KR20080041695A - Ｏ-데스메틸 벤라팍신 (ｏｄｖ) 또는 이의 염을 함유하는국소 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 선택적인 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제인 O-데실메틸벤라팍신 (ODV) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 국소 조성물에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명의 국소 조성물은 하나 이상의 경피적/경점막 흡수 증진제를 함유한다. 또한, 혈관 운동 증상 및 통증과 같은 다양한 질병 또는 증상의 치료를 위한 조성물을 제조하고 이용하는 방법에 관한 것이다.

O-데실메틸벤라팍신 (ODV), 혈관 운동 증상, 통증

Description

Ｏ-데스메틸 벤라팍신 (ＯＤＶ) 또는 이의 염을 함유하는 국소 제형 {Topical formulations containing O-desmethyl venlafaxine (ODV) or its salts}

관련 출원

본 출원은 "O-데스메틸 벤라팍신 (ＯＤＶ) 또는 이의 염을 함유하는 국소 제형"을 발명의 명칭으로 하는 가출원 번호 제60/715,400호 (2005년 9월 7일 제출원)의 우선권을 주장한다. 가출원은 이의 전반적인 내용이 본원에 참조로서 인용된다.

벤라팍신 (또는 (±)-1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-사이클로헥산올)은 항우울증제의 상대적으로 신규한 부류에 속한다 (미국 특허 제4,761,501호; J.T. Pento, Drugs of the future, 1988, 13: 839-840). 이의 염화수소산염은 미국에서 상표명 이펙서^®(Effexor^®)로 시판되고 있고 현재 우울증 및 불안 장애의 치료 방법으로 제공된다.

생체 내에서, 벤라팍신은 포화가능한 대사 경로에 의해 2개의 소수의 대사물, N-데스메틸벤라팍신 및 N,O-디데스메틸벤라팍신, 및 하나의 주요, 생물학적 활성 대사물, O-데스메틸벤라팍신으로 광범위하게 전환된다 (K.J. Klamerus et al, J. Clin. Pharmacol., 1992, 32: 716-724). 벤라팍신 및 O-데스메틸벤라팍신 (ODV)은 트리사이클릭 항우울증제 (TCA), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI) 및 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제 (RIMA)를 포함하는 다른 항우울증제 약물과 구조적으로 관련이 없다. 사람에게서 벤라팍식 및 ODV의 항우울증제 작용 기작은 중추 신경계에서 신경 전달 물질 활성을 이들이 강화시키는 것과 관련된다. 벤라팍신 및 ODV는 신경의 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수의 강력한 억제제 및 도파민 재흡수의 약한 억제제임을 나타냈다. 선택적인 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 또는 "SSNRI", 즉, 벤라팍신과 동일한 기작을 통해 이들의 항우울증제 효과를 발휘하는 화합물은 통상 치료 작용을 빠르게 개시하고 통상적으로 다른 항우울증제보다 더 효과적이다 (J.S. Olver et al, CNS Drugs, 2001, 15: 941-954; M.E. Thase, J. Clin. Psychiatry, 64: 3-7; D-E. Stewart, J. Clin. Psychiatry, 2003, 64: 12-16). 또한, 벤라팍신 및 ODV는 무스카린, H1-히스타민 또는 α1-아드레날린 수용체에 대해 큰 친화성을 나타내지 않으므로, 이들은 다른 항우울증제 약물이 나타내는 다양한 항콜린성, 진정 및 심혈관 효과와 관련이 없다.

벤라팍신과 비교하여, ODV는 몇몇 이로운 성질을 갖는다. 벤라팍신보다 더 가용성이라는 것 외에, ODV는 모화합물 (parent compound)보다 약 2.5배 긴 약 10시간의 반감기를 갖는 것으로 보고되었다 (KJ. Klamerus et al., J. Clin. Pharmacol., 1992, 32: 716-724). 시험관 내에서, 연구는, ODV가 또한 벤라팍신보다 노르에피네프린 및 세로토닌 재흡수의 더욱 강력한 억제제임을 제시했다 (E.A. Muth et al, Drug Develop. Res., 1991, 23: 191-199). 이러한 이점은 벤라팍신과 같은 ODV가 주요 우울증 외에 다른 증상의 치료에 응용될 수 있다는 점에서 가장 중요하다.

예를 들어, 벤라팍신은 강박신경증, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애 및 다른 불안 장애를 치료하는데 효과적인 것으로 공지되어 있다 (T.T. Pleak and L.J. Gormly, Am. J. Psychiatry, 1995, 152: 1099; T.D. Geracioti, J. Clin. Psychiatry, 1995, 56: 408-410; J.A. Yaryura-Tobias and F.A. Neziroglu, Arch. Gen. Psychiatry, 1996, 53: 653-654; D. Denys et al, J. Clin. Psychopharmacol, 2003, 23: 568-575; R.H. Bradley et al, Am. J. Ther., 2003, 10: 318-323; M. Katzman, Expert Rev. Neurother., 2004, 4: 371-381). 세로토닌 및 노르에피네프린 모두의 재흡수를 차단하는 벤라팍신과 같은 항우울증제는 또한 제한되지는 않지만 주요 우울증 또는 불안 장애와 관련된 통증 (R.H. Bradley et al, Am. J. Ther., 2003, 10: 318-323); 말초 신경병증성 통증 (J.E. Sumpton and D.E. Moulin, Ann. Pharmacother., 2001, 35: 557-559; T. Tasmuth et al, Eur. J. Pain, 2002, 6: 17-24; S. Guldiken et al, Diabetes Nutr. Metab., 2004, 17: 247-249); 만성 통증 (K. Taylor and M. Rowbowtham, West. J. Med., 1996, 165: 147-148; D.A. Songer and H. Schulte, Am. J. Psychiatry, 1996, 153: 737; P.T. Ninan, Depress. Anxiety, 2000, 12: 90-94); 암-관련 통증 (J.P. Durand and F. Goldwasser, Anticancer Drugs, 2002, 13: 777-780; J.P. Durand et al, Anticancer Drugs, 2003, 14: 423-425; S.S. Reuben et al, J. Pain Symptom Manag., 2004, 27: 133-139) 및 섬유근육통 (M.M. Dwight et al, Psychosomatics, 1998, 39: 14-17; K. Sayar et al, Ann. Pharmacother., 2003, 37: 1561-1565)을 포함하는 통증 증후군을 치료하는데 이용된다. 벤라팍신은 또한 일과성 열감 (C.L. Loprinzi et al., J. Clin. Oncol, 1998, 16: 2377-2381; S.K. Quella et al., J. Urol., 1999, 162: 98-102; D.H. Barlow, Lancet, 2000, 356: 2025-2026; C.L. Loprinzi et al., Lancet, 2000, 356: 2059-2063; D. Barton et al, Oncol. Nurs. Forum, 2002, 29: 33-40; A.N. Wymenga and D.T. Sleijfer, Acta Oncol., 2002, 41: 269-275; C.E. Schober and N.T. Ansani, Ann. Pharmacother., 2003, 37: 1703-1707)을 포함하는 혈관 운동 증상 (VMS)의 완화를 위한 유망한 비-호르몬적 대안으로서 고려되고, ODV 숙시네이트는 현재 VMS에 대한 제3기 임상 시험 중이다.

그러나, 벤라팍신의 경구 투여는 지속적인 고혈압, 두통, 무기력증, 발한, 졸림, 구강건조증, 어지럼증, 불면증, 신경쇠약, 불안, 흐릿한 (blurred and blurry) 시야, 성기능이상 (Physician's Desk Reference, 1999, 53rd Ed, pp. 3293-3302; J. Sinclair et al., Rev. Contemp. Pharmacother., 1998, 9: 333-344) 및 가장 흔하게는, 메스꺼움 및 구토와 같은 위장 부작용 (R. Entsuah and R. Chitra, Psychopharmacol. Bull., 1997, 33: 671-676)을 포함하는 부작용과 관련된다. 이들 부작용은 용량 수준, 투여 횟수 및 치료기간을 상당히 제한할 수 있고, 이들 약물의 잠재력이 완전하게 실현되는 것을 방해할 수도 있다.

ODV와 같은 선택적인 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제에 대한 신 규 투여 전략이 명백히 요구된다. 통상적으로 경구 투여와 관련된 원하지 않는 부작용의 발병, 중증도 또는 이의 지속을 피하거나 감소시키면서 SSNRI의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 허용하는 전달 시스템이 특히 바람직하다.

발명의 요약

본 발명은 다양한 질병 또는 증상의 치료를 위한 ODV 또는 이의 염의 간단하고, 편리하고 비침습적인 투여를 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 위장관 및 간 1차-통과 (first-pass) 생전환 및 대사를 피하는 이점을 제공하는 ODV 국소 조성물을 제공한다. 특히, 고농도 약물의 신속한 전달을 허용하는 본 발명의 조성물은 경구 투여보다 부작용 또는 약물-약물 상호작용이 거의 없다. 본 발명의 국소 ODV 조성물은 특히 혈관 운동 증상 및 통증의 예방, 치료 또는 관리에 유용하다.

일 양태에서, 본 발명은 ODV 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량 및 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 국소 조성물을 제공한다. 국소 조성물은 연고, 크림, 로션, 페이스트 (paste), 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다. 특정 양태에서, 국소 조성물은 크림 또는 겔로서 제형화된다.

특정 양태에서, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 트로메탄 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 아크릴레이트. 카르보폴 (Carbopol), 정제수, 벤질 알콜, 세틸 알콜, 시트르산, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 올레일 알콜, 나트륨 세토스테아릴설페이트, 수산화나트륨, 스테아릴 알콜, 백색 석유, 미네랄 오일, 탄산프로필렌, 백색 왁스, 파라핀 및 이의 임의의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

어떤 양태에서, 국소 조성물은 펜타데칼락톤, 1,3-디옥살란, 1,3-디옥산 또는 이의 임의의 배합물과 같은 하나 이상의 흡수 증진제를 추가로 포함한다.

어떤 양태에서, 국소 조성물은 하나 이상의 약리학적 활성 제제의 치료학적 유효량을 추가로 포함한다. 약리학적 활성 제제는 진통제, 마취제, 근육 이완제, 신경전달물질 조절제, 침해수용성 제제 (nociceptic agent), 월경전 약제, 항폐경기제, 항노화제, 항불안제, 기분 장애 제제, 항우울증제, 항조울증제, 항정신분열증제, 진정제, 수면제, 항편두통제, 피부 온도 저하 제품, 항암제, 알칼로이드, 항전이제, 혈압 조절제, 호르몬, 스테로이드, 소염제, 항허혈제, 항부정맥제, 비타민,미네랄, 항혈관형성제, 상처 치료제, 사이토카인, 성장 인자, 항히스타민제, 항균제, 항바이러스제, 항생제, 식욕 억제제, 피부 재생제, 썬스크린 및 연화제와 같은 피부과용 제제, 성욕 감퇴제, 설사제, 지사제, 항소양제, 해열제, 면역자극제, 통증 및/또는 염증과 연관되거나 이를 수반하는 질병 및 증상의 예방적 치료에 적합한 다른 제제 및 이의 임의의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 국소 조성물에 존재하는 ODV 또는 이이 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량은 약 5mg 내지 약 500mg, 약 25mg 내지 약 250mg, 또는 약 50mg 내지 약 200mg인 것이 바람직하고, 이때, 양은 ODV 유리 염기의 양에 근거하여 계산된다. 예를 들어, 특정 양태에서, ODV 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량은 약 100mg이다.

다른 양태에서, 본 발명은 본원에서 기술한 국소 조성물의 치료학적 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 피험자의 혈관 운동 증상을 치료하는 방법을 제공한다.

특정 양태에서, 혈관 운동 증상을 앓는 피험자는 일과성 열감을 경험하고, 피험자에게 국소 조성물의 투여는 일과성 열감을 경험한 피험자의 신체의 하나 이상의 피부 표면 부위에 치료학적 유효량의 조성물을 적용하는 것을 포함한다.

본 발명의 방법은 자연적인 폐경, 화학적으로-유도된 폐경 또는 외과적으로-유도된 폐경과 관련된 혈관 운동 증상을 경험하는 여성 환자를 치료하는데 이용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 본 발명의 방법은, 예를들어, 타목시펜 (tamoxifen)의 투여를 포함하는 치료와 같은 유방암 치료를 받거나 받아온 여성 환자를 치료하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 자연적으로, 화학적으로 또는 외과적으로 남성 갱년기인 남성 환자를 치료하는데 이용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 당해 방법은 전립선암 치료를 받는 또는 받아온 남성 환자를 치료하는데 이용될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 국소 조성물의 치료학적 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는 피험자의 통증 치료 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 피험자에게 국소 조성물의 투여는 통증을 경험하는 피험자의 신체의 하나 이상의 부위에 조성물의 치료학적 유효량을 적용하는 것을 포함한다. 당해 통증은 침해수용성 통증 또는 신경병증성 통증일 수 있다.

본 발명의 이러한 목적 및 다른 목적, 이점 및 특성은 다음의 바람직한 양태의 상세한 설명을 판독한 당업자에게 명백해질 수 있다.

정의

명세서 전반에서, 하기에서 정의한 몇몇 용어가 이용된다.

용어 "개인", "피험자" 및 "환자"는 본원에서 바꾸어 이용될 수 있다. 이들은 고등 척추동물, 바람직하게 사람 또는 다른 포유류 (예, 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 말 또는 영장류)를 지칭한다.

용어 "국소 제형" 및 "국소 조성물"은 본원에서 바꾸어 이용될 수 있다. 이들은 조성물의 활성 성분이 피부 표면에 직접 적용될 수 있는 제형화된 조성물을 지칭하고 이로부터 유효량의 활성 성분이 방출된다. 국소 제형의 예는, 제한되지는 않지만, 연고, 크림, 겔, 로션, 스프레이 및 페이스트 등을 포함한다. 본 발명의 특정 양태에서, 조성물을 크림 또는 겔로 제형화한다.

용어 "피부" 및 "피부 표면"은 본원에서 바꾸어 이용될 수 있다. 이들은 본 발명의 조성물이 적용될 수 있는 점막 표면뿐만 아니라 표피를 포함하는 피험자의 피부 표면을 포함한다. 점막 표면의 예는 호흡기, 경구, 질, 경회음부, 입술 및 직장 표면의 점막을 포함한다.

용어 "경피"는 피부 또는 점막 표면을 통해 그리고 혈류로 조성물의 활성 성분의 전달을 용이하게 하는 투여 경로를 지칭한다.

용어 "침투 증진제", "투과 증진제" 및 "흡수 증진제"는 본원에서 바꾸어 이 용될 수 있다. 이들은 약리학적 활성 제제에 대한 피부 또는 점막의 투과성을 증가시켜 제제가 피부 또는 점막을 통해 투과되고 혈류로 진입하는 속도를 증가시키는 화합물 또는 물질을 지칭한다. 국소 제형의 흡수 증진제 및 이들의 용도는 당업계에 공지되어 있다.

본원에서 "약제학적 조성물"은 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 ODV 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는 것으로서 정의된다.

용어 "ODV"는 벤라팍신의 주요 대사물인 O-데스메틸벤라팍신 (또는 1-[2-(디메틸-아미노)-1-(4-페닐)에틸]-사이클로헥산올)을 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "ODV의 약제학적으로 허용되는 염"은, 예를 들어, 아세트산, 락트산, 시트르산, 신남산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 글리콜산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 살리실산 및 벤조산 등과 같은 유기산 또는 무기산으로부터 유래된 임의의 ODV 염이고, 이의 투여 농도는 숙주에게 독성이 없다. 바람직하게, ODV의 약제학적으로 허용되는 염은 ODV 및/또는 벤라팍신에 비해 생물학적 활성이 유사하거나 우수하다. 대안적으로 또는 추가적으로, ODV의 약제학적으로 허용되는 염은 국소 투여에 바람직한 성질 (예, 개선된 경피/경점막 침투)을 나타낸다. 용어 "ODV의 약제학적으로 허용되는 염"은 또한 ODV의 약제학적으로 허용되는 염 수화물 (즉, 물분자와 결합한 ODV의 염)을 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 조성물의 활성 성분의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않고 투여되는 농도에서 숙주에 과도한 독성이 없는 담체 매질 또는 부형제를 지칭한다. 본 발명과 관련하여, 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 국소 제형에 적합한 것이 바라직하다. 당해 용어는, 제한되지는 않지만, 용매, 분산 매질, 등장제 및 경피/경점막 흡수 증진제 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질의 제형을 위한 이러한 매질 및 제제의 용도는 당업계에 잘 공지되어 있다 (예, 본원의 참조로서 인용된 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", E.W. Martin, 18th Ed., 1990, Mack Publishing Co.: Easton, PA] 참조).

용어 "치료"는 (1) 의학적 증상, 질병 또는 장애의 개시 지연 또는 억제; (2) 증상의 진행, 심화 또는 악화 지연 또는 차단; (3) 증상의 완화 유도 및/또는 (4) 증상 치유를 목적으로 하는 방법을 특징으로 하기 위해 본원에서 이용된다. 치료는 증상의 개시 이전에 예방적 또는 억제적 작용을 위해 시행될 수 있거나, 치료학적 작용을 위해 증상의 개시 후에 시행될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료학적 유효량"은 조직, 시스템 또는 피험자에서 의도한 생물학적 또는 의학적 반응 또는 치료학적 이익 (원칙적으로, 종, 신체 유형, 크기, 질병 또는 장애의 정도, 증상의 정도 또는 유형, 반응성의 병력 및/또는 전체적인 건강과 같은 비교할만한 특성의 피험자에 대해)을 성취하기 위해 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, 바람직한 반응은 의학적 증상, 질병 또는 장애의 개시 지연 또는 억제, 증상의 진행, 심화 또는 악화의 지연 또는 차단, 증 상의 완화 유도 및 증상 치유 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 당업자가 이해하는 바와 같이, ODV 또는 이의 약제학적 염의 치료학적 유효량은 원하는 반응에 따라 상이할 수 있다. 예를들어, 통증을 치료하는데 효과적인 ODV의 양은 혈관 운동 증상을 치료하는데 효과적인 ODV의 양과 상이할 수 있다. 유사하게, 혈관 운동 증상을 억제하는데 효과적인 ODV의 양은 혈관 운동 증상을 치료하는데 효과적인 ODV의 양과 상이할 수 있거나, 통증을 억제 또는 치료하기 위한 양과 상이할 수 있다. 국소 증상 (즉, 통증)의 치료에 효과적인 ODV의 양이 전신 약물 분포가 바람직한 증상 (예, 혈관 운동 증상)의 치료에 효과적인 ODV의 양과 상이할 수 있음이 또한 이해될 수 있다.

또한, 본 발명의 배합이 ODV 및 다른 치료제를 포함하면, 병용시 임의의 개별 제제의 필요량이 이의 단독적인 치료 효과를 성취하기 위한 제제의 필요량과 상이할 수 있다. 어떤 경우에, 병용으로 이용되는 치료제 간의 또는 이들 중의 공동 상승 작용이 필요량을 감소시킬 수 있다. 다른 경우, 억제적 상호작용이 필요량을 증가시킬 수 있다. 그러므로, 통상, 제제 배합의 치료학적 유효량은 개별적 제제의 치료학적 유효량을 구성하는 제제의 절대량과 상이하게 이용될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "공-투여"는 동시에 또는 순차적으로 다중의 생물학적 활성 물질을 한 피험자에게 투여하는 것을 지칭한다. 당해 용어는 또한 상이한 투여 경로 (예, 경구적으로 및 국소적으로)를 이용하여 한 피험자에게 단일 생물학적 활성 물질을 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 지칭한다.

용어 "약"은 특정 수치 또는 범위의 10% 이내, 바람직하게 5% 이내 및 더욱 바람직하게 1% 이내를 의미하기 위해 본원에서 이용된다. 대안적으로 용어 "약"은 당업자에 의해 고려될 때, 허용되는 평균의 표준 편차 내를 의미한다.

용어 "일과성 열감"은 본원에서 당업계에서 이해되는 의미를 갖고, 통상적으로 발한을 동반하는 갑작스러운 피부 홍조로 전형적으로 이루어진 체온의 일시적인 장애를 지칭한다.

용어 "혈관 운동 증상", "혈관 운동 불안정 증상" 및 "혈관 운동 장애"는 본원에서 바꾸어서 이용될 수 있고, 제한되지는 않지만, 열조절 기능이상에 의한 일과성 열감, 불면증, 수면 장애, 기분 장애, 신경질, 과도한 발한, 도한 (night sweat) 및 피로감 등을 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "통증"은 집중적 또는 국부적 침해수용성 통증 또는 신경병증성 통증의 임의의 형태를 지칭한다.

상기한 바와 같이, 본 발명은 혈관 운동 증상 및/또는 통증의 억제, 치료 또는 관리에 유용할 수 있는, ODV 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 국소 조성물을 제공한다.

I-ODV 및 약제학적으로 허용되는 염

특정 양태에서, 본 발명의 국소 조성물은 활성 성분으로서 ODV를 포함한다. ODV 유리 염기는 무색의 고체이다; 이의 제조 및 물리화학적 성질은 국제 특허 출원 제WO 00/32555호 및 제WO 00/59815호에서 기술된다 (각각은 본원에서 참조 문헌으로 인용된다).

ODV는 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 본 발명의 국소 조성물에서, ODV는 라세믹 혼합물, ODV의 (+) 및 (-) 거울상 이성체의 비등몰 혼합물, 입체이성체적으로 순수한 (+) 거울상 이성체 또는 입체이성적으로 순수한 (-) 거울상 이성체로서 존재할 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "입체이성체적으로 순수한"은 라세믹 혼합물보다 큰 비율의 원하는 이성체로 이루어진 화합물을 지칭한다. 입체이성체적으로 순수한 화합물은 원하는 이성체의 약 90% 이상, 더 바람직하게 원하는 이성체의 95% 이상, 더욱 더 바람직하게 원하는 이성체의 약 97% 이상으로 이루어지는 것이 바람직하다.

본 발명의 특정 국소 화합물에서, 활성 성분은 ODV의 약제학적으로 허용되는 염이다. 본 발명에 따른 국소 조성물의 제조에 이용하기 위해 바람직한 염은 약제학적으로 허용되는 ODV의 산 첨가 염이다. 이들 염은 당업계에 잘 공지된 방법, 예를 들어, ODV 유리 염기와 동량의 임의의 산을 반응시켜 무독성 염을 생성하게 하는 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 산은 예를 들어, 아세트산, 락트산, 시트르산, 신남산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 글리콜산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 살리실산 및 벤조산 등과 같은 유기산 및 무기산을 포함한다.

본 발명의 국소 조성물의 제조에서 이용된 ODV 염은 결정 또는 다형체 또는 무정형체일 수 있다. 염의 무수 형태뿐만 아니라 수화물이 또한 본 발명에 포함된다.

ODV 유리 염기와 상이한 물리화학적 (예, 가용성, 안정성 및 함수성) 및 생물학적 성질을 갖는 푸마레이트 (미국 특허 제4,535,186) 및 숙시네이트 (미국 특허 제6,673,838호)를 포함하는 몇몇 ODV의 염이 제조되었다. 예를 들어, ODV 숙시네이트는 개선된 가용성, 투과성 및 생물 유용성을 나타냄을 보였고, 이의 경구 투여는 벤라팍신, ODV 또는 다른 ODV의 염의 경구 투여 보다 메스꺼움, 구토, 설사, 복부 통증, 두통, 혈관미주신경 불쾌감 및/또는 아관기급의 발생을 저하시킴을 밝혔다.

본 발명의 국소 조성물의 제조를 위한 약제학적으로 허용되는 ODV의 염의 선택은 당업자에 의해 쉽게 수행될 수 있다.

II-ODV 국소 조성물의 제형화

본 발명에 따른 ODV 국소 조성물은 액체 형태 또는 반고체 용량 제제일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 ODV 조성물은 용제, 분산제, 현탁제, 에멀젼, 혼합물, 로션, 도포제, 젤리, 연고, 크림, 페이스트, 겔, 하이드로겔 (hydrogel), 에어로졸, 스프레이, 플라스터 (plaster), 밴드, 시트 (sheet), 발포제, 필름, 스폰지, 드레싱 (dressing), 물약 (drench), 생흡수 패치 및 막대로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 바람직한 특정 양태에서, ODV 조성물은 크림 또는 겔로서 제형화될 수 있다.

본 발명의 국소 조성물은 통상의 약제학적 관행 (예, 본원의 참조로 인용된 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", E.W. Martin, 18^th Ed., 1990, Mack Publishing Co.: Easton, PA and "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", 1988, J. Swarbrick, and J.C. Boylan (Eds.), Marcel Dekker, Inc: New York] 참조)에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 ODV 국소 조성물은 ODV 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량 및 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 부형제를 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명의 국소 조성물에 도입하기에 적합한 생리학적으로 허용되는 담체, 비히클 및/또는 부형제는 당업자가 특정 용도를 위해 통상적으로 선택할 수 있다. 이러한 담체, 비히클 및 부형제는, 제한되지는 않지만, 용매, 완충제, 불활성 희석제 또는 충전제, 현수제, 분산제 또는 습윤제, 방부제, 안정화제, 킬레이트제 (chelating agent), 유화제, 소포제, 겔형성제, 연고 기제, 침투 증진제, 흡습제, 완화제 및 피부 보호제를 포함한다.

용매의 예는 물 또는 정제수, 알콜 (예, 에탄올, 벤질 알콜), 식물유, 선백유 및 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 액체 폴리알킬실록산이다. 불활성 희석제 또는 충전제는 수크로스, 솔비톨, 슈가, 만니톨, 미세결정 셀룰로스, 전분, 탄산칼슘, 염화나트륨, 락토스, 인산칼슘, 황산칼슘 또는 인산나트륨일 수 있다. 완충제의 예는 시트르산, 아세트산, 락트산, 인산수소산, 디에틸아민, 수산화나트륨 및 트로메탄 (즉, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 하이드로클로라이드)일 수 있다. 적합한 현수제는, 예를 들어, 천연적으로 존재하는 고무 (예, 아카시아, 아라비아, 크산탄 및 트라가칸트 고무), 셀룰로스 (예, 카복시메틸-, 하이드록시에틸-, 하이드록시프로필- 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로스), 알기네이트 및 키토산이다. 분산제 및 습윤제는 천연적으로 존재하는 포스파티드 (예, 레시틴 또는 대두 레시틴), 에틸렌 옥사이드와 지방산 또는 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올리에이트 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트)이다.

방부제는 제형의 안정성에 영향을 줄 수 있고/있거나 환자에게 감염을 일으키는 미생물 오염을 예방하기 위해 본 발명의 국소 조성물에 첨가될 수 있다. 방부제의 적합한 예는 파라벤스 (예, 메틸, 에틸, 프로필, ρ-하이드록시벤조에이트, 부틸, 이소부틸 및 이소프로필파라벤), 칼륨 솔베이트, 솔브산, 벤조산, 메틸 벤조에이트, 페녹시에탄올, 브로노폴, 브로니독스, MDM 하이드안토인, 요오도프로피닐 부틸카바메이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 세트리마이드 및 벤질알콜을 포함한다. 킬레이트제의 예는 나트륨 EDTA 및 시트르산을 포함한다.

유화제의 예는 천연적으로 존재하는 고무, 천연적으로 존재하는 포스파티드 (예, 대두 레시틴, 솔비탄 모노-올리에이트 유도체), 솔비탄 에스테르, 모노글리세라이드, 지방 알콜 (예, 세틸 알콜, 올레일 알콜) 및 지방산 에스테르 (예, 지방산의 트리글리세라이드, 나트륨 세토스테아릴 설페이트)이다. 소포제는 통산 약제학적 조성물의 제조를 용이하게 하고, 이들은 대기-액체 계면을 불안정화시켜서 기포를 제거하고 공기 주머니로부터 액체가 배출되도록 한다. 소포제의 예는 시메티콘, 디메티콘, 에탄올 및 에테르를 포함한다.

겔 기제 또는 증점제의 예는 액체 파라핀, 폴리에틸렌, 지방유, 콜로이드성 실리카 또는 알루미늄, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 카복시비닐 중합체, 마그네슘-알루미늄 실리케이트, 친수성 중합체 (예, 전분 또는 셀룰로스 유도체), 수팽윤성 하이드로콜로이드, 카라게난 (caragenan), 히알우로네이트, 알기네이트 및 아크릴레이트이다. 본 발명의 조성물의 용도를 위해 적합한 연고 기제는 소수성 또는 친수성일 수 있고, 파라핀, 라놀린, 액체 폴리알킬실록산, 세탄올, 세틸 팔미테이트, 식물유, 지방산의 솔비탄 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산의 솔비탄 에스테르, 에틸렌 옥사이드 (예, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트), 폴리솔베이트, 백색 석유 및 백색 왁스 사이의 축합 생성물을 포함한다.

흡습제의 예는 에탄올, 이소프로판올 글리세린, 프로필렌 글리콜, 솔비톨, 락트산 및 우레아이다. 적합한 연화제는 콜레스테롤 및 글리세롤을 포함한다. 피부 보호제의 예는 비타민 E, 알라토인, 글리세린, 산화 아연, 비타민 및 썬스크린제를 포함한다.

대안적으로 또는 추가적으로, 본 발명의 ODV 국소 조성물은 농후화제, 생접착 중합체 및 침투 증진제를 포함하는 다른 형태의 부형제를 추가로 포함한다.

농후화제는 통상적으로 점성을 증가시키고 약제학적 또는 미용 조성물의 생접착 성질을 개선하기 위해 이용된다. 농후화제의 예는, 제한되지는 않지만, 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 천연적으로 존재하는 고무, 젤라틴, 카라야, 펙틴, 알긴산, 포비돈 및 카르보폴® 중합체를 포함한다. 특히 관심있는 것은 요변성 (즉, 제제의 점성이 진탕 또는 교반에 의해 감소된다) 을 갖는 농후화제이다. 조성물 내에 이러한 제제의 존재는, 투여시 조성물의 점도를 피부 적용에 용이하도록 감소시키고, 적용 후에는 증가시켜서 조성물이 투여 부위에 잔류하도록 한다.

생접착 중합체는 피부를 수화시키고 이의 투과성을 증진시키는데 유용하다. 생접착 중합체는 또한 농후화제로서의 기능을 할 수 있다. 생접착 중합체의 예는, 제한되지는 않지만, 펙틴, 알긴산, 키토산, 폴리솔베이트, 폴리(에틸렌글리콜), 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드, 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르 및 변형된 셀룰로스 중합체를 포함한다.

투과 증진제는 피부를 통한 활성 성분의 전달에 영향을 주는 특정 제제를 함유하는 비히클이다. 투과 증진제는 통상 2개 부류: 용매 및 표면 활성 화합물 (양친매성 분자)로 나누어진다. 용매 투과 증진제의 예는 알콜 (예, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜), 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 1-도데실아조사이클로헵탄-2-온, N-데실-메틸설폭사이드, 락트산, N,N-디에틸-m-톨루아미드, N-메틸 피롤리돈, 노난, 올레산, 석유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 살리실산, 우레아, 테르펜 및 트리클로로에탄올을 포함한다. 계면활성제 투과 증진제는 비이온, 양친매성, 양이온 또는 양쪽성 이온일 수 있다. 적합한 비이온 계면활성제는 시판되는 폴록사머로 공지된 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌) 블록 (block) 공중합체; 에톡실화 수소화 피마자유; 및 트윈 20 또는 트윈 80과 같은 폴리솔베이트를 포함한다. 양친매성 계면활성제는 4급화 이미다졸 유도체를 포함하고, 양이온 계면활성제는 세티피리디늄 클로라이드를 포함하고, 양쪽성 이온 계면활성제는 베타인 및 설포베타인을 포함한다. 다른 적합한 투과 증진제의 예는, 무엇보다 펜타데칼락톤, 2-피롤리딘, 1-도데칼-아자사이클로헵탄-2-온, 칼슘 티오글리콜레이트, 헥산올, 1,3-디옥산의 유도체 (즉, 1,3-디옥사사이클로헥산) 및 1,3-디옥살란의 유도체 (즉, 1,3-디옥사사이클로펜탄), 1-N-도데실-2-피롤리돈-5-카복실산, 2-펜틸-2-옥소-피롤리딘아세트산, 2-도데실-2-옥소-1-피롤리딘아세트산 및 1-아자사이클로헵탄-2-온-2-도데실아세트산을 포함한다.

본 발명의 특정 양태에서, ODV 국소 조성물은 조성물의 하나 이상의 성분의 국소 조절 방출을 제공하기 위해 제형화된다. 국소 투여에 적합한 임의의 약제학적으로 허용되는 담체 비히클 또는 제형이 이용될 수 있다. 서방제형의 예는 제피-환약, 중합체 제형 (예, 소포 (vesicle) 또는 리포좀 (liposome)), 미세입자 (예, 미소구체 (microsphere) 또는 미세캡슐)을 포함한다.

매우 다양한 생분해성 물질이 본 발명의 조성물의 하나 이상의 성분의 조절 방출을 제공하기 위해 이용될 수 있다. 조절 방출 물질은 생체 적합성이어야 하고, 원위치에서 안전하고 약제학적으로 허용되는 방식으로 분해되고, 용해되거나 흡수될 수 있어서 당해 물질이 자연적인 조직의 프로세스에 의해 적절한 시간 (예, 1년 미만, 바람직하게 6개월 미만, 가장 바람직하게 1개월 미만)에 투여 위치에서 제거된다. 조절 방출 담체는 원하지 않는 임의의 국소 조직 반응을 일으키지 않거나 전신 또는 국소 독성을 유도하지 않아야 한다.

본 발명의 국소 조성물의 제형에서의 용도를 위해 적합한 조절 방출 생분해성 중합체는 폴라락티드, 폴리글리콜리드, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리안하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리카프롤락톤, 폴리사카라이드, 폴리포스파젠, 단백질성 중합체 및 이의 가용성 유도체 (예, 젤라틴 생분해성 합성 폴리펩티드, 알킬화 콜라겐 및 알킬화 엘라스틴), 폴리사카리이드, 폴리펩티드, 폴리에스테르 및 폴리오르토에스테르의 가용성 유도체를 포함할 수 있다.

이들 제형의 약동학적 방출 프로파일은 원하는 시간 동안 원하는 치료학적 효과 (예, 통증 완화)를 제공하기 위해, 1차, 0차, 2- 또는 다중-상이 될 수 있다. 원하는 방출 프로파일은 상이한 방출 속도 및/또는 상이한 ODV 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 퍼센트 로딩을 갖는 중합체의 혼합물을 이용하여 성취할 수 있다. 제피-환약, 리포좀, 미소구체 및 미세 캡슐의 제조 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다.

III - 추가적인 생물학적 활성 또는 치료학적 제제

상기한 바와 같이, 본 발명의 ODV 국소 조성물은 혈관 운동 증상 및/또는 통증을 치료하는데 이용될 수 있다. 특정 양태에서, ODV는 하나 이상의 추가적인 약제학적 활성 제제와 배합된다. 더 자세하게, ODV 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 하나 이상의 약리학적 활성 제제의 치료학적 유효량을 포함하는 국소 조성물이 본원에 제공된다. 치료될 피부 또는 점막 표면에 적용될 때, 국소 조성물은 이것이 함유하는 추가적인 제제를 위한 전달 시스템의 역할을 한다.

본 발명의 특정 양태에서, 추가적인 약리학적 활성 제제는 통증-완화 활성을 갖는다. 대안적으로 또는 추가적으로, 약리학적 활성 제제는 당해 조성물에 함유된 통증-완화 제제와 관련된 하나 이상의 부작용을 완화시킬 수 있거나, 통증과 관련된 하나 이상의 증상 또는 통증을 앓거나 통증에 민감한 피험자의 다른 문제를 완화시킬 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 추가적인 약리학적 활성 제제는 직접적으로 또는 간접적으로 혈관 운동 증상을 예방, 완화 또는 감소시키기는 이의 능력에 대해 선택된다.

본 발명의 ODV 국소 조성물은 하나의 추가적인 약리학적 활성 제제를 포함할 수 있거나, 대안적으로, 하나 이상의 추가적인 활성 제제를 포함할 수 있다. 약리학적 활성 제제는 하나의 바람직한 성질 또는 하나 이상의 바람직한 성질을 나타낼 수 있다. 당업자에게 이해될 수 있는 바와 같이, 매우 다양한 ODV 국소 조성물이 본 발명에 따라 생산될 수 있다. 이러한 조성물의 구상은 의도한 목적뿐만 아니라 조성물의 원하는 추가적인 또는 증진된 치료학적 효과 (예, 소염 또는 마취 활성)에 주로 의존한다.

본 발명의 ODV 국소 조성물에 도입하기에 적합한 약리학적 활성 제제는, 제한되지는 않지만, 진통제, 마취제, 근육 이완제, 신경전달물질 조절제, 침해수용성 제제, 월경전 약제, 항폐경기제, 항노화제, 항불안제, 기분 장애 제제, 항우울증제, 항조울증제, 항정신분열증제, 진정제, 수면제, 항편두통제, 피부 온도 저하 제품, 항암제, 알칼로이드, 항전이제, 혈압 조절제, 호르몬, 스테로이드, 소염제, 항허혈제, 항부정맥제, 비타민,미네랄, 항혈관형성제, 상처 치료제, 사이토카인, 성장 인자, 항히스타민제, 항균제, 항바이러스제, 항생제, 식욕 억제제, 피부 재생제, 썬스크린 및 연화제와 같은 피부과용 제제, 성욕 감퇴제, 설사제, 지사제, 항소양제, 해열제, 면역자극제, 통증 및/또는 염증과 연관되거나 이를 수반하는 질병 및 증상의 예방적 치료에 적합한 다른 제제를 포함한다. 적합한 약리학적 활성 제제의 구체적인 예는 아래에서 제공되고 기술된다.

통증 완화제

본 발명의 ODV 국소 조성물이 통증의 예방, 치료 또는 관리를 위해 이용되는 다른 양태에서, 당해 조성물은 하나 이상의 통증-완화제의 치료학적 유효량를 추가로 포함할 수 있다.

2가지 종류의 통증; 침해수용성 및 신경병증성 통증이 있다. 침해수용성 통증은 고통스러운 자극에 대한 적절한 생리학적 반응으로 정의된다. 이는 말초 신경 말단 (즉, 침해 수용기 (nociceptor))의 독성 자극에 의해 일어난 후, 임펄스 (impulse)를 완전한 신경 경로를 통해 척수 뉴런 (neuron)으로 전달한 후, 뇌까지 전달한다. 침해수용성 통증은 염증, 상해, 질병 또는 근육 경련의 결과로서 발생할 수 있다. 신경병증성 통증은 신경계의 1차 병변 또는 기능 이상에 의해 발생되는 부적절한 반응으로서 정의된다. 이는 통상적으로 신경 구조, 주로, 침해수용기의 손상에 의해 주로 일어나며, 매우 민감해지고 자극이 없어도 임펄스를 발생시킬 수 있다. 침해수용기 손상의 원인은, 예를 들어, 외상, 감염, 대사 장애 또는 암일 수 있다. 신경병증성 통증은 만성 통증 발병의 주요 인자이고, 통증 역치의 감소 (즉, 이질 통증(allodynia)), 독성 자극에 대한 반응의 증가 (통각과민) 또는 반응 기간의 증가 (만성 통증)와 같은 병리학적 상태와 관련될 수 있다.

본 발명은 ODV 국소 조성물을 제공하고, 본원에서 기술한 바와 같이, 하나 이상의 통증-완화제의 치료학적 유효량을 추가로 포함한다. ODV 국소 조성물에 도입하기에 적합한 통증-완화제는, 제한되지는 않지만, 국소적으로 적용했을 때, 일시적인 진통, 마취, 무감각 (numbing), 마비, 완화 및/또는 진정 효과를 갖는 물질, 분자, 제제 또는 약물을 포함한다.

본 발명의 용도에 적합한 진통제는 비스테로이드성, 소염 약물 (NSAID)을 포함한다. NSAID는 진통, 해열 및 소염 활성을 갖는다. 이들은 말초 신경에 작용하여 사이클로옥시게나제 (COX)의 억제를 통해 프로스타글란딘의 합성을 방해하여 진통 효과를 제공한다. 아스피린 및 다른 살리실레이트를 포함하는 다수의 상이한 종류의 NSAID가 있다. 예는, 제한되지는 않지만, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 디클로페낙, 피록시캄, 케토프로펜, 디플루니살, 나부메톤, 에토돌락, 옥사프로진 및 인도메타신을 포함한다. 아스피린은 고용량으로 투여되면 소염제로서 작용하지만, 그렇지 않으면, 단지 아세트아미노펜과 같은 진통제이다. 아세트아미노펜은 NSAID와 유사한 진통 및 해열 효과를 갖지만, 소염 효과를 제공하지는 않는다. 몇몇의 더욱 강력한 NSAID가 신체의 통증 영역으로의 국소 적용을 위해 국소 상품으로 개발되었다.

본 발명의 용도에 적합한 진통제는 또한 오피오이드를 포함한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "오피오이드"는 μ-, κ- 및 δ-오피오이드 수용체 및 상이한 서브타입과 같은 오피오이드 수용체의 임의의 효능제 또는 길항제를 지칭한다. 몇몇 오피오이드는 하나의 오피오이드 수용체에 높은 친화성을 나타내고, 다른 것들은 하나 이상의 수용체와 상호작용한다.

오피오이드 진통제는 이들이 결합하는 특정 수용체 및 수용체에서 이들의 내재적 활성에 따라 완전 효능제, 부분 효능제 또는 혼합 효능제-길항제으로 분류된다. 통상 이용되는 완전 효능제는 모르핀, 하이드로모르폰, 코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 메타돈, 레바파놀 및 펜타닐을 포함한다. 이들 오피오이드는 이들의 진통 효능에 대해 실링 효과 (ceiling effect)가 없고 동시에 제공되더라도 이 부류내의 다른 오피오이드의 효과를 역행하거나 길항시키지 않으므로 완전 효능제로서 분류된다. 부페르노르핀은 부분 효능제이다. 이는 완전 오피오이드 효능제에 비해 오피오이드 수용체에서 상대적으로 낮은 내재적 효능을 갖고 진통제에 대해 실링 효과를 나타낸다. 임상적 용도의 혼합 효능제-길항제는 펜타조신, 부트로판올 타르트레이트, 데족신 및 날부핀 하이드로클로라이드를 포함한다. 완전 효능제와 달리, 이들 약물은 진통 실링을 갖고 1가지 부류의 오피오이드 수용체 (μ)에서 오피오이드 진통제를 차단하거나 상이한 오피오이드 수용체 (κ)를 동시에 활성화시키면서 당해 수용체에서는 명백한 활성이 없다.

본 발명의 실행에서 이용될 수 있는 오피오이드는 모르핀-유사 활성을 갖는 모든 효능제 및 길항제; 천연적으로 존재하는 내재성 및 합성 오피오이드 펩티드; 및 오피에이트 (즉, 모르핀, 코데인과 같은 아편에서 유래한 약물, 및 이들 화합물 및 테바빈, 다른 아편 성분으로부터 유래한 매우 다양한 반-합성 오피오이드 혼합 물질)를 포함한다.

적합한 오피오이드의 예는, 제한되지는 않지만, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아미페나졸, 아닐러리딘, 벤젠아세트아민, 벤조일하이드라존, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 노르-비날토르피민, 브레마조신, 부프레노르핀, 부토르판올, 클로니타젠, 코데인, 사이클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모르아미드, 데조신, 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로코데인 에놀 아세테이트, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩탄올, 디메틸-티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 디프레노르핀, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸케토사이클라조신, 에틸메틸티암부텐, 에토니타젠, 에토르핀, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보르판올, 로펜타닐, 로페르아미드, 메페리딘, 멥타진올, 메타조카인, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 모르피셉틴, 미로핀, 날부핀, 날메펜, 날로르핀, 날트린돌, 날록손, 날트렉손, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르판올, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베르툼, 파파베린, 펜타조신, 페나독손, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피페리딘, 피르트라미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로피람, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 스피라돌린, 수펜타닐, 틸리딘, 트리플루아돔 및 이의 활성 유도체, 프로드럭, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물을 포함한다.

적합한 펩티드 오피오이드의 예는, 제한되지는 않지만, [Leu⁵]엔케팔린, [Met⁵]엔케팔린, 다이노르핀A, 다이노르핀 B, α-네오엔돌핀, β-네오엔돌핀, β_h-엔돌핀, 델토르핀 II, 몰피셉틴 및 이의 활성 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물을 포함한다.

공동 상승 작용이 상이한 부류의 오피오이드 간에 발생하는 것이 공지되어있으므로 (J.U.Adams et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 266: 1261-1267; L. He and N.M. Lee, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 285: 1181-1186; G.C. Rossi et al, Brain Res., 1994, 665: 85-93), 특정 양태에서, 본 발명의 국소 조성물은 상기한 바와 같은 ODV 또는 이의 염 및 2개 이상의 오피오이드 진통제의 치료학적 유효량을 포함한다.

오피오이드는 또한 다른 부류의 약물과 배합되어 작용하는 것으로 공지되어 있다 (예, 미국 특허 제5,840,731호 및 제5,869,498호; 및 제WO 97/10815호 참조). 보조제 약물은 오피오이드의 진통 효능을 증진시키거나, 통증을 심화시키는 동시발생 증상을 치료하거나 특정 유형의 통증에 대한 독립적인 진통제를 제공하는데 이용될 수 있다. 보조제 약물로 이용될 수 있는 제제는, 제한되지는 않지만, 국소 마취제, 항우울증제, 경련방지제 및 코르티코스테로이드를 포함한다.

자일로카인, 리도카인 또는 벤조카인 (또는 하기한 것들과 같은 다른 약물)과 같은 마취제는 본 발명의 ODV 국소 조성물에 첨가되어 조성물 내에 존재하는 ODV 및/또는 진통제가 완전히 효과가 있을 때까지 즉각적이지만 짧은-기간의 통증 완화를 제공할 수 있다.

본 발명의 실행에서의 용도에 적합한 마취제는 나트륨-채널 (channel) 차단제 (blocker)를 포함한다. 나트륨-채널 차단제는 나트륨 이온, Na⁺에 대한 흥분성 막의 투과성이 일시적으로 크게 증가하는 것을 감소시키거나 억제하여 신경 임펄스의 발생 및 전달을 억제한다. 나트륨-채널 차단제의 예는, 제한되지는 않지만, 암부카인, 아몰라논, 아밀카인, 베녹시네이트, 벤조카인, 베톡시카인, 비펜아민, 부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리카인, 부테트아민, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카에틸렌, 코카인, 사이클로메틸카인, 디부카인, 디메트소퀸, 디메토카인, 디페로돈, 디클로닌, 에코고니딘, 에코고닌, 에티도카인, 유프로신, 페날코민, 포르모카인, 헥실카인, 하이드록시테트라카인, 이소부틸 ρ-아미노벤조에이트, 류시노카인, 레복사드롤, 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 메틸 클로라이드, 미르테카인, 내파인, 옥타카인, 오르토카인, 옥세타자인, 파렌톡시카인, 페나카인, 페놀, 피페로카인, 피리도카인, 폴리도카놀, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인, 프로폭시카인, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 살리실 알콜, 테트라카인, 톨릴카인, 트리메카인, 졸라민 및 이의 활성 유도체, 프로드럭, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 ODV 국소 조성물의 효과 및 내성의 개선을 위해, 상이한 약동학 및 약력학을 갖는 국소 마취제는 당해 조성물과 배합될 수 있다. 따라서, 특정 양태에서, 조성물은 상기한 바와 같은 ODV 또는 이의 염 및 2개 이상의 마취제의 치료학적 유효량을 포함한다. 예를 들어, 마취제의 바람직한 배합물은 리도카인 및 프릴로카인의 공융 혼합물이다. 다른 바람직한 배합물은 리도카인 및 테트라카인의 혼합물이다.

본 발명의 다른 양태에서, ODV 국소 조성물은 국소 마취 효과를 지속할 수 있고/있거나 당해 조성물에 함유된 국소 마취제의 효과를 증진시킬 수 있는 제제의 치료학적 유효량을 추가로 포함한다.

글루코코르티코스테로이드의 공투여는 국소 마취제의 효과를 지속시키거나 증진시킬 수 있음이 보고되었다 (예, 미국 특허 제5,922,340호 및 제 6,046,187호 참조). 본 발명의 조성물에서 이용될 수 있는 글루코코르티코스테로이드는 덱사메타존, 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손, 베타메타손, 플러니솔리드, 플루오시놀론, 아세토니드, 플루오시노니드 및 트리암시놀론 등을 포함한다.

국소적으로 작용하는 혈관수축제는 특히 조절된 방출을 통해 투여될 때 국소 마취의 효과적인 증진을 제공하는 것이 또한 공지되어 있다. 혈관수축제는, 제한되지는 않지만, 카테콜 아민 (예, 에피네프린, 노르에피네프린 및 도파민); 메타라미놀, 페닐에프린, 수마트립탄 및 이의 유사체, α-1 및 α-2 아드레날린 효능제, 예, 클로니딘, 구아파신, 구아나벤즈 및 도파 (즉, 디하이드록시페닐알라닌), 메틸도파, 에페드린, 암페타민, 메탐페타민, 메틸페니데이트, 에틸노르에피네프린 리탈린, 페몰린 및 다른 교감신경 흥분제를 포함한다.

본 발명에서 이용될 수 있는 다른 보조제 약물은 국소 마취 성질을 갖는 것으로 공지된 N-메틸-D-아스파르테이트 ("NMDA") 수용체 길항제 (예, 케타민)를 포함한다. 케타민 외에, NMDA-수용체 길항제는 덱스트로-메토르판, 덱스트로판, 피롤로퀴놀린 퀴논, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘 카복실산, MK801 및 메만틴을 포함한다.

소염제

염증은 성인 조직 상해의 자연적인 결과이고 신체가 스스로 치유하는 초기 시도이다. 염증 반응이 치유를 위해 필수적이지만, 증중도의 지속적인 염증이 통증을 지속시킬 수 있다. 본원에서 기술한 바와 같이, 본 발명은 하나 이상의 소염제의 치료학적 유효량을 추가로 포함하는 ODV 국소 조성물을 제공한다. 본 발명의 용도에 적합한 소염제는 국소적으로 적용했을 때 소염 활성을 갖는 물질, 분자 또는 약물이다 (즉, 이들은 염증의 기간 및/또는 중증도를 예방하거나 감소시킬 수 있고; 염증에 의해 세포의 상해 또는 조직의 손상을 예방하거나 감소시킬 수 있고/있거나; 홍반, 팽윤, 조직 허혈, 가려움 및 열 등과 같은 하나 이상의 염증 징후의 완화를 제공할 수 있다).

본 발명의 용도에 적합한 소염제는 매우 다양한 스테로이드성 및 비스테로이드성 소염제로부터 선택될 수 있다.

NSAID의 예는 상기에서 찾을 수 있다. 스테로이드성 소염제는, 제한되지는 않지만, 아클로메타손 디프로피오네이트, 플루니솔리드, 플루티카손, 부데소니드, 트리암시놀론, 트리암시놀린 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 디프로프리오네이트, 하이드로코르티손, 코르티손, 덱사메타손, 모메타손 푸로에이트, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 아세포네이트 및 프레드니솔론을 포함한다. 스테로이드는 부신에 의해 생성되는 천연적으로 존재하는 호르몬의 합성 형태이다. 이들은 프로스타글란딘의 생성을 정지시켜 통증 및 염증을 빠르고 강력하게 감소시킬 수 있다. 스테로이드의 국소적 투여는 혈당 증가, 고혈압, 골다공증 및 체중 증가를 포함하는 전신 투여와 통상적으로 관련된 부작용을 피할 수 있다.

대안적으로 또는 추가적으로, 소염제는 항산화 활성을 나타내는 매우 다양한 물질, 분자 및 약물로부터 선택될 수 있다. 항산화제는 반응성 산소종 (ROS)의 생산과 관련된 염증 과정에 의해 발생하는 조직의 산화적 손상을 예방하거나 감소시킬 수 있는 제제이다. 본 발명의 ODV 국소 조성물에 도입하기에 적합한 항산화제는 반응성 산소종과 관련된 생물학적 손상을 예방, 억제 또는 저해할 수 있는 물질, 분자 또는 약물이다. 이들은 ROS를 제거할 수 있는 제제; 활성화된 호중구 또는 대식세포에 의해, 예를 들어, 호흡 급증 (respiratory burst)을 억제하여 ROS의 생산을 제한할 수 있는 제제; 염증 부위로 유인되는 호중구 또는 대식세포의 수를 감소시킬 수 있는 제제; 이들 작용 기작의 임의의 병용에 의해 이들의 항산화 활성에 영향을 주는 제제를 포함한다.

적합한 항산화제의 예는, 제한되지는 않지만, 비타민 A (레티날), 비타민 B (3,4-디데하이드로레티놀), 비타민 C (D-아스코르브산, L-아스코르브산), α-카로틴, β-카로틴, γ-카로틴, δ-카로틴, 비타민 E (α-토코페롤), β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, 토코퀴논, 토코트리에놀, 부틸화된 하이드록시 아니솔, 시스테인 및 활성 유도체, 유사체, 전구체, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 소염 ODV 국소 조성물은 멘톨 및/또는 유칼립투스 오일과 같은 충혈 완화제와 같은 국소 항소양제를 추가로 포함할 수 있다.

항암제

상기한 바와 같이, 암은 종종 통증과 관련된다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 화학치료학적 항암제의 치료학적 유효량을 추가로 포함하는 ODV 국소 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은, 예를 들어, 종양이 통증을 완화하기 위해 또는 수술 상처의 봉합 후, 임의의 잔여 종양 세포로부터 재성장하는 것을 억제하기 위해 제거된, 수술 부위에 적용될 수 있다.

항암제의 국소 전달은 신규한 개념이 아니다. 세포독성 알킬화제는 진전된 난소암을 앓는 개체의 종양을 수축시킬 수 있다는 1950년대의 인식에 따라, 악성 종양을 치료하기 위한 노력으로 복강내로 직접적으로 주입되었다 (A.S. Weisberger et al., JAMA, 1995, 159: 1701-1907). 그 이후로, 수막성 백혈병의 치료 및 예방에서 메토트렉세이트의 경막내 투여 (W.A. Bleyer, Natl. Cancer Inst. Monogr., 1977, 46: 171-178), 표재성 방광암의 방광내 치료 (H.C. Jones et al., Lancet, 1961, 2:615-618) 및 국소 암종에 영양을 공급하는 혈관내 직접적인 약물 투여 (D.B. Calvo et al., Cancer, 1980, 45: 1278-1283)를 포함하는 상이한 치료학적 전략이 평가되었다. 항신생물제의 국소 전달의 하나의 장점은 전신 독성을 제한하면서 종양 부위에서 약물의 농도를 증가시킬 수 있다.

본 발명의 ODV 국소 조성물에 도입하기에 적합한 화학치료학적 항암제는 국소적으로 적용했을 때, 암세포 증식을 억제하거나 감소시킬 수 있고, 암세포를 파괴할 수 있고/있거나 전이를 억제하거나 감소시킬 수 있는 물질, 분자 또는 약물이다.

화학치료학적 항암제의 예는, 제한되지는 않지만, 알리트레티노인, 알트레타민, 벡사로텐, 카페시타빈, 폴리페프로산 20 임플란트 (Gliadel Wafer)를 함유한 카르무스틴, 시스플라틴, 시타라빈 리포조말 (DepoCyt), 사이클로포스파미드, 다우노루비신 리포조말, 도세탁셀, 독소루비신 리포조말, 에피루빈, 에토포시드 포스페이트, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 겜투주마브-오조가미신, 이마티니브 메실레이트 (글리벡), 이리노테칸, 옥살리플라틴, 레바미솔, 나벨빈, 미토구아존, 미토마이신, 미톡산트론, 파클리탁셀, 테모졸아미드, 토포테칸, 트리아핀, 트리메트렉세이트, 소마툴린, 발루비신 및 빈블라스틴을 포함한다.

다른 약리학적 활성 제제

상기한 바와 같이, 본 발명의 ODV 국소 조성물은 혈관 운동 증상의 예방, 치료 또는 관리를 위해 이용될 수 있다.

일과성 열감 및 도한을 포함하는 혈관 운동 증상 (VMS)은 자연적인, 화학적으로- 또는 외과적으로-유도된 폐경기 후의 모든 여성의 60% 내지 80%에서 발생하는 폐경기와 관련된 가장 흔한 증상이다 (H.L. Judd et al., Obstet. Gynecol., 1981, 58:267-275). 일과성 열감은 얼굴, 목 및 가슴의 갑작스러운 발한뿐만 아니라 말초 혈관확장 정지로 이루어진 발열 반응을 특징으로 한다 (R.R. Freenab, Am. J. Human Biol., 2001, 13: 453-464). 일과성 열감은 최대 30분까지 지속될 수 있고 1주일에 수회 내지 일일 수회 발생까지 빈도가 다양하다. 종종 어지럼증, 두근거림 및 발한은 수면 장애를 유도하고 삶의 질을 방해할 수 있는 일을 동반한다. 혈관 운동 증상은 종종 유방암 치료를 받은 여성, 특히, 항에스트로겐 약물인 타목시펜을 투여받은 환자에게 더욱 더 심각할 수 있다. 남성도 또한 나이-연관 안드로겐 감소의 경우뿐만 아니라 심한 경우 전립선암 치료와 관련된 호르몬 결핍의 경우에 스테로이드 호르몬 (안드로겐) 중지 후 일과성 열감을 경험한다 (H.H. Berendsen et al., Eur. J. Pharmacol., 2001, 419:47-54). 전립선암 환자의 3분의 1 정도가 상당한 불쾌감 및 불편감을 일으키기에 충분한 지속적이고 잦은 증상을 경험한다.

이들 양태에서, 본 발명의 ODV 국소 조성물이 혈관 운동 증상 또는 혈관 운동 불안정성을 예방, 치료 또는 관리하기 위해 이용되어야만 하는 경우, 당해 조성물은 하나 이상의 혈관 운동 증상을 예방, 감소 또는 완화시키는 이의 능력을 위해 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 제제의 치료학적 유효량을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 약리학적 활성 제제는 VMS와 관련된 하나 이상의 다른 증상 또는 상태 또는 VMS를 앓는 피험자에 대한 다른 문제를 완화시키는 능력을 위해 선택될 수 있다.

일과성 열감을 위해 가장 흔하게 이용되는 치료는 호르몬-대체 치료 (HRT; 에스트로겐 및 프로게스테론) 및 에스트로겐-대체 치료 (ERT)이다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명의 ODV 국소 조성물은 혈관 운동 증상의 관리에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 호르몬의 치료학적 유효량을 추가로 포함한다. 적합한 호르몬은 에스트로겐, 프로게스틴 및 안드로겐을 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "에스트로겐"은 1차적으로 에스트로겐 수용체에 결합하여 생물학적 또는 약리학적 작용을 발휘하는 천연 또는 합성의 임의의 물질을 지칭한다. 적합한 에스트로겐의 예는, 제한되지는 않지만, 17-β-에스트라디올, 17-α에스트라디올, 에스트리올, 에스트론 및 피토에스트로겐을 포함한다. 이들 물질은 유도되거나 변형되어, 예를 들어, 접합 에스트로겐, 에스테르화 에스트로겐, 에티닐 에스트라디올 등을 형성할 수 있다. 또한, 랄록시펜 등과 같은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제가 적합하다. 본 발명의 ODV 국소 조성물에 도입된 에스트로겐성 호르몬은 염 (예, 나트륨 에스트로겐 설페이트), 이성체 또는 프로드럭으로서 존재할 수 있다. 피토에스트로겐 (즉, 식물-유래 에스트로겐)의 예는 게니스테인, 디아스제인 및 에퀄과 같은 이소플라본을 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "프로게스틴"은 1차적으로 프로게스틴 수용체에 결합하여 생물학적 또는 약리학적 활성을 발휘하는 천연 또는 합성의 임의의 물질을 지칭한다. 본 발명의 ODV 국소 조성물의 용도를 위해 적합한 프로게스틴의 예는, 제한되지는 않지만, 프로게스테론, 메드록시-프로게스테론 아세테이트, 노르에틴드론 및 노르에틴드론 아세테이트, 에스테르, 이의 유도체, 프로드럭 및 이성체를 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "안드로겐"은 1차적으로 안드로겐 수용체에 결합하여 생물학적 또는 약리학적 활성을 발휘하는 천연 또는 합성의 스테로이드를 지칭한다. 본 발명의 조성물에 도입하기 위해 적합한 안드로겐의 예는, 제한되지는 않지만, 테스토스테론, 메틸테스토스테론, 안드로스텐디온, 아드레노스테론, 데하이드로에피안드로스테론, 옥시메톨론, 플루옥시메스테론, 메탄드로스테놀론, 테스토락톤, 프레그네놀론, 17α-메틸노르테스토스테론, 노르에탄드롤론, 디하이드로테스토스테론, 다나졸, 안드로스테론, 난드롤론, 스타노졸롤, 에틸에스트레놀, 옥산드롤론, 볼라스테론, 메스테롤론, 테스토스테론, 프로피오네이트, 테스토스테론 사이피오네이트, 테스토스테론 페닐아세테이트 및 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 아세테이트, 테스토스테론 부시클레이트, 테스토스테론 헵타노에이트, 테스토스테론 데카노에이트, 테스토스테론 카프레이트, 테스토스테론 이소카프레이트 뿐만 아니라 이의 유도체, 프로드럭 및 이성체를 포함한다.

호르몬 치료가 VMS의 완화에 매우 효과적이지만, 이들이 모든 환자에게 적절한 것은 아니다. 특히, 호르몬 치료는 통상 호르몬 민감성 암 (예, 유방암 또는 전립선암)을 앓거나 앓을 위험이 있는 환자에게 추천되지 않는다. 또한, 혈전 또는 중증도의 편두통의 병력이 있는 환자는 다른 에스트로겐-매개 부작용 (예, 자궁암, 질 출혈 및 정맥 혈전증)이 발생할 수 있으므로 호르몬 치료의 진행을 피한다. 따라서, 본 발명의 특정 양태에서, 혈관 운동 증상의 치료를 위해 이용될 ODV 국소 조성물은 하나 이상의 비-호르몬성 약리학적 활성 제제를 추가로 포함한다. 비-호르몬성 제제의 적합한 예는, 제한되지는 않지만, 스테로이드, α-아드레날린 효능제 및 β-차단제를 포함한다. 구체적인 예는 벨라갈 (즉, 페노바비탈, 에르고타민 및 벨라도나의 배합; T.B. Lebherz, Obstet. Gynecol., 1969, 33: 795-799), 클로니딘 (R.M. Goldberg et al., J. Clin. One, 1994, 12: 155-158; C.L. Loprinzin et al, J. Urol., 1994, 151: 634-636), 미르타자핀 (M.D. Waldinger et al., Maturitas, 2000, 36: 165-168), 트라자돈 (F. Pansini et al., Clin. Exp. Obstet. Gynecol., 1995, 22: 341-344), 가바펜틴 (T.J. Guttuso, Neurology, 2000, 54: 2161-2163), 베랄리프리드 (A. David, Am. J Obstet. Gynecol., 1988, 158:1107-1115: P. Vercellini et al., Gynecol. Obstet. Invest, 1992, 34: 102-104), 메틸도파 (M.G. Hammond, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1984, 58: 1158-1160; O. Andersen, Acta Obstet. Gynecol. Scand., 1986, 65: 405-409; B.I. Nesheim, Eur. J. Clin. Pharmacol., 1981, 20: 413-416.), 브로모크립틴 (B. Scoccia et al., J. Clin. Endocrinol. Metab, 1988, 66: 868-871) 및 돔페리돈 (L. Zichella et al., Maturitas, 1986, 8: 229- 237)을 포함한다.

본 발명의 ODV 국소 조성물로 도입하기 위해 적합한 다른 약리학적 활성 화합물 및 물질은 본원의 참조로 인용된 문헌 ["Physicians' Desk Reference", 55th Ed., 2001 Medical Economics Co., Inc.: Montvale, NJ]에서 찾을 수 있다. 이들 제제의 대부분 또는 모두에 대해 추천되는 유효 용량 및 용법이 당업계에 공지되어 있다.

IV-ODV 국소 조성물의 용도

본 발명에 따라, ODV 국소 조성물은 다양한 질병, 장애 또는 증상을 치료하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 조성물은 혈관 운동 증상 (VMS) 및/또는 통증의 예방, 치료 또는 관리를 위해 이용될 수 있다.

특정 양태에서, 본 발명의 ODV 국소 조성물은 난소 기능의 나이-연관 퇴화로 인한 자연 폐경기 또는 미성숙 또는 난소 절제술, 유방암 치료, x-선 방사선 등에 부분적인 인공적으로-유도된 폐경기와 관련된 혈관 운동 불안정성을 경험한 여성 환자의 치료를 위해 이용된다. 다른 양태에서, 본 발명의 ODV 국소 조성물은 나이-연관 안드로겐 감소 또는 전립선암의 치료에 의한 호르몬 결핍과 관련된 혈관 운동 증상을 경험하는 남성 환자의 치료를 위해 이용된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 ODV 국소 조성물은 폐경기 또는 안드로겐 감소와 관련이 없는 VMS를 경험하는 남성 또는 여성 개체를 치료하는데 이용된다.

대안적으로 또는 추가적으로, 본 발명의 ODV 국소 조성물은 사람을 포함하는 포유류가 경험한 임의의 다양하고 상이한 종류의 통증을 치료하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 중추신경 또는 말초신경의 급성 통증 (짧은 기간) 또는 만성 통증 (규칙적으로 발생하는 또는 지속적인)을 치료하는데 이용될 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 급성 또는 만성 통증의 예는 염증 통증, 근골격 통증, 골 통증, 요천추부 통증, 목 및 등 통증, 내장 통증, 체성통, 신경병증성 통증, 암 통증, 화상 통증과 같은 상해 또는 수술에 의한 통증 또는 편두통 또는 긴장성 두통과 같은 두통 또는 이들 통증의 복합 통증을 포함한다. 당업자는 이들 상이한 형태의 통증이 서로 중복될 수 있음을 인지할 수 있다. 예를 들어, 염증에 의한 통증은 또한 특성상 내장성 또는 근골격성일 수 있다.

특정 양태에서, 본 발명의 ODV 국소 조성물은 말초 신경병증, 환상 통증, 반사성 교감신경, 영양실조, 작열통, 척수공동증 및 고통스런 상처와 같은 일반적인 신경병적 증상; 신체의 임의의 위치에서의 특정 신경통, 등통증, 당뇨병성 신경병증, 알콜성 신경병증, 대사성 신경병증; 염증성 신경병증; 화학치료-유도 신경병증, 헤르페스성 신경통, 외상성 치통; 내재성 치통; 흉곽출구 증후군; 신경 압박을 동반하는 경부, 흉부 또는 요추 신경근 병증; 신경 침해를 동반하는 암; 외상-결출 상해; 폐색, 개흉통; 척수 상해; 뇌졸중; 복부-진피 신경 압박; 신경 조직의 종양; 거미막염; 절단통; 섬유근통; 국소 염좌 또는 좌상; 근막통증; 건선 관절염; 결절성 다발 동맥염; 골수염, 신경 손상을 포함하는 화상; AIDS-관련 통증 증후군; 전신 홍반성 낭창, 전신 경화증, 다발성 근염 및 피부근염과 같은 결합 조직 장애; 및 급성 염증 (예, 외상, 수술 및 감염) 또는 만성 염증 (예, 관절염 및 통풍)과 같은 질병, 외상 또는 증상 중 임의의 하나와 관련되거나 임의의 하나에 의해 유도된 통증을 치료하거나 예방하는데 이용된다.

당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 단독으로 투여될 수 있거나, 대안적으로, 순차적으로 또는 혈관 운동 증상 또는 통증의 치료에 이용된 통상의 치료제 또는 치료학적 용법과 병용되어 투여될 수 있다.

V- 용량, 투여 및 패키징

본 발명의 조성물은 ODV 조성물의 국소 전달 및 피험자의 혈류로 당해 조성물의 활성 성분의 최소한의 흡수를 위해 (예, 전신 효과를 피하거나 감소시키기 위해) 치료될 신체 부위 (예, 통증이 있는 위치)에 인접한 피부 또는 점막 표면에 적용될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 국소 조성물은 전신적 약물 분포를 위해 환자의 혈류 내로 ODV 조성물의 하나 이상의 활성 성분을 흡수시킬 수 있다.

용량

본 발명의 국소 ODV 조성물의 투여는 전달된 ODV (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 양이 의도한 목적 (예, 통증의 예방, 감소 또는 완화 또는 혈관 운동 증상의 완화)을 위해 효율적인 용량일 수 있다. 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 용량은 치료될 증상의 특성 (혈관 운동 증상 또는 통증), 증상의 중증도, 환자의 연령, 중량 및 통상의 건강 상태뿐만 아니라 이용된 본 발명의 조성물 성분의 효능, 생물 유용성 및 생체내 반감기에 의존한다. 이들 인자는 치료 과정에서 담당 의사에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 투여될 용량은 치료될 증상의 특정 종류를 위해 동물 모델을 이용하는 연구 및/또는 유사한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 공지된 제제로부터 수득된 동물 또는 사람 데이터로부터 측정될 수 있다. 각 치료를 위해 필요한 총 용량은 다중 용량 또는 단일 용량으로 투여될 수 있다. 이들 또는 다른 방법에 근거한 최대 효과를 성취하기 위해 용량을 조절하는 것이 당업계에 공지되어 있고 이는 숙련된 의사의 능력에 속한다. 연구가 수행되면서, 추가적인 정보가 혈관 운동 증상, 상이한 종류의 통증 및 본 발명의 국소 조성물의 투여가 유리한 다른 증상의 치료에 적절한 용량 수준 및 기간에 대해 발생할 수 있다.

특정 양태에서, 조성물은 약 5mg 내지 약 500mg의 ODV 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 단위 용량으로 제형화되고, 이때, 용량은 ODV 유리 염기의 양에 근거하여 계산된다. 예를 들어, 단위용량은 ODV 유리 염기의 양에 근거한 계산에 따라, 약 25mg 내지 약 250mg, 또는 약 50mg 내지 약 200mg, 또는 약 100mg 범위의 ODV 또는 이의 염일 수 있다.

본 발명의 국소 ODV 조성물에 존재하는 추가적인 약리학적 활성 제제 (예, 진통 또는 소염제)의 양은 특정 제제에 대해 추천되거나 허용되는 용량뿐만 아니라 치료될 증상의 종류 및 조성물 내의 다른 활성 성분의 존재 및 특성에 따라 다양할 수 있다. 통상적으로, 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 조성물의 단위 용량 내에 존재하는 약리학적 활성 제제의 양은 국소 투여를 통해 원하는 결과를 수득하기 위해 필요한 일반적인 용량이다. 이러한 용량은 약제학적 및/또는 의학적 업계의 숙련된 업자에게 공지되어 있거나 이들에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

투여

본 발명의 국소 ODV 조성물의 투여 양태는 주로 선택된 제제의 형태에 의존할 수 있다. 예를 들어, 겔, 로션, 크림 및 연고는 치료될 표면 부위에 수동으로 적용되거나 분사될 수 있다 (수동 펌프를 이용하거나 약제학적으로 허용되는 적합한 추진제의 도움으로). 대안적으로, 브러시, 주사기, 주걱 또는 특별히 고안된 용기 (예, 좁은 끝을 지닌 튜브)가 본 발명의 조성물을 적용하는데 이용될 수 있다 (예, 상처로 인한 통증을 치료할 때). 조성물의 적용은 의학 전문가 또는 환자에 의해 수행될 수 있다. 특정 양태에서, 최대 효율 및 흡수 증가를 위해, 조성물이 투여될 부위는 처음에, 예를 들어, 표준 시판 살균제 또는 알콜과 같은 수렴제를 이용하여 청결히한다. 그 후, 당해 부위를 수초 동안 건조되도록 한 후, 본 발명의 조성물을 완전한 표적 부위 상에, 예를 들어, 모든 조성물이 흡수될 때까지, 문지르고 마사지한다.

특정 양태에서, 피부 또는 점막 표면 부위에 본 발명의 국소 ODV 조성물을 투여한 후 당해 부위를 보호하기 위해 (예를 들어, 수술 상처 또는 다른 종류의 상처의 경우) 또는 조성물의 침투를 증가시키기 위해 드레싱 또는 밴드를 적용한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "드레싱"은 피부 부위를 보호하기 위해 고안된 임의의 덮개이다. 당해 용어는 다공성 및 비다공성 덮개, 직포 및 부직포 덮개, 흡수 덮개 및 폐쇄 덮개를 포함한다. 몇몇 양태에서, 개방된 상처에 ODV 국소 조성물의 투여후 봉합, 스테이플 (staple), 접착끈 또는 조직 접착제를 이용하여 상처를 봉합하고 치유 과정 동안 조직을 함께 잡아준다. 대안적으로, ODV 국소 조성물은 상처의 봉합 후 적용될 수 있다.

또 다른 양태에서, 별도의 용기에 포함된 조성물의 성분은 피부 표면에 적용하기 전에 함께 혼합된다. 또 다른 양태에서, 별도의 용기에 포함된 조성물의 성분은 치료될 피부 또는 점막에 연속적으로 적용된다.

패키징

특정 양태에서, 본 발명의 국소 조성물은 키트 (kit)로서 패키징된다. 본 발명에 따른 키트는 혈관 운동 증상 및/또는 통증의 치료를 위한 조성물 및 조성물의 이용법을 포함하는 용기 (예, 병, 튜브 또는 다른 형태의 용기)를 포함할 수 있다. 대안적으로, 당해 키트는 본 발명의 조성물을 함유하는 용기 및 하나 이상의 드레싱을 포함하고, 이때, 드레싱은 조성물의 국소 투여 후의 부위를 보호하기 위해 적용된다. 특정 양태에서, 약리학적 활성 제제는 드레싱에 도입되거나 드레싱에 코팅된다. 약리학적 활성 제제의 드레싱으로의 도입 또는 드레싱을 약리학적 활성 제제로 코팅하는 것은 임의의 적합한 방법 (예를 들어, 제제의 용액 또는 분산으로 드레싱을 침액 또는 분사 또는 제제를 드레싱에 분말 형태로 적용하여)에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로, 본 발명에 따르는 키트는 2개의 별도의 용기를 포함할 수 있고, 이때, 제1용기는 본 발명의 조성물 또는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 본 발명의 조성물의 몇몇 성분을 포함하고, 제2용기는 즉시 사용 가능한 (ready-to-use) 조성물을 수득하기 위해 이용 전 제1용기에 첨가를 목적으로 하는 조성물의 다른 성분 및/또는 적합한 매질을 포함한다.

다른 양태

본 발명의 다른 양태는 본원에 개시된 명세서 또는 본 발명의 수행의 고려로부터 당업자에게 명백해질 수 있다. 명세서 및 실시예는 단지 예로서 고려되고, 본 발명의 진정한 범위는 다음의 청구항에 나타내는 것을 의도한다.

Claims (25)

1. 치료학적 유효량의 ODV 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 국소 조성물.
2. 제1항에 있어서, 연고, 크림, 로션, 페이스트 (paste), 겔, 스프레이, 에어로졸 및 오일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제형인 국소 조성물.
3. 제1항에 있어서, 크림 또는 겔인 국소 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제가 트로메탄 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 아크릴레이트, 카르보폴 (Carbopol), 정제수, 벤질 알콜, 세틸 알콜, 시트르산, 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드, 올레일 알콜, 나트륨 세토스테아릴설페이트, 수산화나트륨, 스테아릴 알콜, 백색 석유, 미네랄 오일, 프로필렌 카보네이트, 백색 왁스, 파라핀 및 이의 임의의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 국소 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 흡수 증진제를 추가로 포함하는 국소 조성물.
6. 제5항에 있어서, 하나 이상의 흡수 증진제가 펜타데칼락톤, 1,3-디옥살란, 1,3-디옥산 및 이의 임의의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 국소 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약리학적 활성 제제의 치료학적 유효량을 추가로 포함하는 국소 조성물.
8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 약리학적 활성 제제가 진통제, 마취제, 근육 이완제, 신경전달물질 조절제, 침해수용성 제제, 월경전 약제, 항폐경기제, 항노화제, 항불안제, 기분 장애 제제, 항우울증제, 항조울증제, 항정신분열증제, 진정제, 수면제, 항편두통제, 피부 온도 저하 제품, 항암제, 알칼로이드, 항전이제, 혈압 조절제, 호르몬, 스테로이드, 소염제, 항허혈제, 항부정맥제, 비타민, 미네랄, 항혈관형성제, 상처 치료제, 사이토카인, 성장 인자, 항히스타민제, 항균제, 항바이러스제, 항생제, 식욕 억제제, 피부 재생제, 썬스크린 및 연화제와 같은 피부과용 제제, 성욕 감퇴제, 설사제, 지사제, 항소양제, 해열제, 면역자극제, 통증 및 염증과 연관되거나 이를 수반하는 질병 및 증상의 예방적 치료에 적합한 제제 및 이의 임의의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 국소 조성물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, ODV 유리 염기의 양에 근거하여 계산된 ODV 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량이 약 5mg 내지 약 500mg, 약 25mg 내지 약 250mg, 또는 약 50mg 내지 약 200mg인 국소 조성물.
10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, ODV 유리 염기의 양에 근거하여 계산된 ODV 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량이 약 100mg인 국소 조성물.
11. 피험자에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피험자의 혈관 운동 증상을 치료하는 방법.
12. 제11항에 있어서, 혈관 운동 증상이 일과성 열감을 포함하는 방법.
13. 제12항에 있어서, 조성물을 피험자에게 투여하는 것이 일과성 열감을 경험하는 피험자의 신체의 하나 이상의 피부 표면 부위에 조성물을 적용하는 것을 포함하는 방법.
14. 제12항에 있어서, 피험자가 사람인 방법.
15. 제14항에 있어서, 피험자가 여성 환자이고, 혈관 운동 증상이 자연적인 폐경기, 화학적으로-유도된 폐경기 또는 외과적으로-유도된 폐경기와 관련된 방법.
16. 제14항에 있어서, 피험자가 유방암 치료를 받거나 받아온 여성 환자인 방법.
17. 제16항에 있어서, 유방암 치료가 타목시펜의 투여를 포함하는 방법.
18. 제14항에 있어서, 피험자가 자연적으로, 화학적으로 또는 외과적으로 남성 갱년기 환자인 방법.
19. 제18항에 있어서, 남성 환자가 전립선암에 대한 치료를 받거나 받아온 방법.
20. 제1항에 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 치료학적 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 통증을 치료하는 방법.
21. 제20항에 있어서, 조성물을 피험자에게 투여하는 것이 통증을 경험하는 피험자의 신체의 하나 이상의 부위에 치료학적 유효량의 조성물을 적용하는 것을 포함하는 방법.
22. 제21항에 있어서, 피험자가 경험한 통증이 침해수용성 통증인 방법.
23. 제21항에 있어서, 피험자가 경험한 통증이 신경병증성 통증인 방법.
24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 피험자가 사람인 방법.
25. 피험자의 혈관 운동 증상 또는 통증을 치료하기 위한 국소 조성물의 제조에서 ODV 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제의 용도.