PT1962817E

PT1962817E - Administração transdérmica de uma forma de sal de meptazinol

Info

Publication number: PT1962817E
Application number: PT06848981T
Authority: PT
Inventors: Richard Franklin
Original assignee: Shire Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-12-21
Filing date: 2006-12-21
Publication date: 2010-12-13
Also published as: US20070224253A1; CA2633369A1; DE602006018355D1; TW200800223A; PE20071163A1; WO2007075883A9; EP1962817B1; AU2006331596A1; DK1962817T3; MX2008008050A; AR058598A1; UY30056A1; WO2007075883A2; WO2007075883A3; EP1962817A2; ATE488229T1; EA200801575A1

Description

ΡΕ1962817 1

DESCRIÇÃO "ADMINISTRAÇÃO TRANSDÉRMICA DE UMA FORMA DE SAL DE MEPTAZINOL"

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção relaciona-se com a administração de um sal de meptazinol com fins analgésicos e mais particularmente com um método e um dispositivo para a administração de um sal de meptazinol a um paciente que dele necessita durante um longo período de tempo a uma taxa essencialmente constante evitando o metabolismo de primeira passagem.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Analgésicos inadequados continuam a representar um grave problema tanto para os pacientes como para os profissionais de saúde. 0 controlo farmacológico óptimo da dor requer a selecção do fármaco analgésico adequado que atinja rapidamente a eficácia com efeitos colaterais mínimos.

Analgésicos leves são analgésicos facilmente disponíveis e não sujeitos a receita médica (MNSRM) tal como paracetamol, com efeito bem comprovado na dor leve. Analgésicos fortes, necessitando muitas vezes de ser 2 ΡΕ1962817 utilizados em medicação regular (3-4 vezes por dia, no minimo) apresentam efeitos secundários significativos e.g. hemorragia gástrica e/ou ulceração com NSAID; obstipação é um efeito secundário importante dos opiáceos mais leves e.g. codeína e dihidrocodeína, enquanto os mais fortes, analgésicos opiáceos necessitando de receita médica, e.g. tradamol, afectam a percepção e a auto-consciência, para além de terem efeitos colaterais gastrointestinais.

Terapias actuais para a gestão da dor grave não são as óptimas. Os analgésicos fortes e.g. petidina, fenta-nilo, morfina e diamorfina embora sendo analgésicos adequados, também têm efeitos colaterais significativos conhecidos que muitas vezes limitam a sua utilização e.g. tolerância ao longo do tempo, efeitos colaterais gastrointestinais e depressão respiratória. Para além disso, a utilização dos analgésicos mais fortes é estritamente controlada devidos às suas propriedades de criar dependência.

Meptazinol é um analgésico misto agonista-anta-gonista com especificidade para o receptor opióide mu que apresenta propriedades tanto opióides como colinérgicas e cuja estrutura química é definida pela fórmula (I) abaixo:

3 ΡΕ1962817 A preparação do sal bromidrato de meptazinol foi referida na Patente U.S. 3.729.465 e a preparação da base livre do meptazinol foi referida na Patente U.S. 4.197.241.

Pensa-se que as propriedades colinérgicas do meptazinol contribuem para os seus efeitos anti-nocicepti-vos e para minimizar a gama habitual dos efeitos colaterais de opióides. Foi demonstrado que o meptazinol apresenta uma susceptibilidade para dependência clinica insignificante tanto a partir da investigação clínica formal como pela falta de exemplos de relatos de ocorrências de usos/abusos. A falta de potencial viciante para o meptazinol foi descrito pela primeira vez em 1987 pelo investigador de renome internacional, Dr. Don Jasinski (Lexington, Kentucky). Esta propriedade distingue o meptazinol de muitos outros analgésicos tal como fentanilo (e.g. Duragesic), pentazocina, oxicodona (e.g. Oxycontin, Percocet), e morfina que são classificados como "Fármacos Controlados" com consequentes restrições de prescrição/administração. 0 meptazinol também tem muitas vantagens clínicas sobre os analgésicos opoóides mais convencionais que incluem o causar depressão respiratória mínima, causar sedação mínima, e a não existência de efeito de obstipação. 0 facto de causar depressão respiratória mínima torna o meptazinol um analgésico favorito para utilização em obstetrícia para evitar dificuldades respiratória na 4 ΡΕ1962817 criança. Outros analgésicos dados durante o trabalho de parto tal como petidina e diacetilmorfina podem causar depressão respiratória significativa na criança dando origem ao designado síndroma do bebé cinzento sendo muitas vezes necessário utilizar um antagonista narcótico tal como naxolona para reverter este efeito

Causando um efeito sedativo mínimo é vantajoso no tratamento de condições de dor crónica e em auxiliar um paciente a levar a cabo uma vida diária normal. A sedação associada a outros analgésicos frequentemente induz letargia e uma drástica redução na qualidade de vida - com os pacientes a entrar quase num estado crepuscular de consciência. A não existência de efeito de obstipação é uma propriedade importante no tratamento da dor crónica. A obstipação habitualmente associada com os outros analgésicos fortes pode ser uma situação muito penosa em especial para doentes idosos. Para este grupo de pacientes, frequentemente a população alvo para analgésicos fortes, a ausência de um efeito de obstipação no meptazinol representa uma vantagem importante sobre outros analgésicos fortes tal como petidina.

Para além disso, é pouco provável que a idade afecte o clearance do meptazinol que é efectuado por um processo simples de glucuronidação num passo com os inactivos subsequentes, conjugado solúvel em água a ser 5 ΡΕ1962817 filtrado no rim. Este processo de clearance metabólico não é afectado pela idade como outros mecanismos de clearance tal como filtração directa da entidade activa no rim ou o metabolismo de clearance oxidativo como é necessário por exemplo para a petidina.

No entanto, apesar destas vantagens clinicas, a utilização do meptazinol tem sido limitada por duas grandes desvantagens: (1) baixa biodisponibilidade oral; com valores médio descritos entre 4-9% como resultado do extenso primeiro passo metabólico e (2) uma propensão, em comum com outros analgésicos fortes, para causar náuseas e emese. A náusea e a emese pioram a biodisponibilidade devido à perda fisica do fármaco pelo vómito. Para além disso, uma vez que o se sabe que o meptazinol inibe o esvaziamento gástrico e efectivamente armadilha parte da dosagem oral do fármaco no estômago, maiores quantidades de meptazinol podem ser perdidas pela emese.

Todos estes factores levam a uma grande variação dos níveis de fármaco no plasma de meptazinol após dosagem oral e consequentemente uma resposta do paciente variável. A procura por uma alívio imediato para a dor severa ou moderada é tal que um paciente pode não estar disposto a continuar o tratamento com meptazinol até ser descoberta uma dosagem óptima para sua utilização pessoal. Esta frustração, em atingir os níveis de dosagem óptimos para cada paciente individual, pode levar a problemas de cumprimento e medicação ineficácia e alívio da dor. Esta 6 ΡΕ1962817 questão de cumprimento é ainda exacerbada pela necessidade pela necessidade de administração oral frequente do meptazinol, habitualmente 4-6 vezes por dia como resultado do seu tempo de vida curto no plasma (1,5-2,0 horas).

Exemplos de composições farmacêuticas contendo cloridrato de meptazinol em combinação com ibuprofeno na forma de comprimidos, foram revelados na GB 2 122 895.

Provou-se nos últimos anos que a administração transdérmica de analgésicos fortes era uma boa alternativa à administração injectável como um modo de ultrapassar os problema associados com a administração oral. Modulando o aumento acentuado dos niveis de fármaco no plasma, habitualmente observado após dosagens orais, pode servir para minimizar a emese associada com os valores Cmax comparativamente elevados resultando da absorção rápida. No caso específico do meptazinol, a supressão da emese torna-se mais importante para minimizar a perda de fármaco armadilhado no estômago pelo seu efeito de inibição no esvaziamento gástrico. A administração transdérmica também fornece um modo de evitar o metabólico da primeira passagem através do figado que é o que causa a remoção de até 98,1% de meptazinol numa dose oral. Este primeiro passo de grande eliminação do fármaco conduz inevitavelmente a uma grande inter e intra variabilidade nos sujeitos na concentração de fármaco no plasma atingida. Por exemplo, numa publicação 7 ΡΕ1962817 (Norbury, Η.M., Franklin, R.A., Graham, D.F., Eur. J. Clim. Pharm., vol.25, pgs 77-80, (1983)) a biodisponibilidade oral varia desde 1,89% até 18,5%, uma variação de quase dez vezes. O meptazinol não é inerentemente um fármaco potente quando administrado de modo oral, sendo necessárias dosagens de 200 mg cada quatro a seis horas. Mesmo contando com a baixa biodisponibilidade do meptazinol, a média diária para uma dose eficaz deve ser -50-100 mg o que se aproxima de uma taxa de fluxo de -83-166 pg/cm2/h para um penso transdérmico de 25 cm2. Taxas de fluxo inerentemente elevadas não são habitualmente observadas noutros produtos transdérmicos e assim isto representa um desafio técnico significativo.

Exemplos de sistemas de administração trans-dérmica que geralmente referem analgésicos opióides incluindo meptazinol têm sido referidos na técnica, e.g. Oshlack et al. (Patente U.S. 6.716.449); Simon (Pedido de Publicação de Patente U.S. 2004-0028625); Cassell (Pedido de Publicação de Patente 2006-0029654); Shevchuk et al., (Pedido de Publicação de Patente 2004-033253) e Sclagheck (Pedido de Publicação de Patente 2006-240128).

No entanto, nenhuma desta referência reconhece o problema da taxa de fluxo elevada que está unicamente ligado ao meptazinol e foram dirigidas para a resolução do problema da administração de outros tipos de fármacos ΡΕ1962817 opióides (Oschlack - morfina/hidromorfina, naltrexona, oxicodona/hidroxodona; Simon - nalmefeno; Klose fentanilo; Cassei - lidocaína; Shevchuk - naltrexona, fentanilo, oxicodona + antagonistas de opióides acilo; Schlagheck - antagonistas de opióide-N-metil-D-aspartamo). Não há nenhuma evidência de que em qualquer uma destas seja resolvido o problema da administração do meptazinol à taxa de fluxo elevada necessária ou qualquer discussão de modo como este problema pode ser resolvido.

Assim, continua existir uma necessidade na técnica de um sistema de administração transdérmica para uma mistura analgésica agonista-antagonista que não provoque habituação tal como o meptazinol para atingir uma taxa de fluxo suficiente mente elevada para libertar uma quantidade farmacologicamente eficaz do fármaco para tratar a dor ou fornecer um alivio analgésico. A citação ou identificação de qualquer documento neste pedido de publicação não é um reconhecimento de que esse documento está disponível como técnica anterior à presente invenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Surpreendentemente, os requerentes verificaram que algumas ou todas as desvantagens na técnica no que diz respeito à utilização do meptazinol podem ser ultrapassadas pela utilização de vários veículos de administração num 9 ΡΕ1962817 dispositivo transdérmico, (e mais inesperadamente) com a utilização de formas de sal particulares do meptazinol para fornecer taxas de administração suficientemente elevadas para atingir concentrações no plasmas eficazes para alivio analgésico.

Assim, é um objectivo desta invenção fornecer um sistema de administração que evite o metabolismo de primeira passagem e liberta uma quantidade farmacologi-camente eficaz de meptazinol para a dor ou para fornecer alivio analgésico. A invenção fornece um meio viável de evitar o grande efeito do metabolismo de primeira passagem observado com o meptazinol após uma dosagem oral. Esta invenção irá resultar numa menor variação da concentração plasmática atingida, melhorando a eficácia analgésica e melhor adesão pelo paciente. A adesão será ainda melhor pela facto de ser necessária uma dosagem menos frequente devido a se conseguir manter as concentrações no plasma a partir deste dispositivo de administração transdérmica de acordo com a presente invenção.

Para além disso, espera-se que a subida relativamente lenta das concentrações de fármaco no plasma minimize os efeitos eméticos do fármaco o que irá também contribuir para minimizar a variabilidade da eficácia analgésica das concentrações no plasma de fármaco e melhorar a adesão do paciente. 10 ΡΕ1962817

Pretende-se que os termos "sistema de administração" e "veiculo de administração" como são aqui utilizados descrevam um método de fornecer meptazinol através de transporte transdérmico que evita o "metabolismo de primeira passagem". O metabolismo de primeira passagem refere-se à redução da biodisponibilidade de um fármaco, e.g. meptazinol, por causa da capacidade metabólica ou de excreção do figado que é um problema comum associado com a administração oral. A administração transdérmica é distinta da administração parentérica ou administração por injecção pelo facto desta última ultrapassar as camadas do estrato córneo, epidérmica e dérmica da pele e libertar o agente activo directamente na camada subcutânea. Pretende-se que a administração transdérmica como é aqui utilizada descreva um processo em que um agente activo, e.g. uma forma de sal de meptazinol, contacte e passe através ou permeie através um ou mais das camadas do estrato córneo, epidérmica e dérmica da pele. Este passar através ou permear através pode ser conseguido por meios tal como, mas não estando limitados a: (D permeação transcelular (através das células); (2) permeação intercelular (entre as células); ou (3) permeação através dos anexos da pele (via foliculos pilosos, glândulas sudoríparas e sebáceas, e aparelho pilossebáceo) (4) pela predisposição do estrato córneo para permitir a passagem do fármaco tal como a utilizada por tecnologias de ablação térmica; 11 ΡΕ1962817 (5) explorando o mecanismo natural de transporte de fármaco tal como para a vitamina E fosforilada; (6) passagem facilitada através das camadas dérmicas superiores utilizando microagulhas.

Pretende-se que a invenção aqui revelada inclua todos os sais farmaceuticamente aceitáveis de meptazinol (incluindo os de função fenólica fracamente acidica assim como de azoto de azepina fracamente básico) . Para além disso, vários outros precursores de meptazinol derivados por ligação covalente à função fenólica tal como éteres ésteres e glicosideos são descritos mais tarde. Os sais farmaceuticamente aceitáveis (do fenol) incluem, mas não estão limitados a, sais de metal tal como sal de sódio, sal de potássio, sal de césio e outros semelhantes; metais alcalino-terrosos tal como sal de cálcio, sal de magnésio e outros semelhantes; sais de aminas orgânicas tal como sais de trietilamina guanidina e guanidina N-substituída, sais de acetamina e acetamina N-substituida, sal de piridina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina e outros semelhantes. Sais farmaceuticamente aceitáveis (da azepina) incluem, mas não estão limitados a sais de ácidos inorgânicos tal como cloridrato, bromato, sulfato, fosfato, e outros semelhantes; sais de ácidos orgânicos tal como trifluoroacetato, maleato, e outros semelhantes; sulfonatos tal como metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossul-fonato, p-toluenossulfonato, canforossulfonato e naftale-nossulfonato, e outros semelhantes; sais de amino ácidos 12 ΡΕ1962817 tal como, alaninato, asparginato, glutamato e outros semelhantes . 0 meptazinol é uma molécula quiral que contem um centro estereogénico na posição C-3 da azepina e pode portanto existir como duas formas enantioméricas (estereo-isómeros R e S).

Referências ao meptazinol para os objectivos desta invenção incluem cada enantiómero e as suas misturas incluindo uma mistura racémica (racemato) dos enantiómeros a não ser no caso de indicação em contrário.

Esta e outras formas de realização são reveladas ou são abrangidas pela Descrição Detalhada que se segue.

BREVE DESCRIÇÃO DOS ESQUEMAS A descrição detalhada que se segue, dada como exemplo, mas não se pretendendo que limite a invenção mas exclusivamente para especificar formas de realização descritas, pode ser melhor compreendida sendo acompanhada por esquemas, em que:

Figura 1 ilustra a comparação da permeação através da pele humana da base livre de meptazinol e vários dos seus sais. 13 ΡΕ1962817

Figura 2 mostra o fluxo na pele de vários sais de meptazinol através da pele humana.

Figura 3 mostra um exemplo de um penso transdérmico contendo meptazinol.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção é direccionada para um sistema de administração que liberta uma quantidade farmaco-logicamente eficaz de meptazinol para a dor ou para originar alivio analgésico. Exemplo de sistemas de administração alternativos , incluem mas não estão limitados aos meios que permitem a administração do meptazinol ou das suas formas de sais por injecção parentérica, absorção pulmonar, aplicação tópica, administração sub-lingual e administração rectal (e.g. supositórios). As injecções parentéricas incluem a administração por injecção intravenosa, injecção subcutânea, injecção intramuscular, injecção intra-arterial e injecção intratecal. A absorção pulmonar inclui a utilização de inaladores e aerossóis. Administração tópica inclui administração via: (1) membranas mucosas que incluem mas não estão limitadas às membranas mucosas da conjuntiva, nasofaringe, orofaringe, vagina, cólon, uretra e bexiga urinária; (2) a pele (que inclui administração tópica ou transdérmica); e (3) os olhos.

Numa forma de realização da presente invenção, o veiculo de administração é para administração tópica na 14 ΡΕ1962817 pele e inclui um dispositivo transdérmico que liberta uma quantidade farmacologicamente eficaz de meptazinol para a dor ou para originar alivio analgésico.

Pretende-se que o dispositivo transdérmico liberte a quantidade farmacologicamente eficaz de meptazinol quer de um modo que: (1) controla a taxa de administração do fármaco na pele ou que (2) permite que a pele controle a taxa de absorção do fármaco. 0 dispositivo transdérmico para a administração transdérmica de uma quantidade eficaz de meptazinol para originar um alivio analgésico num mamífero ou paciente que dele necessite que compreende: (i) uma camada protectora; (ii) uma camada de reservatório ou compartimento; (iii) uma membrana de controlo ou uma membrana microporosa sem ser de controlo; (iv) um filme adesivo que é opcionalmente aplicado como um anel de segurança ou como um padrão geométrico ou uma combinação destes; (v) um canal de administração; e quando existe uma camada de reservatório este contem uma composição compreendendo (a) uma forma de sal de meptazinol numa quantidade que resulta na administração de uma quantidade eficaz de meptazinol quando adicionado ao dispositivo e o referido dispositivo é aplicado na pele; e (b) um veículo farmaceuticamente eficaz. 15 ΡΕ1962817

Um exemplo do anel de segurança ou do padrão geométrico é mostrado na Figura 4, i.e. o filme adesivo não cobre a totalidade da área superficial da membrana de controlo; o filme adesivo é aplicado para permitir o contacto com a pele ao mesmo tempo que permite que a membrana de controlo ou a membrana microporosa sem ser de controlo também contacte a pele.

Numa forma de realização, a camada de reservatório é um compartimento e é formada a partir da membrana de controlo ou da membrana microporosa sem ser de controlo e da camada protectora. A camada protectora, a camada de reservatório, a membrana de controlo, o adesivo e o canal de administração podem ser formados utilizando conhecimentos convencionais da arte tal como os referidos na Patente U.S. 6.818.226 (Dermal penetration enhancers and drug delivery involving same); Patente U.S. 6.791.003 (Dual adhesive transdermal drug delivery System); Patente U.S. 6.787.149 (Topical application of opioid analgesics drugs such as morphine); Patente U.S. 6.716.449 (Controlled release compositions containing opioid agonist and antagonist); Patente U.S. 5.858.393 (Transdermal formulation); Patente U.S. 5.612.382 (Composition for percutaneous absorption of pharmaceu-tically active ingredients); Patente U.S. 5.464.387 (Transdermal delivery device); Patente U.S. 5.023.085 (Transdermal flux enhancers in combination with iontophoresis in 16 ΡΕ1962817 topical administration of pharmaceuticals); Patente U.S. 4.891.377 (Transdermal delivery of the narcotics analgesics etorphine and analogs); Patente U.S. 4.654.209 (Preparation of percutaneous administration). O dispositivo transdérmico é capaz de fornecer uma alivio de longa duração e é uma melhoria relativamente à técnica anterior que necessita de 4-6 doses por dia. Numa forma de realização o dispositivo transdérmico é capaz de fornecer até cerca de 8 horas de alivio analgésico; numa outra forma de realização, o dispositivo transdérmico é capaz de fornecer desde cerca de 8 até cerca de 24 horas de alívio; e ainda numa outra forma de realização, o dispositivo transdérmico é capaz de fornecer desde cerca de 24 horas de alívio até cerca de 168 horas de alívio.

Uma outra forma de realização do dispositivo transdérmico pode constituir o designado "fármaco em adesivo" ou matriz de penso em que não existe camada de reservatório mas em vez disso o fármaco é uniformemente distribuído num adesivo sensível à pressão apropriado tal como mas não limitado aos polimetacrilatos DURO-TAK.

Ainda numa outra forma de realização da invenção, o dispositivo transdérmico compreende um sistema de microagulhas microfabricadas em que o comprimento das microagulhas é suficientemente longo para penetrar o estrato córneo (10-15 pm da pele) e no entanto suficientemente curto para não estimular os nervos no interior da 17 ΡΕ1962817 pele. Henry et al., "Microfabricated Microneedles: A Novel Approach to Transdermal Drug Delivery", J.Pharm.Sci., vol. 87: 922-925 (1998). A composição contendo meptazinol é armazenada na secção oca das microagulhas.

Numa outra forma de realização o dispositivo transdérmico é constituído por um penso descartável com um sistema de filamentos metálicos e um activador eléctrico operado com uma bateria separada. Um pulso momentâneo de corrente aplicada aos filamentos através do activador origina numerosos microcanais através do estrato córneo permitindo a posterior permeação do fármaco de um modo contínuo.

Uma outra forma de realização explora um mecanismo natural de transporte na pele para conduzir os fármacos sem danificar a superfície da pele. Este é baseado na observação de que a vitamina E fosforilada penetra na pele quase dez vezes mais depressa do que a própria vitamina E. 0 microencapsulamento do fármaco dentro de uma cápsula de vitamina E fosforilada, criando nanoesferas, permitindo então que o fármaco seja eficazmente transportado através da pele. É então conseguida uma administração contínua durante um longo período de tempo.

Noutra forma de realização da invenção, a administração transdérmica do fármaco é melhorada por iontoforese, magnetoforese, ou sonoforese. Iontoforese envolve a administração de compostos químicos carregados 18 ΡΕ1962817 através da membrana dérmica utilizando um campo eléctrico aplicado, ver e.g. "Pharmaceuticals Dosage Form and Drugs Delivery Systems - Chapter 10 - Transdermal Drugs Delivery Systems, Ointments, Creams, Lotions and Other Preparations", ed. por Ansel et ai., Williams & Wilkins, página 360, (1995). Magnetoforese envolve a utilização de um campo magnético para melhorar a administração do fármaco na pele. ver e.g. Murthy et ai., "Physical and Chemical Permeation Enhancers in Transdermal Delivery of Terbutaline Sulphate", AAPS Pharm.Sei.Tech. 2001; 2(1). Sonoforese é a utilização de ultra-sons de alta-frequência que serve para comprometer a integridade da camada de estrato córneo e melhorar a permeação dos compostos através da pele.

Dada a baixa solubilidade da forma da base livre do meptazinol (0,17 mg/mL, em solução aquosa) pode ser vantajoso derivatizar o meptazinol para formar um composto percursor (ou um seu sal) que se irá degradar em meptazinol ao atravessar a(s) camada(s) de pele. A administração transdérmica do meptazinol pode ser conseguida por um dispositivo transdérmico que contem o precursor do meptazinol que inclui mas não está limitado a ésteres de meptazinol, glicosideos, sais de meptazinol ou misturas destes. Precursores de meptazinol são compostos que passam por uma transformação in vivo para produzir meptazinol (e.g. quebra de uma ligação éster, glicólise, formação da base livre a partir do sal). Ésteres, éteres e glicosideos do meptazinol são compostos de fórmula (II) : alivio ΡΕ1962817 19

(Π) em que R é um grupo acilo, um mono-, oligo- ou poli-sacarídeo, ou sais dos mono-, oligo- ou poli-sacarideos. (Oligossacarideo indica um sacarideo compreendendo de 2-10 unidades de monossacarídeo que estão ligadas entre si de modo covalente).

Quando R forma um éster, R é um -C (=0)-Ci-Ci2-alquilo; ou R é -C (=0)-Ci-Ci2-alquilo-NRiR2 em que Ri e R2 são independentemente hidrogénio ou C4-C4-alquilo; ou R é -C (=0) —Ci—C12—alquilo-C02R3 em que R3 é hidrogénio, C1-C4-alquilo ou é um catião. Alternativamente, R é um -C(=0)-C4-C4-alquilo; ou R é -C (=0)-C4-C4-alquilo-NRiR2 em que R4 e R2 são independentemente hidrogénio ou C4-C4-alquilo; ou R é -C (=0)-Ci-C4-alquilo-C02R3 em que R3 é hidrogénio, C4-C4-alquilo ou é um catião.

Quando R forma um éter, R é um Ci-C42-alquilo substituído ou não substituído ou um arilo substituído ou não substituído. Alternativamente R é um Ci-C4-alquilo substituído ou não substituído ou um fenilo substituído ou não substituído. Em ambas as formas de realização, os substituintes são seleccionados do grupo constituído por halogéneo, C4-C4-alquilo, e C4-C4-alcóxi. 20 ΡΕ1962817

Quando R é um monossacarídeo, R é seleccionado do grupo constituído por eritrosilo, treosilo, ribosilo, arabinosilo, xilosilo, lixosilo, alosilo, altrosilo, glico-silo, glicosilamina, manosilo, gulosilo, idosilo, galacto-silo, galactosilamina, talosilo e os seus sais. Ou R é glicosilo, glicosilamina, galactosilo ou galactosilamina e os seus sais.

Quando R é um oligossacarídeo, R é seleccionado do grupo constituído por lactose, sacarose, trealose, um trissacarídeo Lewis a, 3'-O-sulfonato de trissacarídeo Lewis a, tetrassacarídeo Lewis b, trissacarídeo Lewis x, Sialilo Lewis x, 3'-O-sulfonato Lewis x, tetrassaccarídeo Lewis y e os seus sais.

Quando R é um polissacarídeo, R é seleccionado do grupo constituído por quitosano, ciclodextrina, dextrano, e pululano; ou a ciclodextrina é α-, β-, ou γ-ciclodextrina; ou a ciclodextrina é β-ciclodextrina, dimetil^-ciclo-dextrina ou hidroxipropil^-ciclodextrina

Como as ciclodextrinas têm uma cavidade que pode acomodar a inclusão de um composto tal como meptazinol, as ciclodextrinas descritas em R acima podem também ser adicionadas ao meptazinol para formar um complexo de inclusão em vez de estar ligado de modo covalente.

Alternativamente, o precursor de meptazinol é um 21 ΡΕ1962817 sal e R é hidrogénio mas está ausente, quando o oxigénio está carregado negativamente; em que a forma de sal é seleccionada do grupo constituído por sais de sódio, potássio, césio, cálcio, magnésio, guanidina e sais de guanidina substituída no N e acetamidina e sais de acetamidina substituída no N, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina. Alternativamente R é hidrogénio - ou um dos substituintes anteriormente mencionados -e o azoto da azepina está carregado positivamente e ligado com cloridrato, bromato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, naftalenossulfonato, canforossulfonato, arginato, alanina-to, asparginato, glutamato e suas misturas.

Surpreendentemente, e ao contrário das ideias anteriores de que pontos de fusão (pf) mais baixos estão normalmente associados a melhor permeabilidade na pele, os sais de meptazinol não apresentam essa relação. Por exemplo, o cloridrato de meptazinol (pf 184°C) tem uma perme-ação melhor do que o maleato (pf 102-104°C). 0 cloridrato também exibe uma taxa de fluxo mais elevada do que o camsilato (pf de 46-48°C).

Para além disso, e mais uma vez em contraste com as noções anteriores na técnica, outros resultados inesperados ocorrem quando se utilizam sais de meptazinol para a administração transdérmica. Habitualmente é esperado 22 ΡΕ1962817 que a base livre seja a forma preferida para a administração transdérmica devido à sua maior lipofilicidade. Por exemplo, o fluxo dérmico da base livre de fentanilo é até cinco vezes mais rápido do que o da forma do sal. No entanto, para o meptazinol, a base livre apresenta um fluxo inesperadamente baixo em comparação com as várias formas de sal. Por exemplo, o cloridrato de meptazinol tem um fluxo substancialmente superior ao da base livre. Relatórios anteriores na literatura cientifica sugerem que os pares iónicos, i.e. sais, podem melhorar o fluxo transdérmico em virtude de melhorarem as caracteristicas fisico-quimicas da molécula. Estas estratégias têm frequentemente utilizado contra-iões lipofilicos. Surpreendentemente, no caso do meptazinol, a utilização de contra-iões mais lipofilicos tal como camsilato e tosilato foi menos eficaz na melhoria do fluxo do que a utilização de sais de ácidos fortes tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico.

Um outro factor que melhora a taxa total de fluxo dérmico foi a inesperada difusão radial ou lateral do meptazinol; isto é vantajoso pelo facto de maiores fluxos dérmicos poderem ser conseguidos para um menor diâmetro de tamanho de penso.

Uma analgésico adicional pode ser adicionado ao dispositivo transdérmico. Exemplos de analgésicos incluem mas não estão limitados a etanol, fármacos anti-inflama-tórios não-esteróides (NSAIDs) e outros compostos com 23 ΡΕ1962817 propriedades analgésicas tal como mas não estando limitados a amitriptilina e carbamazepina.

Noutra forma de realização da invenção, o único analgésico presente na composição na camada de reservatório é um sal de meptazinol.

Noutra forma de realização, o veiculo farmaceuti-camente eficaz inclui mas não está limitado a um solvente tal como um álcool, miristato de isopropilo, monooleato de glicerol ou um diol tal como propilenoglicol, ou outro semelhante. A administração da forma de sal de meptazinol é melhorada pela utilização de um activador de permeação que pode também ser incluído no veiculo farmaceuticamente aceitável. Activadores de permeação adequados incluem mas não estão limitados a ácidos gordos poliinsaturados (PUFA) tal como ácido araquidónico, ácido láurico, ácido a-linolénico, ácido linoleico e ácido oleico; dimetilisos-sorbido; azonas; ciclopentadecalactona; éster alcanoato de alquil-2-(N,N-amino dissubstituído) (NexAct); 2-(n-nonil)-1,3-dioxaolano (SEPA); óleo de fígado de bacalhau; óleos essenciais; monoéteres de glicerol derivados de álcoois gordos saturados; D-limoneno; mentol e éter etílico de mentol; N-metil-2-pirrolidona (NMP); fosfolípidos; esqua-leno; terpenos; e álcoois tal como metanol, etanol, pro-panol e butanol. ver e.g. Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement, ed. Walters et al., Mareei Dekker, Inc., (1993); Williams et al., "Penetration Enhancement, Adv.

Drug Deliv. Reg., vol. 56, pgs 603-618, (2004). 24 ΡΕ1962817

Alternativamente, noutra forma de realização da invenção a administração transdérmica do fármaco pode ser levada a cabo utilizando vários unguentos, cremes, géis ou loções de aplicação tópica. Tipicamente estes podem compreender emulsões de óleo em água ou emulsões de água em óleo incorporando a forma de sal do meptazinol num dos veículos preferidos. Unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou de óleo com a adição de agentes espessante e/ou de gelificação adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou de óleo e em geral irão conter um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes corantes. 0 fármaco de administração transdérmica pode ser preparado concomitantemente com uma composição para administração oral contendo um agente analgésico.

Numa outra forma de realização da invenção, a solubilidade (como determinada em solução aquosa) da forma de sal do meptazinol é de 30 mg/mL até 500 mg/mL; ainda noutra forma de realização da invenção, a solubilidade é de 50 mg/mL até 400 mg/mL; e ainda numa a forma de realização da invenção, a solubilidade é de 75 mg/mL até 300 mg/mL. O fluxo dérmico pode ser determinado multiplicando o coeficiente de permeabilidade (kp em cm/h) do meptazinol pela solubilidade aquosa do meptazinol. A solu- 25 ΡΕ1962817 bilidade aquosa do meptazinol (base livre) é de 0,17 mg/mL e o coeficiente de permeabilidade do meptazinol pode ser calculado utilizando a fórmula empírica: log kp = -2,7 + 0,71 log P - 0, 0061 PM (PM para o meptazinol é de 233,35)

Isto resulta numa estimativa do fluxo dérmico de unicamente 5,6 pg/cm2/h para o meptazinol o que é cerca de 15-30 vezes mais baixa do que a taxa de fluxo necessária para se atingirem os efeitos analgésicos através de administração transdérmica.

Noutra forma de realização da invenção, o fluxo dérmico da forma de sal do meptazinol é de 20 até 1000 pg/cm2/h; ainda numa outra forma de realização, o fluxo dérmico para a administração de meptazinol ou precursores de meptazinol é de 50 até 500 pg/cm2/h; ainda numa outra forma de realização da invenção é de 125 até 250 pg/cm2/h e ainda numa outra forma de realização da invenção é de 160 até 200 pg/cm2/h.

Numa outra forma de realização da invenção o pH do meio em que a forma de sal do meptazinol é libertada é pH de 2,0 até pH 4,0; numa outra forma de realização o pH é de 4,0 até pH 7,0; ainda numa outra forma de realização o pH é de 4,0 até pH 6,0; e ainda numa outra forma de realização o pH é de 4,0 até pH 5,0. 26 ΡΕ1962817

Opcionalmente, podem ser combinados com a forma de sal do meptazinol ingredientes para cuidados dérmicos pelos seus efeitos reconhecidos na técnica, os quais incluem abrasivos, absorventes, agentes de adesividade, agentes anti-acne, anti-aglomerante, agentes anti-carie, agentes anti-caspa, agentes anti-espuma, agentes anti-fúngicos, agentes anti-microbianos, antioxidantes, agentes antitranspirantes, agentes antiestáticos, aglutinantes, agentes tamponantes, agentes de volume, agentes quelantes, corantes, agentes para remoção de calosidades/calos/ver-rugas, inibidores de corrosão, cosméticos adstringentes, cosméticos biocidas, desnaturantes, agentes de remoção de pelos por meio químico, fármacos adstringentes, emoliente, estabilizantes de emulsão, agentes de remoção de pelos por meio mecânico, exfoliantes, analgésicos externos, agentes formadores de filmes, agentes aromatizantes, ingredientes de fragrância, agentes de gelificação, humidificantes, agentes liticos, oclusivos, agentes opacificantes, agentes de oxidação, pesticidas, controladores de pH, plastifi-cantes, conservantes, propulsores, agentes de redução, agentes de branqueamento da pele, agentes de condicionamento da pele, protectores dérmicos, modificadores do deslizamento, solventes, agentes protectores solares, modif-cadores de superfície, tensioactivos (incluindo agentes de limpeza, agentes emulsificantes, intensificadores de espuma, hidrótopos, agentes de solubilização, agentes de suspensão), agentes de suspensão (não tensioactivos), absorventes de luz ultravioleta, agentes de controlo de viscosidade, agentes para diminuição da viscosidade, 27 ΡΕ1962817 agentes para aumento da viscosidade (aquosos), agentes para aumento da viscosidade (não aquosos) e misturas destes.

Estes ingredientes adicionais para o cuidado dérmico incluem mas não estão limitados aos descritos no The International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 9aEdição (2002); Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição (2005), The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman & Gilman, 11a Edição (2005) e Pharmaceuticals Dosage Forms and Drug Delivery Systems de Ansel (8a Edição), editado por Allen et al.r Lippincott Williams & Wilkins, (2005). É também desejado controlar a taxa de administração da composição de meptazinol e evitar comprometer a viscosidade do anel segurança da camada adesiva do dispositivo transdérmico . Como tal uma outra forma de realização é a adição de um agente de gelificação à composição de meptazinol. Agentes de gelificação adequados incluem mas não estão limitados a Klucel (hidroxipropilcelulose) e Carbopol 980. Estes agentes de gelificação, devido à sua viscosidade irão proporcionar o controlo e restringir a taxa de administração do veículo através da membrana microporosa. Tipicamente esta pode ser da ordem de 1,5-3,0 pL/cm2/h. Assim este controlo da taxa de administração do fármaco e do veiculo à superfície da pele pode servir para limitar qualquer irritação cutânea não desejada. 28 ΡΕ1962817

Um dos efeitos secundários da administração transdérmica de um agente activo é na verdade a ocorrência de irritação dérmica. Embora não se pretenda ser vinculado pela teoria, o meptazinol pode causar irritação dérmica devido à formação de produtos oxidados ou de degradação (e.g. 1,4-quinona-meptazinol, dimeros de meptazinol). Para além disto, existe a possibilidade da dimerização desta quinona poder ser responsável pela descoloração amarela pronunciada do gel observada durante a armazenagem. Verificou-se que esta descoloração pode ser completamente eliminada pela inclusão do anti-oxidante hidroxi-tolueno butilado (BHT - 0, 02-0, 05%). Ácido ascórbico(0,05%) também origina alguma redução desta descoloração amarela, mas outros anti-oxidantes tal como hidroxi-anisole butilado, alfa-tocoferol e pirogalol não o conseguem. Uma menor quantidade de BHT e ácido ascórbico pode também ser adequada para as composições de meptazinol da invenção.

Assim, outra forma de realização é uma composição contendo meptazinol para administração transdérmica que não origina irritação cutânea que compreende também um antioxi-dante seleccionado do grupo constituído por BHT, ácido ascórbico e suas misturas.

Um outro factor que pode induzir a irritação cutânea pode, em parte, ser um pH inadequado em especial pH baixo. Este pode ser aumentado pela utilização de um agente básico tal como, mas não estado exclusivamente restringido a, dietanolamina, diisopropanolamina ou trometamina (TRIS). 29 ΡΕ1962817

Noutra forma de realização da invenção, a utilização do dispositivo transdérmico aqui descrito acima pode ser feita para originar efeitos analgésicos para tratar a dor sistémica ou localizada a um paciente que dele necessite.

Ainda uma outra forma de realização é um método de administração de meptazinol que evita o primeiro passo metabólico que compreende a administração transdérmica. Numa outra forma de realização desta invenção o método de administração é não-oral e/ou não-parentérico.

Outras vantagens e caracteristicas da invenção serão evidentes a partir da descrição que se segue, fornecida através de exemplos não limitativos.

Exemplos

Exemplo 1 - Fluxo dérmico melhorado por utilização de sal de HC1 de Meptazinol

Utilizando pele humana num dispositivo convencional de Franz para células in vitro foi medida a permeação do meptazinol determinando a quantidade de fármaco no fluido receptor que está por baixo da amostra de pele para diferentes tempos de aplicação na pele. A Figura 1 mostra um sal de meptazinol surpreendentemente tem uma maior capacidade de permeação do que a forma de base livre de meptazinol. A figura 2 mostra que surpreendentemente os 30 ΡΕ1962817 sais de meptazinol formados a partir de ácidos fortes, tal como sais os cloridrato e trifluoroacetato são mais rapidamente absorvidos do que os de ácidos orgânicos fracos tal como os camsilato, tosilato ou maleato.

Os dados apresentados na tabela 1 abaixo mostram que nas condições do teste descrito acima, o fluxo médio para os vários sais testados foram adequados para produzir concentrações de meptazinol suficientes para produzir um efeito de longa duração quando administrados a um paciente que deles necessite.

Tabela 1: Variabilidade inter-individual das taxas de fluxo dos sais de meptazinol através da pele humana

Composto Célula Número do Fluxo Fluxo aplicado ID dador pg/cm2/h médio+dp M HC1 (1) 1 281 197,1 M HC1 (1) 2 282 194,0 M HC1 (1) 3 284 162,5 173,3 + 36,2 M HC1 (1) 4 287 135, 7 M HC1 (1) 5 289 218,0 M HC1 (1) 6 295 132,8 M camsilato 7 281 78,1 M camsilato 8 282 110,9 M camsilato 9 284 27,3 79,2 + 71,2 M camsilato 10 287 45,1 M camsilato 11 289 204,2 M camsilato 12 295 9,5 31 ΡΕ1962817 (continuação)

Composto Célula Número do Fluxo Fluxo aplicado ID dador pg/cm2/h médio+dp M tosilato 13 281 158,8 M tosilato 14 282 165,0 M tosilato 15 284 90,9 135,8 + 82,5 M tosilato 16 287 39,6 M tosilato 17 289 273, 7 M tosilato 18 295 87,4 M HC1 (2) 19 292 66,5 M HC1 (2) 20 288 222,6 179,0 + 75,1 M HC1 (2) 21 282 213,4 M HC1 (2) 22 281 213,4 M TFA 23 292 29,1 M TFA 24 288 422,2 224,4 + M TFA 25 282 163,8 167, 6 M TFA 26 281 282,3 M maleato 27 292 41,3 M maleato 28 288 91,3 78,1 + 24,7 M maleato 29 282 85,3 M maleato 30 281 93,9 NB Veículo compreende 2% de ácido oleico:2% de dimetilisos- sorbido:96% de propilenoglicol

Os dados da Tabela 2 foram obtidos utilizando a mesma técnica de células de Franz in vitro verificou-se que surpreendentemente não existe correlação entre os pontos de fusão mais baixos e solubilidades mais elevadas com as 32 ΡΕ1962817 taxas globais de fluxo dérmico. Por exemplo, com base em noções anteriores da técnica, seria de esperar que o cloridrato de meptazinol que tem um ponto de fusão mais elevado do que a base livre de meptazinol, tivesse uma taxa de fluxo dérmico pior mas em vez disso este é várias vezes melhor do que o da base livre de meptazinol. Do mesmo modo, o cloridrato de meptazinol que é o sal de um ácido forte, tem uma solubilidade mais baixa e um ponto de fusão mais elevado do que o camsilato, o tosilato ou o maleato de meptazinol que são sais de ácidos mais fracos, no entanto tem uma taxa de fluxo dérmico inesperadamente melhor.

Tabela 2: Solubilidades até à saturação (e pontos de fusão) da base livre de meptazinol e sais seleccionados num veiculo de administração potencial compreendendo 2% de ácido oleico:2% de dimetilisossorbido:96% de propilenoglicol

Composto Solubilidade a 32sc (mg/mL) PF (SC) Cloridrato de meptazinol 78 184-186 Camsilato de meptazinol -2501 46-48 Tosilato de meptazinol -1401 40-42 Trifluoroacetato de meptazinol 1702 112-114 Maleato de meptazinol 1052 102-104 Base livre de meptazinol -201 128-133 1

Estimado só a partir de análise visual 2

Medido por HPLC 33 ΡΕ1962817

Exemplo 2 - Composição de meptazinol

Numerosos estudos utilizando pele recolhida de procedimentos cirúrgicos cosméticos em mulheres (habitualmente "abdominoplastia") foram levados a cabo de modo a estabelecer e refinar a composição do gel transdérmico. Estes estudo culminaram na selecção de uma razão em peso de 3:2:95 de veiculo (A0:DI:PG) (AO - ácido oleico; Dl -dimetilisossorbido; PG - propilenoglicol).

Uma composição em gel para ser utilizada com um penso transdérmico foi preparada misturando em conjunto os seguintes ingredientes (todas % em peso): 83,296% Propilenoglicol (PG) - EP (BASF e Innovence) 2,63% Ácido oleico (AO) - Ácido oleico super refinado NF/EP (Croda) I, 754% Dimetilisossorbido (Dl) - Arlasolve™ (Uniqema)

0,8% Hidroxipropilcelulose - Klucel grau NF/EP (Hércules) 0,02% Hidroxitolueno butilado (BHT)- grau EP (Fluka) II, 5% HC1 Meptazinol grau BP (Kern Pharma)

Nota: a razão em peso de (AO:DI:PG) quando isolado é 3:2:95.

Exemplo 4- Penso Transdérmico Contendo Meptazinol A figura 4 mostra um exemplo de um penso transdérmico contendo meptazinol que foi preparado de acordo com a invenção. 34 ΡΕ1962817 0 fluoropolímero ScotchPak 9742 com uma espessura de 4,6 mm e 98 mm de diâmetro foi utilizado para formar o canal de saida (1). Foi utilizado Solupor 10PO5A da DSM que tem um diâmetro de 55 mm com uma flange do selo térmico de 6 mm de perímetro para formar a membrana microporosa (2). Amcor C FILM (Amcor Flexinles Inc.) com uma espessura de 6 mm, 55 mm de diâmetro com uma flange do selo térmico de 6 mm de perímetro (ou alternativamente, 54 mm de diâmetro com uma flange do selo térmico de 5 mm) foi utilizada para formar o filme de suporte (3) . 0 adesivo Dow Corning BIO PSA 7-4302 misturado com 2,5% de Dow Corning 200 fluído (activador de aderência) foi utilizado para formar o anel adesivo (4) que tem um diâmetro de 98 mm com um diâmetro do orifício central de 50 mm (cobertura em peso do anel adesivo (4) foi de 85 g/cm2) . O reservatório de fármaco é formado pela combinação da membrana microporosa (2) e do filme de suporte (3) e tem um volume de enchimento de 100 pL/cm2. A composição de meptazinol contida no reservatório de fármaco era 2,5 mL da composição descrita no Exemplo 3.

Exemplo 5 - Estudos in vivo de absorção transdérmica em minissuínos

Dois estudos foram levados a cabo em minisuínos Gõttingen, envolvendo a aplicação diária do penso do Exemplo 4 durante 7 dias. Este penso compreende um 35 ΡΕ1962817 reservatório para o gel (100 pL/cm2, volume inicial nominal 2,5 mL) sobre uma membrana microporosa 10PO5A (área superficial de 25 cm2) . Este foi mantido preso à pele através de um anel de adesivo e cobrindo com adesivo. Numa ocasião separada, foram dadas aos suinos uma dose i.v. de meptazinol de ~1 mg/kg para permitir a determinação da biodisponibilidade.

Os resultados deste estudo mostram que entre 150-200 mg do fármaco saido do penso ao longo de um periodo de 24 horas. O perfil farmacocinético mostrou um desfasamento desprezável e concentração máxima (tmáx) a ocorrer dentro de 8 horas. Os niveis no plasma foram mantidos em estado estacionário, com um índice médio de flutuação só de 2,3. A biodisponibilidade transdérmica foi baixa, sendo da ordem de 8% até 12%, possivelmente como resultado do metabolismo dérmico no minissuíno. No entanto, não foi descrita glucuronidação extensa para outros analgésicos fenólicos aplicados na pele humana (Roy SD, Hou SY, Witham SL, Flynn GL, "Transdermal delivery of narcotics analgesics: comparative metabolism and permeability of human cadaver skin and hairless mouse skin", J. Pharm. Sei., vol. 83(12) :1723-8 (1994)).

Pensou-se que este ganho surpreendente na taxa de fluxo dérmico fosse resultado da rápida difusão radial ou lateral do sal de meptazinol quando foi adicionado um agente de gelificação. 36 ΡΕ1962817

Exemplo 6 - Protocolo para do Fluxo Dérmico determinação in vivo em Seres Humanos 0 protocolo que se segue é para ser levado a cabo para determinar o fluxo transdérmico de uma formulação em gel de meptazinol e para determinar a disponibilidade sistémica comparada com uma administração intravenosa (IV). Para além disso, o protocolo também permite uma avaliação da segurança e da tolerância local do gel transdérmico de meptazinol comparada com uma administração IV (intravenosa) de meptazinol e um gel placebo.

Tratamento A: Gel e/ou penso de meptazinol como descrito nos Exemplos 3 e 4 acima, irão ser aplicados e mantidos na parte interior do antebraço de dez voluntários e é ocluso durante 24 horas mais uma dose única concorrente de injecção intravenosa de 0,5 mL de placebo (cloreto de sódio 0,9% p/v estéril) ao longo de 30 segundos (injecção IV lenta). O gel de meptazinol será administrado para originar uma dose tópica total de 129 mg de meptazinol (base livre). A concentração de cloridrato de meptazinol em gel será de 100 mg/mL; 0,1 mL/cm2 irá cobrir uma superfície de pele com uma área de 13 cm2. Isto estará contido dentro de um anel de estorna de 4 cm de diâmetro inferior no qual será colocada uma membrana microporosa DSM 10PO5A. O anel será ocluso com um vidro de relógio.

Tratamento B: Correspondência do gel placebo aplicado e mantido na parte anterior do antebraço e ocluso durante 24 37 ΡΕ1962817 horas com uma dose única concorrente de 50 mg de meptazinol IV em injecção de 0,5 mL de infusão ao longo de 30 segundo (injecção IV lenta).

Todos os sujeitos irão receber ambos os tratamentos ao longo de dois períodos de dosagens . A sequencia dos tratamentos será seleccionada de modo aleatório para cada sujeito para fornecer a avaliação adequada no que diz respeito a segurança, tolerância e farmacocinética.

Este protocolo é aplicado de modo aleatório, com um esquema de aplicação em dois períodos cruzados para uma sequência de tratamento (AB ou BA). Os tratamentos irão ser administrados nos dias 1 e 4 do estudo. O gel (formulação de meptazinol ou placebo) será aplicado à pele e deixado durante 24 horas. Meptazinol IV ou o placebo IV conjugado serão administrados como uma infusão lenta de bolus no braço oposto ao que recebeu o gel. No dia 1 o gel será aplicado no braço direito e no dia 4 o gel será aplicado no braço esquerdo.

Uma série de amostra de plasma e urina para PK-FC foram recolhidas e a pele será avaliada para a tolerância ao gel durante o período de estudo em que o paciente permanece internado.

Este protocolo irá avaliar para cada sujeito os perfis concentração no plasma-tempo do meptazinol (e 38 ΡΕ1962817 possíveis metabolitos) e parâmetros farmacocinéticos incluindo Cmax, tmax, AUC, ti/2 e biodisponibilidade do meptazinol administrado em gel de modo transdérmico em relação à administração intravenosa; estimativa do fluxo transdérmico; quantidade de meptazinol (e possíveis metabolitos) excretados na urina; avaliação da tolerância local por inspecção visual da pele, eritema e edema, assim como testes individuais no que diz respeito a comichão, sensação de queimadura ou outro desconforto no local de aplicação do gel apoiado por fotografia digital do local de aplicação.

Lisboa, 3 de Dezembro de 2010

Claims

ΡΕ1962817 1 REIVINDICAÇÕES 1. Dispositivo transdérmico para a administração transdérmica de uma quantidade eficaz de meptazinol para originar um alivio analgésico num mamífero ou paciente que dele necessite que compreende: (i) uma camada protectora; (ii) uma camada de reservatório ou compartimento; (iii) uma membrana de controlo ou uma membrana microporosa sem ser de controlo; (iv) um filme adesivo que é opcionalmente aplicado como um anel de segurança ou como um padrão geométrico ou uma combinação destes; (v) um canal de administração; e quando existe uma camada de reservatório este contem uma composição compreendendo (a) uma forma de sal de meptazinol numa quantidade que resulta na administração de uma quantidade eficaz de meptazinol quando adicionado ao dispositivo e o referido dispositivo é aplicado na pele; e (b) um veículo farmaceuticamente eficaz.
2. Dispositivo transdérmico da reivindicação 1, em que o dispositivo também compreende uma membrana de controlo e um adesivo e opcionalmente um canal de administração .
3. Dispositivo transdérmico da reivindicação 1 2 ΡΕ1962817 em que a forma de sal é um cloridrato, bromato, sulfato, fosfato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, metanos-sulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenos-sulfonato, naftalenossulfonato, canforossulfonato, alani-nato, asparginato, glutamato ou misturas destes.
4. Dispositivo transdérmico da revindicação 3, em que a forma de sal é cloridrato, canforossulfonato, toluenossulfonato, trifluoroacetato, maleato ou misturas destes .
5. Dispositivo transdérmico da reivindicação 4, em que o sal de meptazinol tem uma solubilidade selec-cionada do grupo constituído por 30 mg/mL até 500 mg/mL; 50 mg/mL até 400 mg/mL; e 75 mg/mL até 300 mg/mL.
6. Dispositivo transdérmico da reivindicação 4, em que o sal de meptazinol tem um fluxo na pele selec-cionado do grupo constituído por 20 até 1000 pg/cm2/h; 50 até 500 pg/cm2/h; 125 até 250 pg/cm2/h e 160 até 200 pg/cm2/h.
7. Dispositivo transdérmico da reivindicação 4, em que o sal de meptazinol está relacionado com um meio dérmico com um pH seleccionado do grupo constituído por pH 2 até pH 4,0; pH 4,0 até pH 7,0; pH 4,0 até pH 6,0; e pH 4,0 até pH 5,0. Dispositivo transdérmico da reivindicação 1 3 ΡΕ1962817 que compreende um sal de meptazinol em que a forma do sal é cloridrato, trifluoroacetato ou suas misturas, tem uma solubilidade de 75 mg/mL até 300 mg/mL e um fluxo dérmico de 75 a 250 pg/cm2/h.
9. Dispositivo transdérmico da reivindicação 6, que adicionalmente compreende abrasivos, absorventes, agentes de adesividade, agentes anti-acne, agentes anti-aglomerantes, agentes anti-cárie, agentes anti-caspa, agentes anti-espuma, agente anti-fúngicos, agentes anti-microbianos, antioxidantes, agentes antitranspirantes, agentes antiestáticos, aglutinantes, agentes tamponantes, agentes de volume, agentes quelantes, corantes, agentes para remoção de calosidades/calos/verrugas, inibidores de corrosão, cosméticos adstringentes, cosméticos biocidas, desnaturantes, agentes de remoção de pelos por meio químico, fármacos adstringentes, emoliente, estabilizantes de emulsão, agentes de remoção de pelos por meio mecânico, exfoliantes, analgésicos externos, agentes formadores de filmes, agentes aromatizantes, ingredientes de fragrância, agentes de gelificação, humidificantes, agentes líticos, oclusivos, agentes opacificantes, agentes de oxidação, pesticidas, controladores de pH, plastificantes, conservantes, propulsores, agentes de redução, agentes de branqueamento da pele, agentes de condicionamento da pele, protectores dérmicos, modificadores do deslizamento, solventes, agentes protectores solares, modificadores de superfície, tensioactivos incluindo agentes de limpeza, agentes emulsificantes, intensificadores de espuma, hidró- 4 ΡΕ1962817 topos, agentes de solubilização, agentes de suspensão, agentes de suspensão não tensioactivos, absorventes de luz ultravioleta, agentes de controlo de viscosidade, agentes para diminuição da viscosidade, agentes aquosos para aumento da viscosidade, agentes não aquosos para aumento da viscosidade e misturas destes.
10. Dispositivo transdérmico da reivindicação 8, que adicionalmente compreende abrasivos, absorventes, agentes de adesividade, agentes anti-acne, gentes anti-aglomerantes, agentes anti-cárie, agentes anti-caspa, agentes anti-espuma, agente anti-fúngicos, agentes anti-microbianos, antioxidantes, agentes antitranspirantes, agentes antiestáticos, aglutinantes, agentes tamponantes, agentes de volume, agentes quelantes, corantes, agentes para remoção de calosidades/calos/verrugas, inibidores de corrosão, cosméticos adstringentes, cosméticos biocidas, desnaturantes, agentes de remoção de pelos por meio químico, fármacos adstringentes, emoliente, estabilizantes de emulsão, agentes de remoção de pelos por meio mecânico, exfoliantes, analgésicos externos, agentes formadores de filmes, agentes aromatizantes, ingredientes de fragrância, agentes de gelificação, humidificantes, agentes líticos, agentes oclusivos, agentes opacificantes, agentes de oxidação, pesticidas, controladores de pH, plastificantes, conservantes, propulsores, agentes de redução, agentes de branqueamento da pele, agentes de condicionamento da pele, protectores dérmicos, modificadores do deslizamento, solventes, agentes protectores solares, modificadores de superfície, tensioactivos incluindo agentes de limpeza, 5 ΡΕ1962817 agentes emulsificantes, intensificadores de espuma, hidrótopos, agentes de solubilização, agentes de suspensão, agentes de suspensão não tensioactivos, absorventes de luz ultravioleta, agentes de controlo de viscosidade, agentes para diminuição da viscosidade, agentes aquosos para aumento da viscosidade, agentes não aquosos para aumento da viscosidade e misturas destes.
11. Utilização de um dispositivo transdérmico da reivindicação 1 no fabrico de um dispositivo médico para fornecer um efeito analgésico a um paciente que dele necessite.
12. Utilização da reivindicação 11, em que o efeito analgésico é localizado.
13. Utilização da reivindicação 11, em que o efeito analgésico é sistémico.
14. Utilização da reivindicação 11, em que a administração do dispositivo transdérmico é acompanhada por iontoforese.
15. Utilização da reivindicação 11, em que a administração do dispositivo transdérmico é acompanhada por magnetoforese.
16. Utilização da reivindicação 11, em que a administração do dispositivo transdérmico é acompanhada por sonoforese. 6 ΡΕ1962817
17. Utilização da reivindicação 11, em que a administração transdérmica é efectuada pela utilização de uma loção, um creme ou um unguento em vez de um dispositivo.
18. Utilização da reivindicação 11, em que a administração transdérmica é efectuada pela utilização de uma matriz de adesivo em que o fármaco está dissolvido um adesivo adequado sensível à pressão.
19. Utilização da reivindicação 11, em que a administração do dispositivo transdérmico é acompanhada por ablação térmica.
20. Utilização da reivindicação 11, em que a administração do dispositivo transdérmico é acompanhada por um mecanismo natural de transporte dérmico de vitamina E fosforilada . 21. utilização da reivindicação 11, em que a administração do dispositivo transdérmico é acompanhada pela utilização de microagulhas. Lisboa, 3 de Dezembro de 2010