CN112107742B - 一种长效智能植入式载药装置及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于制剂学领域，具体涉及一种植入式长效控释给药装置及其制造方法。长效智能植入式载药装置，包括：外套管，内部被隔离膜分隔为A腔和B腔；A腔为有机溶媒室，用于存储助推剂；B腔用于存储有机溶媒；内载药管，可以嵌套于外套管的B腔的内部；所述的内载药管包括有柱状的吸附材料，吸附材料用于吸附活性药物成分；内载药管的朝向B腔一侧的端部，还设有半透膜释药孔，半透膜释药孔中装有半透膜，用于将活性药物成分向外释放。使本装置可以精确控制此装置的释放速率、释放周期、间歇释放、施药周期等。

Description

一种长效智能植入式载药装置及其制造方法
技术领域
本发明属于制剂学领域，具体涉及一种植入式长效控释给药装置及其制造方法。
背景技术
生长激素缺乏症是由于垂体前叶分泌的生长激素不足而引起的儿童生长发育障碍，主要症状为发育迟缓、身材矮小，可分为原发性、获得性和暂时性三种不同的类型。某些儿童经临床确诊为生长激素缺乏导致的矮小症，则外源性补充生长激素就是唯一安全有效的治疗手段。生长激素需要每天注射一次，经过不断创新研发，现已上市长效产品:一周只需注射一次的水针剂型，相对每天注射的痛苦，有效提高了孩子用药的依从性。但是，频繁注射的弊端是显而易见的，不但对皮肤有长期的创伤性刺激，更重要的是由于频繁、长期的注射对儿童身心发育阶段带来的心理恐惧感以及心里创伤。
现有技术中已提出过一种大分子长效缓释微球制造技术，其研究现状是：1995年，美国基因泰克开发了全球第一个重组人生长激素长效微球制剂，由于大分子生物制剂对于制备微球所需的溶媒的敏感、对于搅拌过程中的机械剪切力等非常敏感，整体需要在液氮低温环境下才能保持蛋白药物的活性，因此成本非常昂贵。这种每月注射一次的剂型，由于当时科技存在的局限性导致：制造成本过高、皮下注射后缓缓材料降解形成酸性环境带来刺激性等问题，最终导致退市。
因此，普通制剂注射频繁的问题依然无法彻底解决，目前临床依然亟需长效注射剂类型而且，由于蛋白类药物的高度不稳定，对制造工艺的苛刻要求等，迫切需要一种制造工艺稳定、对蛋白活性无显著破坏的温和的制剂工艺，本装置就是基于此需求而开发。
发明内容
目前存在的重组人生长激素剂型普遍存在儿童接受度低、家庭负担极大、性价比差的不足，因此，本专利提出了一款植入式长效控释给药装置，以弥补此临床空白。同时，本装置可以其他药物如化学药物、植物药物、生物药物、基因药物、细胞药物等的开发利用。
一种长效智能植入式载药装置，包括：
外套管，内部被隔离膜分隔为A腔和B腔；A腔用于存储助推剂；B腔为有机溶媒室，用于存储有机溶媒；
内载药管，可以嵌套于外套管的B腔的内部；所述的内载药管包括有柱状的吸附材料，吸附材料用于吸附活性药物成分；
内载药管的背向B腔一侧的端部，还设有半透膜释药孔，半透膜释药孔中装有半透膜，用于将活性药物成分向外释放。
在一个实施方式中，在A腔的外表面还开设有渗透孔。
在一个实施方式中，还包括：内外套管嵌套，设于外套管的B腔一侧的端部，用于固定外套管和内载药管。
在一个实施方式中，还包括：硬化骨架，位于吸附材料的内部，硬化支架用于刺破薄膜9。
在一个实施方式中，还包括：锁合装置，用于固定外套管和内载药管，防止内载药管刺破隔离膜。
在一个实施方式中，锁合装置与外套管和内载药管为可拆卸连接。
在一个实施方式中，吸附材料表面孔隙率可以为70-95％，孔大小可以为0.5-200um，孔密度可以为100-5000个/cm2。
在一个实施方式中，吸附材料的外表面包覆PLGA聚乳酸膜。
在一个实施方式中，吸附材料的内部，还设有螺旋释药通道。
在一个实施方式中，所述的螺旋释药通道是由绕柱心2-10周的通道构成，数量为2-20个，圆柱截面的直径1-10mm。
在一个实施方式中，所述的外套管和内载药管材质是PLGA、生物可降解镁合金材料、PCL和PCL/PDL L A共聚物、SAIB共聚物等以单一成分或者以上两种或者多种成分。
在一个实施方式中，半透膜的材质可以是醋酸纤维素、聚四氟乙烯等。
在一个实施方式中，所述的有机溶媒选自氢化饱和大豆磷脂、乙醇、甲基吡咯烷酮NMP、丙二醇中的一种或几种的组合。
在一个实施方式中，所述的助推剂选自甘露醇、氯化钠、PEO等吸水膨胀的材料。
上述的长效智能植入式载药装置的制造方法，包括如下步骤：
第1步，通过3D打印的方式获得外套管和内载药管；
第2步，将内载药管对活性药物成分吸附后，在表面包覆PLGA膜，并在半透膜释药孔中安装半透膜；
第3步，在A腔中加入助推剂，在B腔中加入有机溶媒；
第4步，将外套管和内载药管相连放置，并加装锁合装置。
有益效果：
传统的长效微球、固体纳米粒、载药长效植入装置的制备和使用存在如下弊端：
1)制备工艺复杂，难以承载生物药物，工艺过程中的热量、搅拌、表面活性剂、油水界面张力、水汽界面张力非常容易导致生物药物的3维结构改变而导致药物活性不同程度丧失
2)不可降解的聚合物材料制备的植入棒(如避孕棒等)，在药物释放完毕后需要进行手术取出，导致对人体组织的二次伤害。
3)存在一定的突释效应，在植入的初期有较高比例的释放，后期释放波动大，导致患者体内血药浓度波动大，有潜在的药害风险。
我们开发的新型植入式长效控释给药装置优势在于：
(1)首次将大分子蛋白药物(1年的治疗药剂量)加入到储库内载药管2装置中，由于药物是以固态粉末形式存储，稳定性极大提高。通过内外套管的骨架形状和密度物理设计、内部缓释材料的孔隙率设计、缓释基质的材料类型、材料聚合度和粘度、基于磷脂复合物以及新型合成聚合物的控释作用，结合半透膜、生物材料熔蚀降解、微米孔径释药速率等与药物扩散渗透率、药物浓度梯度或离散分布在装置中的精确释放，从而使本装置可以精确控制此装置的释放速率、释放周期、间歇释放、施药周期等。
(2)同时，药物可以根据医生诊断进行模块化、个性化、积木式样的搭配，可以针对不同体重、不同年龄、不同治疗强度的患者需求，做到千人千方成为可能，依据处方信息，可以随时3D打印出个性化的不同药物的剂量模块，填充于装置内。
(3)制造方式灵活准确：采用模具法或者3D打印创造了一种疏松多孔的载药聚合物内载药管，通过孔隙率的调整，可以吸附不同大小、不同剂量的药物，形成载药凝胶的过程缓慢温和，不存在机械搅拌、油水乳化、高温热熔、高压塑化成型等对药物活性破坏性较强的传统工艺，与传统植入剂的热塑法、热熔挤出法、复乳液中干燥法相比，对生物药物的活性保留有了极大提高。
(4)通过释药孔半透膜规格的选择，可以针对不同类型的药物，更换不同截留分子量的半透膜，进行商业批次的个性化订制。
(5)装置的内载药管为PLGA材质，形成凝胶后，可以缓慢释放药物，透过半透膜释药孔进入血液。与开放式的凝胶注射剂相比(无外置套管，无控制药物释放的半透膜释药孔，突释效果明显)，对于药物突释、释药物波动性大的问题，有了根本性改善。
(6)装置的内载药管在制备或者3D打印的过程中，可以加入致孔剂(甘露醇、海藻糖、蔗糖、甘氨酸等)，调节不同药物的释放速率、释药周期。
(7)装置的外套管为PLLA材质，在药物释放期(一年内)不会降解，2年以后，逐步降解为对人体无害的内源性材料，避免了二次手术取出对人体的伤害。
(8)外套管A内为预存的磷脂复合物有机溶媒体系(氢化饱和大豆磷脂、乙醇、甲基吡咯烷酮NMP、丙二醇等组成)，安全无毒，无人体组织伤害性，植入前在封闭状态下将载药内载药管2的药柱插入外套管A中进行自发的浸润、混合即可形成瞬时半流体的液态凝胶，此液态凝胶具备一定的流动性，随之，凝胶中的有机溶媒透过控释半透膜孔，被人体组织吸收，液体凝胶逐步硬化，经过1-2天的时间后，二次固化形成稳定释放的载药固体药棒；磷脂复合物溶媒的不同配比，可以参与调控释放速率，且对人体无毒无害。
(9)通过3D打印技术，可以灵活控制释药主体内载药管2的几何尺寸、骨架基质材料的空隙密度、骨架强度、药物的分布梯度、孔隙率、载药比等。
(10)在我们后续的研发中，将基于最基本型号的产品，不断将产品进行智能化升级，将长效药物制剂与智能手机app结合。治疗效果与患者是否得到每日准确剂量的药物，将会以准确、直观的数字显示在app上，医生、患者、监护人将会及时获得实时的治疗信息。我们的产品将会在未来设计一个内置的智能驱动装置，对药物释放孔进行干预；结合体外无创诊断设备(佩戴于手部的血糖仪等)，及时将体内的药物浓度，发送到我们开发的专用手机app上，结合手机app的预设智能软件的判断和建议，患者或者监护人可以及时关闭或者开启药物释放孔。
(11)用传统的制剂手段在同一制剂中实现多种药物的鸡尾酒疗法，较为困难，各个活性物质难以在同一时间达到靶标治疗部位，某些生物物质活性难以长期保存；某些给药部位为形状不规则的内部腔室，我们的装置具备3D打印的潜在拓展系列产品优势，根据不同部位的形状、大小，可以及时以扫描的方式获得3D图像，进而设计针对单一患者个性化需求的智能给药装置，经过短时间的3D打印，无菌操作后，即可获得一款个性化产品。
(12)显著提高核酸、多肽、抗体、蛋白类大分子药物的成药性和长时间稳定性储存。此类药物通常具有稳定性差、空间三维结构容易变形，大致失去活性的特点。制备过程的化学或者环境改变也可能导致生物药物活性降低或者丧失。利用3D低温瞬时成型打印技术，可以使整个制备过程在无菌、低温过程下进行，通过我们不断开发、迭代的生物友好型的打印油墨物质(PLGA、磷脂改良配方等)的加入，不添加任何有毒副作用、环境污染的有害物质，降低生物制品失活的风险，大大提高了生物活性物质的成药性、稳定性、长期稳定可控释放的特性。
附图说明
图1是本发明提供的植入式载药装置结构图。
图2是本发明提供的植入式载药装置设计图。
图3是本发明提供的植入式载药装置设计图。
图4是植入装置实物图。
图5是植入装置实物图。
其中，1、外套管；2、内载药管；3、助推剂室；4、吸附材料；5、内外套管嵌套；6、硬化骨架；7、螺旋释药通道；8、半透膜释药孔；9、隔离膜；10、锁合装置；11、渗透孔；12、有机溶媒室。
具体实施方式
(1)本发明提供的载药装置如图1所示，其具体的结构中包括：
外套管1(推进管)+内载药管2(载药管)+外套管1和内载药管2通过内外套管嵌套5锁合；
如图1中，外套管1的右端为有机溶媒室12(有机溶媒室12中存储有溶媒)，外套管1的主体部分的内部还设有PLLA材质的隔离膜9，并在左侧分隔出助推剂室3，隔离膜9厚度0.5mm；
(2)另外，还包括一个内载药管2，内载药管2可以插入于有机溶媒室12中，并且在载药装置不置于体内时，外套管1(推进管)内的有机溶媒和内载药管2(载药管)内的药物不接触，分开放置，故其保质期远远高于一般溶液型生物制剂，可以在常温下达到2年；
(3)锁合装置10用于固定外套管1和内载药管2的相对位置，而在临用前，将锁合装置10去除，将内载药管2插入外套管1中(插入方向是从有机溶媒室12背向隔离膜9的一侧插入)，并将PLLA隔离膜9戳破后，内载药管2的多孔材料与溶媒接触后发生反应，形成半液态的凝胶状，在内载药管2的背向隔离膜9的一端还设有半透膜释药孔8，有机溶媒携带有活性药物成分经过右侧的半透膜释药孔8进入人体组织被吸收，药物凝胶重新形成半固体状态，药物在此缓释骨架物中，缓慢匀速释放。
其释放速率为1年，通过调节配方、半透膜空隙大小、缓释凝胶聚乳酸的材质、分子量、粘度等，其释放周期可以在3月-2年内进行调节。
(4)外套管1(推进管)的内部由隔离膜9分为A、B两室(如图1所示)，左侧A室为助推剂室，内含有助推剂(甘露醇、氯化钠、PEO等吸水膨胀的材料)；并且A室的左侧还设有渗透孔11；
(5)外部水分从A左侧的渗透孔11进入A室内，与甘露醇、PEO等吸水膨胀的材料，产生渗透压，当隔离膜9被刺破之后，由于A室具有较高渗透压，并且B室内的材料凝胶化后，可以进而推动B室内的药物凝胶向半透膜释药孔8释放；形成了依次由渗透孔11、A室、B室、半透膜释药孔8方向的缓慢渗透流动；
(6)A室长3毫米，内径为3.3mm，外径3.45mm，左侧有6个半透膜开孔8；孔径25-80um模孔以HPMC-k100M或者K200M封堵；
(7)右侧B室为缓释溶媒室，其内部装填有有机溶媒；其具体的结构参数是：B室长14mm,内径为3.3mm；
(8)A、B两室以PLLA隔离膜进行物理隔离；PLLA隔离膜厚度0.5mm,；
(9)外套管1总长度18.5mm.
(10)B室可以存储有机溶媒，溶媒组成可以采用氢化饱和大豆磷脂、乙醇、甲基吡咯烷酮NMP、丙二醇组成(其配比最优选为：22％：35％:25％：18％)；也可以使用改良后的其他磷脂如大豆磷脂、卵磷脂、心磷脂、其他天然磷脂或者合成磷脂等；除了上述有机溶媒外，也可以用其他对人体无害、安全、低毒的其他溶媒如叔丁醇、苯甲醇、甘油等；
(11)有机溶媒占据外套管1的内部体积的20-45％。外套管1可以通过模具法或者3D打印方式获得，其材质可以采用PLLA。外套管采用PLLA材料的目的，是其具有良好的生物相容性，对人体无刺激性，且可以在植入体内2年后，彻底降解为对人体无害的可降解产物，无需手术取出。作为替代，外套管也还可以采用其它的材料，例如：生物可降解镁合金材料、PCL和PCL/PDL LA共聚物、SAIB共聚物等以单一成分或者以上两种或者多种成分配比形成的具备不同释药速率、不同降解周期的功能性聚合物外壳。以上材质均可以达到2年以后降解的预期降解速率。
(12)B室内的有机溶媒的作用是对内载药管2的含药柱体材料(药柱吸附材料为PLGA，SAIB，PLG等受控可降解的聚合物)进行溶蚀，可以采用上述的饱和氢化大豆磷脂、甲基吡咯烷酮、NMP、乙醇、丙二醇等。
(13)内载药管2(药物储存管)，其内部为蜂窝状结构，材质可以选自PLGA、SAIB等可降解聚合物，可以通过3D打印的方式获得，内部可以吸附有多肽、抗体、蛋白质等大分子药物药物。(长度21mm，直径3.05mm，半透膜孔隙开口为20-280nm)。内载药管2的多孔结构，可以通过3D打印的方式制造得到，其多孔的表面孔隙率可以为70-95％，孔大小可以为0.5-200um，孔密度可以为100-5000个/cm2；可以有效地吸附药物活性成分；内载药管2的直径小于外套管1的内径，内载药管2可以套接到外套管1的内部，并且在内载药管2的内部设有硬化支架6，硬化支架6用于刺破薄膜。
(14)内载药管2制造完成后，将其浸泡在含有药物的浓溶液中，充分吸附后无菌，冷冻干燥，得到含药内套管B；这里的药物可以是激素、多肽、蛋白、核酸、疫苗类药物，所述的生物药物为具备治疗生长激素缺乏等引起的系列疾病的疾病药物或者潜在药效的药物，以及其他领域如减肥领域，美容领域，阿尔茨海默领域、精神疾患领域等需要长期治疗，尤其是需要长期注射而反复产生刺激性的给药方式导致顺应性差的有创治疗方式。优选：所述的生长激素缺乏药物为激素、多肽、蛋白、基因药物的至少一种；进一步优选：所述的药物为人生长激素、重组人生长激素激素、多肽、蛋白、基因药物的至少一种或者复方药物组合。
(15)内载药管2吸附药物冻干后，外面包裹一层厚度为0.2mm的PLGA聚乳酸膜，防止药物从蜂窝组织内散落或者泄露；
(16)在外套管1的敞开的一端，设置有内外套管嵌套5。内外套管嵌套5的作用是用于与内载药管2进行固定。
内载药管2中采用PLGA的目的是可以被内部的溶媒3溶蚀，当把内载药管2插入外套管1中后，溶媒可以缓慢将内载药管2溶蚀，形成半液态凝胶状物质，使其中吸附的活性成分可以通过液化、固化形成骨架型缓释凝胶，药物缓慢释放，通过内载药管2的半透膜释药孔8中向体内释放。
(17)半透膜的材质可以是醋酸纤维素、聚四氟乙烯等、半透膜的作用是用于将药物向外部缓慢释放。
(18)内载药管2的药柱右侧(靠近半透膜释药孔8的位置)，为含有内部弯曲螺旋状态(厚度3mm，内有12根弯曲螺旋的，绕柱心3周-6周的通道)；
(19)由于套管1的A室渗透压膨胀产生的压力较大，为了防止A室压力太大导致形成的药物凝胶柱被推出内载药管2右侧的渗透孔，内置的12根弯曲螺旋绕柱心的通道可以高效的降低药物释放的速率。
本装置和药物的制造过程：
1)以3D打印法制备空白含药内载药管2；将药物吸附在内载药管2中；
2)将内载药管2吸附药物冻干后，外面包裹一层厚度为0.2mm的PLGA聚乳酸膜；加装半透膜塞；
3)以3D打印法制备外套管；A室内填充渗透压促进剂，B室内填充混合有机溶媒；
4)B室内填充有浓度为20％-56％PLGA或者SAIB的混合溶媒：NMP、乙醇、丙二醇、磷脂。
5)B室管中溶媒填充量为(灌注B室溶剂20％-45％，具体填充量依据打印的含药内载药管2的孔隙率)；填充完毕，PLLA膜热塑封口
6)外套管、内套管接触面垂直在一起；加装嵌合闭锁装置。得到一体管(外套管中的有机溶媒，内载药管药柱中的生物药物冻干粉分开储存，不接触，稳定性有极大提高)
7)将步骤6)得到的组合药物装置，在无菌条件下，放置于专业无菌埋置器内，进行存储；
8)临用前，在无菌条件下打开无菌埋置器：破坏并且除去嵌合闭锁装置9，旋转内外套管，将内载药管含药柱与B室内缓释溶媒基质混合，进行二次溶解与固化；
9)无菌消毒后，将本装置埋置于人体规定部位；24-36小时后，即可有治疗剂量的药物在血液中。
另外，所述的监控器套环外壳为PLLA组成也可以内置具备信号源发射功能的信号芯片，信号芯片可以与移动终端系统进行连接，通过在移动终端中安装相应的app程序实现通信，外置式app为安卓或者OS系统。
我们的产品将会在未来设计一个内置的智能驱动开关(为保证产品释药孔开关机械动作的准确性)，对药物释放孔进行干预；结合体外无创诊断设备(比如：佩戴于手部的血糖仪，或者微创无痛探针等)，及时将体内的一种或者多种药物的药物浓度(如胰岛素、索马鲁肽、特立帕肽、精神类药物)，发送到我们开发的专用手机app上，结合手机app的预设智能软件的综合判断和建议，由患者或者监护人或者医生等人及时采取措施，可以选择及时关闭或者开启药物释放孔。
以上的外套管1和内载药管2，既可以采用传统的精密模具法制造，也可以采用3D打印方法进行个性化制造，根据不同适应症、不同载药量、不同人群、不同注射埋置部位，采用不同的外形(直条形，弧形，半圆形等)，以提高使用者的舒适性、减轻对肌肉、真皮组织的物理刺激性，消除埋置不适感。
实施例1
一、本装置和药物的制造过程：
1)内载药管2的制造：以PLGA(分子量12000-15000)1.26g，以3D打印机按照三维模型图纸打印空白药柱、螺旋释药通道7(内有内部弯曲螺旋状态，长度3mm，内有12根弯曲螺旋的，绕柱心3周的螺旋释药通道)、渗透膜孔塞(有12个释药孔，孔径60um,内部镶嵌有半透膜材质为77-14000型号，截留分子量为：＞15000的半透膜)3部分结构，备用；其多孔的表面孔隙率为86％，孔大小为53um，孔密度为2200个/cm2；
2)制备空白含药内载药管2；将重组人生长激素药物吸附在内载药管2中；冷冻干燥得到含药管；以重组人生长激素计，共计含药320mg；
3)将内载药管2吸附药物冻干后，外面以一层厚度为0.2mm的PLGA聚乳酸膜进行包裹；右端不包裹，依次与螺旋释药通道7、半透膜塞组装成一体；螺旋释药通道7的数量为12根，绕柱心5周，螺旋体圆柱在截面方向上的直径3mm，通道内径100um。
4)以3D打印法制备外套管(由助推室A室、溶媒室B室组成，中间以PLLA膜层隔离开)；A室长3毫米，内径为3.3mm，外径3.45mm，左侧有6个半透膜开孔8；孔径25-80um模孔以HPMC-k100M封堵；B室长14mm,内径为3.3mm；
5)A室内填充渗透压促进剂：甘露醇8mg，以28mgPLGA7525(分子量8000-12000)热熔包裹的氯化钠6mg，分子量20万～500万的聚氧乙烯PEO5.6mg,作为助推剂成分；B室内填充混合磷脂复合物有机溶媒0.186毫升(氢化饱和大豆磷脂、乙醇、甲基吡咯烷酮NMP、丙二醇配比为：22％：35％:25％：18％)，其中含有PLGA85:15，22mg。
6)B室管中溶媒填充量填充完毕，PLLA膜热塑封口；PLLA隔离膜厚度0.5mm；
7)外套管、内套管接触面垂直在一起；加装嵌合闭锁装置10。得到一体管(外套管中的磷脂复合物有机溶媒体系，内载药管药柱中的生物药物冻干粉分开储存，不接触，稳定性有极大提高)
8)将步骤7)得到的组合药物装置，在无菌条件下，放置于专业无菌埋置器内，进行存储(20-25℃)；
9)临用前，在无菌条件下打开无菌埋置器：破坏并且除去嵌合闭锁装置10，旋转内外套管，将内载药管含药柱与B室内缓释溶媒基质混合，进行二次溶解，约需要15min；
10)无菌消毒后，将本装置埋置于人体规定部位；人体内水分通过外套管左侧的半透膜渗透孔24-36小时后，即可有治疗剂量的药物在血液中。此治疗效果可以持续12月。
实施例2：在A室的右侧不加装螺旋释药通道。
1)内载药管2的制造：以PLGA(分子量12000-15000)1.26g，以3D打印机按照三维模型图纸打印空白药柱、渗透膜孔塞(有12个释药孔，孔径60um,内部镶嵌有半透膜材质为77-14000型号，截留分子量为：＞15000的半透膜)3部分结构，备用；其多孔的表面孔隙率为86％，孔大小为53um，孔密度为2200个/cm2；
2)制备空白含药内载药管2；将重组人生长激素药物吸附在内载药管2中；冷冻干燥得到含药管；以重组人生长激素计，共计含药320mg；
3)将内载药管2吸附药物冻干后，外面以一层厚度为0.2mm的PLGA聚乳酸膜进行包裹；右端不包裹，与半透膜塞组装成一体；
4)以3D打印法制备外套管(由助推室A室、溶媒室B室组成，中间以PLLA膜层隔离开)；A室长3毫米，内径为3.3mm，外径3.45mm，左侧有6个半透膜开孔8；孔径25-80um模孔以HPMC-k100M或者K200M封堵；B室长14mm,内径为3.3mm；
5)A室内填充渗透压促进剂：甘露醇8mg，以28mgPLGA7525(分子量8000-12000)热熔包裹的氯化钠6mg，分子量20万～500万的聚氧乙烯PEO5.6mg,作为助推剂成分；B室内填充混合磷脂复合物有机溶媒0.186毫升(氢化饱和大豆磷脂、乙醇、甲基吡咯烷酮NMP、丙二醇配比为：22％：35％:25％：18％)，其中含有含有PLGA85:15或者SAIB，22mg。
6)B室管中溶媒填充量填充完毕，PLLA膜热塑封口；PLLA隔离膜厚度0.5mm；
7)外套管、内套管接触面垂直在一起；加装嵌合闭锁装置10。得到一体管(外套管中的磷脂复合物有机溶媒体系，内载药管药柱中的生物药物冻干粉分开储存，不接触，稳定性有极大提高)
8)将步骤7)得到的组合药物装置，在无菌条件下，放置于专业无菌埋置器内，进行存储(20-25℃)；
9)临用前，在无菌条件下打开无菌埋置器：破坏并且除去嵌合闭锁装置10，旋转内外套管，将内载药管含药柱与B室内缓释溶媒基质混合，进行二次溶解，约需要15min；
10)无菌消毒后，将本装置埋置于人体规定部位；人体内水分通过外套管左侧的半透膜渗透孔24-36小时后，即可有治疗剂量的药物在血液中，由于本装置中无螺旋通道螺旋释药通道模块，因此产生了与加装螺旋释药通道的植入装置完全不同的释药行为。此治疗效果可以持续时间短，显著低于加装了螺旋释药通道的装置。
对照例1：与实施例1的区别是：未在溶媒腔B室中装载复合有机溶媒。
1)内载药管2的制造：以PLGA(分子量12000-15000)1.26g，以3D打印机按照三维模型图纸打印空白药柱、渗透膜孔塞(有12个释药孔，孔径60um,内部镶嵌有半透膜材质为77-14000型号，截留分子量为：＞15000的半透膜)3部分结构，备用；其多孔的表面孔隙率为86％，孔大小为53um，孔密度为2200个/cm2；
2)制备空白含药内载药管2；将重组人生长激素药物吸附在内载药管2中；冷冻干燥得到含药管；以重组人生长激素计，共计含药320mg；
3)将内载药管2吸附药物冻干后，外面以一层厚度为0.2mm的PLGA聚乳酸膜进行包裹；右端不包裹，与半透膜塞组装成一体；
4)以3D打印法制备外套管(由助推室A室、溶媒室B室组成，中间以PLLA膜层隔离开)；A室长3毫米，内径为3.3mm，外径3.45mm，左侧有6个半透膜开孔8；孔径25-80um模孔以HPMC-k100M或者K200M封堵；B室长14mm,内径为3.3mm；
5)A室内填充渗透压促进剂：甘露醇8mg，以28mgPLGA7525(分子量8000-12000)热熔包裹的氯化钠6mg，分子量20万～500万的聚氧乙烯PEO5.6mg,作为助推剂成分；B室内填充混合磷脂(氢化饱和大豆磷脂40.92mg)，但是不含有复合有机溶媒。
6)B室管中溶媒填充量填充完毕，PLLA膜热塑封口；PLLA隔离膜厚度0.5mm；
7)外套管、内套管接触面垂直在一起；加装嵌合闭锁装置10。得到一体管(外套管中不含脂复合物有机溶媒体系，内载药管药柱中的生物药物冻干粉分开储存，不接触)；
8)将步骤7)得到的组合药物装置，在无菌条件下，放置于专业无菌埋置器内，进行存储(20-25℃)；
9)临用前，在无菌条件下打开无菌埋置器：破坏并且除去嵌合闭锁装置10，旋转内外套管，将内载药管含药柱与B室内物质混合；
10)无菌消毒后，将本装置埋置于人体规定部位；人体内水分通过外套管左侧的半透膜渗透孔24-36小时后，即可有治疗剂量的药物在血液中，由于本装置中无复合有机溶媒，因此产生了与正常含有复合有机溶媒的装置完全不同的释药行为。动物体内数据显示：对照例1样品释放速度非常快，缓释效果差，此治疗效果显著低于处方中含有有机溶媒的装置。
对照例2
与实施例1的区别在于：未在助推室A室中加入助推剂，而是采用与B室相同的有机溶媒替代。
二、药物的体内释放过程：动物实验(巴马小型猪体臀部埋置对照试验)
生长激素是垂体前叶分泌的一种糖蛋白激素，其分子量为21500，是调节物质代谢的重要激素，能促进婴幼儿和儿童生长的关键激素。生长激素缺乏症(GHD)是由于生长激素分泌不足或者缺乏，从而不能维持儿童正常发育，造成儿童发育矮小，导致影响其生理和心理正常发育。对于矮小症患儿来讲，遗传、环境、营养、内分泌等因素都有可能是患病因素，而GH的缺乏是比较常见的。临床上常用生长激素激发实验对患有GHD的患儿进行鉴别诊断。儿童的生长受到遗传、环境、营养因素影响，生长激素缺乏是导致儿童生长迟缓的常见内分泌原因，因此血清GH检测是临床上对GHD检测的重要诊断依据。在正常情况下，GH是呈脉冲式释放，夜晚睡眠时候分泌最多，白天分泌较少，早晨空腹时测定也较低。依据文献查阅，正常青春发育期儿童与经常规生长激素激发试验诊断为生长激素缺乏(growth hormonedeficient)的儿童,血清中(GH)水平有明显差异。以与人体组织较为接近的巴马小型猪作为替代研究对象，初步评估此装置对人体内释放的差异性、不同时间点的血液内药物稳定性。
检测方法：
酶联免疫吸附法：ELISA法检测成年巴马小型猪体内的生长激素的水平；
检验材料：
1.1仪器：酶标仪(奥地利Anthos Labtec Instruments型2010型酶标仪)
1.2试剂:syntron Bioresearch,Inc.Microwell HGHELA
1.3实施例1载药重组人生长激素植入棒\实施例2\对照例1\对照例2\空白例各一(无菌包装)
1.4样品的收集和前处理：
将装置分别置于5只4月龄的巴马小型猪的后臀位置，以局麻药局部处理后，分别在大约皮下3.5毫米处埋置此含药装置(缓释一年)、实施例2组、对照例1、对照例2和不含药物的空白装置。埋置24小时内注意观察是否有局部出血、青紫、炎症反应。5只实验猪分别按照同样的条件，进行饲喂，分别在埋置装置后的第三天、1周、2周、1月、2月、3月、4月、6月、9月、12月取静脉血8毫升，离心处理后冷藏备存检测。以ELISA法检测血样中的重组人生长激素的浓度差异，以确认药物是否释放到实验猪的体内血液中。
具体方法：按照规定的时间点在头天晚上无饲喂、早上不进食的状态下，采集静脉血，然后给与可乐宁药物，之后于30min，60min，90min,120min分别采血，分离血清后冷冻保存；第二天给与精氨酸刺激，采血同第一天方法。
采用高特异性酶免疫法，每次测定标准曲线相关系数在99％以上，结果均符合酶免质控标准。
2结果：
2.1实施例1组可乐宁刺激、精氨酸刺激的血清GH测定结果；
2.2实施例2组可乐宁刺激、精氨酸刺激的血清GH测定结果；
2.3对照例1组可乐宁刺激、精氨酸刺激的血清GH测定结果；
2.4对照例2组可乐宁刺激、精氨酸刺激的血清GH测定结果；
2.5空白例对照组可乐宁刺激、精氨酸刺激的的血清GH测定结果；
可乐宁刺激的血清GH测定结果-表1(第三天)
组别 n 空腹(ng/ml) 激发实验峰值(ng/ml)
实施例1 1 3.82±1.22 18.53±1.50
实施例2(无螺旋释药通道) 1 9.06±1.03 29.97±1.81
对照例1(无溶媒) 1 22.31±1.43 58.21±1.67
对照例2(无助推剂) 1 0.12±0.06 0.73±0.21
空白对照组 1 0.82±1.29 3.05±1.93
精氨酸刺激的血清GH测定结果-表2(第三天)
组别 n 空腹(ng/ml) 激发实验峰值(ng/ml)
实施例1 1 3.76±1.31 17.88±1.45
实施例2(无螺旋释药通道) 1 10.23±1.03 39.89±1.78
对照例1(无溶媒) 1 20.24±1.56 72.22±1.36
对照例2(无助推剂) 1 0.17±0.11 0.69±0.25
空白对照组 1 0.89±1.25 3.03±1.87
可乐宁刺激的血清GH测定结果-表3(第一周)
组别 n 空腹(ng/ml) 激发实验峰值(ng/ml)
实施例1 1 3.49±1.20 19.08±1.98
实施例2(无螺旋释药通道) 1 18.56±1.71 58.49±1.55
对照例1(无溶媒) 1 80.67±1.48 182.22±1.65
对照例2(无助推剂) 1 0.28±0.09 0.99±0.59
空白对照组 1 0.86±1.59 3.55±1.78
精氨酸刺激的血清GH测定结果-表4(第一周)0.77±0.38 1.52±0.71
组别 n 空腹(ng/ml) 激发实验峰值(ng/ml)
实施例1 1 3.66±1.31 15.28±1.40
实施例2(无螺旋释药通道) 1 19.23±1.55 56.68±1.29
对照例1(无溶媒) 1 79.18±1.90 188.32±1.22
对照例2(无助推剂) 1 0.30±0.22 1.19±0.34
空白对照组 1 0.85±1.95 3.53±1.80
可乐宁刺激的血清GH测定结果-表5(第二周)
精氨酸刺激的血清GH测定结果-表6(第二周)
组别 n 空腹(ng/ml) 激发实验峰值(ng/ml)
实施例1 1 4.26±1.30 19.88±1.67
实施例2(无螺旋释药通道) 1 56.18±1.39 246.41±1.75
对照例1(无溶媒) 1 251.52±1.17 1077.83±1.25
对照例2(无助推剂) 1 0.98±0.45 3.07±1.89
空白对照组 1 0.99±1.75 3.33±1.47
可乐宁刺激的血清GH测定结果-表7(第一月)
组别 n 空腹(ng/ml) 激发实验峰值(ng/ml)
实施例1 1 4.28±1.50 18.08±1.13
实施例2(无螺旋释药通道) 1 138.78±1.44 764±1.39
对照例1(无溶媒) 1 1280.52±1.17 5057.43±1.77
对照例2(无助推剂) 1 1.24±1.31 4.20±1.09
空白对照组 1 1.38±1.35 3.50±1.46
精氨酸刺激的血清GH测定结果-表8(第一月)
组别 n 空腹(ng/ml) 激发实验峰值(ng/ml)
实施例1 1 3.76±1.31 17.88±1.45
实施例2(无螺旋释药通道) 1 130.18±1.36 556±1.50
对照例1(无溶媒) 1 1131.81±1.29 4777.23±1.88
对照例2(无助推剂) 1 1.19±1.98 4.25±0.39
空白对照组 1 0.89±1.25 3.03±1.87
注：实施例2(无螺旋螺旋释药通道)和对照例1(无复合有机溶媒)组装置在体内由于释放药物过快，导致试验动物体内药物浓度过高，已经远超正常猪体内的激素水平，故终止此两组试验。
可乐宁刺激的血清GH测定结果-表9(第二月)
组别 n 空腹(ng/ml) 激发实验峰值(ng/ml)
实施例1 1 4.23±1.55 18.88±1.19
实施例2(无螺旋释药通道) 1 N N
对照例1(无溶媒) 1 N N
对照例2(无助推剂) 1 2.22±1.30 4.66±2.78
空白对照组 1 1.28±1.36 3.99±1.33
精氨酸刺激的血清GH测定结果-表10(第二月)
组别 n 空腹(ng/ml) 激发实验峰值(ng/ml)
实施例1 1 3.26±1.35 17.33±1.56
实施例2(无螺旋释药通道) 1 N N
对照例1(无溶媒) 1 N N
对照例2(无助推剂) 1 2.78±1.99 4.57±1.06
空白对照组 1 0.73±1.56 3.32±1.77
可乐宁刺激的血清GH测定结果-表11(第三月)
组别 n 空腹(ng/ml) 激发实验峰值(ng/ml)
实施例1 1 3.82±1.22 18.53±1.50
实施例2(无螺旋释药通道) 1 N N
对照例1(无溶媒) 1 N N
对照例2(无助推剂) 1 2.53±1.22 4.21±1.11
空白对照组 1 0.82±1.29 3.05±1.93
精氨酸刺激的血清GH测定结果-表12(第三月)
组别 n 空腹(ng/ml) 激发实验峰值(ng/ml)
实施例1 1 3.55±1.20 14.39±1.46
实施例2(无螺旋释药通道) 1 N N
对照例1(无溶媒) 1 N N
对照例2(无助推剂) 1 2.19±1.28 4.43±1.09
空白对照组 1 1.21±1.50 3.37±1.83
可乐宁刺激的血清GH测定结果-表13(第四月)
组别 n 空腹(ng/ml) 激发实验峰值(ng/ml)
实施例1 1 3.09±1.26 16.33±1.86
实施例2(无螺旋释药通道) 1 N N
对照例1(无溶媒) 1 N N
对照例2(无助推剂) 1 N N
空白对照组 1 0.52±1.05 3.05±1.67
精氨酸刺激的血清GH测定结果-表14(第四月)
/>
可乐宁刺激的血清GH测定结果-表15(第六月)
组别 n 空腹(ng/ml) 激发实验峰值(ng/ml)
实施例1 1 3.57±1.20 17.99±1.78
实施例2(无螺旋释药通道) 1 N N
对照例1(无溶媒) 1 N N
对照例2(无助推剂) 1 N N
空白对照组 1 0.91±1.59 3.05±1.97
精氨酸刺激的血清GH测定结果-表16(第六月)
组别 n 空腹(ng/ml) 激发实验峰值(ng/ml)
实施例1 1 4.06±1.02 18.97±1.09
实施例2(无螺旋释药通道) 1 N N
对照例1(无溶媒) 1 N N
对照例2(无助推剂) 1 N N
空白对照组 1 1.20±1.30 3.89±1.46
可乐宁刺激的血清GH测定结果-表17(第九月)
组别 n 空腹(ng/ml) 激发实验峰值(ng/ml)
实施例1 1 3.69±1.28 14.59±1.49
实施例2(无螺旋释药通道) 1 N N
对照例1(无溶媒) 1 N N
对照例2(无助推剂) 1 N N
空白对照组 1 1.01±1.30 3.27±1.88
精氨酸刺激的血清GH测定结果-表18(第九月)
组别 n 空腹(ng/ml) 激发实验峰值(ng/ml)
实施例1 1 3.21±1.30 17.37±1.53
实施例2(无螺旋释药通道) 1 N N
对照例1(无溶媒) 1 N N
对照例2(无助推剂) 1 N N
空白对照组 1 0.82±1.28 3.22±1.60
可乐宁刺激的血清GH测定结果-表19(第十二月)
/>
精氨酸刺激的血清GH测定结果-表20(第十二月)
组别 n 空腹(ng/ml) 激发实验峰值(ng/ml)
实施例1 1 3.25±1.33 17.23±1.35
实施例2(无螺旋释药通道) 1 N N
对照例1(无溶媒) 1 N N
对照例2(无助推剂) 1 N N
空白对照组 1 0.84±1.16 3.05±1.67
试验结论：分别埋置不同载药装置和未埋植载药装置的5只巴马小型猪的血液中的生长激素的水平，出现了显著差异；对于埋置载药装置的小型猪：第三天、1周、2周、1月、2月、3月、4月、6月、9月、12月的生长激素水平，基本处于较为均衡稳定的水平(个别点药物浓度偏高，可能与取样后检测波动性有关)，说明载药装置在12月周期之内：稳定、恒速的释放重组人生长激素药物。
实施例2和对照例1由于装置中分别缺少关键的组成：螺旋释药通道、有机溶媒，导致释药过快，不适合进一步开发。实施例1和对照例2的对比可以看出，如缺少助推剂时，不能有效形成渗透压，导致有机溶媒不能较好地将药物释放至体内。

Claims (8)

1.一种长效智能植入式载药装置，其特征在于，包括：
外套管（1），内部被隔离膜（9）分隔为A腔和B腔；A腔用于存储助推剂；B腔为有机溶媒室，用于存储有机溶媒；
内载药管（2），可以嵌套于外套管（1）的B腔的内部；所述的内载药管（2）包括有柱状的吸附材料，吸附材料用于吸附活性药物成分；
内载药管（2）的背向B腔一侧的端部，还设有半透膜释药孔（8），半透膜释药孔（8）中装有半透膜，用于将活性药物成分向外释放；
在A腔的外表面还开设有渗透孔（11）；
助推剂是吸水膨胀材料；
还包括：硬化骨架（6），位于吸附材料的内部，硬化骨架（6）用于刺破隔离膜（9）；
所述的有机溶媒选自氢化饱和大豆磷脂、乙醇、甲基吡咯烷酮NMP、丙二醇中的一种或几种的组合。
2.根据权利要求1所述的长效智能植入式载药装置，其特征在于，还包括：内外套管嵌套（5），设于外套管（1）的B腔一侧的端部，用于固定外套管（1）和内载药管（2）。
3.根据权利要求1所述的长效智能植入式载药装置，其特征在于，还包括：锁合装置（10），用于固定外套管（1）和内载药管（2），防止内载药管（2）刺破隔离膜（9）。
4.根据权利要求1所述的长效智能植入式载药装置，其特征在于，锁合装置（10）与外套管（1）和内载药管（2）为可拆卸连接；吸附材料表面孔隙率为70-95%，孔大小为0.5-200um，孔密度为100-5000个/cm²。
5.根据权利要求1所述的长效智能植入式载药装置，其特征在于，吸附材料的内部，还设有螺旋释药通道（7）；所述的螺旋释药通道是由绕柱心2-10周的通道构成，数量为2-20个，圆柱截面的直径1-10mm。
6.根据权利要求1所述的长效智能植入式载药装置，其特征在于，所述的外套管（1）和内载药管（2）材质是PLGA或者生物可降解镁合金材料；半透膜的材质是醋酸纤维素或者聚四氟乙烯。
7.根据权利要求1所述的长效智能植入式载药装置，其特征在于，所述的助推剂选自甘露醇、氯化钠或者PEO。
8.权利要求1所述的长效智能植入式载药装置的制造方法，其特征在于，包括如下步骤：
第1步，通过3D打印的方式获得外套管（1）和内载药管（2）；
第2步，将内载药管（2）对活性药物成分吸附后，在表面包覆PLGA膜，并在半透膜释药孔（8）中安装半透膜；
第3步，在A腔中加入助推剂，在B腔中加入有机溶媒；
第4步，将外套管（1）和内载药管（2）相连放置，并加装锁合装置。
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