KR20090031598A - 겔 형태의 로피니롤­함유 약제학적 조성물，이의 용도 - Google Patents

겔 형태의 로피니롤­함유 약제학적 조성물，이의 용도 Download PDF

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진 제이미슨
다리오 노르베르토 카라라
아노 그르니에
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재즈 파마슈티칼즈
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Abstract

본 발명은 인돌론 (예컨대, 로피니롤) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적 약물 전달용 조성물을 포함한다. 조성물은, 예를 들어 경피 적용에 적합한 겔일 수 있다. 본 발명의 조성물은 통상적으로 히드로알코올 비히클, 하나 이상의 항산화제 및 하나 이상의 완충제를 포함하고, 이 때 겔의 pH는 일반적으로 약 pH 7 내지 약 pH 9이다. 조성물은 추가의 성분들을 포함할 수 있고, 예를 들어 히드로알코올 비히클은 추가의 용매(들), 항산화제(들), 공용매(들), 투과 증진제(들), 완충제(들) 및/또는 겔화제(들)을 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 다양한 신경학적 장애의 치료에 이용될 수 있다.

Description

겔 형태의 로피니롤­함유 약제학적 조성물，이의 용도{ROPINIROLE-CONTAINING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN THE FORM OF A GEL, USES THEREOF}
본 발명은 인돌론 유도체 및 이의 염, 예를 들어 로피니롤 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 조성물 및 투여 형태를 포함하는 제형에 관한 것이다. 경피 전달을 위해 유용하고 효능 있는 제형 뿐만 아니라 이러한 제형의 사용 방법 및 제조 방법이 본원에 개시된다.
경피 전달은 간단한 투여 섭생을 제공할 수 있고, 약물을 환자의 시스템으로 비교적 느리게 방출시키며 약물의 혈중 농도를 제어할 수 있는 비침습적이고 편리한 방법이다. 경구 투여와 대조적으로, 경피 전달은 통상적으로 가변적인 대사 및 흡수 속도를 제공하지 않으며, 위장 부작용을 일으키지 않는다. 또한, 경피 전달은 약제를 삼킬 수 없는 환자와 간에서 현저하게 대사되는 약물의 경우에 이상적이다.
경피 전달은 부분적으로 피부의 특성으로 인해 고유의 난제를 갖기도 한다. 피부는 본래 장벽으로서 기능함에 의해 신체를 보호하는 두꺼운 막이다. 결과적으로, 피부를 통한 약물 또는 임의의 제제의 이동은 복잡한 과정이다. 피부의 구조는 비교적 얇은 표피, 또는 외부층, 및 진피라 불리는 보다 두꺼운 내부층을 포함 한다. 완전한 피부를 투과하는 약물의 경우, 먼저 표피의 외부층인 각질층으로 이동하여 이를 통과하여야 한다. 이후, 약물은 생육가능한 표피, 유두 진피, 및 모세관 벽을 투과하여 혈류 또는 림프 채널로 들어가야 한다. 각 조직은 투과에 대한 상이한 내성을 특징으로 하나, 각질층이 경피 및 국소 약물의 흡수에 있어서 가장 강력한 장벽이다. 각질층의 빈틈없이 채워진 세포는 케라틴으로 채워져 있다. 세포의 각질화 및 조밀도는 특정 약물에 대한 피부의 불투과성의 원인이 될 수 있다.
최근, 경피 전달에서의 진보는 투과 증진제(피부 투과 증진제)의 제형을 포함한다. 투과 증진제는 종종 각질층으로 용이하게 이동하여 피부를 통한 약물의 이동을 개선시키는 친지성 화학물질이다. 경피 전달을 향상시키기 위한 비-화학물질 방식도 나타났으며; 여기에는 초음파, 이온삼투요법 및 일렉트로포레이션이 있다. 이러한 방법들에도 불구하고, 제한된 수의 약물만이 민감화 또는 자극 발생과 같은 문제 없이 경피 투여될 수 있다.
경피 전달이 국소 치료와 혼동되어서는 안된다. 경피 약물은 피부 또는 점막을 통해 흡수되어 적용 부위를 넘어서 효과를 제공한다. 대조적으로, 국소 약물, 예컨대 항생제 연고의 목적은 의도된 작용 부위에 약제를 투여하는 것이다. 국소 약제는 통상적으로 환자의 혈액 및/또는 조직에 현저한 약물 농도를 야기하지 않는다. 국소 제형은 종종 감염 또는 염증과 싸우기 위해 이용된다. 이들은 청정제, 수렴제, 흡수제, 각질용해제 및 피부연화제로서도 이용된다. 활성 성분(들)을 운반하는 성분인 국소 치료의 기재는 활성 성분(들)과 상호작용하여 약물의 유효성 을 변화시킬 수 있다. 따라서, 기재는 신중히 선택되어야 한다. 기재 및/또는 활성 성분(들)은 일부 환자에서 피부 자극 또는 알레르기 반응을 일으킬 수 있다. 국소 제형은 크림, 연고, 로션, 용액 또는 에어로졸로서 제조될 수 있다. 국소 치료에 밀봉 치료를 이용하여 약물 흡수 및 유효성을 향상시킬 수 있다. 밀봉 치료에서, 국소 치료를 피부에 적용시켜, 예를 들어 가정용 플라스틱 랩, 밴드 또는 플라스틱 테입으로 덮는다.
본 발명은 특정 인돌론 유도체 및 이의 염, 예를 들어 로피니롤, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 경피 투여에 관한 것이다 (참조, 예컨대 미국특허 4,452,808, 4,824,860, 4,906,463, 4,912,126 및 5,807,570). 로피니롤은 파킨슨병, 하지불안증후군, 뚜렛 증후군, 만성 틱 장애, 본태성 진전증 및 주의력 결핍 과잉행동 장애를 포함하나 이로 제한되지 않는 다수의 질병을 치료하는데 이용되는 신규한 도파민 D2 효능제이다. 로피니롤의 분자량은 296.84이고, 융점은 대략 247℃이다. 로피니롤 히드로클로라이드는 20℃의 물에서 133 mg/ml의 용해성을 지닌다.
파킨슨병은 근육 운동을 제어하는 뇌의 일부에서 신경세포에 영향을 미치는 신경계의 진행성 질병이다. 증상으로는 떨기, 근육 강직, 걷기 어려움, 및 균형 및 협조의 문제가 있다. 로피니롤은 파킨슨병의 치료에서 L-도파(Dopa) 치료의 한제를 극복하여 페르골리드(pergolide) 및 브로모크립틴(bromocriptine)과 같은 도파민 효능제 보다 더욱 특이적인 도파민 D2 효능제로서 확인되었다.
하지불안증후군은 가려움, 저림, 단일수축, 경련 또는 작열감 뿐만 아니라 불쾌감을 경감시키기 위해 다리를 움직이는 강제 충동과 같은 다리의 불쾌한 감각을 특징으로 하는 신경적인 운동 질환이다. 증상은 통상적으로 환자가 누울 때 강렬해져서 잠들기 어렵게 한다.
뚜렛 증후군은 틱, 무의식적인 발성 및 안면 경련 및 눈 깜박임과 같은 움직임을 특징으로 하는 신경적인 장애이다. 이렇게 강제된 움직임 및 발성은 하루에 여러번 발생하거나 1년 이상의 기간에 걸쳐 간헐적으로 발생할 수 있다. 관련 질환인 만성 틱 장애는 빠르게 재발하는 제어할 수 없는 움직임 또는 발성 아웃버스트(outburst)를 특징으로 한다.
본태성 진전증은 또 다른 신경적인 장애이다. 진전증은 신체 일부의 무의식적인 전율이다. 본태성 진전증은 고의의 움직임, 예를 들어 면도, 집필, 및 마시기 위해 글라스를 잡는 것과 관련된다. 대부분의 본태성 진전증은 종종 손과 머리에서 일어난다. 이것은 환자의 후두, 팔, 몸통, 및 다리에도 영향을 미칠 수 있다. 본태성 진전증은 움직임을 제어하는 뇌 영역의 비정상에 의해 야기된다. 이것은 질병(예컨대, 파킨슨병)의 결과로서 일어나지 않고 또한 일반적으로 심각한 합병증을 초래하지 않는다.
주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)는 과잉행동, 주의산만, 건망증, 충동 조절 부족 및 기분 변화를 특징으로 한다. ADHD는 일반적으로 소아에서 진단된다.
하기 본원에 개시된 본 발명의 제형은 로피니롤 및 이의 유도체의 경피 전달을 위한 다수의 이점을 제공한다. 이에는 제제(들)의 지속된 혈중 수준을 제공할 수 있는, 연속적인 항정상태(steady-state) 전달이 있으나 이로 제한되지 않는다.
발명의 개요
일 측면에서, 본 발명은 약제학적 약물 전달을 위한 조성물(예를 들어, 겔)에 관한 것이다. 일 구체예에서, 조성물은 경피 적용을 위해 적합하게 제형화될 수 있다. 조성물은 통상적으로 치료적으로 유효한 양의 인돌론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 바람직한 인돌론은 로피니롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 추가로, 조성물은 겔일 수 있다. 겔은 통상적으로 물과 하나 이상의 단쇄 알코올(즉, 히드로알코올 비히클)의 혼합물, 하나 이상의 항산화제; 및 하나 이상의 완충제를 포함하는 일차 비히클을 포함한다. 겔의 겉보기 pH는 일반적으로 약 pH 7 내지 약 pH 8.5이고, 겔은 피부 표면에 적용되기 위해 조정된다. 약제학적 전달을 위한 조성물은 본원에 개시된 추가의 성분들을 포함할 수 있고, 예를 들어 히드로알코올 비히클은 추가의 용매(들), 항산화제(들), 공용매(들), 투과 증진제(들), 완충제(들), 및/또는 겔화제(들)를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직일 구체예는 비-밀봉 치료적, 경피 적용을 위한 겔 제형이다.
본 발명의 제형은 예를 들어 단위 용량 컨테이너(들) 또는 다중 용량 컨테이너로 제공될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약제학적 약물 전달용 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은, 예를 들어 치료적 유효량의 로피니롤, 또는 이의 약제학적으로 허 용되는 염, 히드로알코올 비히클, 및 하나 이상의 완충제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물에서, 조성물의 pH는 약 pH 7 내지 약 pH 8.5이다. 추가로, 피부를 가로지르는, 히드로알코올 비히클 중 로피니롤의 경피 유량은 본질적으로 동등한 시간 동안 본질적으로 등가의 pH의 수용액 중 로피니롤의 동등한 농도의 경피 유량 보다 크며, 여기서 피부는 유속 제어 막으로서 기능한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약제학적 약물 전달용 조성물을 포함한다. 상기 조성물은, 예를 들어 히드로알코올 비히클 중에 치료적 유효량의 로피니롤, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 상기 조성물에서, 로피니롤은 물 중의 로피니롤의 이론적 pKa가 약 9.7인 것에 비해 약 8.0 이하의 겉보기 pKa를 지닌다.
상기 개시된 약제학적 전달용 조성물은 본원에 개시된 추가의 성분들을 포함할 수 있고, 예를 들어 히드로알코올 비히클은 추가의 용매(들), 항산화제(들), 투과 증진제(들), 완충제(들), 및/또는 겔화제(들)을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어 피부 및 점막 조직(예를 들어, 비내, 또는 좌제로서)으로의 적용을 포함하는 경피 적용을 위해 이용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약물, 예를 들어 로피니롤의 약제학적 전달용 투여 형태를 포함한다. 일 구체예에서, 투여 형태는 하루에 1회(once-a-day) 투약으로 로피니롤의 항정상태 전달을 제공하도록 구성된다. 이러한 투여 형태에서 Cmax/Cmin의 항정상태 비율은, 로피니롤의 피검체의 혈장 수준 농도가 항정상태(Css) 에 있을 때, 예를 들어 약 1.75 미만일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 이러한 투여 형태에서 Cmin에 대한 Cmax의 항정상태 변동은, 로피니롤의 피검체의 혈장 수준 농도가 항정상태(Css)에 있을 때, 예를 들어 약 8시간을 초과할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 약제학적 약물 전달을 위해 본원에 개시된 조성물을 제조하는 방법을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 활성 제제를 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 로피니롤의 약제학적 경피 전달을 위한 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 로피니롤 및 이의 약제학적 염을 이용하여 운동 장애를 포함하나 이로 제한되지 않는 다양한 질환을 치료할 수 있다. 예시적인 질환/질병으로는 파킨슨병, 하지불안증후군, 뚜렛 증후군, 만성 틱 장애, 본태성 진전증, 및 주의력 결핍 과잉행동 장애를 포함하나 이로 제한되지 않는 신경학적 장애가 있다.
본 발명의 상기 및 기타 구체예는 본원의 기술에 비추어 당업자에게 용이하게 이해될 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 실시예 1에 개시된 제형을 이용한 투과 분석으로터의 유량 결과에 대한 데이터를 도시한다.
도 2는 도 1에 도시된 투과 분석으로부터의 질량 균형 회복 데이터를 제시한다.
도 3은 실시예 2에 개시된 제형을 이용한 24시간 투과 기간에 걸쳐 로피니롤 전달의 절대 동력학 전달 프로필에 대한 데이터를 도시한다.
도 4A는 로피니롤의 이론적인 이온화 프로필에 비해 로피니롤 전달의 프로필을 제시한다. 도 4B는 로피니롤의 실험적인 이온화 프로필을 제시한다.
도 5는 실시예 4에 개시된 제형을 이용한 24시간 투과 기간에 걸쳐 로피니롤 전달의 절대 동력학 전달 프로필에 대한 데이터를 도시한다.
도 6은 실시예 5에 개시된 제형을 이용한 24시간 투과 기간에 걸쳐 로피니롤 전달의 절대 동력학 전달 프로필에 대한 데이터를 도시한다.
도 7은 실시예 5에 개시된 제형을 이용한 24시간 투과 기간에 걸쳐 로피니롤 순간 유량의 결과를 도시한다.
도 8은 실시예 6에 개시된 제형을 이용한 24시간 투과 기간에 걸쳐 로피니롤 생체이용가능성에 대한 데이터를 도시한다. 플롯팅된 데이터는 로피니롤 투과에 대한 비교 동력학 프로필을 도시한다.
도 9는 로피니롤의 겉보기 이온화 프로필에 대해 로피니롤 경피 전달에 대한 데이터를 제시한다.
도 10은 실시예 7에 개시된 제형에 대하여 24시간 투과 기간에 걸쳐 절대 동력학 전달 프로필에 대한 데이터를 제시한다.
도 11은 실시예 7에 개시된 제형에 대하여 24시간 투과 기간에 걸쳐 로피니롤 유량에 대한 데이터를 제시한다.
도 12는 연속하는 5일 동안 매일 3회의 로피니롤의 경구 투여에 대하여 1주 일에 걸쳐 예측된 혈장 농도를 도시하는 모델링 결과를 제시한다.
도 13은 연속하는 5일 동안 매일 1회의 로피니롤의 경피 투여에 대하여 1주일에 걸쳐 예측된 혈장 농도를 도시하는 모델링 결과를 제시한다.
도 14는 1일 동안 로피니롤로 처리한 후 혈장 로피니롤의 실제 프로필을 도시한다.
도 15는 5일 동안 로피니롤로 처리한 후 혈장 로피니롤의 실제 프로필을 도시한다.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하나 이로 제한되지 않는 모든 공개문헌은, 각 개별적인 특허, 공개문헌 또는 특허 출원이 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 포함된다고 구체적으로 및 개별적으로 지시된 것처럼 본원에 참조로서 포함된다.
1.0.0 정의
본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 기술하기 위함이며 제한하려는 것이 아님을 이해하여야 한다. 본 명세서, 본 발명의 특정 구체예의 설명, 및 임의의 첨부된 청구범위에서 사용된 대로, 단수 형태는 문맥에서 명확히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시물을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "공용매"라는 언급은 둘 이상의 공용매, 공용매들의 혼합물 등을 포함하고, "화합물"이라는 언급은 하나 이상의 화합물, 화합물들의 혼합물 등을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 이용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 지닌다. 본원에 개시된 것과 유사하거나 동등한 다른 방법 및 재료가 본 발명의 실시예 이용될 수 있으나, 바람직한 재료 및 방법이 본원에 개시된다.
본 발명을 기술하고 주장함에 있어서, 다음 용어가 하기 기술된 정의에 따라 이용될 것이다.
본원에서 사용된 "투여 형태"라는 용어는 로피니롤과 같은 활성제를 포함하고, 활성 약제학적 제제를 제조하고 전달하는데 이용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 부형제와 같은 비활성 성분들, 예컨대 현탁제, 계면활성제, 붕해제, 결합제, 희석제, 윤활제, 안정화제, 항산화제, 삼투제, 착색제, 가소제, 코팅제 등을 함유하거나 함유하지 않는 약제학적 조성물을 언급한다.
본원에서 사용된 "겔"이라는 용어는, 예를 들어 수성, 알코올, 또는 히드로알코올 비히클 중에 겔화제를 함유하는 반-고체 투여 형태를 언급하고, 겔화제는 비히클에 3차원 가교된 매트릭스("겔화된")를 제공한다. 본원에서 사용된 "반-고체"라는 용어는 하나의 고형 상이 제 2의 액체 상에 분산되어 있는 이종성 시스템을 언급한다.
제형 또는 조성물이 현저하게 수성인 환경을 포함하지 않는, 본원에 개시된 제형 및 조성물에 대한 pH 측정치는 pH 값이 현저하게 수성인 환경에서 측정되지 않으므로 "겉보기 pH" 값으로서 기술되는 것이 더 적절하다. 이러한 경우, pH 측정치에 대한, 예를 들어 유기 용매의 영향은 실제 수성인 환경에 비해 pH의 변화를 초래할 수 있다.
본원에서 사용된 "담체" 또는 "비히클"이라는 용어는 약제학적으로 허용되는 활성 성분의 경피 투여에 적합한 담체 재료 (약제학적인 활성 성분이 아님)를 언급한다. 비히클은, 예를 들어 용매, 공용매, 투과 증진제, pH 완충제, 항산화제, 겔화제, 첨가제 등을 포함할 수 있고, 여기서 비히클의 성분은 무독성이고 전체 조성물의 다른 성분들과 유독한 방식으로 상호작용하지 않는다.
본원에서 사용된 "비-밀봉성 경피 약물 전달"이라는 용어는 구조적 수단, 예를 들어 장기간 동안 피부 또는 점막 표면상에 유지되는 패치 장치, 고정된 적용 쳄버 또는 저장소, 지지 층(예를 들어, 유연성, 주름 또는 밀봉성을 지니는 장치를 제공하는 장치의 구조적 성분), 테입 또는 밴드 등을 사용하여 피부 또는 점막 표면이 대기와 접촉하는 것을 막지 않는 경피 전달 방법 또는 시스템을 언급한다. 비-밀봉성 경피 약물 전달에는 국소 매질, 예를 들어 크림, 연고, 스프레이, 용액, 로션, 겔 및 포움을 이용하여 약물을 피부 또는 점막 표면에 전달하는 것이 있다. 통상적으로 비-밀봉성 경피 약물 전달은 약물 (국소 매질 중)을 피부 또는 점막 표면에 적용하는 것을 수반하며, 여기서 약물이 적용되는 피부 또는 점막 표면은 대기에 노출된 채로 남겨 진다.
본원에서 사용된 "경피" 전달이라는 용어는 경피 (또는 "피부경유") 및 경점막 투여 둘 모두를 언급하며, 즉 약물이 피부 또는 점막 조직 표면을 통과하여 궁극적으로 혈류로 전달되는 것이다.
본원에서 사용된 "치료적 유효량"이라는 표현은 요망되는 치료 효과를 제공하는 무독성이나 충분한 양의 약물, 제제 또는 화합물을 언급하며, 예를 들어 종종 운동 장애 (예컨대, 파킨슨병, 하지불안 증후군, 뚜렛 증후군, 만성 틱 장애, 본태성 진전증, 및 주의력 결핍 과잉행동 장애)를 포함하나 이로 제한되지 않는 신경학적 장애의 징후를 경감시키는데 효과적일 로피니롤의 하나 이상의 용량을 언급한다.
본원에서 사용된 "로피니롤"이라는 용어는 로피니롤 유리 염기, 이의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 유리 염기 및 염 형태의 혼합물을 언급한다. 로피니롤의 약제학적으로 허용되는 염의 한 예는 히드로클로라이드 염인 4-[2-(디프로필아미노)-에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 모노히드로클로라이드이며, 이것은 C16H24N2O·HCl의 경험식을 지닌다. 로피니롤 HCl의 분자량은 약 296.84 (유리 염기로서 260.38)이다. 로피니롤 HCl의 구조는 하기와 같다:
Figure 112009005714011-PCT00001
본원에서 사용된 "로피니롤 유리 염기 당량"이라는 표현은 통상적으로 제형 중 로피니롤 분자의 실제 양을 언급하고, 즉 이것은 로피니롤 염으로 존재하는 관련 염 형성 화합물의 양과 무관하다. 로피니롤 유리 염기 당량이라는 표현은 로피니롤 유리 염기 또는 다수의 임의의 로피니롤 염을 이용하여 제조된 제형들 간에 비교를 용이하게 하기 위해 제형에 존재하는 활성 성분 (예컨대, 로피니롤)의 양을 나타내기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기 로피니롤은 약 260.38의 분자량을 지닌다. 로피니롤 HCl은 약 296.84의 분자량을 지니고, 이 분자량의 약 36.46은 HCl 때문이다. 유리 염기 로피니롤에 대한 로피니롤 HCl의 분자량 비율은 1.14이다. 따라서, 로피니롤 HCl이 제형 중에 3.42 중량%로 존재하는 경우, 이것은 3 중량% (3.42/1.14=3.00)의 로피니롤 유리 염기 당량에 해당한다.
본원에서 사용된 "인돌론 유도체 및 이의 염"이라는 표현은 일반적으로 하기 구조를 지니는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 언급한다:
Figure 112009005714011-PCT00002
상기 식에서, R은 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 알킬아미노, 디알릴아미노, N-저급 알킬-N-알릴아미노, 벤질아미노, 디벤질아미노, 페네틸아미노, 디페네틸아미노, 4-히드록시페네틸아미노 또는 디-(4-히드록시페네틸아미노)이고, R1, R2 및 R3는 각각 수소 또는 저급 알킬이고, n은 1-3이다.
본원에서 사용된 "단쇄 알코올"이라는 표현은 C2-C4 알코올, 예를 들어 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 및/또는 이들의 혼합물을 언급한다.
"휘발성 용매"라는 표현은 고체 또는 액체에서 증기로 용이하게 변화되고, 통상의 온도 및 압력에서 용이하게 증발되는 용매를 언급한다. 휘발성 용매의 예로는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 및/또는 이들의 혼합물이 있으나, 이로 제한되지 않는다. 본원에서 사용된 "비-휘발성 용매"라는 표현은 고체 또는 액체에서 증기로 용이하게 변화되지 않고, 통상의 온도 및 압력에서 용이하게 증발되지 않는 용매를 언급한다. 비-휘발성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 글리세린, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌 글리콜, 및/또는 이들의 혼합물이 있으나, 이로 제한되지 않는다. 스타니슬라우스 등 (Stanislaus et al)(미국특허 4,704,406)은 "휘발성 용매"를 피부 온도가 32℃일 때 증기압이 35 mm Hg를 초과하는 용매로서 정의하고, "비-휘발성" 용매를 32℃의 피부 온도에서 증기압이 10 mm Hg 미만인 용매로서 정의하였다. 본 발명의 실시에 이용된 용매는 통상적으로 생리적으로 적합하며 무독성 수준에서 이용된다.
본원에서 사용된 "투과 증진제" 또는 "침투 증진제"라는 용어는 피부 또는 점막 표면을 횡단하는 약리적으로 활성인 제제(예컨대, 로피니롤)의 운반율을 개선시키는 제제를 언급한다. 통상적으로, 투과 증진제는 약리적으로 활성인 제제에 대한 피부 또는 점막 조직의 투과성을 증가시킨다. 투과 증진제는, 예를 들어 약리적으로 활성인 제제가 피부에 침투하여 혈류로 들어가는 정도를 증가시킨다. 투과 증진제를 이용하여 달성된 개선된 투과는, 예를 들어 하기 본원 실시예에 개시된 대로 동물 또는 인간 피부를 횡단하는 약리적으로 활성인 제제의 유량을 측정함에 의해 관찰될 수 있다. 본원에서 사용된 투과 증진제의 "유효"량은 피부 투과성의 요망되는 증가를 제공하여, 예를 들어 요망되는 선택된 화합물의 침투 깊이, 화합물의 투여 속도, 및 전달되는 화합물의 양을 제공하는 양을 의미한다.
본원에서 사용된 "각질층"이라는 표현은 피부의 외부층을 언급한다. 각질층은 통상적으로 벽돌 및 모르타르 양식으로 배열된 최종 분화된 각질세포(주로 단백질성 물질 케라틴으로 이루어짐)의 층을 포함하고, 여기서 모르타르는 지질 매트릭스 (예를 들어, 콜레스테롤, 세라마이드, 및 장쇄 지방산을 함유함)를 포함한다. 각질층은 통상적으로 피부를 횡단하는 활성제의 확산에 대한 속도-제한적인 장벽을 생성한다.
본원에서 사용된 "진피내 데포(depot)"라는 표현은 약제학적으로 활성인 화합물이 세포내에 있든 (예컨대, 각질세포내) 또는 세포간에 있든지 간에, 피부층 내 또는 피부층 사이에 있는 (예컨대, 각질층, 진피 및 관련 피하 지방을 포함하는 표피) 약제학적으로 활성인 화합물의 저장소 또는 보관소를 언급한다.
본원에서 사용된 "피검체"라는 용어는 임의의 온혈 동물을 언급하고, 특히 비제한적으로 인간 및 인간이 아닌 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 원숭이 및 원숭이 종; 사육 동물, 예컨대 소, 양, 돼지, 염소 및 말; 가정용 포유동물, 예컨대 개 및 고양이; 마우스, 래트 및 기니아 피그 등과 같은 설치류를 포함하는 실험실 동물과 같은 포유류 강의 멤버를 포함한다. 이 용어는 특정 연령 또는 성별을 의미하지 않는다.
본원에서 사용된 "지효성 방출"이라는 용어는 치료적 유효량의 제제를 장기간 제공하기 위한 약제학적으로 활성인 제제의 미리 결정된 연속적인 방출을 언급한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 지효성 방출은 적어도 부분적으로 약제학적으로 활성인 화합물의 진피내 데포로부터 발생한다.
본원에서 사용된 "장기간"이라는 용어는 통상적으로 적어도 약 12시간의 기간을 언급하고, 보다 바람직하게는 적어도 약 18시간, 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 24시간이다.
본원에서 사용된 "지효성 방출 투여 형태"라는 표현은 활성제, 예컨대 로피니롤을 실제로 7시간 연속하여, 통상적으로 적어도 약 12시간 내지 약 24시간 동안 제공하는 투여 형태를 언급한다.
본원에서 사용된 "전달 속도"라는 표현은 단위 시간 당 통상적으로 혈장으로 전달되는 약물의 양을 언급하고, 예를 들어 생체내에서 시간 당 방출되는 약물의 나노그램 (ng/hr)이다.
활성제의 혈장 혈중 농도의 문맥에서, 본원에서 사용된 "C"라는 용어는 일반적으로 단위 부피 당 질량으로 표시되는, 통상적으로 밀리리터 당 나노그램인 피검체의 혈장에서의 약물의 농도를 언급한다 (이 농도는 임의의 적합한 체액 또는 조직에서 측정된 약물 농도를 포함할 의도로 본원에서 "혈장 약물 농도" 또는 "혈장 농도"로서 언급될 수 있다). 약물 투여 후 임의의 시점에 혈장 약물 농도는 통상적으로 C10h 또는 C20h 등과 같은 Ctime으로서 언급된다. "Cmax"라는 용어는 약물 용량을 투여한 후 관찰된 최대 혈장 약물 농도를 언급하고, 이것은 통상적으로 약물의 최초 용량을 투여한 후 및/또는 약물의 항정상태 전달이 달성된 후 모니터링된다. 다음 용어들이 본원에서 하기와 같이 이용된다: "Cavg"는 통상적으로 항정상태에서 관찰된 평균 혈장 농도를 언급하고, 항정상태에서의 Cavg는 "Css"로서도 언급되며; "Cmin"은 통상적으로 항정상태에서 관찰된 최소 혈장 농도를 언급한다.
본원에서 사용된 "Tmax"라는 용어는 최대 혈장 농도까지의 시간을 언급하며 제형의 투여와 약물의 최대 혈장 농도 사이에 경과된 시간을 표시한다 (즉, 혈장 농도 대 시간의 그래프에서 피크, 예를 들어 도 13 참조). Tmax 값은 초기 기간 동안 결정될 수 있거나 (예를 들어, 약물의 단일 용량의 투여와 관련됨) 투여 형태의 투여와 항정상태 동안 관찰된 최대 혈장 농도 사이의 기간을 언급할 수 있다.
본원에서 사용된 "항정상태"라는 용어는 미리 결정된 간격으로 일정한 용량의 활성제를 연속하여 투여한 후 혈장 농도 대 시간의 패턴을 언급한다 (예를 들어, 1일 1회 투여). "항정상태" 동안, 혈장 농도 피크 및 혈장 농도 고랑은 각 투여 간격내에서 실제로 동일하다.
당업자는 개개 피검체에서 수득된 혈장 약물 농도가 영향을 주는 다수의 파라메터, 예를 들어 약물 흡수, 분배, 대사 및 배출에 있어서 피검체간 가변성으로 인해 다양할 것임을 이해할 것이다. 따라서, 피검체의 그룹으로부터 수득된 평균 값을, 혈장 약물 농도 데이터를 비교하고 시험관내 투여량 검정 및 생체내 혈장 약물 농도간 상관관계를 분석할 목적으로 통상적으로 이용한다.
2.0.0 본 발명의 일반적인 개요
본 발명을 상세하게 설명하기에 앞서, 본 발명은 본원에 개시된 특정 구체예, 예를 들어 특정 용매(들), 항산화제(들), 공용매(들), 투과 증진제(들), 완충제(들), 및/또는 겔화제(들) 등으로 제한되지 않음을 이해하여야 하는데, 이는 이러한 특정물질의 사용이 본 발명의 교시에 비추어 당업자에 의해 선택될 수 있기 때문이다. 본원에 사용된 용어가 단지 본 발명의 특정 구체예를 설명하기 위한 것이고 제한하려는 것이 아님도 이해하여야 한다.
일 측면에서, 본 발명은 약제학적 약물 전달을 위한 겔 조성물에 관한 것이다. 겔은 경피 적용, 예를 들어 피부경유 및/또는 경점막 적용을 위해 적합하게 제형화될 수 있다. 겔은 통상적으로 치료적 유효량의 인돌론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 바람직한 인돌론은 로피니롤, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 겔은 통상적으로 물과 하나 이상의 단쇄 알코올의 혼합물, 하나 이상의 항산화제; 및 하나 이상의 완충제를 포함하는 일차 비히클을 포함하고, 여기서 (i) 겔의 pH는 약 pH 7 내지 약 pH 8.5이고, ii) 겔은 피검체의 피부 표면에 적용하기에 적합하다. 일 구체예에서, 로피니롤은 유리 염기 로피니롤이다. 다른 구체예에서, 로피니롤은 로피니롤의 약제학적으로 허용되는 염이다 (예컨대, 로피니롤 HCl). 로피니롤의 바람직한 농도 범위는 약 0.5 내지 약 10 중량%의 로피니롤 유리 염기 당량이고, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%의 로피니롤 유리 염기 당량의 농도이다.
본 발명의 제형 중 단쇄 알코올은, 예를 들어 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 및 이들의 혼합물일 수 있다. 단쇄 알코올, 예를 들어 알코올의 바람직한 농도 범위는 약 30 내지 약 70 중량%의 농도이고, 여기서 물은 약 10 내지 약 60 중량%의 농도로 존재한다. 물은 충분한 양(quantum sufficiat (q.s.))으로 첨가될 수 있어서, 그 양은 본 발명의 교시에 비추어 당업자에 의해 결정될 수 있는 바와 같이 다양할 수 있다. 단쇄 알코올, 예를 들어 알코올의 더욱 바람직한 농도 범위는 약 40 내지 약 60 중량%이고, 여기서 물은 약 10 내지 약 40 중량%의 농도로 존재한다.
본 발명의 겔 제형은 비-휘발성 용매 (예를 들어, 글리콜 또는 글리세린)를 추가로 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 글리콜은 프로필렌 글리콜이다. 비-휘발성 용매(들), 예를 들어 프로필렌 글리콜의 바람직한 농도 범위는 약 10 내지 약 60 중량%의 농도이고, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 40 중량%의 농도이다.
추가로, 본 발명의 겔 제형은 겔화제(들)를 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 겔화제로는 개질된 셀룰로오스 (예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 및 카르복시메틸 셀룰로오스), 및 검이 있으나 이로 제한되지 않는다. 겔화제(들), 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로오스의 바람직한 농도 범위는 약 0.5 내지 약 5 중량%의 농도이고, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 3 중량%의 농도이다.
본 발명의 겔 제형은 투과 증진제(침투 증진제)도 추가로 포함할 수 있다. 투과 증진제(들)의 바람직한 농도는 약 0.1 내지 약 10 중량%의 농도이고, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 7 중량%의 농도이다. 일 구체예에서, 투과 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르와 미리스틸 알코올의 각각 5:1 중량/중량비의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 겔 제형의 항산화제(들), 예를들어 나트륨 메타비설파이트의 바람직한 농도 범위는 약 0.01 내지 약 5 중량%의 농도, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 농도이다.
본 발명의 겔 제형의 완충제(들), 예를들어 트리에탄올아민의 바람직한 농도 범위는 약 1 내지 약 10 중량%의 농도, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 5 중량%의 농도이다. 그러나, 완충제의 농도는 본원의 하기에 추가로 기재되는 바와 같이 다양할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 겔 제형은 약 0.5 내지 약 5 중량%의 로피니롤 유리 염기 당량의 치료적 유효량의 로피니롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일차 비히클은 약 10 내지 약 60 중량%의 물, 약 30 내지 약 70 중량%의 에탄올, 약 10 내지 약 60 중량%의 프로필렌 글리콜, 및 약 0.1 내지 약 10 중량%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르와 미리스틸 알코올의 5:1(중량 대 중량) 혼합물을 포함할 수 있다. 일차 비히클은 약 0.5 내지 약 5 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스로 겔화될 수 있다. 항산화제는 약 0.01 내지 약 5 중량%의 나트륨 메타비설파이트를 포함한다. 또한, 완충제는 약 1 내지 약 10 중량%의 트리에탄올아민을 포함하고, 상기 겔의 pH는 약 pH 7 내지 약 pH 9, 바람직하게는 약 pH 7 내지 pH 8.5이다.
본 발명의 바람직일 구체예는 비-밀봉(non-occlusive) 치료법의 경피 적용을 위한 겔 제형이다. 이러일 구체예에서, 경피 전달 방법 또는 시스템은 구조적 수단에 의해 피부 또는 점막 표면이 대기와 접촉하는 것을 막지 않고, 예를들어 피부 또는 점막 표면에서 겔 제형을 유지시키는데 사용되는 지지 층(backing layer)이 존재하지 않는다.
본 발명의 제형은 단위 용량 컨테이너(들)로 제공될 수 있다. 이러한 컨테이너는 통상적으로 내부 표면 및 외부 표면을 포함하고, 본 발명의 제형은 컨테이너의 내부 표면에 의해 포함된다. 선택된 구체예에서, 컨테이너는 패킷 또는 바이얼이고, 컨테이너의 내부 표면은 라이너(liner)를 추가로 포함할 수 있다. 예를들어, 일 구체예에서, 컨테이너는 가요성의 포일 패킷이고, 라이너는 폴리에틸렌 라이너이다. 대안적으로 또는 추가로, 본 발명의 제형은 다중 용량 컨테이너(들)로 제공될 수 있다. 이러한 다중 용량 컨테이너는 통상적으로 내부 표면 및 외부 표면을 포함하고, 약제학적 약물 전달을 위한 겔은 컨테이너의 내부 표면에 의해 포함된다. 다중 용량 컨테이너는 예를들어 고정되거나 가변적인 계량된 용량을 분배할 수 있다. 다중 용량 컨테이너는 예를들어 저장 에너지 계량의 용량 펌프 또는 수작업의 계량된 용량 펌프일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 물, 짧은 사슬의 알코올 및 하나 이상의 완충제를 포함하는 히드로알코올성 비히클 중에 치료학적 유효량의 로피니롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 약물 전달을 위한 조성물을 포함한다. 이러한 조성물에서, 조성물의 pH는 통상적으로 약 pH 7 내지 약 pH 8.5이다. 또한, 히드로알코올성 비히클 중의 로피니롤의 피부를 가로지르는 경피 유량 (예를들어, 순간적 유량)은 본질적으로 동등한 기간에 걸쳐 본질적으로 동등한 pH의 수성 용액 (즉, 단쇄 알코올 용매 또는 기타 공용매를 지니지 않는 용액) 중의 동등한 농도의 로피니롤의 경피 유량보다 크고, 여기서 상기 피부는 유량 속도 조절 막이다. 이러한 약제학적 전달을 위한 조성물은 본원에 기재된 성분을 추가로 포함할 수 있고, 예를들어 히드로알코올성 비히클은 항산화제(들)을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 히드로알코올성 비히클이 겔화되는 것과 같이 다양한 방법으로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 예를들어 피부 및 점막 조직으로의 적용(예를들어, 비내 또는 좌제)을 포함하는 경피 적용에 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 물 및 짧은 사슬의 알코올을 포함하는 히드로알코올성 비히클 중에 치료적 유효량의 로피니롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 약물 전달을 위한 조성물을 포함한다. 이러한 조성물에서, 로피니롤은 약 pKa 9.7의 물에서의 로피니롤의 이론적 pKa에 비해 약 8.0 이하의 겉보기 pKa를 지닌다. 몇몇 구체예에서, 로피니롤은 약제학적으로 허용되는 염 (예를들어, 로피니롤 HCl)이다. 이러한 약제학적 전달을 위한 조성물은 본원에 기재된 성분을 추가로 포함할 수 있고, 예를들어 히드로알코올성 비히클은 항산화제(들), 공용매(들), 투과 증진제(들), 완충제(들), 및/또는 겔화제(들)을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 히드로알코올성 비히클이 겔화되는 것과 같이 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 예를들어 피부 및 점막 조직으로의 적용(예를들어, 비내 또는 좌약)을 포함하는 경피 적용에 사용될 수 있다.
한 추가 양태에서, 본 발명은 약제학적 약물 전달을 위한 본원에 기재된 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 일 구체예에서, 제조 방법은 성분을 혼합하여 겔의 pH가 약 pH 7 내지 약 pH 8.5인 균일한 겔을 생성시키는 것을 포함한다 (예시적인 성분은 치료학적 유효량의 로피니롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 물, 하나 이상의 짧은 사슬의 알코올 및 하나 이상의 겔화제를 포함하는 일차 비히클; 하나 이상의 항산화제; 및 하나 이상의 완충제를 포함하나, 이에 제한되지는 않음). 이러한 방법은 본원에 기재된 추가 성분의 첨가를 포함할 수 있고, 예를들어 히드로알코올성 비히클은 항산화제(들), 공용매(들), 투과 증진제(들), 완충제(들), 및/또는 겔화제(들)을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 로피니롤의 약제학적 전달에 적합한 겔을 제공한다. 또한, 제조 방법은 약제학적 조성물을 하나 이상의 컨테이너 (예를들어, 단위 용량 컨테이너 (예를들어, 라이너를 추가로 포함하는 가요성의 포일 패킷) 또는 다중 용량 컨테이너)로 분배하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 활성제를 투여하는 것을 필요로 하는 인간 피검체에 활성제를 투여하는 방법을 포함한다. 예를들어, 상기 방법은 로피니롤의 경피적인 약제학적 전달을 위해 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물의 투여는 예를들어 피부의 표면에 적용되는 겔일 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물의 투여는 단일 투여 또는 나누어진 투여로 적용될 수 있다. 일 구체예에서, 조성물은 로피니롤이 피검체의 혈류에서 치료적 농도를 달성하기에 충분한 양으로 피검체의 피부 표면에 겔의 매일 1회 이상의 투여로 적용된다. 나누어진 투여는 6, 8, 12 또는 24시간의 간격으로 적용될 수 있다. 로피니롤 및 이의 약제학적 염은 신경학적 장애를 포함하는 다양한 질환, 예를들어 운동 장애의 치료에 사용될 수 있다. 예시적인 질환/장애는 파킨슨병, 하지불안 증후군, 뚜렛증후군, 만성 틱장애, 본태성 진전증 및 주의력 결핍 과잉행동 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일 구체예에서, 조성물은 약 3 내지 약 5 중량%의 로피니롤 유리 염기 당량을 지니는 겔이고, 여기서 약 1.0 그램 이하의 겔이 약 50 내지 약 1000 ㎠의 피부 표면적에 매일 적용된다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 약 1.5 중량%의 로피니롤 유리 염기 당량을 지니는 겔이고, 여기서 약 1.5 그램 이하의 겔이 약 70 내지 약 300 ㎠의 피부 표면적에 매일 적용된다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 약 3 중량%의 로피니롤 유리 염기 당량을 지니는 겔이고, 여기서 0.25 그램의 겔이 약 50 내지 300 ㎠의 피부 표면적에 적용된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 항정상태 혈장 로피니롤 농도를 피검체에 제공하는, 로피니롤의 전달을 위한 투여 형태를 포함한다. 일 구체예에서, 항정상태 혈장 수준은 하루 1회 투여에 의해 달성된다. 하루 1회 투여에 의해, 최대에 도달한 혈장 농도가 투여후 약 24시간 이상 (즉, 제 2의 연속적인 투여량의 투여 후) 달성될 수 있다. 이러한 투여 형태에 의해 제공된 지효성 방출은 또한 하루 1회를 초과하여 투여된 경구 투여 형태에 비해 Cmax 대 Cmin의 감소된 비를 제공한다. 본 발명의 투여 형태는, 일 구체예에서, 24시간에 걸쳐 치료적 유효량의 로피니롤의 전달을 통해 예를들어 운동 장애의 연속적인 치료를 제공하는, 하루 1회 투여 형태로 고안된다.
본 발명의 구체예는 로피니롤의 투여량을 포함하는, 로피니롤을 피검체에 전달하기 위한 투여 형태를 포함하고, 상기 투여 형태는 하루 1회 투여를 이용하여 로피니롤의 항정상태 전달을 제공하도록 형성된다. 투여 형태는 피검체의 로피니롤의 혈장 수준 농도가 항정상태(Css)인 경우 약 1.75 미만, 더욱 바람직하게는 약 1.5 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1.3 미만의 Cmax/Cmin의 항정상태 비를 제공한다. 하루 1회 투여는 통상적으로 피검체에서 로피니롤의 항정상태 혈장 농도를 달성하기 위해 적어도 약 2일 연속 (즉, 2일 연달아)으로 수행된다. 일 구체예에서, 투여 형태는 약 0.5 내지 약 10 중량%의 로피니롤 유리 염기 당량의 로피니롤의 투여량을 포함하고, 상기 투여 형태는 경피 투여 (통상적으로, 비-밀봉성 경피 약물 전달)를 위해 형성된 약제학적 조성물이다.
본 발명의 구체예는 또한 로피니롤의 투여량을 포함하는, 로피니롤을 피검체에 전달하기 위한 투여 형태를 포함하고, 상기 투여 형태는 하루 1회 투여를 이용하여 로피니롤의 항정상태 전달을 제공하도록 형성된다. 투여 형태는 약 8 시간 이상, 더욱 바람직하게는 약 10 시간 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 12시간 이상의 Cmax 대 Cmin의 항정상태 변동을 제공하고, 여기서 피검체의 로피니롤의 혈장 수준 농도는 항정상태(Css)이다. 하루 1회 투여는 통상적으로 로피니롤의 항정상태 혈장 농도를 달성하기 위해 적어도 약 2일 연속 (즉, 2일 연달아)으로 수행되고, 이는 요망되는 치료 과정 동안 지속된다. 일 구체예에서, 투여 형태는 약 0.5 내지 약 10 중량%의 로피니롤 유리 염기 당량의 로피니롤의 투여량을 포함하고, 여기서 투여 형태는 경피 투여 (통상적으로, 비-밀봉성 경피 약물 전달)을 위해 형성된 약제학적 조성물이다.
본 발명의 투여 형태는 예를들어 장애 또는 질환 (예를들어, 운동 장애)의 치료에 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 장애 또는 질환을 치료하는 약제의 제조에도 사용될 수 있다.
본 발명은, 한 양태에서, 하루에 1회 투여를 허용하는 충분한 기간에 걸친 로피니롤의 조절된 지효성 방출을 제공한다. 상기 기재된 바와 같이, 일 구체예에서, 투여 형태는 경피 적용을 위해 형성된 조성물이다. 또 다른 구체예에서, 투여 형태는 예를들어 공지된 제형화 방법에 비추어 명세서의 지침에 따라 형성된 로피니롤 제형을 포함할 수 있다 (예를들어, 미국특허 5,156,850호, 제 6,485,746호, 제 6,770,297호, 제 6,861,072호, 제 6,946,146호, 제 6,974,591호, 제 6,987,082호, 제 6,994,871호, 제 7,008,641호, 및 제 7,022,339호 참조).
본 발명의 상기 목적 및 기타 목적은 본원에 제시된 교시내용에 비추어 당업자에게 명백할 것이다. 예를들어, 겔 내의 로피니롤의 농도, 하루에 적용되는 겔의 양, 및 겔이 적용되는 표면적은 본 출원의 교시내용 및 치료되는 피검체의 치료적 필요에 비추어 당업자에 의해 다양화될 수 있다.
2.1.0 본 발명의 예시적 제형 및 이의 성분
2.1.1 경피 제형
본 발명의 제형의 활성 성분은 인돌론 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 바람직한 인돌론 화합물은 로피니롤 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 로피니롤의 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 로피니롤 HCl이다. 전통적으로, 로피니롤은 치료가 필요한 환자에게 경구 전달되어 왔다 (예를들어, REQUIP® (SmithKline Beecham, Middlesex UK)). 본 발명의 원조로 수행된 최초 실험에서 로피니롤 유리 염기가 우수한 피부 투과 특성을 지니는 것이 입증되었다 (예를 들어, 실시예 1; 도 1 및 도 2 참조). 본원에 기재된 로피니롤 제형은 로피니롤의 치료적 전달에 사용되는 경피 겔 조성물에 충분한 경피 유량을 제공하였다. 최초 연구에서, 로피니롤의 약제학적으로 허용되는 염은 이의 천연의 실질적으로 양성자 첨가된 형태에서 피부 투과 특성을 입증하지는 않았으나; 본원의 하기 기재된 제형의 변형은 약제학적으로 허용되는 염에 대해 우수한 투과 특성 및 화학적 안정성을 발생시켰다.
몇몇 구체예에서, 로피니롤은 히드로알코올성 비히클에서 제형화된다. 이러한 히드로알코올성 비히클의 성분은 짧은 사슬의 알코올 (예를들어, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 및/또는 이들의 혼합물) 및 물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 통상적으로, 짧은 사슬의 알코올(들) 및 물이 일차 용매로 고려된다. 추가의 약제학적으로 허용되는 용매가 또한 제형에 포함될 수 있다. 또한, 히드로알코올성 비히클은 공용매, 예를들어 비휘발성 공용매를 포함할 수 있다. 비휘발성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 글리세린, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌 글리콜, 및/또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 원조로 수행된 실험은 로피니롤의 약제학적으로 허용되는 염 (예를들어, 로피니롤 HCl)의 경피 투과가 제형이 동일한 pH인 경우 제형 내의 로피니롤 염의 농도에 민감하다는 예기치 않은 결과를 제공하였다 (예를들어, 실시예 4, 도 5 참조). 로피니롤 HCl의 보다 낮은 농도의 제형 (즉, 1.7%)에서의 로피니롤의 축적적인 경피 투과는 로피니롤 HCl의 보다 높은 농도의 제형 (즉, 3.4%)을 이용한 로피니롤의 경피 투과의 약 75%였다. 로피니롤의 약제학적으로 허용되는 염 (예를들어, 로피니롤 HCl)을 이용하여 보다 높은 백분율의 경피 투과를 수득하는 것의 한 이점은 겔 제형으로 치료되는 피검체의 혈액에서 로피니롤의 필요한 항정상태 농도를 달성하는 능력을 유지시키면서 보다 적은 농도의 로피니롤을 이용하여 약제학적으로 효과적인 겔 제형을 제조하는 능력이다. 또한, 본원에 기재된 실험에 의해 예시된 투과의 차이는 로피니롤 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제형의 제조에 있어서 유연성을 허용하여, 예를들어 유리 염기 형태, 약제학적으로 허용되는 염 형태, 또는 이들의 혼합 형태에서 로피니롤의 제형 농도를 선택함으로써, 로피니롤의 혈장 농도에 대한 특이적이고 치료적인 항정상태 표적 범위를 달성하게 한다.
본 발명의 원조로 수행된 실험에서 히드로알코올성 비히클이 로피니롤의 pKa에 있어서 명백한 전환을 야기시킨다는 예기치 않은 발견이 입증되었다 (예를들어, 실시예 3, 도 4A, 도 4B; 실시예 6, 도 9 참조). 히드로알코올성 비히클에서의 pKa 전환은 본 발명의 제형에 이점을 제공하고, 이는 제형의 pH의 인간 피부의 생리적 pH에 밀접한 pH 값으로의 조정을 촉진하는 것을 돕는다. 또 다른 이점은 피부의 정상 pH 범위로의 pKa의 전환이 본 발명의 제형의 경피 투여에 의해 야기될 수 있는 피부 자극의 가능성을 감소시키는 것을 도울 수 있다는 점이다. 또한, 관찰된 pKa 전환은 경피 적용에 유용한 로피니롤의 제형에 첨가되는 완충제의 양을 감소시키는 것을 도울 수 있다.
본 발명의 히드로알코올성 비히클은 예를들어 겔화제의 첨가에 의해 겔화될 수 있다. 본 발명의 적절한 겔화제는 카보머(carbomer), 카보머 유도체, 카르복시에틸렌, 폴리아크릴산 (예를들어, 카르보폴(Carbopol®) (Noveon Ip Holdings Corp. Cleveland, Ohio)), 개질된 셀룰로오스 (예를들어, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 및 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 유도체, 검 (예를들어, 아라비아 검, 잔탄 검, 구아 검, 카라게난(carragenan) 및 알기네이트), 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카르보폴의 동의어는 카보머, 폴리(1-카르복시에틸렌) 및 폴리(아크릴산)을 포함한다. 본 명세서의 교시내용에 비추어, 당업자는 본 발명의 실시에 적합한 기타 겔화제를 확인할 수 있을 것이다. 겔화제는, 예를들어 조성물의 중량에 대해 약 1 내지 약 10 중량%로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 겔화제는 조성물의 중량에 대해 약 0.5 내지 약 5 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 3 중량%로 존재한다.
본 발명을 지지하는데 수행된 실험으로부터 수득된 또 다른 예상치 못한 발견은, (실시예 2, 도 3; 실시예 6, 도 8, 도 9) 약 pH 7 내지 약 pH 8.5의 pH 값을 갖는 제형에서 로피니롤의 생체이용가능성이 크게 증가했다는 것이다. 따라서, 히드알코올 비히클중의 로피니롤의 겉보기 pKa 근처의 표적 범위에서 pH를 유지하는 것이 바람직한 것으로 보인다 (즉, 약 pH 7 내지 약 pH 8.5의 범위). 따라서, 완충제 (또는 완충 시스템)은 표적 범위에서 제형의 pH를 유지할 수 있어야 한다. 일부 완충제의 첨가 후, 표적 범위의 pH 값을 달성하기 위한 제 2 제제의 첨가에 의한 pH의 추가의 조절이 바람직할 수 있다. 본 발명의 조성물이 약제학적 용도에 관한 것이라는 점에 있어서, 완충제 또는 완충 시스템은 실질적으로 조성물이 도포되는 피부 또는 점막 조직을 자극하지 않아야 한다. 완충제는 유기 및 무기 완충제를 포함한다. 예시적인 완충제는 비제한적으로, 포스페이트 완충 용액, 카보네이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제, 수산화나트륨, 염산, 락트산, 타르타르산, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민 및 아미노메틸아민을 포함한다. 궁극적으로, 완충제는 요구되는 표적 pH 범위를 달성하기 위한 농도로 사용된다; 따라서, 완충제의 중량% 양은 본 명세서의 교시의 관점에서 당업자에 의해 결정될 수 있는 바와 같이 다양할 수 있다. 용액중의 완충제 또는 완충 시스템은 예를 들어, 주어진 제형내에서 100% 이하의 물을 대체할 수 있다. 특정 완충제 (pH 개질제)의 농도는 로피니롤의 투과 및 경피 생체이용가능성에 현저한 영향을 미치지 않는 것으로 보인다 (예를 들어, 실시예 7, 도 10 및 도 11 참조).
본 발명을 지지하는데 수행된 실험으로부터 수득된 또 다른 예상치 못한 결과는 로피니롤의 더 높은 %의 경피 투과가 항산화제의 존재하에 관찰된다는 점이다 (예를 들어, 실시예 5, 도 6 및 도 7 참조). 항산화제 (예를 들어, 나트륨 메타비설파이트)의 존재는 로피니롤의 경피 투과를 통한 생체이용가능성을 향상시켰다. 본 발명의 제형중의 항산화제의 존재는 또한, 안정하고 약제학적으로 허용되는 로피니롤의 제형을 제공하는 것으로 입증되었다 (예를 들어, 실시예 9 참조). 예시적인 항산화제는 비제한적으로, 토코페롤 및 이의 유도체, 아스코르브산 및 이의 유도체, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 푸마르산, 말산, 프로필 갈레이트, 나트륨 설파이트, 메타비설파이트 (나트륨 메타비설파이트 포함) 및 이의 유도체, 및 EDTA 이나트륨, 삼나트륨 및 사나트륨 염을 포함한다. 항산화제는 전형적으로, 사용된 항산화제(들)에 따라 약 0.01 내지 약 5.0% w/w로 존재한다. 본 발명의 제형의 다른 성분과 같이, 본 조성물이 약제학적 용도와 관련된다는 관점에서, 항산화제(들)는 조성물이 도포되는 피부 또는 점막 조직을 실질적으로 자극하지 않아야 한다.
본 발명의 조성물은 추가로, 투과 증진제(들)을 포함할 수 있다. 투과 증진제는 당해분야에 널리 공지되어 있으며 (예를 들어, 미국특허 5,807,570; 미국특허 6,929,801; PCT 국제 공개 WO 2005/039531; 및 문헌 ["Percutaneous Penetration Enhancers", eds. Smith et al. (CRC Press, 1995)] 참조), 본 발명의 조성물에 사용하기 위해 본원에 제시된 교시 내용의 관점에서 당업자에 의해 선택될 수 있다. 투과 증진제는 비제한적으로, 설폭시드, 계면활성제, 지방 알코올 (예를 들어, 라우릴 알코올, 미리시틸 알코올 및 올레일 알코올), 지방산 (예를 들어, 라우르산, 올레산 및 발레르산), 지방산 에스테르 (예를 들어, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 메틸프로피오네이트, 및 에틸 올레에이트), 폴리올 및 이의 에스테르 및 이들의 혼합물 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트), 아미드 및 질소계 화합물 (예를 들어, 우레아, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 2-피롤리돈), 및 유기산을 포함한다. 예시적인 2-성분 투과 증진제 (디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 및 미리스틸 알코올)의 사용은 실시예에 제시된 제형에 기술되어 있다 (예를 들어, 실시예 2, 4, 5, 6 및 7 참조). PCT 국제 공개 WO 2005/039531에는 바람직하게는, 히드로알코올 비히클중의, 투과 증진제로서 특정 비의 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르 및 글리콜의 조합된 사용을 기술하고 있다.
추가의 친양쪽성 및 비-친양쪽성 분자가 투과 증진제로서 사용될 수 있다. 친양쪽성 분자는 불수용성 탄화수소 사슬에 부착된 극성의 수용성 기를 가짐을 특징으로 한다. 일반적으로, 친양쪽성 투과 증진제는 극성의 헤드 기 및 긴 지방족 테일을 갖는다. 이러한 카테고리에는 계면활성제, 단쇄 알코올, 유기산, 하전된 사차 암모늄 화합물이 포함된다. 이러한 친양쪽성 용매의 예로는 부탄디올, 예컨대, 1,3-부탄디올, 디프로필렌 글리콜, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 트리- 및 디에틸렌 글리콜의 카르복실산 에스테르, 6 - 18 C 원자의 폴리에톡실화된 지방 알코올 또는 2,2-디메틸-4-히드록시메틸-1,3-디옥솔란 (솔케탈 (Solketal®) ) 또는 이러한 용매의 혼합물이 있다.
특정 작업 이론에 제한되지 않으면서, 비-친양쪽성 투과 증진제는 약물을 포어, 땀샘 및 모낭, 및 특히, 각질층의 세포간 공간으로 "션팅 (shunting)"함으로써 작용하는 것으로 여겨진다 (Asbill et al., 2000, "Enhancement of transdermal drug delivery: chemical and physical approaches, "Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 17:621-58). 후자에 있어서, 각질층에서 세포간 도메인의 다양한 생화학적 환경을 지니는 각질층의 단백질성 세포내 매트릭스는 약물이 표피의 심부 (예를 들어, 배아층) 및 진피에 도달하기 전에 약물에 큰 장벽을 제공한다. 각질층으로 일단 흡수되면, 비-친양쪽성 투과 증진제의 효과는 각질층의 생화학적 환경의 용매 포텐셜 (즉, 비결정질 형태로 약물을 유지하고자 하는 각질층의 능력)를 변형시키고, 세포간 지질 영역의 정렬된 구조를 교란시키는 것을 포함한다 (예를 들어, 지방산의 평행한 탄소 사슬 사이에 비-친양쪽성 투과 증진제 분자를 삽입함에 의해). 비제한적으로 단지 실례를 위한 것으로, 예시적인 비-친양쪽성 투과 증진제로는 1-메톤, 이소프로필 미리스테이트, 디메틸 이소소르비드, 카프릴 알코올, 라우릴 알코올, 올레일 알코올, 이소프로필 부티레이트, 이소프로필 헥사노에이트, 부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 발레에이트, 에틸 올레에이트, d-피페리톤, d-풀로겐, n-헥산, 시트르산, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 메탄올, 부탄올, 3차-부탄올, 옥탄올, 미리스틸 알코올, 메틸 노네노일 알코올, 세틸 알코올, 세테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 미리스트산, 스테아르산 및 이소프로필 팔미테이트가 있다.
다른 비-친양쪽성 투과 증진제는 일정한 검정, 예를 들어, 프란즈 확산 세포를 사용하여 쥐, 돼지 및 사람 피부에서 시험관내 피부 투과 연구를 이용하여 확인될 수 있다 (문헌 [Franz et al., "Transdermal Deliver" In; Treatise on controlled Drug Delivery. A. Kydonieus. Ed. Marcell Dekker: New York, 1992; pp 341-421] 참조). 카란드 및 미트라고트리의 고처리량 방법을 포함하여 증진제를 평가하기 위한 다른 많은 방법이 당 분야에 공지되어 있다 (Karande and Mitragotri, 2002, "High throughput screening of transdermal formulations" Pharm Res 19:655-60, and Karande and Mitragotri, 2004, "Discovery of transdermal penetration enhancers by high-throughput screening").
본 발명에 사용하는데 적합한 비-친양쪽성 투과 증진제는 약제학적으로 허용되는 비-친양쪽성 투과 증진제이다. 약제학적으로 허용되는 비-친양쪽성 투과 증진제는 유해한 효과 없이 인간 환자의 피부에 적용될 수 있다 (즉, 사용된 수준에서 낮거나 허용가능한 독성을 가짐).
본원에 기술된 방법 및 장치를 사용하는데 적합한 비-친양쪽성 투과 증진제는 비제한적으로, 하기 부류로부터의 증진제를 포함한다: 지방 장쇄 알코올, 지방산 (선형 또는 분지형); 테르펜 (예를 들어, 모노, 디 및 세퀴테르펜; 탄화수소, 알코올, 케톤); 지방산 에스테르, 에테르, 아미드, 아민, 탄화수소, 알코올, 페놀, 폴리올.
조성물중에 존재하는 투과 증진제의 양은 많은 인자 예를 들어, 투과 증진제의 강도, 피부 투과성의 목적하는 증가, 전달될 약물의 양, 매트릭스중의 약물의 용해성 및 목적하는 투여 속도에 의존적일 것이다. 본 발명의 조성물중의 투과 증진제의 효과는 본 명세서의 교시에 따라 당업자에 의해 평가될 수 있다 (예를 들어, 본원 하기의 재료 및 방법 섹션에서 투과 연구 방법 참조). 본 발명의 조성물중의 투과 증진제(들)의 바람직한 범위는 일반적으로 약 0.1% 내지 약 10% (w/w)이다.
실시예 8 (표 14)는 로피니롤 치료가 필요한 피검체의 피부 표면에 도포하기 위한 겔의 일부 구체예에 대한 일반적인 제형화 가이드라인이다. 이들 제형에서, 경피 겔 제형의 일차 비히클은 겔화된 히드로알코올 혼합물 (예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스로 겔화된 에탄올/물)이다. 본 발명의 경피 겔 제형은 약제학적 유효량의 활성 약물 (예를 들어, 로피니롤)을 함유하며, 전형적으로 약 7.0 내지 약 9.0, 더욱 바람직하게는, 약 7.0 내지 약 8.5, 더욱 바람직하게는, 약 7.5 내지 약 8.5의 최종 pH를 갖는다.
본 발명의 조성물의 바람직한 일반적인 성분이 상기에 기술되어 있지만, 추가적인 성분은 본원에 제시된 교시 내용의 관점에서 당업자에 의해 포함될 수 있다. 추가의 성분으로는 비제한적으로, 습윤제, 수분제, 계면활성제, 방향제 및 연화제가 있다.
일 양태에서, 본 발명은 피검체로의 경피 도포를 통해 로피니롤을 전달할 수 있으며, 로피니롤의 경구 정제에 필적하거나 이보다 우수한 전신 흡수율을 달성할 수 있는 로피니롤의 겔 제형에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 로피니롤의 지효성 경피 전달을 달성하기 위한 투과 증진제의 조합물의 용도를 기술한다. 전형적으로, 본 발명의 제형에 사용된 부형제 및 투과 증진제는 일람표 또는 CFR 목록에 있으며; 따라서, 특별한 독성 연구는 요구되지 않는다. 경피용으로 적합한 본 발명의 겔 제형은 경구 정제 투여에 대한 대체안이다. 이러한 제형은 투여 요법에 융통성을 부여하면서 (예를 들어, 매 8시간 마다의 경구 정제와 비교하여 하루 1회 투여), 로피니롤의 일정하고, 지속적으로 원활한 로피니롤의 혈장내 수준을 전달하는 이점을 제공한다. 또한, 본 발명의 겔 제형은 로피니롤이 필요한 피검체 예를 들어, 종종 복합 치료되고, 때때로 경구 투여 형태를 삼키기 어려운 노인 환자에게 로피니롤을 투여하기 위한 대체 경로를 제공한다. 본 발명의 겔 제형은 투여를 용이하게 하고, 피검체에 대한 정확한 투여량을 보장하기 위해 단위-용량 패키징 (예를 들어, 진공 계량된-용량 펌프 또는 단일 사용 파우치)에 사용하기 위해 제공될 수 있다.
또한, 바람직한 투여 방법이 본원에 기술되어 있지만 (예를 들어, 피부 표면으로 투여하기 위한 겔 조성물), 본 발명의 조성물은 본원에 제시된 교시 내용의 관점에서 당업자에 의해 결정될 수 있는 바와 같은 경피 도포 (예를 들어, 비내 전달 또는 좌제 전달)에 사용하기에 광범위하게 적합하다.
추가의 투여 형태
상기 기술된 바와 같이, 본 발명은 요구되는 용량의 로피니롤로 이루어진 투여 형태를 제공하며, 여기서, 투여 형태는 로피니롤의 지효성 방출을 제공한다. 일반적으로, 투여 형태는 연장된 기간에 걸쳐 로피니롤의 전달을 제공하여, 약물의 1일 1회 투여를 가능하게 한다. 투여 형태는 또한, 비교적 더 적고/거나 감소된 부작용 (예를 들어, 위장 부작용)을 초래하는 방식으로 로피니롤을 전달할 수 있다.
본 발명의 예시적인 경피 투여 형태에 대해 의태된 로피니롤 전달 프로필이 도 13에 예시되어 있다. 도 13은 5일 연속 동안의 로피니롤 경피 투여에 대한 1주간에 걸쳐 예측된 혈장 농도를 나타낸다. 예측된 혈장 농도는 1일 1회 35 cm2 피부 면적에 걸쳐 도포된 3.4% 로피니롤 HCl 강도에서 0.2g의 겔 투여에 대한 자극에 의해 달성되었다. 자극은 두개의 유입 상이 존재한다는 (시험관내 인간 피부 투과 연구로부터의) 가설에 기초한다: 4.5 ㎍/cm2/hr의 더 빠른 유속을 갖는 제 1 폭발 (burst), 및 2.75 ㎍/cm2/hr의 더 느린 유속을 갖는 제 2 유지. 도면의 데이타는 항정상태에서 약 5.2 ng/ml의 Cmax, 약 4.1 ng/mg의 Cmin 및 약 4.6 ng/ml의 Css를 나타낸다. 항정상태에서의 Cmax/Cmin 비는 약 1.27이다. 또한, 도 13에서 항정상태에서 Cmin에 대한 Cmax의 총 변동 시간은 약 15시간이며, Cmax에 대한 Cmin의 총 변동 시간은 약 9시간이다.
본 발명의 투여 형태에 대한 로피니롤 전달 프로필의 이러한 예는 연속 5일 동안 경구 투여에 의해 전달된 로피니롤의 표준 경구 투여 형태에 있어서 1주일에 걸쳐 예측된 혈장 농도에 필적할 수 있다. 도 12에 제시된 예측된 혈장 농도는 매 8시간마다 (즉, 1일 3회) 제공된 로피니롤의 2 mg 정제의 투여 의태에 의해 달성되었다. 도면의 데이타는 항정상태에서, 약 5.5 ng/ml의 Cmax, 약 2.7 ng/ml의 Cmin, 및 약 4.1 ng/ml의 Css를 나타낸다. 이러한 경구 투여 형태에 있어서 Cmax/Cmin 비인 약 2.04는 도 13에 도시된 본 발명의 투여 형태에 있어서 Cmax/Cmin 비 보다 비교적 높다. 또한, 도 12에서 Cmin에 대한 Cmax의 항정상태 변동은 약 6.5시간이며, Cmax에 대한 Cmin 변동은 약 1.5시간이다. 따라서, Cmin에 대한 Cmax의 항정상태 변동이 도 13에서 상기 입증된 바와 같이 본 발명의 투여 형태에서 보다 표준 경구 투여 형태에서 비교적 더 빠르다.
도 14 및 15에 도시되고, 실시예 12에 기술된 전술한 의태된 전달 프로필 및 실제 약물동력학적 프로필로부터, 본 발명이 로피니롤의 1일 1회 투여를 허용하게 하는 프로필을 갖는 투여 형태를 제공함이 분명하다. 도 13 및 15에 도시된 프로필은 1일 1회 투여 형태를 제공하며, 여기서, (i) 로피니롤의 피검체 혈장 수준 농도가 항정상태일 때, Cmax/Cmin의 항정상태 비는 약 1.75 미만, 더욱 바람직하게는, 약 1.5 미만, 더욱 바람직하게는, 약 1.3 미만이며; (ii) 로피니롤의 피검체의 혈장 수준이 항정상태일 때, Cmin에 대한 Cmax의 항정상태 변동 시간은 약 8시간 초과, 더욱 바람직하게는, 10시간 초과, 더욱 바람직하게는, 12시간 초과이며; (iii) Cmax에 대한 Cmin의 항정상태 변동은 약 9시간 미만이다. 본 발명의 지효성 방출 투여 형태는 예를 들어, 1일 1회 투여를 이용하여 연장된 기간에 걸쳐 치료학적 유효 농도의 로피니롤의 제어된 전달을 제공한다.
또한, 바람직한 투여 형태가 본원에 기술되어 있지만, 본 발명의 조성물의 추가의 투여 형태는 본원에 제시된 교시 내용의 관점에서 당업자에 의해 결정될 수 있다.
2.2.0 제조 및 패키징
본 발명의 조성물을 제조하거나 제작하는 예시적인 방법이 본원에서 하기 재료 및 방법 섹션에 개시되어 있다. 본 발명의 조성물을 제조하는 방법에 대한 변형은 본원에 포함된 교시에 비추어 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 겔 제형을 제조하는 방법은 간단하며 적합한 혼합 장비를 이용하여 밀폐된 컨테이너에서 수행되는 것이 통상적이다. 예를 들어, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르, 및 미리스틸 알코올을 약한 진공 및 질소 블랭키팅(blanketing) 하에 제1 컨테이너 (반응 컨테이너)에서 투명한 용액이 형성될 때까지 혼합시킨다. 용매를 탈기시키는 방법은 진공을 적용하는 질소 살포를 포함한다. 동시에, 나트륨 메타비설파이트를 별도의 컨테이너에서 물 일부에 용해시킨 다음, 제1 용액에 첨가하여 히드로알코올 용액을 제조한다. 로피니롤을 히드로-알코올 용액에 첨가한다. 이후 고정된 양의 트리에탄올아민을 첨가하여 pH를 최종 값 (예컨대, 약 pH 8.0)으로 만든다. 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가하여 용액을 겔화시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스가 완전히 팽창할 때까지 교반한다.
본 발명의 조성물은 펌프-팩, 브러시, 스왑, 손가락, 손, 분무 장치 또는 다른 적용기를 포함하나 이로 제한되지 않는 다양한 수단을 이용하여 피부 표면 또는 점막 표면에 적용될 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 본 발명의 조성물을 적합한 컨테이너에 분배시키는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 예를 들어 단위 용량 또는 다중-용량 컨테이너에 패키징될 수 있다. 컨테이너는 통상적으로 조성물을 함유하는 내부 표면을 규정한다. 임의의 적합한 컨테이너를 이용할 수 있다. 컨테이너의 내부 표면은 라이너를 추가로 포함할 수 있거나, 컨테이너 표면을 보호하고/거나 조성물이 컨테이너의 내부 표면과 접촉함에 의해 발생할 수 있는 부작용으로부터 조성물을 보호하기 위해 처리될 수 있다. 예시적인 라이너 또는 코팅 물질로는 고밀도 폴리에틸렌, 저밀도 폴리에틸렌, 극저밀도 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 공중합체, 열가소성 엘라스토머, 실리콘 엘라스토머 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 나일론, 유연성 폴리비닐클로라이드, 천연 고무, 합성 고무, 및 이들의 조합물이 있으나, 이로 제한되지 않는다. 라이너 또는 코팅 물질은 보통 조성물에 실질적으로 불투과성이며 조성물의 개별적인 성분에 통상적으로 불투과성이다.
다수 유형의 컨테이너가 당 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 파괴될 수 있는 장벽을 지니는 패킷 (참조, 예를 들어 미국특허 3,913,789, 4,759,472, 4,872,556, 4,890,744, 5,131,760 및 6,379,069), 단일-용도 패킷 (참조, 예를 들어 미국특허 6,228,375 및 6,360,916), 구부러진 유로 밀봉 (참조, 예를 들어 미국특허 2,707,581, 4,491,245, 5,018,646 및 5,839,609), 및 다양한 밀봉 밸브 (참조, 예를 들어 미국특허 3,184,121, 3,278,085, 3,635,376, 4,328,912, 5,529,224, 및 6,244,468)가 있다. 단위 용량 컨테이너의 한 예로는 폴리에틸렌 라이너를 지니는 가요성 포일 패킷이 있다.
본 발명의 조성물용 컨테이너/전달 시스템은, 예를 들어 고정되거나 가변적인 계량된(metered) 용량 사용을 제공하는 다중-용량 컨테이너도 포함할 수 있다. 다중-용량 컨테이너는 계량된 용량 에어로졸, 저장-에너지 계량된 용량 펌프 또는 수동식 계량된 용량 펌프를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 바람직일 구체예에서, 컨테이너/전달 시스템은 피검체의 피부에 도포되는 본 발명의 조성물의 계량된 용량을 전달하기 위해 이용된다. 계량된 용량 컨테이너는, 예를 들어 도포되는 용량의 양 및/또는 균일성을 정확하게 제어하는 발동 노즐을 포함할 수 있다. 전달 시스템은, 예를 들어 펌프 팩에 의해서나 추진제 (예컨대, 탄화수소, 히드로플루오로카본, 질소, 니트러스 옥사이드, 또는 이산화탄소)를 이용하여 추진될 수 있다. 바람직한 추진제로는 클로로플로오로카본 보다 환경친화적인 것으로 고려되는 히드로플루오로카본 (예컨대, 히드로플루오로알칸) 족의 것들이 있다. 예시적인 히드로플루오로알칸으로는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFC-134(a)), 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFC-227), 디플루오로메탄 (HFC-32), 1,1,1-트리플루오로에탄 (HFC-143(a)), 1,1,2,2-테트라플루오로에탄 (HFC-134), 1,1-디플루오로에탄 (HFC-152a) 뿐만 아니라 이들의 조합물이 있으나, 이로 제한되지 않는다. 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFC-134(a)), 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFC-227) 및 이들의 조합물이 특히 바람직하다. 다수의 약제학적으로 허용되는 추진제가 앞서 언급되었으며, 본원에 제시된 교시에 비추어 본 발명의 실시에 이용될 수 있다. 전달 시스템은 용량 균일성을 제공하여야 한다. 바람직일 구체예에서, 양호한 장벽 특성을 지니는 무공기 패키징을 이용하여 로피니롤의 산화를 막는데, 예를 들어, 로피니롤을 포함하는 조성물이 접는 식의 알루미늄 포일에 패키징된 무공기 계량된-용량 펌프가 있다. 이러한 펌프로부터의 정확한 투여가 용량의 재현성을 확보한다.
본 발명의 제형의 용도
본 발명은 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 방법을 포함한다. 로피니롤을 포함하는 본 발명의 조성물을, 예를 들어 역사적으로 로피니롤의 경구 투여(예를 들어, REQUIP®을 이용)에 의해 치료했던 다양한 질환 및/또는 질병 상태의 치료에 이용할 수 있다. 로피니롤 요법을 이용하여 운동 장애 (참조, 예를 들어 미국특허 4,824,860, 5,807,570, 및 6,929,801; 및 "Clinical Pharmacokinetics of Ropinirole," by C. M. Kaye, et al., Clin. Pharmacokinet. 39(4): 2443-254 (2000))를 포함하는 다양한 중추신경계의 질병 및 장애를 치료하였다. 로피니롤을 이용한 치료에 반응을 나타낸 일부 특정 질환/질병 상태로는 파킨슨병, 하지불안 증후군, 뚜렛 증후군, 만성 틱 장애, 본태성 진전증 및 주의력 결핍 과잉행동 장애가 있으나, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 로피니롤 조성물은 치료가 필요한 피검체에 의해 스스로-적용될 수 있거나, 조성물을 보호자 또는 건강 관리 전문가가 적용시킬 수 있다. 조성물은 단일 매일 용량, 다중 매일 용량 또는 분할된 용량으로 적용될 수 있다. 본원에 개시된 로피니롤의 경피 전달은 경구 복용에 비해 다수의 이점을 제공하는데, 이점으로는 로피니롤의 항정상태 혈중 수준을 제공하는 연속적인 전달, 최초-경로 효과의 회피, 및 위장 및 다수의 다른 부작용의 실질적인 회피를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 환자의 수용가능성도, 특히 알약을 삼키기 어려운 집단, 예를 들어 일부 고령 피검체에서 훨씬 개선될 수 있다. 본원에서 하기 실시예 13에 제시된 데이터에 비추어, 본 발명의 조성물을 사용하여 발생되는 피부 자극이 최소화될 것이다.
본 발명의 조성물, 예를 들어 로피니롤을 포함하는 겔 제형의 적용 용이성은 로피니롤의 경구 투여에 비해 여러 이점을 제공한다. 예를 들어, 치료가 필요한 피검체가 스스로-투약할 수 없을 때 (예컨대, 유아 또는 박약자), 경피 전달은 피검체가 알약을 억지로 섭취하고 삼키는 것을 회피한다. 추가로, 본 발명의 조성물의 경피 적용은, 부적절하게 씹고 (예를 들어, 알약이 시간-방출형 제형일 때), 뱉어 내고/거나 토해낼 수 있는 알약에 비해 정확한 투약을 보장한다. 더 많은 용량이 고정된 제형의 농도를 유지하면서 피부에 적용되는 면적을 증가시킴에 의해 투여될 수 있다는 점에서, 용량 점증 또는 적정은 로피니롤 경피용 겔에 의해 특히 촉진된다.
본 발명의 일 구체예에서, 약 3 내지 약 5 중량%의 로피니롤 유리 염기 당량을 지니는 약 1.0 그램 이하의 겔 제형을 약 50 내지 약 1,000 cm2의 피부 표면적에 매일 적용한다. 또 다른 구체예에서, 약 1.5 중량%의 로피니롤 유리 염기 당량을 지니는 약 0.5 그램 이하의 겔 제형을 약 70 내지 약 500 cm2의 피부 표면적에 매일 적용한다. 또 다른 구체예에서, 조성물이 약 3.0 중량%의 로피니롤 유리 염기 당량을 지니는 세트이며, 여기서 0.25 그램의 겔이 약 50 내지 300 cm2의 피부 표면적에 적용된다.
본 발명을 지지하기 위해 수행된 실험은 본 발명의 조성물 중 로피니롤의 생체이용가능성에 기초한 양호한 시험관내/생체내 상호관계를 제공하였다. 이러한 결과는 단지 설명을 목적으로 하는 것이며 시험관내/생체내 비교에 대한 일반적인 기초를 제공하는 것이므로, 제한적인 것으로 고려되어서는 안된다. 첫 번째 실시예로서, 제형 C1 (실시예 2; 3% 로피니롤 유리-염기 당량)의 생체이용가능성에 기초한 시험관내/생체내 상호관계를 다음과 같이 평가할 수 있다. 시험관내 데이터는 로피니롤 경구 흡수에 대한 생체등치(bioequivalence)에 맞는 겔 용량을 평가하기 위해 생체내 조건으로 외삽될 수 있다. REQUIP® 정제를 통상적으로 일당 3-9 mg의 용량으로 투여하며, 이는 50%의 경구 생체이용가능성(BA)을 지닌다 (참조, 예를 들어, REQUIP® Prescribing Information, GlaxoSmithKline, Middlesex UK). 따라서, BA=50%인 일당 6 mg의 중개 경구 용량은 일당 3 mg의 전신 용량을 전달한다. 제형 C1이 약 36%의 경피 생체이용가능성을 지님을 고려할 때, 제형 C는, 0.3 g의 제형 C1 겔이 약 53 cm2의 피부 표면에 걸쳐 도포될 때 6 mg의 경구 용량 (3 mg의 전신 용량)에 생체등치여야 한다. 이것은 매일 9.5 mg의 로피니롤 HCl (8.3 mg의 유리 염기와 같음)의 용량과 일치한다.
테일러 등 (Taylor et al., "Lack of a Pharmacokinetic Interaction at Steady State Between Ropinirole and L-Dopa in Patients With Parkinson's Disease," Pharmacotherapy 19(2): 150-156 (1999))은 반복된 로피니롤의 경구 투여가 (3회의 분할된 용량으로 매일 6 mg) 7.4 ng/ml의 최대 혈장 농도 (Cmax)를 생성하였다고 보고하였다. 로피니롤의 신체 청소율은 약 47 L/h이다 (참조, 예를 들어, REQUIP® Prescribing Information, GlaxoSmithKline, Middlesex UK). 이러한 약물동력학적인 파라미터에 기초하여, 매일 투입율이 하기 방정식으로 산정될 수 있다: Ka = CL × Cp, 여기서 Ka는 매일 투입율이고 (흡수율), CL은 약물 혈장 청소율이고, Cp는 혈장 농도이다. 따라서, 로피니롤에 대한 Ka는 347.8 ㎍/h이다.
임상적인 매일 투입율을 계산할 때, 요구되는 피부 표면은 다음 방정식을 이용하여 결정될 수 있다: S = Ka/Jss, 여기에서 S는 도포되는 피부 표면적이고, Jss는 시험관내 항정상태 약물 유량이다. 본 실시예에서, 제형 C1에 대한 Jss = 1.9 ㎍/cm2h이므로, 183 cm2의 표면적에 상응하고, 이것은 시험관내 경피 생체이용가능성으로부터 예측된 것 보다 3.5배 더 높다. 그러나, 이러한 계산에 이용된 시험관내 로피니롤 유량이 단일 도포에 대해 관찰된 것이므로 아마도 실제보다 낮게 산정되었음을 주목해야 한다 -- 반복된 도포는 더 높은 수준을 제공할 것이다.
대안적으로, 제형 C1의 항정상태 혈장 수준은 항정상태 시험관내 유량, 추정된 피부 도포 표면, 및 로피니롤 청소율을 이용하여 하기 방정식에 따라서 예측될 수 있다: Css = Jss × S/CL, 여기에서 Css는 항정상태에서의 혈장 수준이고, Jss는 항정상태에서 시험관내 유량이고, S는 피부 도포 표면적이고, CL은 약물 혈장 청소율이다. 1.9 ㎍/cm2h의 시험관내 항정상태 유량, 및 47 L/h의 청소율을 이용하여, 50 cm2의 피부에 대한 제형 C1의 경피 적용이 단일 용량 적용 후 1일 동안 2 ng/mL에 도달하고 유지될 것임을 예측할 수 있다. 이 수준은 항정상태에서 로피니롤의 반복된 경구 투여 후 (3회의 분할된 용량으로 6 mg/일) 7.4 ng/mL였던 테일러 등(Taylor et al., 상기 인용됨)에 의해 관찰된 Cmax 보다 3.7배 더 낮다. 그러나, Css는 Cmax 보다 항상 낮으며, 이론적인 혈장 수준은 실제보다 낮게 산출될 것이다. 겔 제형 C1의 반복된 매일 적용은 이론적으로 경구 투여와 유사한 Cmax를 초래하여야 한다. 대안적으로, 겔 양은 3.7배까지 증가될 수 있고 (0.3 g 대신 1 g), 3.7배 더 넓은 피부 면적 (50 cm2 대신 185 cm2)에 도포될 수 있었다.
본 발명의 일 구체예에서, 3-5%의 5 g의 로피니롤 겔 제형 (로피니롤 유리 염기 당량)을 50-500 cm2의 피부 표면에 도포한다. 이러한 결과는 일반적으로, 본 발명의 겔 제형을 이용한 로피니롤 경피 전달의 실행가능성을 입증하는데, 그 이유는, 예를 들어 제형 C1이 3.4%의 HCl 염 강도에 있고 (3% 유리 염기와 동등), 약 0.3-1 g의 겔 (10-34 mg의 로피니롤 HCl 함유, 9-30 mg의 유리 염기에 상응함)이 약 50-185 cm2의 피부 면적에 대해 국소적으로 도포되는 경우, 경구용 정제에 대해 생체등치일 것으로 판단되었기 때문이다.
두 번째 실시예로서, 제형 B2 (실시예 4; 1.5% 로피니롤 유리 염기 당량)의 생체이용가능성에 기초한 시험관내/생체내 상관관계를 본질적으로 상기 개시된 대로 평가하였다. 약 23%의 경피 생체이용가능성을 지니려면, 0.9 g의 겔 제형 B2가 160 cm2의 피부에 대해 국소적으로 도포되는 경우, 제형 B2가 6 mg의 경구 용량 (3 mg의 전신 용량)에 생체등치여야 한다. 이것은 15 mg의 로피니롤 HCl (13 mg의 유리 염기와 동등)의 매일 용량에 상응한다. 상기 개시된 동일한 방법을 적용시키고 제형 B2의 항정상태 시험관내 유량 (0.94 ㎍/cm2/h)을 이용할 때, 7.4 ng/mL의 로피니롤 피크 혈장 수준을 생성하는 이론적인 피부 도포 표면적은 370 cm2이다. 본 실시예에서, 생체등치 표면적은 160 cm2이며, 이것은 피크 혈장 수준으로부터 예측된 것 보다 2.3배 더 낮다. 그러나, 이러한 계산에 이용된 시험관내 로피니롤 유량이 단일 도포에 대해 관찰된 것이므로 아마도 실제보다 낮게 어림되었음을 주목해야 한다 -- 반복된 도포는 더 높은 수준을 제공할 것이다.
대안적으로, 상기 개시된 항정상태 시험관내 유량을 이용하여 제형 B2의 혈장 수준을 예측할 수 있다. 0.94 ㎍/cm2/h의 시험관내 항정상태 유량 및 47 L/h의 청소율을 지닐 때, 160 cm2의 피부에 대한 제형 B2의 적용이 단일 용량 적용 후 1일 동안 3.2 ng/mL에 도달하고 유지될 것임을 예측할 수 있다. 이 수준은 항정상태에서 로피니롤의 반복된 경구 투여 후 (3회의 분할된 용량으로 6 mg/일) 7.4 ng/mL였던 테일러 등(Taylor et al., 상기 인용됨)에 의해 관찰된 Cmax 보다 2.3배 더 낮다. 반복해서 말하자면, Css는 Cmax 보다 항상 낮으며, 이론적인 혈장 수준은 실제보다 낮게 산출될 것이다. 겔 제형 B2의 반복된 매일 적용은 이론적으로 경구 투여와 유사한 Cmax를 초래하여야 한다. 대안적으로, 겔 제형 B2의 양은 2.3배까지 증가될 수 있고 (0.9 g 대신 2 g), 2.3배 더 넓은 피부 면적 (160 cm2 대신 370 cm2)에 도포될 수 있었다.
본 실시예는 본 발명의 조성물, 예를 들어 제형 B2에 의한 로피니롤 경피 전달의 실행가능성을 추가로 설명하는데, 그 이유는 제형 B2가 1.7%의 HCl 염 강도에 있고 (1.5% 유리 염기와 동등), 약 0.9-2 g의 겔 (15-34 mg의 로피니롤 함유)이 160-370 cm2의 피부 면적에 도포되는 경우, 경구용 정제에 대해 생체등치일 것으로 판단되었기 때문이다. 제형 B2는 약물 강도 및 경피 전달에 있어서 양호하게 절충된 제형을 예시한다.
본 발명의 예시적인 조성물을 이용한 로피니롤 경피 전달의 이론적인 평가는, 치료 수준을 달성할 실행가능성, 예를 들어 0.9-2 g의 겔을 1.7%의 로피니롤 HCl (1.5% 유리 염기와 동등)로 160-370 cm2의 피부 표면에 적용시키는 것이 이론적으로 REQUIP®의 6 mg 중간 경구 용량과 유사한 혈장 수준을 제공함을 나타내었다.
시험관내 데이터로부터의 피부 도포 면적 및 겔 양의 이론적인 예측치가 실제보다 낮게 어림될 수 있기 때문에, 본 발명의 제형은, 예를 들어 실시예 11에서 논의되고 실시예 12에서 추가로 시험된 바와 같이, 본 발명의 선택된 제형에 대해 실제 투여 요건을 결정하기 위해 임상적 환경에서 시험될 수 있다. 정확한 투여 요건이 본 명세서의 교시에 비추어, 당업자, 예를 들어 연구에 참여한 의사에 의해 결정될 수 있다. 추가로, 이러한 임상적 시험은 다양한 질환/질병 상태를 치료하기 위한 본 발명의 로피니롤 제형의 치료적 효능에 대한 정보 및 부작용에 대한 정보를 제공한다.
하기 실시예는 본 발명의 구체예를 예시하며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실험
하기 실시예는 본 발명의 제형, 방법 및 장치를 어떻게 제조하고 이용하는지에 대한 완전한 설명 및 기술을 당업자에게 제공하기 위해 기술되며, 발명자들이 발명으로서 여기는 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 사용된 수치 (예컨대, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 확보하려 노력하였으나 일부 실험적인 오차 및 편차가 원인이 될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨도이고, 압력은 대기압 또는 거의 대기압이다.
본 발명에 따라 제공된 조성물은 약제학적 제품에 요구되는 함량 및 순도에 대한 엄격한 명세를 충족한다.
재료 및 방법
제약 및 시약
하기 실시예에 이용된 제약 및 시약은 시판원으로부터 수득될 수 있으며, 예를 들어 하기와 같다: 활성 약물 (예컨대, 로피니롤 (유리 염기 형태 및 로피니롤 히드로클로라이드, PCAS, Oy, Finland); 투과 증진게 (예컨대, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르, TRANSCUTOL®P라고도 불림, Gattefosse Corporation, Paramus, NJ; 우레아, 미리스틸 알코올, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO); 용매 및 공용매 (예컨대, 에탄올, 프로필렌 글리콜, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO); 항산화제 (예컨대, 부틸히드록시톨루엔 (BHT), 부틸히드록시아니솔 (BHA), 나트륨 메타비설파이트, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO); 증점제 또는 겔화제 (예컨대, 히드록시프로필 셀룰로오스, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO); 또는 KLUCEL® (Aqualon Company, Wilmington DE) 히드록시프로필 셀룰로오스, Hercules, Inc., Wilmington, DE); 및 표준 제약 및 화학 시약 (예컨대, 트리에탄올아민, 수산화나트륨, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO).
시험관내 피부 투과 방법론
시험관내 인간 시체 피부 모델은 국소적으로 적용된 약물의 경피 흡수 및 측정 연구에 유용한 도구인 것으로 입증되었다. 이 모델은 피부가 생체내 조건과 통상적으로 일치하는 온도 및 습도에서 유지되도록 하는 특수하게 고안된 확산 세포에 탑재된 인간 시체 피부를 이용한다 (Franz, T.J., "Percutaneous absorption: on the relevance of in vitro data," J. Invest Dermatol 64: 190-195 (1975)). 제형의 한정된 용량 (예를 들어, 4-7 mg/cm2)을 피부의 외면에 도포하여 피부의 내면을 목욕시키는(bathing) 수용체 용액 중의 이의 출현 속도를 모니터링함에 의해 약물 흡수를 측정하였다. 총 흡수, 흡수 속도, 및 피부 함량을 정의하는 데이터를 이 모델에서 정확하게 결정할 수 있다. 상기 방법은 생체내 경피 흡수 동력학을 정확하게 예측하는 역사적인 전례를 지닌다 (Franz, T.J., "The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man," In: Skin: Drug Application and Evaluation of Environmental Hazards, Current Problems in Dermatology, vol. 7, G. Simon, Z. Paster, M Klingberg, M. Kaye (Eds), Basel, Switzerland, S. Karger, pages 58-68 (1978)).
돼지 피부는 인간 피부와 유사한 형태학 및 기능적 특성을 지닐 뿐 아니라 (Simon, G.A., et al., "The pig as an experimental animal model of percutaneous permeation in man," Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 13(5): 229-34 (2000)) 인간 피부에 근접한 투과 특성을 지니는 것이 발견되었다 (Andega, S., et al., "Comparision of the effect of fatty alcohols on the permeation of melatonin between porcine and human skin," J. Control Release 77(1-2): 17-25 (2001); Singh, S., et al., "In vitro permeability and binding of hydrocarbons in pig ear and human abdominal skin," Drug Chem. Toxicol. 25(1): 83-92 (2002); Schmook, F.P., et al., "Comparison of human skin or epidermis models with human and animal skin in in vitro percutaneous absorption," Int. J. Pharm. 215(1-2): 51-6 (2001)). 따라서, 돼지 피부는 예비적인 개발 연구에 이용될 수 있고 인간 피부는 최종 투과 연구에 이용될 수 있다. 돼지 피부는 인간 피부에 대해 본질적으로 하기 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
피부 투과
경피 흡수를 시험관내 시체 피부 한정된 용량 기술을 이용하여 측정하였다. 저온-보존된 인간 시체 몸통 피부를 피부 뱅크로부터 수득하여 사용시까지 <-70℃에서 수-불투과성 플라스틱 백에 저장하였다.
실험에 앞서, 피부를 백에서 꺼내어 약 37℃의 물에 5분 동안 둔 다음, 1 cm2의 프란즈(Franz) 세포에 충분히 적합하게 큰 섹션으로 절단하였다 (Crown Glass Co., Somerville, NJ). 간단히 말해, 피부 샘플을 다음과 같이 제조하였다. 적은 부피의 인산염 완충된 염수(PBS)를 이용하여 페트리 디시의 바닥을 덮었다. 일반적으로 지방 층이 고갈된 피부 디스크를 수화를 위해 페트리 디시에 놓았다. 스타디-릭스(Stadie-Riggs) 매뉴얼 조직 마이크로톰을 이용하여 절제된 피부 샘플을 슬라이싱하였다. 대략 2 mL의 PBS를 마이크로톰의 중앙 공동에 슬라이싱 윤활제로서 정위시켰다. 피부 디스크를 진피 쪽을 위로 하여, 마이크로톰의 중앙 공동에 놓았다. 여과지를 PBS로 적시고, 피부 디스크 바로 위의 공동에 삽입하였다. 여과지는 진피가 절단 블록의 상부로 미끄러지는 것을 막아서 보다 정확하게 절단하는데 도움이 된다. 마이크로톰의 3개의 블레이드 모두가 어셈블링될 때, 마이크로톰을 수직 위치로 돌렸다. 규칙적이고 조심스러운 톱질 동작을 이용하여, 피부 조직을 단면으로 슬라이싱하였다. 피부 조직 슬라이스를 핀셋으로 제거하여 수화를 위해 페트리 디시에 두었다. 각 피부 슬라이스를 파라필름(Parafilm®, Pechiney Plastic Packaging, Inc., Chicago, Il) 실험실 필름으로 감고 수-불투과성 플라스틱 백에 두었다. 피부 샘플을 기증자 및 공급자 코드로 표시하였다. 추가 저장이 필요한 경우, 피부 슬라이스를 이후 사용시까지 -20℃에서 냉동기에 저장하였다.
표피 세포 (chimney)를 주위 실험실 조건에 노출된 채로 두었다. 진피 세포를 수용체 용액으로 채웠다. 시험관내 피부 투과용 수용체 용액은 통상적으로 생리학적 pH의 등장성 염수이다. 수용체 용액은, 예를 들어 수용체 단계에서 친지성 약물 용해성을 증가시키기 위해 약물 용해제를 함유할 수 있다. 수용체 용액은 2% 볼포(Volpo) N20 (올레일 알코올 (C18:1)의 에톡실화 (20 몰)에 의해 수득된 HLB 15.5를 지니는 비이온성 계면활성제 - 폴리에틸렌 글리콜의 올레일 에테르)이 첨가된 통상적으로 대략 pH 7.4의 인산염 완충된 염수였다 (PBS, pH 7.4; European Pharmacopeia, 3rd Edition, Suppl. 1999, p. 192, No. 4005000). 이 용해제는 현재 시험관내 피부 투과에 이용되며 피부 투과성에 영향을 미치지 않는 것으로 공지되어 있다 (Bronaugh R.L., "Determination of percutaneous absorption by in vitro techniques," in: Bronaugh R.L., Maibach H.I. (Eds.), "Percutaneous absorption," Dekker, New York (1985); Brain K.R., Walters K.A., Watkinson A.C., Investigation of skin Permeation in vitro, in: Roberts M.S., Walters K.A. (Eds.), Dermal absorption and toxicity assessment, Dekker, New Yrok (1998)).
모든 세포를, 진피 목욕액 (즉, 수용체 용액)을 대략 600 RPM에서 자기적으로 교반하고 피부 표면 온도가 33.0°±1.0℃로 유지되는 확산 장치에 탑재하였다.
각 피부 섹션의 완전성을 보장하기 위해, 삼중수에 대한 이의 투과성을 시험 제품의 적용 이전에 측정하였다 (Franz T.J., et al., "The use of water permeability as a means of validation for skin integrity in in vitro percutaneous absorption studies," Abst. J Invest Dermatol 94: 525 (1990)). 단시간 (0.5-1시간) 평형 기간 후, 3H2O (New England Nuclear, Boston, MA; sp. act. ~0.5 μCi/mL)를 엇갈리게 적층시켰다 (약 100-150 ㎕). 5분 후, 3H2O 수성층을 제거하였다. 30분에 수용체 용액을 수집하고 액체 섬광 계수에 의해 방사능 함량에 대해 분석하였다. 3H2O의 흡수가 1.25 ㎕-균등 (평형상태) 미만인 피부 견본이 적합한 것으로 여겨진다.
투약 및 샘플 수집
프란즈 세포
본원에 개시된 제형의 투약 직전에 침니(chimney)를 프란즈 세포로부터 제거시켜 피부의 표피 표면으로의 충분한 접근을 가능하게 하였다. 제형은, 약 6.25 ㎕ (6.25 ㎕/1 cm2)를 전달하는 양압 치환(positive displacement) 피펫 세트를 이용하여 통상적으로 피부 섹션에 도포되었다. 투여량을 피펫의 테플론(TEFLON®, E.I. Du Pont De Nemours And Company Corporation, Wilmington Delaware) 팁으로 표면 전체에 발랐다. 도포한 지 5 내지 10분 후, 프란즈 세포의 침니 부분을 제자리에 놓았다. 실험을 비-밀봉성 조건하에 수행하였다. 여분(spare) 세포를 투약하진 않았으나 샘플링하여 분석 동안의 방해 물질에 대해 평가하였다.
시험 제형의 도포 후 미리 선택된 시간 간격에 (예컨대, 2, 4, 8, 12, 24, 32 및 50시간), 수용체 용액을 완전히 제거하고, 새로운 용액 (볼포(Volpo)를 지니는 0.1 x 인산염 완충된 염수)(Croda, Inc., Parsippany, NJ.)으로 교체하고, 분석을 위해 분취량을 취하였다. 국소 시험 제형을 피부 섹션에 도포하기 전에, 수용체 용액을 볼포-PB의 새로운 용액으로 교체하였다. (볼포(Oleth-20))는 수-난용성 화합물의 수가용성을 증가시키는 것으로 공지된 비이온성 계면활성제이다. 수용체 용액 중의 볼포는 경피 흡수 동안 확산 흡수 조건을 보장하며, 시험 피부의 장벽 특성에는 영향을 미치지 않는 것으로 공지되어 있다.
3개의 시체 피부 공여체로부터의 피부 샘플을 제조하고 세포상에 탑재하였다. 통상적으로, 각 제형을 4회 반복으로 시험하였다 (3개의 상이한 공여체).
각 제형을, 통상적으로 각 공여체에 대해 3개의(triplicate) 섹션에 도포하였다. 수용체 용액 샘플을 통상적으로 투여 후 2, 4, 8, 12, 24, 32 및 50시간에 수집하였다. 사용된 수용체 용액은 1:10 PBS + 0.1% 볼포였다. 제형간의 차이를 표준 통계 분석, 예를 들어 스튜던트 t-시험을 이용하여 통계적 유의성에 대해 평가하였다.
마지막 샘플을 수집한 후, 표면을 50:50 에탄올:물로 2회 (0.5 mL 부피) 세척하고 피부 표면으로부터 비흡수된 제형을 2회 수집하였다. 세척 후, 피부를 쳄버로부터 제거하고, 표피와 진피로 나누고, 각각을 후속 분석 이전에 50:50 에탄올:물에서 24시간 동안 밤새 추출하였다.
자동 샘플링
상기 "(a) 프란즈 세포"에 본질적으로 개시된 대로 자동 샘플링을 수행하였는데, 다수의 세포를 자동화 샘플링 시스템에 결합시켜 이용하였다는 것이 예외이다. 단일 공여체로부터의 피부를 1.0 cm2의 프란즈 확산 세포에 충분히 적합하게 큰 다수의 더 작은 섹션 (예컨대, 약 34 mm 직경으로 절단된 펀칭된 피부 디스크)으로 절단하였다 (Crown Glass Co., Somerville, NJ). 피부 두께는 통상적으로 330 내지 700 ㎛이고, 평균 523 ㎛ (±19.5%)이었다.
각 진피 쳄버를 수용체 용액 (예컨대, 인산염 완충된 등장성 염수(PBS), pH 7.4±0.1, 플러스 2% 볼포)으로 꽉 채우고, 표피 쳄버를 주위 실험실 환경에 노출된 채로 두었다. 이후, 세포를 확산 장치에 놓고, 여기서 진피 수용체 용액을 ~600 RPM에서 자기적으로 교반하고 온도를 유지시켜 32.0±1.0℃의 피부 표면 온도를 달성하였다.
통상적으로, 단일 제형을 눈금 조정되는 양압 치환 피펫을 이용하여 약 5 ㎕/1.0 cm2의 표적 용량으로 2-3 쳄버 (동일한 공여체 피부를 포함함)에 투여하였다. 투여 후 미리 선택된 시간에 (예컨대, 2, 4, 8, 12, 24, 32, 48시간), 수용체 용액을 샘플링하고, 후속 분석을 위해 선결된 부피 분취량을 남겨 두었다. 마이크로에트 자동샘플러 (Hanson Research, Chatsworth, CA)를 이용하여 샘플링을 수행하였다.
마지막 수용체 용액 샘플 이후에, 표면을 세척하고, 본원에 개시된 분석을 위해 피부를 수집하였다.
분석적인 정량 방법
로피니롤을 다이오드-어레이가 구비된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 질량 분광 검출기에 의해 정량하였다 (HPLC-MS). 간단히 말해, HPLC를, MS 검출기가 구비된 다이오드-어레이 UV 검출기를 지니는 휴렛-팩커드® (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, California) 1100 시리즈 시스템 상에서 수행하였다. H2O 중 75%: (A) 0.5% 아세트산, 0.01 M 암모늄 아세테이트 및 25% (B) 메탄올로 구성된 용매 시스템을 0.75 mL/분의 유속에서 C18 루나 컬럼 (4.6x100 mm, 3μ, Phenomenex Inc.)을 통해 진행시켰다 (3.8분의 진행 지속시간). 10 ㎕의 샘플을 주사하였다. 순수한 표준으로부터 제조된 외부 표준 곡선을 이용하여 피크 면적을 농도로 정량하였다. (iv) 데이터 분석. 본원에 개시된 투과 연구는 시간의 함수로서 피부를 통한 약물의 경피 흡수의 상이한 프로필을 수득하는 데이터를 제공한다.
절대 동력학적 프로필은 투과되는 평균 약물 축적량 (예컨대, ㎍/cm2)을 시간(예컨대, 시(hr))의 함수로서 나타내므로 매일 흡수되는 용량의 값을 제공한다 (투과 24시간 후 경피 흡수되는 약물의 양). 아테놀롤 및 카페인을 고 및 저 투과제의 대조군 물질로서 이용하였다.
상대 동력학적 프로필은 투과되는 평균 약물 축적량 (예컨대, 퍼센트)을 시간(예컨대, 시(hr))의 함수로서 나타내므로 주어진 시간 이후에 경피 흡수된 도포된 약물의 백분율을 평가할 수 있다.
유량 프로필은 평균 약물 순간 유량[예컨대, ㎍/cm2/h]을 시간(예컨대, 시(hr))의 함수로서 나타내며, 항정상태 유량에 도달한 시간을 제공한다. 이 프로필은 상기 항정상태 유량의 값의 평가도 제공한다. 이 값은 항정상태에서 수득된 평균 유량에 상응한다.
이러한 상이한 프로필은 제형을 평가, 특성화 및 비교할 뿐만 아니라 제형의 약제학적 효능을 평가하는 수단을 제공하여 표준 제형을 최적화한다.
약제학적 조성물의 제형
본 발명을 지지하기 위해 수행된 실험은, 성분들의 첨가 순서가 중요하지 않음을 나타내었고, 즉 성분들은 제조 공정 동안 본질적으로 임의의 순서로 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명의 약제학적 조성물의 제조 동안 질소 살포는 불필요할 뿐 아니라 질소 살포의 이용이 거스르는 것으로 지적되지도 않는다. 하기 본원에 개시된 약제학적 제형에서, 활성 성분 (예컨대, 로피니롤 또는 로피니롤 히드로클로라이드)의 용해성은 문제가 되지 않았다.
이후 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는데 이용된 제조 공정의 예시적인 설명이 이어진다. 일반적으로, 예를 들어 용매/공용매 (예컨대, 에탄올/물/프로필렌 글리콜), 투과 증진제, 보존제/항산화제, 및 증점제(또는 겔화)제를 포함하는 유기 용액을 제조하였다. 유기 용액을 혼합시켜 (예컨대, 기계적 혼합) 균질하고 투명한 용액을 수득하였다. 활성제인 로피니롤을 이어서 용액에 첨가하고, 용액을 혼합시켜 균질하고 투명한 활성 유기 용액을 수득하였다. 이후 물을 충분한 양(q.s.)으로 첨가하였다. 요망되는 경우, pH를 특정 pH로 조정하였다. 몇몇 경우에, 물을 첨가하고, 로피니롤을 첨가하기 전에 pH를 조정하여 로피니롤이 높은 국소 pH 변화에 노출되지 않도록 하였으나 pH를 조정하는 시점은 문제가 되지 않았다. 질소 버블링에 의해 일부 조성물에서 공기를 퍼징한 후 로피니롤을 용해시켰으나, 상기 언급된 대로, 이러한 질소 살포는 불필요하였다. 상기 언급된 대로, 성분들은 본질적으로 임의의 순서로 제조 공정 동안 첨가될 수 있다.
한 예시적인 제조 방법은 다음과 같다. 에탄올, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 및 미리스틸 알코올을 칭량하고 연속하여 첨가하였다. 유기 용액을 기계적 혼합 (예컨대, 자기 교반)을 이용하여 혼합시켰다. 생성된 유기 용액은 투명하고 균질하였다. 로피니롤 HCl을 유기 용액에 첨가하고 용해가 달성될 때까지 혼합하였다. 생성된 용액은 투명하고 균질하였다. 물의 총 양 중 85-90%를 활성 유기 용액에 첨가하고 혼합시켰다. 생성된 용액은 투명하고 균질하였다. 트리에탄올아민 (통상적으로 약 20% w/w 수용액)을 첨가하고, 용액이 균질해질 때까지 용액을 혼합시켰다. 생성된 용액은 예를 들어 7.85 내지 8.0의 pH를 지니며 투명하고 균질하였다. pH가 요망되는 특정 범위내에 있을 때, 물을 q.s. 용액에 첨가하여 성분들의 적합한 최종 중량%를 수득하고 최종 용액의 pH를 측정하였다. pH가 요망되는 pH (예컨대, pH 7.85) 미만이면, 추가의 트리에탄올아민 용액을 첨가하고, 최종 용액의 pH를 측정하였다. 통상적으로, 총 트리에탄올아민의 양은 5.50% w/w를 초과하지 않았다.
실시예 1
고유 시험관내 투과 결과
표 1은 시험관내 투과를 위해 평가되는 제형을 기술한 것이다. 시험관내 투과의 평가는 프란즈 세포를 이용하여 재료 및 방법 섹션에 기술된 바와 같이 수행 되었다.
Figure 112009005714011-PCT00003
표 1에서, EtOH는 에탄올이며, PG는 폴리에틸렌 글리콜이다. 제형 및 약물 농도 백분율을 중량%로 나타내었다. 두개의 대조군 물질인 카페인 및 아테놀롤 각각에 대해, 각 제형 중의 각 약물에 대해 1%의 약물 농도로 두개의 비교가능한 제형을 제조하였다. 제형 B에 대해, NaOH를 이용하여 제형 B의 pH를 pH 9.5-10.0으로 조절하여, 로피니롤 HCl로부터, 로피니롤 유리 염기를 동일계내에서 제조하였다. 이러한 제형을 사용한 제 1 목적은 고유 투과(intrinsic permeation)를 측정하고, 로피니롤의 유리 염기 및 염 형태를 비교하기 위한 것이다.
재료 및 방법 섹션에 기술된 바와 같이 프란즈 세포를 이용한 투과 연구를 위하여 인간 시체 피부를 사용하였다.
표 1에서의 제형을 이용한 투과 분석의 유량 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에서, 수직축은 유량(㎍/㎠/hr)이며, 수평축은 샘플링 시간(시)에 해당하며, 로피니롤 HCl에 대한 유량 값은 사각형을 이용하여 나타내었으며, 로피니롤 유리 염기에 대한 유량 값은 원을 이용하여 나타내었으며, 카페인의 유량 값은 일반 삼각형(upright triangle)을 이용하여 나타내었으며, 아테놀롤의 유량 값은 역삼각형을 이용하여 나타내었다. 투과 분석으로부터의 질량 평형 복구 데이터(Mass balance recovery data)를 도 2에 나타내었다. 도 2에서, 수직축은 복구된 용량 백분율이며, 수평축은 수용체 챔버 유체, 진피, 표피, 표면 세척, 및 전체 복구에서 복구된 용량의 양을 나타낸다(각각은, 도 2에서 왼쪽에서 오른쪽으로의 군이다). 각 군에서의 4개의 수직막대는 각각 로피니롤 HCl, 로피니롤 유리 염기, 카페인, 및 아테놀롤에 해당한다.
도 1 및 2에 나타낸 데이터는, 로피니롤 히드로클로라이드 염이 이의 본래의 실질적으로 프로톤화된 형태(이들의 용액)에서 잘 투과되지 않음을 나타내며, 로피니롤 유리 염기는 양호한 투과 특성(이들의 용액 중에서)을 나타내었다.
또한, 이러한 데이터는, 표 1에 나타낸 로피니롤 유리 염기 제형에 대해, 로피니롤이 3.5 ㎍/㎠/hr의 최대 유량을 갖는 것으로 나타났는데, 이는 57 ㎠의 피부 면적에 도포될 때 4.8 mg의 로피니롤의 전달이 용액 제형을 사용하여 24 시간에 달성될 수 있음을 나타낸다. 48 시간 후에 대략 20%의 로피니롤이 표피에 잔류하였다. 로피니롤의 생체이용가능성은 수용체 챔버 유체에서 약 40%이었다. 이러한 결과는 예를 들어, 피검체 피부 표면에 하루에 한번씩 겔을 도포하여 사용할 때 겔 제형이 로피니롤의 지효성 데포를 제공함을 시사하는 것이다.
로피니롤의 유리 염기에 대한 이러한 시험관내 투과 결과는 약물의 약제학적 경피성 전달에서 사용하기 위한 최적화되지 않은 제형에서 적절한 유량을 나타내었다. 이러한 초기 연구에서, 로피니롤 히드로클로라이드 염은 이의 본래 형태에서 피부 투과 특징을 나타내지 않는다; 그러나 하기에 기술된 제형 개질은 로피니롤 히드로클로라이드 염에 대한 양호한 투과 특징을 초래한다.
이러한 결과는 겔 중의 로피니롤이 경피성 겔 조성물을 로피니롤의 치료학적 전달을 위해 사용하기에 충분한 경피성 유량을 제공하였음을 나타낸다.
실시예 2
로피니롤 피부 투과 pH 민감성
표 2는 하기 실험에서 사용되는 로피니롤 겔 제형의 예시적인 성분들을 나타낸 것이다.
Figure 112009005714011-PCT00004
* 로피니롤 HCl 3.42% (MW=296.84)는 로피니롤 유리 염기 3%에 해당한다.
로피니롤 HCl 3.42% (MW=296.84)는 로피니롤 유리 염기 3% (MW=260.38)에 해당한다, 비율 1.14.
제형 A1, B1, 및 C1은 필수적으로 상기 재료 및 방법에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
제형 A1, B1 및 C1을 이용한 로피니롤의 경피성 전달을 자동화 샘플링 장치자동화 샘플링 장치)를 이용하여 평가하였다. 시험되는 피부 샘플에 도포되는 개개의 겔 양은 대략 10 mg이었다. OECD (경제협력개발기구) 가이드라인 (Organization for Economic Cooperation and Development (OECD), Environment Directorate. "Guidance document for the conduct of skin absorption studies," OECD series on testing and assessment, No. 28. Paris, version 05 March 2004)에 따라 연구를 수행하였다. 표 3에 나타낸 결과는 24 시간 후에 로피니롤의 누적 전달된 양의 평균값을 나타낸 것이다. 각 제형 A1, B1 및 C1에서의 로피니롤의 총량은 동일하였다.
Figure 112009005714011-PCT00005
또한, 24 시간 투과에 대한 로피니롤의 절대 동력학적 전달 프로필을 도 3에 나타내었다. 도 3에서, 수직축은 누적된 투과 약물 (㎍/㎠)이며, 수평축은 시간(시)이며, 제형 A1에 대한 데이터 포인트는 다이아몬드로서 나타내고, 제형 B1에 대한 데이터 포인트는 사각형으로서 나타내고, 제형 C1에 대한 데이터 포인트는 일반 삼각형으로 나타내고, 오차 막대(SD, 표준편차)는 각 데이터 포인트에 대해 나타내었다.
표 3 및 도 3에 나타낸 데이터는 로피니롤 HCl의 경피성 투과가 이를 함유하는 제형의 pH에 대해 민감하다는 놀라운 발견을 예시한다. 실시예 1에 나타낸 실험적 발견은 pH가 조절되지 않은 제형에서 로피니롤 유리 염기와 비교하여 낮은 로피니롤 HCl의 경피성 투과를 나타내었다. 실시예 1, 도 1 및 2에 나타낸 데이터는 이러한 제형들에서 로피니롤 HCl과 비교하여 보다 높은 로피니롤 유리 염기의 경피성 투과를 예시하였다. 반대로, 본 실시예에서의 데이터는 약 pH 8에서 로피니롤 HCl의 효과적인 경피성 투과를 나타내었다. pH 6.0에서, pH 7.0으로, pH 8.0으로의 pH 증가의 효과는 도 3에서 로피니롤 HCl의 경피성 투과를 증가시키는 것에 해당하는 것으로 볼 수 있다.
이러한 연구로부터의 데이터는 경피성 로피니롤 전달이 pH-민감성인 것을 입증한다. 생체이용가능성은 제형의 pH가 pH ~6에서 pH ~7로 증가될 때, 두배(2%에서 4%) 증가하였다(제형 A 대 제형 B). pH ~7 내지 pH ~8에서 큰 증가가 관찰되었는데(제형 B 대 제형 C), 이는 경피성 생체이용가능성이 9배 증가되었기 때문이다: 4%에서 36%(유의적, p=0.002). 전체적으로, 두개의 유닛의 pH 차이는 거의 20배의 경피성 생체이용가능성 증가를 초래한다: 2%에서 36%((p=0.001).
인간 피부의 pH는 통상적으로 약 pH 4.5-6.0이다. 유리 염기 로피니롤의 pKa 보다 인간 피부의 생리학적 pH에 가까운 pH 수치에서 로피니롤의 경피성 투과를 얻는 하나의 장점은 로피니롤을 포함한 경피성 제형의 도포 부위에서 피부 자극 가능성을 가능한 한 감소시킨다는 것이다. 또한, 상기 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 로피니롤의 생체이용가능성의 큰 증가는 약 pH 7 내지 약 pH 8의 pH 값 을 갖는 제형에서 보여졌다.
실시예 3
로피니롤에 대한 이온화 프로필
로피니롤의 경피성 전달시 pH의 효과를 평가하였다. 투과 프로필을 이온화 프로필과 비교하고, 이는 실험적 적정으로부터 얻었다.
본 발명과 관련하여 수행된 실험은 3.4% 로피니롤 HCl 제형의 pH의 6에서 8로의 증가가 거의 20배의 약물 전달 증가를 초래함을 나타내었다. 그러나, 로피니롤의 pKa는 9.7이다. 그러므로, 이러한 약물 전달의 상승(jump)은, 예를 들어 도 4A에서 도시된 바와 같이, 6 내지 8의 로피니롤 이온화의 이론적 차이(도 4, 사각형, 이론적 이온화 프로필)가 로피니롤 전달(도 4A, 다이아몬드, 로피니롤 전달)과 비교하여 적기 때문에 예상치 못한 것이다.
이온화 곡선 및 pKa는 완전한 수용액에 적용가능한 것으로 나타났다. 그러나, 수많은 본 발명의 로피니롤 제형은 약 15 내지 20% 물만을 함유한다. 나머지 우세한 용매는 통상적으로 짧은 사슬의 알코올(예를 들어, 에탄올) 및 공용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜)이다. 이러한 용매에서, 측정된 pH는 겉보기 pH이고, 이론적 pH와 변동된 것으로 나타났다.
히드로알코올성 염기(hydroalcoholic base)에서 로피니롤의 실험적 이온화 프로필을 결정하기 위해 적정을 위한 하기 제형을 사용하였다: 로피니롤 히드로클로라이드* 3.42%w/w, 미리스틸 알코올 1.00%w/w, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 5.00%w/w, 프로필렌 글리콜 20.00 %w/w, 무수 에탄올 45.00%w/w, 및 정제된 물 25.58%w/w (전체 100; * 로피니롤 HCl 3.42% (MW=296.84)는 로피니롤 유리 염기 3% (MW=260.38)에 해당된다, 비율 1.14). 제형은 겔화되지 않았다.
로피니롤 HCl 용액을 NaOH 0.1 M 용액으로 적정하였다. 일정한 조성을 유지시키기 위하여, 용매는 제형과 동일하였다. 적정된 제형의 희석을 제한하기 위하여 NaOH를 선택하였다; 그러나 희석 보정은 이루어지지 않았다. pH 변화가 적은 0.5 내지 1 mL 증가량으로 제형을 적정하였다. 평형점 가까이에서 증가량을 0.1 mL로 감소시켰다. pH를 유리 전극 (Mettler Toledo InLab 432, Mettler-Toledo, Inc., Columbus, OH)으로 모니터링하고, Mettler Toledo MP 230 pH 계측기 (Mettler-Toledo, Inc., Columbus, OH)로 기록하였다.
적정 곡선을 기초로 하여, 이온화율[BH]을 약염기에 대한 핸더슨-하셀발치 방정식(Henderson-Hasselbalch equation)에 따라 계산하였다:
Figure 112009005714011-PCT00006
로피니롤에 대한 실험적 이온화 프로필(도 4B에 나타냄)은 pKa=8.0을 제공하였으며, 여기서 [BH+] = 50%일 때, pH는 pKa와 동일하다.
실시예 2에서 나타낸 데이터과 함께 얻어진 이러한 정보는 알코올/물 용매가 로피니롤의 pKa의 겉보기 이동을 야기시킴을 시사한다. 이러한 겉보기 pKa 이동은 경피 사용을 위해 본원에 기술된 약제학적 겔 제형의 장점을 나타내는데, 이는 본 발명의 겔 제형이 인간 피부의 생리학적 pH와 보다 가까운 pH 수치로 조절될 수 있 기 때문이며(여기서, 평균 값은 통상적으로 pH 5.4 - 5.9의 범위이다), 이에 따라 본 발명의 겔 제형에 의해 야기되는 피부 자극의 가능성을 감소시키면서, 경피성 투과에 의해 피검체로 약제학적으로 효과적인 양을 전달할 수 있다. 비수성 매질에서 로피니롤의 pKa 이동과 관련한 추가의 결과 및 장점은 하기 실시예 6에서 논의된다.
실시예 4
약물 농도 효과
표 4는 하기 실험에서 사용된 로피니롤 겔 제형의 예시적인 성분들을 나타낸 것이다.
Figure 112009005714011-PCT00007
제형 A2, B2, 및 C2를 필수적으로 재료 및 방법에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
3.4%의 로피니롤 HCl의 농도는 대략 3% 로피니롤 유리 염기의 농도와 동일하다.
제형 A2, B2, 및 C2를 이용한 로피니롤의 경피성 전달을 자동화 샘플링 장치(재료 및 방법 섹션에 기술됨)를 이용하여 평가하였다. 시험되는 피부 샘플에 도포되는 개개의 겔 양은 대략 10 mg이었다. OECD (경제협력개발기구) 가이드라인 (Organization for Economic Cooperation and Development (OECD), Environment Directorate. "Guidance document for the conduct of skin absorption studies," OECD series on testing and assessment, No. 28. Paris, version 05 March 2004)에 따라 연구를 수행하였다. 표 5에 나타낸 결과는 24 시간 후에 로피니롤의 누적된 전달 양의 평균값을 나타낸 것이다.
Figure 112009005714011-PCT00008
추가로, 24 시간 투과에 대한 로피니롤 전달의 절대 동력학적 전달 프로필을 도 5에 나타내었다. 도 5에서, 수직축은 누적된 투과 약물 (㎍/㎠)이며, 수평축은 시간(시)이며, 제형 A2에 대한 데이터 포인트는 다이아몬드로서 나타나고, 제형 B2에 대한 데이터 포인트는 사각형으로 나타내고, 제형 C2에 대한 데이터 포인트는 일반 삼각형으로 나타내고, 오차 막대((SD, 표준편차)는 각 데이터 포인트에 대해 나타내었다.
표 5 및 도 5에 나타낸 데이터는 제형들이 동일한 pH(예를 들어, pH 7.8)일 때, 로피니롤 HCl의 경피성 투과가 제형 중의 로피니롤 HCl의 농도에 민감하다는 놀라운 발견을 예시한다. 세밀한 용량/반응 곡선은 로피니롤 HCl의 제형이 로피니롤 농도의 절반(즉, 1.7%)에서 단위 용량(즉, 3%)의 로피니롤 HCl의 제형과 비교하여 누적 경피성 투과 로피니롤의 절반을 가질 것으로 예상된다. 그러나, 이는 본 경우가 아니다. 본 실시예에서, 로피니롤 HCl의 보다 낮은 농도의 제형(즉, 1.7%)이 지니는 로피니롤의 누적 경피성 투과는 로피니롤 HCl의 보다 높은 농도의 제형(즉, 3.4%)이 지니는 로피니롤의 경피성 투과의 대략 75%이다.
이러한 효과에 대한 하나의 가능한 설명은, 로피니롤의 피부 투과성에 대한 염 효과 또는 반대 이온 효과일 수 있다는 것이며, 예를 들어 NaCl은 중화 부산물로서 존재할 수 있고 로피니롤의 투과성에 대한 포지티브 효과를 가질 수 있다는 것이다.
알코올/물 용매에서 로피니롤의 겉보기 pKa(즉, 겉보기 pKa 7.7)에 더욱 가까운 pH 수치에서 로피니롤 HCl의 보다 높은 백분율의 경피성 투과를 얻는 하나의 장점은 보다 낮은 농도의 로피니롤을 이용하여 약제학적으로 효과적인 겔 제형을 제조하는 능력을 지니면서 이러한 겔 제형으로 처리되는 피검체의 혈액에서 로피니롤의 필수적인 항정상태 농도를 달성하기 위한 능력을 유지시킨다.
실시예 5
로피니롤 피부 투과에 대한 항산화제 효과
로피니롤 겔 제형에서 항산화제의 효과를 평가하였다. 표 6은 하기 실험에서 사용되는 특정의 예시적인 제형을 나타낸 것이다.
Figure 112009005714011-PCT00009
* 로피니롤 HCl 1.71% (MW=296.84)는 로피니롤 유리 염기 1.5% (MW=260.38)에 해당한다, 비율 1.14.
제형 A3, B3, 및 C3은 필수적으로 재료 및 방법에서 기술된 바와 같이 제조되었다.
1.7%의 로피니롤 HCl의 농도는 대략 1.5% 로피니롤 유리 염기의 농도와 동일하다.
자동화 샘플링 장치(재료 및 방법 섹션에 기재됨)를 이용하여 제형 A3, B3, 및 C3을 이용한 로피니롤의 경피성 전달을 평가하였다. 시험되는 피부 샘플에 적 용된 개개의 겔 양은 대략 10 mg이었다. OECD (경제협력개발기구) 가이드라인 (Organization for Economic Cooperation and Development (OECD), Environment Directorate. "Guidance document for the conduct of skin absorption studies," OECD series on testing and assessment, No. 28. Paris, version 05 March 2004)에 따라 연구를 수행하였다. 표 7에 나타낸 결과는 24 시간 후에 로피니롤의 누적된 전달 양의 평균 수치를 나타낸 것이다.
Figure 112009005714011-PCT00010
또한, 24 시간 투과에 걸친 로피니롤의 절대 동력학적 전달 프로필을 도 6에 나타내었다. 도 6에서, 수직축은 누적된 투과 약물 (㎍/㎠)이며, 수직축은 시간(시)이며, 제형 A3에 대한 데이터 포인트는 다이아몬드로 나타내며, 제형 B3에 대한 데이터 포인트는 사각형으로 나타내며, 제형 C3에 대한 데이터 포인트는 일반 삼각형으로 나타내며, 오차 막대 (SD, 표준 편차)는 각 데이터 포인트에 대해 나타내었다.
표 7 및 도 6에 나타낸 데이터는 항산화제 나트륨 메타비설파이트 (NaMET)의 첨가가 로피니롤 경피성 생체이용가능성을 손상시키지 않음을 예시한다. 데이터는 NaMET가 경피성 생체이용가능성을 약 25%까지 개선시키는 것을 나타내는 놀라운 발 견을 예시한다.
24 시간 투과 후 로피니롤 항정상태 유량의 결과를 표 8에 나타내었다. 항정상태 유량은 모든 제형에 대해 도달되었다. 항정상태 유량을 도 7에서 시간 포인트 14-19-24 시간의 선형회귀로 계산하였다.
Figure 112009005714011-PCT00011
24 시간 투과에 걸친 로피니롤 순간 유량의 결과를 도 7에 나타내었다. 도 7에서, 수직축은 약물 순간 유량 (㎍/㎠/시)이며, 수직축은 시간(시)이며, 제형 A3에 대한 데이터 포인트는 다이아몬드로서 나타내며, 제형 B3에 대한 데이터 포인트는 사각형으로 나타내며, 제형 C3에 대한 데이터 포인트는 일반 삼각형으로 나타내며, 오차 막대 (SD, 표준 편차)는 각 데이터 포인트에 대해 나타내었다. 따라서, 도 7은 시간에 따른 유속에 대한 데이터를 나타낸 것이다.
약물 순간 유량은 제 1 시점(예를 들어, 14시), 및 이후 시점(예를 들어, 19시)에서의 농도 간의 차이를 결정함에 의해 측정되므로, 이전 시점후에 얼마나 많은 로피니롤이 피부에 투과되었는지의 측정치이다.
도 7에 나타낸 데이터는 나트륨 메타비설파이트 (NaMET)의 첨가가 로피니롤의 경피성 유량을 개선시킨다는 놀라운 발견을 지지한다. 도 7에 나타낸 바와 같 이, 0.4% NaMET (제형 B3)는 항산화제 부재(제형 A3)와 비교하여 로피니롤 경피성 생체이용가능성을 손상시키지 않는다. 반대로, 0.4% NaMET의 첨가는 약 25%까지 로피니롤의 경피성 생체이용가능성을 개선시키는 것으로 나타났다. 또한, 이러한 결과는 로피니롤 HCl 염(제형 B3)이 이러한 제형들에서 로피니롤 유리 염기(제형 C3)에 비해 50% 더욱 양호하게(p=0.002) 수행함을 나타낸다.
본 발명과 관련하여 수행된 실험은 표 6에 대한 것과 비교가능한 제형에 0.4% NaMET의 첨가로 인해 생체이용가능성의 유사한 효과를 나타내었지만, 이는 3.42% 로피니롤 HCl 및 3.00% 로피니롤 유리 염기로 이루어졌다.
항산화제 나트륨 메타비설파이트의 존재하에 로피니롤 HCl의 보다 높은 백분율의 경피성 투과를 얻는 하나의 장점은 로피니롤의 경피성 투과에 의해 생체이용가능성을 향상시킬 수 있다는 것이다.
실시예 6
로피니롤 경피성 전달에서 pH의 효과의 추가 연구
로피니롤의 경피성 전달에 대한 pH의 효과를 추가로 평가하였다. 표 9는 하기 실험에서 사용되는 예시적인 제형을 나타낸 것이다.
Figure 112009005714011-PCT00012
* 로피니롤 HCl 3.42% (MW=296.84)는 로피니롤 유리 염기 3% (MW=260.38)에 해당한다, 비율 1.14.
제형 A4, B4, 및 C4를 필수적으로 재료 및 방법에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
제형 A4, B4, 및 C4을 이용한 로피니롤의 경피성 전달을 자동화 샘플링 장치(재료 및 방법 섹션에서 기술됨)를 이용하여 평가하였다. 시험되는 피부 샘플에 도포되는 개개의 겔 양은 제형 A4에 대해 대략 11 mg이었으며, 제형 B4 및 C4에 대해 각각 대략 10 mg이었다. OECD (경제협력개발기구) 가이드라인 (경제협력개발기구 (OECD)3 Environment Directorate. "Guidance document for the conduct of skin absorption studies," OECD series on testing and assessment, No. 28. Paris, version 05 March 2004)에 따라 연구를 수행하였다. 표 10에 나타낸 결과 는 24 시간 후 로피니롤의 누적 전달된 양의 평균 값을 나타낸 것이다.
Figure 112009005714011-PCT00013
추가로, 로피니롤 생체이용가능성을 예시하는, 24 시간 투과에 걸친 로피니롤 전달의 상대적 동력학적 전달 프로필을 도 8에 나타내었다. 도 8에서, 수직축은 누적된 투과 약물(%)이며, 수평축은 시간(시)이며, 제형 A4에 대한 데이터 포인트는 다이아몬드로 나타내며, 제형 B4에 대한 데이터 포인트는 사각형으로 나타내며, 제형 C4에 대한 데이터 포인트는 일반 삼각형으로 나타내며, 오차 막대 (SD, 표준 편차)는 각 데이터 포인트에 대해 나타내었다.
표 10 및 도 8에 나타낸 데이터는 제형의 pH가 로피니롤 생체이용가능성에 대해 뚜렷한 영향력을 지녔고, 예를 들어 대략 pH 7.5에서 8.0로의 pH 증가가 약물 전달의 50% 증가를 초래하며(유의적, p=0.03), 추가로 대략 pH 8.5로의 증가가 약물 전달에서 추가 60% 증가를 초래함(유의적이지 않음, p=0.09)을 예시한다.
다시 말해서, 선형 pH 증가는 상기 실시예 2 및 3에 나타낸 바와 같이, 대략 pH 7 내지 대략 pH 8의 범위에서의 거의 선형적 약물 전달 증가를 초래한다. 이는 로피니롤의 겉보기 이온화 프로필과 일치하며(참조, 예를 들어, 상기 실시예 3, 여기서 비수성 매질에서의 로피니롤의 pKa는 9.7에서 약 7.7로 이동됨), 여기서 이온 화의 감소는 약물 전달의 증가에 해당한다(참조, 도 9). 도 9에서, 왼쪽 수직축은 누적 로피니롤 전달 (㎍/㎠)이며, 수평축은 pH이며, 오른쪽 수직축은 로피니롤 이온화율(%)이며, 로피니롤 전달 데이터 포인트는 다이아몬드로서 나타내며, 겉보기 로피니롤 이온화 프로필 데이터 포인트는 원으로 나타내었다.
본 실시예에서, 모든 제형 pH를 트리에탄올아민(TEA)이 아닌 NaOH로 조절하였다. 일부 영향은 NaOH를 사용할 때 로피니롤의 생체이용가능성에 대해 나타났다. NaOH로 pH 8의 기준 제형은 제형이 TEA로 pH 조절될 때 20%의 생체이용가능성과 비교하여 약 6.4% 생체이용가능성을 나타내었다.
이러한 데이터는 제형의 pH에 대한 로피니롤의 경피성 투과의 민감성을 나타낸다. 이러한 데이터는 로피니롤의 경피성 전달을 위한 최종 제형 pH의 바람직한 범위가 약 pH 7 내지 약 pH 9이며, 최종 제형 pH의 더욱 바람직한 범위는 약 pH 7.5 내지 약 pH 8.5임을 지지한다.
실시예 7
로피니롤의 경피성 전달에 대한 완충제 농도의 효과
로피니롤의 경피성 전달에 대한 완충제(pH 개질제)의 농도 효과를 평가하였다. 표 11은 하기 실험에서 사용된 예시적인 제형을 나타낸 것이다.
Figure 112009005714011-PCT00014
* 로피니롤 HCl 3.42% (MW=296.84)는 로피니롤 유리 염기 3.00% (MW=260.38)에 해당한다, 비율 1.14.
제형 A5, B5, 및 C5를 필수적으로 재료 및 방법에 기술된 바와 같이 제조하였다.
제형 A5, B5, 및 C5를 이용한 로피니롤의 경피성 전달을 자동화 샘플링 장치(재료 및 방법 섹션에 기술됨)를 이용하여 평가하였다. 시험되는 피부 샘플에 도포되는 개개의 겔 양은 대략 10 mg이었다. OECD (경제협력개발기구) 가이드라인 (Organization for Economic Cooperation and Development (OECD), Environment Directorate. "Guidance document for the conduct of skin absorption studies," OECD series on testing and assessment, No. 28. Paris, version 05 March 2004)에 따라 연구를 수행하였다. 표 12에 나탄낸 결과는 24 시간 후 로피니롤의 누적 전달된 양의 평균 값을 나타낸 것이다.
Figure 112009005714011-PCT00015
추가로, 24 시간 투과에 걸쳐 로피니롤 전달의 절대 동력학적 전달 프로필을 도 10에 나타내었다. 도 10에서, 수직축은 누적된 투과 약물 (㎍/㎠)이며, 수평축은 시간(시)이며, 제형 A5에 대한 데이터 포인트는 다이아몬드로 나타내고, 제형 B5에 대한 데이터 포인트는 사각형으로 나타내고, 제형 C5에 대한 데이터 포인트는 일반 삼각형으로 나타내고, 오차 막대 (SD, 표준 편차)는 각 데이터 포인트에 대해 나타내었다.
24 시간 투과 후 로피니롤 항정상태 유량의 결과를 표 13에 나타내었다. 모든 제형에 대해 항정상태 유량에 도달하였다. 항정상태 유량을 도 11에서 시점 14-19-24시의 선형 회귀에 의해 계산하였다.
Figure 112009005714011-PCT00016
24 시간 투과에 걸친 로피니롤 순간 유량의 결과를 도 11에 나타내었다. 도 11에서, 수직축은 약물 순간 유량 (㎍/㎠/시간)이며, 수직축은 시간(시)이며, 제형 A5에 대한 데이터 포인트는 다이아몬드로서 나타내고, 제형 B5에 대한 데이터 포인트는 사각형으로 나타내고, 제형 C5에 대한 데이터 포인트는 일반 삼각형으로 나타내며, 오차 막대 (SD, 표준 편차)는 각 데이터 포인트에 대해 나타내었다. 따라서, 도 11은 시간에 따른 유속에 대한 데이터를 나타낸 것이다.
본 실시예에 나타낸 데이터는 시험된 범위(4 내지 6.4%)의 TEA 농도 차이가 제형들에 대해 대략 pH 8에서 현저한 차이를 초래하지 않음을 예시하였다. 투과 데이터는 약물 전달 및 경피성 생체이용가능성이 제형 A5, B5, 및 C5 간에 통계학적으로 상이하지 않음을 확증한다. 그러나, 이러한 제형들의 경피성 생체이용가능성은 약 29% 내지 약 33%의 범위이며, 이는 pH가 NaOH만으로 조절되는 제형의 경피성 생체이용가능성의 약 4배이다(상기 참조). 이러한 결과는 NaOH 단독 사용과 비교하여, TEA, 및 유사한 완충제의 유익한 효과를 제안한다.
실시예 8
바람직한 경피성 겔 조성물에 대한 일반적인 제형 가이드 라인
본 발명과 관련하여 수행된 실험을 기초로 하여, 약제학적 적용을 위한 로피니롤을 포함하는 경피성 겔 조성물에 대한 하기 일반적인 제형 가이드라인을 결정하였다. 표 14에 제공된 백분율은 대략적인 백분율이다. 조성의 변경은 본 명세서의 교시 측면에서 당업자에게 자명할 것이다. 총 중량%를 얻기 위한 부피의 조절은 통상적으로 알코올, 물, 및/또는 공용매 q.s.의 첨가를 이용한다.
Figure 112009005714011-PCT00017
*로피니롤 HCl 1.71% (MW=296.84)는 로피니롤 유리 염기 1.5% (MW=260.38)에 해당한다, 비율 1.14.
본 발명의 경피성 겔 제형의 일차 비히클을 겔화된 히드로알코올성 혼합물(예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스로 겔화된 에탄올/물)이다. 약제학적 유효량의 활성 약물(예를 들어, 로피니롤)을 함유한 본 발명의 경피성 겔 제형은 통상적으로 약 7.0 내지 8.5의 최종 pH를 가지며, 일부 구체예에서, 투과 증진제(들) 및/또는 항산화제(들)을 포함한다. 표 14에서, 예시적인 범위는 최종 pH를 제외하고 중량%로서 제공되며, 여기서 범위는 표적 pH 범위로서 나타낸다.
용매는 통상적으로 추가 공용매(들), 예를 들어 프로필렌 글리콜을 지닌 용매, 예를 들어 알코올 및 물의 혼합물이다. 용매의 증기압은 통상적으로, 대부분의 용매가 신체 온도에서 증발할 수 있게 한다. 인체 온도의 정상 범위는 통상적으로 약 31 내지 34℃이며, 평균 약 32℃이다. 겔화제는 통상적으로 용매에 삼차 원 가교된 매트릭스를 제공하기 위한 양으로 존재한다. 제형의 pH를, 예를 들어 제형의 최종 부피가 100 g(중량% 기준)이 되기 전에 수성 트리에탄올아민을 첨가함에 의해 조절한다. 대안적으로 또는 추가로, pH는 적정으로 조절될 수 있으며, 최종 총량은 예를 들어 정제된 물로 q.s. 조절될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 구체예는 약 7.5 내지 약 8.5의 pH의 히드로알코올성 겔 중의 로피니롤 제형을 포함하며, 이는 추가로 항산화제(들) 및 투과 증진제(들)을 포함할 수 있다.
실시예 9
로피니롤 조성물의 안정성
하기 실험은 로피니롤 히드로클로라이드 제형의 착색화에 대한 항산화제 및 킬레이트제의 효과를 시각적으로 평가한 것이다. 본 발명과 관련하여 수행된 실험은 로피니롤 조성물이 엷은 황색 내지 진한 보라색/검정색의 범위로 색을 변화시킴을 나타내었다. 또한 착색화가 로피니롤 분해와 관련된 것으로 나타났다. 따라서, 로피니롤 제형의 안정성은 로피니롤 제형의 안정성을 평가하기 위한 대리 마커(surrogate marker)로서의 착색법을 이용하여 평가할 수 있다.
3.42 중량% 로피니롤 히드로클로라이드(3.00 중량% 로피니롤 유리 염기에 해당)를 함유하는 제형을 시험하였다. 제형은 하기 제제를 첨가하는 제형 A2(상기 표 4에 기술됨)와 유사하였다: 에데트산(Edetic acid,(EDTA), 부틸히드록시톨루엔 (BHT); 프로필 갈레이트 (ProGL); 나트륨 메타비설파이트 (NaMET); 및 이들의 조합물. 에데트산 및 에데테이트(edetate)는 통상적으로 항산화제 상승제로서 고려된 다. BHT, ProGL 및 NaMET는 항산화제로서 고려된다. 각 제제의 농도는 통상적으로 약 0.10% (w/w)이었다. 블랭크 제형(blank formulation) (즉, 항산화제를 함유하지 않음)을 비교를 위해 사용하였다. 시험 제형을 표 15에 나타내었다.
Figure 112009005714011-PCT00018
제형의 분취액을 밀봉된 투명 유리-바이알에 60℃에서 10일 동안 배치시켰다. 이러한 특별한 고온 조건을 제형의 구별을 추가로 향상시키기 위해 선택하였다. 용액을 시각적 외형 및 색에 대해 조사하였다.
최고의 안정성 측면에서, 샘플의 하기 순위가 관찰되었다 (최고의 안정성으로 출발): 7> 10> (4 및 9) > (1 및 5 및 6)> 2 > (3 및 8). 분석 결과는 NaMET를 함유한 모든 제형(즉, 4, 7, 9, 및 10)에 대해 우수한 로피니롤 안정성을 나타내었다. NaMET가 다른 제제와 조합하여 사용될 때, 시각적 검사를 기초로 하여 로피니롤의 안정성의 일부 증가를 나타내었다. 일부 상승 효과가 ProGL, BHT, 및 EDTA와 조합한 NaMET에서 관찰되었다.
이러한 결과는 본 발명의 제형이 로피니롤의 안정한 약제학적으로 허용가능한 제형을 제공함을 나타낸다.
추가 안정성 시험이 예를 들어, 하기와 같이 수행될 수 있다. 제형의 분취액을 실온에서, 가온된 조건(~40℃)하, 및 냉동된 조건 하에서 분리하여 배치시켰다. 제형을 전체 안정성 및/또는 개개의 성분의 안정성에 대해 시험하였다(예를 들어, 0, 7, 14, 21, 28, 90, 180일 (±1 일)). 각 제형을 각 평가일에 3회씩 시험하였다.
또한, 분취액을 여러 컨테이너 수단, 예를 들어, 포일 패키지, 라미네이트된 접혀지는 튜브, 바이알, 및/또는 계량된 용량 전달 장치에서 시험할 수 있다.
실시예 10
피부 자극 연구
본 발명의 로피니롤 제형에 의해 야기되는 피부 자극의 정도를 먼저 표준 동물 모델에서 시험하였다. 예를 들어, 피부 자극 연구를 개질된 드라이즈 자극 프로토콜(Draize irritation protocol)을 이용하여 토끼에서 수행하였다 (참조, 예를 들어 Balls, M, et al., "The EC/HO international validation study on alternatives to the Draize eye irritation test," Toxicology In Vitro 9:871-929 (1995); Draize J, et al., "Methods for the study of irritation and toxicity of substances applied topically to the skin and mucous membranes," J Pharmacol Exp Ther 82:377-390 (1944); 및 CEC5 Collaborative Study on the Evaluation of Alternative Methods to the Eye irritation Test. Doc. I/632/91/V/E/1/13I/91 Part I and II (2001)).
시험되는 제형은 예를 들어, 로피니롤 유리 염기(하나 이상의 농도), 로피니롤 HCl(하나 이상의 농도), 또는 이들의 조합의 상이한 제형을 포함하며, 여기서 본 발명의 상기 식별된 제형의 성분(예를 들어, 알코올/물의 상이한 비율, 알코올/물 용매에 사용된 알코올의 종류, 상이한 타입 및 농도의 공용매(들), 상이한 타입 및 농도의 투과 증진제(들), 상이한 타입 및 농도의 항산화제(들), 상이한 타입 및 농도의 증점제(들)) 및/또는 조건(예를 들어, pH, 및 상이한 시간 동안 저장된 조성)이 변경된다. 미네랄 오일을 통상적으로 네가티브 대조군으로서 사용한다.
각 처리를 위한 평균 제 1 자극 점수를 선택된 프로토콜에 따라 계산하였다.
이전 결과(예를 들어, 상술된 pH 효과, 실시예 2, 및 용량 효과, 실시예 4)는 본 발명의 제형을 이용하여 로피니롤의 경피성 투여시에 일어나는 자극이 최소화됨을 제시한다.
실시예 11
생체내 인간 경피성 투과 연구
본 발명의 로피니롤 겔 제형을 이용한 치료학적 적용을 위한 경피성 전달의 효능을 표준 임상 과정을 이용하여 평가하였다. 예를 들어, 통상적으로 다양한 나이, 인종, 및 성별을 나타내는 건강한 인간 참가자를 선택하였다. 로피니롤 겔 제형을 피부 표면에 참가자에 의한 매일 도포를 위해 제공하였다. 로피니롤의 혈액 농도를, 사전 선택된 시간 간격(예를 들어, 1시간, 수일, 매일)에 채혈한 혈액으로 결정하였다. 혈장 중 로피니롤 농도를 표준 과정으로 결정하였다 (예를 들어, "Liquid chromatographic determination of 4-(2-di-N,N-propylaminoethyl)-2-(3H)-indolone in rat, dog, and human plasma with ultraviolet detection," Swagzdis, J.E., et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 75(1), pages 90-91 (1986)). 본 발명의 제형을 이용하여 항정상태의 치료학적 농도의 로피니롤을 전달하기 위한 능력을 사전 선택된 시간(예를 들어, 일단위 또는 주단위)에 걸쳐 경과된 시간에 대해 로피니롤의 혈액 농도를 플롯팅하여 결정하였다.
대안적으로, 또는 추가로, 로피니롤의 소변 농도 또는 관련된 대사물질을 또한 결정할 수 있다 ("Application of thermospray liquid chromatography-mass spectrometry and liquid chromatography-tandem mass spectrometry for the identification of cynomolgus monkey and human metabolites of SK&F 101468, a dopamine D2 receptor agonist," Beattie, I.G., et al., Journal of Chromatography (1989), Volume 474(1), pages 123-138 (1988)).
대안적으로, 또는 추가로, 인간 참가자를 예를 들어, 파킨슨 질환에 대한 로피니롤의 치료학적 효과, 뿐만 아니라 전달 방법의 부작용(예를 들어, 피부 자극) 및 통상적으로 로피니롤의 경구 투여와 관련된 공지된 부작용(예를 들어, 불수의적 운동, 현기증, 졸음, 과도한 피로, 두통, 위장 장애(upset stomach), 흉통(heartburn), 구토, 변비, 잦은 배뇨, 구내 건조, 성기능 감소, 환각, 기절, 고열, 근육 경직, 혼돈, 땀 증가, 불규칙적인 심장박동, 가슴통증, 발, 발목, 또는 하지의 발한, 감기 또는 독감-유사 증후군, 시력 변화, 및/또는 식사 동안, 대화, 또는 다른 활동 중에 잠에 빠짐)에 대해 평가하였다. 이러한 임상연구는 예를 들어, 로피니롤의 표준 경구 전달에 의한 치료와 비교하는 것을 포함할 수 있다 (참조, 예를 들어 "Dosing with ropinirole in a clinical setting," Korczyn, A.D., et al., Acta Neurol. Scand. Volume 106, pages 200-204 (2002)).
실시예 12
경피성 로피니롤 약물동력학
실시예 11에 기술된 바와 같이 경피성 경로를 통해 전달된 로피니롤의 약물동력학을 결정하기 위해 1.5% 유리 염기 당량의 겔을 이용하여 제 1기 임상 연구를 수행하였다. 이러한 제 1기 연구는 단일-센터, 개방-라벨 연구이다. 이러한 연구는 IR 로피니롤의 일일 경구 투약 이후, 세척단계 후 랜덤화하는 것으로 이루어진다. 피검체가 동일한 기회를 갖도록 랜덤화하여 5일 동안 로피니롤 경피성 겔의 일일 도포의 1 내지 3의 요법을 수용하였다. 겔 제형은 1.71% 로피니롤 히드로클로라이드(유리 염기 당량으로서 표시된 1.5% 로피니롤)를 히드로알코올성 겔 매트릭스에 함유하였다. 본 연구를 30명의 피검체에서 수행하였다. 스크린 및 베이스라인 과정 후에, 적합한 피검체를 본 연구에 참가시켰다. 처리군 A는 최소 4일의 세척단계를 거치고, 처리군 B, C 또는 D는 5일 동안 하루에 한번 도포하였다.
처리군 A: 속방출 로피니롤을 하루 동안 6시간 마다 3회 0.25 mg을 경구로 투약하였다.
처리군 B: 0.75 mg 로피니롤을 함유한 55 ㎕ 로피니롤 경피성 겔을 어깨 또는 복부에 3 x 3 cm 면적으로 도포하였다.
처리군 C: 3.0 mg 로피니롤을 함유한 220 ㎕ 로피니롤 경피성 겔을 어깨 또는 복부에 6 x 6 cm 면적으로 도포하였다.
처리군 D: 3.0 mg 로피니롤을 함유한 220 ㎕ 로피니롤 히드로클로라이드 경피성 겔을 어깨 또는 복부에 8.5 x 8.5 cm 면적으로 도포하였다.
혈장 로피니롤 농도를 결정하기 위하여, 투약전(predose) 및 경구 IR 로피니롤 투약 후 72 시간 이내의 특정 시점, 및 로피니롤 경피성 겔의 도포 첫째 날 및 다섯째 날 (8일 및 12일)에 투약전 및 투약 후 24시간 동안, 겔 처리의 도포 둘째 날, 셋째 날 및 넷째 날 (9일, 10일 및 11일)에 투약전, 및 마지막 투약 후 96 시간 동안 (13일에서 16일) 혈액 샘플을 수집하였다.
상이한 처리 후 혈장 로피니롤의 평균 농도-시간 프로필을 도 14 및 15에 플롯팅하였다.
도 13에서 예측된 데이터 및 도 15에서의 실험 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 투여 형태는 예를 들어, 하루 한번의 약물 투약이 가능하도록 지연된 시간에 걸쳐 로피니롤의 전달을 제공한다. 또한, Cmin에 대한 Cmax의 비율 감소(항정상태에서), 뿐만 아니라 본 발명의 투여 형태에 의해 제공되는 Cmax 내지 Cmin 간의 보다 낮은 변동(항정상태에서)은 경구 투여 형태를 이용하여 일일당 다수의 투약(일일에 3회)과 비교하여 본 발명의 투여 형태로 처리되는 피검체에 대해 더욱 일정한 혈장 농도를 제공한다.
실시예 13
피부 자극 및 감각 연구
경피성 로피니롤 HCl의 임상적 제형의 국소 자극을 실시예 10에 기술된 바와 같이 개질된 드라이즈 점수를 이용하여 평가하였다. 데이터는 본 제형의 국소 관용성이 사람에서 본 제형의 사용을 허용가능하게 하고 지지함을 나타내었다. 5% 이하에서의 로피니롤 HCl 겔은 핸포드(Hanford) 미니-피그에 14일 동안 하루에 한번씩 도포하여 온화한 자극을 나타내었다. 추가적으로, 로피니롤 HCl은 유도되고(프로인트 완전 애주번트 사용 및 비사용) 5% 로피니롤 HCl로 챌린지된(challenged) 기니아 피그에 대하여 온화한 민감제로서 분류되었다
당업자에게 명확한 바와 같이, 상기 구체예들의 다양한 개질 및 변형은 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다. 이러한 개질 및 변형은 본 발명의 범위내에 존재한다.

Claims (26)

  1. 치료적 유효량의 로피니롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    물과 하나 이상의 단쇄 알코올의 혼합물을 포함하는 일차 비히클;
    하나 이상의 항산화제; 및
    하나 이상의 완충제를 포함하는 약제학적 약물 전달용 겔로서,
    (i) 겔의 pH가 약 pH 7 내지 약 pH 8.5이고,
    (ii) 겔이 피부 표면에 도포되기에 적합하게 된 약제학적 약물 전달용 겔.
  2. 치료적 유효량의 로피니롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 물, 단쇄 알코올 및 하나 이상의 완충제를 포함하는 히드로알코올 비히클 중에 포함하는 약제학적 약물 전달용 조성물로서,
    (i) 조성물의 pH가 약 pH 7 내지 약 pH 8.5이고,
    (ii) 피부를 횡단하는 히드로알코올 비히클 중의 로피니롤의 경피 유량이 본질적으로 동등한 pH의 수용액에서 본질적으로 동등한 기간 동안 같은 농도의 로피니롤의 경피 유량 보다 크고,
    (iii) 피부가 유속 제어 막인 약제학적 약물 전달용 조성물.
  3. 치료적 유효량의 로피니롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 물과 단쇄 알코올을 포함하는 히드로알코올 비히클 중에 포함하는 약제학적 약물 전달용 조성 물로서,
    (i) 로피니롤이, 물에서의 로피니롤의 이론적 pKa가 약 pKa 9.7인 것에 비하여, 약 8.0 또는 그 미만의 겉보기 pKa를 지니고,
    (ii) 조성물이 피부 표면에 도포되기 위해 제형화된 약제학적 약물 전달용 조성물.
  4. 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 조성물이 겔로서 제형화된 조성물.
  5. 제 1항 또는 제 4항에 있어서, 로피니롤이 유리 염기 로피니롤인 겔.
  6. 제 1항 또는 제 4항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 로피니롤 HCl인 겔.
  7. 제 1항 또는 제 4항에 있어서, 단쇄 알코올이 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 겔.
  8. 제 1항 또는 제 4항에 있어서, 일차 비히클이 비-휘발성 용매를 추가로 포함하는 겔.
  9. 제 1항 또는 제 4항에 있어서, 겔이 개질된 셀룰로오스 및 검으로 구성된 군 으로부터 선택된 겔화제를 포함하는 겔.
  10. 제 1항 또는 제 4항에 있어서, 투과 증진제를 추가로 포함하는 겔.
  11. 제 10항에 있어서, 투과 증진제가 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 미리스틸 알코올의 5:1 중량/중량 비의 혼합물인 겔.
  12. 제 4항에 있어서, 항산화제를 추가로 포함하는 겔.
  13. 제 1항 또는 제 12항에 있어서, 항산화제가 나트륨 메타비설파이트를 포함하는 겔.
  14. 제 1항에 있어서, 완충제가 트리에탄올아민을 포함하는 겔.
  15. 제 1항에 있어서, 치료적 유효량의 로피니롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.5 내지 약 10 중량%의 로피니롤 유리 염기 당량이고;
    일차 비히클이 약 10 내지 약 60 중량%의 물, 약 30 내지 약 70 중량%의 에탄올, 약 10 내지 약 60 중량%의 프로필렌 글리콜, 및 약 0.1 내지 약 10 중량%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르와 미리스틸 알코올의 5:1 (중량 대 중량) 혼합물을 포함하며, 이 때 일차 비히클은 약 0.5 내지 약 3 중량%의 히드록시프로필 셀룰 로오스로 겔화되고;
    항산화제가 약 0.01 내지 약 1 중량%의 나트륨 메타비설파이트를 포함하고;
    완충제가 약 1 내지 약 10 중량%의 트리에탄올아민을 포함하고, 이 때 겔의 pH는 약 pH 7 내지 약 pH 8.5인 겔.
  16. 내부 표면 및 외부 표면을 포함하는 컨테이너로서, 제 1항 또는 제 4항의 겔이 컨테이너의 내부 표면에 의해 내포되고, 컨테이너가 단위 용량 및 다중 용량 컨테이너로 구성된 군으로부터 선택되는 컨테이너.
  17. 로피니롤의 약제학적 전달에 적합한 겔을 제공하기 위해
    치료적 유효량의 로피니롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    물, 하나 이상의 단쇄 알코올, 및 하나 이상의 겔화제를 포함하는 일차 비히클;
    하나 이상의 항산화제; 및
    하나 이상의 완충제를 혼합시켜 pH가 약 pH 7 내지 약 pH 8.5인 균질한 겔을 수득하는 것을 포함하여, 약제학적 약물 전달용 겔을 제조하는 방법.
  18. 치료적 유효량의 로피니롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    물과 하나 이상의 단쇄 알코올의 겔화된 혼합물을 포함하는 일차 비히클;
    하나 이상의 항산화제; 및
    하나 이상의 완충제를 포함하며, pH가 약 pH 7 내지 약 pH 8.5인 약제학적 약물 전달용 겔을 제공하고;
    로피니롤이 피검체의 혈류에서 치료적 농도를 달성하기에 충분한 양으로 겔의 1회 이상의 매일 용량을 피검체의 피부 표면에 도포하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 인감 피검체에게 활성제를 투여하는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 인간 피검체가 운동 장애를 치료하기 위해 로피니롤 치료를 필요로 하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 인간 피검체가 파킨슨병, 하지불안 증후군, 뚜렛 증후군, 만성 틱 장애, 본태성 진전증 및 주의력 결핍 과잉행동 장애로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위해 로피니롤 치료를 필요로 하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 겔이 약 3 내지 약 5 중량%의 로피니롤 유리 염기 당량을 지니고, 약 1 그램 이하의 겔이 약 50 내지 약 1000 cm2의 피부 표면적에 매일 도포되는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 겔 용량이 단일 용량 또는 분할된 용량으로 도포되는 방법.
  23. 로피니롤의 투여량을 포함하는, 로피니롤을 피검체에게 전달하기 위한 투여 형태로서, 상기 투여 형태는 (i) 하루 1회 투여로 로피니롤의 항정상태(steady-state) 전달과, (ii) 피검체의 로피니롤의 혈장 수준 농도가 항정상태(Css)인 경우 약 1.75 미만의 Cmax/Cmin의 항정상태 비를 제공하도록 구성되는, 로피니롤을 피검체에게 전달하기 위한 투여 형태.
  24. 로피니롤의 투여량을 포함하는, 로피니롤을 피검체에게 전달하기 위한 투여 형태로서, 상기 투여 형태는 (i) 하루 1회 투여로 로피니롤의 항정상태 전달과, (ii) 피검체의 로피니롤의 혈장 수준 농도가 항정상태(Css)인 경우 약 8시간을 초과하는 Cmax 대 Cmin의 항정상태 변동을 제공하도록 구성되는, 로피니롤을 피검체에게 전달하기 위한 투여 형태.
  25. 제 23항 또는 제 24항에 있어서, 투여 형태가 약 0.5 내지 약 10 중량%의 로피니롤 유리 염기 당량의 로피니롤 용량을 포함하고, 상기 투여 형태가 비-밀봉성 경피 약물 전달용 약제학적 조성물인 투여 형태.
  26. 제 23항 또는 제 24항에 있어서, 운동 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 이용되는 투여 형태.
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102212722B1 (ko) * 2019-12-23 2021-02-08 환인제약 주식회사 로피니롤을 포함하는 마이크로스피어 및 이를 함유하는 주사제 조성물
US11400065B2 (en) 2019-03-01 2022-08-02 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11839597B2 (en) 2016-07-22 2023-12-12 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070212397A1 (en) * 2005-09-15 2007-09-13 Roth Daniel B Pharmaceutical delivery device and method for providing ocular treatment
WO2010008600A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Dermworx Incorporated Topical drug delivery system
CA3045436A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Forsight Vision4, Inc. Posterior segment drug delivery
US8623395B2 (en) 2010-01-29 2014-01-07 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic device
CN102361639A (zh) * 2009-04-24 2012-02-22 久光制药株式会社 内包贴附剂的包装袋、及贴附剂的保存方法
LT2462246T (lt) * 2009-09-28 2017-11-27 Intarcia Therapeutics, Inc Esminio stacionaraus vaisto tiekimo greitas įgyvendinimas ir (arba) nutraukimas
WO2013022801A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
UA103851C2 (en) 2010-04-30 2013-11-25 ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. Propylaminoindan transdermal composition
WO2012019139A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Forsight Vision4, Inc. Combined drug delivery methods and apparatus
JP5907966B2 (ja) 2010-08-05 2016-04-26 フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッド 埋め込み型治療デバイス
US9033911B2 (en) 2010-08-05 2015-05-19 Forsight Vision4, Inc. Injector apparatus and method for drug delivery
EP2640360A2 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
WO2012129429A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Teikoku Pharma Usa, Inc. Transdermal compositions comprising an active agent layer and an active agent conversion layer
CN103561737A (zh) * 2011-05-31 2014-02-05 久光制药株式会社 含有罗匹尼罗的贴附剂及其包装体
WO2013003620A2 (en) 2011-06-28 2013-01-03 Forsight Vision4, Inc. Diagnostic methods and apparatus
EP3903733A1 (en) 2011-09-16 2021-11-03 ForSight Vision4, Inc. Fluid exchange apparatus
JP5913614B2 (ja) 2011-11-09 2016-04-27 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド 皮膚新生物の処置方法
WO2013116061A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Forsight Vision4, Inc. Insertion and removal methods and apparatus for therapeutic devices
AU2013289403B2 (en) 2012-07-12 2017-05-11 Ferring B.V. Diclofenac formulations
WO2014070622A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Teikoku Pharma Usa, Inc. Propynylaminoindan transdermal compositions
CA2890816C (en) * 2012-11-30 2020-01-07 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Ropinirole-containing patch
EP2968113B8 (en) 2013-03-14 2020-10-28 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
CA2907681C (en) 2013-03-28 2022-11-22 Forsight Vision4, Inc. Ophthalmic implant for delivering therapeutic substances
EP4245765A3 (en) 2013-04-04 2024-03-20 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Treatment of metabolic disorders in equine animals
US9463889B2 (en) * 2013-10-25 2016-10-11 Medtronic, Inc. Prefilled reservoir apparatus for ambulatory infusion device
RU2695563C2 (ru) 2014-07-15 2019-07-24 Форсайт Вижн4, Инк. Способ и устройство для доставки глазного имплантата
US9474756B2 (en) 2014-08-08 2016-10-25 Forsight Vision4, Inc. Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof
EP3197429A1 (en) * 2014-09-25 2017-08-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
CN114587774A (zh) 2014-11-10 2022-06-07 弗赛特影像4股份有限公司 治疗眼睛的系统
KR101937073B1 (ko) * 2015-04-15 2019-01-09 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 로피니롤 함유 첩부제
KR20180084104A (ko) 2015-11-20 2018-07-24 포사이트 비젼4, 인크. 연장 방출 약물 전달 장치를 위한 다공성 구조물
AR108177A1 (es) 2016-04-05 2018-07-25 Forsight Vision4 Inc Dispositivos de suministro de fármacos oculares implantables
EP3474831A1 (en) 2016-06-23 2019-05-01 Corium International, Inc. Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent
KR20230109782A (ko) * 2016-07-27 2023-07-20 코리움, 엘엘씨 아민 약물의 나트륨 바이카보네이트 제자리 전환 구동된경피성 전달
BR112020010053A2 (pt) 2017-11-21 2020-11-03 Forsight Vision4, Inc. aparelho para troca de fluido para sistema de liberação de porta expansível e métodos de uso do mesmo

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4452808A (en) * 1982-12-07 1984-06-05 Smithkline Beckman Corporation 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones
DE3522550A1 (de) * 1985-06-24 1987-01-02 Klinge Co Chem Pharm Fab Aufspruehbare pharmazeutische zubereitung fuer die topische anwendung
US4906463A (en) * 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
GB8712073D0 (en) * 1987-05-21 1987-06-24 Smith Kline French Lab Medicament
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5156850A (en) * 1990-08-31 1992-10-20 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
GB9511366D0 (en) * 1995-06-06 1995-08-02 Smithkline Beecham Plc Novel formulations
US5807570A (en) * 1995-09-29 1998-09-15 Cygnus, Inc. Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof
US6929801B2 (en) * 1996-02-19 2005-08-16 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiparkinson agents
AUPN814496A0 (en) * 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
JP2002510537A (ja) * 1998-04-08 2002-04-09 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション 薬理検査用ｍｒｉ（ｐｈｍｒｉ）
FR2784583B1 (fr) * 1998-10-16 2002-01-25 Synthelabo Composition pharmaceutique a residence gastrique et a liberation controlee
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US6218421B1 (en) * 1999-07-01 2001-04-17 Smithkline Beecham P.L.C. Method of promoting smoking cessation
US6485746B1 (en) * 2000-08-25 2002-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
US20030124176A1 (en) * 1999-12-16 2003-07-03 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers
DE60024320T2 (de) * 1999-12-28 2006-08-10 Ajinomoto Co., Inc. Orale zusammensetzungen für diabetes
US6572890B2 (en) * 2000-01-13 2003-06-03 Osmotica Corp. Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent
SE0001151D0 (sv) * 2000-03-31 2000-03-31 Amarin Dev Ab Method for producing a controlled-release composition
JP2004500425A (ja) * 2000-04-19 2004-01-08 リリー　アイコス　リミテッド　ライアビリティ　カンパニー パーキンソン病の処置に対する環状ｇｍｐ特異的ホスホジエステラーゼインヒビターの使用
US6770297B1 (en) * 2000-05-26 2004-08-03 Unitech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release delivery system of solid dosage form
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
CA2425125A1 (en) * 2000-10-12 2002-07-25 Kjell A. Svensson Method of treating parkinson's disease
WO2002036077A2 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once a day antihistamine and decongestant formulation
US6656882B2 (en) * 2001-02-28 2003-12-02 Oms Investments, Inc. Controlled release products and processes for the preparation thereof
NZ528957A (en) * 2001-04-18 2005-05-27 Nostrum Pharmaceuticals Inc A novel coating for a sustained release pharmaceutical composition
US6833478B2 (en) * 2001-07-13 2004-12-21 Sri International N,N-dinitramide salts as solubilizing agents for biologically active agents
DE10137162A1 (de) * 2001-07-30 2003-02-20 Hexal Ag Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Pramiprexol und Ropinirol
GB0125088D0 (en) * 2001-10-18 2001-12-12 Smithkline Beecham Cork Ltd New use
US7160913B2 (en) * 2002-09-13 2007-01-09 Thomas Jefferson University Methods and kit for treating Parkinson's disease
DE10250711A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-19 Degussa Ag Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
US20040157910A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-12 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment or prophylaxis
US7387788B1 (en) * 2003-10-10 2008-06-17 Antares Pharma Ipl Ag Pharmaceutical compositions of nicotine and methods of use thereof
US20070048360A1 (en) * 2005-08-23 2007-03-01 R Carrara Dario N Pharmaceutical compositions with melting point depressant agents and method of making same

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11766418B2 (en) 2016-07-22 2023-09-26 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11826335B2 (en) 2016-07-22 2023-11-28 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11839597B2 (en) 2016-07-22 2023-12-12 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11896572B2 (en) 2016-07-22 2024-02-13 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11400065B2 (en) 2019-03-01 2022-08-02 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
KR102212722B1 (ko) * 2019-12-23 2021-02-08 환인제약 주식회사 로피니롤을 포함하는 마이크로스피어 및 이를 함유하는 주사제 조성물
WO2021133051A1 (ko) * 2019-12-23 2021-07-01 환인제약 주식회사 로피니롤을 포함하는 마이크로스피어 및 이를 함유하는 주사제 조성물
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics

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