中で室温で解凍し、研究に使用する前に欠陥がないか視覚的に検査した。次に、円筒形ドナーコンパートメントと、13mLの容量の別のウォータージャケット付き円筒形レセプターコンパートメントで構成される標準フランツ拡散セルを使用して、経皮流動量を測定した。ヒトの死体の皮膚を、真皮側をレセプターコンパートメントに向けて2つのコンパートメントの間にクランプした。ドナーコンパートメントには、上記のように調製した経皮CBD製剤を充填した。レセプターコンパートメントにはレセプター媒体を充填し、一定温度に保ち、皮膚を通ってレセプターコンパートメントに拡散するCBDを収集するために常に撹拌を行った。レセプター液が常に皮膚に接触していることを確認することが重要である。CBDのアッセイのためにレセプターコンパートメントを24時間間隔で空にし、新しいレセプター溶液と交換した。レセプターコンパートメントのシンク条件を維持するには、レセプターコンパートメント内のCBD濃度をその溶解度の10%未満に保つことが重要である。実験条件を表5に示す。
ヒトの死体の皮膚を通るCBDの流動量を最短期間である144時間(6日間)測定し、流動量測定の結果を表6に示す。
実施例15
経皮送達用の追加の合成カンナビジオール(CBD)製剤(製剤番号006~014)を、表4に示す成分を混合することによって調製した。
経皮送達用の追加の合成カンナビジオール(CBD)製剤(製剤番号006~014)を、表4に示す成分を混合することによって調製した。
経皮送達用の合成カンナビジオール製剤(006~014)を、実施例1に記載したのと同じ手順によって調製した。実施例1に記載されているように、流動量測定も実施した。実験条件は実施例1の表2に示したものと同じである。
ヒトの死体の皮膚を通るCBDの流動量を最短期間である48時間測定した。流動量測定実験の結果を表5に示す。
実施例16
経皮送達パッチ用の追加の合成カンナビジオール(CBD)製剤(製剤番号015~018)を、表6に示す成分を混合することによって調製した。
経皮送達パッチ用の追加の合成カンナビジオール(CBD)製剤(製剤番号015~018)を、表6に示す成分を混合することによって調製した。
合成カンナビジオールを含む経皮パッチを調製するために、CBDを除く表6のすべての成分を18時間撹拌しながら混合した。次に、製剤を広げる30分前にCBDを添加した。市販のベンチトップスプレッダーを使用して製剤を広げた。具体的には、製剤マトリックスを、20×36cm(8×14インチ)の剥離ライナー(3M9744など)のシート上に0.5mmの厚さに均一に広げる。次いで、シートを38℃(100°F)のオーブンに1時間入れて、酢酸エチル及びエタノール接着剤溶媒を蒸発させる。次に、光劣化及び酸化劣化を抑制するため、酸素透過性が低い不透明な裏打ち膜(3M9730NRフィルムなど)を、気泡や空隙の形成を避けるために手作業で慎重にシートに貼り付ける。円形の型(直径4cm(1.5インチ))を使用して、その後の研究のためにパッチ(7cm2)を切り出した。
上記の実施例における経皮製剤の流動量測定の全般的な手順は次のとおりである。-80℃で保存したヒトの死体の皮膚を、PBS中で室温で解凍し、使用前に欠陥がないか視覚的に検査した。経皮流動量を、円筒形ドナーコンパートメントと、13mLの容量の別のウォータージャケット付き円筒形レセプターコンパートメントで構成される標準フランツ拡散セルを使用して測定した。ヒトの死体の皮膚を、真皮側をレセプターコンパートメントに向けて2つのコンパートメントの間にクランプした。経皮接着パッチの流動量測定の全般的な手順は以下のとおりである。剥離ライナーをパッチから剥がし、接着面をヒトの死体の皮膚片に貼り付ける。経皮パッチを、パッチの皮膚側がドナーコンパートメントと接触するようにして皮膚に接着させた。レセプターコンパートメントをレセプター媒体で満たし、一定温度に保ち、接着したパッチから皮膚を通ってレセプターコンパートメントに拡散するCBDを収集するために常に撹拌を行った。レセプター液が常に皮膚に接触していることを確認した。CBDのアッセイのためにレセプターコンパートメントを24時間間隔で空にし、新しいレセプター溶液と交換した。レセプターコンパートメントのシンク条件を維持するために、レセプターコンパートメント内のCBD濃度をその溶解度の10%未満に維持した。実験条件は実施例15の表2に示したものと同じである。
実施例17
経皮送達用の合成カンナビジオール(CBD)製剤(製剤番号047~055)を、表7に示す成分を混合することによって調製した。
経皮送達用の合成カンナビジオール(CBD)製剤(製剤番号047~055)を、表7に示す成分を混合することによって調製した。
上記の成分(表7)を18時間撹拌してブレンドし、その後、市販のベンチトップスプレッダーを使用して、マトリックスを20×36cm(8×14インチ)の剥離ライナー(3M9744など)のシート上に0.5mmの厚さに均一に広げる。次いで、シートを30℃(86F)のオーブンに120分間入れて、酢酸エチル接着剤溶媒を蒸発させる。次に、光劣化及び酸化劣化を抑制するため、酸素透過性が低い不透明な裏打ち膜(3M9730NRフィルムなど)を、気泡や空隙の形成を避けるために手作業で慎重に貼り付ける。円形の型(直径4cm(1.5インチ))を使用して、その後の研究のためにパッチ(1.76平方cm)を切り出す。乾燥後の薬物接着性マトリックスは2~30mg/平方cmの表面密度を有し、CBDを5%w/w含む。
次いで、調製した製剤を次のように放出試験に供した。パッチの重量を量った後(n=3)、剥離ライナーを取り除き、パッチを15mlの受容媒体とともに20mlのシンチレーションバイアルに入れた。受容媒体は、0.5%のBrij(登録商標)(O)20を含むpH7.4のPBS溶液であった。バイアルを20RPMで一晩ローラー上に置いた。試料を24時間ごと、72時間まで採取し、媒体を毎回完全に交換した。次いで、異なる製剤からのCBDの放出%を決定するために、試料をHPLCで分析した。
調製した製剤を、薬物含有量の均一性についても分析する。パッチ(n=3)を各製剤ごとに秤量し、剥離ライナーを取り除き、パッチ(剥離ライナーを含む)を、15mlのIPA:エタノール(190プルーフ)(50:50)溶液とともに20mlのシンチレーションバイアルに入れた。次いで、バイアルを20RPMのローラー上に置き、一晩放置した。各製剤の薬物含有量を決定するために、試料を各バイアルから採取し、HPLCで分析した。
マトリックスシステムを介したCBDの放出%を最短期間である48時間(2日間)測定し、放出%の結果を表12に示す。
薬物含有量の調査により、抽出物におけるCBDの回収率は、製造されたすべての製剤で96~107%であることが示された。さらに、放出試験では、シリコーン接着剤4501が最初の24時間以内に90%以上の放出を示したことが示された。放出プロファイルに基づくと、CBD製剤に最適な接着剤は次のとおりである:BIOPSA(登録商標)-4501>2054=2194>2074>2516>2852=2287>9301。
放出試験は、官能基と架橋剤がアクリル系接着剤からのCBD放出に影響を与えることを示している。現在の研究によると、架橋剤とともに-COOH官能基を含むアクリル系接着剤は、すべてのアクリル系接着剤パッチからCBDを最大限に放出することが示された。
実施例18
経皮送達用の追加の合成カンナビジオール(CBD)製剤(製剤番号057~064)を、表10に示す成分を混合することによって調製した。
経皮送達用の追加の合成カンナビジオール(CBD)製剤(製剤番号057~064)を、表10に示す成分を混合することによって調製した。
経皮送達用の合成カンナビジオール製剤(057~064)を、実施例17に記載したのと同じ手順により調製した。
次に、調製した経皮製剤について、以下の流動量測定試験を行った。-80℃で保存したヒトの死体の皮膚をリン酸緩衝食塩水(PBS)中で室温で解凍し、研究で使用する前に欠陥がないか視覚的に検査した。次に、円筒形ドナーコンパートメントと、13mLの容量の別のウォータージャケット付き円筒形レセプターコンパートメントで構成される標準フランツ拡散セルを使用して、経皮流動量を測定した。ヒトの死体の皮膚を、真皮側をレセプターコンパートメントに向けて2つのコンパートメントの間にクランプした。ドナーコンパートメントを上記のように調製された経皮CBD製剤で満たした。レセプターコンパートメントをレセプター媒体で満たし、一定温度に保ち、皮膚を通ってレセプターコンパートメントに拡散するCBDを収集するために常に撹拌を行った。レセプター液が常に皮膚に接触していることを確認することが重要である。CBDのアッセイのためにレセプターコンパートメントを24時間間隔で空にし、新しいレセプター溶液と交換した。レセプターコンパートメントのシンク条件を維持するには、レセプターコンパートメント内のCBD濃度をその溶解度の10%未満に保つことが重要である。実験条件を表11に示す:
次に、調製した経皮製剤について、以下の流動量測定試験を行った。-80℃で保存したヒトの死体の皮膚をリン酸緩衝食塩水(PBS)中で室温で解凍し、研究で使用する前に欠陥がないか視覚的に検査した。次に、円筒形ドナーコンパートメントと、13mLの容量の別のウォータージャケット付き円筒形レセプターコンパートメントで構成される標準フランツ拡散セルを使用して、経皮流動量を測定した。ヒトの死体の皮膚を、真皮側をレセプターコンパートメントに向けて2つのコンパートメントの間にクランプした。ドナーコンパートメントを上記のように調製された経皮CBD製剤で満たした。レセプターコンパートメントをレセプター媒体で満たし、一定温度に保ち、皮膚を通ってレセプターコンパートメントに拡散するCBDを収集するために常に撹拌を行った。レセプター液が常に皮膚に接触していることを確認することが重要である。CBDのアッセイのためにレセプターコンパートメントを24時間間隔で空にし、新しいレセプター溶液と交換した。レセプターコンパートメントのシンク条件を維持するには、レセプターコンパートメント内のCBD濃度をその溶解度の10%未満に保つことが重要である。実験条件を表11に示す:
ヒトの死体の皮膚を通るCBDの流動量を、最短期間である96時間(4日間)測定した。流動量測定の結果を表12に示す。
流動量試験が完了したら、使用済みパッチを慎重に取り外し、IPA:エタノール(50:50)を使用して使用済みパッチからCBDを抽出した。ヒトの死体の皮膚もIPA:エタノール(50:50)に浸して、そこからCBDを抽出した。試料をHPLCを使用して分析した。表12のデータは、皮膚及び残ったパッチに存在するCBDの量を示している。
流動量試験が完了したら、使用済みパッチを慎重に取り外し、IPA:エタノール(50:50)を使用して使用済みパッチからCBDを抽出した。ヒトの死体の皮膚もIPA:エタノール(50:50)に浸して、そこからCBDを抽出した。試料をHPLCを使用して分析した。表12のデータは、皮膚及び残ったパッチに存在するCBDの量を示している。
実施例19
ヒトの死体の皮膚を通るCBDの透過に対するゲル化剤とその濃度の影響。CBDゲル製剤は、限定するものではないが、天然ポリマーなどの天然ポリマー、多糖類及びその誘導体、例えば、限定するものではないが、(寒天、アルギン酸及び誘導体、カッシアトラ、コラーゲン、ゼラチン、ジェラム(gellum)ガム、グアーガム、ペクチン、カラギーナンカリウム又はナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、コーパル、デンプン、キトサン、樹脂など)、合成ポリマー及びその誘導体、例えば、限定するものではないが、カルボキシビニルポリマー又はカルボマー(carbopol(登録商標)940、carbopol(登録商標)934、carbopol(登録商標)971)、ポリエチレン及びそのコポリマーなど、ケイ酸塩等の粘土、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドンホモポリマー及びポリビニルピロリドンコポリマー(PVP、ポロキサマー)、アクリル酸そのエステル、ポリアクリラートコポリマー、イソブチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、天然ゴム、合成ゴム、例えば、スチレン-ジエンコポリマー、スチレン-ブタジエンブロックコポリマー、イソプレンブロックコポリマー、アクリロニトリルブタジエンゴム、ブチルゴム又はネオプレンゴム、ならびにシリコーン系感圧接着剤、又は「ホットメルト接着剤」などのゲル化剤によってゲル化することができる。さらに、ヒトの死体の皮膚以外にも、セルロース膜、シリコーン膜(ポリジメチルシロキサン)、リポソームコーティング膜、固体支持液体膜、レシチンオルガノゲル膜などを含むがこれらに限定されない他の人工膜でもCBDを評価することができる。CBDのゲル製剤に加えて、軟膏、クリーム、エマルジョン、リポソームなどを含むがこれらに限定されない他の剤形も使用され得る。
ヒトの死体の皮膚を通るCBDの透過に対するゲル化剤とその濃度の影響。CBDゲル製剤は、限定するものではないが、天然ポリマーなどの天然ポリマー、多糖類及びその誘導体、例えば、限定するものではないが、(寒天、アルギン酸及び誘導体、カッシアトラ、コラーゲン、ゼラチン、ジェラム(gellum)ガム、グアーガム、ペクチン、カラギーナンカリウム又はナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、コーパル、デンプン、キトサン、樹脂など)、合成ポリマー及びその誘導体、例えば、限定するものではないが、カルボキシビニルポリマー又はカルボマー(carbopol(登録商標)940、carbopol(登録商標)934、carbopol(登録商標)971)、ポリエチレン及びそのコポリマーなど、ケイ酸塩等の粘土、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドンホモポリマー及びポリビニルピロリドンコポリマー(PVP、ポロキサマー)、アクリル酸そのエステル、ポリアクリラートコポリマー、イソブチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、天然ゴム、合成ゴム、例えば、スチレン-ジエンコポリマー、スチレン-ブタジエンブロックコポリマー、イソプレンブロックコポリマー、アクリロニトリルブタジエンゴム、ブチルゴム又はネオプレンゴム、ならびにシリコーン系感圧接着剤、又は「ホットメルト接着剤」などのゲル化剤によってゲル化することができる。さらに、ヒトの死体の皮膚以外にも、セルロース膜、シリコーン膜(ポリジメチルシロキサン)、リポソームコーティング膜、固体支持液体膜、レシチンオルガノゲル膜などを含むがこれらに限定されない他の人工膜でもCBDを評価することができる。CBDのゲル製剤に加えて、軟膏、クリーム、エマルジョン、リポソームなどを含むがこれらに限定されない他の剤形も使用され得る。
実施例20
ヒトの死体の皮膚を通るCBDの流動量に対する促進剤又は可溶化剤の効果を評価した。CBDゲル製剤の望ましい最適組成は、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルイソソルビド(DMI)、乳酸、Tween(登録商標)-20、高純度ジエチレングリコールモノエチルエーテル(Transcutol P)、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール-400、プロピレングリコール(PG)、ヘキシレングリコール(HG)、ラウログリコール-90を含んでいた。上述の促進剤及び/又は可溶化剤とは別に、CBDの経皮送達は、水、スルホキシド、及び同様の化学物質、例えば、限定するものではないが、(ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、デシルメチルスルホキシド、ジメチルイソソルビドなど)、アゾン、ピロリドン、例えば、限定するものではないが、(N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドンなど)、エステル、例えば、限定するものではないが、(モノラウリン酸プロピレングリコール、エタン酸ブチル、エタン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、エタン酸メチル、オレイン酸デシル、モノオレイン酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール、ラウリル酸ラウリルなど)、脂肪酸、例えば、限定するものではないが、(カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸、ステアリン酸、パルミチン酸など)、アルコール、脂肪族アルコール及びグリコール、例えば、限定するものではないが、(オレイルアルコール、ナタノール、ドデカノール、プロピレングリコール、グリセロールなど)、エーテル、例えば、限定するものではないが、(ジエチレングリコールモノエチルエーテル)、尿素、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪族アルコールのエステル、長鎖脂肪酸とメチル、エチル又はイソプロピルアルコールとのエステル、脂肪族アルコールと酢酸、乳酸、及びオレイン酸ジエタノールアミンとのエステル、精油、テルペン及びテルペノイドなど、例えば、限定するものではないが、(テルピネオール、リモネン、チモール、シネオールなど)、界面活性剤型促進剤(ポリソルベート80、ポリソルベート20など)、リポソーム、ニオソーム、トランスフェローム、エタノソーム、ポリソルベート、例えば、限定するものではないが、(ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80など)、スパン、例えば、限定するものではないが、(スパン80、スパン20など)、界面活性剤、例えば、(アニオン性、カチオン性、非イオン性及び両性)、モノカプリル酸プロピレングリコールI型、モノカプリル酸プロピレングリコールII型、ジカプリル酸プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド、モノラウリン酸プロピレングリコールII型、リノレオイルポリオキシル-6グリセリド、カプリル酸グリセリド、オレオイル-ポリオキシル-6-グリセリド、ラウロイルポリオキシル-6-グリセリド、ポリグリセリル-3-ジオレート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、モノラウリン酸プロピレングリコールI型など、シクロデキストリン、多価アルコール、特に1,2-プロパンジオール、ブタンジオール、グリセロール、ポリエチレングリコール(分子量100以上)、ジメチルスルホキシド、ジメチルイソソルビド、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチルトルミド(diethyl tolumide)、モノイソプロピリデングリセリンなどを含むがこれらに限定されない促進剤及び/又は可溶化剤によって影響を受ける可能性がある。当業者に知られている可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤及び類似の化合物又は化学物質を、単独で又はそれらの組み合わせで使用することができる。
ヒトの死体の皮膚を通るCBDの流動量に対する促進剤又は可溶化剤の効果を評価した。CBDゲル製剤の望ましい最適組成は、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルイソソルビド(DMI)、乳酸、Tween(登録商標)-20、高純度ジエチレングリコールモノエチルエーテル(Transcutol P)、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール-400、プロピレングリコール(PG)、ヘキシレングリコール(HG)、ラウログリコール-90を含んでいた。上述の促進剤及び/又は可溶化剤とは別に、CBDの経皮送達は、水、スルホキシド、及び同様の化学物質、例えば、限定するものではないが、(ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、デシルメチルスルホキシド、ジメチルイソソルビドなど)、アゾン、ピロリドン、例えば、限定するものではないが、(N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドンなど)、エステル、例えば、限定するものではないが、(モノラウリン酸プロピレングリコール、エタン酸ブチル、エタン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、エタン酸メチル、オレイン酸デシル、モノオレイン酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール、ラウリル酸ラウリルなど)、脂肪酸、例えば、限定するものではないが、(カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸、ステアリン酸、パルミチン酸など)、アルコール、脂肪族アルコール及びグリコール、例えば、限定するものではないが、(オレイルアルコール、ナタノール、ドデカノール、プロピレングリコール、グリセロールなど)、エーテル、例えば、限定するものではないが、(ジエチレングリコールモノエチルエーテル)、尿素、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪族アルコールのエステル、長鎖脂肪酸とメチル、エチル又はイソプロピルアルコールとのエステル、脂肪族アルコールと酢酸、乳酸、及びオレイン酸ジエタノールアミンとのエステル、精油、テルペン及びテルペノイドなど、例えば、限定するものではないが、(テルピネオール、リモネン、チモール、シネオールなど)、界面活性剤型促進剤(ポリソルベート80、ポリソルベート20など)、リポソーム、ニオソーム、トランスフェローム、エタノソーム、ポリソルベート、例えば、限定するものではないが、(ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80など)、スパン、例えば、限定するものではないが、(スパン80、スパン20など)、界面活性剤、例えば、(アニオン性、カチオン性、非イオン性及び両性)、モノカプリル酸プロピレングリコールI型、モノカプリル酸プロピレングリコールII型、ジカプリル酸プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド、モノラウリン酸プロピレングリコールII型、リノレオイルポリオキシル-6グリセリド、カプリル酸グリセリド、オレオイル-ポリオキシル-6-グリセリド、ラウロイルポリオキシル-6-グリセリド、ポリグリセリル-3-ジオレート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、モノラウリン酸プロピレングリコールI型など、シクロデキストリン、多価アルコール、特に1,2-プロパンジオール、ブタンジオール、グリセロール、ポリエチレングリコール(分子量100以上)、ジメチルスルホキシド、ジメチルイソソルビド、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチルトルミド(diethyl tolumide)、モノイソプロピリデングリセリンなどを含むがこれらに限定されない促進剤及び/又は可溶化剤によって影響を受ける可能性がある。当業者に知られている可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤及び類似の化合物又は化学物質を、単独で又はそれらの組み合わせで使用することができる。
実施例21
CBDの経口バイオアベイラビリティはわずか13~19%である。計算のために、平均バイオアベイラビリティを15%とした17。したがって、経口送達時に患者に送達される実際の投与量を表13に示す。
CBDの経口バイオアベイラビリティはわずか13~19%である。計算のために、平均バイオアベイラビリティを15%とした17。したがって、経口送達時に患者に送達される実際の投与量を表13に示す。
したがって、0.78μg/平方cm/時の流動量を有する50平方cmのパッチは、経皮経路を通じて1日に0.93mgの薬物を送達し、これは6.2mg/日の経口用量に相当する。我々が知っているように、6.2mg/日の用量は膝関節の腫れを軽減するのに非常に効果的である。本製剤は、関節炎の痛みを軽減するために必要な量のCBDを送達することができる。
一部の研究論文では、CBDの経口バイオアベイラビリティが5~6%の範囲であることが示されており17、18、これは、ファースト・イン・ヒューマンバイオアベイラビリティデータに基づいてパッチサイズを縮小できる可能性があることを示している。
参考文献:
本発明は、その特定の例を参照して詳細に説明されているが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び修正を加えることができることが当業者には明らかであろう。
Claims (23)
- 経皮及び/又は局所医薬組成物であって、
合成カンナビジオール、天然カンナビジオール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される約0.1%~約20%の活性薬剤、
約35%~約99%の少なくとも1つの接着剤及び/又はポリマー、
任意選択で、約0.1%~約30%の少なくとも1つの浸透促進剤、
任意選択で、約0.1%~約40%のゲル化剤
を含む医薬組成物。 - 前記CBD又はその誘導体が合成経路によって生成される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記活性薬剤が少なくとも約90%(w/w)のカンナビジオール(CBD)を含む高純度大麻抽出物である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記接着剤及び/又はポリマーが、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、合成ポリマー及びその誘導体、カルボキシビニルポリマー又はカルボマー、carbopol(登録商標)940、carbopol(登録商標)934、carbopol(登録商標)971pNF、ポリエチレン、及びそのコポリマー、粘土、ケイ酸塩、ベントナイト、二酸化ケイ素、ポリビニルアルコール、アクリルポリマー、オイドラギット、アクリル酸エステル、ポリアクリラートコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドンホモポリマー及びポリビニルピロリドンコポリマー、PVP、Kollidon(登録商標)30、ポロキサマー、イソブチレン、酢酸エチルビニルコポリマー、天然ゴム、合成ゴム、感圧接着剤、bio psa(登録商標)4302、bio-psa(登録商標)4501、4202、アクリル系感圧接着剤、duro-tak(登録商標)87-2156、duro-tak(登録商標)387-2287、ポリイソブチレン、低分子量ポリイソブチレン、中分子量ポリイソブチレン、35000mwのポリイソブチレン、アクリルコポリマー、ゴム系接着剤、ホットメルト接着剤、スチレン-ブタジエンコポリマー、ベントナイト、すべての水及び/又は有機溶媒で膨潤可能なポリマー、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの浸透促進剤が存在し、それがジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、デシメチルスルホキシド、ジメチルイソソルビド、1,3-ブタンジオール、アゾン、ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン、エステル、脂肪酸エステル、モノラウリン酸プロピレングリコール、エタン酸ブチル、エタン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、エタン酸メチル、オレイン酸デシル、モノオレイン酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ラウリル、脂肪酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、アルコール、脂肪族アルコール及びグリコール、オレイルアルコール、ナタノール、ドデカノール、プロピレングリコール、グリセロール、エーテルアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、尿素、トリグリセリド、トリアセチン、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪族アルコールのエステル、精油、界面活性剤型促進剤、brij(登録商標)、ラウリル硫酸ナトリウム、Tween(登録商標)、ポリソルベート、テルペン、テルペノイド及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つのゲル化剤が存在し、それが天然ポリマー、多糖類及びその誘導体、寒天、アルギン酸及び誘導体、カッシアトラ、コラーゲン、ゼラチン、ジェラム(gellum)ガム、グアーガム、ペクチン、カラギーナンカリウム又はナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、コーパル、デンプン、キトサン、樹脂、合成ポリマー及びその誘導体、カルボキシビニルポリマー又はカルボマー、carbopol(登録商標)940、carbopol(登録商標)934、carbopol(登録商標)971、ポリエチレン及びそのコポリマー、粘土、ケイ酸塩、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドンホモポリマー及びポリビニルピロリドンコポリマー、PVP、ポロキサマー、アクリル酸そのエステル、ポリアクリラートコポリマー、イソブチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、天然ゴム、スチレン-ジエンコポリマー、スチレン-ブタジエンブロックコポリマー、イソプレンブロックコポリマー、アクリロニトリルブタジエンゴム、ブチルゴム又はネオプレンゴムなどの合成ゴム、シリコーン系の感圧接着剤、ホットメルト接着剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 溶媒、皮膚軟化剤、皮膚刺激軽減剤、緩衝剤、pH安定剤、可溶化剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、可塑剤、界面活性剤、酸化防止剤、酸化剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される担体又は成分を有効量でさらに含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 経皮パッチとして製剤化される、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 経皮パッチとして製剤化され、前記経皮パッチは、リザーバーパッチ、マイクロリザーバーパッチ、マトリックスパッチ、感圧接着パッチ、徐放性経皮フィルム、液体リザーバーシステム、マイクロリザーバーパッチ、マトリックスパッチ、感圧接着パッチ、粘膜接着パッチ、及びそれらの組み合わせなどの群から選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、急性痛、慢性痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、中枢性疼痛、炎症性疼痛、線維筋痛症、薬物誘発性神経障害性疼痛、灼熱痛、複合性局所疼痛症候群I型及びII型、反射性交感神経性ジストロフィー(RSDS)、AIDSに関連する疼痛と消耗性、関節炎とリウマチ、片頭痛、多発性硬化症と麻痺に関連する筋痙縮、自閉症スペクトラム症(ASD)及び小児患者の自閉症スペクトラム症(ASD)、肝疾患患者の疼痛及び/又は炎症、腎疾患患者の疼痛及び/又は炎症、肝がん患者の疼痛及び/又は炎症、腎臓がん患者の疼痛及び/又は炎症の治療、がん患者の疼痛及び/又は炎症、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される症状の治療に適応される、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 例えば、約4時間、8時間、12時間、16時間、24時間、48時間、60時間、72時間、84時間、108時間、120時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12、日、13、日、14日、1週間、2週間、3週間、4週間、1か月、2か月、3か月、及び4か月からなる群から選択される時間にわたって患者に適用される経皮製剤として製剤化されている、請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- マイクロニードルとして製剤化され得る、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記CBD又はその誘導体が合成経路又は合成経路によって生成される、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 鎮痛剤、抗炎症剤、オピオイド剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの追加の活性薬剤と同時投与される、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 鎮痛剤、抗炎症剤、オピオイド剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの追加の活性薬剤をさらに含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は軽減及び/又は制御のための方法であって、
疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は軽減及び/又は制御を必要とする患者を選択すること、
請求項1~15のいずれか一項に記載の医薬組成物を局所的に適用すること
を含むことにより、患者の疼痛及び/又は炎症を治療及び/又は予防及び/又は軽減及び/又は制御する方法。 - 疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のための経皮パッチの局所適用は、1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、及び10日から最大30日に1回からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、及び10日から最大30日に1回からなる群から選択される一定期間にわたって、経皮パッチの活性成分の一定速度の送達をさらに提供する、請求項16~17のいずれか一項に記載の方法。
- 1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、及び10日から最大30日に1回からなる群から選択される一定期間にわたって、経皮パッチの活性成分の安定した吸収速度をさらに提供する、請求項16~18のいずれか一項に記載の方法。
- 1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、及び10日から最大30日に1回からなる群から選択される期間にわたって、経皮パッチの活性成分の一定の治療血清レベルをさらに達成する、請求項16~19のいずれか一項に記載の方法。
- 1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、及び10日から最大30日に1回からなる群から選択される期間にわたって、経皮パッチの活性成分の投与量の変動の減少をさらに達成する、請求項16~20のいずれか一項に記載の方法。
- 1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、及び10日から最大30日に1回からなる群から選択される期間にわたって、治療範囲内の経皮パッチの活性成分の治療血漿濃度をさらに提供する、請求項16~21のいずれか一項に記載の方法。
- 経皮パッチの局所適用は、頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、急性痛、慢性痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、中枢性疼痛、炎症性疼痛、線維筋痛症、薬物誘発性神経障害性疼痛、灼熱痛、複合性局所疼痛症候群I型及びII型、反射性交感神経性ジストロフィー(RSDS)、AIDSに関連する疼痛と消耗性、関節炎とリウマチ、片頭痛、多発性硬化症と麻痺に関連する筋痙縮、自閉症スペクトラム症(ASD)及び小児患者の自閉症スペクトラム症(ASD)、肝疾患患者の疼痛及び/又は炎症、腎疾患患者の疼痛及び/又は炎症、肝がん患者の疼痛及び/又は炎症、腎臓がん患者の疼痛及び/又は炎症の治療、がん患者の疼痛及び/又は炎症、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される症状の疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防及び/又は制御のためのものである、請求項16~22のいずれか一項に記載の方法。
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