KR20180084104A - 연장 방출 약물 전달 장치를 위한 다공성 구조물 - Google Patents

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KR20180084104A
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랜돌프 이 캠벨
케빈 더블유 사커먼
캐슬린 코건 페리너스
시뉴 에릭슨
제레미 보예트
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포사이트 비젼4, 인크.
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Abstract

연장 방출 약물 전달을 위한 치료 장치는 치료 작용제를 수용하도록 구성되고 연장된 기간에 걸쳐 치료 작용제를 저장용기로부터 환자에게 전달하기 위한 배출구를 가지는 재충진 가능 저장용기를 포함한다. 다공성 구조물은 저장용기의 배출구 부근에 커플링되고, 다공성 구조물은 소결된 재료로 형성된다. 저장용기로부터 배출구를 통한 전달 시에 치료 작용제가 다공성 구조물 및 장벽 층 모두를 통과하도록, 장벽 층이 다공성 구조물의 표면 상에서 또는 그에 인접하여 저장용기에 커플링된다. 확산률로 치료 작용제를 전달하도록 다공성 구조물이 조율되고, 장벽 층은, 다공성 구조물에 의해서 차단되는 평균 입자 크기 범위를 벗어난 평균 입자 크기 범위 내의 평균 입자 크기를 가지는 입자의 통과를 차단하도록 구성된다. 관련 방법 및 시스템이 제공된다.

Description

연장 방출 약물 전달 장치를 위한 다공성 구조물
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은, 전체 내용이 참조로 본원에 포함되는, 명칭이 "연장 방출 약물 전달 장치를 위한 다공성 구조물"이고 2015년 11월 20일자로 출원된 미국 가출원 제62/258,054호; 및 명칭이 "연장 방출 약물 전달 장치를 위한 다공성 구조물"이고 2015년 11월 20일자로 출원된 미국 가출원 제62/258,127호에 대한 우선권을 주장한다.
본 기술은 일반적으로 연장 방출 약물 전달 장치 그리고 보다 특히 연장 방출 약물 전달 장치를 위한 다공성 구조물에 관한 것이다.
치료 작용제를 연장된 기간 동안 다양한 조직에 전달하기 위해서 이식 가능 장치가 이용된다. 일부 이식된 장치는 희망하는 연장된 기간 동안 또는 희망하는 치료 레벨로 치료 작용제의 지속적인 방출을 제공하지 못한다. 공지된 이식 장치의 일부는 약물 방출률을 제어하기 위해서 중합체 막 또는 중합체 매트릭스에 의존할 수 있고, 많은 공지된 막 및 매트릭스는 적어도 일부 경우에 이온 약물 및 큰 분자량의 단백질 약물과 같은 적어도 일부의 치료 작용제와 양립될 수 없다(incompatible). 공지된 반-투과성 중합체 막의 적어도 일부는, 항체 또는 항체 조각과 같은 큰 분자량 단백질의 연장 방출에 있어서 덜 이상적인 투과성을 가질 수 있다. 공지된 반-투과성 막의 적어도 일부는, 시간에 걸쳐 변경될 수 있는 큰 분자의 투과성을 가질 수 있고, 공지된 반-투과성 막의 적어도 일부는 다소 취약하고, 그에 따라 연장된 기간 동안의 약물 방출은 적어도 일부 경우에 이상적이지 못할 수 있다. 기공 및 모세관에 의존하는 제안된 장치의 적어도 일부는 박테리아와 같은 미생물이 모세관 및/또는 기공을 통과하게 할 수 있고, 그에 따라 감염이 확산될 수 있다. 제시된 이식 장치의 적어도 일부는, 대식 세포 및 항체로부터와 같은, 환자의 면역 시스템으로부터의 적절한 보호를 제공하지 못하고, 그에 의해서 적어도 일부 경우에 치료 효과를 제한한다.
전술한 것에 비추어, 예를 들어 이식되었을 때 연장된 시간에 걸쳐 유지될 수 있는 개선된 약물 방출을 가지는, 공지된 치료의 전술한 단점의 적어도 일부를 극복하는 개선된 치료 장치 및 방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
양태에서, 치료 작용제를 수용하도록 구성되고 연장된 기간에 걸쳐 치료 작용제를 저장용기로부터 환자에게 전달하기 위한 배출구를 가지는 재충진 가능 저장용기를 포함하는, 연장 방출 약물 전달을 위한 치료 장치가 설명된다. 다공성 구조물은 저장용기의 배출구 부근에 커플링되고, 다공성 구조물은 소결된 재료로 형성된다. 저장용기로부터 배출구를 통한 전달 시에 치료 작용제가 다공성 구조물 및 장벽 층 모두를 통과하도록, 장벽 층이 다공성 구조물의 표면 상에서 또는 그에 인접하여 저장용기에 커플링된다. 확산률로 치료 작용제를 전달하도록 다공성 구조물이 조율되고, 장벽 층은, 다공성 구조물에 의해서 차단되는 평균(average) 입자 크기 범위를 벗어난 평균 입자 크기 범위 내의 평균 입자 크기를 가지는 입자의 통과를 차단하도록 구성된다.
장벽 층에 의해서 차단되는 평균 입자 크기 범위는 약 0.01 ㎛ 초과 또는 약 1 nm 초과일 수 있다. 다공성 구조물은, 약 3 미크론 내지 약 50 미크론의 평균값(mean) 기공 크기를 가질 수 있다. 장벽 층은 약 0.01 미크론 내지 약 0.1 미크론의 평균값 기공 크기를 가질 수 있다. 다공성 구조물의 표면은 다공성 구조물의 내부-대면 표면 및 다공성 구조물의 외부-대면 표면 중 하나 또는 둘 모두일 수 있고, 내부-대면 표면은 저장용기에 대면되고 외부-대면 표면은 저장용기의 외부 측면 상에 위치된다. 장벽 층은 저장용기 내에 커플링될 수 있고 다공성 구조물의 내부 대면 표면에 근접하여 거리를 가지고 이격될 수 있다. 장벽 층은, 은 금속, 셀룰로오스 아세테이트, 세라믹, 유리 섬유, 보로실리케이트 섬유, 혼합 셀룰로오스 에스테르(MCE), 나일론, 폴리아크릴로니트릴(PAN), 폴리카보네이트 트랙 에치(PCTE), 폴리에테르술폰(PES), 폴리에스테르 트랙 에치(PETE), 폴리프로필렌 (PP), PTFE 또는 PVDF로 형성된 필터 막일 수 있다. 다공성 구조물의 소결된 재료는 스테인리스 강 또는 티타늄일 수 있다.
다공성 구조물은 제1 평균값 기공 크기를 가지는 기공을 가질 수 있고, 장벽 층은 제2 평균값 기공 크기의 기공을 가지는 필터 막일 수 있다. 제1 평균값 기공 크기는 제2 평균값 기공 크기와 같거나 그보다 클 수 있다. 필터 막의 존재시 다공성 구조물을 통한 치료 작용제의 확산률은 필터 막의 부재시 다공성 구조물을 통한 치료 작용제의 확산률과 실질적으로 동일할 수 있다. 제2 평균값 기공 크기는 평균 입자 크기 범위 내의 평균 입자 크기를 가지는 입자의 통과를 차단하는데 있어서 효과적일 수 있다. 장벽 층의 평균 입자 크기 범위는 0.2 미크론 이하 및 치료 작용제의 평균 입자 크기 범위 초과일 수 있다. 장벽 층에 의해 차단되는 입자는 하나 이상의 미생물, 박테리아, 진균 포자, 면역 세포, 또는 항체를 포함할 수 있다. 다공성 구조물은 제1 다공도를 가질 수 있고, 장벽 층은 제2 다공도를 가질 수 있다. 제1 다공도는 제2 다공도보다 클 수 있다. 제1 다공도는 약 16% 내지 약 30%일 수 있고, 제2 다공도는 약 1% 내지 약 15%일 수 있다. 다공성 구조물은 약 70 미크론 내지 약 5000 미크론의 두께를 가질 수 있고, 장벽 층은 약 10 nm 내지 약 150 미크론의 두께를 가질 수 있다. 장벽 층은, 저장용기 내에 양압을 인가할 때 다공성 구조물을 통해서 치료 작용제가 덩어리 방출(bolus release)되는 것을 완화할 수 있다.
상호 관련된 양태에서, 치료 작용제를 수용하도록 구성되고 치료 작용제를 저장용기로부터 환자에게 전달하기 위한 배출구를 가지는 재충진 가능 저장용기를 포함하는 연장 방출 약물 전달을 위한 치료 장치가 설명된다. 다공성 구조물은 저장용기의 배출구 부근에 커플링되고, 소결된 재료로 형성된다. 저장용기로부터 배출구를 통한 전달 시에 치료 작용제가 다공성 구조물 및 장벽 층 모두를 통과하도록, 장벽 층이 다공성 구조물의 표면 상에서 또는 그에 인접하여 저장용기에 커플링된다. 장벽 층은 다공성 구조물을 통해서 눈에 진입하는 오염물질의 통과를 차단하도록 구성되거나, 다공성 구조물을 통해서 저장용기에 진입하는 오염물질의 통과를 차단하도록 구성되거나, 다공성 구조물을 통해서 눈 및 저장용기로 진입하는 오염물질의 통과를 차단하도록 구성된다. 오염물질은 미생물, 박테리아, 진균 포자, 면역 세포, 및 항체 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 장벽 층은, 저장용기 내의 압력의 증가시에 치료 작용제가 덩어리 방출되는 것을 완화할 수 있다.
상호 관련된 양태에서, 하나 이상의 치료 작용제를 수용하도록 구성되고 치료 작용제를 저장용기로부터 환자에게 전달하기 위한 배출구를 가지는 재충진 가능 저장용기를 포함하는 연장 방출 약물 전달을 위한 치료 장치가 설명된다. 다공성 구조물은 저장용기로부터의 배출구 부근에서 저장용기에 커플링된다. 다공성 구조물은 소결된 재료로 형성되고 제1 다공도 및 제1 평균값 기공 크기를 갖는다. 저장용기로부터 배출구를 통한 전달 시에 치료 작용제가 다공성 구조물 및 장벽 층 모두를 통과하도록, 장벽 층이 다공성 구조물의 표면 상에서 또는 그에 인접하여 저장용기에 커플링된다. 장벽 층은 제2 다공도 및 제2 평균값 기공 크기를 가지는 필터 막이다. 제1 다공도는 제2 다공도보다 크고, 제1 평균값 기공 크기는 제2 평균값 기공 크기 이상이다.
상호 관련된 양태에서, 연장 방출 약물 전달을 위한 치료 장치를 제조하는 방법이 제공된다. 방법은 다공도(P), 표면적(A), 만곡도(T), 및 두께(L)를 포함하는 특정된 특성을 가지는 제1 다공성 구조물을 선택하는 단계를 포함하고, 특정된 특성은 방출률 지수 = PA/TL에 따라 제1 다공성 구조물을 통한 분자의 분자 확산률에 영향을 미친다. 방법은 성능 결과를 획득하기 위해서 제1 다공성 구조물에 대해서 비파괴 테스트를 실시하는 단계를 포함한다. 비파괴 테스트는 가스 유량 테스트, 기포 포인트 테스트, 또는 압력 붕괴 테스트이다. 방법은 측정된 확산률을 획득하기 위해서 피동형의, 농도-구배 구동 분자 확산에 따른 제2 다공성 구조물을 통한 분자의 확산률을 측정하는 단계를 포함한다. 제2 다공성 구조물은 제1 다공성 구조물과 동일한 특정의 특성을 갖는다. 방법은 상관 관계 형성을 위해서 성능 결과를 측정된 확산률과 상호 관련시키는 단계를 포함한다. 방법은 상관 관계를 이용하여, 적어도, 특정된 특성을 가지는 제3 다공성 구조물을 통한 분자의 측정된 확산률을 예측하는 단계를 포함한다.
제1 다공성 구조물 및 제2 다공성 구조물이 동일한 다공성 구조물일 수 있거나, 상이한 다공성 구조물들일 수 있다. 방법은 특정된 특성을 가지는 다공성 구조물 상에 다공성 코팅을 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 다공성 코팅을 형성하는 단계는 (a) 운반체 유체 내에서 소결 가능 입자의 현탁체(suspension)를 형성하는 단계; (b) 초음파 분무 노즐을 이용하여 현탁체로 다공성 구조물을 코팅하는 단계; 및 (c) 소결 가능 입자를 다공성 구조물로 소결하여 코팅된 다공성 구조물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 소결 가능 입자는 평균 입자 크기가 50 나노미터 내지 350 나노미터인 스테인리스 강 입자일 수 있다. 방법은 코팅된 구조물 성능 결과를 획득하기 위해서 코팅된 다공성 구조물에 대해서 비파괴 테스트를 실시하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은, 코팅된 구조물 성능 결과가 제1 다공성 구조물의 성능 결과와 상당히 상이한 지의 여부를 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 코팅된 구조물 확산률을 획득하기 위해서 코팅된 다공성 구조물을 통한 분자의 확산률을 측정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은, 코팅된 구조물 성능 결과를 기초로, 코팅된 다공성 구조물을 통한 분자의 측정된 확산률을 예측하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상호 관련된 양태에서, 하나 이상의 치료 작용제를 유지하도록 구성되고 하나 이상의 치료 작용제를 저장용기로부터 환자에게 전달하기 위한 배출구를 가지는 재충진 가능 저장용기를 가지는 연장 방출 약물 전달을 위한 치료 장치가 개시된다. 다공성 구조물은 배출구 부근에서 저장용기에 커플링된다. 다공성 구조물은 소결된 재료로 형성되고 제1 다공도 및 제1 평균값 기공 크기를 갖는다. 저장용기로부터 배출구를 통한 전달 시에 하나 이상의 치료 작용제가 다공성 구조물 및 장벽 층 모두를 통과하도록, 장벽 층은 다공성 구조물의 표면 상에서 또는 그에 인접하여 위치된다. 장벽 층은 제2 다공도 및 제2 평균값 기공 크기를 갖는다. 제1 다공도는 제2 다공도보다 크고, 제1 평균값 기공 크기는 제2 평균값 기공 크기 이상이다. 장벽 층은 다공성 구조물의 표면에 대해서 소결된 스테인리스 강 입자의 코팅 또는 티타늄 입자의 코팅으로 형성된다.
다공성 구조물의 표면은 다공성 구조물의 내부-대면 표면 및 다공성 구조물의 외부-대면 표면 중 하나 또는 둘 모두일 수 있고, 내부-대면 표면은 저장용기에 대면되고 외부-대면 표면은 저장용기의 외부 측면 상에 위치된다. 다공성 구조물의 제1 평균값 기공 크기는 약 3 미크론 내지 약 50 미크론일 수 있다. 장벽 층을 가지는 다공성 구조물을 통한 하나 이상의 치료 작용제의 확산률은, 장벽 층의 부재 시의 다공성 구조물을 통한 하나 이상의 치료 작용제의 확산률과 실질적으로 동일할 수 있다. 제2 평균값 기공 크기는 제2 크기 분자의 통과를 차단하는데 있어서 효과적일 수 있다. 제2 크기 분자는 0.2 미크론 이상일 수 있다. 제2 평균값 기공 크기는 0.2 미크론일 수 있다. 장벽 층은 제2 크기 분자의 통과를 차단하여 제2 크기 분자가 저장용기로부터 장치의 외부로 통과되는 것을 억제할 수 있다. 제2 크기 분자는 본원에서 설명된 하나 이상의 미생물 또는 다른 오염물질일 수 있다. 장벽 층은 제2 크기 분자의 통과를 차단하여 제2 크기 분자가 장치의 외부로부터 저장용기 내로 통과되는 방지할 수 있다. 제2 크기 분자는 하나 이상의 미생물 또는 면역 세포 또는 다른 오염물질을 포함할 수 있다. 제1 다공도는 약 16% 내지 약 30%일 수 있고, 제2 다공도는 약 1% 내지 약 15%일 수 있다. 다공성 구조물은 약 70 미크론 내지 약 5000 미크론의 두께를 가질 수 있고, 장벽 층은 약 10 nm 내지 약 150 미크론의 두께를 가질 수 있다. 장벽 층은, 저장용기 내에 양압을 인가할 때 다공성 구조물을 통해서 하나 이상의 치료 작용제가 덩어리 방출되는 것을 완화할 수 있다.
상호 관련된 양태에서, 티타늄 입자 크기, 다공도 및 두께를 포함하는 특정된 특성을 가지는 제1 다공성 구조물을 선택하는 단계; 성능 결과를 획득하기 위해서 제1 다공성 구조물에 비파괴 테스트를 실시하는 단계를 포함하는, 연장 방출 약물 전달을 위한 치료 장치를 제조하는 방법이 개시된다. 비파괴 테스트는 가스 유량 테스트, 기포 포인트 테스트, 또는 압력 붕괴 테스트이다. 방법은 측정된 확산률을 획득하기 위해서 피동형의, 농도-구배 구동 분자 확산에 따른 제2 다공성 구조물을 통한 분자의 확산률을 측정하는 단계를 포함한다. 제2 다공성 구조물은 제1 다공성 구조물과 동일한 특정의 특성을 갖는다. 방법은 상관 관계를 형성하기 위해서 성능 결과를 측정된 확산률에 상호 관련시키는 단계; 및 상관 관계를 이용하여, 적어도, 특정된 특성을 가지는 제3 다공성 구조물을 통한 분자의 측정된 확산률을 예측하는 단계를 포함한다.
제1 다공성 구조물 및 제2 다공성 구조물이 동일한 다공성 구조물일 수 있거나, 상이한 다공성 구조물들일 수 있다. 방법은 특정된 특성을 가지는 다공성 구조물 상에 다공성 코팅을 형성하는 단계를 더 포함할 수 있고, 다공성 코팅을 형성하는 단계는 코팅된 다공성 구조물을 획득하기 위해서 플라즈마 증강 화학기상증착을 이용하여 얇은 필름 티타늄 코팅을 다공성 구조물 상에 침착하는 단계(depositing)를 포함한다. 방법은 코팅된 구조물 성능 결과를 획득하기 위해서 코팅된 다공성 구조물에 대해서 비파괴 테스트를 실시하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은, 코팅된 구조물 성능 결과가 제1 다공성 구조물의 성능 결과와 상당히 상이한 지의 여부를 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 코팅된 구조물 확산률을 획득하기 위해서 코팅된 다공성 구조물을 통한 분자의 확산률을 측정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은, 코팅된 구조물 성능 결과를 기초로, 코팅된 다공성 구조물을 통한 분자의 측정된 확산률을 예측하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일부 변형예에서, 이하 중 하나 이상이, 전술한 방법, 기구, 장치, 및 시스템 내에서 임의의 실현 가능한 조합으로 선택적으로 포함될 수 있다. 장치, 시스템, 및 방법에 관한 보다 상세한 내용이 첨부 도면 및 이하의 설명에서 기술된다. 다른 특징 및 장점이 설명 및 도면으로부터 명확해질 것이다.
이제, 이하의 도면을 참조하여 이러한 그리고 다른 양태를 구체적으로 설명할 것이다. 일반적으로, 도면은 절대적인 용어로 또는 비례적으로 실제 축척이 아니며, 예시적인 것으로 의도된 것이다. 또한, 특징부 및 요소의 상대적인 배치는 예시적인 명료함을 목적으로 수정될 수 있다.
도 1은 피키안(Fickian) 방출 프로파일의 가설적인 예를 도시한다.
도 2는 표적 신체 위치 내의 약물 농도의 상응하는 도표(plot)를 도시한다.
도 3a는 치료 장치의 구현예의 분해 사시도이다.
도 3b 및 도 3c는 도 3a의 치료 장치의 분해 측면도이다.
도 3d 및 도 3e는 각각 도 3a의 치료 장치의 상면도 및 저면도이다.
도 3f는 도 3a에 도시된 치료 장치의 측면, 횡단면도이다.
도 4a는 본원에서 설명된 바와 같은 치료 장치로 지속 방출하도록 구성된 다공성 구조물의 도면을 도시한다.
도 4b는 다공성 구조물 상의 장벽 층으로서 10 미크론 코팅을 가지는 치료 장치로 지속 방출하도록 구성된 다공성 구조물의 도면을 도시한다.
도 4c는 다공성 구조물 상의 장벽 층으로서 20 미크론 코팅을 가지는 이식 가능 장치로 지속 방출하도록 구성된 다공성 구조물의 도면을 도시한다.
도 4d는 다공성 구조물 상의 장벽 층으로서 코팅을 가지는 이식 가능 장치로 지속 방출하도록 구성된 다공성 구조물의 개략도를 도시한다.
도 5는 코팅되지 않은 다공성 구조물을 가지는 치료 장치에 비교된, 코팅된 다공성 구조물을 가지는 치료 장치의 충진에 관한 비디오 기록의 정지-프레임 캡쳐이다.
도 6은 치료 작용제의 지속 방출을 위해서 구성된 다공성 구조물을 가지는 치료 장치를 제조하는 방법을 보여주는 흐름도이다.
도 7a는 치료 장치의 원위 단부 영역의 부분적인 횡단면도이다.
도 7b 내지 도 7d는 직렬 다공성 구조물들을 가지는 치료 장치의 원위 단부 영역의 부분적 횡단면도이다.
연장 방출 약물 전달을 위한 치료 장치가 본원에서 설명된다. 장치는 질병 치료를 위한 하나 이상의 치료물의 전달을 위한 하나 이상의 다공성 구조물을 포함한다. 본원에서 설명된 장치 및 시스템은 다양한 기간에 걸쳐 신체의 선택된 영역 및 구조물에 치료물을 전달할 수 있다. 본원에서 설명된 치료 장치 및 시스템은 하나 이상의 치료 작용제의 연장 방출 약물 전달을 위해서 이용될 수 있다. 치료 장치는 치료 작용제(들)의 덩어리 주입(bolus injection)을 수용하도록 구성된 재충진 가능 저장용기를 포함할 수 있다. 저장용기는 연장된 기간에 걸쳐 저장용기로부터 환자에게 치료 작용제(들)의 덩어리 주입을 전달하기 위한 배출구를 가질 수 있다. 장치는 저장용기의 배출구 부근에 커플링된 다공성 구조물을 포함할 수 있다. 다공성 구조물은 소결된 재료로 형성될 수 있고 이하에서 더 구체적으로 설명될 것이다. 장치는, 저장용기로부터 배출구를 통한 전달 시에 치료 작용제가 다공성 구조물 및 장벽 층 모두를 통과하도록, 다공성 구조물의 표면 상에서 또는 그에 인접하여 저장용기에 커플링된 장벽 층을 포함할 수 있다. 다공성 구조물은 미리 결정된 확산률로 치료 작용제를 전달하도록 조율되고, 장벽 층은, 다공성 구조물에 의해서 보유되는(retained) 평균 입자 크기 범위와 상이하거나 그러한 범위를 벗어난 평균 입자 크기 범위를 가지는 입자를 보유하도록 구성된다. 따라서, 장벽 층은 다공성 구조물을 통해서 눈으로 진입하는 오염물질의 통과를 차단하도록, 또는 다공성 구조물을 통해서 저장용기에 진입하는 오염물질의 통과를 차단하도록, 또는 둘 모두를 차단하도록 구성된다. 오염물질은 상이할 수 있고, 예를 들어, 하나 이상의 미생물, 박테리아, 진균 포자, 면역 세포, 항체와 같은 세포 생성물을 포함할 수 있다. 장벽 층은 또한, 저장용기 내의 압력의 증가시에 치료 작용제가 덩어리 방출되는 것을 완화할 수 있다.
달리 규정되는 바가 없는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어가 당업자에 의해서 일반적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 달리 기재된 바가 없는 한, 본원의 전체 개시 내용의 전반을 통해서 언급된 모든 특허, 특허 출원, 공개된 출원 및 공보, 웹사이트 및 다른 공개된 자료는 그 전체가 참조로 포함된다. 본원에서 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우에, 본 항목 내의 용어가 우선한다. URL 또는 다른 그러한 식별자 또는 어드레스에 대한 언급이 있는 경우에, 그러한 식별자가 변경될 수 있고 인터넷 상의 특별한 정보가 명멸할 수 있으나, 균등한 정보가 공지되어 있고, 예를 들어 인터넷 및/또는 적절한 데이터베이스를 검색하는 것에 의해서, 용이하게 이용될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이에 대한 언급은 그러한 정보의 가용성과 대중적 보급을 입증한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 전안부, 후안부, 근위, 원위, 외측(lateral), 내측(medial), 시상면, 관상면, 횡방향 등과 같은 상대적인 방향 관련 용어가 본 개시 내용 전반을 통해서 이용된다. 그러한 용어는 장치 및 장치의 특징부를 설명하기 위한 것이고, 제한적으로 의도된 것은 아니다. 예를 들어, 본원에서 사용된 바와 같이, "근위"은 일반적으로 장치를 이식하는 사용자에 가장 가깝고 이식의 목표 위치로부터 가장 먼 것을 의미하는 반면, "원위"는 환자 내에 장치를 이식하는 사용자로부터 가장 멀고 이식의 목표 위치에 가장 가까운 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 질병 또는 장애는, 예를 들어 감염이나 유전적 결함으로 인한 유기체의 병리학적 질환을 지칭하며, 식별 가능한 증상을 특징으로 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 처리는, 질환, 장애, 또는 질병의 증상이 개선되거나 달리 유리하게 변경되는 임의 방식을 의미한다. 처리는 또한 본원에서 설명되고 제공된 장치의 임의의 약학적 이용을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 특별한 약학적 조성물의 투여에 의한 것과 같이 특별한 장애의 증상의 완화 또는 경감은, 영구적 또는 일시적, 지속적 또는 일시적이든 간에, 조성물의 투여에 기인하거나 투여와 연관될 수 있는 임의의 약화를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 특별한 질병을 처리하기 위한 조성물의 유효량은, 질병과 연관된 증상을 개선하거나, 소정 방식으로 감소시키기에 충분한 양이다. 그러한 양은 단일 투여량(dosage)으로서 투여될 수 있거나 요법(regimen)에 따라서 투여될 수 있고, 그에 의해서 효과적이 될 수 있다.
그러한 양은 질병을 치유할 수 있으나, 전형적으로, 질병의 증상을 개선하기 위해서 투여된다.
희망하는 증상의 개선을 달성하기 위해서, 반복적인 투여가 필요할 수 있다. 약학적으로 효과적인 양, 치료적으로 효과적인 양, 생물학적으로 효과적인 양, 및 치료량이, 정량적 또는 정성적이든 간에, 희망 결과 즉, 치료 효과를 달성하는데 충분한 치료량을 지칭하기 위해서 본원에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 특히, 생체 내에서, 약학적으로 효과적인 양은, 대상에서 (병리학적, 임상적, 생화학적, 및 기타와 같은) 원치 않는 효과의 감소, 지연, 또는 제거를 초래하는 양이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 지속적인 방출은 연장된 기간 동안의 치료 작용제의 활성 성분의 유효량의 방출을 포함한다. 지속적인 방출은 활성 성분의 1차 방출, 활성 성분의 0차 방출, 또는 0차와 1차의 중간과 같은 다른 동력학, 또는 그 조합을 포함할 수 있다. 지속적인 방출은, 다공성 구조물에 걸친 농도 구배에 의해서 구동되는 피동적 분자 확산을 통한 치료 작용제의 제어된 방출을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 대상은 진단, 선별, 모니터링, 또는 처리가 고려되는 임의의 동물을 포함한다. 동물은 영장류 및 가축과 같은 포유 동물을 포함한다. 대표적인 영장류는 인간이다. 환자는 질병 질환에 걸린 포유류, 영장류, 사람, 또는 가축 대상과 같은 대상, 또는 질병 질환이 결정되는 또는 질병 질환의 위험이 결정되는 대상을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 상품명으로 지칭된 치료 작용제는 상표명 하에서 상업적으로 입수가 가능한 치료 작용제의 제형, 상업적으로 이용 가능한 제형의 활성 성분, 활성성분의 일반적인 명칭, 또는 활성 성분을 포함하는 분자 중 하나 이상을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 치료물 또는 치료 작용제는 질병 또는 장애의 증상을 개선하거나 질병이나 장애를 개선하는 작용제이다. 치료 작용제, 치료 화합물, 치료 처방, 또는 화학요법물은, 당업자에게 공지되고 본원의 다른 곳에서 설명되는, 백신을 포함하는 통상적인 약물 및 약물 요법을 포함한다. 치료 작용제는, 비제한적으로, 제어되고, 지속적으로 신체 내로 방출될 수 있는 성분을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 조성물은 임의의 혼합물을 지칭한다. 이는 용액, 현탁체, 에멀젼, 액체, 분말, 페이스트, 수성, 비-수성 또는 그러한 성분의 임의의 조합 일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 유체는 유동될 수 있는 임의 조성물을 지칭한다. 그에 따라, 유체는, 반-고체, 페이스트, 용액, 수성 혼합물, 겔, 로션, 크림 및 다른 그러한 조성물의 형태인 조성물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 키트는, 선택적으로, 조합의 이용 및/또는 그러한 이용을 위한 다른 반응 및 구성요소에 관한 설명서를 포함하는, 패키지화된 조합이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "나노", "나노-크기", "나노-스케일", "나노-입자", 또는 "나노 채널"은 약 1000 nm 미만, 특히 약 200 nm 미만, 보다 특히 약 1 nm 내지 약 100 nm의 평균 입자 크기 또는 치수와 관련된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "마이크로", "마이크로-크기", "마이크로-스케일", "마이크로-입자", 또는 "마이크로 채널"은 약 1000 ㎛ 미만, 특히 약 200 ㎛ 미만, 보다 특히 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛의 평균 입자 크기 또는 치수와 관련된다. 일부 경우에, 치수는, 1 ㎛ 미만(예를 들어, 0.2 미크론 또는 200 nm)인 미크론으로 본원에서 제공된다. 따라서, 크기를 언급하기 위해서 본원에서 사용된 바와 같은 "나노" 및 "마이크로"는 반드시 상호 배타적인 것이 아니다.
본원에서 설명된 장치 및 시스템이 본원에서 설명된 다양한 특징부 중 임의의 특징부를 포함할 수 있다는 것, 그리고 본원에서 설명된 장치 및 시스템의 하나의 구현예의 요소 또는 특징부가 본원에서 설명된 장치 및 시스템의 다른 구현예의 요소 또는 특징부 뿐만 아니라, 미국 특허 제8,399,006호; 미국 특허 제8,623,395호; PCT 특허공개 제WO2012/019136호; PCT 특허공개 제WO2012/019047호; 및 PCT 특허공개 제WO 2012/065006호에서 설명된 여러 가지 임플란트 및 특징부를 대안적으로 포함하거나 그와 조합되어 포함될 수 있다는 것을 이해하여야 할 것이다. 예를 들어, 본원에서 설명된 다공성 구조물은 장치 또는 시스템의 다양한 구현예 중 임의의 구현예와 함께 이용될 수 있다. 간결함을 위해서, 그러한 조합의 각각에 관한 자세한 설명은 생략할 것이나, 그러한 여러 가지 조합이 본원에서 고려될 수 있을 것이다. 또한, 구현을 위한 상이한 방법 및 상이한 장치의 이용이 본원에서 설명되어 있다. 다양한 상이한 방법에 따라서 그리고 다양한 상이한 장치 및 시스템을 이용하여, 다양한 임플란트가 이식, 충진, 재충진 등이 될 수 있다. 여러 가지 장치가 어떻게 이식되고 이용되는지에 관한 일부 대표적인 설명이 제공되나, 간결함을 위해서, 각각의 임플란트 또는 시스템에 대한 각각의 방법의 자세한 설명이 생략되었을 수 있다.
본원에서 설명된 바와 같은 다공성 구조물(또한, 방출 제어 요소, RCE, 프릿(frit), 필터, 막, 또는 기재로서 지칭된다)이, 전체 개시 내용이 본원에서 참조로 포함되는 미국 특허 제8,399,006호; 미국 특허 제8,623,395호; PCT 특허공개 제WO2012/019136호; PCT 특허공개 제WO2012/019047호; 및 PCT 특허공개 제WO 2012/065006호에서 설명된 장치 중 하나 이상을 포함하는 많은 수의 여러 가지 상이한 이식 가능 치료 장치와 함께 이용될 수 있다.
본원에서 설명된 다공성 구조물은, 신체 내의 다양한 위치 내에 배치되는 이식 가능 치료 장치 내로 통합될 수 있다. 본원에서 설명된 장치 및 시스템은 연장된 기간 동안 치료 작용제(들)를 다음의 조직 중 하나 이상으로 전달하는데 사용될 수 있다: 안구내, 혈관내, 관절내, 척수강내, 심장막내, 관강내, 복강내, 중추 신경계, 골내, 근육내, 피내, 병변내, 동맥내, 및 기타. 본원에서 설명된 장치 및 시스템은 국소적으로 또는 체계적으로 하나 이상의 치료 작용제를 전달하기 위해서 이용될 수 있다.
비록, 눈이나 다른 영역과 같은 신체의 특별한 영역에 치료를 전달하기 위한 특정 언급이 이하에서 이루어질 수 있지만, 안과 질환 이외의 여러 의료적 질환을 처리하기 위해서 신체의 다른 영역에 치료를 전달하는 것이 본원에서 고려된다는 것을 또한 이해하여야 한다. 예를 들어, 본원에서 설명된 약물 전달 장치 및 방법을 이용하여 처리 및/또는 개선될 수 있는 질환은 이하 중 적어도 하나를 포함할 수 있다: 혈우병 및 다른 혈액 장애, 성장 장애, 당뇨병, 백혈병, 간염, 신부전, HIV 감염, 알츠하이머, 뇌 대사 장애 및 아데노신 데아미나제 결핍증과 같은 유전병, 고혈압, 패혈성 쇼크, 다발성 경화증과 같은 자가 면역 질환, 그레이브병, 전신성 홍반성 루푸스 및 류마티스 관절염, 쇼크 및 낭창 장애, 낭포성 섬유증, 유당 불내증, 크론병, 대장염, 위 또는 기타의 암, 퇴행성 질병, 외상, 빈혈과 같은 다발성 전신 질환, 그리고 예를 들어 망막 박리, 증식성 망막병증, 증식성 당뇨병성 망막증, 퇴행성 질환, 혈관 질환, 폐색, 침투성 외상 부상에 의해서 유발된 감염, 내인성/전신성 감염과 같은 안내염, 수술-후 감염, 후천성 포도막염, 망막염 또는 맥락막염 및 신생물(neoplasm) 및 망막 아세포종, 혈관 신생, 신생물, 비정상적인 새로운 세포 성장, 암 성장, 종양 및 기타와 같은 종양과 같은 안 질환. 임의 수의 약물 조합이 본원에서 설명된 장치 및 시스템 중 임의의 것을 이용하여 전달될 수 있다.
치료 장치로부터의 치료 작용제의 방출은, 1차 프로파일을 따르는 방출률 붕괴를 초래하는 픽의 확산 법칙(Fick's Law of Diffusion)을 따를 수 있다. 도 1은 피키안 방출 프로파일의 가설적인 예를 도시하고, 도 2는 표적 신체 위치(예를 들어, 눈의 유리체) 내의 약물 농도의 상응하는 도표를 도시한다. 일반적으로, 치료 장치는 연장된 기간 동안 표적 신체 위치 내의 약물의 치료 레벨을 유지할 수 있다. 종종 치료 장치가 1차 방출률 프로파일을 갖는다. 그러나, 후기 시점(later time point)에서도 희망하는 치료 레벨을 유지하기 위해서, 장치는 조기 시점에서의 치료 레벨보다 더 많이 방출하도록 "조율"된다. 확산을 통한 대안적인 방출 메커니즘(들)은, 치료상의 장점을 위해서 필요한 약물의 조기 방출을 완화하는데 있어서 효과적일 수 있다. 예를 들어, "속박된 확산"으로도 달리 공지된, 약물 분자가 통과하는 기공의 크기를 제한하는 것에 의해서, 분자 확산률이 억제될 수 있다. 속박된 확산 시스템에서, 큰 농도 구배가 존재할 수 있고 지속될 수 있다. 그러한 시스템은 더 균일한, 치료적 목표 비율로 방출하도록 "조율"될 수 있다. 이상적으로, 치료 장치가 치료 레벨 보다 약간 높은 약물의 표적 신체 농도를 유지하기 위한 비율로 일정하게 방출하도록, 치료 장치는 1차 방출이 아니라 "영차(zero order)" 방출률을 갖는다. 다양한 재료는, 속박된 확산 방출률 프로파일을 초래하기에 적합할 수 있는 분자-대-기공 크기 비율을 가질 수 있다. 그러한 재료를 치료 장치에 통합하는 것이 실현될 수 있으나, 관심 대상의 각각의 분자/임상적 목표를 위한 명백한 평가 및 반복적인 개발을 필요로 할 수 있다.
본원에서 고려되는 이식 가능 치료 장치는, 치료 재료를 유지하기 위한 저장용기 챔버를 적어도 부분적으로 형성하는 내부 표면을 가지는 중공형의 비-다공성 또는 비-투과성 하우징을 포함할 수 있다. 이식 가능 치료 장치는 또한 다공성 구조물에 걸친 농도 구배에 의해서 구동되는 피동적인 분자 확산을 통해서 저장용기 챔버로부터 치료 작용제를 제어되고 지속적으로 방출하기 위한 하나 이상의 다공성 구조물을 포함할 수 있다.
도 3a 내지 도 3f는 중공형 하우징(130), 치료 재료를 유지하기 위한 저장용기 챔버(160), 및 저장용기 챔버(160)로부터 치료 재료를 제어되고 지속적으로 방출하기 위한 하나 이상의 다공성 구조물(150)을 가지는 이식 가능 치료 장치(100)의 구현예를 도시한다. 치료 장치(100)의 구성이 달라질 수 있고 도시된 장치(100)가 단지 하나의 구현예라는 것을 이해하여야 한다. 하우징(130)은 근위 단부 영역 및 원위 단부 영역을 가질 수 있다. 하우징(130)은, 저장용기 챔버(160)가 축을 중심으로 대칭적으로 배치되도록, 길이방향 축(100A)을 따라 근위 단부 영역과 원위 단부 영역 사이에서 연장될 수 있다. 저장용기 챔버(160)는 또한 축을 중심으로 편심적으로 배치될 수 있다. 저장용기 챔버(160)는 고정 부피 챔버 또는 확장 가능 챔버일 수 있다. 저장용기 챔버(160)는 하나 이상의 치료 재료 또는 작용제(들)(도 3f 참조)를 수용하기에 적합한 비-다공성, 비-투과성 벽을 가질 수 있다. 침투 가능 장벽(140)은, 장치의 저장용기 챔버(160) 내로 이어지는 장치의 접근 부분 내의 개구부(180) 내와 같은 하우징(130)의 근위 단부 영역 내에 배치될 수 있다. 다공성 구조물(150)은 장치의 저장용기 챔버(160)의 외부로 이어지는 개구부(152) 내와 같은 침투 가능 장벽(140)으로부터 멀리 거리를 두고 하우징(130)의 다른 영역 내에 배치될 수 있다. 예를 들어, 다공성 구조물(150)은 더 근위적인 침투 가능 장벽(140)의 위치에 대향되는 하우징(130)의 원위 단부 영역 부근에 배치될 수 있다. 또한, 부가적인 다공성 구조물이 하우징을 따라 배치될 수 있고, 예를 들어 하우징의 원위 단부가 제1 다공성 구조물을 포함할 수 있고, 하나 이상의 부가적인 다공성 구조물이, 예를 들어, 하우징의 관형 측벽을 따라, 원위 단부에 근접한 하우징의 부분을 따라 배치될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 이하에서 더 구체적으로 설명되는 바와 같이, 저장용기 챔버(160)는 연장된 기간 동안 치료 작용제의 치료량을 눈에 전달하기 위한 크기의 부피를 가질 수 있고, 다공성 구조물(150)은 연장된 기간에 걸쳐 저장용기 챔버(160) 내에 수용된 치료 작용제를 방출하도록 구성될 수 있다.
하우징(130)은, 하우징(130)의 근위 단부 영역으로부터 외향 돌출될 수 있는 보유 구조물(120)을 포함할 수 있다. 접근 부분 개구부(180)는, 저장용기 챔버(160) 내로 연장되는 장치(100) 내의 개구부일 수 있다. 침투 가능 장벽(140)은, 하우징(130)의 근위 단부 영역과 함께 밀봉부를 형성하도록 그리고 또한 장치의 재충진 또는 플러싱(flush)을 위한 접근을 허용하도록, 적어도 부분적으로, 접근 부분 개구부(180) 내에 배치될 수 있다.
다시 도 3a 내지 도 3f와 관련하여 그리고 전술한 바와 같이, 하우징(130)의 원위 단부 영역은, 예를 들어, 하우징(130) 외부로 저장용기 챔버(160)의 내측 사이에서 연장되는, 저장용기 챔버(160) 내로의 근위 접근 부분 개구부(180)에 대향되는 하우징(130)의 원위 단부 영역 부근에 배치된 다른 개구부(152)를 포함할 수 있다. 다공성 구조물(150)은 개구부(152)에 커플링되거나, 적어도 부분적으로, 개구부(152) 내에 배치될 수 있다. 다공성 구조물(150)은, 예를 들어 접착제 또는 다른 재료(들)로, 하우징(130)의 원위 단부 내의 개구부(152) 내에 부착될 수 있다. 대안적으로 또는 조합으로, 하우징(130)의 원위 단부는 다공성 구조물(150)을 수용하기 위한 크기의 내경을 포함할 수 있고, 하우징(130)은 원위 단부 상의 미리 결정된 위치에 다공성 구조물(150)을 배치하여 저장용기 챔버(160)의 미리 결정된 크기를 형성하기 위한 정지부(stop)를 포함할 수 있다. 다공성 구조물(150)이 하우징(130)의 원위 단부 영역 이외의 다른 영역에 커플링되거나 그 내부에 배치될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 또한, 하나 초과의 다공성 구조물(150)이 하우징(130)에 커플링되거나, 하우징 내에 배치되거나, 하우징을 따라 배치될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 예를 들어, 하우징(130)의 원위 단부는 제1 다공성 구조물을 포함할 수 있고, 하나 이상의 부가적인 다공성 구조물이 원위 단부에 근접한 하우징의 부분을 따라, 예를 들어, 하우징의 관형 측벽을 따라 배치될 수 있다. 치료 장치(100)가 저장용기 챔버로부터의 치료 작용제의 확산을 계량하는 방출 제어 요소로서 작용하는 제1 다공성 구조물(150) 및 예를 들어 면역 세포, 박테리아 세포, 및 다른 바람직하지 못한 재료를 저장용기 내에 보유함으로써 그리고 그러한 오염물질이 저장용기를 빠져나가고 눈에 진입하는 것을 제한 또는 방지함으로써, 장벽 기능을 제공하는 제2 다공성 구조물을 가지도록, 하나 이상의 부가적인 다공성 구조물이 직렬로 배치될 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 제2 다공성 구조물은 오염물질이 장치로부터 눈의 내측으로 진입하는 것을 제한 또는 방지하는 장벽 기능을 제공할 수 있다. 제1 유형의 다공성 구조물은 다른 유형의 다공성 구조물과 직렬로 배치될 수 있다. 예를 들어, 특별한 두께, 다공도, 및 만곡도를 가지는 소결된 방출 제어 요소가 상이한 두께, 다공도 및/또는 만곡도를 가지는 필터 막에 인접 배치될 수 있다. 제1 유형의 다공성 구조물은 저장용기 챔버의 원위 개구부 내에 배치될 수 있고, 필터는 다공성 구조물의 내부 표면 상에, 다공성 구조물의 외부 표면 상에 또는 다공성 구조물의 내부 및 외부 표면 모두 상에 결합될 수 있다.
여전히 도 3a 내지 도 3f와 관련하여, 장치(100) 내로 주입된 치료 제제(therapeutic formulation)는, 이하에서 더 구체적으로 설명되는, 저장용기 챔버(160)의 부피 및 다공성 구조물(150)의 방출 특성 또는 방출률 지수에 따라, 저장용기 챔버(160)로부터 방출될 수 있다. 저장용기 챔버(160)의 부피는 치료 작용제의 치료량을 연장된 기간 동안 환자에 전달하기 위한 크기를 가질 수 있다. 저장용기 챔버(160)의 부피는, 근위의 침투 가능 장벽(140)과 다공성 구조물(150) 사이의 거리와 같은, 하우징(130)의 내부 횡단면적에 의해서 실질적으로 결정될 수 있다.
본원에서 설명된 장치의 하우징(130)의 하나 이상의 영역이 실질적으로 강성이고 생체에 적합한 재료로 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 근위 보유 구조물(120) 아래를 포함하고 다공성 구조물(150)을 포함하는 하우징(130)의 벽은 실질적으로 강성이며, 그에 따라, 치료 작용제가 장치로부터 방출될 때 저장용기 챔버(160)는 실질적으로 일정한 부피를 가지고, 그에 따라, 예를 들어 환자가 움직일 때, 안정적인 방출률 프로파일을 유지한다. 저장용기 챔버(160)는 장치, 예를 들어 환자 내로 이미 이식된 장치 내로 치료 작용제를 주입하는 동안에도 실질적으로 강성으로 유지될 수 있고 실질적으로 일정한 부피를 가질 수 있다. 본원에서 설명된 치료 장치가, 본원에서 참조로 포함되는 미국 특허 제2016/0128867호에서 설명된 바와 같은 확장 가능 저장용기 챔버(160)를 포함할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
하우징(130)의 하나 이상의 영역, 보유 구조물(120)의 하나 이상의 영역뿐만 아니라 본원에서 설명된 장치의 다른 부분은, 단독적으로 또는 조합되어, 비제한적으로, 아크릴레이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 실록산, 금속, 티탄 스테인리스 강, 폴리카보네이트, 폴리에테르에테르케톤(PEEK), 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리이미드, 폴리아미드-이미드, 폴리프로필렌, 폴리술폰, 폴리우레탄, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리페닐렌 폴리페닐술폰 또는 PTFE, 및 기타를 포함하는 많은 생체 적합 재료 중 하나 이상으로 형성될 수 있다. 재료는 또한, 아크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 폴리카보네이트, 유리 또는 실록산 중 하나 이상과 같은 생체 적합, 광학적 투과 재료를 포함할 수 있다.
저장용기 챔버(160)는, 환자 내의 장치의 이식 이후와 같이 필요에 따라, 충진 및 재충진될 수 있다. 전술한 바와 같이, 침투 가능 장벽(140)은, 적어도 부분적으로, 장치(100)의 근위 단부 영역 상에서 저장용기 챔버(160)를 밀봉하는 접근 부분 개구부(180) 내에 배치될 수 있다. 침투 가능 장벽(140)은, 치료 작용제를 저장용기 챔버(160) 내로 주입하기 위한 바늘과 같은 날카로운 물체를 수용하도록 그리고 그러한 물체에 의해서 반복적으로 침투되도록 구성된 격벽일 수 있다. 침투 가능 장벽(140)은 날카로운 물체가 제거될 때 재밀봉하도록 구성될 수 있다. 침투 가능 장벽(140)은 미리 몰딩된 연성의, 고강도 재료일 수 있다. 일부 구현예에서, 침투 가능 장벽(140)은 실록산, 고무, 또는 다른 액체 주입 몰딩 실리콘 탄성중합체, 예를 들어 NUSIL MED-4810, NUSIL MED-4013, 및 기타(캘리포티니아, 칼핀테리아에 소재하는 NuSil Silicone Technology)와 같은 하나 이상의 탄성 재료로 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 침투 가능 장벽(140)은, 처리 의사가 볼 수 있도록, 불투명한 재료 및/또는 채색된 재료를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 치료 장치가 눈 내에 이식될 때 어둡게 보이도록 그리고 처리 의사가 눈의 외부에서 볼 수 있도록, 침투 가능 장벽이 반투명 재료일 수 있다. 어두운 영역은, 장치가 여전히 눈에 이식되어 있을 때, 장치의 재충진을 위한 침투 표적을 형성한다.
전술한 바와 같이, 이식 가능 치료 장치(100)는 저장용기 챔버(160)로부터의 치료 작용제의 제어된 방출을 위한 다공성 구조물(150)을 포함할 수 있다. 다공성 구조물(150)은, 다공성 구조물(150)에 걸친 농도 구배에 의해서 구동되는 피동적 분자 확산을 통한 치료 작용제의 제어된 방출을 허용한다. 본원에서 고려되는 다공성 구조물이, 전체 개시 내용이 본원에서 참조로 포함되는, 미국 특허 제8,399,006호; 미국 특허 제8,623,395호; PCT 공개 제WO 2012/019136호; PCT 공개 제WO 2012/019047호; 및 PCT 공개 제WO 2012/065006호에서 설명되어 있다.
도 3a 내지 도 3c, 도 3f 및 도 4a 내지 도 4d는 저장용기 챔버(160)로부터 치료 재료를 방출하도록 구성된 다공성 구조물(150)의 구현예를 도시한다. 다공성 구조물(150)은 의도된 방출 프로파일에 따라 치료 작용제를 방출하기 위한 많은 방식으로 구성될 수 있다. 다공성 구조물(150)은 하나 이상의 투과성 막, 반-투과성 막, 적어도 하나의 홀이 내부에 배치된 재료, 나노-채널, 강성 재료 내에 에칭된 나노-채널, 레이저 에칭된 나노-채널, 모세관 채널, 복수의 모세관 채널, 하나 이상의 구불구불한 채널, 구불구불한 마이크로채널, 소결된 나노-입자, 개방 셀 발포체(open cell foam) 또는 개방 셀 히드로겔과 같은 히드로겔 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 다공성 구조물(150)은 환자에 대한 약물 전달을 계량하도록 구성된 방출 제어 요소일 수 있다.
일부 구현예에서, 다공성 구조물(150)은 상호 연결된 재료의 입자 또는 그레인(grain)으로 이루어질 수 있다. 작은 공간 또는 공극 공간이 소결된 재료 사이에서 다공성 구조물(150) 전체를 통해서 연장될 수 있다. 소결된 재료 내의 공극 공간은 다공성 구조물(150)의 다공도에 기여할 수 있다. 이러한 개시 내용을 어떠한 특별한 이론 또는 동작 모드로 제한하지 않고, 다공성 구조물(150)은, 특정 크기 범위의 분자, 세포, 또는 고체 입자를 보유하거나 그 통과를 억제하고 다른 크기 범위의 분자, 세포, 또는 고체 입자의 다공성 구조물(150)의 통과를 허용는 기공 크기를 가지도록 설계될 수 있다. 다공성 구조물은, 분자가 다공성 구조물을 실질적으로 통과할 수 있게 하거나 분자가 다공성 구조물을 통과하는 것을 실질적으로 제한할 수 있게 하는 다공성 구조물의 유용성을 규정하기 위한 평균 기공 크기 또는 공극 공간 치수를 가지는 것으로 본원에서 설명될 수 있다. 따라서, 특별한 크기 범위의 분자(예를 들어, 치료 작용제)는, 치료 작용제의 치료량이 연장된 시간 동안 전달되도록, 다공성 구조물(150)의 하나의 측면으로부터 다공성 구조물(150)의 다른 측면까지 농도 구배를 따라, 다공성 구조물 내의 저장용기 챔버(160) 내로부터 외측으로 피동적으로 확산될 수 있다.
다공성 구조물(150)을 형성하는 재료는 금속, 세라믹, 유리 또는 플라스틱 중 적어도 하나를 포함하는 소결된 재료를 포함할 수 있다. 소결된 재료는 소결된 복합 재료를 포함할 수 있고, 복합 재료는 금속, 세라믹, 유리 또는 플라스틱 중 둘 이상을 포함할 수 있다. 금속은 Ni, Ti, 니티놀(nitinol), 304, 304L, 316 또는 316L과 같은 합금을 포함하는 스테인리스 강, 코발트 크롬, 엘질로이(elgiloy), 하스텔로이, c-276 합금 또는 니켈 200 합금 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 플라스틱은 채널 내의 기포 형성을 방지하기 위한 습윤 가능 코팅(wettable coating)을 포함할 수 있고, 플라스틱은 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이미드, 폴리스티렌, 폴리카보네이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 또는 폴리아미드 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 다공성 구조물(150)은 전체-금속 필터 매체(all-metal filter media)로 형성된다. 전체-금속 필터 매체는 금속 섬유 또는 금속 분말 기반 매체일 수 있다. 일부 구현예에서, 다공성 구조물(150)을 형성하기 위해서 이용되는 재료의 분말 또는 그레인이 약 20 ㎛ 이하, 또는 약 10 ㎛ 이하의 평균 크기, 약 5 ㎛ 이하의 평균 크기, 약 1 ㎛ 이하의 평균 크기, 또는 약 0.5 ㎛ 이하의 평균 크기를 가질 수 있다. 전체-금속 필터 매체는 소결된 다공성 금속 매체(코네티컷, 파밍톤에 소재하는 (Mott Corporation)일 수 있다. 필터 매체는, 공칭 고체 입자 크기를 가지는 고체 입자가 매체를 침투하는 것을 실질적으로 중단시킬 수 있는 등급(grade)을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 소결된 재료는 약 0.1 이하, 또는 약 0.2 이하, 또는 약 0.3 이하, 또는 약 0.5 이하의 매체 등급(Media Grade)(ISO 4003 또는 ASTM E128에 의해서 결정되는 바와 같은 매체 등급)에 상응하는 재료의 그레인을 포함한다. 일부 구현예에서, 다공성 구조물(150)을 위한 시작 원재료는 함께 소결되는 금속 분말 입자일 수 있다. 시작 원재료의 입자 크기 분포는, 희망하는 분말 입자 크기 분포에 따라, 약 50 nm 내지 약 350 nm 또는 약 50 nm 내지 약 50 ㎛뿐만 아니라, 그 사이의 임의의 숫자의 미크론일 수 있다. 다른 구현예에서, 시작 원재료의 입자 크기 분포는 약 20 ㎛ 이하, 약 10 ㎛ 이하, 약 5 ㎛ 이하, 약 1 ㎛ 이하, 또는 약 0.5 ㎛ 이하, 또는 약 0.3 ㎛ 이하, 또는 약 0.2 ㎛ 이하일 수 있다.
일부 구현예에서, 소결된 재료는 필터링 중에 약 0.1 미크론 이하, 약 0.2 미크론 이하, 약 0.3 미크론 이하, 및 약 0.5 미크론 이하의 크기를 가지는 고체 입자의 통과를 허용한다. 일부 구현예에서, 다공성 구조물(150)은 약 0.2 ㎛, 0.3 ㎛, 0.4 ㎛, 0.5 ㎛, 1 ㎛, 2 ㎛, 3 ㎛, 4 ㎛, 또는 5 ㎛의 직경 또는 기공 크기를 가지는 기공을 갖는다. 일부 구현예에서, 다공성 구조물(150)은 약 5 ㎛ 내지 약 50 ㎛의 평균 기공 크기를 갖는다. 일부 구현예에서, 다공성 구조물(150)은 0.1 ㎛ 내지 100 ㎛ 범위의 크기보다 작은 입자의 통과를 허용하고, 이러한 크기 범위보다 큰 크기를 가지는 입자의 통과를 대부분 차단한다. 다공성 구조물(150)의 기공은, 다공성 구조물(150)을 통해서 확산시키기 위한 관심 대상 분자 보다 실질적으로 클 수 있다. 예를 들어, 다공성 구조물(150)의 기공은 다공성 구조물(150)을 통해서 확산시키고자 하는 관심 대상 분자보다 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 또는 100 배 더 클 수 있다. 일부 구현예에서, IgG(150 kDa 또는 10.5 nm 유체역학 직경) 또는 BSA(69 kDa 또는 7.2 nm 유체역학 직경)의 크기 범위 내의 치료 화합물이 다공성 구조물(150)의 공극 공간을 통해서 비교적 용이하게 확산될 수 있다. 기공 크기는 다공성 구조물(150) 전체를 통해서 연장되는 공극 공간의 치수를 나타낼 수 있다. 그러나, 공극 공간 내의 일부 영역이 이웃 기공보다 작은 크기로 좁아질 수 있거나 이웃 기공보다 큰 크기로 확대될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 일반적으로 본원에서 사용된 바와 같이, 평균 기공 크기는 특별한 크기 범위의 입자가 다공성 구조물(150)을 대부분 통과할 수 있는 지의 여부 또는 다공성 구조물(150)에 의해서 대부분 포획, 보유, 차단 및/또는 거부되는(rejected) 지의 여부에 관한 정보를 제공하는 다공성 구조물(150)의 치수를 지칭한다.
다공성 구조물(150)은, 표적 신체에 대한 적어도 하나의 치료 작용제의 전달률을 제어하는 규정된 다공도 및 만곡도를 가지는, 소결된 금속, 소결된 유리, 또는 소결된 중합체와 같은 고정되고 구불구불하며 다공성인 재료를 가질 수 있다. 다공성 구조물(150) 내의 공극 공간은, 제1 측면 내의 기공 또는 개구부와 제2 측면 내의 기공 또는 개구부 사이에서 연장되는 복수의 채널(예를 들어, 마이크로-채널 및/또는 나노-채널)을 가지는 것을 특징으로 할 수 있다. 채널의 직경은, 특별한 크기를 가지는 분자가 채널을 통과하여 이동하는 것을 방해하거나 방지할 수 있는 횡단 치수를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 채널의 직경은 약 10 nm의 횡단 직경 내지 약 1000 nm의 횡단 직경, 또는 그 초과이다. 채널은 실질적으로 직선형일 수 있거나 구불구불할 수 있다. 다공성 구조물(150) 전체를 통한 공극 공간의 다공도 또는 백분율은 약 3% 내지 약 70%의 범위 이내일 수 있다. 다른 실시예에서, 공극 공간의 다공도 또는 백분율은 약 5% 내지 약 10% 또는 약 10% 내지 약 25%, 또는, 예를 들어 약 15% 내지 약 20% 범위 이내이다. 다공도는 중량 및 거시적 부피로부터 결정될 수 있거나, 질소 가스 흡착을 통해서 측정될 수 있다.
박테리아 및/또는 진균 포자와 같은 미생물뿐만 아니라 면역 세포 및 항체와 같은 세포 생성물이 다공성 구조물(150)의 소결된 재료 내의 공극 공간을 통해서 필터링되는 것이 방지될 수 있다. 예를 들어, 다공성 구조물을 통한 기공 크기 또는 채널의 치수가 그러한 재료를 보유하기 위한 특별히 작은 크기 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 다공성 구조물(150)을 위한 기공 크기는, 예를 들어, 3 내지 5 미크론, 또는 3 내지 10 미크론, 약 50 미크론 이하이다. 그러나, 이러한 범위 내의 기공 크기는 특정 미생물이 다공성 구조물(150)을 통과할 수 있게 한다. 만약 미생물이 이식 가능 장치(100)의 저장용기 챔버(160) 내로 의도하지 않게 도입된다면, 미생물은 결국 장치를 통과하여 환자의 주변 조직 영역 내로 전달될 수 있다. 또한, 만약 박테리아가 이식체와 관련되지 않은 다른 공급원으로부터 환자의 눈 내에 존재한다면, 이는 확산 중에 이식체 내로 필터링될 수 있다. 따라서, 특정 범위의 기공 크기는 환자의 감염 위험을 제기한다. 미생물뿐만 아니라 대식 세포와 같은 면역 세포, 세포 생성물, 또는 환자로부터의 다른 분자, 박테리아가 특정 범위의 기공 크기를 가지는 다공성 구조물(150)을 통해서 저장용기 챔버(160) 내로 전달될 수 있다. 약 0.2 미크론 이하의 기공 크기를 가지는 다공성 구조물은 미생물 및 면역 세포 침투를 일반적으로 방지한다. 그러나, 이러한 범위 내의 기공 크기를 가지는 다공성 구조물(150)은 저장용기로부터의 치료 작용제의 목표 방출률을 방해할 수 있다. 또한, 재충진 바늘 시스템을 통해서 강제되는 유체의 저항과 연관된 장치 내측의 일시적 압력 증가로 인해서, 현장(in situ) 충진 또는 재충진 중에, 기공 구조물을 가지는 이식 가능 치료 장치가 다공성 구조물을 통해 소정량의 약물(an amount of drug)을 방출할 수 있다. 충진 전에 환자 내에 이미 이식된 치료 장치의 경우에, 충진 중의 이러한 약물의 덩어리 방출이 바람직하지 않을 수 있다. 충진 중에 덩어리가 방출되는지의 여부 및 덩어리의 방출량을 제어하는 것이 유용할 수 있다.
이하에서 더 구체적으로 설명되는 바와 같이, 본원에서 설명된 치료 장치는, 관심 대상 치료 작용제가 통과할 수 있게 하나 미생물 및 세포의 침투는 방지하는, 다공성 장벽 층(155)을 포함할 수 있다. 이하에서 더 구체적으로 설명되는 바와 같이, 조밀한 압력 장벽을 제공하는 것에 의해서, 다공성 장벽 층(155)은 또한 저장용기의 재충진 중의 덩어리 방출을 완화할 수 있다. 덩어리 방출 완화는, 예를 들어, 오염물질의 징후를 나타내는 장치의 플러싱(flushing) 중에, 유용할 수 있다. 장치의 저장용기 챔버는, 오염물질을 눈 내로 밀어 내는 것과 관련된 두려움이 없이, 눈 질병의 처리를 위한 치료물로 장치를 재충진하기 전에, 항박테리아제(또는 다른 유형의 작용제)로 플러싱될 수 있다.
다공성 구조물(150)은 다공성 장벽 층(155)에 의해서 적어도 제1 표면 상에서 덮일 수 있다. 다공성 장벽 층(155)은 장치의 원위 단부 영역 위의 또는 다공성 구조물(150)의 하나 이상의 표면 상의 코팅일 수 있다. 장벽 층(155)은 또한 다공성 구조물(150)과 직렬로 배치된 이산형(discrete) 다공성 구조물일 수 있다. 장벽 층(155)은 다공성 구조물(150)의 내부-대면 표면(즉, 장치의 저장용기에 대해서 내부적으로 대면되는 표면) 또는 외부-대면 표면(즉, 장치의 저장용기에 대해서 외부적으로 대면되는 표면) 상에, 또는 다공성 구조물(150)이 개구부(152) 내에서 치료 장치(100)와 조립될 때 내부 및 외부 대면 표면 모두 상에 결합될 수 있거나, 그에 대해 내부적으로 배치될 수 있거나, 그 위에 형성될 수 있다.
다공성 구조물(150)은 저장용기 챔버(160)로부터의 치료 작용제의 확산률을 제어하도록 구성될 수 있고, 장벽 층(155)은 특정 오염물질(예를 들어, 미생물, 박테리아, 세포 재료, 세포 유형, 대식 세포, 세포 생성물, 진균 포자, 등)이 다공성 구조물(150)을 통과하여 저장용기 챔버(160)로부터 빠져 나가는 것 및/또는 그에 진입하는 것을 방지할 수 있다. 방출률이 이하에서 더 구체적으로 설명되어 있으나, 일반적으로 다공성 구조물의 양 측면(즉, 저장용기 내측 및 저장용기 외측) 상의 치료제의 농도, 용액 내의 치료제의 확산 계수, 다공성 구조물의 다공도, 다공성 구조물 내의 채널 또는 공극 공간의 만곡도, 다공성 구조물의 면적, 및 다공성 구조물의 두께에 따라 달라진다. 장벽 층(155)은, 장벽 층(155)이 없는 다공성 구조물(150)에 의해서 달리 달성될 수 있는, 약물의 계량된 확산률에 실질적으로 영향을 미치지 않고 오염물질의 침투를 방지할 수 있다. 대안적으로, 장벽 층(155)에도 불구하고 저장용기 챔버(160)로부터의 치료 작용제의 희망 확산률 또는 방출률이 달성되도록, 다공성 구조물(150) 및/또는 장벽 층(155)이 특정 특성(예를 들어, 다공도, 두께, 만곡도, 면적)을 기초로 선택될 수 있다. 다공성 구조물(150)은 눈 내로의 약물 확산의 예측 가능한 계량(metering)을 제공하는 방출 제어 요소로서 작용하는 반면, 장벽 층(155)은 약물과 함께 오염물질이 다공성 구조물(150)을 통과하는 것을 제한 또는 방지한다. 장벽 층(155)은 다공성 구조물(150) 단독의 다공도와 대비하여 실질적으로 상이한 다공도를 가질 수 있다. 전술한 바와 같이, 다공성 구조물(150)은 다공성 구조물(150)의 제1 표면 내의 기공과 제2 표면 내의 기공 사이에 배치된 채널 구조물을 형성하는 작은 공간 또는 공극 공간을 가질 수 있다. 채널 구조물은 마이크로-채널 및/또는 나노-채널 크기 범위 이내일 수 있다. 다공성 구조물(150)은, 치료 작용제뿐만 아니라 박테리아와 같이 치료 작용제보다 상당히 더 큰 분자와 같이, 제1 크기를 가지는 분자가 다공성 구조물(150)을 통과할 수 있게 하는 제1 기공 크기 또는 공극 공간 치수를 가질 수 있다. 장벽 층(155)은, 다공성 구조물(150)의 기공 크기 또는 공극 공간 치수보다 작은 기공 크기 또는 공극 공간 치수를 가질 수 있다. 장벽 층(155)의 기공 크기 또는 공극 공간 치수는 치료 작용제가 장벽 층(155)을 침투할 수 있게 할 정도로 충분히 크나, 박테리아 또는 면역 세포 또는 다른 오염물질과 같은 더 큰 크기의 분자가 장벽 층(155)을 침투하는 것을 제한 또는 방지한다. 따라서, 장벽 층(155)의 기공 크기 또는 공극 공간 치수는, 다공성 구조물(150) 만에 의해서 달리 보유될 수 있는 것보다 더 작은 크기의 분자를 포함하는 보다 큰 범위의 분자를 보유할 수 있다. 다공성 구조물(150)의 제1 및/또는 제2 표면 상의 또는 그에 인접한 장벽 층(155)은, 다공성 구조물(150)의 공극 공간을 통한 약물 분자의 투과성이 실질적으로 동일하게 유지되도록 채널 치수에 영향을 미치지 않고, 다공성 구조물(150)에 진입할 수 있는 분자의 크기를 효과적으로 감소시킬 수 있다.
장벽 층(155)이 약 0.001 ㎛ 내지 약 1 ㎛ 보다 큰 평균 입자 크기 범위 내의 평균 입자 크기를 가지는 입자의 통과를 거부하거나 차단하도록, 장벽 층(155)은, 약 1 nm 내지 10 nm 보다 큰, 또는 약 0.01 ㎛ 내지 0.1 ㎛ 보다 큰, 또는 약 0.1 ㎛ 내지 1 ㎛ 보다 큰 평균 입자 크기 범위 내의 평균 입자 크기를 가지는 입자의 통과를 거부하게 또는 실질적으로 차단하게 구성된다. 일부 구현예에서, 다공성 구조물(150)은 약 3 ㎛ 이하 또는 약 50 ㎛ 이하의 크기 범위를 가지는 입자의 통과를 허용하는 반면, 장벽 층(155)은 약 0.1 ㎛ 내지 약 1 ㎛ 보다 큰 평균 입자 크기를 가지는 입자의 통과를 거부하거나 차단한다. 따라서, 장벽 층(155)은, 다공성 구조물(150)을 달리 통과할 수 있는 크기를 가지는 입자의 통과를 거부 또는 차단한다. 예를 들어, 장벽 층(155)은 약 0.1 ㎛ 초과 내지 약 3 ㎛ 초과의 평균 입자 크기를 가지는 입자, 또는 약 0.1 ㎛ 초과 내지 약 4 ㎛ 초과의 평균 입자 크기를 가지는 입자, 또는 약 0.1 ㎛ 초과 내지 약 5 ㎛ 초과의 평균 입자 크기를 가지는 입자의 통과를 거부 또는 차단할 수 있다.
언급된 바와 같이, 장벽 층(155)은 다른 다공성 구조물과 직렬로 배치된 이산형 다공성 구조물일 수 있다. 각각의 다공성 구조물(150)은, 특정 확산 특성을 가지면서, 연장된 기간 동안 치료 작용제를 방출하도록 구성될 수 있다. 직렬로 함께 커플링된 하나 이상의 다공성 구조물(150)이 많은 수의 구성 중 임의의 구성으로 함께 커플링될 수 있다. 예를 들어, 제1 다공성 구조물(150)이 개구부(152)에 근접하여 저장용기 챔버(160)의 내측부 내에 배치되어 저장용기 챔버(160)의 외부로 이어질 수 있고, 제2 다공성 구조물은 개구부(152) 내에 배치될 수 있다. 대안적으로, 제1 다공성 구조물(150)은 개구부(152) 내에 배치될 수 있고, 제2 다공성 구조물은 저장용기 챔버(160) 외측에서 제1 다공성 구조물(150)의 원위 단부에 배치될 수 있다. 양 버전에서, 직렬로 배치된 2개의 다공성 구조물이 서로 직접 접촉될 수 있거나, 서로로부터 거리를 두고 분리될 수 있다. 직렬로 배치된 다공성 구조물은 동일한 재료 또는 상이한 재료들로 형성된 둘 이상의 다공성 구조물일 수 있다. 제2 다공성 구조물에 의해서 보유될 수 없는 크기 범위를 가지는 분자를 제1 다공성 구조물이 보유한다는 점에서, 직렬로 배치된 다공성 구조물들은 일반적으로 상이한 다공도를 갖는다. 예를 들어, 제1 다공성 구조물은, 박테리아 세포가 통과 침투할 수 있게 하는 다공도를 가질 수 있고, 제2 다공성 구조물은, 그러한 크기 범위 내의 분자가 통과 침투하는 것을 제한하거나 실질적으로 방지하는 다공도를 가질 수 있다. 그러나, 제1 및 제2 다공성 구조물의 각각은, 미리 예측 가능한 확산률로 침투하도록, 치료 작용제가 환자에게 전달되게 할 수 있을 것이다. 일부 구현예에서, 제1 다공성 구조물(150)은 소결된 방출 제어 요소일 수 있고, 장벽 층(155)은 상이한 재료로 형성된 별개의 필터 막일 수 있다. 방출 제어 요소는 두께, 면적, 다공도, 만곡도와 같은 특정의 규정된 매개변수를 가질 수 있고 약물이 본원의 다른 곳에서 설명된 바와 같은 특별한 방출률 지수에 따라 전달되게 할 수 있다. 필터 막은, 필터 막이 특정 분자에 대한 장벽으로서 작용하도록, 그러나 방출 제어 요소의 방출률 지수에 최소의 영향을 미치도록, 방출 제어 요소와 상이한 규정된 매개변수를 가질 수 있다. 예를 들어, 필터 막은 방출 제어 요소에 비해서 상당히 더 얇은 두께를 가질 수 있다. 필터 막은 더 작은 다공도 및/또는 만곡도를 가질 수 있다. 그럼에도 불구하고, 방출 제어 요소 및 필터 막의 조합은, 필터 막이 존재하지 않는 것과 같은 특별한 방출률 지수를 유지할 수 있다.
도 7a는 치료 장치(100)의 구현예의 원위 단부를 도시한다. 장치(100)는 비-투과성 재료로 형성된 벽을 가지고 치료 재료를 유지하기 위한 저장용기 챔버(160)를 형성하는 중공형 하우징(130)을 갖는다. 저장용기 챔버(160)로부터 치료 재료를 지속적으로 방출하기 위한 제1 다공성 구조물(150)은 저장용기 챔버(160)의 외부로 이어지는 개구부(152) 내에 배치된다. 도 7b는, 제1 다공성 구조물(150)과 직렬로 저장용기 챔버(160) 내에 커플링된 이산형 다공성 구조물에 의해서 형성된 장벽 층(155)을 가지는 도 7a의 치료 장치의 원위 단부를 도시한다. 이러한 구현예에서 장벽 층(155)은 제1 다공성 구조물(150)과 분리된 필터 막일 수 있다.
여전히 도 7b와 관련하여, 챔버(160)는 개구부(152)를 향해서 아래로 테이퍼될(taper) 수 있고, 그에 따라 저장용기 챔버(160)의 원위 단부의 영역(162)은 저장용기 챔버(160)의 더 근위의 영역보다 더 좁은 직경을 가지도록 형성된다. 원위 턱부(164)는, 내부에 다공성 구조물(150)이 배치되는 개구부(152)를 둘러쌀 수 있다. 장벽 층(155)은 개구부(152) 내에 배치된 다공성 구조물(150)과 저장용기 챔버(160)의 원위 단부 영역 사이의 영역(162) 내에 배치될 수 있다. 장벽 층(155)의 중앙 영역이 개구부(152)와, 그리고 그에 따라 개구부(152) 내에 배치된 다공성 구조물(150)과 정렬되도록, 개구부(152)를 둘러싸는 원위 턱부(164)는 장벽 층(155)의 둘레 연부(157)를 수용하기 위한 크기를 가질 수 있다. 장벽 층(155)은 부싱(158) 또는 캡쳐 링(capture ring)에 의해서 제 위치에서 고정될 수 있다. 부싱(158)은, 장벽 층(155)을 원위 턱부(164)에 대해서 캡쳐하는 장벽 층(155)의 둘레 연부(157) 위에 배치될 수 있다. 부싱(158)은 PMMA로 형성된 환형 요소일 수 있다. 부싱(158)의 내부 개구(159)는 저장용기 챔버(160)와 장벽 층(155) 사이의 연통을 허용한다. 부싱(158)이 내부에 배치되는 저장용기 챔버(160)의 내부 벽(130)에 일치되도록, 부싱(158)의 외부 표면이 성형될 수 있다. 저장용기 챔버(160)의 원위 단부의 영역(162) 내에 끼워지도록, 부싱(158)의 외부 표면이 일반적으로 원통형일 수 있다. 도 7c는 부싱(158)에 의해서 캡쳐된 장벽 층(155)을 가지는 치료 장치(100)의 다른 구현예를 도시한다. 이러한 구현예에서, 장벽 층(155)은 저장용기 챔버(160)의 원위 단부 내에 배치되고, 환형 부싱(158)의 외부 표면은 장벽 층(155)의 둘레 연부(157)를 저장용기 챔버(160)의 벽(130)뿐만 아니라 개구부(152) 주위에 형성된 원위 턱부(164)에 대해서 캡쳐한다. 따라서, 이러한 구현예 내의 장벽 층(155)의 직경은 저장용기 챔버(160)의 원위 단부의 내경보다 클 수 있다. 부싱(158)이 저장용기 챔버(160) 내로 결합되고 압입될 수 있도록, 그에 따라 장벽 층(155)의 둘레 연부(157)를 캡쳐할 수 있도록, 부싱(158)의 외부 표면이 저장용기 챔버(160)의 내부 벽(130)과 일치되게 성형될 수 있다.
도 7d는 이중 부싱(158)을 가지는 치료 장치(100)의 저장용기 챔버(160)의 원위 단부 영역을 도시한다. 장벽 층(155)의 둘레 연부(157)는 2개의 부싱(158a, 158b) 사이에 캡쳐될 수 있다. 다른 구현예에서와 같이, 원위 턱부(164)가 저장용기 챔버(160)로부터 개구부(152) 주위에 형성될 수 있다. 이중 부싱은 원위 턱부(164)에 대해서 배치된 제1 부싱(158a) 및 저장용기 챔버(160)를 향해서 배치된 제2 부싱(158b)을 포함할 수 있다. 장벽 층(155)의 중앙 영역이 개구부(152) 위에 배치되도록, 장벽 층(155)의 둘레 연부(157)가 제1 부싱(158b)과 제2 부싱(158b) 사이에 캡쳐될 수 있다. 제1 및 제2 부싱이 그 사이에서 둘레 연부(157)를 캡쳐할 수 있도록 하는 한편 장벽 층(155)의 중앙 영역이 저장용기 챔버(160)와 자유롭게 연통 유지되도록, 제1 및 제2 부싱(158a, 158b)의 각각이 환형 또는 링-형상일 수 있다. 환형 형상은 다양한 형상 중 임의의 형상을 가질 수 있다. 이중 부싱의 각각은 도 7b에 도시된 부싱(158)과 같은 일반적으로 원통형인 환형 형상을 가질 수 있다. 이중 부싱은 도 7c에 도시된 부싱(158)과 같이 환상-형상(toroid-shaped)일 수 있거나 달리 둥글게 처리될 수 있다. 이중 부싱의 각각의 환형 형상은 또한 절두-원추형 형상, 깔때기 형상, 환상 형상, 편평한 환상 형상, 또는 그릇 형상을 가질 수 있다. 둘레 영역(157)은 환상 형상의 편평한 측면들 사이에 캡쳐될 수 있고, 장벽 층(155)의 중앙 영역은 부싱(158)의 중앙 개구와 정렬될 수 있다. 이중 부싱(158)은 제 위치에서 미리-융합될 수 있고 접착제 또는 용매로 결합될 수 있다.
장벽 층(155)이 다공성 구조물(150)의 저장용기 측면 상에 또는 저장용기 및 다공성 구조물(150)의 외부 측면 상에 배치되도록, 장벽 층(155)이 다공성 구조물(150)에 대해서 배치될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 장벽 층(155)이 도 7b에 도시된 바와 같이 다공성 구조물(150)과 접촉 배치될 수 있거나, 장벽 층(155)이 도 7d에 도시된 바와 같이 다공성 구조물(150)로부터 이격될 수 있다. 장벽 층(155)이 많은 수의 기술 중 임의의 기술을 이용하여 장치에 커플링될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 장벽 층(155)이 열-융합, 초음파 결합, 또는 접착될 수 있다. 또한, 장벽 층(155)은 본원의 다른 곳에서 설명된 바와 같은 다공성 금속을 포함하는 다양한 재료 중 임의의 재료로 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 장벽 층(155)은, 은 금속, 셀룰로오스 아세테이트, 세라믹, 유리 섬유, 보로실리케이트 섬유, MCE(혼합 셀룰로오스 에스테르), 나일론, 폴리아크릴로니트릴(PAN), 폴리카보네이트 트랙 에치(PCTE), 폴리에테르술폰(PES), 폴리에스테르 트랙 에치(PETE), 폴리프로필렌 (PP), PTFE, PVDF, 또는 Sterlitech Corp.(워싱턴 켄트에 소재)에 의해서 제공되는 것과 같은 다른 필터 재료로 형성된 막 디스크 필터일 수 있다.
장벽 층(155)은, 전술한 필터 막과 같은 이산형 다공성 구조물 또는 다공성 구조물 상의 코팅이든지 간에, 시스템 내로 도입된 오염물질이 눈 내로 빠져 나가는 것을 억제할 수 있고 및/또는 오염물질이 눈으로부터 시스템에 진입하는 것을 제한하거나 실질적으로 방지할 수 있다. 오염물질은, 저장용기 챔버가 치료 작용제로 초기에 충진될 때 또는 치료 장치가 여전히 눈 내에 이식되어 있는 동안 재충진될 때, 시스템 내로 도입될 수 있다. 장벽 층(155)은 저장용기 챔버(160)로부터의 이러한 오염물질이 눈 내로 방출되는 것을 제한 또는 방지할 수 있고, 그에 의해서, 적어도 오염물질이 식별되고 치료 장치가 눈으로부터 제거될 수 있을 때까지, 눈의 감염 위험을 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 장벽 층(155)은 적어도 약 1주, 1달 동안, 또는 무한적으로 오염물질이 저장용기로부터 눈 내로 전달되는 것을 제한 또는 방지할 수 있다. 오염물질은 저장용기 챔버 내의 내용물의 외관 변화(예를 들어, 흐려짐)를 유발할 수 있거나 환자의 염증을 초래할 수 있다. 치료 장치는, 슬릿 램프 상에서 또는 간접적인 검안경에 의해서와 같이 이식 후에 의사에 의해서 시각적으로 검사될 수 있다.
시스템 내에 오염물질을 담고 있는 것 및 눈 내로의 방출을 제한하는 것에 의한 저장용기 오염 제한 및 눈 감염 위험의 감소에 더하여, 장벽 층(155)은 장치를 눈으로부터 제거할 필요가 없이 저장용기 챔버를 플러싱할 수 있게 한다. 본원의 다른 곳에서 설명된 바와 같이, 장벽 층(155)은 저장용기 내로의 유체의 주입 중에 다공성 구조물(150)을 통한 덩어리 방출을 완화할 수 있다. 저장용기 챔버의 오염은 시스템을 플러싱하는 것 또는 항생제를 시스템에 주입하는 것에 의해서 처리될 수 있다. 덩어리 방출이 완화되기 때문에, 오염물질이 저장용기 챔버로부터 다공성 구조물을 통해서 눈 내로 압박되는 것에 대한 두려움이 없이, 장치가 여전히 눈 내에 이식되어 있는 동안 플러싱 및/또는 주입이 실시될 수 있다. 예를 들어, 시스템으로부터 오염물질을 제거하기 위해서, 2011년 8월 5일자로 출원된 미국 특허 제9,033,911호 또는 2012년 9월 13일자로 출원된 미국 공개 제2013-0165860호에 설명된 바와 같은 재충진 바늘 시스템을 이용하여 시스템을 생리식염수로 플러싱할 수 있고 이어서 항생제로 장치를 재충진할 수 있다. 시스템이 오염에 대해서 일단 처리되면, 시스템이 생리식염수로 더 플러싱될 수 있고 원래의 치료 약물이 시스템 내로 재충진될 수 있으며 그에 따라 환자가 계속 처리될 수 있다.
일부 구현예에서, 다공성 구조물(150)은, 약 0.2 ㎛ 내지 약 5 ㎛의 평균 기공 크기 및 약 10% 내지 약 30%의 다공도를 가질 수 있다. 장벽 층(155)은, 전달되는 치료물의 크기에 근접하는, 약 0.2 미크론 이하의 평균 기공 크기를 가질 수 있다. 따라서, 장벽 층(155)은 다공성 구조물(150)에 의해서 달리 보유될 수 있는 것보다 작은 분자를 보유한다. 또는 달리 설명하면, 장벽 층(155)에 의해서 보유되거나 차단되는 특정 크기의 분자는 다공성 구조물(150)에 의해서 보유 또는 차단되지 않을 것이다. 장벽 층(155)의 다공도(P)는 다공성 구조물(150) 단독의 다공도보다 실질적으로 작을 수 있다. 장벽 층(155)의 실질적으로 감소된 다공도는 다공성 구조물(150)에 비해서 전체적으로 더 조밀한 재료를 초래할 수 있다. 일부 구현예에서, 장벽 층(155)의 다공도가 약 1% 내지 약 15%일 수 있다. 장벽 층(155)이 도포되거나 그와 함께 사용되는 다공성 구조물(150)에 대비한 장벽 층(155)의 더 작은 기공 크기 및 더 작은 다공도에도 불구하고, 일부 구현예에서, 다공성 구조물(150) 및 장벽 층(155)을 통한 방출률이 유지될 수 있거나, 장벽 층(155)이 존재하지 않는 것과 같은 다공성 구조물(150) 만을 통한 방출률과 유사할 수 있다. 예를 들어, 다공성 구조물(150) 단독은 약 0.06 mm 내지 약 0.1 mm의 방출률 지수를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 다공성 구조물(150) 단독은 0.002 정도로 낮고 0.15 정도로 높은 방출률 지수를 가질 수 있다. 장벽 층(155)을 가지는 다공성 구조물(150)은 약 0.06 mm 내지 약 0.1 mm의 방출률 지수를 가질 수 있다. 또한 추가적인 구현예에서, 장벽 층(155)의 존재 하의 다공성 구조물(150)의 방출률 지수가 다공성 구조물(150) 단독의 방출률 지수에 비해서 상당히 다를 수 있으나, 장벽 층(155)의 존재 하의 희망 방출률 지수를 달성하도록 다공성 구조물(150)의 특정 매개변수가 최적화될 수 있다. 예를 들어, 다공성 구조물(150)은 더 큰 다공도 또는 더 작은 만곡도 또는 더 얇은 두께 또는 그 조합을 기초로 선택될 수 있다.
본원에서 제공된 범위가 예시적인 것이고, 희망하는 약물 전달 효과를 달성하기 위해서 하나 이상의 특성이 수정 및/또는 최적화될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 예를 들어, 장벽 층(155)과의 조합 이전에 다공성 구조물(150)만이 그 가스 유량을 기초로 선택될 수 있다. 가스 유량은, 예를 들어, 약 10의 표준 분당 입방 센티미터(sccm) 내지 약 250 sccm 사이에서 변경될 수 있다. 가스 유량은 1.5 sccm 내지 320 sccm일 수 있다. 일부 구현예에서, 가스 유량은 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 135, 140, 145, 150, 200, 250, 또는 400 sccm일 수 있다. 다공성 구조물(150) 단독의 방출률 지수(mm)는 약 0.01 내지 약 0.10, 또는 약 0.06 내지 약 0.04, 또는 약 0.002 내지 약 1.5일 수 있다. 일반적으로, 장벽 층(155)의 평균값 기공 크기는 전달되는 약물 분자의 크기에 근접하는 0.2 ㎛ 이하이다. 다공성 구조물(150)의 평균값 기공 크기는 장벽 층(155)의 평균값 기공 크기에 비해서 증가될 수 있다. 예를 들어, 다공성 구조물(150)의 평균값 기공 크기는 약 0.2 미크론 내지 약 9 미크론일 수 있다. 다공성 구조물(150) 및 장벽 층(155)의 두께가 또한 달라질 수 있다. 다공성 구조물(150)은, 약 70 미크론 내지 약 5000 미크론의 두께 및 약 700 미크론 내지 약 1200 미크론의 외경을 가질 수 있다. 장벽 층(155)은 다공성 구조물(150)보다 상당히 얇은 두께를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 장벽 층(155)은 코팅이고, 대략적으로 몇 나노미터 내지 약 250 미크론의 두께를 가질 수 있다. 장벽 층(155)은, 도 4d에 도시된 바와 같이 표면 상에 침착된 코팅이든지 또는 다공성 구조물(150)과 직렬인 이산형 구조물이든지 간에, 단독의 다공성 구조물(150)과 동일한 두께(길이(L))를 효과적으로 유지하도록 최소의 두께를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 장벽 층(155)은 공칭 두께가 약 10 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 또는 약 110 ㎛ 내지 약 150 ㎛인 필터 막일 수 있다. 일부 구현예에서, 장벽 층(155) 및 다공성 구조물의 직렬 조합(예를 들어, "복합" 방출 제어 요소)은, 다공성 구조물의 약물 확산 특성에 최소의 영향을 미치면서 다공성 구조물의 두께보다 더 두꺼운 두께를 가질 수 있다. 대안적으로, 장벽 층(155)이 다공성 구조물을 통한 약물 방출에 미치는 어떠한 실제적인 또는 우발적인 영향도 제거하도록, 다공성 구조물(150)의 확산 성질이 조정될 수 있다.
다공성 구조물(150)과 관련하여 전술한 바와 같이, 장벽 층(155)은, 특정 크기 범위의 분자, 세포, 또는 고체 입자를 보유하거나 그 통과를 억제하고 다른 크기 범위의 분자, 세포, 또는 고체 입자의 장벽 층(155)의 통과를 허용하는 기공 크기를 가지도록 설계될 수 있다. 장벽 층(155)은, 분자가 장벽 층(155)을 실질적으로 통과할 수 있게 하거나 분자가 장벽 층(155)을 통과하는 것을 실질적으로 제한 또는 방지할 수 있게 하는 장벽 층(155)의 유용성을 규정하기 위한 평균 기공 크기 또는 공극 공간 치수 또는 분자량 차단값을 가지는 것으로 본원에서 설명될 수 있다. 따라서, 특별한 크기 범위의 분자(예를 들어, 치료 작용제)가 장벽 층(155)의 일 측면으로부터 장벽 층(155)의 다른 측면까지 통과할 수 있고, 그에 따라 그러한 분자가 저장용기로부터 방출될 수 있다.
일부 구현예에서, 다공성 구조물(150)은 매체 등급 0.2 내지 매체 등급 0.5의 다공성 재료일 수 있고, 장벽 층(155)은 50 나노미터 내지 350 나노미터의 평균 입자 크기를 가지는 입자의 집단일 수 있다. 일부 구현예에서, 다공성 구조물(150)은 316L 스테인리스 강 기재(Mott Corporation)를 포함할 수 있고, 장벽 층(155)은 주로 스테인리스 강인 입자의 집단일 수 있다. 다공성 기재 및 입자의 집단이 소결될 수 있다. 일부 구현예에서, 운반체 유체 내의 소결 가능 입자의 현탁체가 초음파 분무 노즐을 이용하여 장벽 층(155)으로서 기재(150)에 도포되고, 소결 가능 입자는 초음파 분무 침착 프로세스에서 기재(150)에 대해서 소결된다. 입자의 현탁체는 다공성 기재(150)에 도포되는 입자의 현탁체일 수 있다. 다공성 구조물(150)은 본원에서 전체가 참조로 포함되는 미국 특허출원 제2012/0183799호에 설명된 프로세스에 따라 제조될 수 있다. 다공성 구조물(150)은 제1 평균값 기공 크기의 기공을 가지는 기재일 수 있고, 장벽 층(155)은 제2 평균값 기공 크기의 기공을 가지는 기재의 적어도 하나의 표면 상의 코팅일 수 있다. 다공성 구조물(150)의 기공 크기는 제2 평균값 기공 크기와 같거나 그보다 클 수 있다. 장벽 층(155)은, 미생물 보유(Microbial retention) ASTM F838-05에 의해서 평가된 바와 같은 0.2 미크론 또는 이하에서 더 구체적으로 설명되는 바와 같은 동등한 값보다 큰 미생물을 포획하는데 있어서 효과적인 평균값 기공 크기를 가질 수 있다.
다른 구현예에서, 다공성 구조물(150)은 물리기상증착(PVD) 또는 플라즈마 강화 화학기상증착(PECVD)(캘리포니아 콘코드에 소재하는 Acree Technologies Inc.)에 의해서 침착된 얇은 필름 티타늄 코팅을 가지는 소결된 티타늄 요소일 수 있다. 장벽 층(155)을 형성하는 스퍼터링 방법의 일부 구현예에서, 표적 재료를 플라즈마 플룸(plasma plume) 내의 진공 환경과 같은 주위 대기 내로 증발시키기 위해서, 티타늄 표적과 같은 공급원 표적이 활성화된다. 증기가 다공성 기재(150)의 하나 이상의 표면 상에서 응축되어 장벽 층(155)을 얇은 필름으로 형성할 수 있다. 그러한 프로세스는 초고진공 내에서 또는 산소와 같은 배경 가스의 존재 하에서 이루어질 수 있다. 장벽 층(155)을 형성하는 코팅을 다공성 구조물(150)의 모든 표면이 수용할 수 있게 하기 위해서, 챔버는 회전 바구니와 같은 고정구(fixturing)를 챔버 내에 포함할 수 있다. 대안적으로, 다공성 구조물(150)의 단일 표면이 코팅될 수 있다. 또한, 에너지 침착 프로세스(Energetic Deposition Process)(EDP)를 이용하여 다공성 구조물(150) 상에 장벽 층(155)을 형성할 수 있다. EDP는 PVD보다 큰 이온화율 및 큰 원자-첨가 에너지(add-atom energy), 예를 들어 PVD의 약 5%의 이온화율에 대비되는 EDP의 50% 내지 100%를 특징으로 한다. 침착되는 재료 및 프로세스 조건에 따라, 스퍼터링에서의 원자-첨가 에너지는 1 eV 내지 3 eV일 수 있는 반면, EDP에서의 원자-첨가 에너지는 약 30 eV 내지 약 100 eV일 수 있다. 더 큰 이온화 전위 및 에너지는 일반적으로 더 조밀하게 침착된 필름을 초래할 수 있다. 표준 스퍼터링은 기둥 형태를 가지는 다소 다공성의 코팅을 생성하는 경향이 있는 반면, EDP는 기둥형 구조를 가지지 않는 비-다공성의 더 조밀한 코팅을 생성하는 경향이 있다. 전술한 바와 같이, 기재 및 코팅의 상대적인 두께가 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 다공성 구조물(150)은 약 700 미크론 내지 약 5000 미크론, 또는 약 200 미크론 내지 약 1300 미크론일 수 있다. 일부 구현예에서, 장벽 층(155)은 약 1, 2, 3, 4, 5 미크론 내지 약 10 미크론 두께일 수 있다. 일부 구현예에서, 장벽 층(155)은 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 또는 약 70 미크론 두께일 수 있다. 일부 구현예에서, 장벽 층(155)은 약 5 미크론 내지 약 40 미크론 두께일 수 있다.
하나 이상의 치료 작용제의 치료물의 양이 연장된 기간 동안 본원에서 설명된 치료 장치의 다공성 구조물(150) 장벽 층(155)을 통과할 수 있는 반면, 다른 입자가 다공성 구조물 및/또는 장벽 층을 통과하는 것이 방지된다. 본원에서 설명된 치료 장치는, 분자량이 적어도 약 100 kDa, 75 kDa, 50 kDa, 25 kDa, 10 kDa, 5 kDa, 2.5 kDa, 1 kDa, 500 Daltons(D), 250 D, 200 D, 150 D, 또는 100 D인 분자를 포함하는 적어도 하나의 치료 작용제가 통과할 수 있게 하는 크기의 다공성 구조물(150) 및/또는 장벽 층(155)을 가질 수 있다. 다양한 치료 작용제가 본원에서 고려된다. 표 1은, 전달될 수 있는 대표적인 치료 작용제 및 그 분자량을 제공한다.
본원에서 설명된 치료 장치는 미생물의 통과를 방지하는 크기의 다공성 구조물(150) 및/또는 장벽 층(155)을 가질 수 있다. 미생물은, 비제한적으로, 진균, 진균 포자, 원생생물 뿐만 아니라, Brevundimonas diminuta, Propionibacterium acnes, Actinomyces species, Bacillus cereus, Clostridium, Enterococcus, Escherichia coli, Haemophilus influenza, Klebsiella pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria meningitides, Nocardia asteroids, Pseudomonas aeruginosa, Serratia species, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans 및 기타를 포함하는 박테리아 세포를 포함할 수 있다. 본원에서 설명된 치료 장치는, 면역 세포 및/또는 세포 재료가 환자로부터 치료 장치 내로 및/또는 치료 장치의 외부로 전달되는 것을 방지하기 위한 크기의 다공성 구조물(150) 및/또는 장벽 층(155)을 가질 수 있다. 면역 세포는, 비제한적으로, 단핵 세포, 림프구, 호중구, 호산구, 호염기구, 대식 세포, 적혈구, 혈소판 및 다른 세포를 포함 할 수 있다. 본원에서 설명된 치료 장치는, 하나 이상의 치료 작용제의 치료 장치로부터 눈 내로의 통과를 허용하면서 임의의 이러한 원치 않는 분자(예를 들어, 미생물, 세포, 세포 재료)의 통과를 방지하기 위한 크기의 다공성 구조물(150) 및/또는 장벽 층(155)을 가질 수 있다.
전술한 소결된 다공성 금속 구조물과 같은, 단독적인 다공성 구조물(150)을 통한 치료 작용제의 방출률은 이하의 식에 의해서 설명될 수 있다: 방출률 =
Figure pct00001
, 여기에서:
Figure pct00002
= 저장용기 내의 농도,
Figure pct00003
= 저장용기 외측의 또는 표적 신체 부피 내의 농도, D = 저장용기 용액 내의 치료 작용제의 확산 계수, P = 다공성 구조물의 다공도, F = 다공성 구조물의 채널의 만곡도 매개변수에 상응할 수 있는 채널 매개변수, A = 다공성 구조물의 면적, L = 다공성 구조물의 두께(길이). 누적 방출 =
Figure pct00004
, 여기에서 t = 시간이고 Vr = 저장용기 부피이다.
농도 구배로 인한 저장용기 챔버(160)로부터의 약물의 피동적 분자 확산에 영향을 미치는 다공성 구조물(150)의 매개변수는 다공성 구조물(150)의 다공도(P), 만곡도(T), 면적(A), 및 길이 또는 두께(L)이다. 이러한 매개변수는, 치료 작용제의 방출을 결정하기 위해서 이용될 수 있는 방출률 지수(RRI)에 포함된다. RRI는 (PA/FL)로서 정의될 수 있고, 여기에서 P는 다공성 구조물의 다공도이고, A는 다공성 구조물의 유효 면적이며, F는 유효 길이에 상응하는 곡선 맞춤(curve fit) 매개변수이고, 그리고 L은 다공성 구조물(150)의 길이 또는 두께이다.
전술한 바와 같이, 다공성 구조물(150)을 형성하기 위해서 함께 소결된 재료의 그레인이 다공성 구조물(150)을 통한 공극 공간의 상호 연결된 채널을 형성할 수 있다. 채널 매개변수(F)는 다공성 구조물(150)을 통해서 방출되는 치료 작용제의 경로의 길이에 상응할 수 있다. 다공성 구조물(150)은 많은 이러한 상호 연결 채널을 포함할 수 있고, 채널 매개변수(F)는, 예를 들어 저장용기 측면으로부터 장치(100)의 외부 측면까지, 다공성 구조물(150)의 상호 연결 채널을 따라 치료 작용제가 이동하는 유효 길이에 상응할 수 있다.
확산 계수(D)는 20 ℃의 물에서 소혈청알부민(BSA)에 대한
Figure pct00005
의 측정된 값으로부터 이하의 식에 의해서 평가될 수 있다(Molokhia et al, Exp Eye Res 2008):
Figure pct00006
Figure pct00007
, 여기에서 MW는 BSA 또는 테스트 화합물의 분자량을 지칭하고, η은 물의 점도이다. 작은 분자량은 플루오레세인과 유사한 확산 계수(D)를 갖는다(MW=330, D=4.8 내지 6 e-6 cm2/s, Stay, M S et al. Pharm Res 2003, 20(1), pp. 96-102에서). 예를 들어, 작은 분자는 분자량이 약 435인 트리암시놀론 아세토니드와 같은 글루코코르티코이드를 포함할 수 있다.
다공성 구조물(150)은 연장된 시간 동안 치료량을 방출하도록 구성된 다공도, 두께, 채널 매개변수 및 표면적을 갖는다. 다공성 구조물(150)의 다공도는 중량 및 거시적 부피로부터 결정될 수 있거나, 질소 가스 흡착을 통해서 측정될 수 있다. 전술한 바와 같이, 다공성 구조물(150)은 복수의 다공성 구조물을 포함할 수 있다. 전술한 식에서 사용된 면적(A)은 복수의 다공성 구조물의 조합된 면적을 포함할 수 있다.
채널 매개변수(F)는 채널의 만곡도에 상응하는 맞춤 매개변수일 수 있다. 표면 매개변수의 다공도(P), 표면적(A) 및 두께(L)를 알고 있는 경우에, 채널의 만곡도에 상응할 수 있는 곡선 맞춤 매개변수(F)는 실험적 측정을 기초로 결정될 수 있다. 매개변수(PA/FL)는 희망하는 지속 방출 프로파일을 결정하기 위해서 이용될 수 있고, P, A, F 및 L이 결정될 수 있다. 치료 작용제의 방출률은 다공도 대 채널 매개변수의 비율에 상응하고, 다공성 구조물이 연장된 기간 동안 치료 작용제를 방출하도록, 다공도 대 채널 매개변수의 비율은 약 0.5 미만일 수 있다. 예를 들어, 다공성 구조물이 연장된 기간 동안 치료 작용제를 방출하도록, 다공도 대 채널 매개변수(F)의 비율은 약 0.1 미만 또는 예를 들어 약 0.2 미만이다. 채널 매개변수(F)는, 적어도 약 1.2와 같이, 적어도 약 1의 값일 수 있다. 예를 들어, 채널 매개변수(F)의 값은 적어도 약 1.5, 예를 들어 적어도 약 2일 수 있고, 적어도 약 5일 수 있다. 채널 매개변수(F)는 약 1.1 내지 약 10의 범위 이내, 예를 들어 약 1.2 내지 약 5의 범위 이내일 수 있다. 치료 작용제를 의도된 방출률 프로파일로 방출하기 위한 채널 매개변수(F)가 실험적으로 결정될 수 있다.
모델의 면적(A)은 플럭스의 단위로 이송되는 질량; 즉 단위 면적당 질량 이송률에 관한 설명으로부터 기원한다. 같은 두께의 불투과성 슬리브 내에 장착된 다공성 디스크와 같은, 단순한 기하형태의 경우에, 면적(A)은 디스크의 하나의 면에 상응하고, 두께(L)는 디스크의 두께이다. 절두원추형의 다공성 구조물과 같은 보다 복잡한 기하형태의 경우에, 유효 면적(A)은, 치료 작용제가 다공성 구조물에 진입하는 면적과 치료 작용제가 다공성 구조물을 빠져 나가는 면적 사이의 값일 수 있다.
저장용기 내의 농도 변화를 전술한 방출률에 관련시키는 것에 의해서 시간의 함수로서 방출률을 설명하기 위해서 모델이 유도될 수 있다. 이러한 모델은 저장용기 내의 농도가 균일한 치료 작용제의 용액을 가정한다. 또한, 수용 유체의 농도는 무시할 수 있는 것으로 생각된다(cv=0). 미분 방정식을 풀고 재배열하면, 다공성 구조물을 통한 저장용기 내의 용액으로부터의 치료 작용제의 방출에 대한, 저장용기 내의 농도를 시간(t) 및 저장용기의 부피(VR)의 함수로서 설명하는 이하의 식이 얻어진다.
Figure pct00008
및 누적 방출 =
Figure pct00009
모델 및 전술한 식의 매개변수의 결정뿐만 아니라, 치료 작용제의 덩어리 주입을 기초로 하는 연장된 시간 동안 최소의 한계(inhibitory) 농도 초과의 치료량을 방출하기 위한 치료 장치의 조율이, 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 U.S. 8,399,006에 더 구체적으로 설명되어 있다.
치료 장치로부터의 치료 작용제의 방출률은 연장된 기간에 걸친 다공성 구조물을 통한 생체외 크기-정합 분자의 확산을 측정함으로써 평가될 수 있다. 예를 들어, 관심 대상 약물을 나타내고 농도를 알고 있는 BSA 또는 플루오레세인 또는 다른 분자의 용액을 이용하여 치료 장치의 저장용기 챔버를 충진할 수 있고, 장치에 커플링된 다공성 구조물을 통해서 저장용기로부터 시간에 걸쳐 확산되게 할 수 있다. 확산 실험이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 또는 그 이상의 주(week) 동안 계속될 수 있고, 다공성 구조물을 통한 치료 작용제의 방출률을 평가하기 위해서 전체 시간을 통한 다양한 시점에 샘플을 수집할 수 있다. 샘플을 이용하여 시간에 걸쳐 장치로부터 방출된 약물의 누적량을 도표화할 수 있다. 저장용기 챔버 내의 및/또는 저장용기 챔버 외측의 테스트 분자의 양이 당업계에 공지된 바와 같이, 예를 들어 흡광도, 형광도, ELISA, 및 다른 테스트에 의해서 측정될 수 있다.
측정된 방출률은, 픽의 확산 법칙을 기초로 저장용기 내의 농도 변화를 저장용기로부터의 방출률에 관련시키는 전술된 모델을 이용하여, 예측된 방출률에 비교될 수 있다. U.S. 8,399,006에서 설명된 바와 같이, 장치로부터의 방출은 모델에 의해서 예측되는 경향과 일치된다.
다공도(P)는 질소 흡착에 의해서 결정될 수 있고, 전형적으로, 면적(A) 및 길이(L)와 함께 제조자에 의해서 제공된다. 다공성 구조물을 통한 분자의 측정된 누적 방출 및 다공성 구조물을 통한 방출을 설명하는 모델로부터의 예측을 이용하여 채널 매개변수(F)를 결정할 수 있다. 따라서, 채널 매개변수(F)의 결정시에, 방출률 지수(RRI)가 결정될 수 있다. RRI는 장치로부터의 비율 데이터를 맞춤하는 것(fitting)에 의해서 결정된다. 결정된 RRI를 이용하여 치료 작용제의 방출을 결정할 수 있고, 다공성 구조물은, 환자 내의 배치에 앞서서 RRI를 결정하기 위해서 본원에서 설명된 바와 같은 가스 유동으로 더 특성화될 수 있다.
다공성 구조물에 대해서 가스 유동 테스트를 실시하여, 장치로부터의 치료제의 방출률을 결정할 수 있다. 이러한 테스트는 치료 장치 상에 배치된 다공성 구조물과 함께 이용될 수 있거나 다공성 구조물이 치료 장치와 조립되기 전에 이용될 수 있으며, 그에 따라 장치의 다공성 구조물을 통한 유동을 정량화할 수 있다. 다공성 구조물을 통한 산소 또는 질소와 같은 가스의 유동은 가스 압력의 붕괴 시간으로 측정될 수 있다. 유량 및 RRI는 다공성 구조물의 재료를 기초로 결정될 수 있다. 치료 작용제는 다공성 구조물 또는 유사한 테스트 분자를 통해서 측정될 수 있다. 가스의 유량과 치료 작용제의 방출률의 상응성이 실험적으로 결정된다. 일부 구현예에서, 상관 관계가, 압력 구배에 의존하고 강제된 가스 유동인 "유동" 테스트와 다공성 구조물을 통한 생체외의 피동적 확산에 의존하는 실제 약물 방출 테스트 사이에서 만들어질 수 있다. 상관 관계는, 본원에서 참조로 포함되는 US 8,399,006에서 더 구체적으로 설명된다.
다공성 구조물을 통한 저장용기 챔버로부터의 치료물의 연장된 방출은 분자 확산에 의해서 구동되는 피동적인 농도 구배에 의존한다. 이러한 유형의 연장된 방출을 직접적으로 측정하는 것은 시간-소모적일 수 있고 다공성 구조물이 다시 사용될 수 없게 한다. 따라서, 피동적 분자 확산 메커니즘을 특성화하는 것에 대한 대안으로서, 능동적 압력 구배 응답을 이용하여 다공성 구조물을 테스트하는 것이 설명된다. 일부 구현예에서, 압력 구배와 관련된 강제된 가스 유동 테스트가, 저장용기 챔버로부터 다공성 구조물의 구불구불하고 상호 연결된 채널을 통한 목표 부피 내로의 확산을 통한 치료 작용제의 피동적인 이송에 의존하는 약물 방출 테스트와 상호 관련될 수 있다.
본원 그리고 또한 미국 특허 제8,399,006호에서 설명된 테스팅은, 분자 확산 메커니즘에 대한 다공성 재료의 성능을 제시할 수 있는 테스팅을 가능하게 한다. 픽의 분자 확산 법칙은, 만곡도(T)에 걸친, 다공도(P)의 비율에 의해서 감소된 확산 계수와 함께, 다공성 요소를 통한 확산이 요소의 두께(L)에 걸친 선형 농도 구배를 통해서 이하의 식을 만들고:
Figure pct00010
여기에서, cv = 수용체 유체 내의 약물 농도이다.
다공성 구조물에 특정되는 이러한 식의 요소가 격리되고 RRI 내로 조합될 수 있다. 다공성 구조물은 그 거시적 치수인, 면적 및 두께, 그리고 그 미시적 성질인, 다공도 및 만곡도를 통해서 약물 전달을 제어한다. 이러한 4개의 매개변수는, 길이 단위를 가지고 이하와 같은, 방출률 지수(RRI)로서 지칭되는 단일 매개변수로 그룹화될 수 있다:
Figure pct00011
RRI 매개변수는 다양한 다공성 구조물에 대해서 빠르고 용이한 비파괴 가스 유동 대 압력 거동을 상호 관련시킬 수 있다. 이는, 다공성 구조물을 너무 많이 젖게 하지 않으면서, 장기간의 지속적인 약물 방출 성능을 보장하기 위한 장치의 100% QC 테스팅을 가능하게 한다. 이는 또한, 상관 관계의 내삽(interpolation)을 기초로, 현재 재고가 없는 다공성 구조물을 지능적으로 선택할 수 있게 한다. 또한, RRI 곡선 그리고 장치 성질(예를 들어, 저장용기 부피 용량) 및 약물 성질(예를 들어, 약물 농도 및 약물 분자 확산도)의 이해는, 아직 구축되지 않은 시스템의 방출 거동을 예상할 수 있게 한다. 이러한 상관 관계는, 시간에 걸친 일일 방출률, 표적 부피 내의 추정된 결과적인 농도, 방출된 약물의 누적량 또는 백분율과 같은 관심 대상일 수 있는 다양한 약물 방출 매개변수의 예상뿐만 아니라, 알고 있는 치료물 투여량 요건을 위한 예상된 효능의 지속시간의 예상을 가능하게 한다.
도 6은 치료 작용제의 지속 방출을 위해서 구성된 다공성 구조물을 가지는 치료 장치를 제조하는 방법(600)을 보여주는 흐름도이다. 설명된 단계가 도시된 순서대로 정확히 실시될 필요가 없다는 것을 이해하여야 한다. 특정된 특성을 가지는 다공성 구조물(150)이 선택될 수 있다(상자(605)). 특정된 특성 또는 매개변수는, 재료 유형, 보유되는 고체 입자 크기, 다공도(P), 면적(A), 길이 또는 두께(L), 평균값 기공 크기, 및 기타와 같이, 다공성 구조물을 통한 약물 확산률에 영향을 미치는 특성을 포함할 수 있다. 특정된 특성은, 치료 작용제의 방출을 결정하기 위해서 이용될 수 있는 방출률 지수(RRI)에 포함된다. RRI는 (PA/FL)로서 정의될 수 있고, 여기에서 F는 유효 길이에 상응하는 곡선 맞춤 매개변수이다. 예를 들어, 다공성 구조물은 약 10% 내지 20%의 다공도, 0.2의 매체 등급, 약 0.50 mm 내지 약 1.50 mm의 두께, 및 50 ㎛까지의 약 3 ㎛ 내지 약 5 ㎛의 평균값 기공 크기를 가지는 316L 스테인리스 강 기재일 수 있다. 성능 결과를 획득하기 위해서, 비파괴 가스 유동 테스트가 특정 특성을 가지는 다공성 구조물에 대해서 실시될 수 있다(상자(610)). 예를 들어, 성능 결과는 약 100 sccm 내지 약 150 sccm의 가스 유량일 수 있다. 다공성 구조물을 통한 분자의 확산률을 측정하기 위해서, 특정된 특성을 가지는 다공성 구조물에 대해서 약물 확산 테스트가 실시될 수 있다(상자(615)). 예를 들어, 다공성 구조물을 통한 소혈청알부민(BSA)의 확산률이 측정된다. 다공성 구조물을 통한 분자의 측정된 확산률은 RRI가 계산될 수 있게 한다. 비파괴 가스 유동 테스트 및 파괴적 가스 유동 테스트로부터의 데이터를 분석하여 2개의 테스트 유형 사이의 상관 관계를 생성할 수 있고(상자(620)), 그러한 상관 관계는 압력 구배형, 강제 가스 유동 테스트와 다공성 구조물을 통한 피동적인 확산에 의존하는 실제 약물 방출 테스트 사이에 존재한다. 상관 관계는 테스트 결과의 하나 초과의 쌍을 이용하여 생성될 수 있다. 발생되는 상관 관계는, 비파괴 가스 유동 테스트 중의 다공성 구조물의 테스트 결과를 기초로, 동일한 특정 특성을 가지는 다공성 구조물을 통한 분자의 측정된 확산률을 예측하기 위해서 이용될 수 있다(상자(625)). 그에 따라, 가스의 유량과 치료 작용제의 방출률의 상응성이 실험적으로 결정된다. 따라서, 다공성 구조물(150)에 대해서 비파괴 테스트만을 실시할 수 있고, 다공성 구조물을 통한 약물의 확산을 정량화하기 위한 파괴적 테스트를 실시하는 것에 의해서 달성될 수 있는 결과에 대한 예측이 이루어질 수 있다. 다공성 구조물(150)이 본원에서 설명된 바와 같이 코팅되거나 다공성 구조물(150)에 인접 배치된 이산형 필터 막과 같은 장벽 층과 조합될 때, 비파괴 테스트 결과를 기초로 다공성 구조물을 통한 약물의 확산과 관련된 예측이 정확하게 유지된다.
장벽 층이 코팅 또는 다공성 구조물과 직렬로 배치된 이산형 필터 막이든지 간에, 약물 확산에 미치는 장벽 층의 영향이 최소화될 수 있다. 따라서, 장벽 층이 이용되거나 이용되지 않거나 간에, 전술한 제조 방법이 적용될 수 있다.
본원에서 설명된 치료 장치는, 도움이 되고 이익이 되기만 한다면, 환자에 이식될 수 있다. 예를 들어, 장치는 적어도 약 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 및 환자의 수명 동안 영구적으로 이식될 수 있다. 대안적으로 또는 조합적으로, 환자의 처리를 위해서 더 이상 도움이 되지 않거나 이익이 되지 않는 경우에, 장치가 제거될 수 있다. 다른 구현예에서, 장치는 적어도 약 4년 내지 10년 동안, 예를 들어 당뇨 황반 부종 또는 연령-관련 황반 변성과 같은 만성 질병을 위한 처리 기간의 지속 시간 동안 이식될 수 있다. 장치는, 질병 진행에 의해서 정해지는 새로운 치료 작용제로 병원에서 주기적으로 재충진될 수 있다. 연령-관련 황반 변성과 같은 질병의 경우에, 장치는 매주 한번씩, 2주마다, 월마다, 2개월마다, 3개월 마다, 4 내지 6개월마다, 3 내지 9개월마다, 12개월마다, 또는 질병 처리를 위해서 결정된 바와 같은 임의의 다른 기간마다와 같이 빈번하게 재충진될 수 있다.
예를 들어: 녹내장, 황반 변성, 망막 질병, 증식성 유리체 망막 병증, 당뇨 망막 병증, 포도막염, 각막염, 거대 세포 바이러스성 망막염, 낭포성 황반종, 단순 헤르페스 바이러스성 및 아데노 바이러스성 감염 및 기타 안 질환, 눈 감염(비제한적으로, 피부, 눈꺼풀, 결막 및/또는 눈물 배출 시스템의 감염), 안와봉소직염, 누선염, 눈다래끼, 안검염, 결막염, 각막염, 각막 침윤, 궤양, 내안구염, 전안구염, 바이러스성 각막염, 진균 포진 각막염 대상 포진 안염, 바이러스성 결막염, 바이러스성 망막염, 포도막염, 사시, 망막 괴사, 망막 질병, 유리체 망막병, 당뇨 망막 병증, 거대 세포 바이러스성 망막염, 낭포성 황반종, 단순 헤르페스 바이러스성 및 아데노바이러스성 주입, 공막염, 점액증, 눈물 소관염, 아칸타모에바 각막염, 톡소플라스마증, 람블 편모충증, 리슈마니아증(leishmanisis), 말라리아, 기생충 감염 등의 다양한 질병 및/또는 질환이 본원에서 설명된 장치 및 시스템으로 처리될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 또한, 안과 질환 이외의 의학적 질환이 본원에서 설명된 장치 및 시스템으로 처리될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 예를 들어, 장치는 염증, 감염, 및 암의 성장에 대한 처리를 위해서 약물을 전달할 수 있다. 임의 수의 약물 조합이 본원에서 설명된 장치 및 시스템 중 임의의 것을 이용하여 전달될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
본원에서 설명된 장치는, 예를 들어, 당업자에게 공지된 작은 분자의 약물, 단백질, 핵산, 다당류, 생물학적 제품, 통상적인 약물 및 백신을 포함하는 약물 치료물을 포함하는, 질병 또는 장애의 증상을 개선하거나 질병이나 장애를 개선하는 작용제 또는 작용제들을 전달하기 위해서 이용될 수 있다. 본원에서 설명된 치료 장치의 실시예에 따른 이용에 적합한 치료 작용제의 예가 전체에 걸쳐 그리고 또한 표 1에 나열되어 있다.
치료 작용제는, 비제한적으로, 세포 성장을 억제하거나 세포 사멸을 촉진하는, 세포 성장 억제 또는 세포 사멸 촉진을 위해서 활성화될 수 있는, 또는 세포 성장 억제 또는 세포 사멸 촉진을 위해서 다른 작용제를 활성화시키는 부분(moiety)을 포함한다. 선택적으로, 치료 작용제는, 본원의 다른 곳에서 설명된 바와 같이, 영상제로서의 이용을 허용하는 성질과 같은, 부가적인 성질을 보여주거나 나타낼 수 있다. 예시적인 치료 작용제는, 예를 들어, 시토카인, 성장 인자, 단백질, 펩타이드 또는 펩타이드 모방체, 생체 활성제, 감광제, 방사성 핵종, 독소, 항대사 물질, 신호 조절제, 항암 항생제, 항암 항체, 혈관 형성 억제제, 방사선 치료 작용제, 화학요법 화합물 또는 그 조합을 포함한다. 약물은 치료 상의 장점을 제공할 수 있는 임의의 작용제일 수 있다. 실시예에서, 약물은, 눈의 질병 및 장애를 처리하는데 있어서 효과적인 공지된 약물 또는 약물 조합이다. 비제한적인 예시적인 실시예에서, 약물은 항감염제(예를 들어, 항생제 또는 항진균제), 마취제, 항-VEGF제, 소염제, 생물학적 작용제(예를 들어, RNA), 안압 감소제(즉, 녹내장 약물), 또는 그 조합이다. 약물의 비제한적인 예가 이하에 제공된다.
치료 작용제는 거대 분자, 예를 들어 항체 또는 항체 조각을 포함할 수 있다. 치료 거대 분자는 VEGF 억제제, 예를 들어 상업적으로 입수할 수 있는 Lucentis™을 포함할 수 있다. VEGF(혈관 표피 성장 인자) 억제제는, 눈의 유리체액 내로 방출될 때, 비정상적인 혈관의 퇴행 및 시력의 개선을 유발할 수 있다. VEGF 억제제의 예는 Lucentis™ Avastin™, Macugen™, 및 VEGF Trap을 포함한다. 치료 작용제는 코르티코스테로이드 및 그 유사물과 같은 작은 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 치료 코르티코스테로이드는 트리메시날론(trimacinalone), 트리메시날론 아세토나이드, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세테이트, 또는 그 유사물의 하나 이상을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 조합적으로, 치료 작용제의 작은 분자는, 예를 들어, 엑시티닙, 보수티닙, 세디라닙, 다사티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 레스타우티닙, 니로티닙, 세마산닙, 수니티닙, 토세라닙, 반데타닙, 또는 바타라닙 중 하나 이상을 포함하는 티로신 키나제 억제제를 포함할 수 있다. 치료 작용제는 항-VEGF 치료 작용제를 포함할 수 있다. 항-VEGF 치료 작용제는 특정 암 및 연령-관련 황반 변성의 처리에서 이용될 수 있다. 본원에서 설명된 실시예에 따른 이용에 적합한 항-VEGF 치료 작용제의 예는, 베바시주맙(Avastin™)과 같은 단일 클론성 항체 또는 라니비주맙과 같은 항체 유도체(Lucentis™), 또는 라파티닙(Tykerb™), 수니티닙(Sutent™), 소라페닙(Nexavar™), 악시티닙, 또는 파조파닙과 같은 VEGF에 의해서 시뮬레이트된 티로신 키나제를 억제하는 작은 분자 중 하나 이상을 포함한다. 치료 작용제는, Sirolimus™(라파미신), Copaxone™ (그라티라머 아세테이트), Othera™, 보체 C5aR 차단제, 섬모 향신경성 인자, 펜레티나이드 또는 레오페레시스 중 하나 이상과 같은 건성 AMD의 처리에 적합한 치료 작용제를 포함할 수 있다. 치료 작용제는, REDD14NP(쿼크), Sirolimus™(라파마이신), ATG003; Regeneron™(VEGF Trap) 또는 보체 억제제(POT-4), 보체 인자 D 억제제 중 하나 이상과 같은 습성 AMD의 처리에 적합한 치료 작용제를 포함할 수 있다. 치료 작용제는 베바시주맙(단일 클론 항체), BIBW 2992(EGFR/Erb2를 표적으로 하는 작은 분자), 세툭시맙(단일 클론 항체), 이마티닙(작은 분자), 트라 스투주맙(단일 클론 항체), 게피티닙(작은 분자), 라니비주맙(단일 클론 항체), 페가프타닙(작은 분자), 소라페닙(작은 분자), 다사티닙(작은 분자), 수니티닙(작은 분자), 엘로티닙(작은 분자), 니로티닙(작은 분자), 라파티닙(작은 분자), 파니투무맙(단일 클론 항체), 비테타닙(작은 항체), 또는 E7080(VEGFR2/VEGFR2을 표적으로 하는, Esai, Co.로부터 상업적으로 입수 가능한 작은 분자) 중 하나 이상과 같은 키나제 억제제를 포함할 수 있다.
치료 작용제가 VEGF 수용체 키나제의 억제제; VEGFA, VEGFC, VEGFD, bFGF, PDGF, VEGF/PDGF, VEGFA/Ang2, Ang-2, PDGFR, cKIT, FGF, BDGF, BDGF/VEGF/FGF, mTOR, αvβ3, αvβ5, α5β1 인테그린, αvβ3/αvβ5/α5β1 인테그린, 알파2 아드레날린성 수용체의 억제제; 보체 인자B(예를 들어, TA106)의 억제제, 보체 인자 D(CFD)(라파리주맙/TNX-234)의 억제제, C3(예를 들어, APL-2, 노벨 콤프스타틴 유사체)의 억제제, C5(예를 들어, 에쿨리주맙, 지무라, ARC1905, ALN-CC5)의 억제제, C5a(예를 들어, JPE-1375)의 억제제, 및 관련 표적; 투불린; AAV-CD56를 포함할 수 있다. 치료 작용제가 또한 보체 인자 H(CFH), 엔지니어드 미니-CFH, 또는 재조합체 CFH(rCFH)를 포함할 수 있다.
마취제, 진통제, 콜히친, 빈크리스틴, 사이토칼라신 B 및 관련 화합물과 같은 세포 이송/운동성 촉진제; 티몰롤, 베타솔롤, 아테놀롤 및 프로스타글란딘과 같은 베타 차단제, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 라탄프로스토, 언오프로스톤 등과 같은 지질-수용체 작용제 또는 프로스타글란딘 유사체를 포함하는 항 녹내약; 알파-아드레날린성 작용제, 브리모니딘 또는 디피브린, 아세트아졸아미드, 메타졸아미드, 디클로로펜아미드, 디아 목스와 같은 탄산 탈수효소 억제제; 및 니모디핀 및 관련 화합물과 같은 신경 보호제를 포함하는, 다양한 치료 작용제가 본원에서 설명된 약물 전달 이식체를 이용하여 전달될 수 있다.
부가적인 예는, 비제한적으로, 본원에서 참조로 각각 포함되는 미국 공개 제2014/0276482호 및 PCT 출원 제PCT/US2015/043921호에서 설명된 임의의 다른 치료물 또는 파조파닙(Votrient)을 포함하여, 비제한적으로, TIE-1, TIE-2, Ang1, Ang2, Ang3, Ang4를 포함하는, 표적에 영향을 미치는 안지오포이에틴 및 안지오포이에틴을 결합하는 안지오포이네틴 수용체를 포함한다.
부가적인 예는, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신, 그라미시딘, 옥시테트라사이클린, 클로람메니콜, 젠타마이신 및 에리트로마이신과 같은 항생제; 술폰아미드, 술파세트아미드, 술파메티졸 및 술피속사졸과 같은 항박테리아제; 풀루코나졸, 니트로푸라존, 암포테리신 B, 케토코나졸, 및 관련 화합물과 같은 항진균제; 트리플루오로티미딘, 아시클로비르, 간시클로비르, DDI, AZT, 포스카메트, 비달라빈, 트리플루오로우리딘, 이도수리딘, 리바비린, 프로테아제 억제제 및 항거대세포바이러스제와 같은 항바이러스제; 메타피린과 같은 항알러지제; 클로르페니라민, 피릴아민 및 프로펜피리다민; 히드로코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 프레디니손, 및 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 플루오로메토론, 베타메타손, 및 트리암시놀론과 같은 항염증제; 페닐에피린, 나파졸린 및 테트라히드라졸린과 같은 충혈제거제; 필로카르핀, 카바콜, 디-이소프로필 플루오로포스페이트, 포스포린 요오드 및 데마카륨 브로마이드와 같은, 축동제, 무스카린제(muscarinics) 및 항콜린에스테라아제; 아트로핀 설페이트, 사이클로펜톨레이트, 호마트로핀과 같은 산동약; 에피네프린과 같은 교감신경유사약물 및 혈관수축제 및 혈관확장제; 라니비주맙, 베파시자맙, 및 트리암시놀론을 포함한다.
비-스테로이드계 항염증제(NSAIDs)와 같은 항염증제, 예를 들어 사이클로옥시제나제-1(COX-1) 억제제(예를 들어, 아세틸살리실산, 예를 들어 독일 레버쿠젠에 소재하는 Bayer AG로부터의 아스피린; 이부프로펜, 예를 들어 펜실베니아 컬리지빌에 소재하는, Wyeth로부터의 ADVIL; 인도메타신; 메페나믹산), 프로드럭(prodrug) NEPAFENAC을 포함하는, COX-2 억제제(뉴저지 피팩에 소재하는 Pharmacia Corp.로부터의 CELEBREX; COX-1 억제제); 면역 억제제, 예를 들어 실로리머스(Sirolimus)(펜실베니아 컬리지빌에 소재하는 Wyeth로부터의 RAPAMUNE), 또는 염증 응답의 경로에서 조기에 작용하는 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 억제제(예를 들어, 테트라사이클린 및 테트라사이클린 유도체)가 또한 전달될 수 있다. 헤파린, 항피브리노겐, 피브리노리신, 항응고 액티베이스(activase) 등과 같은 항응고제가 또한 전달될 수 있다.
개시된 이식체를 사용하여 전달될 수 있는 항당뇨병제는 아세토헥사미드, 클로르프로프아미드, 글리피지드, 글리부리드, 톨라즈아미드, 톨부타미드, 인슐린, 알도스 환원효소 억제제 등을 포함한다. 항암제의 일부 예는 5-플루오로우라실, 아드리아마이신, 아스파라기나아제, 아자시티딘, 아자티오프린, 블레오마이신, 부술판, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로스프아미드, 시클로스포린, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에트레티네이트, 필그라스틴, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 고세렐린, 히드록시우레아, 이포스파미드, 레우프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 질소 겨자, 멜파란, 메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토테인, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카바진, 사르그라모스틴, 스트렙토조신, 타목시펜, 탁솔, 테니포시드, 티오구아닌, 우라실 머스타드, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신을 포함한다.
호르몬, 펩타이드, 스테로이드, 핵산, 사카라이드, 지질, 당지질, 당단백질 및 기타 거대 분자는 현재의 이식체를 이용하여 전달될 수 있다. 예는: 뇌하수체, 인슐린, 인슐린-관련 성장 인자, 갑상선, 성장 호르몬; 열 충격 단백질; 뮤라밀 디펩티드, 시클로스포린, 인터페론(α, β, 및 γ 인터페론)과 같은 면역 반응 조절제, 인터류킨-2, 시토카인, FK506(타크로리무스로도 알려진, 에폭시-피리도-옥사아즈사이클로트리코신-테트론), 종양 괴사 인자, 펜토스타틴, 티모펜틴, 형질 전환 인자 베타2, 에리트로포에틴; 항신생인자 단백질(예를 들어, 항-VEGF, 인터페론) 등 그리고 항응고 액티베이스를 포함하는 항응고제 등의 내분비 호르몬을 포함한다. 전달될 수 있는 거대 분자의 추가적인 예는 모노클로날 항체, 뇌 신경 성장 인자(BNGF), 섬모 신경 성장 인자(CNGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 그러한 성장 인자에 대한 단일 클론 항체를 포함한다. 면역조절제의 부가적인 예는 탈리도마이드와 같은 종양 괴사 인자 억제제를 포함한다.
또한, 핵산이 또한 전달될 수 있고, 핵산이 발현되어 다양한 약리학적, 생리학적 또는 면역적 활성을 가질 수 있는 단백질을 생성할 수 있다. 따라서, 약물의 전술한 목록은 포괄적인 것이 아니다. 분자량에 대한 제한 등이 없이, 매우 다양한 약물 또는 작용제가 본원에서 설명된 장치와 함께 이용될 수 있다.
다른 작용제는 항응고제, 항-증식제, 이미다졸 항증식제, 퀴녹살린, 포스포닐메톡시알킬 뉴클레오티드 유사체, 칼륨 채널 차단제 및/또는 합성 올리고뉴클레오티드, 5-[1-히드록시-2-[2-(2-메톡시페녹실) 에틸아미노] 에틸]-2-메틸벤젠술폰아미드, 구아닐레이트 시클라제 억제제, 예컨대 메틸렌 블루, 부틸레이티드 하이드록시아니솔 및/또는 N-메틸하이드록실아민, 2-(4-메틸아미노부톡시) 디페닐메탄, 아프라크로니딘, 클로프로스테놀 유사체 또는 플루프로스테놀 유사체, 가교 결합된 카복시-함유 중합체, 설탕 및 물, 비-코르네오톡식 세린-트레오닌 키나아제 억제제, 비스테로이드성 글루코코르티코이드 길항제, 축동제(예컨대, 필로카르핀, 카바콜, 및 아세틸콜린에스터라제 억제제), 교감신경 흥분제(예를 들어, 에피네프린 및 디피바닐레피네프신), 베타-차단제(예를 들어, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 및 테몰롤), 탄산 탈수효소 억제제(예를 들어, 아세타졸아미드, 메타졸아미드 및 에톡시졸아미드), 그리고 프로스타글란딘 (예를 들어, 아라키돈산의 대사산물 유도체) 또는 그 조합을 포함한다.
이용될 수 있는 유리한 약물 및 처리 또는 방지하고자 하는 구체적인 질환의 부가적인 예가, 본원에서 참조로 포함되는, [Remington, supra; The Pharmacological Basis of Therapeutics, by Goodman and Gilman, 19th edition, published by the MacMillan Company, London]; 및 [The Merck Index, 13th Edition, 1998, published by Merck & Co., Rahway, N.J.]에 개시되어 있다.
예
예 1 - 장벽 층이 있는 상태 및 없는 상태에서의 다공성 구조물의 가스 유동 테스트
전술한 바와 같이, RRI 매개변수는, 픽의 분자 확산 법칙에 따라 분자 확산률에 영향을 미치는 다공성 요소의 매개변수들의 집합이다. 구체적으로, RRI = PA/TL이고, 여기에서: P = 다공도, A = 표면적, T = 만곡도, L = 길이이다. 감소되는 다공도를 가지고 부가적인 두께를 다공성 구조물에 제공하는 장벽 층의 부가는 방출률의 감소를 유발하는 것 및/또는 가스 유동 테스트와 확산 테스트 사이의 상관 관계에 영향을 미치는 것으로 예상되었다.
테스트된 다공성 구조물들이 변경되었다. 일부 테스트에서, 다공성 구조물은 316L 스테인리스 강 소결 기재(Mott corporation)이었고, 장벽 층은 다공성 구조물 상의 코팅이었다. 기재는 입자 코팅에 의해서 코팅되었고 동일한 로트(lot)로부터의 미코팅 대조군(control)에 대해서 비교되었다. 기재는 기포 포인트의 측정에 따른 0.2 매체 등급이었다. 입자 코팅은, 본원에서 참조로 포함된 U.S. 2012/0183799에서 설명된 바와 같이 형성된 주된 스테인리스 강 입자의 집단을 포함하였다. 입자는 나노-입자였다. 코팅의 기공 크기는 항박테리아 보호를 제공하기 위해서 0.2 ㎛ 미만이었고, "순수한(naive)" 미코팅 기재의 기공 크기보다 상당히 작았다.
다른 테스트에서, 다공성 구조물은 티타늄 소결된 방출 제어 요소(RCE)(캘리포니아, 콘코드에 소재하는, Acree Technologies, Inc.)를 포함하였고, 장벽 층은 다공성 구조물 상의 코팅이었다. RCE는 입자 코팅에 의해서 코팅되었고 동일한 로트로부터의 미코팅 대조군에 대해서 비교되었다. 입자 코팅은, 당업계에 공지된 바와 같은 음극 아크(Cathodic Arc), 마그네트론 스퍼터링(Magnetron Sputtering), 및 HiPIMS 기술을 이용하여, 플라즈마 강화 화학기상증착(PECVD)에 의해서 실시되었다. 입자는 나노-입자였다. 코팅의 기공 크기는 항박테리아 보호를 제공하기 위해서 0.2 ㎛ 미만이었고, "순수한(naive)" 미코팅 RCE의 기공 크기보다 상당히 작았다. 목표 코팅은 약 10 ㎛ 내지 약 40 ㎛이었다.
또한 추가적인 테스트에서, 장벽 층은 소결된 기재의 표면에 인접 배치된 이산형 필터 막이었다. 막은 0.2 ㎛ PES 필터였다.
기재의 방출 프로파일을 결정하기 위해서, 가스 유동 테스트가 실시되었고 RRI와 조합되었다. 장벽 층을 가지는 다공성 기재를 치료 장치에 장착하기 전에, 그러한 다공성 기재에 대해서 각각의 테스트를 실시하였다. 장벽 층을 가지는 다공성 기재 테스트 시편을 테스트 하드웨어에 기계적으로 연결하였다. 질소 또는 공기와 같은 작업 유체의 제어 가능한 공급원을 테스트 하드웨어에 커플링시켜 작업 유체를 전달하였다. 하나 이상의 변환기뿐만 아니라 마노미터 또는 다른 압력 측정 장치를 이용하여 테스트 시스템 내에서 압력, 유동 등을 측정하였다. 공급원 압력은 알고 있는 압력으로 일정하게 조절되었고, 작업 유체의 유동은 질량 유량계를 통해서 이어서 고정 다공성 기재 테스트 시편을 통해서 유동되었다. 다공성 기재 시편의 구체적인 특성은, 작업 유체가 시스템을 통해서 유동되는 비율(rate)을 결정하였다. 고정 테스트 시편의 개방 단부에서의 압력을 조절하여 배압을 제어하였고 그에 따라 시편에 걸친 압력 강하를 제어하였다. 조절되는 압축된 실린더는 테스트 시스템에 30 psig의 일정한 공급원 압력 및 1 psig의 일정한 배압을 공급하였다. 테스트 유체는, 질량 유량계에 의해서 측정되는 압력에 의존하는 특징적인 비율로 테스트 시편을 통해서 유동되었다. 일반적으로, 범위는 10 내지 100의 분당 표준 입방 센티미터(sccm)였다. 가스 유동 테스트는 본질적으로 비교적 순간적이었다. 테스트 시편을 통한 유동이 신속하게 안정화되어, 많은 수의 샘플에 대해 신속한 방식으로 실시할 수 있었다.
가스 유동 테스트의 결과를 분석하여, RRI(mm)의 함수로서 가스 유동(sccm)을 확인하였다. 장벽 층을 가지는 다공성 구조물의 방출률 지수를 미코팅 제어 RCE에 비교하였다. 유사하게, 장벽 층을 가지는 다공성 구조물의 가스 유동 성능을, 장벽 층을 가지지 않는 대조군에 대해서 비교하였다.
예 2 - 장벽 층이 있는 상태 및 없는 상태에서의 다공성 구조물을 통한 약물 확산
다공성 구조물을 이용하여, 본원에서 설명된 바와 같은 약물 확산을 측정하는 것에 의한 약물 방출 거동의 특성화에 적합한 치료 장치 또는 장치 프로토타입을 구축하였다. 장치 프로토타입을 구축하기 위해서, 저장용기가 주사기(syringe) 및 다공성 구조물로 제조되었고, 그러한 다공성 구조물은 전술한 가스 유동 테스트에서 사용된 다공성 구조물과 동일할 수 있다. (RCE로 지칭되는) 다공성 구조물을 Delrin으로부터의 가공된 슬리브 내로 압입하였다. 슬리브는, 하나의 전체 평면형 면 상에서 저장용기 내의 용액에 노출되었고 다른 전체 평면형 면 상에서 병(vial) 내의 수용체 용액에 노출되었다. 선단부가 1 mL 폴리프로필렌 주사기에서 절단되었고 주사기의 내경보다 약간 더 큰 외경을 가지는 중합체 슬리브를 수용하도록 가공되었다. 다공성 RCE/슬리브가 변경된 주사기 내로 압입되었다. 일부 테스트에서, 장벽 층은 다공성 구조물 위에 장착된 0.2 ㎛ PES 필터 막이었다.
PBS (Sigma, P3813) 내에 300 mg/mL BSA(Sigma, A2153-00G)를 포함하는 용액이 준비되었다. 용액이 치료 장치 내로 도입되었거나, 주사기 프로토타입이 이용된 경우에, 피스톤을 제거하고 주사기 몸통 내로 약 200 ㎕를 분배하는 것에 의해서, 주사기 내로 도입되었다. 기포가 상단부에 탭핑되었고(tapped) 공기가 RCE를 통해서 외부로 빠져 나왔다. 주사기 상의 표시에 의해서 표시된 바와 같이 주사기가 100 μL를 유지할 때까지, BSA 용액이 RCE를 통해서 외부로 빠져 나왔다. 빠져 나온 BSA 용액을 닦아냈고, 이어서 PBS 내에 담그는 것에 의해서 헹굼하였다. 이어서, 저장용기를, 상온에서 2 mL PBS를 포함하는 4 mL 병 내로 배치하였다. 실리콘 배관으로부터 절단된 칼라를 주사기 몸통 주위에 배치하여, 저장용기의 상단부를 PBS의 높이에 정합되게 배치하였다. 실리콘 배관이 병 내측에 끼워졌고 또한 증발 방지를 위한 정지부로서의 역할을 하였다. 주기적인 간격으로, 저장용기는, PBS를 포함하는 새로운 병으로 이동되었다. 저장용기로부터 RCE를 통해서 이송된 BSA의 양이, BCA™ 단백질 분석 키트(Pierce, 23227)를 이용하여, 병 내의 BSA의 양을 측정함으로써 결정되었다.
병 내로 방출된 누적량을 시간에 걸쳐 측정하였다. RCE를 통한 BSA의 누적 방출의 백분율을 1주, 2주, 3주, 4주, 및 그 초과에서 측정하였다. 장벽 층을 가지는 RCE의 백분율 누적 방출을 장벽 층을 가지지 않는 대조군에 대해서 비교하여, 약물 방출에 미치는 영향이 있는지의 여부를 평가하였다. 가스 유동 및 압력 붕괴 테스트를 이용하여, 화학적 또는 약학적 성능과 같은 다른 테스트 결과와 상호 관련될 수 있는 RCE의 구체적인 특성을 식별하였다.
예 3 - 미생물 보유 테스팅
장벽 층을 가지는 다공성 구조물에 대해서 액체 또는 가스 매체로부터 미생물을 제거할 수 있는 그 능력을 테스트하였고, 장벽 층을 가지지 않는 다공성 구조물에 비교하였다. 일반적으로, 액체 또는 가스 매체로부터 박테리아 세포와 같은 미생물을 제거하기 위해서, 약 0.2 미크론 이하의 기공 크기가 필요하다. 미생물 보유 ASTM F838-05 또는 그와 같은 것을 이용함으로써, 전술한 바와 같이 준비된 다공성 구조물에 대해서 그 박테리아 제거 효율성을 테스트하였다. ASTM F838-05에 따른 미생물 보유 테스팅을 위해서, 모든 장비를 사용 전에 멸균/소독하였다. 모든 테스팅을 층류 유동 후드 내에서 실시하였다. 장벽 코팅을 가지는 그리고 장벽 코팅을 가지지 않는 각각의 다공성 구조물은, 대조군으로서, 통과되는 최소 100 mL의 멸균 버퍼를 필터링함으로써 준비되었다. 100 밀리리터의 여과액(filtrate)을 멸균 컨테이너 내에서 대조군의 하류에서 무균 상태로 수집하였다. 여과액을 미생물 보유 필터를 이용하여 필터링하였다. 미생물 보유 필터를 표준 한천 배지(Plate Count Agar) 상에 배치하였고 30±2 ℃에서 7일간 배양하였다. 각각의 필터에 대해서 48시간 사전-계수(pre-count)를 실시하였다. 다른 미생물 보유 테스트가 본원에서 고려된다는 것을 이해하여야 한다. 예를 들어, 컨테이너를 통한 강제 유동을 포함하지 않는 방식으로 미생물 보유가 테스트될 수 있다. 예를 들어, 테스트는, 확산 테스트 구성과 유사하게 액침 시에 박테리아 침투를 방지할 수 있는 컨테이너의 효율성을 평가하기 위해서 실시될 수 있다.
대조군이 프로세스된 후에, 각각의 다공성 구조물에 약 3×107 내지 5×107 CFU/100 mL의 B. diminuta를 가하였다. 백 밀리리터의 여과액을 멸균 컨테이너 내에서 다공성 구조물의 하류에서 무균 상태로 수집하였다. 여과액을 미생물 보유 필터를 이용하여 필터링하였다. 미생물 보유 필터를 표준 한천 배지 상에 배치하였고 30±2 ℃에서 7일간 배양하였다. 각각의 필터에 대해서 48시간 사전-계수를 실시하였다. 콜로니(colony) 형성 유닛 (CFU)/100 mL의 분석은, 어떠한 다공성 구조물이 박테리아 침투를 억제하였는지(성공) 그리고 어떠한 다공성 구조물이 그러한 다공성 구조물을 통과하여 박테리아가 진행할 수 있게 허용하였는지(실패)와 관련된 정보를 제공한다.
예 4 - 장벽 층이 있는 상태 및 없는 상태에서의 다공성 구조물을 통한 덩어리 방출의 완화
일정 부피 치료 장치의 저장용기 챔버의 초기 충진 또는 재충진 중에, 저장용기 챔버 내의 압력의 일시적 증가가 발생될 수 있다. 저장용기 챔버 내의 이러한 압력 증가는 다공성 구조물에 걸쳐 압력 구배를 생성할 수 있고, 이는 저장용기 용액이 다공성 구조물을 통해서 주위 조직 내로 방출 전달되게 할 수 있다. 다른 인자(예를 들어, 전달률) 중에서, 다공성 구조물의 다공도가 덩어리 방출의 크기에 영향을 미칠 수 있다. 일반적으로, 다공성 구조물의 다공도가 클수록, 충진시에 압력 강하가 더 작고 그리고 더 큰 덩어리가 방출된다.
장벽 층이 다공성 구조물을 통한 덩어리 방출에 미치는 영향을 주관적으로 평가하였다. 전술한 예에서 설명된 바와 같이, 코팅된 RCE를 가지는 치료 장치 및 미코팅 RCE를 가지는 치료 장치를, 단일 압력 공급원에 부착된 부기된 라인에 연결하여, 장치의 저장용기 챔버의 충진을 시뮬레이트하였다. 도 5는, 미코팅 대조군(하부 장치)에 비교한, 코팅된 RCE(상단 장치)의 충진에 관한 비디오 기록물의 정지 프레임 캡쳐이다. 코팅된 RCE는, 미코팅 대조군에 비해서, 압력 구배의 인가 시에 RCE를 통한 유체의 덩어리 방출을 상당히 억제하였다. PES 필터 막(워싱턴 켄트에 소재하는, Sterlitech Corp.)과 같은 이산형 다공성 구조물과 조합된 RCE가 또한, 압력 구배의 인가 시에, RCE를 통한 유체의 덩어리 방출을 상당히 억제하였다. 치료 유체의 덩어리 방출은 압력 구배의 "능동적" 인가와 연관되는 반면, 약물 방출은 "피동적" 농도 구배 구동력과 연관된다. 최소 두께(또는 길이(L))를 가지는 다공성 장벽 층은, 다공성 구조물에 비해서, 감소된 다공도를 가지며, 그에 따라 확산을 통한 약물 방출은 무시할 수 있을 정도로 영향을 받으나, 압력 구배를 통한 유체 유동은 더 실질적으로 영향을 받는다. 따라서, 압력 장벽의 형성에 의해서, 덜 다공적이고, 조밀한 추가적인 층이 충진 중에 덩어리 방출을 억제한다.
본 명세서가 많은 구체적인 내용을 포함하지만, 이는 청구된 또는 청구될 수 있는 범위에 대한 제한으로서 해석되지 않아야 하고, 오히려 특별한 실시예에 대해서 특정되는 특징의 설명으로서 해석되어야 한다. 별개의 실시예들의 문맥에서 본 명세서에서 설명된 특정의 특징들이 또한 단일 실시예에서 조합되어 실시될 수 있다. 역으로, 단일 실시예의 문맥에서 설명된 여러 가지 특징이 또한 복수의 실시예에서 별개로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 실시될 수 있다. 또한, 특징이 특정 조합으로 작용하는 것으로 앞서서 설명되어 있을 수 있고 그와 같이 초기에 청구되어 있을 수도 있지만, 청구된 조합으로부터의 하나 이상의 특징이, 일부 경우에, 그러한 조합으로부터 이용될 수 있고, 청구된 조합이 하위 조합 또는 하위 조합의 변경예에 관한 것일 수 있다. 유사하게, 비록 동작이 특별한 순서로 도면에 도시되어 있지만, 이는, 그러한 동작이 도시된 특별한 순서 또는 순차적인 순서로 실시될 것 또는 희망 결과를 달성하기 위해서 모든 예시된 동작이 실시될 것을 요구하는 것으로 이해되지 않아야 한다. 단지 몇몇 예 및 구현예가 개시되었다. 설명된 예 및 구현예 그리고 다른 구현예에 대한 변형, 수정 및 개량이 개시된 것을 기초하여 이루어질 수도 있다.
전술한 설명 및 청구범위에서, "적어도 하나의" 또는 "하나 이상의"과 같은 문구 뒤에 요소 또는 특징부의 결합된 목록이 따를 수 있다. "및/또는"이라는 용어가 또한 둘 이상의 요소 또는 특징부의 목록 내에 기재되어 있을 수 있다. 사용된 문맥에 의해서 암시적 또는 명시적으로 달리 반대로 기술되지 않는 한, 그러한 문구는 목록화된 요소 또는 특징부의 임의의 것을 개별적으로 또는 달리 인용된 요소 또는 특징부와 조합된 인용된 요소 또는 특징부의 임의의 것을 의미한다. 예를 들어, "A 및 B 중 적어도 하나"; "A 및 B 중 하나 이상"; 및 "A 및/또는 B"의 문구는 각각 "A 단독, B 단독, 또는 A 및 B 함께"를 의미하기 위한 것이다. 유사한 해석이 3개 이상의 품목을 포함하는 목록에도 적용된다. 예를 들어, "A, B, 및 C 중 적어도 하나"; "A, B 및 C 중 하나 이상"; 및 "A, B, 및/또는 C"의 문구는 각각 "A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B 함께, A 및 C 함께, B 및 C 함께, 또는 A 및 B 및 C 함께"를 의미하기 위한 것이다.
전술한 그리고 청구범위 내의 "~를 기초로 하는"이라는 용어의 이용은 "적어도 부분적으로 ~를 기초로 하는"을 의미하기 위한 것이고, 그에 따라 인용되지 않은 특징부 또는 요소가 또한 가능하다.
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Claims (45)

  1. 연장 방출 약물 전달을 위한 치료 장치이며:
    치료 작용제를 수용하도록 구성되고 연장된 기간에 걸쳐 치료 작용제를 저장용기로부터 환자에게 전달하기 위한 배출구를 가지는, 재충진 가능 저장용기;
    저장용기의 배출구 부근에 커플링되고, 소결된 재료로 형성된, 다공성 구조물; 및
    저장용기로부터 배출구를 통한 전달 시에 치료 작용제가 다공성 구조물 및 장벽 층 모두를 통과하도록, 다공성 구조물의 표면 상에서 또는 그에 인접하여 저장용기에 커플링되는, 장벽 층을 포함하고,
    다공성 구조물은 확산률로 치료 작용제를 전달하도록 조율되고, 장벽 층은, 다공성 구조물에 의해서 차단되는 평균 입자 크기 범위를 벗어난 평균 입자 크기 범위 내의 평균 입자 크기를 가지는 입자의 통과를 차단하도록 구성되는, 치료 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    장벽 층에 의해서 차단되는 평균 입자 크기 범위가 약 0.01 ㎛ 초과인, 치료 장치.
  3. 제1항에 있어서,
    장벽 층에 의해서 차단되는 평균 입자 크기 범위가 약 1 nm 초과인, 치료 장치.
  4. 제1항에 있어서,
    다공성 구조물은 약 3 미크론 내지 약 50 미크론의 평균값 기공 크기를 가지고, 장벽 층은 약 0.01 미크론 내지 약 0.1 미크론의 평균값 기공 크기를 가지는, 치료 장치.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    다공성 구조물의 표면은 다공성 구조물의 내부-대면 표면 및 다공성 구조물의 외부-대면 표면 중 하나 또는 둘 모두이고, 내부-대면 표면은 저장용기에 대면되고 외부-대면 표면은 저장용기의 외부 측면 상에 위치되는, 치료 장치.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    장벽 층은 저장용기 내에 커플링되고 다공성 구조물의 내부 대면 표면에 근접하여 거리를 가지고 이격되는, 치료 장치.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    장벽 층은, 은 금속, 셀룰로오스 아세테이트, 세라믹, 유리 섬유, 보로실리케이트 섬유, 혼합 셀룰로오스 에스테르(MCE), 나일론, 폴리아크릴로니트릴(PAN), 폴리카보네이트 트랙 에치(PCTE), 폴리에테르술폰(PES), 폴리에스테르 트랙 에치(PETE), 폴리프로필렌 (PP), PTFE, 및 PVDF로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 형성된 필터 막인, 치료 장치.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    소결된 재료가 스테인리스 강 또는 티타늄인, 치료 장치.
  9. 제1항에 있어서,
    다공성 구조물은 제1 평균값 기공 크기를 가지는 기공을 가지고, 장벽 층은 제2 평균값 기공 크기의 기공을 가지는 필터 막이며, 제1 평균값 기공 크기는 제2 평균값 기공 크기 이상인, 치료 장치.
  10. 제9항에 있어서,
    필터 막의 존재시 다공성 구조물을 통한 치료 작용제의 확산률은 필터 막의 부재시 다공성 구조물을 통한 치료 작용제의 확산률과 실질적으로 동일한, 치료 장치.
  11. 제9항에 있어서,
    제2 평균값 기공 크기는 평균 입자 크기 범위 내의 평균 입자 크기를 가지는 입자의 통과를 차단하는데 있어서 효과적이고, 장벽 층의 평균 입자 크기 범위는 0.2 미크론 이하이고 치료 작용제의 평균 입자 크기 범위보다 큰, 치료 장치.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    장벽 층에 의해 차단되는 입자는 하나 이상의 미생물, 박테리아, 진균 포자, 면역 세포, 또는 항체를 포함하는, 치료 장치.
  13. 제1항에 있어서,
    다공성 구조물이 제1 다공도를 가지고 장벽 층은 제2 다공도를 가지며, 제1 다공도는 제2 다공도보다 크고, 제1 다공도는 약 16% 내지 약 30%이고 제2 다공도는 약 1% 내지 약 15%인, 치료 장치.
  14. 제1항에 있어서,
    다공성 구조물은 약 70 미크론 내지 약 5000 미크론의 두께를 가지고, 장벽 층은 약 10 nm 내지 약 150 미크론의 두께를 가지는, 치료 장치.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    장벽 층은, 저장용기 내에 양압을 인가할 때 다공성 구조물을 통해서 치료 작용제가 덩어리 방출되는 것을 완화하는, 치료 장치.
  16. 연장 방출 약물 전달을 위한 치료 장치이며:
    치료 작용제를 수용하도록 구성되고 치료 작용제를 저장용기로부터 환자에게 전달하기 위한 배출구를 가지는, 재충진 가능 저장용기;
    저장용기의 배출구 부근에 커플링되고, 소결된 재료로 형성된, 다공성 구조물; 및
    저장용기로부터 배출구를 통한 전달 시에 치료 작용제가 다공성 구조물 및 장벽 층 모두를 통과하도록, 다공성 구조물의 표면 상에서 또는 그에 인접하여 저장용기에 커플링되는, 장벽 층을 포함하고,
    장벽 층은 다공성 구조물을 통해서 눈에 진입하는 오염물질의 통과를 차단하도록 구성되거나, 다공성 구조물을 통해서 저장용기에 진입하는 오염물질의 통과를 차단하도록 구성되거나, 다공성 구조물을 통해서 눈 및 저장용기로 진입하는 오염물질의 통과를 차단하도록 구성되는, 치료 장치.
  17. 제16항에 있어서,
    오염물질이 미생물, 박테리아, 진균 포자, 면역 세포, 또는 항체 중 하나 이상을 포함하는, 치료 장치.
  18. 제16항에 있어서,
    장벽 층은, 저장용기 내의 압력의 증가시에 치료 작용제가 덩어리 방출되는 것을 완화하는, 치료 장치.
  19. 연장 방출 약물 전달을 위한 치료 장치이며:
    하나 이상의 치료 작용제를 수용하도록 구성되고 치료 작용제를 저장용기로부터 환자에게 전달하기 위한 배출구를 가지는, 재충진 가능 저장용기;
    저장용기로부터의 배출구 부근에서 저장용기에 커플링되고, 소결된 재료로 형성되며, 제1 다공도 및 제1 평균값 기공 크기를 가지는 다공성 구조물; 및
    저장용기로부터 배출구를 통한 전달 시에 치료 작용제가 다공성 구조물 및 장벽 층 모두를 통과하도록, 다공성 구조물의 표면 상에서 또는 그에 인접하여 저장용기에 커플링되는, 장벽 층으로서, 제2 다공도 및 제2 평균값 기공 크기를 가지는 필터 막인, 장벽 층을 포함하고,
    제1 다공도는 제2 다공도보다 크고, 제1 평균값 기공 크기는 제2 평균값 기공 크기 이상인, 치료 장치.
  20. 연장 방출 약물 전달을 위한 치료 장치를 제조하는 방법이며:
    다공도(P), 표면적(A), 만곡도(T), 및 두께(L)를 포함하는 특정된 특성을 가지는 제1 다공성 구조물을 선택하는 단계로서, 특정된 특성은 방출률 지수 = PA/TL에 따라 제1 다공성 구조물을 통한 분자의 분자 확산률에 영향을 미치는, 단계;
    성능 결과를 획득하기 위해서 제1 다공성 구조물에 대해서 비파괴 테스트를 실시하는 단계로서, 비파괴 테스트는 가스 유량 테스트, 기포 포인트 테스트, 및 압력 붕괴 테스트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 단계;
    측정된 확산률을 획득하기 위해서 피동형의, 농도-구배 구동 분자 확산에 따른 제2 다공성 구조물을 통한 분자의 확산률을 측정하는 단계로서, 제2 다공성 구조물은 제1 다공성 구조물과 동일한 특정의 특성을 가지는, 단계;
    상관 관계 형성을 위해서 성능 결과를 측정된 확산률과 상호 관련시키는 단계; 및
    상관 관계를 이용하여, 적어도, 특정된 특성을 가지는 제3 다공성 구조물을 통한 분자의 측정된 확산률을 예측하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    제1 다공성 구조물 및 제2 다공성 구조물이 동일한 다공성 구조물이거나, 상이한 다공성 구조물들인, 방법.
  22. 제20항에 있어서,
    특정된 특성을 가지는 다공성 구조물 상에 다공성 코팅을 형성하는 단계를 더 포함하고, 다공성 코팅을 형성하는 단계는:
    (a) 운반체 유체 내에서 소결 가능 입자의 현탁체를 형성하는 단계;
    (b) 초음파 분무 노즐을 이용하여 현탁체로 다공성 구조물을 코팅하는 단계; 및
    (c) 소결 가능 입자를 다공성 구조물로 소결하여 코팅된 다공성 구조물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    소결 가능 입자는 평균 입자 크기가 50 나노미터 내지 350 나노미터인 스테인리스 강 입자인, 방법.
  24. 제22항에 있어서,
    코팅된 구조물 성능 결과를 획득하기 위해서 코팅된 다공성 구조물에 대해서 비파괴 테스트를 실시하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    코팅된 구조물 성능 결과가 제1 다공성 구조물의 성능 결과와 상당히 상이한 지의 여부를 결정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  26. 제24항에 있어서,
    코팅된 구조물 확산률을 획득하기 위해서 코팅된 다공성 구조물을 통한 분자의 확산률을 측정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  27. 제24항에 있어서,
    코팅된 구조물 성능 결과를 기초로, 코팅된 다공성 구조물을 통한 분자의 측정된 확산률을 예측하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  28. 연장된 방출 약물 전달을 위한 치료 장치이며:
    하나 이상의 치료 작용제를 유지하도록 구성되고 하나 이상의 치료 작용제를 저장용기로부터 환자에게 전달하기 위한 배출구를 가지는, 재충진 가능 저장용기;
    배출구 부근에서 저장용기에 커플링되고, 소결된 재료로 형성되며, 제1 다공도 및 제1 평균값 기공 크기를 가지는, 다공성 구조물; 및
    저장용기로부터 배출구를 통한 전달 시에 하나 이상의 치료 작용제가 다공성 구조물 및 장벽 층 모두를 통과하도록, 다공성 구조물의 표면 상에 또는 그에 인접하는, 장벽 층으로서, 장벽 층은 제2 다공도 및 제2 평균값 기공 크기를 가지며, 제1 다공도는 제2 다공도보다 크고, 제1 평균값 기공 크기는 제2 평균값 기공 크기 이상인, 장벽 층을 포함하고,
    장벽 층은 다공성 구조물의 표면에 대해서 소결된 스테인리스 강 입자의 코팅 또는 티타늄 입자의 코팅으로 형성되는, 장치.
  29. 제28항에 있어서,
    다공성 구조물의 표면은 다공성 구조물의 내부-대면 표면 및 다공성 구조물의 외부-대면 표면 중 하나 또는 둘 모두를 포함하고, 내부-대면 표면은 저장용기에 대면되고 외부-대면 표면은 저장용기의 외부 측면 상에 위치되는, 장치.
  30. 제28항에 있어서,
    다공성 구조물의 제1 평균값 기공 크기는 약 3 미크론 내지 약 50 미크론인, 장치.
  31. 제28항에 있어서,
    장벽 층을 가지는 다공성 구조물을 통한 하나 이상의 치료 작용제의 확산률이, 장벽 층의 부재 시의 다공성 구조물을 통한 하나 이상의 치료 작용제의 확산률과 실질적으로 동일한, 장치.
  32. 제28항에 있어서,
    제2 평균값 기공 크기는 제2 크기 분자의 통과를 차단하는데 있어서 효과적이고, 제2 크기 분자는 0.2 미크론 이상인, 장치.
  33. 제28항에 있어서,
    제2 평균값 기공 크기가 0.2 미크론인, 장치.
  34. 제28항에 있어서,
    장벽 층은 제2 크기 분자의 통과를 차단하여 제2 크기 분자가 저장용기로부터 장치의 외부로 통과되는 것을 억제하고, 제2 크기 분자는 하나 이상의 미생물을 포함하는, 장치.
  35. 제28항에 있어서,
    장벽 층은 제2 크기 분자의 통과를 차단하여 제2 크기 분자가 장치의 외부로부터 저장용기 내로 통과되는 것을 억제하고, 제2 크기 분자는 하나 이상의 미생물 또는 면역 세포를 포함하는, 장치.
  36. 제28항에 있어서,
    제1 다공도가 약 16% 내지 약 30%이고, 제2 다공도는 약 1% 내지 약 15%인, 장치.
  37. 제28항에 있어서,
    다공성 구조물은 약 70 미크론 내지 약 5000 미크론의 두께를 가지고, 장벽 층은 약 10 nm 내지 약 150 미크론의 두께를 가지는, 치료 장치.
  38. 제28항에 있어서,
    장벽 층은, 저장용기 내에 양압을 인가할 때 다공성 구조물을 통해서 하나 이상의 치료 작용제가 덩어리 방출되는 것을 완화하는, 장치.
  39. 연장 방출 약물 전달을 위한 치료 장치를 제조하는 방법이며:
    티타늄 입자 크기, 다공도 및 두께를 포함하는 특정된 특성을 가지는 제1 다공성 구조물을 선택하는 단계;
    성능 결과를 획득하기 위해서 제1 다공성 구조물에 대해서 비파괴 테스트를 실시하는 단계로서, 비파괴 테스트는 가스 유량 테스트, 기포 포인트 테스트, 및 압력 붕괴 테스트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 단계;
    측정된 확산률을 획득하기 위해서 피동형의, 농도-구배 구동 분자 확산에 따른 제2 다공성 구조물을 통한 분자의 확산률을 측정하는 단계로서, 제2 다공성 구조물은 제1 다공성 구조물과 동일한 특정의 특성을 가지는, 단계;
    상관 관계 형성을 위해서 성능 결과를 측정된 확산률과 상호 관련시키는 단계; 및
    상관 관계를 이용하여, 적어도, 특정된 특성을 가지는 제3 다공성 구조물을 통한 분자의 측정된 확산률을 예측하는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서,
    제1 다공성 구조물 및 제2 다공성 구조물이 동일한 다공성 구조물이거나, 상이한 다공성 구조물들인, 방법.
  41. 제39항에 있어서,
    특정된 특성을 가지는 다공성 구조물 상에 다공성 코팅을 형성하는 단계를 더 포함하고, 다공성 코팅을 형성하는 단계는 코팅된 다공성 구조물을 획득하기 위해서 플라즈마 증강 화학기상증착을 이용하여 얇은 필름 티타늄 코팅을 다공성 구조물 상에 침착하는 단계를 포함하는 방법.
  42. 제41항에 있어서,
    코팅된 구조물 성능 결과를 획득하기 위해서 코팅된 다공성 구조물에 대해서 비파괴 테스트를 실시하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  43. 제42항에 있어서,
    코팅된 구조물 성능 결과가 제1 다공성 구조물의 성능 결과와 상당히 상이한 지의 여부를 결정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  44. 제42항에 있어서,
    코팅된 구조물 확산률을 획득하기 위해서 코팅된 다공성 구조물을 통한 분자의 확산률을 측정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  45. 제42항에 있어서,
    코팅된 구조물 성능 결과를 기초로, 코팅된 다공성 구조물을 통한 분자의 측정된 확산률을 예측하는 단계를 더 포함하는, 방법.
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