JP2022551696A

JP2022551696A - 発作性障害の治療用のカンナビジオール（ｃｂｄ）を含む経皮医薬組成物

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Publication number: JP2022551696A
Application number: JP2022521633A
Authority: JP
Inventors: プラコヤニス，フォショス，エム．; ラーザー，タマンナ; モディ，ニサージ; ボロヴィンスカヤ，マリナ
Original assignee: パイクセラピューティクス，インコーポレイテッド
Priority date: 2019-10-11
Filing date: 2020-10-08
Publication date: 2022-12-13
Also published as: MX2022004257A; EP4041209A1; US20210113489A1; CN114555067A; WO2021070120A1; EP4041209A4; AU2020361741A1; CA3155176A1

Abstract

カンナビジオール（ＣＢＤ）を含む経皮医薬組成物の調製、及び発作性障害の治療におけるその使用が開示される。好ましくは、ＣＢＤは、カンナビジオールの少なくとも９０％（ｗ／ｗ）を含むカンナビスの高度に精製された抽出物の形態で提供される。経皮組成物は、多くの様々な形態であってよく、様々な賦形剤（プロピレングリコールやヘキシレングリコール等）が添加されてよい。治療される発作性障害としては、様々な種類の治療抵抗性てんかん（ＴＲＥ）があげられる。

Description

関連出願の相互参照：本出願は、その全体が参照により本明細書に援用される、２０１９年１０月１１日に出願された米国特許出願第６２／９１３，８７４号に対する優先権を主張する。

本開示は、例えば、治療抵抗性小児てんかんを含む「治療抵抗性てんかん」（ＴＲＥ）、又は結節性硬化症症候群（ＴＳＣ）、ドレーブト（Ｄｒａｖｅｔ）症候群及びレノックス・ガスタウト（Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ）症候群の治療における発作頻度を低減させるためのカンナビジオール（ＣＢＤ）の経皮投与に関する。

カンナビス（マリファナ）は米国ではスケジュールＩの薬物である。カンナビスは顕花植物で、４００種類以上の植物栄養素（微量栄養素）を含む。当該植物から、１００種類以上のテルペノイド、精油、抗酸化物質、カンナビノジスが抽出されている。全ての植物化学物質の中で、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）のみが有意な精神活性作用を示している。ＴＨＣについては、その精神作用と治療効果について多くの研究論文が発表されている。ＴＨＣ以外にも、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、テトラヒドロカンビバリン（ＴＨＣＶ）、デルタ９テトラヒドロカンナビノール（デルタ９ＴＨＣ）等の成分が研究されており、これらは精神作用を伴わずに治療効果があることが分かっている。

カンナビス及びその誘導体は抗菌、２型関連代謝障害、眼圧低下、ドレーブト（Ｄｒａｖｅｔ）症候群、レノックス・ガスタウト（Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ）症候群（ＬＧＳ）、てんかん、ＡＩＤＳに伴う悪心、疼痛及び消耗、関節炎及びリウマチ、片頭痛、多発性硬化症及び麻痺に伴う筋痙縮、アルコール及び麻薬の離脱、ストレス及び抑うつ、喘息、線維筋痛、炎症性疼痛、化学療法に伴う疼痛及び／又は炎症の治療に用いることができることが示されている。ＦＤＡが承認したＭａｒｉｎｏｌ及びＳｙｎｄｒｏｓにはデルタ９－ＴＨＣが含まれており、現在、化学療法に伴う疼痛及び／又は炎症に用いられている。さらに、２０１６年４月、ＦＤＡは結節性硬化症症候群（ＴＳＣ）、ドレーブト症候群及びレノックス・ガスタウト症候群の治療薬としてカンナビジオールを希少疾病用医薬品として指定した。

レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）は、通常、乳児期から幼児期に発症する重症型てんかんである。発症は通常２～７歳で、３～５歳がピークとされている。患児は、いくつかの異なる発作を発症するが、最も一般的なのは無緊張型、強直型及び非定型欠神発作である。

２０１８年、ＧＷファーマシューティカルは、２つの小児用希少疾病である、ＬＧＳ及びドレーブト症候群（ＤＳ）の治療薬として、ファストトラック指定薬「エピジオレックス」（カンナビジオール）のＦＤＡ承認を取得した。
エピジオレックスは、サティベックス（登録商標）の植物から抽出した天然由来のカンナビジオールを内服液剤（１００ｍｇ／ｍｌ）として含有する。ＦＤＡのラベルによると、エピジオレックスの推奨用量は表１のとおりである。

表１：ＬＧＳ及びＤＳ１に対するエピジオレックスの推奨用量（非特許文献１）

エピジオレックスには、主に以下の：１）肝細胞障害、２）傾眠・鎮静、３）自殺行動・自殺念慮、４）過敏性反応、５）抗てんかん薬の離脱、という５つの用量依存性の副作用がある（非特許文献１）。

エピジオレックスの投与中止率は、肝細胞障害、傾眠、鎮静の副作用により高い数値を示す。臨床試験中、１０ｍｇ／ｋｇ／日を服用した患者の１．３％、２０ｍｇ／ｋｇ／日を服用した患者の５．９％が、肝細胞障害により投与が中止された。さらに、１０ｍｇ／ｋｇ／日を服用した患者の０％、２０ｍｇ／ｋｇ／日を服用した患者の３％が傾眠及び鎮静のため脱落した。エピジオレックスによる用量依存性の副作用を表２に示す（非特許文献１）。

表２：用量依存性副作用：（ＦＤＡ）（非特許文献１）

これらの副作用は用量依存性であるため、患者をモニタリングし、必要に応じて用量を減量する必要がある。しかし、ＴＤＤＳ系は、一定の入力速度で常に薬物分子を送達する。経口投与のように血漿濃度にはピークや谷ができるのではなく、ＴＤＤＳは所定の一定の入力速度で平均血漿濃度を維持する。

米国特許第９３７５４１７号明細書米国特許第６３２８９９２号明細書米国特許第８４４９９０８号明細書

ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１８／２１０３６５ｌｂｌ．ｐｄｆｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ｃｐｄｄ．４０８Ｄｅｖｉｎｓｋｙｅｔ．ａｌ．，‘Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｄｏｓｅ－ｒａｎｇｉｎｇｓａｆｅｔｙｔｒｉａｌｏｆｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌｉｎＤｒａｖｅｔＳｙｎｄｒｏｍｅ’，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，９０（１４），２０１８ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃ１ｅｓ／ＰＭＣ３７６３６４９／

カンナビジオールに関する特許があるが、これらの開示の欠点は、本明細書の開示によって克服される。例えば、特許文献１は、いかなるインビトロ又はインビボデータも提供しない。特許文献２は、リザーバ及び接着性マトリクスパッチを開示するものの、これらの例は、カンナビジオールではなく、かわりにカンナビノイド（デルタ－８－ＴＨＣ、デルタ－９－ＴＨＣ、カンナビジオール、及びカンナビノール等）の混合物を含む。ＴＨＣは向精神薬であり、嗜癖性物質であるため、その有用性には問題がある。

さらに、特許文献３には、ヒトの死体の皮膚を通して４８時間で６０６００ｎｇの累積量の送達が開示されている。この量は１９２５ｎｇ／ｓｑｃｍ／ｈｒのフラックスに相当する。パッチ面積は、以下の式を用いて計算することができる。

５ｍｇ／ｋｇ／日のカンナビジオールを送達するためには、患者は３８６平方ｃｍの表面積に処方物を塗布しなければならない。これは、いかなる経皮薬物送達系（ＴＤＤＳ）にとっても非現実的なパッチサイズである。さらに、特許文献３は、ＰＢＳ：ＰＥＧ－４００（６０：４０）の受け入れ培地の使用を開示する。ＰＥＧ－４００が透過性増強剤であることはよく知られており、それを受け入れ培地に組み込むことによって、皮膚は真皮側から損傷を受け、これはまた、生きていない皮膚試料のために透過量を増加させることもある。

静脈内投与や経口投与に伴う欠点を克服する、カンナビジオールの改良型薬物送達系が必要とされている。高度に精製されたカンナビジオールの経皮送達は、経口及び静注薬物送達に関連する課題に対処できる。本発明は、上記のすべての欠点に対処し、現実的な有用性を提供する。さらに、本明細書は、合成カンナビジオールの使用を開示し、これは、植物源よりも制御された環境でカンナビジオールを製造する。合成カンナビジオールは、不純物を含む場合と比較してより透過性が高い。さらに、本開示は、例えば、
合成カンナビジオールを１日間、及び／又は２日間、及び／又は３日間、及び／又は４日間、及び／又は５日間、及び／又は６日間、及び／又は７日間、及び／又は１５日間まで送達することができる経皮マトリクスパッチに関する。
本明細書で引用された全ての文献は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。

一実施形態では、ＴＲＥに罹患している患者は、小児及び若年成人である。ＣＢＤは、ＴＲＥがドレーブト症候群；ミオクロニー欠神発作又は熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）である場合に特に効果的である。当該適応症において、意外にも、かなりの患者で５０％以上、７０％から９０％以上で痙攣の全発生頻度が減少したことが示されている。実際、３ヶ月の治療終了時には、かなりの数の患者で発作の発生がなくなった。

好ましくは、用いられるＣＢＤは、カンナビス（ｃａｎｎａｂｉｓ）の高度に精製された抽出物の形態であり、ＣＢＤが全抽出物の例えば９８％（ｗ／ｗ）より多量に存在し、当該抽出物の他の成分は特徴付けられる。特にテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は、実質的に、例えば０．１５％（ｗ／ｗ）以下のレベルまで除去されているあるいは、合成製造されたＣＢＤである（米国特許第１０，１９５，１５９号参照）。

ＣＢＤは、１つ以上の他の抗てんかん薬（ＡＥＤ）と併用してよい。あるいは、ＣＢＤは、１つ以上のＡＥＤと別々に、逐次的に、又は、同時に投与するために処方されてよく、また、単一処方物として併用投与することもできる。ＣＢＤが別々に、逐次的に、又は、同時に投与するために製剤化される場合、キットとして、又は１つ以上の構成要素を投与するための説明書とともに提供されることができる。

概要
本開示は、経皮薬物送達を用いた、発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御のための組成物及び方法を提供する。経皮薬物送達では、経皮パッチ又は経皮組成物が、皮膚表面に局所的に適用される。経皮パッチ又は経皮組成物の局所適用期間中、薬物は無傷の皮膚を介して（経細胞、細胞間、経腱経路）連続的に放出、送達され、全身的な効果を発揮する。したがって、一旦適用された経皮組成物又は経皮パッチは、１日中、又は適用期間によっては１日以上、薬物を全身循環で送達することができ、これは、１週間に及ぶ場合もある。

経皮送達は、現在１日に数回投与されているＣＢＤの投与頻度を減らすことができる。経皮送達によって、高度に精製されたＣＢＤの経皮組成物又は経皮処方物又は経皮パッチは、皮膚に局所的に適用され、それによって局所適用期間中、薬物を送達することができる。必要に応じて、局所適用期間は、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、１週間に１回とすることができる。したがって、経皮投与は、投与回数を減らすことにより、経口送達による反復投与レジメンを克服することができる。

さらに、経皮薬物送達では、薬物は局所適用期間中、徐々に連続的に送達されるため、１日に複数回投与した場合に伴う薬物血漿濃度のピークやトラフが生じない。したがって、高純度ＣＢＤの経皮投与により、患者は薬物血漿濃度が劇的に変化させることなく、薬物の治療効果を長時間享受することができる。

経皮送達では、薬物は皮膚から全身に投与されるため、初回通過の肝代謝を免れ、所望の治療効果を得るために必要な薬物はより少なく、結果として副作用もより低減される。カンナビノールは脂溶性が高く、経口投与では肝臓で初回通過代謝を受けるため、投与量の１０－２０％しか全身に到達しない。したがって、経口投与と比較して、少量のカンナビジオールを経皮投与することで、より少ない投与量で所望の治療効果がもたらされる。

さらに、経皮投与は簡便で、非侵襲的であり、かつ利便性が高い。経皮パッチ又は経皮組成物の投与は、患者自身が経皮パッチ又は経皮組成物を局所的に適用することができるため、医学的な監視が必要ない。したがって、経皮投与は、しばしば痛みを伴い、医学的監督が必要な注射の欠点を克服することができる。

カンナビジオールについては、経皮組成物又は経皮パッチからの薬物送達速度を制御することで、薬物血漿濃度を制御できるため、経皮送達では薬理反応の患者間変動が少なくなることが期待される。経皮送達では、経口投与よりも少量のカンナビジオールを長時間にわたって投与することができる。また、カンナビジオールの経皮処方物は、即時放出型剤形よりも乱用抑止効果が高い。
さらに、副作用や緊急事態が発生した場合、経皮パッチや経皮組成物を皮膚から剥離することで、いつでも治療を終了させることができる。

発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御に関する上記の理由のように、経皮送達は、従来の送達系に比べて、患者に好都合で、簡素化された、便利な治療レジメンを提供することができる。経皮送達は、高度に精製されたＣＢＤの投与頻度を低減することができる。

併用薬剤の経皮投与により、２つ以上の薬剤を同時に投与することができる。必要に応じて、薬物組合せを含む経皮パッチ又は経皮組成物の投与頻度は、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に１回とすることができる。これにより、患者のコンプライアンスは向上する。

本開示は、少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）のカンナビジオール（ＣＢＤ）を経皮送達用の剤形で含む医薬組成物を提供する。本開示は、少なくとも約９５％のＣＢＤを含む医薬組成物を提供する。本開示は、少なくとも約９８％のＣＢＤを含む医薬組成物を提供する。本開示は、少なくとも約９９％のＣＢＤを含む医薬組成物を提供する。本開示は、経皮液体処方物、経皮半固体処方物、又は経皮高分子マトリクス処方物として処方される医薬組成物を提供する。本開示は、溶媒、ゲル化剤、高分子、浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚刺激低減剤、緩衝剤、ｐＨ安定剤、溶解剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、可塑剤、界面活性剤、抗酸化剤、酸化剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、有効量の担体又は成分を含む、医薬組成物を提供する。本開示は、さらに、０．０１％～９５％（ｗ／ｗ）の範囲で、溶媒、ゲル化剤、高分子、浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚刺激低減剤、緩衝剤、ｐＨ安定剤、溶解剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、可塑剤、界面活性剤、抗酸化剤、酸化剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、有効量の担体又は成分を含む、医薬組成物を提供する。本開示は、担体は、０．０１％～９９．８％（ｗ／ｗ）の範囲で存在する、医薬組成物を提供する。本開示は、経皮パッチとして処方される、医薬組成物を提供する。本開示は、リザーバパッチ、マイクロリザーバパッチ、マトリクスパッチ、感圧接着パッチ、徐放性経皮フィルム、液体リザーバシステム、マイクロリザーバパッチ、マトリクスパッチ、感圧接着パッチ、粘膜粘着パッチ、及びそれらの組み合わせの群から選択される、経皮パッチとして処方される、医薬組成物を提供する。本開示は、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御に適応され、前記発作性障害は、複雑部分発作、単純部分発作、二次性全般化を伴う部分発作、全般化発作（欠神発作、大発作（強直型）発作、てんかん重積状態発作、強直型発作、アトニー型発作、ミオクロニー型発作を含む）新生児の痙攣、乳児の痙攣、薬物誘発発作、外傷誘発痙攣、及び、熱性痙攣、並びに若年性ミオクロニーてんかん、レノックス・ガスタウト（Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ）症候群、ドレーブト（Ｄｒａｖｅｔ）症候群、結節性硬化症症候群（ＴＳＣ）、治療抵抗性てんかん、治療抵抗性小児てんかん、側頭葉近傍てんかん、夜間前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、進行性ミオクロニーてんかん等のさらなる特定のてんかん症候群、並びに中枢神経系腫瘤性病変に伴う発作を含む群から選択される、医薬組成物を提供する。本開示は、１日１回、１日２回、１日３回、１～８時間に１回、１～２４時間に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、一週間に１回、８～約１３日に１回、２週間に１回、１５日～約３０日に１回からなる群から選択される投与レジメンで投与される、経皮処方物として処方される、医薬組成物を提供する。本開示は、マイクロニードルとして処方される、医薬組成物を提供する。本開示は、ＣＢＤ又はその誘導体は、合成経路により調製される、医薬組成物を提供する。本開示は、クロバザム、レベチラセタム、トピラマート、スチリペントール、フェノバルビタール、ラコサミド、バルプロ酸、ゾニサミド、ペランパネル、及びホスフェニトインからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる抗てんかん薬が併用される、医薬組成物を提供する。本開示は、さらに、クロバザム、レベチラセタム、トピラマート、スチリペントール、フェノバルビタール、ラコサミド、バルプロ酸、ゾニサミド、ペランパネル、及びホスフェニトインからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる抗てんかん薬を含む、医薬組成物を提供する。

本開示は、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御の方法であって、以下の：発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御が必要な患者の選択；本明細書に開示された医薬組成物の局所適用を含む、方法を提供する。本開示は、発作性障害は、複雑部分発作、単純部分発作、二次性全般化を伴う部分発作、全般化発作（欠神発作、大発作（強直型）発作、てんかん重積状態発作、強直型発作、アトニー型発作、ミオクロニー型発作を含む）新生児の痙攣、乳児の痙攣、薬物誘発発作、外傷誘発痙攣、及び、熱性痙攣、並びに若年性ミオクロニーてんかん、レノックス・ガスタウト症候群、ドレーブト症候群、結節性硬化症症候群（ＴＳＣ）、治療抵抗性てんかん、治療抵抗性小児てんかん、側頭葉近傍てんかん、夜間前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、進行性ミオクロニーてんかん等のさらなる特定のてんかん症候群、並びに中枢神経系腫瘤性病変に伴う発作を含む群から選択される、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御の方法を提供する。本開示は、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御は、経皮パッチの経皮適用により、かつ、前記発作性障害は、複雑部分発作、単純部分発作、二次性全般化を伴う部分発作、全般化発作（欠神発作、大発作（強直型）発作、てんかん重積状態発作、強直型発作、アトニー型発作、ミオクロニー型発作を含む）新生児の痙攣、乳児の痙攣、薬物誘発発作、外傷誘発痙攣、及び、熱性痙攣、並びに若年性ミオクロニーてんかん、レノックス・ガスタウト症候群、ドレーブト症候群、結節性硬化症症候群（ＴＳＣ）、治療抵抗性てんかん、治療抵抗性小児てんかん、側頭葉近傍てんかん、夜間前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、進行性ミオクロニーてんかん等のさらなる特定のてんかん症候群、並びに中枢神経系腫瘤性病変に伴う発作を含む群から選択され、かつ、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、一週間に１回からなる群から選択される投与レジメンで投与される、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御の方法を提供する。本開示は、さらに、経皮パッチの活性成分は、一定期間にわたり、一定速度で送達される、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御の方法を提供する。本開示は、さらに、経皮パッチの活性成分は、一定期間にわたり、吸収速度が安定している、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御の方法を提供する。本開示は、さらに、経皮パッチの活性成分は、一定期間にわたり、血清レベルが一定レベルに到達している、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御の方法を提供する。本開示は、さらに、経皮パッチの活性成分は、一定期間にわたり、用量の変動が低下している、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御の方法を提供する。本開示は、さらに、治療範囲における、経皮パッチの活性成分は、一定期間にわたり、血漿濃度を提供する、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御の方法を提供する。

本開示は、少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）のカンナビジオール（ＣＢＤ）を含むカンナビスの高度に精製された抽出物を経皮送達用剤形で含む医薬組成物、医薬組成物を提供する。本開示は、カンナビスの高度に精製された抽出物が、少なくとも約９５％のＣＢＤを含む医薬組成物を提供する。本開示は、カンナビスの高度に精製された抽出物が、少なくとも約９８％のＣＢＤを含む医薬組成物を提供する。本開示は、カンナビスの高度に精製された抽出物が、少なくとも約９９％のＣＢＤを含む医薬組成物を提供する。本開示は、経皮液体処方物、経皮半固体処方物、又は経皮高分子マトリクス処方物として処方される医薬組成物を提供する。本開示は、溶媒、ゲル化剤、高分子、浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚刺激低減剤、緩衝剤、ｐＨ安定剤、溶解剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、可塑剤、界面活性剤、抗酸化剤、酸化剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、有効量の担体又は成分を含む、医薬組成物を提供する。本開示は、さらに、０．０１％～９５％（ｗ／ｗ）の範囲で、溶媒、ゲル化剤、高分子、浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚刺激低減剤、緩衝剤、ｐＨ安定剤、溶解剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、可塑剤、界面活性剤、抗酸化剤、酸化剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、有効量の担体又は成分を含む、医薬組成物を提供する。本開示は、担体は、０．０１％～９９．８％（ｗ／ｗ）の範囲で存在する、医薬組成物を提供する。本開示は、経皮パッチとして処方される、医薬組成物を提供する。本開示は、リザーバパッチ、マイクロリザーバパッチ、マトリクスパッチ、感圧接着パッチ、徐放性経皮フィルム、液体リザーバシステム、マイクロリザーバパッチ、マトリクスパッチ、感圧接着パッチ、粘膜粘着パッチ、及びそれらの組み合わせの群から選択される、経皮パッチとして処方される、医薬組成物を提供する。本開示は、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御に適応され、前記発作性障害は、複雑部分発作、単純部分発作、二次性全般化を伴う部分発作、全般化発作（欠神発作、大発作（強直型）発作、てんかん重積状態発作、強直型発作、アトニー型発作、ミオクロニー型発作を含む）新生児の痙攣、乳児の痙攣、薬物誘発発作、外傷誘発痙攣、及び、熱性痙攣、並びに若年性ミオクロニーてんかん、レノックス・ガスタウト（Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ）症候群、ドレーブト（Ｄｒａｖｅｔ）症候群、結節性硬化症症候群（ＴＳＣ）、治療抵抗性てんかん、治療抵抗性小児てんかん、側頭葉近傍てんかん、夜間前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、進行性ミオクロニーてんかん等のさらなる特定のてんかん症候群、並びに中枢神経系腫瘤性病変に伴う発作を含む群から選択される、医薬組成物を提供する。本開示は、１日１回、１日２回、１日３回、１～８時間に１回、１～２４時間に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、一週間に１回、８～約１３日に１回、２週間に１回、１５日～約３０日に１回からなる群から選択される投与レジメンで投与される、経皮処方物として処方される、医薬組成物を提供する。本開示は、マイクロニードルとして処方される、医薬組成物を提供する。本開示は、ＣＢＤ又はその誘導体は、合成経路により調製される、医薬組成物を提供する。本開示は、クロバザム、レベチラセタム、トピラマート、スチリペントール、フェノバルビタール、ラコサミド、バルプロ酸、ゾニサミド、ペランパネル、及びホスフェニトインからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる抗てんかん薬が併用される、医薬組成物を提供する。本開示は、さらに、クロバザム、レベチラセタム、トピラマート、スチリペントール、フェノバルビタール、ラコサミド、バルプロ酸、ゾニサミド、ペランパネル、及びホスフェニトインからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる抗てんかん薬を含む、医薬組成物を提供する。

本開示は、少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）のカンナビジオール（ＣＢＤ）を含むカンナビスの高度に精製された抽出物を、経皮送達用の剤形で含み、以下の：約９％～約１２％（ｗ／ｗ）の高純度ＣＢＤ；場合によっては、約３０％～約９９％の溶媒；場合によっては、約１％～約２０％の１又はそれ以上の浸透促進剤；を含み、かつ、ｐＨは約４．０～８．０に維持される、医薬組成物を提供する。本開示は、経皮液体処方物、経皮半固体処方物、又は経皮高分子マトリクス処方物として処方される、医薬組成物を提供する。本開示は、さらに、ゲル化剤、高分子、皮膚軟化剤、皮膚刺激低減剤、緩衝剤、ｐＨ安定剤、溶解剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、可塑剤、界面活性剤、抗酸化剤、酸化剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、有効量の担体又は成分を含む、医薬組成物を提供する。本開示は、さらに、０．０１％～９５％（ｗ／ｗ）の範囲で、溶媒、ゲル化剤、高分子、浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚刺激低減剤、緩衝剤、ｐＨ安定剤、溶解剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、可塑剤、界面活性剤、抗酸化剤、酸化剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、有効量の担体又は成分を含む、医薬組成物を提供する。本開示は、経皮パッチとして処方される、医薬組成物を提供する。本開示は、リザーバパッチ、マイクロリザーバパッチ、マトリクスパッチ、感圧接着パッチ、徐放性経皮フィルム、液体リザーバシステム、マイクロリザーバパッチ、マトリクスパッチ、感圧接着パッチ、粘膜粘着パッチ、及びそれらの組み合わせの群から選択される、経皮パッチとして処方される、医薬組成物を提供する。本開示は、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御に適応され、前記発作性障害は、複雑部分発作、単純部分発作、二次性全般化を伴う部分発作、全般化発作（欠神発作、大発作（強直型）発作、てんかん重積状態発作、強直型発作、アトニー型発作、ミオクロニー型発作を含む）新生児の痙攣、乳児の痙攣、薬物誘発発作、外傷誘発痙攣、及び、熱性痙攣、並びに若年性ミオクロニーてんかん、レノックス・ガスタウト症候群、ドレーブト症候群、結節性硬化症症候群（ＴＳＣ）、治療抵抗性てんかん、治療抵抗性小児てんかん、側頭葉近傍てんかん、夜間前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、進行性ミオクロニーてんかん等のさらなる特定のてんかん症候群、並びに中枢神経系腫瘤性病変に伴う発作を含む群から選択される、医薬組成物を提供する。本開示は、１日１回、１日２回、１日３回、１～８時間に１回、１～２４時間に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、一週間に１回、８～約１３日に１回、２週間に１回、１５日～約３０日に１回からなる群から選択される投与レジメンで投与される、経皮処方物として処方される、医薬組成物を提供する。本開示は、マイクロニードルとして処方される、医薬組成物を提供する。本開示は、ＣＢＤ又はその誘導体は、合成経路により調製される、医薬組成物を提供する。本開示は、クロバザム、レベチラセタム、トピラマート、スチリペントール、フェノバルビタール、ラコサミド、バルプロ酸、ゾニサミド、ペランパネル、及びホスフェニトインからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる抗てんかん薬が併用される、医薬組成物を提供する。本開示は、さらに、クロバザム、レベチラセタム、トピラマート、スチリペントール、フェノバルビタール、ラコサミド、バルプロ酸、ゾニサミド、ペランパネル、及びホスフェニトインからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる抗てんかん薬を含む、医薬組成物を提供する。

本開示は、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御の方法であって、以下の：発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御が必要な患者の選択；本明細書に開示された医薬組成物の局所適用を含む方法を提供する。本開示は、発作性障害は、複雑部分発作、単純部分発作、二次性全般化を伴う部分発作、全般化発作（欠神発作、大発作（強直型）発作、てんかん重積状態発作、強直型発作、アトニー型発作、ミオクロニー型発作を含む）新生児の痙攣、乳児の痙攣、薬物誘発発作、外傷誘発痙攣、及び、熱性痙攣、並びに若年性ミオクロニーてんかん、レノックス・ガスタウト症候群、ドレーブト症候群、結節性硬化症症候群（ＴＳＣ）、治療抵抗性てんかん、治療抵抗性小児てんかん、側頭葉近傍てんかん、夜間前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、進行性ミオクロニーてんかん等のさらなる特定のてんかん症候群、並びに中枢神経系腫瘤性病変に伴う発作を含む群から選択される、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御の方法を提供する。本開示は、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御は、経皮パッチの経皮適用により、かつ、前記発作性障害は、複雑部分発作、単純部分発作、二次性全般化を伴う部分発作、全般化発作（欠神発作、大発作（強直型）発作、てんかん重積状態発作、強直型発作、アトニー型発作、ミオクロニー型発作を含む）新生児の痙攣、乳児の痙攣、薬物誘発発作、外傷誘発痙攣、及び、熱性痙攣、並びに若年性ミオクロニーてんかん、レノックス・ガスタウト症候群、ドレーブト症候群、結節性硬化症症候群（ＴＳＣ）、治療抵抗性てんかん、治療抵抗性小児てんかん、側頭葉近傍てんかん、夜間前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、進行性ミオクロニーてんかん等のさらなる特定のてんかん症候群、並びに中枢神経系腫瘤性病変に伴う発作を含む群から選択され、かつ、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、一週間に１回からなる群から選択される投与レジメンで投与される、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御の方法を提供する。本開示は、さらに、経皮パッチの活性成分は、一定期間にわたり、一定速度で送達される、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御の方法を提供する。本開示は、さらに、経皮パッチの活性成分は、一定期間にわたり、吸収速度が安定している、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御の方法を提供する。本開示は、さらに、経皮パッチの活性成分は、一定期間にわたり、血清レベルが一定レベルに到達している、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御の方法を提供する。本開示は、さらに、経皮パッチの活性成分は、一定期間にわたり、用量の変動が低下している、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御の方法を提供する。
本開示は、さらに、治療範囲における、経皮パッチの活性成分は、一定期間にわたり、血漿濃度を提供する、患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御の方法を提供する。

本開示は、本明細書中に記載された適応症の治療用医薬の製造のための本開示の組成物の使用を提供する。

さらなる実施形態では、本開示は、上記医薬における使用に有効量の、上記の医薬組成物の使用を提供し、最も好ましくは、例えば本明細書に開示されるような、被験体の疾患に関連する疾患又は障害を治療するための医薬として用いるための上記の医薬組成物の使用を提供する。

さらに他の実施形態では、本開示は、医薬での使用に有効な量の、上記の医薬組成物、及び少なくとも１つのさらなる治療剤の使用、及び最も好ましくは、例えば本明細書に開示されるような、被験体の疾患に関連する疾患又は障害を治療するための医薬としての使用を提供する。

カンナビノイド類は、カンナビス類が生産する炭素数２１のテルペンフェノール化合物の一群である。カンナビノイド類はまた、合成的に生産される場合もある。以下、用語「カンナビノイド」は、脳内の神経伝達物質の放出を抑制する細胞上のカンナビノイド受容体に作用する多様な化学化合物のクラスをいう。これらの受容体タンパク質には、エンドカンナビノイド（ヒト及び動物が体内で自然に生成する）、フィトカンナビノイド（大麻及び他のいくつかの植物に含まれる）、及び合成カンナビノイドが含まれる。親油性カンナビノイドは、一般的にエンドカンナビノイド（最も典型的には哺乳類のエンドカンナビノイドとして）、植物由来のフィトカンナビノイド、及び合成カンナビノイドとして分類される。当該カンナビノイドは、以下のサブクラス：カンナビゲロール（ＣＢＧ）；カンナビクロメン（ＣＢＣ）；カンナビジオール（ＣＢＤ）；テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）；カンナビノール（ＣＢＮ）；カンナビジオール（ＣＢＤＬ）；カンナビシクロル（ＣＢＬ）；カンナビエルソイン（ＣＢＥ）；及びカンナビトリオール（ＣＢＴ）に分類される場合もある。

カンナビジオール
ＩＵＰＡＣ名：２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－ｉｓｏｐｒｏｐｅｎｙｌ－３－ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘ－２－ｅｎ－１－ｙｌ］－５－ｐｅｎｔｙｌｂｅｎｚｅｎｅ－１，３－ｄｉｏｌ
化学式：Ｃ_２１Ｈ_３０Ｏ_２分子量：３１４．４６ダルトン
化学構造を式Ｉとして以下に示す。

テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）
ＩＵＰＡＣ名：（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－３－ｐｅｎｔｙｌ－６ａ，７，８，１０ａ－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－６Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｃ］ｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｌ
化学式：Ｃ_２１Ｈ_３０Ｏ_２
分子量３１４．４７ダルトン
化学構造式を下記式ＩＩに示す。

本明細書で用いられる用語「カンナビス」は、カンナビス及びその誘導体の単独又はその組み合わせのすべての医薬的に許容される形態をいい、例えば、遊離塩基又は塩又は異性体又は非晶質又は結晶又は共結晶又は固溶体又はプロドラッグ又は類似体又は誘導体又は代謝物等の形態であるが、これらに限定されない。例えば、カンナビジオールの遊離塩基又はその塩又はその異性体又はその非晶質形態又はその結晶形態又はその共結晶形態又はその固溶体又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体又は合成形態があげられる。

本化合物は、例えば、酸付加塩もしくは塩基性塩等の医薬的に許容される塩、又はその水和物を含むその溶媒和物の形態であってよい。適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩。酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカレート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩があげられる。適当な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成され、例としては、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、及びジエタノールアミン塩があげられる。

本明細書中で用いる用語「カンナビジオール」は、その遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質形態、その結晶形態、その共結晶形態、そのプロドラッグ、その類似体、その誘導体及びその合成形態を単独で又はそれらの組み合わせで含む。特定の実施形態では、ＣＢＤは高度に精製されている。特定の実施形態では、ＣＢＤは、処方物の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９・５％、又は９９・７５％（ｗ／ｗ）のＣＢＤを含むカンナビスの高度に精製された抽出物として存在する。例示的な実施形態では、本開示の処方物は、本明細書に開示されるようなＣＢＤを、処方物の約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約９．１％、約９．２％、約９．３％、約９．４％、約９．５％、約９．６％、約９．７％、約９．８％、約９．９％、約９．２５％、約９．５％、約９．７５％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７５％、及び約８０％の濃度で含んでよい。例示的な実施形態では、本開示の処方物は、処方物の約１～２５％、約５～２０％、約８～約１５％、又は約９～約１４％、約９～約１３％、約９～約１２％、ｗ／ｗの濃度でＣＢＤを含んでよい。ある実施形態では、ＣＢＤの用量は、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、又は４５ｍｇ／ｋｇ／日より大きい。特定の実施形態では、ＣＢＤの用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、又は２７５ｍｇ／日以上である。

本明細書中で用いられる用語「医薬的に許容される塩」は、遊離塩基の酸付加塩又は付加塩を含む。その範囲内のカンナビジオールの「医薬的に許容される塩」という用語は、すべての可能な異性体及びそれらの混合物、ならびにいかなる医薬的に許容される代謝物、バイオ前駆体及び／又はプロドラッグ、例えば、哺乳動物、特にヒトなどの被験体への投与により、開示の化合物の１つとは構造式が異なるものの、直接又は間接的に生体内で開示の化合物に変換される化合物等があげられる。

本明細書で用いられる用語「被験体」及び「患者」は、互換的に用いられる。本明細書で用いられる用語「患者」は、動物、好ましくは非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット等）及び霊長類（例えば、サル及びヒト）等の哺乳動物、最も好ましくはヒトをいう。いくつかの実施形態では、被験体は、家畜（例えば、ウマ、ブタ、又はウシ）又はペット（例えば、イヌ又はネコ）等の非ヒト動物である。特定の実施形態では、被験体は、ヒトである。本明細書で用いられる用語「薬剤」は、疾患又は症状の予防、治療、管理及び／又は診断に用いるためのいかなる分子、化合物、方法論及び／又は物質もいう。本明細書で用いられる用語「有効量」は、疾患又は症状及びその１つ以上の症状の発生、再発又は発症の予防をもたらし、他の療法の予防効果を増強又は改善し、疾患又は症状の重症度、期間を短縮し、疾患又は症状の１つ以上の症状を改善し、疾患又は症状の進行を防ぎ、疾患又は症状を退行させ、及び／又は他の療法の治療効果を増強又は改善するに足りる量の療法を意味する。

本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される」とは、連邦政府又は州政府の規制機関によって承認されるか、又は動物、より詳細にはヒトに用いるために米国薬局方、欧州薬局方、又は他の一般に認められた薬局方に収載されていることを意味する。

本明細書で用いられる用語「治療薬」は、疾患又は障害を治療及び／又は管理するために用いられるいかなる分子、化合物、及び／又は物質もいう。

本明細書で用いられる用語「療法」及び「治療」は、疾患若しくは状態、又はそれらの１つ若しくは複数の症状の予防、治療及び／若しくは管理に用いることができるいかなる方法（複数可）、組成物（複数可）、及び／若しくは薬剤（複数可）をいうことができる。特定の実施形態では、用語「療法」及び「治療」は、小分子療法をいう。

本明細書で用いられる用語「誘導体」又は「誘導体化」は、例えば、本開示の化合物の化学修飾、若しくは植物源から抽出されたもの、又はそれらの医薬的に許容される塩若しくはそれらの混合物を含む。すなわち、「誘導体」は、所定の被験体において改善された薬理学的機能活性を誘導することができる、本開示の化合物の機能的等価物であってよい。

本明細書で用いられる用語「組成物」及び「処方物」は、互換的に用いられる。

本明細書で用いられる用語「経皮送達」は、皮膚を介して全身循環に薬物を送達することを意味する。

特定の実施形態では、本明細書に記載の経皮組成物は、患者における発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御用であり、ここで、発作性障害疾患は、複雑部分発作、単純部分発作、二次性全般化を伴う部分発作、全般化発作（欠神発作、大発作（強直型）発作、てんかん重積状態発作、強直型発作、アトニー型発作、ミオクロニー型発作を含む）新生児の痙攣、乳児の痙攣、薬物誘発発作、外傷誘発痙攣、及び、熱性痙攣、並びに若年性ミオクロニーてんかん、レノックス・ガスタウト症候群、ドレーブト症候群、結節性硬化症症候群（ＴＳＣ）、治療抵抗性てんかん、治療抵抗性小児てんかん、側頭葉近傍てんかん、夜間前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、進行性ミオクロニーてんかん等のさらなる特定のてんかん症候群、並びに中枢神経系腫瘤性病変に伴う発作があげられる。

てんかん
てんかんは、長期にわたって発作を繰り返すことを特徴とする脳疾患である。てんかんの種類としては、全身てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性ミオクロニーてんかん、覚醒時大発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス・ガスタウト症候群、ドレーブト症候群、結節性硬化症症候群（ＴＳＣ）、治療抵抗性てんかん、治療抵抗性小児てんかん、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児良性の良性局所性てんかん等が挙げられるが、これらに限定されない。

てんかん状態（ＳＥ）としては、例えば、痙攣性てんかん重積状態、例えば、早期てんかん状態、確立てんかん状態、不応性てんかん状態、超不応性てんかん状態；非痙攣性てんかん状態、例えば、全身性てんかん状態、複雑部分てんかん状態；全身性周期性てんかん様放電；及び周期性横紋てんかん様放電があげられる。痙攣性てんかん重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在を特徴とし、早期てんかん重積状態、確立したてんかん重積状態、不応性てんかん重積状態、超不応性てんかん重積状態があげられる。早期てんかんは、第一選択療法で治療される。確立されたてんかん重積状態は、第一選択療法による治療にもかかわらず持続するてんかん重積発作を特徴とし、第二選択療法が投与される。難治性てんかん重積状態とは、第一選択療法及び第二選択療法を行ってもなお、てんかん重積状態が持続することをいい、一般に全身麻酔薬が投与される。超難治性てんかん状態とは、第一選択療法、第二選択療法、全身麻酔薬による治療にもかかわらず、２４時間以上持続するてんかん発作をいう。

非けいれん性状態てんかんとしては、例えば、局所性非けいれん性状態てんかん、例えば、複雑部分性非けいれん性状態てんかん、単純部分性非けいれん性状態てんかん、微弱非けいれん性状態てんかん；全身性非けいれん性状態てんかん、例えば、遅発性欠神非けいれん性状態てんかん、非定型欠神非けいれん性状態てんかん、又は定型欠神非けいれん性状態てんかん、遅発性欠神非けいれん性状態てんかん、非定型欠神非けいれん性状態てんかん、又は定型欠神非けいれん性状態てんかんがあげられる。

本明細書に記載の組成物はまた、ＣＮＳ障害、例えば、例えば、外傷性脳損傷、てんかん状態、例えば、痙攣性てんかん状態、例えば、早期てんかん状態、確立状態、不応性てんかん状態、超不応性てんかん状態；非痙攣性てんかん状態、例えば、．全身性てんかん状態、複雑部分てんかん状態；全身性周期性てんかん様放電；及び周期性側方てんかん様放電；てんかん発作の発症前がある被験体に予防薬として投与することができる。

発作
発作とは、脳内の異常な電気的活動の後に起こる身体的な所見や行動の変化をいう。用語「発作」は、しばしば「けいれん」と同じ意味で用いられる場合がある。
けいれんは、人の体が急速に、制御不能なほど震えることである。けいれんを起こしている間、人の筋肉は収縮と弛緩を繰り返す。
発作は、その行動や脳の活動の種類によって、全身性発作と部分発作（局所性発作ともいう）の２種類に大きく分類される。発作の種類を分類することで、医師は患者がてんかんか否かを診断することができる。

発作は、脳全体からの電気的インパルスによって生じ、部分発作は、脳の比較的小さな部分の電気的インパルスによって生じる（少なくとも最初は）。

全身性発作には６つのタイプがある。最も一般的で劇的であるため、最もよく知られているのは、大発作ともいう全身性けいれんである。この種の発作では、患者は意識を失い、通常は倒れる。意識消失後、全身が硬直し（強直期）３０～６０秒、その後、激しい痙動（間代期）が３０～６０秒続き、その後、深い睡眠に入る（後発作期又は発作後期）。大発作では、舌を噛んだり、尿失禁を起こしたりする等、けがや事故が起こる場合がある。

欠神発作は、短時間（数秒）の意識消失で、症状はほとんどない。患者は、多くは子供で、通常、活動を中断し、空虚に凝視する。この発作は突然始まり、突然終わるものの、１日に何度も起こる場合がある。患者は、「時間を失った」ことを意識する以外は、通常、発作を起こしていることを意識しない。

欠神発作は、短時間（数秒）の意識消失で、症状はほとんどない。患者は、多くは子供で、通常、活動を中断し、空虚に凝視する。この発作は突然始まり、突然終わるものの、１日に何度も起こる場合がある。患者は、“ 時間を失った ”ことを意識する以外は、通常、発作を起こしていることを意識しない。
ミオクロニー型発作は、通常、体の両側に散発的に起こるピクピクした動きからなる。患者は、この発作を短い電気ショックのように表現することがある。発作が激しい場合には、物を落としたり、無意識のうちに投げたりすることがある。
強直型発作は、体の両側で同時に起こる反復的でリズミカルなけいれん発作である。
強直型発作は、筋肉が硬直するのが特徴である。

アトニック発作は、特に腕や脚の筋肉の緊張が突然、全身的に失われるもので、しばしば転倒に至る。
本明細書に記載される発作としては、てんかん発作；急性反復発作；群発発作；連続発作；無停止発作；遷延発作；再発発作；てんかん状態発作、例えば、．難治性痙攣性てんかん重積状態、非痙攣性てんかん重積状態発作；難治性発作；ミオクロニー型発作；強直型発作；強直間代発作；単純部分発作；複雑部分発作；二次性全身性発作；非定型欠神発作；欠神発作；アトニック発作；良性ローランド発作；熱性けいれん発作情動発作；局所性発作；ゲルアスティック発作；全身性発作；乳児けいれん；ジャクソン発作；巨大両側ミオクローヌス発作；多巣発作；新生児発症発作；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；微発作；シルヴァン発作；視覚反射発作；又は離脱発作があげられる。

精製されたＣＢＤ
本開示により提供されるのは、ＣＢＤは、併用する抗てんかん薬（ＡＥＤ）で達成される発作頻度に関して、全発作頻度を７０％以上減少させる量で存在することである。より好ましくは、ＣＢＤは、併用する抗てんかん薬（ＡＥＤ）で達成される発作頻度に関して９０％より大きく全発作頻度を減少させる量で存在する。より好ましくは、ＣＢＤは、併用する抗てんかん薬（ＡＥＤ）で達成される発作頻度に関して、全発作頻度を１００％減少させる量で存在する。

一実施形態では、ＣＢＤは、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、又は９９．７５％（ｗ／ｗ）ＣＢＤを含む大麻の高純度抽出物として存在する。
１つ以上のＡＥＤは、好ましくは、クロバザム；レベチラセタム；トピラマート；スチリペントール；フェノバルビタール；ラコサミド；バルプロ酸；ゾニサミド；ペランパネル；及びホスフェニトインからなる群から選択される。特定の実施形態では、ＣＢＤはクロバザムと併用して用いられる。好ましくは、ＣＢＤと併用して用いられる異なる抗てんかん薬の数又はＡＥＤの用量は低減される。より好ましくは、低減されるＡＥＤの用量は、クロバザムである。

特定の実施形態では、ＣＢＤの用量は、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、又は４５ｍｇ／ｋｇ／日よりも多い。例えば、１５ｋｇの患者には、１日当たり７５ｍｇを超えるＣＢＤの用量が提供されるであろう。１０ｍｇ／ｋｇ／日超、１５ｍｇ／ｋｇ／日超、２０ｍｇ／ｋｇ／日超、及び２５ｍｇ／ｋｇ／日超など、５ｍｇ／ｋｇ／日超の用量も有効であると想定される。特定の実施形態では、ＣＢＤの用量は、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０又は２７５ｍｇ／日よりも大きい。

本開示は、カンナビジオール（ＣＢＤ）を被験体に投与することを含む治療抵抗性てんかんの治療方法であって、てんかんが熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）である、方法を提供する。
本開示は、１つ以上の併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）で達成される発作頻度に関して、全発作頻度を５０％以上減少させるのに十分な量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を被験体に投与することを含む、治療抵抗性てんかんを治療する方法を提供する。

医薬組成物
本明細書に記載される特定の実施形態によれば、本発明の医薬組成物又は経皮処方物は、高度に精製されたＣＢＤを含有する。より好ましくは、経皮処方物としては、高度に精製されたＣＢＤを含むことができる。
本開示の一実施形態は、経皮処方物、経皮パッチ、外用処方物、マイクロニードル、イオントフォレシス、定量経皮スプレーがあげられるが、これらに限定されない。

経皮処方物としては、例えば、溶液、懸濁液、分散液、乳液等の液体があげられるが、これらに限定されない。経皮処方物としては、例えば、ゲル、軟膏、乳液、クリーム、懸濁液、ペースト、ローション、バームなどの半固形物があげられるが、これらに限定されない。経皮処方物は、液状処方物及び／又はゲル状処方物を経皮吸収型処方物に組み込んだものが好ましい。高分子マトリクスを含む経皮処方物であれば、粘着性マトリクス、非粘着性マトリクスなど特に限定されない。

限定するものではないが、経皮パッチは、リザーバパッチ、マトリクスパッチ、二層マトリクスパッチ、多層マトリクスパッチ、マイクロリザーバパッチ、粘着システム、経皮適用テープ及びその他に限定されないが好ましくは当技術分野に記載された全ての経皮薬物送達系を含むことができる。

本開示の特定の実施形態では、経皮パッチは、リザーバ又はマトリクスに含まれる高純度ＣＢＤを含む経皮処方物と、経皮パッチを皮膚に付着させ、経皮パッチから患者の皮膚を通して高純度ＣＢＤを通過させる粘着剤と、を含む。経皮送達系は、閉塞性、半閉塞性又は非閉塞性であることができ、粘着性又は非粘着性であることができる。

高純度ＣＢＤを含む経皮処方物は、パッチ内に組み込まれ、パッチは皮膚表面に局所的に適用されることができる。パッチは、いかなる適当な期間も被験体に放置することができる。
いくつかの実施形態では、経皮パッチは、所定の期間にわたって経皮パッチの活性成分の送達速度を一定に提供する。

さらにさらなる実施形態では、本明細書に記載の経皮パッチは、所定時間にわたって患者による経皮パッチの活性成分の安定した吸収速度を提供する。いくつかの実施形態では、所定時間とは、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日間、８～１３日間、２週間、又は１５日間である。

さらにさらなる実施形態では、本明細書に記載の経皮パッチは、所定時間にわたって患者による経皮パッチの活性成分の吸収速度を安定的に提供する。いくつかの実施形態では、所定時間とは、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日間、８～１３日間、２週間、又は１５日間である。
さらにさらなる実施形態では、本明細書に記載の経皮パッチは、所定時間にわたって患者における経皮パッチの活性成分の血中血清レベル一定に提供する。いくつかの実施形態では、所定時間とは、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日間、８～１３日間、２週間、又は１５日間である。
さらにさらなる実施形態では、本明細書に記載の経皮パッチは、所定時間にわたり、患者において治療範囲内の経皮パッチの活性成分の血漿濃度を提供する。いくつかの実施形態では、所定時間とは、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日間、８～１３日間、２週間、又は１５日間である。
さらにさらなる実施形態では、本明細書に記載の経皮パッチは、所定時間にわたる患者における活性成分の投与量の変動を低減させることができる。いくつかの実施形態では、所定時間とは、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日間、８～１３日間、２週間、又は１５日間である。

限定されるものではないが、例えば、軟膏、クリーム、乳液、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ペースト、バーム、ゲル、ローション、ムースなどの半固形物、溶液、懸濁液、マイクロ懸濁液、ナノ懸濁液、分散液、ナノ分散液などの液体、スプレー、エアゾール、マグマなどを含む、当該技術分野において記載された局所処方物を挙げることができる。高純度化されたＣＢＤを含む局所処方物は、カンナビジオールを経皮的に投与するために、皮膚表面に局所的に適用することができる。

本開示のいくつかの実施形態の経皮処方物及び／又は局所処方物は、溶媒、ゲル化剤、高分子、生分解性高分子、浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚刺激低減剤、緩衝剤、ｐＨ安定剤、溶解剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、可塑剤、粘着剤、界面活性剤、揮発性化学物質、抗酸化剤、酸化剤、キレート剤、錯化剤、希釈剤、賦形剤、パッチ作製材料、マトリクスパッチ作製材料、リザーバパッチ作製材料等であってこれらに限定されない担体又は成分の有効量を単独で又は併用して含むことができる。

カンナビジオールは、上記の単一担体、担体の混合物及び担体の組み合わせに溶解、懸濁、分散又は均一に混合することができる。カンナビジオールなどの２つ以上の薬物のいかなる組み合わせは、上記の記載の単一担体、担体の混合物及び担体の組み合わせに溶解、懸濁、分散又は均一に混合されることができる。
カンナビジオールの所望の最適な経皮処方物及び／又は局所処方物は、単独又はそれらの組み合わせのいずれかで、実施例１～１１に記載されているような後続の担体を含むが、これらに限定されない。

以下、実施例を参照して本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではないと理解されるべきである。

本開示の経皮処方物及び／又は局所処方物は、限定されるものではないが、以下の、（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、プロパノール等）であってこれらに限定されないＣ１～Ｃ２０のアルコール類、多価アルコール、（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン等）、グリコール類の誘導体等であってこれらに限定されないグリコール類、（Ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン等）であってこれらに限定されないピロリドン類、（ジメチルスルホキシド、デシメチルスルホキシド等）であってこれらに限定されないスルホキシド類、ジメチルイソソルビド、鉱物油、植物油、水、極性溶媒、半極性溶媒、非極性溶媒、マトリクスパッチの作製に用いられる（エタノール、プロパノール、酢酸エチル、アセトン、メタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ＩＰＡ）であってこれらに限定されない揮発性化学物質、酢酸、乳酸、レブリン酸等の酸、塩基その他、であってこれらに限定されない、当業者に公知の溶媒を単独又はそれらの組み合わせで含んでよい。より好ましくは、０．０１％～９５％（ｗ／ｗ）又は（ｗ／ｖ）の範囲である。例示的実施形態では、本開示の処方物は、当該処方物の、約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７５％、約７５％、及び約８０％の濃度の溶媒を含んでよい。例示的実施形態では、本開示の処方物は、約３０～９９％、約３５～９５％、約４０～約９０％（ｗ／ｗ）の濃度の溶媒を含んでよい。本開示の例示的な処方物において、溶媒は、処方の約１質量％～７５質量％、好ましくは２質量％～３０質量％、より好ましくは５質量％～２０質量％を表す。

本開示の経皮処方物及び／又は局所処方物は、限定されるものではないが、以下の、（寒天、アルギン酸及び誘導体、カシア・トーラ、コラーゲン、ゼラチン、ゲル・ガム、グアー・ガム、ペクチン、カリウムカラゲナン、ナトリウムカラゲナン、トラガカント、キサンタム、ガム・コパール、キトサン、樹脂等）であってこれらに限定されない天然高分子、多糖類及びその誘導体、（メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース等）であってこれらに限定されないセルロース及びその誘導体等であってこれらに限定されない半合成高分子及びその誘導体、（カルボポール９４０、カルボポール９３４、カルボポール９７１ｐＮＦ等）であってこれらに限定されないカルボキシビニル高分子又はカルボマーであってこれらに限定されない合成高分子及びその誘導体、ポリエチレン、及びその共重合体等、（ケイ酸塩、ベントナイト）であってこれらに限定されない粘土、二酸化ケイ素、ポリビニルアルコール、アクリル高分子（ｅｕｄｒａｇｉｔ）、アクリル酸エステル、ポリアクリレート共重合体、ポリアクリルアミド、（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０、ポロキサマー等）であってこれらに限定されないポリビニルピロリドンホモ高分子、イソブチレン、酢酸ビニルエチル共重合体、天然ゴム、合成ゴム、（ｂｉｏｐｓａ４３０２、ｂｉｏ－ｐｓａ４２０２等）であってこれらに限定されないシリコン高分子等の感圧接着剤、（ｄｕｒｏ－ｔａｋ８７－２１５６、ｄｕｒｏ－ｔａｋ３８７－２２８７等）であってこれらに限定されないアクリル感圧接着剤、（低分子量のポリイソブチレン、中程度の分子量のポリイソブチレン、ポリイソブチレン３５０００ｍｗ等）であってこれらに限定されないポリイソブチレン、アクリル共重合体、ゴム系接着剤、ホットメルト接着剤、スチレン－ブタジエン共重合体、ベントナイト、すべての水及び／又は有機溶媒膨潤性高分子であってこれらに限定されない、当業者に公知のゲル化剤及び／又は増粘剤及び／又は懸濁剤を単独又はそれらの組み合わせで含んでよい。より好ましくは、０．１％～７０％（ｗ／ｗ）又は（ｗ／ｖ）の範囲である。例示的実施形態では、本開示の処方物は、当該処方物の、０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、７５％、約８０％の濃度のゲル化剤及び／又は増粘剤及び／又は懸濁剤を含んでよい。本開示の例示的な処方物において、ゲル化剤及び／又は増粘剤及び／又は懸濁剤は、処方の約１～２０質量％、約５％～２５％、約１０％～２０％、約１５％～１８％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約４０％～約６４％（ｗ／ｗ）含んでよい。本開示の例示的な処方物において、ゲル化剤及び／又は増粘剤及び／又は懸濁剤は、処方の約１質量％～７５質量％、好ましくは２質量％～３０質量％。より好ましくは、処方物の５質量％～２０質量％を表す。

本開示の経皮処方物及び／又は局所処方物は、限定されるものではないが、以下の、（ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、デシメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド等）であってこれらに限定されないスルホキシド類、及びその類似の化学物質、１，３－ブタンジオール、アゾン、（Ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン等）であってこれらに限定されないピロリドン類、エステル、（プロピレングリコールモノラウレート、ブチルエタノエート、エチルエタノエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、メチルエタノエート、デシルオレエート、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート、メチルラウレート、ラウリルラウレート等）であってこれらに限定されない脂肪酸エステル類、（カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸、ステアリン酸、パルミチン酸等）であってこれらに限定されない脂肪酸、アルコール類、脂肪アルコール類及び（オレイルアルコール、ナタノール、ドデカノール、プロピレングリコール、グリセロール等）であってこれらに限定されないグリコール類、（ジエチレングリコールモノエチルエーテル等）であってこれらに限定されないエーテルアルコール類、尿素、
（トリアセチン等）であってこれらに限定されないトリグリセリド、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、脂肪アルコールのエステル類、精油、（ブリヂ、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ、ポリソルベート）であってこれらに限定されない界面活性剤系促進剤、テルペン、テルペノイド、及び「経皮浸透促進剤」（ＥｒｉｃＷＳｍｉｔｈ，ＨｏｗａｒｄＩ．Ｍａｉｂａｃｈ，２００５．Ｎｏｖ，ＣＲＣｐｒｅｓｓ）に言及されているすべての浸透剤又は浸透促進剤であってこれらに限定されない、当業者に公知の浸透剤又は浸透促進剤を単独又はそれらの組み合わせで含んでよい。より好ましくは、０．０１％～９５％（ｗ／ｗ）又は（ｗ／ｖ）の範囲である。例示的実施形態では、本開示の処方物は、当該処方物の、０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、７５％、約８０％の濃度の浸透剤又は浸透促進剤を含んでよい。本開示の例示的な処方物において、浸透剤又は浸透促進剤は、処方の約１～２０質量％、約５％～２５％、約１０％～２０％、約１５％～１８％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約４０％～約６４％（ｗ／ｗ）含んでよい。本開示の例示的な処方物において、浸透剤又は浸透促進剤は、処方の約１質量％～７５質量％、好ましくは２質量％～３０質量％。より好ましくは、処方物の５質量％～２０質量％を表す。

本開示の経皮処方物及び／又は局所処方物は、限定されるものではないが、以下の、グリセロール及びそのエステル類、リン酸エステル類、グリコール誘導体類、糖アルコール類、セバシン酸エステル類、クエン酸エステル類、酒石酸エステル類、アジピン酸、フタル酸エステル類、トリアセチン、オレイン酸エステル類、及び「可塑剤ハンドブック」（ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｌａｓｔｉｃｉｚｅｒｓ）（ＧｅｏｒｇｅＷｙｐｙｃｈ，２００４，ＣｈｅｍＴｅｅＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）に言及されている経皮薬物送達系で用いることのできる、すべての可塑剤であってこれらに限定されない、当業者に公知の可塑剤を単独又はそれらの組み合わせで含んでよい。より好ましくは、より好ましくは、０．０１％～９５％（ｗ／ｗ）又は（ｗ／ｖ）の範囲である。例示的実施形態では、本開示の処方物は、当該処方物の、０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、７５％、約８０％の濃度の可塑剤を含んでよい。本開示の例示的な処方物において、可塑剤は、処方の約１～２０質量％、約５％～２５％、約１０％～２０％、約１５％～１８％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約４０％～約６４％（ｗ／ｗ）含んでよい。本開示の例示的な処方物において、可塑剤は、処方の約１質量％～７５質量％、好ましくは２質量％～３０質量％。より好ましくは、処方物の５質量％～２０質量％を表す。

本開示の経皮処方物及び／又は局所処方物は、限定されるものではないが、以下の、ワセリン、ラノリン、鉱油、ジメチコン、酸化亜鉛、グリセリン、プロピレングリコール及びその他であってこれらに限定されない、当業者に公知のエモリエント、湿潤剤、皮膚刺激低減剤類似の化合物又は化学物質を単独又はそれらの組み合わせで含んでよい。より好ましくは、より好ましくは、０．０１％～９５％（ｗ／ｗ）又は（ｗ／ｖ）の範囲である。例示的実施形態では、本開示の処方物は、当該処方物の、０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、７５％、約８０％の濃度のエモリエント、湿潤剤、皮膚刺激低減剤類似の化合物又は化学物質を含んでよい。本開示の例示的な処方物において、エモリエント、湿潤剤、皮膚刺激低減剤類似の化合物又は化学物質は、処方の約１～２０質量％、約５％～２５％、約１０％～２０％、約１５％～１８％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約４０％～約６４％（ｗ／ｗ）含んでよい。本開示の例示的な処方物において、エモリエント、湿潤剤、皮膚刺激低減剤類似の化合物又は化学物質は、処方の約１質量％～７５質量％、好ましくは２質量％～３０質量％。より好ましくは、処方物の５質量％～２０質量％を表す。

本開示の経皮処方物及び／又は局所処方物は、限定されるものではないが、以下の、（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０等）であってこれらに限定されないポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、（スパン８０、スパン２０等）であってこれらに限定されないスパン、（陰イオン性、カチオン性、非イオン性、両性）であってこれらに限定されない界面活性剤、プロピレングリコールモノカプリレートＩ型、プロピレングリコールモノカプリレートＩＩ型、プロピレングリコールジカプリレート、中鎖トリグリセリド、プロピレングリコールモノラウレートＩＩ型、リノロイルポリオキシル－６グリセリド、オレオイル－ポリオキシル－６－グリセリド、ラウロイルポリオキシル－６－グリセリド、オレイン酸エチル、ポリグリセリル－３－ジオレエート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Ｉ型プロピレングリコールモノラウレート、ポリグリセリル－３－ジオレエート、カプリロプロイルポリオキシル－８グリセリド等、シクロデキストリン類、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）（カプリロプロイルマクロゴルグリセリド、カプリロプロリルマクロゴール－８グリセリドＥＰ、カプリロプロリルポリオキシルポリオキシル－８グリセリドＮＦ）等であってこれらに限定されない、当業者に公知の可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤及び類似の化合物又は化学物質を単独又はそれらの組み合わせで含んでよい。より好ましくは、より好ましくは、０．０１％～９５％（ｗ／ｗ）又は（ｗ／ｖ）の範囲である。例示的実施形態では、本開示の処方物は、当該処方物の、０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、７５％、約８０％の濃度の可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤及び類似の化合物又は化学物質を含んでよい。本開示の例示的な処方物において、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤及び類似の化合物又は化学物質は、処方の約１～２０質量％、約５％～２５％、約１０％～２０％、約１５％～１８％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約４０％～約６４％（ｗ／ｗ）含んでよい。本開示の例示的な処方物において、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤及び類似の化合物又は化学物質は、処方の約１質量％～７５質量％、好ましくは２質量％～３０質量％。より好ましくは、処方物の５質量％～２０質量％を表す。

異なる技術及び成分を用いて、コーティング、カプセル化、マイクロカプセル化、ナノカプセル化、凍結乾燥、キレート剤、錯化剤に限定されるものではないが、処方物中の高度に精製されたＣＢＤの安定性及び／又は溶解性を高めることができる。

本開示の経皮処方物及び／又は局所処方物は、限定されるものではないが、以下の、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液等、（カルボン酸、無機酸、スルホン酸、ビニルカルボン酸等）であってこれらに限定されない酸、（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等）であってこれらに限定されない塩基、であってこれらに限定されない、当業者に公知の処方物を適当なｐＨを好ましくは４．０～８．０の範囲に維持するのに寄与する当業者に周知の補助ｐＨ緩衝剤及びｐＨ安定剤及び同様の化合物を単独又はそれらの組み合わせで含んでよい。より好ましくは、より好ましくは、０．０１％～９３０％（ｗ／ｗ）又は（ｗ／ｖ）の範囲である。例示的実施形態では、本開示の処方物は、当該処方物の、０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、７５％、約８０％の濃度の補助ｐＨ緩衝剤及びｐＨ安定剤及び類似の化合物を含んでよい。本開示の例示的な処方物において、補助ｐＨ緩衝剤及びｐＨ安定剤及び類似の化合物は、処方の約１～２０質量％、約５％～２５％、約１０％～２０％、約１５％～１８％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約４０％～約６４％（ｗ／ｗ）含んでよい。本開示の例示的な処方物において、補助ｐＨ緩衝剤及びｐＨ安定剤及び類似の化合物は、処方の約１質量％～７５質量％、好ましくは２質量％～３０質量％。より好ましくは、処方物の５質量％～２０質量％を表す。特定の実施形態では、処方物のｐＨは、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０、約７．５、又は約８．０に維持される。特定の実施形態では、処方物のｐＨは、約４．０～約８．０、約４．５～約７．５、又は約５．０～約７．０の範囲に維持される。

本開示の経皮処方物及び／又は局所処方物は、限定されるものではないが、以下の、（メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸、アスコルビン酸、ＢＨＡ、ＢＨＴ）等の抗酸化剤、酸化剤、安定剤、変色剤、保存剤及び処方物を得るために用いられる当業者に公知の同様の化合物又は化学物質であってこれらに限定されないものを単独又はそれらの組み合わせで含んでよい。より好ましくは、より好ましくは、０．０１％～５０％（ｗ／ｗ）又は（ｗ／ｖ）の範囲である。例示的実施形態では、本開示の処方物は、当該処方物の、０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、７５％、約８０％の濃度の抗酸化剤を含んでよい。本開示の例示的な処方物において、抗酸化剤は、処方の約１～２０質量％、約５％～２５％、約１０％～２０％、約１５％～１８％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約４０％～約６４％（ｗ／ｗ）含んでよい。本開示の例示的な処方物において、抗酸化剤は、処方の約１質量％～７５質量％、好ましくは２質量％～３０質量％。より好ましくは、処方物の５質量％～２０質量％を表す。

本開示の経皮処方物及び／又は局所処方物は、当業者に公知の軟膏及び／又はクリーム基剤に配合することができる。

例えば、リザーバパッチ、マトリクスパッチ、接着剤中の薬物、経皮フィルム等、これらに限定されないが、当業者に公知のパッチ形態の本開示の経皮投与系を作製用の材料は、高分子、共重合体、誘導体、バッキングフィルム、剥離膜、剥離ライナー等の単独またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。感圧接着剤（例えば、シリコン高分子、ゴム系接着剤、アクリル高分子、アクリル共重合体、ポリイソブチレン、アクリル酸－イソオクチルアクリレート共重合体、ホットメルト接着剤、ポリブチレン等かつそれらに限定されない）、バッキングフィルム（エチレン酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル樹脂、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、金属箔、ポリエステル、アルミ化膜、ポリエチレン等かつそれらに限定されない）。剥離膜（例えば、微孔性ポリエチレン膜、微孔性ポリプロピレン膜、速度制御エチレン酢酸ビニル共重合体膜等かつそれらに限定されない）、剥離ライナー（例えば、シリコン化ポリエステルフィルム、フッ素樹脂コーティングポリエステルフィルム、ポリエステルフィルム、シリコン化ポリエチレンテレフタレートフィルム等それらに限定されない）、テープ等である。

本開示の経皮処方物及び／又は局所処方物及び／又は経皮送達系は、少なくとも治療有効量の高純度ＣＢＤを送達することができる。治療有効量の高純度ＣＢＤは、疼痛及び／又は炎症の治療及び／又は予防に必要なヒト血漿中に、単独又はそれらの組み合わせで、治療有効量の高純度ＣＢＤを提供する。治療に有効な高精製ＣＢＤの用量は、疼痛及び／又は炎症の治療及び／又は予防に必要なヒト血漿中の治療濃度を意味する。さらに、経皮処方物及び／又は局所処方物及び／又は経皮送達系における高純度ＣＢＤの正確な治療有効量は、患者の状態等の要因に基づいて当業者が決定することができるが、これらに限定されない。経皮処方物及び／又は局所処方物及び／又は経皮送達系は、最適な投与量を達成するために、異なる投与量強度及び患者の必要に応じた最適な治療成績を達成するため、異なる投与量及びパッチサイズを用いることができる。

さらなる他の実施形態では、本開示の経皮処方物及び／又は局所処方物及び／又は経皮送達系は、少なくとも治療有効量の高純度ＣＢＤを送達することができる。治療上有効な高純度ＣＢＤとは、治療に必要なヒト血漿中の高純度ＣＢＤの治療濃度をいう。発作性障害としては、複雑部分発作、単純部分発作、二次性全般化を伴う部分発作、全般化発作（欠神発作、大発作（強直型）発作、てんかん重積状態発作、強直型発作、アトニー型発作、ミオクロニー型発作を含む）新生児の痙攣、乳児の痙攣、薬物誘発発作、外傷誘発痙攣、及び、熱性痙攣、並びに若年性ミオクロニーてんかん、レノックス・ガスタウト（Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ）症候群、ドレーブト（Ｄｒａｖｅｔ）症候群、側頭葉近傍てんかん、夜間前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、進行性ミオクロニーてんかん等のさらなる特定のてんかん症候群、並びに中枢神経系腫瘤性病変に伴う発作等の特定のてんかん症候群があげられる。

本発明の高純度ＣＢＤの経皮処方物又は経皮パッチは、好ましくは、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に１回、８～１３日に１回程度、２週間に１回、１５日に１回等のいずれかの投与方法で皮膚表面に塗布することができるが、これらに限定されない。

カンナビジオールの理論フラックス計算：
ＣＢＤの経口バイオアベイラビリティはわずか１３～１９％である。ＴＲＰＬの算出にあたっては、平均バイオアベイラビリティは１５％であった（非参考文献２）。したがって、経口投与時に患者に投与された実際の用量を表３に示す。
表３：経皮投与の場合の理論用量

したがって、フラックスが７．５ｕｇ／ｓｑｃｍ／時間である５０ｓｑｃｍパッチは、１日に９ｍｇの薬物を送達する。１００平方メートルのパッチは、同じフラックスプロファイルで１８ｍｇの薬物を送達する。ＣＢＤの経口バイオアベイラビリティが５～６％の範囲であることを示す研究論文もある（非特許文献２等）。

経皮送達用の合成カンナビジオール（ＣＢＤ）処方物（処方物番号００１、００２、００３、００４及び００５）は表４に示す成分を混合して調製した。
表４：経皮的合成カンナビジオール処方物

ＣＢＤを除き、表２の全成分を１８時間攪拌しながら混合した。次に、ＣＢＤを賦形剤混合物に添加し、最終的な経皮処方物を調製した。次いで、調製された経皮処方物を、以下のようにフラックス測定試験に供した。－８０℃で保存したヒトの死体の皮膚を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中室温で解凍し、不良がないか目視検査した後、試験に用いた。次に、体積１３ｍＬの円筒形のドナーコンパートメントと別個のウォータージャケット付き円筒形の受け入れコンパートメントから構成される標準Ｆｒａｎｚ拡散細胞を用いて経皮フラックスを測定した。ヒトの死体皮膚を、真皮側が受け入れコンパートメントの方を向くようにして、２つのコンパートメントの間にクランプした。ドナーコンパートメントは、上記のように調製された経皮的ＣＢＤ処方物で充填した。受け入れコンパートメントを受け入れ培地で充填し、一定温度に保ち、そして絶えず撹拌して、ＣＢＤが皮膚を通って受け入れコンパートメントに拡散する際にＣＢＤを回収した。受け入れ溶液が常に皮膚に接触していることを確認することが重要である。ＣＢＤのアッセイのために、受け入れコンパートメントを２４時間間隔で空にし、新鮮な受け入れ溶液と置き換えた。溶液コンパートメント内のシンク状態を維持するために、受け入れコンパートメント内のＣＢＤ濃度をその溶解度の１０％未満に保つことが重要である。実験条件を表５に示す。

ヒトの死体皮膚を通過するＣＢＤのフラックスを最低９６時間（４日間）測定し、フラックス測定の結果を表６に示す。
表６：ＣＢＤフラックスの結果

経皮送達用のさらなる合成カンナビジオール（ＣＢＤ）処方物（処方物番号００６～０１４）を、表７に示す成分を混合して調製した。
表７：経皮的合成カンナビジオール処方物番号００６～０１４

経皮送達用の合成カンナビジオール処方物（００６－０１４）は、実施例２に記載したのと同じ手順で調製した。フラックス測定も実施例２に記載されているように行った。実験条件は、実施例２の表５に示されたものと同じである。
ヒトの死体皮膚を通過するＣＢＤのフラックスを最低４８時間測定したフラックス測定試験の結果を表８に示す。
表８：ＣＢＤフラックスの結果

経皮的送達パッチ用のさらなる合成カンナビジオール（ＣＢＤ）処方物（処方物番号：０１５～０１８）は、表９に示す成分を混合して調製した。
表９：経皮的合成カンナビジオール処方物番号０１５～０１８

合成カンナビジオールを含む経皮パッチを調製するために、ＣＢＤ以外の表９の全ての成分を１８時間攪拌しながら混合した。次に、処方物を散布する３０分前にＣＢＤを添加した。当該処方物は、市販のベンチトップスプレッダーを用いて塗布した。具体的には、処方物マトリクスを、８×１４インチシートの剥離ライナー（例えば、３Ｍ９７４４）のシート上に、０．５ｍｍの厚さになるように均一に広げる。次いで、当該シートを１００°Ｆのオーブン中に１時間入れて、酢酸エチル及びエタノール接着性溶媒を蒸発させる。次いで、光劣化及び酸化劣化を抑制するため、酸素透過性の低い不透明なバッキングフィルム（３Ｍ９７３０ＮＲ膜等）を、気泡及び空隙ができないように、手動で慎重にシートに塗布する。円形金型（直径１．５インチ）を用いてパッチ（７ｃｍ^２）を切断して、その後の試験を行った。

上記実施例における経皮処方物のフラックス測定の一般的手順は以下の通りであった。－８０℃で保存したヒトの死体皮膚をＰＢＳ中室温で解凍し、使用前に不良がないか目視検査した。経皮フラックスは、体積１３ｍＬの円筒形のドナーコンパートメントと別個のウォータージャケット付き円筒形の受け入れコンパートメントから構成される標準Ｆｒａｎｚ拡散細胞を用いて測定した。ヒトの死体皮膚を、真皮側が受け入れコンパートメントの方を向くようにして、２つのコンパートメントの間にクランプした。経皮粘着パッチのフラックス測定の一般的手順は以下の通りである。剥離ライナーをパッチから剥がし、接着面をヒトの死体皮膚片に適用する（実施例１５、表９のみ）。
その経皮パッチを皮膚に貼付し、そのパッチを皮膚の側面にドナーコンパートメントと接触させた。受け入れコンパートメントを受け入れ培地で満たし、一定温度に保持し、そしてＣＢＤが付着したパッチから皮膚を通して受け入れコンパートメントに拡散するＣＢＤを絶えず撹拌して収集した。受け入れ溶液は常に皮膚と接触していることが確認された。ＣＢＤの測定のために２４時間間隔で受け入れコンパートメントを空にし、新鮮な受け入れ溶液と交換した。受け入れコンパートメント中のシンク状態を維持するために、受け入れコンパートメント中のＣＢＤ濃度をその溶解度の１０％未満に維持した。実験条件は実施例１３の表５に示したものと同じである。

参考文献

本開示は、詳細かつその具体例を参照して説明されたが、当業者には、その精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更および修正をそこに加えることができることは明らかであろう。

Claims

少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）のカンナビジオール（ＣＢＤ）を含むカンナビス（ｃａｎｎａｂｉｓ）の高度に精製された抽出物を経皮送達用剤形で含む医薬組成物。
カンナビスの高度に精製された抽出物は、少なくとも約９５％のＣＢＤを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
カンナビスの高度に精製された抽出物は、少なくとも約９８％のＣＢＤを含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
カンナビスの高度に精製された抽出物は、少なくとも約９９％のＣＢＤを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
経皮液体処方物、経皮半固体処方物、又は経皮高分子マトリクス処方物として処方される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
さらに、溶媒、ゲル化剤、高分子、浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚刺激低減剤、緩衝剤、ｐＨ安定剤、溶解剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、可塑剤、界面活性剤、抗酸化剤、酸化剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、有効量の担体又は成分を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
さらに、０．０１％～９５％（ｗ／ｗ）の範囲で、溶媒、ゲル化剤、高分子、浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚刺激低減剤、緩衝剤、ｐＨ安定剤、溶解剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、可塑剤、界面活性剤、抗酸化剤、酸化剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、有効量の担体又は成分を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
担体は、０．０１％～９９．８％（ｗ／ｗ）の範囲で存在する、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
経皮パッチとして処方される、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
リザーバパッチ、マイクロリザーバパッチ、マトリクスパッチ、感圧接着パッチ、徐放性経皮フィルム、液体リザーバシステム、マイクロリザーバパッチ、マトリクスパッチ、感圧接着パッチ、粘膜粘着パッチ、及びそれらの組み合わせの群から選択される、経皮パッチとして処方される、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御に適応され、前記発作性障害は、複雑部分発作、単純部分発作、二次性全般化を伴う部分発作、全般化発作（欠神発作、大発作（強直型）発作、てんかん重積状態発作、強直型発作、アトニー型発作、ミオクロニー型発作を含む）新生児の痙攣、乳児の痙攣、薬物誘発発作、外傷誘発痙攣、及び、熱性痙攣、並びに若年性ミオクロニーてんかん、レノックス・ガスタウト（Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ）症候群、ドレーブト（Ｄｒａｖｅｔ）症候群、結節性硬化症症候群（ＴＳＣ）、治療抵抗性てんかん、治療抵抗性小児てんかん、側頭葉近傍てんかん、夜間前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、進行性ミオクロニーてんかん等のさらなる特定のてんかん症候群、並びに中枢神経系腫瘤性病変に伴う発作を含む群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１日１回、１日２回、１日３回、１～８時間に１回、１～２４時間に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、一週間に１回、８～約１３日に１回、２週間に１回、１５日～約３０日に１回からなる群から選択される投与レジメンで投与される、経皮処方物として処方される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
マイクロニードルとして処方される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
ＣＢＤ又はその誘導体は、合成経路により調製される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
クロバザム、レベチラセタム、トピラマート、スチリペントール、フェノバルビタール、ラコサミド、バルプロ酸、ゾニサミド、ペランパネル、及びホスフェニトインからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる抗てんかん薬が併用される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
さらに、クロバザム、レベチラセタム、トピラマート、スチリペントール、フェノバルビタール、ラコサミド、バルプロ酸、ゾニサミド、ペランパネル、及びホスフェニトインからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる抗てんかん薬を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）のカンナビジオール（ＣＢＤ）を含むカンナビスの高度に精製された抽出物を、経皮送達用の剤形で含み、以下の：
約９％～約１２％（ｗ／ｗ）の高純度ＣＢＤ；
場合によっては、約３０％～約９９％の溶媒；
場合によっては、約１％～約２０％の１又はそれ以上の浸透促進剤；
を含み、かつ、ｐＨは約４．０～８．０に維持される、医薬組成物。
経皮液体処方物、経皮半固体処方物、又は経皮高分子マトリクス処方物として処方される、請求項１７に記載の医薬組成物。
さらに、ゲル化剤、高分子、皮膚軟化剤、皮膚刺激低減剤、緩衝剤、ｐＨ安定剤、溶解剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、可塑剤、界面活性剤、抗酸化剤、酸化剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、有効量の担体又は成分を含む、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
さらに、０．０１％～９５％（ｗ／ｗ）の範囲で、ゲル化剤、高分子、皮膚軟化剤、皮膚刺激低減剤、緩衝剤、ｐＨ安定剤、溶解剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、可塑剤、界面活性剤、抗酸化剤、酸化剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、有効量の担体又は成分を含む、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
経皮パッチとして処方される、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
リザーバパッチ、マイクロリザーバパッチ、マトリクスパッチ、感圧接着パッチ、徐放性経皮フィルム、液体リザーバシステム、マイクロリザーバパッチ、マトリクスパッチ、感圧接着パッチ、粘膜粘着パッチ、及びそれらの組み合わせの群から選択される、経皮パッチとして処方される、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御に適応され、前記発作性障害は、複雑部分発作、単純部分発作、二次性全般化を伴う部分発作、全般化発作（欠神発作、大発作（強直型）発作、てんかん重積状態発作、強直型発作、アトニー型発作、ミオクロニー型発作を含む）新生児の痙攣、乳児の痙攣、薬物誘発発作、外傷誘発痙攣、及び、熱性痙攣、並びに若年性ミオクロニーてんかん、レノックス・ガスタウト症候群、ドレーブト症候群、結節性硬化症症候群（ＴＳＣ）、治療抵抗性てんかん、治療抵抗性小児てんかん、側頭葉近傍てんかん、夜間前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、進行性ミオクロニーてんかん等のさらなる特定のてんかん症候群、並びに中枢神経系腫瘤性病変に伴う発作を含む群から選択される、請求項１７～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１日１回、１日２回、１日３回、１～８時間に１回、１～２４時間に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、一週間に１回、８～約１３日に１回、２週間に１回、１５日～約３０日に１回からなる群から選択される投与レジメンで投与される、経皮処方物として処方される、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
マイクロニードルとして処方される、請求項１７～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
ＣＢＤ又はその誘導体は、合成経路により調製される、請求項１７～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
クロバザム、レベチラセタム、トピラマート、スチリペントール、フェノバルビタール、ラコサミド、バルプロ酸、ゾニサミド、ペランパネル、及びホスフェニトインからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる抗てんかん薬が併用される、請求項１７～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
さらに、クロバザム、レベチラセタム、トピラマート、スチリペントール、フェノバルビタール、ラコサミド、バルプロ酸、ゾニサミド、ペランパネル、及びホスフェニトインからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる抗てんかん薬を含む、請求項１７～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御の方法であって、以下の：
発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御が必要な患者の選択；
請求項１～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物の局所適用
を含む、方法。
発作性障害は、複雑部分発作、単純部分発作、二次性全般化を伴う部分発作、全般化発作（欠神発作、大発作（強直型）発作、てんかん重積状態発作、強直型発作、アトニー型発作、ミオクロニー型発作を含む）新生児の痙攣、乳児の痙攣、薬物誘発発作、外傷誘発痙攣、及び、熱性痙攣、並びに若年性ミオクロニーてんかん、レノックス・ガスタウト症候群、ドレーブト症候群、結節性硬化症症候群（ＴＳＣ）、治療抵抗性てんかん、治療抵抗性小児てんかん、側頭葉近傍てんかん、夜間前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、進行性ミオクロニーてんかん等のさらなる特定のてんかん症候群、並びに中枢神経系腫瘤性病変に伴う発作を含む群から選択される、請求項２９記載の方法。
患者の発作性障害の治療及び／又は予防及び／又は制御は、経皮パッチの経皮適用により、かつ、
前記発作性障害は、複雑部分発作、単純部分発作、二次性全般化を伴う部分発作、全般化発作（欠神発作、大発作（強直型）発作、てんかん重積状態発作、強直型発作、アトニー型発作、ミオクロニー型発作を含む）新生児の痙攣、乳児の痙攣、薬物誘発発作、外傷誘発痙攣、及び、熱性痙攣、並びに若年性ミオクロニーてんかん、レノックス・ガスタウト症候群、ドレーブト症候群、結節性硬化症症候群（ＴＳＣ）、治療抵抗性てんかん、治療抵抗性小児てんかん、側頭葉近傍てんかん、夜間前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、進行性ミオクロニーてんかん等のさらなる特定のてんかん症候群、並びに中枢神経系腫瘤性病変に伴う発作を含む群から選択され、かつ、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、一週間に１回からなる群から選択される投与レジメンで投与される、請求項２９又は３０に記載の方法。
さらに、経皮パッチの活性成分は、一定期間にわたり、一定速度で送達される、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
さらに、経皮パッチの活性成分は、一定期間にわたり、吸収速度が安定している、請求項２９～３２のいずれか一項に記載の方法。
さらに、経皮パッチの活性成分は、一定期間にわたり、血清レベルが一定レベルに到達している、請求項２９～３３のいずれか一項に記載の方法。
さらに、経皮パッチの活性成分は、一定期間にわたり、用量の変動が低下している、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の方法。
さらに、治療範囲における、経皮パッチの活性成分は、一定期間にわたり、血漿濃度を提供する、請求項２９～３５のいずれか一項に記載の方法。