CN101300002A - 包含o-去甲文拉法辛(odv)或其盐的局部用制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了包含O－去甲文拉法辛(ODV)，选择性5－羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐的局部用组合物。在某些实施方案中，本发明的局部用组合物包含一种或多种经皮/经粘膜吸收促进剂。还提供了制备和使用这些组合物治疗各种疾病或病症诸如血管舒缩症状和疼痛的方法。

Description

包含O-去甲文拉法辛(ODV)或其盐的局部用制剂

相关申请

本申请要求2005年9月7日提交且标题为″包含O-去甲文拉法辛(ODV)或其盐的局部用制剂″的临时申请号60/715,400的优先权。将该临时申请完整地引入本文作为参考。

发明背景

文拉法辛(或(±)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-环己醇)属于一类相对新的抗抑郁药(美国专利号4,761,501；J.T.Pento，Drugs of thefuture，1988，13：839-840)。其盐酸盐在美国以商品名Effexor

销售并且目前的适应症为治疗抑郁症和焦虑症。

在体内，文拉法辛通过饱和代谢途经被广泛转化成两种次要的代谢物N-去甲文拉法辛和N，O-双去甲文拉法辛和一种主要的生物活性代谢物O-去甲文拉法辛(KJ.Klamerus等，J.Clin.Pharmacol.，1992，32：716-724)。文拉法辛和O-去甲文拉法辛(ODV)在结构上与其它抗抑郁药无关，包括三环抗抑郁药(TCA)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMA)。文拉法辛和ODV在人体内的抗抑郁作用机制与其在中枢神经系统中的神经递质活性的增强作用相关。已经显示文拉法辛和ODV为神经元5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的强效抑制剂和多巴胺再摄取的弱抑制剂。选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或″SSNRI″，即通过与文拉法辛相同机制发挥其抗抑郁作用的化合物一般具有较为快速的治疗作用的起效并且通常比其它抗抑郁药更有效(J.S.Olver等，CNS Drugs，2001，15：941-954；M.E.Thase，J.Clin.Psychiatry，64：3-7；D-E.Stewart，J.Clin.Psychiatry，2003，64：12-16)。此外，由于文拉法辛和ODV未表现出对毒蕈碱、H1-组胺能或α1-肾上腺能受体的显著亲和力，所以它们与使用其它抗抑郁药观察到的抗胆碱能、镇静和心血管作用无关。

与文拉法辛相比，ODV具有几种有利的特性。除比文拉法辛更易溶外，已经报导了ODV具有约10小时的半衰期，它约为2.5倍母体化合物的半衰期(KJ.Klamerus等，J.Clin.Pharmacol.，1992，32：716-724)。体外研究提示ODV为比文拉法辛更强效的去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂(E.A.Muth等，Drug Develop.Res.，1991，23：191-199)。鉴于ODV象文拉法辛一样可以应用于治疗严重抑郁症外的其它病症，所有这些优点更为重要。

例如，已知文拉法辛可有效地治疗强迫性病症、创伤后精神紧张性障碍、惊恐障碍和其它焦虑症(T.T.Pleak和LJ.Gormly，Am.J.Psychiatry，1995，152：1099；T.D.Geracioti，J.Clin.Psychiatry，1995，56：408-410；J.A.Yaryura-Tobias和F.A.Neziroglu，Arch.Gen.Psychiatry，1996，53：653-654；D-Denys等，J.Clin.Psychopharmacol，2003，23：568-575；R.H.Bradley等，Am.J.Ther.，2003，10：318-323；M.Katzman，Expert Rev.Neurother.，2004，4：371-381)。阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的抗抑郁药诸如文拉法辛还用于治疗疼痛综合征，包括但不限于与严重性抑郁或焦虑症相关的疼痛(R.H.Bradley等，Am.J.Ther.，2003，10：318-323)；外周神经性疼痛(J.E.Sumpton和D.E.Moulin，Ann.Pharmacother.，2001，35：557-559；T.Tasmuth等，Eur.J.Pain，2002，6：17-24；S.Guldiken等，Diabetes Nutr.Metab.，2004，17：247-249)；慢性痛(K.Taylor和M.Rowbowtham，West.J.Med.，1996，165：147-148；D.A.Songer和H.Schulte，Am.J.Psychiatry，1996，153：737；P.T.Ninan，Depress.Anxiety，2000，12：90-94)；与癌症相关的疼痛(J.P.Durand和F.Goldwasser，Anticancer Drugs，2002，13：777-780；J.P.Durand等，Anticancer Drugs，2003，14：423-425；S.S.Reuben等，J.Pain Symptom Manag.，2004，27：133-139)；和纤维肌痛(M.M.Dwight等，Psychosomatics，1998，39：14-17；K.Sayar等，Ann.Pharmacother.，2003，37：1561-1565)。还将文拉法辛视为缓解血管舒缩症状(VMS)，包括热潮红的富有希望的非激素可替代选择(C.L.Loprinzi等，J.Clin.Oncol，1998，16：2377-2381；S.K.Quella等，J.Urol.，1999，162L 98-102；D.H.Barlow，Lancet，2000，356：2025-2026；C.L.Loprinzi等，Lancet，2000，356：2059-2063；D.Barton等，Oncol.Nurs.Forum，2002，29：33-40；A.N.Wymenga和D.T.Sleijfer，Acta Oncol.，2002，41：269-275；C.E.Schober和N.T.Ansani，Ann.Pharmacother.，2003，37：1703-1707)，且ODV琥珀酸盐目前处在用于VMS的III临床试验中。

然而，文拉法辛的口服施用与不良副作用相关，包括持续的高血压、头痛、无力、出汗、嗜睡、口干燥、头晕、失眠症、神经过敏、焦虑、视力模糊或视力不清、性功能障碍(Physician′s Desk Reference，1999，53^rd Ed，pp.3293-3302；J.Sinclair等，Rev.Contemp.Pharmacother.，1998，9：333-344)，且最常见的是胃肠副作用，诸如恶心和呕吐(R.Entsuah和R.Chitra，Psychopharmacol.Bull.，1997，33：671-676)。这些不良副作用可以显著限制剂量水平、频率和治疗期限，且甚至可能阻止这类药物能够实现的完整潜能。

显然对施用选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，诸如ODV的新策略存在需求。特别需要递送系统，该系统能够施用治疗有效量的SSNRI，同时避免或减少与口服施用相关的不良的副作用的发生率、严重性或持续时间。

发明概述

本发明涉及用于治疗各种疾病或病症的简单、便利和非侵入性ODV或其盐的施用系统和方法。更具体地说，本发明提供了ODV局部用组合物，它们提供了避免胃肠道和肝脏首过生物转化和代谢的优点。特别地，本发明的组合物能够快速递送高浓度的药物，这产生比口服施用少的不良副作用或药物-药物相互作用。本发明的局部用ODV组合物特别用于预防、治疗或控制血管舒缩症状和疼痛。

本发明在一个方面中提供了局部用组合物，其包含治疗有效量的ODV或其药学上可接受的盐和至少一种生理学可接受的载体或赋形剂。可以将该局部用组合物配制成软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。在某些实施方案中，将局部用组合物配制成霜剂或凝胶。

在某些实施方案中，至少一种生理学可接受的载体或赋形剂选自氨基丁三醇乙醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、丙烯酸酯类、卡波普、纯水、苄醇、鲸蜡醇、柠檬酸、单酸甘油酯类、甘油二酯类、甘油三酯类、油醇、十六十八烷基硫酸钠、氢氧化钠、十八烷醇、白凡士林、矿物油、碳酸丙烯酯、白蜡、石蜡及其任意的组合。

在某些实施方案中，局部用组合物进一步包含至少一种吸收促进剂，诸如十五内酯、1，3-二氧杂戊环类、1，3-二噁烷类或其任意的组合。

在某些实施方案中，局部用组合物进一步包含治疗有效量的至少一种药理学活性剂。所述的药理学活性剂可以选自止痛药；麻醉药；肌肉松弛药；神经递质调节剂；伤害感受药；月经前期药；抗绝经药；防老剂；抗焦虑药；情感障碍药；抗抑郁药；抗两极药；抗精神分裂症药；安神药；安眠药；抗偏头痛药；降低皮肤温度产品；抗癌药；生物碱；防转移剂；血压控制药；激素；类固醇；消炎药；抗局部缺血药；抗心律失常药；维生素；矿物；抗血管生成药；伤口愈合剂；细胞因子；生长因子；抗组胺药；抗菌药；抗病毒药；抗生素；反食欲抑制剂；皮肤病药，诸如皮肤更新药、防晒剂和润滑药；性欲改变剂；轻泻药；止泻药；止痒剂；清热药；免疫刺激剂；适合于与疼痛和/或炎症相关或伴随它们的疾病和病症的预防性治疗的活性剂；及其任意的组合。

存在于本发明局部用组合物中的ODV或其药学上可接受的盐的治疗有效量约为5mg-约500mg，或约25mg-约250mg，或约50mg-约200mg，其中基于ODV游离碱的量计算该量。例如，在某些实施方案中，ODV或其药学上可接受的盐的治疗有效量约为100mg。

本发明在另一个方面提供了治疗个体血管舒缩症状的方法，该方法包括对所述的个体施用本文所述的治疗有效量的局部用组合物。

在某些实施方案中，患有血管舒缩症状的个体发生热潮红，并且对该个体施用所述的局部用组合物，包括将治疗有效量的该组合物涂布于发生热潮红的个体身体的一个或多个皮肤表面区域。

本发明的方法可以用于治疗发生血管舒缩症状的女性患者，所述的血管舒缩症状与天然绝经、化学诱导的绝经或手术诱导的绝经相关。或者或另外，本发明的方法可以用于治疗接受或已经接受乳腺癌治疗的女性患者，诸如，例如治疗包含施用他莫昔芬。本发明的方法还用于治疗天然、化学或手术雄性暂停的男性患者。或者或另外，该方法可以用于治疗前列腺癌或已经治疗了前列腺癌的男性患者。

本发明在另一个方面中提供了治疗个体疼痛的方法，该方法包括对所述的个体施用治疗有效量的本发明局部用组合物。在某些实施方案中，对个体施用局部用组合物，包括将治疗有效量的该组合物涂布于发生疼痛的个体身体的一个或多个区域。所述的疼痛可以为伤害性疼痛或神经性疼痛。

本发明的这些和其它目的、优点和特征在本领域技术人员阅读了下列优选实施方案的详细描述后是显而易见的。

定义

在本说明书的上下文中，使用下列段落中定义的术语。

术语″个体(individual)″、″个体(subject)″和″患者″在本文中使用时可以互换使用。他们指高级脊椎动物，优选人或另一种哺乳动物(例如小鼠、大鼠、其它啮齿动物、家兔、狗、猫、牛、猪、绵羊、马或灵长类)。

术语″局部用制剂″和″局部用组合物″在本文中使用时可以互换使用。它们指为将组合物中的活性组分直接施用于皮肤表面并且使有效量的活性组分从其中释放配制的组合物。局部用制剂的实例包括，但不限于软膏剂、霜剂、凝胶、洗剂、喷雾剂、糊剂等。在本发明的某些实施方案中，将所述的组合物配制成霜剂或凝胶。

术语″皮肤″和″皮肤表面″在本文中使用时可以互换使用。它们包括本发明组合物所施用于的个体的皮肤表面，其包括表皮和粘膜表面。粘膜表面的实例包括呼吸道、口腔、阴道、入口、唇和直肠表面的粘膜。

术语″透皮″意指有利于使组合物的活性组分通过皮肤或粘膜表面转运并且进入血流的施用途径。

术语″透皮促进剂″、″渗透促进剂″和″吸收促进剂″在本文中使用时可以互换使用。它们指增加皮肤或粘膜对药理学活性剂的渗透性以便增加该活性剂通过皮肤或粘膜渗透并且进入血流的速率的化合物或物质。吸收促进剂及其在局部用制剂中的应用为本领域众所周知的。

″药物组合物″在本文中定义为包含至少一种生理学可接受的载体或赋形剂和有效量的ODV或其药学上可接受的盐。

术语″ODV″意指O-去甲文拉法辛(或1-[2-(二甲氨基)-1-(4-苯基)乙基]-环己醇)，即文拉法辛的主要代谢物。

本文所用的术语″ODV的药学上可接受的盐″意指来源于有机酸或无机酸的ODV的任意盐，所述的有机酸或无机酸诸如，例如乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸等，其在施用浓度下对宿主无毒性。优选ODV的药学上可接受的盐具有类似于或优于ODV和/或文拉法辛的生物活性。或者或另外，ODV的药学上可接受的盐表现出理想的局部施用特性(例如改善的经皮/经粘膜渗透)。术语″ODV的药学上可接受的盐″还包括ODV的药学上可接受的盐的水合物(即与水分子结合的ODV盐)。

本文所用的术语″生理学可接受的载体或赋形剂″意指不干扰组合物中活性组分生物活性的有效性并且在施用浓度下对宿主无过度毒性的载体介质或赋形剂。在本发明的上下文中，生理学可接受的载体或赋形剂优选适合于局部用制剂。该术语包括，但不限于溶剂、分散介质、等渗剂、经皮/经粘膜吸收促进剂等。这类介质和试剂在配制药物活性物质中的应用为本领域中公知的(例如，参见″Remington′s Pharmaceutical Sciences″，E.W.Martin，第18版，1990，Mack Publishing Co.：Easton，PA，将该文献完整地引入本文作为参考)。

术语″治疗″在本文中用于表征一种方法，其目的在于：(1)延缓或预防医学病症、疾病或障碍的发作；(2)减缓或终止病症症状发展、加重或恶化；(3)对病症的症状带来改善；和/或(4)治愈病症。可以在病症发作前为预防性或预防作用进行施用而治疗，或在病症开始后为治疗作用进行施用。

本文所用的术语″治疗有效量″意指足以在组织、系统或个体中获得指定生物或医学反应或治疗有益性的用量(主要是针对特征相差无几的个体，诸如种类、身体类型、大小、疾病或障碍程度、症状程度或类型、反应史和/或总体健康状况)。例如，所需的反应可以包括如下情况的一种或多种：延缓或预防医学病症、疾病或障碍的发作；减缓或终止病症症状发展、加重或恶化；对病症的症状带来改善；和治愈病症。正如本领域技术人员所理解的，治疗有效量的ODV或其药学上可接受的盐可以根据所需反应的不同而不同。例如，有效治疗疼痛的ODV用量可以不同于有效治疗血管舒缩症状的ODV用量。类似地，有效预防血管舒缩症状的ODV用量可以不同于有效治疗血管舒缩症状的ODV用量，且可以不同于预防或治疗疼痛的用量。还应理解有效治疗局部病症(例如疼痛)的ODV用量可以不同于有效治疗需要全身药物分布的病症(例如血管舒缩症状)的ODV用量。

此外，当本发明的联合用药包含ODV和其它治疗剂时，该联合用药中所需的任意各活性剂的用量可以不同于该活性剂单独达到其治疗作用所需的用量。在某些情况中，用于联合用药的治疗剂之间或其中的协同作用可以减少所需用量；在其它情况中，抑制性相互作用可以增加所需的量。因此，一般而言，活性剂组合的治疗有效量可以使用不同于构成单个活性剂治疗有效量的活性剂的绝对量。

本文所用的术语″共同-施用″意指同时或依次对一位个体施用多种生物活性物质。该术语还意指使用不同施用途径(例如口服和局部)同时或依次对一位个体施用单一生物活性物质。

本文所用的术语″约″意指在指定值或范围的10％以内，优选在5％以内且更优选在1％以内。或者，术语″约″意指本领域技术人员考虑时，平均值的可接受标准误内。

术语″热潮红″在本文中具有其在本领域中所理解的含义并且意指一般由突然皮肤潮红，通常伴随出汗组成的体温片断式紊乱。

术语″血管舒缩症状″、″血管舒缩不稳定症状″和″血管舒缩障碍″在本文中使用时可以互换使用且包括，但不限于因体温调节功能障碍导致的热潮红、失眠症、睡眠障碍、情绪障碍、易怒、大汗、盗汗、疲劳等。

本文所用的术语″疼痛″意指任意类型的伤害性疼痛或神经性疼痛，无论是中枢性的还是局限性的。

某些优选实施方案的详细描述

如上所述，本发明提供了可用于预防、治疗或控制血管舒缩症状和/或疼痛的局部用组合物，其包含ODV或其药学上可接受的盐。

I-ODV和药学上可接受的盐

在某些实施方案中，本发明的局部用组合物包含ODV作为活性组分。ODV游离碱为无色固体；其制备和生理化学特性已经描述在国际专利申请WO 00/32555和WO 00/59851(将这两篇文献各自完整地引入本文作为参考)中。

ODV包含不对称碳原子。因此，在本发明的局部用组合物中，ODV可以作为外消旋混合物、作为ODV的(+)和(-)对映体形式的不-等摩尔混合物、作为立体异构体纯的(+)对映体或作为立体异构体纯的(-)对映体存在。本文所用的术语″立体异构体纯″意指由比例大于外消旋混合物的所需异构体组成的化合物。立体异构体纯的化合物优选由至少约90％所需异构体、更优选至少95％的所需异构体、甚至更优选大于97％的所需异构体构成。

在本发明的某些局部用组合物中，活性组分为ODV的药学上可接受的盐。用于制备本发明局部用组合物的优选的盐为ODV的药学上可接受的酸加成的盐。可以通过本领域众所周知的常规方法，例如，通过使ODV游离碱与等量的导致无毒性盐形成的任意酸反应制备这些盐。合适的酸包括有机酸或无机酸，诸如，例如乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸等。

用于制备本发明局部用组合物的ODV盐可以为晶体或处于多晶型物或无定形中。本发明还包括盐的水合物和无水形式。

已经制备了ODV的几种盐，包括富马酸盐(美国专利US4,535,186)和琥珀酸盐(美国专利US6,673,838)，它们具有不同于ODV游离碱的物化(例如溶解度、稳定性和潮解性)和生物特性。例如，已经证实ODV琥珀酸盐表现出改善的溶解度、渗透性和生物利用度，并且已经发现其口服施用导致低于文拉法辛、ODV或ODV的其它盐口服施用的恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、血管迷走神经不适感和/或牙关紧闭的发生率。

本领域普通技术人员易于对制备本发明局部用组合物的ODV的药学上可接受的盐进行选择。

II-ODV局部用组合物的制剂

本发明的ODV局部用组合物可以为液体或半-固体剂型。例如，可以将本发明的ODV组合物配制成溶液、分散液、混悬液、乳剂、混合物、洗剂、搽剂、胶冻剂、软膏剂、霜剂、糊剂、凝胶、水凝胶、气雾剂、喷雾剂、硬膏剂、绷带、薄板、泡沫、薄膜、海绵、敷料、兽用顿服药、生物可吸附的贴剂和棒。在本发明的某些优选实施方案中，将ODV组合物配制成霜剂或凝胶。

可以按照一般制药操作制备本发明的局部用组合物(例如，参见″Remington′s Pharmaceutical Sciences″，E.W.Martin，第18版，1990，Mack Publishing Co.：Easton，PA和″Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology″，1988，J.Swarbrick，和J.C.Boylan(Eds.)，Marcel Dekker，Inc：New York，将这些文献各自完整地引入本文作为参考)。

本发明的ODV局部用组合物优选包含治疗有效量的ODV或其药学上可接受的盐和至少一种生理学可接受的载体、媒介物或赋形剂。适合于掺入本发明的局部用组合物的生理学可接受的载体、媒介物和/或赋形剂通常可以由本领域技术人员根据具体应用常规地加以选择。这类载体、媒介物和赋形剂包括但不限于溶剂、缓冲剂、惰性稀释剂或填充剂、悬浮剂、分散剂或湿润剂、防腐剂、稳定剂、螯合剂、乳化剂、消泡剂、凝胶-形成剂、软膏剂基质、渗透促进剂、保湿剂、软化剂和皮肤保护剂。

溶剂的实例为水或纯水，醇类(例如乙醇、苄醇)，植物、海洋和矿物油，聚乙二醇类，丙二醇类，甘油和液体聚烷基硅氧烷类。惰性稀释剂或填充剂可以为蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠。缓冲剂的实例包括柠檬酸、乙酸、乳酸、氢磷酸、二乙胺、氢氧化钠和氨基丁三醇(即三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐)。合适的悬浮剂为，例如天然存在的树胶(例如阿拉伯胶、阿拉伯树胶、黄原胶和黄蓍胶)，纤维素(例如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)，藻酸盐和脱乙酰壳多糖。分散剂或湿润剂的实例为天然存在的磷脂类(例如卵磷脂或大豆卵磷脂)，环氧乙烷与脂肪酸或长链脂族醇类的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。

可以将防腐剂加入到本发明的局部用组合物中以防止可以影响制剂稳定性和/或导致患者感染的微生物污染。防腐剂的合适的实例包括对羟苯甲酸酯类(诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸异丁酯和对羟基苯甲酸异丙酯)、山梨酸钾、山梨酸、苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇、溴硝丙二醇、bronidox、MDM乙内酰脲、丁基氨基甲酸碘丙炔酯、苯扎氯铵(benzalconium chloride)、十六烷基三甲基溴化铵和苄醇。螯合剂的实例包括EDTA钠和柠檬酸。

乳化剂的实例为天然存在的树胶、天然存在的磷脂类(例如大豆卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯衍生物)、山梨坦酯类、单酸甘油酯类、脂肪醇类(例如鲸蜡醇、油醇)和脂肪酸酯类(例如脂肪酸甘油三酯类、十六十八烷基硫酸纳)。消泡剂通常有利于制备药物组合物，它们通过使空气-液体界面失稳消散泡沫并且允许液体脱离气袋。消泡剂的实例包括西甲硅油、二甲硅油、乙醇和乙醚。

凝胶基质或增粘剂的实例为液体石蜡、聚乙烯、脂肪油、胶体二氧化硅或铝、甘油、丙二醇、碳酸丙烯酯、羧乙烯基聚合物、硅酸镁-铝、亲水性聚合物(诸如，例如，淀粉或纤维素衍生物)、水可溶胀性水胶体、角叉菜胶(carragenans)、透明质酸盐、藻酸盐和丙烯酸酯类。适用于本发明组合物中的软膏剂基质可以为疏水性的或亲水性的，并且包括石蜡、羊毛脂、液体聚烷基硅氧烷类、鲸蜡醇、十六酸鲸蜡酯、植物油、脂肪酸的脱水山梨糖醇酯类、聚乙二醇类和脂肪酸的脱水山梨糖醇酯类之间的缩合产物、环氧乙烷(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)、聚山梨醇酯类、白凡士林和白蜡。

保湿剂的实例为乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、山梨醇、乳酸和脲。合适的软化剂包括胆固醇和甘油。皮肤保护剂的实例包括维生素E、尿囊素(allatoin)、甘油、氧化锌、维生素和遮光剂。

或者或另外，本发明的ODV局部用组合物可以进一步包含其它类型的赋形剂，包括增稠剂、生物粘附聚合物和渗透促进剂。

增稠剂一般用于增加药物或化妆品组合物的粘度和改善其生物粘附特性。增稠剂的实例包括，但不限于纤维素、聚乙二醇、聚环氧乙烷、天然存在的树胶、明胶、卡拉牙胶、果胶、藻酸、聚维酮和卡波普聚合物。特别有意义的是具有触变特性的增稠剂(即通过振摇或搅拌降低其粘度的试剂)。这类试剂在组合物中的存在使得组合物的粘度在施用时降低，以便有利于其涂布于皮肤上并且在涂布后增加，从而使该组合物保持在施用部位上。

生物粘附聚合物用于水化皮肤并且增强其渗透性。生物粘附聚合物还可以起增稠剂的作用。生物粘附聚合物的实例包括，但不限于果胶、藻酸、脱乙酰壳多糖、聚山梨醇酯类、聚(乙二醇)、寡糖类和多糖类、纤维素酯类和纤维素醚类和改性的纤维素聚合物。

渗透促进剂为包含影响活性成分通过皮肤递送的具体试剂的渗透促进剂。一般将渗透促进剂分成两类：溶剂和表面活性化合物(两亲分子)。溶剂渗透促进剂的实例包括醇类(例如乙醇、异丙醇)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1-十二烷基偶氮环庚-2-酮、N-癸基-甲基亚砜、乳酸、N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、壬烷、油酸、凡士林油、聚乙二醇、丙二醇、水杨酸、脲、萜类和三氯乙醇。表面活性剂渗透促进剂可以为非离子型、两性、阳离子型或两性离子型。合适的非离子型表面活性剂包括聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物，商品上称作伯洛沙姆；乙氧基化氢化蓖麻油；聚山梨醇酯类，诸如Tween 20或Tween 80。两性表面活性剂包括季胺化咪唑衍生物；阳离子型表面活性剂包括氯化十六烷基吡啶鎓；且两性离子型表面活性剂包括甜菜碱和磺基甜菜碱。合适的渗透促进剂的其它实例包括十五内酯、2-吡咯烷、1-十二烷基(dodecal)-氮杂环庚烷-2-酮、巯基甘醇酸钙、己醇、1，3-二噁烷类的衍生物(即1，3-二氧杂环己烷)和1，3-二氧杂戊环类(即1，3-二氧杂环戊烷)、1-N-十二烷基-2-吡咯烷酮-5-甲酸、2-戊基-2-氧代-吡咯烷乙酸、2-十二烷基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和1-氮杂环庚烷-2-酮-2-十二烷基乙酸等。

在本发明的某些实施方案中，配制ODV局部用组合物以便提供组合物中一种或多种成分的局部控释。可以采用适合于局部施用的任意药学上可接受的载体、媒介物或制剂。缓释制剂的实例包括包衣丸、聚合物制剂(诸如囊泡或脂质体)、微粒(例如微球或微囊)。

各种生物可降解材料可以用于提供本发明组合物中一种或多种成分的控释。控释材料应为生物相容性的和在原位以安全和药学可接受的方式降解、溶解或吸收的，以便通过天然组织过程或在适当的时间内(例如1年以内，优选6个月以内，且最优选1个月以内)从施用部位上除去该材料。控释载体不应产生任何不需要的局部组织反应或诱导全身或局部毒性。

用于本发明局部用组合物制剂的合适的控释生物可降解聚合物可以包含聚交酯类、聚乙醇酸交酯类、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚酐类、聚原酸酯类、聚己内酯类、多糖类、聚膦腈类、蛋白质聚合物及其可溶性衍生物(诸如胶凝生物可降解合成多肽类、烷基化胶原蛋白和烷基化弹性蛋白)、多糖类、多肽类、聚酯类和聚原酸酯类的可溶性衍生物。

这些制剂的药代动力学释放特性可以为一级、零级、双-或多-相的，以便在所需时间期限内提供所需的治疗作用(例如疼痛缓解)。可以通过使用具有不同释放速率和/或不同ODV或其药学上可接受的盐荷载百分比的聚合物混合物获得所需的释放特性。制备包衣丸、脂质体、微球和微囊的方法为本领域众所周知的。

III-额外的生物活性剂或治疗剂

如上所述，本发明的ODV局部用组合物可以用于治疗血管舒缩症状和/或疼痛。在某些实施方案中，将ODV与一种或多种额外的药物活性剂联用。更具体地说，本文提供了包含ODV或其药学上可接受的盐、至少一种生理学可接受的载体或赋形剂和治疗有效量的至少一种药理学活性剂的局部用组合物。当施用于所治疗的皮肤或粘膜表面上时，所述的局部用组合物作为它所包含的其它活性剂的递送系统。

在本发明的某些实施方案中，额外的药理学活性剂具有缓解疼痛的活性。或者或另外，所述的药理学活性剂可以缓解一种或多种与包含在组合物中的缓解疼痛的活性剂相关的副作用，或可以缓解一种或多种与疼痛相关、否则就是与患有或易感疼痛的个体相关的其它症状或病症。在本发明的其它实施方案中，根据直接或间接预防、缓解或减轻血管舒缩症状的能力选择额外的药理学活性剂。

本发明的ODV局部用组合物可以包含单一额外的药理学活性剂，或可替代的是，它包含一种以上额外的活性剂。所述的药理学活性剂可以表现出单一所需的特性或一种以上所需特性。正如本领域普通技术人员可以理解的，可以按照本发明生产各种ODV局部用组合物。这类组合物的设计主要取决于其指定的目的以及所述组合物所需的额外或增强的治疗作用(例如抗炎或麻醉活性)。

适合于掺入本发明ODV局部用组合物的药理学活性剂包括，但不限于止痛药；麻醉药；肌肉松弛药；神经递质调节剂；伤害感受药；月经前期药；抗绝经药；防老剂；抗焦虑药；情感障碍药；抗抑郁药；抗两极药；抗精神分裂症药；安神药；安眠药；抗偏头痛药；降低皮肤温度产品；抗癌药；生物碱；防转移剂；血压控制药；激素；类固醇；消炎药；抗局部缺血药；抗心律失常药；维生素；矿物；抗血管生成剂；伤口愈合剂；细胞因子；生长因子；抗组胺药；抗菌药；抗病毒药；抗生素；食欲抑制剂；皮肤病药，诸如皮肤更新药、防晒剂和润滑药；性欲改变剂；轻泻药；止泻药；止痒剂；清热药；免疫刺激剂；和适合于与疼痛和/或炎症相关或伴随它们的疾病和病症的预防性治疗的活性剂。下文中提供并且讨论了合适的药理学活性剂的具体实例。

疼痛缓解剂

在本发明ODV局部用组合物用于预防、治疗或控制疼痛的那些实施方案中，该组合物可以进一步包含治疗有效量的至少一种疼痛缓解剂。

存在两种类型的疼痛：伤害性疼痛和神经性疼痛。将伤害性疼痛定义为对疼痛刺激的适当生理反应。它是因对外周神经末梢(即伤害感受器)的伤害性刺激，然后将冲动传递给脊神经元且然后通过接触神经通路传递至大脑所产生的。伤害性疼痛可以作为炎症、损伤、疾病或肌痉挛的结果发生。将神经性疼痛定义为神经系统中的原发病灶或功能障碍导致的不适当反应。它一般因对神经结构主要是对伤害感受器损伤，使其变得极其敏感并且可以在没有刺激下产生冲动所导致。伤害感受器损害可以因例如创伤、感染、代谢紊乱或癌症导致。神经性疼痛为发生慢性痛的主要因素并且可能与病理状态相关，其中存在疼痛阈值下降(即异常性疼痛)、对伤害性刺激的反应增加(痛觉过敏)或反应期限延长(持续疼痛)。

本发明提供了ODV局部用组合物，如本文所述，它进一步包含治疗有效量的至少一种疼痛-缓解剂。适合于掺入ODV局部用组合物的疼痛-缓解剂包括但不限于在局部施用时具有暂时性止痛、麻醉、失去感觉、麻痹、松弛和/或平静作用的物质、分子、活性剂或药物。

适用于本发明的止痛药包括非类固醇抗炎药(NSAID)。NSAID具有止痛、解热和抗炎活性。通过环加氧酶(COX)抑制，干扰了前列腺素的合成，它们在外周起作用以提供止痛作用。存在许多不同类型的NSAID，包括阿司匹林和其它水杨酸盐类。实例包括但不限于布洛芬、萘普生、舒林酸、双氯芬酸、吡罗昔康、酮洛芬、二氟尼柳、萘丁美酮、依托度酸、奥沙普秦和吲哚美辛。阿司匹林在以高剂量施用时作为抗炎药起作用，否则它为止痛药，如对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚具有与NSAID类似的止痛和解热作用，但不提供抗炎作用。已经将更强效的NSAID中的几种研发成局部施用于身体疼痛区域的局部用产品。

适用于本发明的止痛药还包括阿片样物质。本文所用的术语″阿片样物质″意指阿片样受体的任意激动剂或拮抗剂，诸如μ-、κ-和δ-阿片样受体和不同亚型。某些阿片样物质表现出对阿片样受体之一的高亲和力，而其它阿片样物质与一种以上受体发生相互作用。

将阿片样止痛药分类为完全激动剂、部分激动剂或混合型激动剂-拮抗剂，这取决于它们所结合的特异性受体及其在该受体上的内在活性。常用的完全激动剂包括吗啡、氢吗啡酮、可待因、羟考酮、氢可酮、美沙酮、levarphanol和芬太尼。将这些阿片样物质分类为完全激动剂，因为它们不具有达到其止痛功效的高限效果，并且如果同时给予，那么它们不会对这类中的其它阿片样物质具有逆转或拮抗的作用。Bupernorphine为部分激动剂；它与完全阿片样激动剂相比对阿片样受体具有相对低的内在有效性并且展示出达到止痛的高限效果。在临床上使用的混合型激动剂-拮抗剂包括喷他佐辛、酒石酸布托啡诺(butrophanol tartrate)、地佐辛(dezoxine)和盐酸纳布啡。与完全激动剂相反，这些药物具有止痛高限并且阻断在阿片样受体的一种类型(μ)上阿片样物质的止痛作用或在该受体上为中性的，而同时活化不同的阿片样受体(κ)。

可以用于实施本发明的阿片样物质包括所有具有吗啡样活性的激动剂和拮抗剂；天然存在的内源性和合成的阿片样肽类；和阿片制剂(即来源于阿片的药物，诸如吗啡、可待因和来源于这些化合物的各种半合成阿片样物质同源物和另一种阿片成分蒂巴因)。

合适的阿片样物质的实例包括，但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿米苯唑、阿尼利定、benzeneacetamine、苯甲酰腙、苄吗啡、氰苯咪哌啶、nor-binaltorphimine、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢可待因烯醇乙酸盐、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲基-噻吩丁烯胺、吗苯丁酯、地匹哌酮、二丙诺啡、依他佐辛、依索庚嗪、乙酮环佐辛、乙甲噻丁、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、洛芬太尼、洛哌丁胺、哌替啶、美普他酚、美他佐辛(metazocaine)、美沙酮、美托酮、吗啡、吗啡感受素、麦罗啡、纳布啡、纳美芬、烯丙吗啡、纳屈吲哚、纳洛酮、纳曲酮、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、罂粟碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌啶、氰苯双哌酰胺、普罗庚嗪、三甲利定、丙吡兰、右丙氧芬、瑞芬太尼、螺朵林、舒芬太尼、替利定、trifluadom及其活性衍生物、前体药物、类似物、药学上可接受的盐或混合物。

合适的肽阿片样物质的实例包括但不限于[Leu⁵]脑啡肽、[Met⁵]脑啡肽、强啡肽A、强啡肽B、α-新内啡肽、β-新内啡肽、β_h-内啡肽、δ啡肽II、吗啡感受素及其活性衍生物、类似物、药学上可接受的盐或混合物。

由于已知协同作用在不同类型的阿片样物质之间发生J.U.Adams等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1993，266：1261-1267；L.He和N.M.Lee，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1998，285：1181-1186；G.C.Rossi等，Brain Res.，1994，665：85-93)，所以，在某些实施方案中，本发明的局部用组合物包含如上所述的ODV或其盐和治疗有效量的两种或多种阿片样止痛药。

还已知阿片样物质与其它类型的药物联合起作用(例如，参见美国专利US 5,840,731和US 5,869,498；和WO 97/10815)。辅助药可以用于增强阿片样物质的镇痛有效性，治疗加剧疼痛的同时发生的症状或对具体类型疼痛提供独立的止痛。可以用作辅助药的活性剂包括，但不限于局部麻醉药、抗抑郁药、抗惊厥药和皮质类固醇。

麻醉药，诸如利多卡因(xylocaine)、利多卡因(lidocaine)或苯佐卡因(或其它药物，诸如如下所述的那些)可加入到本发明的ODV局部用组合物中以便提供即刻、但短期的疼痛缓解，直到存在于组合物中的ODV和/或另一种止痛活性剂变得完全有效。

适用于实施本发明的麻醉药包括钠通道阻滞剂。钠通道阻滞剂通过减少或防止可兴奋膜对钠离子Na⁺的渗透性暂时性的显著增加防止神经冲动的产生和传导。钠通道阻滞剂的实例包括但不限于氨布卡因、阿莫拉酮、amylcaine、丁氧普鲁卡因、苯佐卡因、贝托卡因、苯柳胺酯、布比卡因、布他卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、丁托西卡因、卡替卡因、氯普鲁卡因、己基苯酰爱康因、可卡因、环美卡因、地布卡因、二甲异喹、二甲卡因、地哌冬、达克罗宁、ecogonidine、ecogonine、依替卡因、尤普罗辛、非那可明、formocaine、海克卡因、羟丁卡因、对氨苯酸异丁酯、亮氨卡因、左沙屈尔、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、氯甲烷、麦替卡因、纳依卡因、奥他卡因、奥索卡因、奥昔卡因、parenthoxycaine、非那卡因、苯酚、哌罗卡因、匹多卡因、聚乙二醇单十二醚、普拉卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮卡因、丙对卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、假可卡因、吡咯卡因、罗哌卡因、水杨醇、丁卡因、托利卡因、三甲卡因、佐拉敏及其活性衍生物、前体药物、类似物、药学上可接受的盐或混合物。

为了改善本发明ODV局部用组合物的有效性和耐受性，可以将具有不同药效学和药动学的局部麻醉药合并到组合物中。因此，在某些实施方案中，组合物包含如上所述的ODV或其盐和治疗有效量的两种或多种麻醉剂。例如，优选的麻醉剂组合为利多卡因与丙胺卡因的低共熔混合物。另一种优选的组合为利多卡因与丁卡因的混合物。

在本发明的其它实施方案中，ODV局部用组合物进一步包含治疗有效量的可以延长包含在组合物中的局部麻醉剂的局部麻醉作用和/或增强其有效性的活性剂。

已经报导(例如，参见美国专利US 5,922,340和US 6,046,187)糖皮质类固醇的共同施用可以延长，或者就是增强局部麻醉药的作用。可以用于本发明组合物中的糖皮质类固醇包括地塞米松(dexamethazone)、可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、肤轻松、丙酮化合物、醋酸氟轻松、曲安西龙等。

还已知局部起作用的血管收缩药提供局部麻醉的有效增强作用，尤其是在通过控释施用时。血管收缩药包括但不限于儿茶酚胺类(例如肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺)；间羟胺、去氧肾上腺素、舒马普坦和类似物；α-1和α-2肾上腺素能激动剂，诸如，例如可乐定、胍法辛、胍那苄和多巴(即二羟苯丙氨酸)、甲基多巴、麻黄碱、苯丙胺、去氧麻黄碱、哌醋甲酯、乙基去甲肾上腺素、哌甲酯、匹莫林和其它拟交感神经药。

可以用于本发明的其它辅助药包括N-甲基-D-天冬氨酸(″NMDA″)受体拮抗剂(诸如氯胺酮)，已知它们具有局部麻醉特性。除氯胺酮外，NMDA-受体拮抗剂还包括右美沙芬、右啡烷、吡咯并喹啉醌、顺式-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶甲酸、MK801和美金刚。

消炎药

炎症为成年人组织损伤的天然后果和身体自我愈合的最初尝试。尽管炎症反应是愈合所必需的，但是严重的延长的炎症可以使疼痛持久。本发明提供了如本文所述的ODV局部用组合物，它们进一步包含治疗有效量的至少一种消炎药。适用于本发明使用的消炎药为在局部涂布时具有抗炎活性的物质、分子或药物(即它们可以预防或减少炎症期限和/或严重性；预防或减轻细胞损伤或因炎症导致的对组织的损害；和/或对来自炎症表现中的至少一种提供缓解，所述的炎症表现诸如红斑、肿胀、组织局部缺血、瘙痒、发热等)。

适用于本发明使用的消炎药可以选自各种类固醇和非类固醇消炎药。

NSAID的实例可以在上文中找到。类固醇消炎药的实例包括但不限于aclomethasone dipropionate、氟尼缩松、氟替卡松、布地奈德、曲安西龙、曲安奈德、丙酸倍氯米松、倍他米松戊酸酯、倍他米松二丙酸盐、氢化可的松、可的松、地塞米松、糠酸莫米松、泼尼松、醋丙甲泼尼龙和泼尼松龙。类固醇为由肾上腺产生的天然存在的激素。它们可以通过终止前列腺素产生提供快速和有力的减轻疼痛和炎症的作用。类固醇的局部施用避免一般与其全身施用相关的副作用，包括血糖升高、高血压、骨质疏松症和体重增加。

或者或另外，消炎药可以选自表现出抗氧化剂活性的各种物质、分子和药物。抗氧化剂为可以预防或减轻炎症性过程导致的组织氧化性损害的活性剂，所述的炎症性过程包括活性氧(ROS)的产生。适合于掺入本发明ODV局部用组合物的抗氧化剂为可以预防、抑制或阻止与活性氧相关的生物损害的物质、分子或药物。它们包括可以清除ROS的活性剂；可以，例如，通过抑制呼吸爆发限制活化中性白细胞或巨噬细胞产生ROS的活性剂；可以减少吸引至炎症部位的中性白细胞或巨噬细胞的数量的活性剂；和通过这些作用机制的任意组合影响抗氧化剂活性的活性剂。

合适的抗氧化剂的实例包括但不限于维生素A(视黄醛)、维生素B(3，4-双脱氢视黄醇)、维生素C(D-抗坏血酸、L-抗坏血酸)、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、δ-胡萝卜素、维生素E(α-生育酚)、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、生育醌、生育三烯酸、丁基化的羟基茴香醚、半胱氨酸及其活性衍生物、类似物、前体、前体药物、药学上可接受的盐或其混合物。

本发明的抗炎ODV局部用组合物可以进一步包含局部用止痒剂，诸如薄荷醇和/或减充血剂诸如桉树油。

抗癌药

如上所述，癌症通常与疼痛相关。因此，本发明提供了进一步包含治疗有效量的至少一种抗癌化疗剂的ODV局部用组合物。可以将这些本发明的组合物，例如使用于已经切除肿瘤的手术部位，以便缓解疼痛和预防手术伤口闭合后肿瘤细胞从残留肿瘤细胞中再生。

抗癌药的区域递送并非新的概念。在上世纪五十年代认识到细胞毒性烷化剂可以导致具有晚期卵巢癌个体的肿瘤皱缩，将这些活性剂直接滴注入腹腔以尝试治疗恶性肿瘤(A.S.Weisberger等，JAMA，1955，159：1701-1707)。从此以后，评价了不同的治疗策略，包括鞘内施用甲氨蝶呤治疗和预防脑膜白血病(W.A.Bleyer，Natl.Cancer Inst.Monogr.，1977，46：171-178)，膀胱内治疗表浅膀胱癌(H.C.Jones等，Lancet，1961，2：615-618)和直接施用药物进入血管以给药于局限性癌性肿瘤(D.B.Calvo等，Cancer，1980，45：1278-1283)。抗肿瘤药的局部递送的一个优点是有可能增加肿瘤部位上的药物浓度，同时限制全身性的毒性。

适合于掺入本发明ODV局部用组合物的化疗抗癌药为在局部使用时可以预防或减少癌细胞增殖、破坏癌细胞和/或预防或减少转移的物质、分子或药物。

化疗抗癌药的实例包括，但不限于阿利维A酸、六甲蜜胺、贝沙罗汀、卡培他滨、具有聚苯丙生20植入物(Gliadel Wafer)的卡莫司汀、顺铂、阿糖胞苷脂质体(DepoCyt)、环磷酰胺、柔红霉素脂质体、多西他赛、多柔比星脂质体、epirubin、磷酸依托泊苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、吉妥珠单抗-奥佐米星、甲磺酸伊马替尼(Gleevec)、伊立替康、奥沙利铂、左旋咪唑、诺维本、米托胍腙、丝裂霉素、米托蒽醌、紫杉醇、temozolamide、托泊替康、triapine、三甲曲沙、索马杜林、戊柔比星和长春碱。

其它药理学活性剂

如上所述，本发明的ODV局部用组合物可以用于预防、治疗或控制血管舒缩症状。

包括热潮红和盗汗的血管舒缩症状(VMS)为与绝经相关的最常见症状，它们发生在天然或化学或手术诱导的绝经的所有女性中的60％-80％中(H.L.Judd等，Obstet.Gynecol.，1981，58：267-275)。热潮红的特征在于由面、颈和胸出汗突然发作的热消散反应和外周脱瘾性血管舒张组成(R.R.Freedman，Am.J.Human Biol.，2001，13：453-464)。热潮红至多可以持续30分钟并且在其频率上可以从每周几次到每天多次发生之间改变。经常性的头晕、心悸和发汗伴随这类可能导致破坏睡眠和干扰生活质量的发作。血管舒缩症状甚至通常在治疗乳腺癌的女性中更为严重，特别是在那些给予抗雌激素药他莫昔芬的患者中。男性在类固醇激素(雄激素)撤药后也发生热潮红，在这些情况中发生与年龄相关的雄激素下降，并且在极端情况中发生与治疗前列腺癌相关的激素丧失(H.H.Berendsen等.，Eur.J.Pharmacol.，2001，419：47-54)。这些前列腺癌患者中多达三分之一发生严重得足以导致显著的不舒服和不适感的持续和频繁性症状。

在那些本发明的ODV局部用组合物用于预防、治疗或控制血管舒缩症状或血管舒缩不稳定的实施方案中，该组合物进一步包含治疗有效量的因其预防、减少或缓解一种或多种血管舒缩症状而选择的至少一种药理学活性剂。或者或另外，可以根据缓解一种或多种与VMS相关的或涉及患有VMS的个体的其它症状或病症的能力选择药理学活性剂。

最常用于热潮红的治疗为激素替代疗法(HRT；雌激素和孕酮)和雌激素-替代疗法(ERT)。因此，在某些实施方案中，本发明的ODV局部用组合物进一步包含治疗有效量的至少一种用于控制血管舒缩症状的激素。合适的激素包括雌激素、孕激素和雄激素。

本文所用的术语″雌激素″意指主要通过结合雌激素受体发挥生物学或药理学作用的任意物质，无论是天然的还是合成的。合适的雌激素的实例包括但不限于17-β-雌二醇、1-α-雌二醇、雌三醇、雌酮和植物雌激素。这些物质可以来源于或修饰成例如结合雌激素、酯化雌激素、炔雌醇等。另外合适的是选择性雌激素受体调节剂，诸如雷洛昔芬等。掺入本发明ODV局部用组合物的雌激可以作为盐(例如硫酸雌激素钠)、异构体或前体药物存在。植物雌激素的实例(即植物衍生的雌激素)包括异黄酮类诸如染料木黄酮、diaszein和牛尿酚。

本文所用的术语″孕激素″意指主要通过结合于孕激素受体发挥生物学或药理学作用的任意物质，无论是天然的还是合成的。用于本发明ODV局部用组合物的合适的孕激素的实例包括但不限于孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔诺酮和醋酸炔诺酮、其酯类、衍生物、前体药物和异构体。

本文所用的术语″雄激素″意指主要通过结合于雄激素受体发挥其生物学或药理学作用的类固醇，无论是天然的还是合成的。用于掺入本发明组合物的合适的雄激素的实例包括但不限于睾酮、甲睾酮、雄烯二酮、肾上腺雄酮、去氢表雄酮、羟甲烯龙、氟甲睾酮、美雄酮、睾内酯、孕烯诺龙、17α-甲基去甲睾酮、诺乙龙、双氢睾酮、达那唑、雄酮、苯丙酸诺龙、司坦唑醇、乙雌烯醇、氧雄龙、勃拉睾酮、美睾酮、丙酸睾酮、环戊丙酸睾酮、苯乙酸睾丸素和庚酸睾酮、醋酸睾酮、丁环甲酸睾酮、庚酸睾酮、癸酸睾酮、癸酸睾酮、异癸酸睾酮及其酯、衍生物、前体药物和异构体。

尽管激素疗法对缓解VMS极为有效，但是它们不适合于所有患者。特别地，激素疗法通常不推荐给具有激素敏感性癌症(例如乳腺癌或前列腺癌)或处于其风险中的患者。此外，具有凝血或严重偏头痛病史的患者反对进行激素疗法，因为可能出现其它雌激素介导的副作用(例如子宫癌、阴道出血和静脉血栓形成)。因此，在本发明的某些实施方案中，用于治疗血管舒缩症状的ODV局部用组合物进一步包含一种或多种非-激素药理学活性剂。合适非-激素活性剂的实例包括但不限于类固醇、α-肾上腺素能激动剂和β-阻滞剂。具体实例包括bellargal(即苯巴比妥、麦角胺和颠茄的联合用药；T.B.Lebherz，Obstet.Gynecol.，1969，33：795-799)、可乐定(R.M.Goldberg等，J.Clin.Onc，1994，12：155-158；C.L.Loprinzin等，J.Urol.，1994，151：634-636)、米氮平(M.D.Waldinger等，Maturitas，2000，36：165-168)、trazadone(F.Pansini等，Clin.Exp.Obstet.Gynecol.，1995，22：341-344)、加巴喷丁(T.J.Guttuso，Neurology，2000，54：2161-2163)、维拉必利(A.David，Am.J Obstet.Gynecol.，1988，158：1107-1115：P.Vercellini等，Gynecol.Obstet.Invest，1992，34：102-104)、甲基多巴(M.G.Hammond，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1984，58：1158-1160；O.Andersen，Acta Obstet.Gynecol.Scand.，1986，65：405-409；B.I.Nesheim，Eur.J.Clin.Pharmacol.，1981，20：413-416.)、溴隐亭(B.Scoccia等，J.Clin.Endocrinol.Metab，1988，66：868-871)和多潘立酮(L.Zichella等，Maturitas，1986，8：229-237)。

适合于掺入本发明ODV局部用组合物的其它药理学活性化合物和物质可以在″Physicians′Desk Reference″，第55版，2001 Medical EconomicsCo.，Inc.：Montvale，NJ中找到，将该文献完整地引入本文作为参考。就这些活性剂中的大部分或全部而言，推荐的有效剂量和方案为本领域中公知的。

IV-ODV局部用组合物的用途

本发明的ODV局部用组合物用于治疗各种疾病、障碍或病症。特别地，本发明的组合物可以用于预防、治疗或控制血管舒缩症状(VMS)和/或疼痛。

在某些实施方案中，本发明的ODV局部用组合物用于治疗发生血管舒缩不稳定的女性患者，所述的血管舒缩不稳定与因年龄相关的卵巢功能衰退导致的天然绝经或功能不全或卵巢切除术、乳腺癌疗法、X射线辐射等继发性人工诱导的绝经相关。在其它实施方案中，本发明的ODV局部用组合物用于治疗发生血管舒缩不稳定的男性患者，所述的血管舒缩不稳定与年龄相关的雄激素减退或因前列腺癌治疗导致的激素缺失相关。在其它实施方案中，本发明的ODV局部用组合物用于治疗发生与绝经或雄激素减退无关的VMS的任意男性或女性个体。

或者或另外，本发明的ODV局部用组合物可以用于治疗哺乳动物、包括人发生的任意各种类型的疼痛。例如，本发明的组合物可以用于治疗急性痛(短期)或慢性痛(有规律性地重现或持久性的)，无论是中枢性的还是外周性的。

可以按照本发明方法治疗的急性或慢性痛的实例包括炎性疼痛；骨骼肌疼痛；骨痛；腰尻痛；颈或上背部痛；内脏痛；躯体痛；神经性疼痛；癌痛；因损伤或手术导致的疼痛，诸如灼痛；或头痛，诸如偏头痛或紧张性头痛或这些疼痛的组合。本领域技术人员公认这些不同类型的疼痛可以彼此重叠，例如，因炎症导致的疼痛本质上也有内脏或骨骼肌疼痛。

在某些实施方案中，本发明的ODV局部用组合物用于治疗或预防与下列疾病、创伤或病症中的任意一种相关或因其诱导的疼痛：一般性神经病性病症，诸如周围神经病、幻肢痛、反射性交感神经营养障碍、皮肤灼痛、脊髓空洞症和痛性瘢痕；在身体任意部位上的特异性神经痛、背痛、糖尿病神经病变、酒精性神经病、代谢性神经病；炎症性神经病；化疗诱导的神经病、疱疹性神经痛、创伤性牙痛(traumatic ondotalgia)；牙髓性牙痛；胸廓出口综合征；具有神经受压的颈、胸或腰部神经根病；具有神经侵害的癌症；创伤性撕裂性损伤；乳房切除术、胸廓切开术疼痛；脊髓损伤；中风；腹部-皮神经卡压；神经组织肿瘤；蛛网膜炎；残肢痛；纤维肌痛；区域性扭伤；肌盘膜痛；牛皮癣性关节病；结节性多发性动脉炎；骨髓炎；涉及神经损害的烧伤；AIDS-相关疼痛综合征；结缔组织病，诸如系统性红斑性狼疮、系统性硬化病、多肌炎和皮肌炎；和炎症性病症，诸如急性炎症(例如创伤、手术和感染)或慢性炎症(例如关节炎和痛风)。

正如本领域技术人员可以理解的，本发明的组合物可以单独施用，或者，可选择地将它们依次或与用于治疗血管舒缩症状或疼痛的常用治疗剂或治疗方案联用。

V-剂量、施用和包装

本发明的组合物可以涂布于与所治疗的身体表面相邻的皮肤或粘膜表面(例如发生疼痛的区域)以便局部递送ODV组合物和使组合物中的活性组分最小限度地吸收入个体血流(例如避免或减少全身作用)。或者，本发明组合物的局部施用可以导致ODV组合物中的至少一种活性组分吸收入患者血流，以便药物的全身分布。

剂量

本发明局部用ODV组合物的施用应为使得递送的ODV(或其药学上可接受的盐)的量有效达到其目的的剂量(例如预防、减轻或缓解疼痛或缓解血管舒缩症状)。正如本领域技术人员可以理解的，该剂量取决于所治疗的病症的性质(血管舒缩症状或疼痛)，病症的严重性，患者的年龄、体重和一般健康状况以及所用的本发明局部用组合物中成分的功效、生物利用度和体内半衰期。这些因素易于由主治医师在治疗过程中确定。或者或另外，可以根据使用所治疗病症的具体类型的动物模型进行的研究和/或根据获自已知表现出类似药理学活性的活性剂的动物或人体数据确定施用剂量。可以通过多剂量或单剂量施用每种治疗所需的总体剂量。基于这些或其它方法将该剂量调整至最大功效为本领域众所周知的并且属于受过训练的临床医师的能力范围。当进行研究时，会出现有关治疗血管舒缩症状的适当剂量水平和期限、不同类型疼痛和可以得益于本发明局部用组合物施用的其它病症的额外的信息。

在某些实施方案中，将该组合物配制成单位剂量包含约5mg-约500mg ODV或其药学上可接受的盐，其中基于ODV游离碱的量计算该剂量。例如，单位剂量可以在约25mg-约250mg或约50mg-约200mg或约100mg ODV或其盐的范围内，这是基于ODV游离碱的量计算的。

存在于本发明局部用ODV组合物中的额外药理学活性剂(例如止痛药或消炎药)的量可以根据推荐或接受的特定活性剂的剂量以及所治疗病症的类型和组合物中其它活性组分的存在和性质而改变。一般而言，存在于本发明组合物中的药理学活性剂的量或本发明组合物的单位剂量为通过局部施用获得所需效果的普通剂量。这类剂量为已知的或为制药和/或医学领域技术人员易于测定的。

施用

本发明局部用ODV组合物的施用方式主要取决于所选择的制剂剂型。例如凝胶、洗剂、霜剂和软膏剂可以手工涂布或喷雾(借助于手工启动的泵或借助于合适的药学上可接受的抛射剂)在所治疗的表面区域上。或者，可以使用刷子、注射器、药刀或特别设计的容器(诸如具有窄端的管)以涂布本发明的组合物(例如就治疗因伤口导致的疼痛而言)。可以由医务人员或患者使用所述的组合物。在某些实施方案中，无论最大功效和增加吸收，首先，例如使用止血剂，诸如标准商品杀菌剂或酒精清洁组合物的施药区域。然后使该区域干燥几秒钟，且然后将本发明的组合物涂擦在完整的靶区域上并且按摩，例如，直到全部组合物被吸收为止。

在某些实施方案中，将本发明的局部用ODV组合物施用于皮肤或粘膜表面区域后使用敷料或绷带，以便覆盖和保护该区域(例如，就手术伤口或其它类型的伤口而言)或增加组合物的渗透。本文所用的术语″敷料″意指为保护皮肤区域设计的任意覆盖物。术语包括多孔和非-多孔覆盖物、织物和非-织物覆盖物、吸收覆盖物和封闭覆盖物。在某些实施方案中，对开放的伤口施用ODV局部用组合物，随后使用缝合线、U形钉、橡皮膏条或组织粘合剂封闭伤口并且在愈合过程中将组织保持在一起。或者，可以在伤口封闭后施用ODV局部用组合物。

在其它实施方案中，将包含在单独的容器中的组合物中的成分在涂布于皮肤表面前彼此混合。在其它实施方案中，将包含在单独容器内的组合物中的成分依次涂布于所治疗的皮肤或粘膜表面上。

包装

在某些实施方案中，将本发明的局部用组合物作为药盒进行包装。本发明的药盒可以包括包含所述组合物的容器(例如瓶、管或其它类型的接收器)和使用该组合物治疗血管舒缩症状和/或疼痛的说明书。或者，该药盒可以包含含有本发明组合物的容器和至少一种敷料，其中在局部施用所述组合物后使用敷料以便覆盖所述区域。在某些实施方案中，可以将药理学活性剂掺入敷料或涂敷在其上。将药理学活性剂掺入敷料或用药理学活性剂涂敷敷料可以通过任意适当的方法进行(例如，通过将敷料浸入活性剂的溶液或分散液或将该溶液或分散液喷雾在敷料上，或通过将粉末形式的活性剂涂布在敷料上)。或者，本发明的药盒可以包含两个单独的容器，其中第一个容器包含本发明的组合物或与一种或多种生理学可接受的载体或赋形剂混合的本发明组合物中的某些成分，且第二个容器包含组合物中的其它成分和/或指定在使用前添加到第一个容器中的合适的以便获得易于使用的组合物的介质。

其它实施方案

本发明的其它实施方案在考虑到本文披露的本发明的说明书或具体实施时对本领域技术人员来说是显而易见的。指定将本说明书和实施例仅视为示例性的，而本发明的确切范围如下列权利要求所示。

Claims (25)

1.局部用组合物，其包含治疗有效量的ODV或其药学上可接受的盐和至少一种生理学可接受的载体或赋形剂。

2.权利要求1的局部用组合物，其中该组合物为选自软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂和油的制剂。

3.权利要求1所述的局部用组合物，其中该组合物为霜剂或凝胶剂。

4.权利要求1至3中任意一项的局部用组合物，其中至少一种生理学可接受的载体或赋形剂选自氨基丁三醇乙醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、丙烯酸酯类、卡波普、纯水、苄醇、鲸蜡醇、柠檬酸、单酸甘油酯类、甘油二酯类、甘油三酯类、油醇、十六十八烷基硫酸钠、氢氧化钠、十八烷醇、白凡士林、矿物油、碳酸丙烯酯、白蜡、石蜡及其任意的组合。

5.权利要求1至4中任意一项的局部用组合物，进一步包含至少一种吸收促进剂。

6.权利要求5的局部用组合物，其中至少一种吸收促进剂选自十五内酯、1，3-二氧杂戊环类、1，3-二噁烷类及其任意的组合。

7.权利要求1至6中任意一项的局部用组合物，进一步包含治疗有效量的至少一种药理学活性剂。

8.权利要求7的局部用组合物，其中至少一种药理学活性剂选自止痛药；麻醉药；肌肉松弛药；神经递质调节剂；伤害感受药；月经前期药；抗绝经药；防老剂；抗焦虑药；情感障碍药；抗抑郁药；抗两极药；抗精神分裂症药；安神药；安眠药；抗偏头痛药；降低皮肤温度产品；抗癌药；生物碱；防转移剂；血压控制药；激素；类固醇；消炎药；抗局部缺血药；抗心律失常药；维生素；矿物；抗血管生成剂；伤口愈合剂；细胞因子；生长因子；抗组胺药；抗菌药；抗病毒药；抗生素；反食欲抑制剂；皮肤病药，诸如皮肤更新药、防晒剂和润滑药；性欲改变剂；轻泻药；止泻药；止痒剂；清热药；免疫刺激剂；适合于与疼痛和炎症相关或伴随它们的疾病和病症的预防性治疗的活性剂；及其任意的组合。

9.权利要求1至8中任意一项的局部用组合物，其中ODV或其药学上可接受的盐的治疗有效量约为5mg-约500mg，约25mg-约250mg或约50mg-约200mg，其中基于ODV游离碱的量计算该量。

10.权利要求1至8中任意一项的局部用组合物，其中ODV或其药学上可接受的盐的治疗有效量约为100mg，其中基于ODV游离碱的量计算该量。

11.治疗个体血管舒缩症状的方法，该方法包括对所述的个体施用权利要求1至7中任意一项的组合物。

12.权利要求11的方法，其中所述的血管舒缩症状包括热潮红。

13.权利要求12的方法，其中对个体施用的组合物包括将该组合物涂布于发生热潮红的个体身体的一个或多个皮肤表面区域。

14.权利要求12的方法，其中所述的个体为人。

15.权利要求14的方法，其中所述的个体为女性患者，并且所述的血管舒缩症状与天然绝经、化学诱导的绝经或手术诱导的绝经相关。

16.权利要求14的方法，其中所述的个体为接受或已经接受乳腺癌治疗的女性患者。

17.权利要求16的方法，其中所述的乳腺癌治疗包含他莫昔芬的施用。

18.权利要求14的方法，其中所述的个体为天然、化学或手术雄性暂停的男性患者。

19.权利要求18的方法，其中所述的男性患者因为前列腺癌而治疗或已经进行治疗。

20.治疗个体疼痛的方法，该方法包括对所述的个体施用治疗有效量的权利要求1至10中任意一项的组合物。

21.权利要求20的方法，其中对个体施用所述的组合物包括将治疗有效量的该组合物涂布于发生疼痛的个体身体的一个或多个区域。

22.权利要求21的方法，其中个体发生的疼痛为伤害性疼痛。

23.权利要求21的方法，其中个体发生的疼痛为神经性疼痛。

24.权利要求21至23中任意一项所述的方法，其中所述的个体为人。

25.ODV或其药学上可接受的盐和至少一种生理学可接受的载体或赋形剂在制备用于治疗个体血管舒缩症状或疼痛的局部用组合物中的用途。