JP2006036687A - トラマドール含有外用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】トラマドール又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性を亢進させ、優れた薬理効果を発揮させるための、新規な外用鎮痛剤組成物を提供する。
【解決手段】本発明は、トラマドール又はその薬学的に許容される塩を有効成分とし、メントール、O−エチルメントール及びリモネンから選ばれる1種又は2種以上の吸収促進剤を含有する新規な外用医薬組成物に関する。本発明組成物は、非ステロイド性消炎鎮痛薬よりも鎮痛効果が強く、モルヒネ等の麻薬性鎮痛剤に比べて副作用頻度が低く且つ耐性や身体依存、乱用等を生じにくいトラマドールを有効成分として含有するものであり、効果に優れ、安全に長期間使用可能な鎮痛用外用剤として有用性が高いものである。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、トラマドール又はその薬学的に許容される塩を有効成分とし、メントール、O−エチルメントール及びリモネンから選ばれる1種又は2種以上の吸収促進剤を含有する新規な外用医薬組成物に関する。本発明組成物は、非ステロイド性消炎鎮痛薬よりも鎮痛効果が強く、モルヒネ等の麻薬性鎮痛剤に比べて副作用頻度が低く且つ耐性や身体依存、乱用等を生じにくいトラマドールを有効成分として含有するものであり、効果に優れ、安全に長期間使用可能な鎮痛用外用剤として有用性が高いものである。
【選択図】なし
Description
本発明はトラマドール又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する経皮吸収型の外用医薬組成物に関する。
トラマドール〔トランス-(±)-2-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-(3-メトキシフェニル)シクロヘキサノール〕は、癌性疼痛などを適応症とする強力な麻薬性鎮痛薬と、頭痛や関節痛など軽度な痛みを適応症とする非ステロイド性消炎鎮痛薬(NSAID)の中間に位置付けされる非麻薬性の合成鎮痛薬であり、麻薬性鎮痛剤であるモルヒネ等のオピオイドに比べて、呼吸・循環・消化器系への副作用頻度が低く、耐性や身体依存、乱用等も生じにくい薬物として注目されている。トラマドールは、グリュネンタール社(本社:ドイツ)により発見・開発された化合物であり、塩酸トラマドール製剤は1977年に経口剤としてドイツで上市され、その後、世界100ヶ国以上で注射剤や経口剤として発売されている。
一般に、薬剤を経皮吸収させて投与する方法は、注射剤や経口剤の投与と比較して、有効血中濃度の持続化による投与回数の減少化、最高血中濃度の低下による副作用の回避、注射や点滴投与時の苦痛の除去、在宅治療への可能性、経口投与における初回通過効果の回避、患者のコンプライアンスおよびクオリティー・オブ・ライフ(QOL)の改善等、様々な問題が解決できる。しかし、薬剤の種類によっては経皮吸収され難いものもあり、外用剤への製剤化が困難な場合も多い。
塩酸トラマドールに関しては、現在、日本で製品として販売されているのは注射剤のみで、日本以外では注射剤のほか経口剤も販売されているが外用剤の製品例はない。また、現在トラマドール製剤に関して種々の研究開発がされており、例えば、塩酸トラマドールと放出調整剤の相対量を制御することによる徐放性経口製剤(特許文献1参照)や、鼻腔内投与及び吸入投与が可能なトラマドール製剤(特許文献2参照)が開示されているが、トラマドールの皮膚透過性を亢進させ、優れた薬理効果を発揮させるような経皮吸収型の外用製剤が得られたという具体的な報告はこれまでなかった。
本発明の目的は、有効成分であるトラマドール又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性を亢進させ、優れた薬理効果を発揮させるための、新規な外用鎮痛剤組成物を提供することにある。
本発明者らは、トラマドールの外用剤についてほとんど報告がなされていない状況下で、経皮吸収され難いトラマドールの経皮吸収性について鋭意研究を行い、外用剤として優れた薬理効果を発揮させるための製剤検討を行った。その結果、塩酸トラマドールに、メントール、O−エチルメントール又はリモネンを配合したところ、コール酸類等の他の吸収促進剤では効果が得られなかったトラマドールの経皮吸収性の亢進を見出した。
本発明外用医薬組成物は、NSAIDよりも鎮痛効果が強く、モルヒネ等の麻薬性鎮痛剤に比べて副作用頻度が低く且つ耐性や身体依存、乱用等を生じにくいトラマドールを有効成分として含有するものであり、効果に優れ、安全に長期間使用可能な鎮痛用外用剤として有用性が高いものである。
本発明は、トラマドール又はその薬学的に許容される塩を有効成分とし、メントール、O−エチルメントール及びリモネンから選ばれる1種又は2種以上の吸収促進剤を含有する新規な外用医薬組成物に関する。
本発明外用医薬組成物の有効成分であるトラマドールはその塩を包含し、薬学的に許容される酸付加塩であれば特に制限なく使用でき、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩や酢酸、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。好ましくは、鎮痛薬として市販され広く臨床的に用いられているトラマドールの塩酸塩(塩酸トラマドール)である。また、トラマドールの立体異性体や水和物、溶媒和物も本発明の有効成分であるトラマドールとして包含される。
本発明外用医薬組成物で使用される吸収促進剤は、メントール、O−エチルメントール又はリモネンであり、それらの光学異性体も包含する。好ましくは、l−メントール、dl−メントール、O−エチルメントール、d−リモネンを挙げることができる。また、メントールを主成分とするハッカ油やハッカ水、リモネンを主成分とするレモン油やオレンジ油も本発明の吸収促進剤に包含される。
本発明の外用医薬組成物において含有されるトラマドール又はその薬学的に許容される塩の重量%は、トラマドールに換算して0.2乃至10.0重量%、好ましくは0.5乃至5.0重量%であり、また、使用される吸収促進剤の量については、メントールは0.5乃至20.0重量%、好ましくは1乃至10重量%であり、メントールより刺激性の少ないリモネン及びO−エチルメントールの場合は、0.5乃至30重量%、好ましくは0.5乃至20重量%とすることができる。
本発明の外用剤組成物の具体的な剤形としては特に制限はなく、例えば、液剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、スプレー剤、貼付剤、テープ剤等の通常市販されている外用剤として製剤化できる。製剤化に際しては、各剤形に適した添加剤や基剤を適宜使用し、日本薬局方の製剤総則などに記載される通常の方法に従って製造することができる。処方にあたっては、トラマドールと共に他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
好ましい剤形としては、べたつき感が少なく貼付剤やテープ剤に応用可能なヒドロゲル等のゲル剤が挙げられる。ヒドロゲルの作成は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー等の粘稠剤を用い、水で膨潤させて基剤とする通常行われている方法を利用でき、主薬であるトラマドールや上記吸収促進剤を製剤中に均一に混合させるために、イソプロパノールやエタノール等の適当な溶剤を用いて製剤化することができる。
以下に、実施例及び比較例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例1.ヒドロゲルの調製
ヒドロキシプロピルセルロース1重量%、ヒドロキシエチルセルロース1重量%及び塩酸トラマドール3重量%に水52重量%を添加して一晩放置し基剤を膨潤させた。これとは別にイソプロパノール40重量%及び吸収促進剤l−メントール3重量%を混合し、基剤に徐々に加え均質なヒドロゲルを調製した。なお、主薬と吸収促進剤の配合量の増減に伴って使用する水の量を加減し、総量が100重量%となるようにした。
ヒドロキシプロピルセルロース1重量%、ヒドロキシエチルセルロース1重量%及び塩酸トラマドール3重量%に水52重量%を添加して一晩放置し基剤を膨潤させた。これとは別にイソプロパノール40重量%及び吸収促進剤l−メントール3重量%を混合し、基剤に徐々に加え均質なヒドロゲルを調製した。なお、主薬と吸収促進剤の配合量の増減に伴って使用する水の量を加減し、総量が100重量%となるようにした。
実施例2.インビトロ(in vitro)皮膚透過性試験
雄性ヘアレスラット(8週令)の腹部摘出皮膚を全厚で切り出し、フランツ型拡散セル(Franz type diffusion cell、有効拡散面積:2.0 cm2、レシーバセル体積16.0 mL)にマウントした。上記実施例1で調製したヒドロゲル1.0 gをドナーセル内に適用し、レシーバセルをpH 7.2のリン酸緩衝液で満たした。レシーバセルから1時間ごとに0.02 mLの溶液を採取して、トラマドールを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で定量した。すなわち、内部標準物質としてフェナセチン(10μg/mL)を溶解したメタノール0.2 mLを採取したサンプル0.02 mLに添加し、攪拌後HPLCに注入した。HPLCは、移動相〔アセトニトリル:リン酸緩衝液(0.01M、pH 3.0)=1:3〕、カラム〔ODS(150 mm×4.6 mm)〕、波長〔218 nm〕、流速〔1.0 mL/分〕、カラム温度〔室温〕という条件にて実施した。
雄性ヘアレスラット(8週令)の腹部摘出皮膚を全厚で切り出し、フランツ型拡散セル(Franz type diffusion cell、有効拡散面積:2.0 cm2、レシーバセル体積16.0 mL)にマウントした。上記実施例1で調製したヒドロゲル1.0 gをドナーセル内に適用し、レシーバセルをpH 7.2のリン酸緩衝液で満たした。レシーバセルから1時間ごとに0.02 mLの溶液を採取して、トラマドールを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で定量した。すなわち、内部標準物質としてフェナセチン(10μg/mL)を溶解したメタノール0.2 mLを採取したサンプル0.02 mLに添加し、攪拌後HPLCに注入した。HPLCは、移動相〔アセトニトリル:リン酸緩衝液(0.01M、pH 3.0)=1:3〕、カラム〔ODS(150 mm×4.6 mm)〕、波長〔218 nm〕、流速〔1.0 mL/分〕、カラム温度〔室温〕という条件にて実施した。
上記測定値よりトラマドールの皮膚透過量(Flux:μg/h/cm2)を求めた(フラックス(Flux)とは、累積透過量−時間曲線のプロットを直線回帰して得られた回帰直線の傾きである)。吸収促進剤として、l−メントール、O−エチルメントール、d−リモネンを用いたヒドロゲルを試験した結果を、図1乃至3に示す。これらの結果から明らかなように、メントール、O−エチルメントール、リモネンを吸収促進剤として使用した場合は、好ましいトラマドールの皮膚透過性が認められた。またデータは示さないが、上記吸収促進剤を使用しなかった場合にはトラマドールはほとんど皮膚透過しなかった。
実施例3.インビボ(in vivo)鎮痛試験
トラマドールが皮膚を経由して生体内に送達され鎮痛効果を発揮することを確認するため、ハフナー(Haffner)法による圧刺激試験を行った。すなわち、ddY系雄性マウス(体重21〜26 g、4週令)の背部除毛皮膚にガラスセル(内径1.6 cm、高さ1.0 cm)を装着し、セル内に調製したヒドロゲル1.0 gを適用した。一定時間後に尾の付け根をクレンメにより挟み、マウスがクレンメをはずそうとする行為に及ぶまでの時間を測定した。疼痛知覚までの時間が長いほど、トラマドールの鎮痛効果が強く発現されているのであり、生体内へのトラマドールの吸収を確認することができる。
トラマドールが皮膚を経由して生体内に送達され鎮痛効果を発揮することを確認するため、ハフナー(Haffner)法による圧刺激試験を行った。すなわち、ddY系雄性マウス(体重21〜26 g、4週令)の背部除毛皮膚にガラスセル(内径1.6 cm、高さ1.0 cm)を装着し、セル内に調製したヒドロゲル1.0 gを適用した。一定時間後に尾の付け根をクレンメにより挟み、マウスがクレンメをはずそうとする行為に及ぶまでの時間を測定した。疼痛知覚までの時間が長いほど、トラマドールの鎮痛効果が強く発現されているのであり、生体内へのトラマドールの吸収を確認することができる。
5%塩酸トラマドール、2%l−メントールで調製したヒドロゲルによる結果を図4に示す。トラマドールの鎮痛効果の指標となる疼痛知覚までの時間は、時間の経過と共に延長され3時間後にはほぼプラトーに達し、図には示さなかったが12時間経過後の実験終了時においても同等の鎮痛効果の持続が認められた。
比較対照として、メントール等の吸収促進剤を含まないヒドロゲルで実施例3と同様の実験を行った結果を図5に示す。メントール等の吸収促進剤を含まないヒドロゲルを適用した場合には、ほとんど鎮痛効果は認められなかった。
比較例1.吸収促進剤としてコール酸を使用した場合
塩酸トラマドール1重量%、コール酸32.5mM、レシチン15.6mM及び水をあわせて100重量%とし、70℃で15時間加熱攪拌した。できたミセル溶液を37℃まで冷やし濾過した。このミセル溶液を実施例2と同様のインビトロ皮膚透過性試験を行ったが、トラマドールの皮膚透過性はほとんど認められなかった(フラックス値で約16)。
塩酸トラマドール1重量%、コール酸32.5mM、レシチン15.6mM及び水をあわせて100重量%とし、70℃で15時間加熱攪拌した。できたミセル溶液を37℃まで冷やし濾過した。このミセル溶液を実施例2と同様のインビトロ皮膚透過性試験を行ったが、トラマドールの皮膚透過性はほとんど認められなかった(フラックス値で約16)。
上記薬理試験の結果から明らかなように、メントール、O−エチルメントール及びリモネンから選ばれる1種又は2種以上の吸収促進剤を含有させることにより、これらがない場合にはほとんど経皮吸収されなかったトラマドールが経皮吸収され、顕著な鎮痛効果を発現させることが可能となった。本発明組成物は、非ステロイド性消炎鎮痛薬よりも鎮痛効果が強く、モルヒネ等の麻薬性鎮痛剤に比べて副作用頻度が低く且つ耐性や身体依存、乱用等を生じにくいトラマドールを有効成分として含有するものであり、効果に優れ、安全に長期間使用可能な鎮痛用外用剤として有用性が高いものである。
Claims (7)
- トラマドール又はその薬学的に許容される塩を有効成分とし、メントール、O−エチルメントール及びリモネンから選ばれる1種又は2種以上の吸収促進剤を含有する外用医薬組成物。
- 有効成分が塩酸トラマドールである請求項1記載の外用医薬組成物。
- 吸収促進剤がl−メントールである請求項1又は2記載の外用医薬組成物。
- 吸収促進剤がd−リモネンである請求項1又は2記載の外用医薬組成物。
- 吸収促進剤がO−エチルメントールである請求項1又は2記載の外用医薬組成物。
- ヒドロゲルの形態である請求項1乃至5のいずれか一項に記載の外用医薬組成物。
- 鎮痛剤である請求項1乃至6のいずれか一項に記載の外用医薬組成物。
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