CN101018541A - 核酸基治疗药剂的受控和持续传输 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于控释和缓释核酸基治疗药剂的可插入药物传输装置，所述核酸基治疗药剂包括反义药剂、siRNAs、核酶和适配子。

Description

核酸基治疗药剂的受控和持续传输
背景技术
目前有多种核酸基治疗药剂处于多个发展阶段。其中包括反义药剂、适配子、核酶和小干扰RNAs(siRNAs).M.Faria，H.Ulrich，Curr.Cancer Drug Targets 2002，2：355-368。
反义药剂是这些药剂中最先进的种类，包括市场上出售的用于治疗细胞巨化病毒(CMV)视网膜炎的一种产品(福米韦生)，处于治疗克罗恩氏病(Crohn’s disease)的高级临床试验阶段的另一种产品(alicaforsen)，以及处于治疗癌症的临床试验阶段的GenasenseTM(奥利默森钠(oblimersen sodium))、AffinitacTM和Oncomyc-NGTM。反义药剂通常是与目标mRNA的特异性互补区域杂交的短的化学改性寡核苷酸链。通过RNAse H识别所得的mRNA双链且使其降解，由此摧毁mRNA。由于mRNA指令不能到达核糖体，因此防止了产生由目标mRNA进行编码的蛋白质。通过抑制产生疾病所涉及的蛋白质，反义药物可产生治疗效果。
适配子是基于其与目标分子结合的能力而从寡核苷酸的随机或有偏池(biased pool)中选择出来的DNA或RNA分子。可选择与核酸、蛋白质、小的有机化合物和特异性细胞表面结合的适配子，且已经开发了与疾病状态相关的蛋白质结合的一些适配子。适配子通常更易于制造且与成为抗体相比更易于产生化学改性，且它们可通过随机改性和基于亲和力选择的迭代过程而产生“进化”从而与目标更紧密地结合。进化的适配子通常具有类抗体的特异性，且因此预期可用于如治疗学以及体外和体内诊断的应用情况中，抗体在所述应用情况中已经证明是有用的。至少一种产品，MacugenTM(哌加他尼钠(pegaptanibsodium)，对血管内皮生长因子(VEGF)有高度亲和力的聚乙二醇化(PEGylated)适配子)处于治疗与年龄相关的黄斑性视力退化的高级临床试验阶段。
核酶或RNA酶是可对化学反应进行催化的RNA分子。迄今为止已经发现所有核酶天然地可对RNA的切割进行催化。它们的尺寸在大的“锤头”核酶与所谓“小酶”之间的范围内，所述小酶是包含活性所需的最小结构的合成构造。还已经制备了具有相似性质的DNA基的酶(脱氧核糖核酸酶(deoxyribozyme)或DNA酶(DNAzyme))。核酶识别和切割特异性mRNA分子的能力使得它们作为治疗药剂的潜在可能性相当大。被设计用以对特异性mRNA的切割进行催化的核酶可用作治疗药剂，方式与互补反义核酸用作治疗药剂的方式相同，但优点是单个核酶分子可摧毁mRNA的多个副本。使对血管内皮生长因子受体亚型进行编码的mRNA产生分裂的合成核酶(AngiozymeTM)目前处于治疗癌症的临床试验阶段。
RNA干扰(RNAi)是通过双链RNA低聚体所致的基因特异性后转录沉默现象(Elbashir等.Nature 2001，411：494-498；Caplen等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2001，98：9742-9747)。小抑制RNAs(siRNAs)，如反义寡核苷酸和核酶由于减少了有害蛋白质表达而具有用作治疗药剂的可能。双链siRNA由蛋白质络合物(RNA诱发的沉默络合物)识别，所述蛋白质络合物去掉了一条链，有利于剩余一条链与目标mRNA的杂交，且随后使目标链分裂。能够在细胞内产生siRNA的DNA基的载体也受到关注，关注原因与短发夹RNA受到有效加工从而在细胞内形成siRNA相同。已经描述了能够以外源和内源表达基因为特异性目标的siRNAs；参见例如Paddison等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2002，99：1443-1448；Paddison等，Genes&Dev.2002，16；948-958；Sui等.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2002，8：5515-5520；以及Brummelkamp等，Science 2002，296：550-553。
核酸基治疗剂的用药方法主要限于注射技术，原因在于核酸在口服用药后会迅速降解，由于其尺寸较大且大体上是离子电荷而导致吸收不良，且核酸穿透皮肤或粘膜的能力可忽略不计。通常认为，核酸基治疗剂的有效传输是其成功用于药物中的主要障碍(C.Henry，Chem.Eng.News，Dec 2003，32-36)。例如，如果仅有1％的核酸基治疗剂的用药剂量为病患细胞摄入，则其用药量不得不达到该体积或这种注射量的100倍，从而使细胞摄入量达到该初始剂量的100％。特别是在需要重复定量给药的情况下，注射方法导致出现病患适应性的问题，且静脉注射需要训练有素的医务人员的介入以及随之而来的成本。
因此需要一种核酸基治疗药剂的用药方法，所述方法不依赖重复注射且使得可在延长的时期内利用这种药剂进行的一致且延长的定量给药。
发明内容
本发明的一个实施例提供了一种适用于控释和缓释一种或多种核酸基治疗药剂的药物传输装置，所述装置可有效地获得所需的局部或全身生理学和/或药理学效应。
所述装置可具有包括一定量核酸基治疗药剂的内部药物芯体和部分覆盖所述芯体的第一聚合物涂层，所述聚合物涂层对于所述治疗药剂而言是不可渗透的。所述装置可进一步包括至少覆盖所述第一聚合物层未覆盖的所述芯体部分的第二聚合物涂层，所述第二聚合物涂层对于所述治疗药剂而言是不可渗透的。
所述第二聚合物层可位于所述芯体与所述第一聚合物层之间，或在其它可选实施例中，所述第一聚合物层可位于所述芯体与所述第二聚合物层之间。
另一个实施例提供了一种治疗病患以获得所需的局部或全身生理学和/或药理学效应的方法，所述病患包括但不限于病人。所述方法包括将包含一种或多种核酸基治疗药剂的控释和缓释药物传输装置放置在需要释放药剂的区域中，且允许药剂从所述装置到达所述所需治疗区域。
本发明的所述药物传输装置可被插入身体的任何所需区域内，所述所需区域包括，但不限于，皮内、肌肉内、腹膜内、眼内或皮下位点。可通过包括但不限于注射和外科手术植入的方法实现插入。
适用于本发明中的核酸基治疗药剂包括，但不限于，福米韦生、alicaforsen、oblimersen、pegaptanib、AngiozymeTM、AffinitacTM和Oncomyc-NGTM。
附图说明
图1是根据本发明的控释和缓释药物传输装置的一个实施例的放大剖视图；
图2是根据本发明的控释和缓释药物传输装置的第二实施例的放大剖视图；
图3是根据本发明的控释和缓释药物传输装置的第三实施例的放大剖视图；
图4是沿线4-4截取的图2所示的实施例的剖视图；和
图5示意性地示出了根据本发明的制造药物传输装置的方法的实施例。
具体实施方式
如本文中使用地，术语“核酸”指的是多核苷酸如脱氧核糖核酸(DNA)且在适当的情况下指的是核糖核酸(RNA)。在就上下文而言适当或可应用于所述实施例的情况下，该术语应该被理解为包括单链多核苷酸(如反义物质)和双链多核苷酸(如siRNAs)。
本文中使用的术语“核酸基治疗药剂”指的是三类化合物。该术语还包括药理学上可接受的盐、酯、化合物的前药、复合药和保护形式、下面所述的相似体和衍生物。本文中总称为“反义核酸”的第一类化合物包括核酸，优选为约50个单体单元或更少的低聚体，所述核酸具有以序列特异性方式与目标单链RNA或DNA分子杂交的能力。这类化合物成员包括普通DNA和RNA低聚体，具有改性骨架的DNA和RNA，包括，但不限于，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、膦酸甲酯和肽核酸、2′脱氧衍生物、以及具有化学改性嘌呤和嘧啶碱基的特征或已经产生亲脂改性和/或聚乙二醇化从而改变其药效学的核酸低聚体。用作这种药剂前体的低聚物，如在细胞内转化成siRNA的发夹状RNA，也被认为包括在这类化合物内。
在本文中称作“适配子”的第二类核酸基治疗药剂包括核酸，优选为约50或更少的单体单元的低聚体，除通过序列特异性杂交方式结合外，所述核酸具有还可通过其它方式与非寡核苷酸目标分子或寡核苷酸进行结构特异性结合的能力。这类化合物成员包括DNA和RNA适配子及其变体，所述变体包括但不限于镜像DNA和RNA(“Spiegelmers”)、肽核酸和要不然如上所述产生化学改性的核酸低聚体。此外，任何这些物质还可具有化学改性嘌呤和嘧啶的特征或可进行亲脂改性和/或PEGylate。参见M.Rimmele，Chembiochem.2003，4：963-71以及A.Vater和S.Klussmann，Curr.Opin.Drug Discov.Devel.2003，6：253-61，适配子技术的最近综述。应该意识到，所述第二类化合物的许多成员除了其对于目标分子的结构特异性亲和力外，对于推定的DNA或RNA序列具有序列特异性亲和力。
本文中称作“核酸酶”的第三类核酸基治疗药剂包括能够以序列特异性方式识别并且催化目标RNA分子的分裂的核酸。这类化合物包括锤头核酶、最小的锤头酶(“小酶”)、′10-23′脱氧核糖核酸酶(“DNA酶”)和类似物。如同反义物质和适配子分子一样，该类别包括已经产生化学改性的催化物质。
术语“药理学上可接受的盐”指的是生理学和药理学上可接受的本发明的化合物的盐，例如保持母体化合物的所需生物活性且不会对所述母体化合物产生不希望的毒物学效应的盐。
“蛋白质编码序列”或对特定多肽或肽进行“编码”的序列是核酸序列，所述核酸序列在处于适当调控序列控制下时在体外或体内被转录(对于DNA的情况)且被转译(对于mRNA的情况)成多肽。编码序列的边界由5′(氨基)端处的起始密码子和3′(羧基)端处的转译停止密码子确定。编码序列可包括，但不限于，来自原核或真核mRNA的cDNA、来自原核或真核DNA的染色体组DNA序列以及甚至合成的DNA序列。转录终止序列通常位于编码序列的3′位置处。
“重组病毒”意味着已经例如通过将异种核酸构造加入或插入粒子内产生基因改变的病毒。
如本文中使用地，术语“RNAi构造”是包括siRNA、发夹RNA以及可在体内进行分裂以形成siRNAs的其它RNA物质的通用术语。本文中的RNAi构造还包括能够产生在细胞中形成dsRNAs或发夹RNAs的转录本和/或可在体内转化成siRNAs的转录本的表达载体(也被称作RNAi表达载体)。
如本文中使用地，术语“转染”是本领域已公知的且意味着通过核酸介导的基因转移将核酸如表达载体引入受体细胞内。本文中使用的“转化”指的是细胞的基因型由于细胞摄入外源DNA或RNA产生改变且例如转化的细胞表达RNAi构造的工艺。当核酸构造能够由子细胞遗传时，细胞已经受到了核酸构造的“稳定转染”。“瞬时转染”指的是外源DNA不与转染细胞的基因组整合，如游离DNA被转录成mRNA且转译成蛋白质的情况。
如本文中使用地，术语“载体”指的是核酸分子，所述核酸分子能够输运已经与其链接的另一种核酸。一类载体是基因组整合载体或“整合载体“，所述载体可被整合入寄主细胞的染色体DNA内。另一类载体是游离载体，如能够进行染色体外复制的核酸。能够引导与其可操作地链接的基因表达的载体在本文中被称作“表达载体”。在本说明书中，“质粒”和“载体”可互换使用，除非上下文另有说明.在表达载体中，通常可从哺乳动物、微生物、病毒或昆虫基因中获得控制转录的调控元素。此外，还可包括通常由复制起点和选定基因提供的在寄主内进行复制从而有利于识别转化体的能力。可采用从病毒如逆转录病毒、腺病毒或类似物中获得的载体。
如本文中使用地，即使未具体指出，但术语“插入”意味着插入、注射、植入或以任何其它方式用药。术语“插入的(inserted)”意味着插入的(inserted)、注射的(injected)、植入的(implanted)或以任何其它方式用药的(administrated)。术语“插入(insertion)”意味着插入(insertion)、注射(injection)、植入(implantation)或以任何其它方式用药(administration)。相似地，术语“可插入”意味着可插入、可注射、可植入或以其它方式可用药。
渗透率是必要的相对术语。如本文中使用地，术语“不可渗透”旨在意味着涂层、层、膜、管道等使核酸基治疗药剂的释放速率降低了至少70％、优选至少80％且更优选90％至约100％。如本文中使用地，术语“可渗透”旨在意味着涂层、层、膜、管道等使核酸基治疗药剂的释放速率的降低程度不超过10％。术语“半渗透”意味着选择性地可渗透至少一种物质而不是其它物质。应该意识到，在某些情况下，膜可对于核酸基治疗药剂是可渗透地，且还可大体上控制药剂扩散或以其它方式通过膜的速率。因此，可渗透膜还可以是释放速率受限或释放速率受控的膜，且在某些情况下，这种膜的渗透率可以是控制装置的释放速率的其中一个最重要的特征。根据本发明的典型实施例，控释和缓释药物传输装置包括：包括治疗有效的量的核酸基治疗药剂的内部储库；所述药剂不可渗透通过的内管，所述内管具有第一端和第二端且覆盖所述内部储库的至少一部分，所述内管是尺寸稳定的；位于所述内管第一端处的不可渗透膜，所述不可渗透膜防止所述药剂通过所述内管的第一端离开所述储库；和位于所述内管第二端处的可渗透构件，所述可渗透构件允许所述药剂通过所述内管的第二端离开所述储库。美国专利No.6,375,972和美国专利申请No.10/096,877中描述了这些及其它适当装置，所述专利的整体内容在此作为参考被引用。
根据另一典型实施例，控释和缓释药物传输装置包括：包括治疗有效的量的核酸基治疗药剂的药物芯体；所述药剂可渗透通过的第一聚合物涂层；和所述药剂不可渗透通过的第二聚合物涂层，其中所述第二聚合物涂层覆盖所述药物芯体和/或所述第一聚合物涂层的表面积的一部分。例如在美国专利Nos.5,902,598中描述了这些及其它适当装置，所述专利的整体内容在此作为参考被引用。
根据另一实施例，一种用于提供核酸基治疗药剂的受控和持续用药的方法包括将本发明的控释和缓释药物传输装置插入所需位置处，所述方法可有效地获得所需的局部或全身生理学或药理学效应。
根据又一实施例，一种制造控释和缓释药物传输装置的方法包括制造包含核酸基治疗药剂的药物芯体、用可渗透聚合物涂覆所述药物芯体、并且将所述涂覆的药物芯体套在不可渗透的管道中。
本发明提供了缓释剂型和装置以进行核酸基治疗药剂的全身或局部传输。在优选实施例中，本发明提供了如在HIV(人类免疫缺陷病毒)、HPV(人乳头状瘤病毒)和细胞巨化病毒的治疗过程中治疗或降低病毒感染风险的方法和装置。特别优选的实施例提供了通过将目标针对细胞巨化病毒的核酸基治疗药剂传输至眼睛以治疗细胞巨化病毒视网膜炎的方法和装置。这种实施例中的药剂优选为福米韦生。
在其它优选的实施例中，本发明提供了用于抑制血管生成的方法和装置。特别优选的实施例提供了通过将与血管内皮生长因子结合的核酸基治疗药剂传输至眼睛而减少眼内血管生成从而例如治疗与年龄相关的黄斑性视力退化的方法和装置。
在一个实施例中，本发明涉及使用反义核酸减少与疾病相关的目标蛋白质的表达。这种反义核酸例如可作为表达质粒被传输，所述表达质粒在细胞中进行转录时产生至少与对与疾病相关的目标蛋白质进行编码的细胞的mRNA的唯一部分互补的RNA。另一种可选方式是，构造为寡核苷酸，所述寡核苷酸在体外产生且被引入细胞内时通过与mRNA和/或对与疾病相关的蛋白质进行编码的基因组序列杂交而抑制表达。这种寡核苷酸可选地产生改性以便抵抗内源核酸外切酶和/或核酸内切酶。用作反义寡核苷酸的典型核酸分子是DNA的氨基磷酸酯、phosphothioate和膦酸甲酯相似体(参见例如美国专利Nos.5,176,996；5,264,564；和5,256,775)。例如van der Krol等，(1988)Biotechniques 6：958-976；和Stein等(1988)，Cancer Res48：2659-2668已经评述了构造可用于核酸治疗的低聚体的通常方法。
在其它实施例中，本发明涉及使用RNA干扰(RNAi)实现目标基因抑制(knockdown)。RNAi构造可包括可特异性地阻滞目标基因表达的双链RNA。RNAi构造可包括等于或大体上等于目标核酸序列的dsRNA的长片段，或仅等于或大体上等于目标核酸序列的一定区域的dsRNA的短片段。
可选地，RNAi构造可包含核苷酸序列，所述核苷酸序列在细胞的生理条件下与要受到抑制的基因(“目标”基因)的mRNA转录本的至少一部分的核苷酸序列杂交。双链RNA仅需要与天然RNA充分相似以使得其具有诱发RNAi的能力。因此，本发明预想了可忍受由于基因突变、多态性位点或目标序列中的进化趋异而预期可能产生的序列改变的实施例。目标序列与RNAi构造序列之间可忍受的核苷酸不匹配数量可高达五分之一碱基对，但优选不高于十分之一碱基对。siRNA双链中心的不匹配是最关键的且可基本上破坏目标RNA的分裂。相反地，与目标RNA互补的siRNA链的3′端处的核苷酸对目标识别的特异性贡献不大。可通过本领域已公知的序列比较和比对算法(参见Gribskov和Devereux，Sequence Analysis Primer，StocktonPress，1991，且其内容在此作为参考被引用)并通过例如使用缺省参数的BESTFIT软件程序(例如University of Wisconsin GeneticComputing Group)中实施的Smith-Waterman算法计算核苷酸序列之间的百分比差异而优化序列一致性。抑制RNA与目标基因部分之间的序列一致性优选介于90％与100％之间。另一种可选方式是，RNA的双链区域可功能性地限定为核苷酸序列，所述核苷酸序列能够在400mMNaCl、pH为6.4的40mM PIPES和1.0mM乙二胺四乙酸(EDTA)中在50℃至70℃的温度下进行12至16小时的杂交并随后进行冲洗后与目标基因转录本进行可检测地杂交。
可通过单个自补RNA链或两个互补RNA链形成双链结构。可在细胞内部或外部对dsRNA的成形进行初始化。RNA的引入量可允许传输至少一个副本/细胞。双链材料的剂量越高(例如至少5、10、100、500或1000副本/细胞)，则可产生更有效的抑制作用，但更低的剂量对于特定应用情况也是有用的。
所述RNAi构造可以是“小干扰RNAs”或“siRNAs”。这些核酸的长度小于约50，且优选为约19-30核苷酸，更优选长度为约21-23核苷酸。siRNAs被认为补充了核酸酶复合体且通过与特异性序列配对而将复合体导引至目标mRNA。结果是，蛋白质复合体中的核酸酶使目标mRNA降解。在具体实施例中，21-23核苷酸siRNA分子包括3′羟基组。在某些实施例中，可通过例如在存在DICER酶的情况下对更长的双链RNAs进行加工而产生siRNA构造。在一个实施例中，使用了果蝇(Drosophila)体内系统。在本实施例中，dsRNA与从果蝇胚胎中获得的可溶提取物结合，由此产生结合物。该结合物被保持在使dsRNA被加工成约21至约23核苷酸的RNA分子的条件下。可利用本领域技术人员已公知的多种技术如凝胶电泳对siRNA分子进行纯化。另一种可选方式是，可利用非变性方法如柱色谱法、尺寸排出色谱法、甘油梯度过滤法和亲和纯化法纯化siRNAs。
可通过化学合成方法或通过重组核酸技术产生RNAi构造。受到处理的细胞的内源RNA聚合酶可在体内介导转录，或克隆的RNA聚合酶可用于进行体内转录。RNAi构造可包括磷酸盐-糖骨架或核苷酸的变体从而例如降低对细胞核酸酶的易感性、改进生物利用率、改进剂型特性和/或改变其它药物动力学性质。例如，天然RNA的磷酸二脂键可产生改性以包括至少一个氮或硫杂环原子。RNA结构的变体可适于允许进行特异性基因抑制同时避免对dsRNA产生一般响应。同样，碱基可产生改性以阻滞腺甙脱氨酶的活性。可通过酶法或通过部分/全部有机合成产生RNAi构造，可通过体外酶法合成或有机合成引入任何改性的核糖核苷酸。使RNA分子产生化学改性的方法可适用于使RNAi构造改性(参见例如Heidenreich等(1997)Nucleic Acids Res.25：776-780；Wilson等(1994)J Mol.Recog.7：89-98；Chen等(1995)Nucleic Acids Res.23：2661-2668；Hirschbein等(1997)AntisenseNucleic Acid Drug，Dev.7：55-61)。例如，RNAi构造的骨架可通过硫代磷酸脂、氨基磷酸酯、phosphodithioate、嵌合膦酸甲酯-磷酸二酯、肽核酸、包含低聚体或糖变体的5-丙炔-嘧啶(例如，2′-取代或2′-脱氧核苷，α构型等)产生改性。
在一些实施例中，siRNA分子的至少一条链可具有长约1至约6核苷酸的3′突出。3′突出优选长1-3核苷酸。在某些实施例中，一条链具有3′突出且另一条链是钝端的或也具有突出。对于每条链而言突出的长度可相同或不同。为了进一步增强siRNA的稳定性，可对3′突出进行稳定化以防止降解。在一个实施例中，RNA通过包括嘌呤核苷酸如腺苷或鸟苷核苷酸而进行稳定化处理。另一种可选方式是，可在不降低RNAi有效性的情况下容忍用改性的相似体取代嘧啶核苷酸，例如用2′脱氧嘧啶取代尿苷核苷酸3′突出。2′羟基的缺乏明显增强了组织培养介质中的突出对核酸酶的耐受力，且在体内也是有利的。
RNAi构造还可以长双链RNA的形式存在，所述长双链RNA进行细胞内消化以在细胞内产生siRNA序列。另一种可选方式是，RNAi构造可以发夹RNA的形式存在。如本领域中已公知地，可通过对细胞中的发夹RNAs进行加工而产生siRNAs。可外源性地合成或可通过在体内由RNA聚合酶III启动子进行转录而形成发夹RNAs。在例如Paddison等，Genes Dev，2002，16：948-58；McCaffrey等，Nature，2002，418：38-9；McManus等，RNA，2002，8：842-50；Yu等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2002，99：6047-52中描述了制造和使用发夹RNAs以在哺乳动物细胞中进行基因沉默的实例。优选在细胞或动物中利用遗传工程学技术对这种发夹RNAs进行处理以确保连续且稳定地抑制所需基因。
PCT申请WO01/77350描述了对转基因进行双向转录以在真核细胞中产生相同转基因的正义和反义RNA转录本。因此，在某些实施例中，本发明提供了具有下列独特特征的重组载体：其包括具有沿相对取向布置的两个交叠转录单元且位于所关注的RNAi构造的转基因侧部的病毒复制子，其中所述两个交叠转录单元由寄主细胞中的相同转基因片段产生正义和反义RNA转录本。
在另一实施例中，本发明涉及使用核酶分子，所述核酸性酶分子被设计以对mRNA转录本进行催化分裂从而防止mRNA的转译(参见例如于1990年10月4日公开的PCT国际公开W090/11364；Sarver等，1990，Science 247：1222-1225；和美国专利No.5,093,246)。尽管可使用在特异性位点识别序列处对目标mRNA进行分裂的任何核酶摧毁该特定mRNA，但优选使用锤头核酶。锤头核酶在与目标mRNA形成互补碱基对的侧区所指定的位置处使mRNAs分裂。唯一需要的是目标mRNA具有下列两个碱基序列：5′-UG-3′。锤头核酶的构造和产生是本领域已公知的且在Haseloff和Gerlach，1988，Nature，334：585-591中进行了更充分地描述。本发明的核酶还包括RNA核糖核酸内切酶(“Cech型核酶”)如在嗜热四膜虫中天然存在(公知为IVS或L-19 IVS RNA)且已经进行详细描述(参见例如Zaug等，1984，Science，224：574-578；Zaug和Cech，1986，Science，231：470-475；Zaug等，1986，Nature，324：429-433；University Patents Inc的公开国际专利申请No.W088/04300；Been和Cech，1986，Cell，47：207-216)的RNA核糖核酸内切酶。
在又一实施例中，本发明涉及使用DNA酶抑制目标基因的表达。DNA酶包括反义和核酶技术的一些机械特征。DNA酶被设计以使得它们与反义寡核苷酸非常相似地识别特定核酸序列；然而，与核酶非常类似地，它们具有催化性且使目标核酸产生特异性分裂。简言之，为了设计对目标核酸进行特异性识别和分裂的理想DNA酶，本领域的技术人员必须首先确定唯一(或接近唯一)的目标序列。序列优选是约18至22核苷酸的富含G/C的片段。较高的G/C含量有助于确保DNA酶与目标序列之间更强的相互作用。当合成DNA酶时，使得酶以信使RNA为目标的特异性反义识别序列被分开以使得其包括两条DNA酶臂，且DNA酶环被置于两条特异性酶臂之间。DNA酶的制造和用药方法可见于例如美国专利No.6,110,462中。
在某些实施例中，制备核酸基治疗药剂以从眼内、皮内、肌肉内、腹膜内或皮下位点进行缓释。例如，核酸基治疗药剂可配制成聚合物或水凝胶，可在使得所述聚合物或水凝胶保持适当尺寸稳定的体内位点处引入所述聚合物或水凝胶且使其局部化达至少几天的时期，且更优选达2至10周或更长。在其它实施例中，药剂可被设置在控释和缓释装置中，所述装置进一步可被插入体内某位置处，优选位于所述装置不可能从其插入的隔室发生迁移的位置处(通过其自身的定位或通过使用紧固所述装置的装置)。
本发明的一个方面提供了一种缓释药物传输装置，所述药物传输装置包括：包括一定量核酸基治疗药剂的内部药物芯体；和所述药剂不可渗透通过的尺寸稳定的内管，所述内管具有第一端和第二端且覆盖所述内部药物芯体的至少一部分。不可渗透构件可位于所述内管的第一端处，所述不可渗透构件防止所述药剂通过所述内管的第一端离开所述药物芯体，或另一种可选方式是，可渗透构件可位于所述内管的第一端处，所述可渗透构件允许所述药剂通过所述内管的第一端扩散离开所述药物芯体。可渗透构件位于所述内管的第二端处，所述可渗透构件允许所述药剂通过所述内管的第二端扩散离开所述药物芯体。
本发明的另一方面提供了一种缓释药物传输装置，所述药物传输装置包括：包括一定量核酸基治疗药剂的药物芯体；所述药剂可渗透通过的第一聚合物涂层；和所述药剂不可渗透通过的第二聚合物涂层，其中所述第二聚合物涂层覆盖所述药物芯体和/或所述第一聚合物涂层的表面积的一部分。
本发明的另一方面提供了一种缓释药物传输装置，所述药物传输装置包括：包括一定量核酸基治疗药剂的药物芯体；所述药剂可渗透通过的第一聚合物涂层和第二聚合物涂层，其中所述两个聚合物涂层是生物可蚀性的且以不同速率侵蚀。
本发明的又一方面提供了一种缓释药物传输装置，所述药物传输装置包括：包括一定量核酸基治疗药剂的药物芯体；所述药剂可渗透通过且覆盖所述药物芯体的至少一部分的第一聚合物涂层；所述药剂基本上不可渗透通过且覆盖所述药物芯体和/或所述第一聚合物涂层的至少一部分的第二聚合物涂层；和所述药剂可渗透通过且覆盖所述药物芯体和所述第二聚合物涂层的第三聚合物涂层，其中释放一定剂量的所述药剂达至少7天。
本发明的另一方面提供了一种缓释药物传输装置，所述药物传输装置包括：包括一定量核酸基治疗药剂的药物芯体；所述药剂可渗透通过且覆盖所述药物芯体的至少一部分的第一聚合物涂层；所述药剂基本上不可渗透通过且覆盖所述药物芯体和/或所述第一聚合物涂层的至少一部分的第二聚合物涂层；和所述药剂可渗透通过且覆盖所述药物芯体和所述第二聚合物涂层的第三聚合物涂层，其中所述药剂释放保持所述药剂的所需浓度达至少7天。
在上述实施例中，所述第三聚合物涂层不必要完全覆盖所述药物芯体和所述第二聚合物涂层。所述第三聚合物涂层可具有允许生物流体与所述第一聚合物涂层和/或第二聚合物涂层接触的开口或孔口的特征。
本发明的再一方面提供了一种缓释药物传输装置，所述药物传输装置包括：包括一定量核酸基治疗药剂的药物芯体；和不可蚀的聚合物涂层，所述聚合物涂层是所述药剂可渗透通过的且覆盖所述药物芯体且基本上无释放速率限制，其中释放一定剂量的所述药剂达至少7天。
本发明的又一方面提供了一种缓释药物传输装置，所述药物传输装置包括：包括一定量核酸基治疗药剂的药物芯体；和不可蚀的聚合物涂层，所述聚合物涂层是所述药剂可渗透通过的且覆盖所述药物芯体且基本上无释放速率限制，其中所述药剂释放保持所述药剂的所需浓度达至少7天。
本发明的再一方面提供了一种缓释药物传输装置，所述药物传输装置包括：包括一定量核酸基治疗药剂的药物芯体；所述药剂可渗透通过且覆盖所述药物芯体的至少一部分的第一聚合物涂层；所述药剂不可渗透通过且覆盖至少50％的所述药物芯体和/或所述第一聚合物涂层的第二聚合物涂层，所述第二聚合物涂层包括不可渗透膜和至少一个不可渗透圆盘；和所述药剂可渗透通过且基本上完全覆盖所述药物芯体、所述第一聚合物涂层的未涂覆部分和所述第二聚合物涂层的第三聚合物涂层，其中释放一定剂量的所述药剂达至少7天。
本发明的另一方面提供了一种缓释药物传输装置，所述药物传输装置包括：包括一定量核酸基治疗药剂的药物芯体；所述药剂可渗透通过且覆盖所述药物芯体的至少一部分的第一聚合物涂层；所述药剂不可渗透通过且覆盖至少50％的所述药物芯体和/或所述第一聚合物涂层的第二聚合物涂层，所述第二聚合物涂层包括不可渗透膜和至少一个不可渗透圆盘；和所述药剂可渗透通过且基本上完全覆盖所述药物芯体、所述第一聚合物涂层的未涂覆部分和所述第二聚合物涂层的第三聚合物涂层，其中所述药剂释放保持所述药剂的所需浓度达至少7天。
在任何上述实施例中，所述可渗透涂层可以是生物可蚀性的，且在这种实施例中，可渗透涂层的侵蚀可与所述核酸基治疗药剂的释放同时发生或在所述核酸基治疗药剂的释放之后发生。
本发明的再一方面提供了一种治疗与年龄相关的黄斑性视力退化和糖尿病性眼症的方法，所述方法包括将包括与血管内皮生长因子结合的核酸基治疗药剂的缓释药物传输装置插入需要这种治疗的病患眼中，其中释放一定剂量的所述药剂达至少7天。
本发明的再一方面提供了一种治疗与年龄相关的黄斑性视力退化和糖尿病性眼症的方法，所述方法包括将包括与血管内皮生长因子结合的核酸基治疗药剂的缓释药物传输装置插入需要这种治疗的病患眼中，其中所述药剂释放保持所述药剂的所需浓度达至少7天。
如本文中使用地，表达方式“保持药剂的所需浓度”指的是所需作用位点处药剂的所需浓度。对于旨在整个身体内具有全身活性的药剂而言，所需浓度通常是血浆中药剂的有效浓度，且在这种情况下该所需浓度指的是浆体浓度。当药剂旨在局部如眼内或体腔、器官或肿瘤内产生作用时，该所需浓度是眼内或该腔体、器官或肿瘤内药剂的有效浓度，且在这种情况下该所需浓度指的是相应的局部浓度。
可利用复合药(codrug)或前药(prodrug)以持续方式传输药物，所述药物包括本发明的核酸基治疗药剂。在某些实施例中，复合药和前药可适用于本文所述的药物传输装置的芯体或外层中。利用复合药和前药的缓释系统的实例可见于美国专利No.6,051,576中。该专利的整体内容在此作为参考被引用。在其它实施例中，可通过凝胶化、悬浮和本文所述的其它实施例包括所述复合药和前药。
如本文中使用地，术语“构成部分(constituent moiety)”指的是进行链接以形成本文所述的根据本发明的复合药的两个或多个药物活性部分中的一个部分。在根据本发明的一些实施例中，相同构成部分的两个分子进行结合以形成二聚物(所述二聚物可具有或不具有对称平面)。当术语“构成部分”根据上下文的意思指的是自由的非结合形式的部分时，该术语意味着与另一个药物活性部分结合以形成复合药之前或复合药已经进行水解从而去除两个或多个构成部分之间的键合之后的药物活性部分。在这种情况下，在结合前，构成部分在化学意义上与相同部分的药物学活性形式或其复合药相同。
如本文中使用地，术语“复合药”指的是与至少一个其它构成部分化学链接的第一构成部分，所述至少一个其它构成部分与所述第一构成部分相同或不同。单个构成部分在结合前重构成相同部分的药物活性形式或其复合药。构成部分可通过可逆化合键如酯、胺、碳酸盐、循环缩酮、硫酯、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸盐、黄原酸盐和磷酸酯键链接在一起，以使得它们在体内的所需位点处进行分离以使药物化合物的活性形式再生。
术语“前药”旨在包括在生理条件下转化成本发明的治疗活性药剂的化合物。制造前药的通用方法包括选定的部分如在生理条件下进行水解从而将前药转化成活性生物部分。在其它实施例中，通过寄主动物的酶活性转化前药。通常通过对生物活性部分进行化学改性而形成前药。例如在Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述了选定和制备适当前药衍生物的常规过程。
在某些实施例中，核酸基治疗药剂的释放具有全身效应。在其它实施例中，所述药剂的释放具有局部效应。从所述药物传输系统释放出的药剂量或剂量可以是治疗有效或次级治疗有效的量。
在一些实施例中，药物芯体或储库内的药剂量为至少0.05mg至约500mg、优选至少约0.5mg、30mg或50mg。在其它实施例中，药物芯体或储库内的药剂量为至少约2mg至约15mg，而在另外其它的实施例中，该量为约15mg至约100mg。在某些单独实施例中，释放治疗有效量或剂量的药剂达至少两周、至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少六个月和至少一年。
在一些实施例中，治疗有效的剂量为至少约30ng/天、30ug/天或300ug/天。在某些实施例中，血浆中所述药剂的所需浓度为约10-100ng/ml、约100-1000ng/ml或约20-200ug/ml。
在某些实施例中，所述装置长约1至30mm、优选约3mm、约5mm、约7mm或约10mm。在某些实施例中，装置直径为约0.5至5mm、优选约1mm、约2.5mm或约4mm。
在一些实施例中，可渗透构件包括选自交联聚乙烯醇、聚乳酸(PLA)、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚烯烃、聚氯乙烯、交联明胶剂、不可溶且不可侵蚀的纤维素、酰化纤维素、酯化纤维素、乙酸-丙酸纤维素、乙酸-丁酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸纤维素、乙酸-二乙基氨基乙酸纤维素、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯以及通过使聚阳离子和聚阴离子改性的不可溶胶原共同沉淀形成的微孔聚合物。在优选实施例中，可渗透构件包括交联聚乙烯醇、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物或聚己内酯。
在本发明的某些实施例中，所述可渗透构件可包括带正电的部分如氨基或季铵基以便调节核酸基治疗药剂从装置扩散出来的速率。
在某些实施例中，所述可渗透构件包括选自聚乙烯醋酸酯、交联聚乙烯丁酸酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚丙烯酸乙基己基酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇缩乙醛、塑化乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚乙酸乙烯酯、乙烯-氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯基丁醛、聚乙烯缩甲醛、聚酰胺、聚酰亚胺、尼龙、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化软尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(1，4′-异亚丙基二苯撑碳酸酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-反丁烯二酸二乙酯共聚物、硅酮橡胶、医用聚二甲基硅氧烷、乙烯丙烯橡胶、硅酮-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物和偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物。在优选实施例中，不可渗透构件包括聚酰亚胺、硅酮、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物或聚己内酯。
在一些实施例中，所述可渗透构件以管道形式存在。
在某些实施例中，所述第二聚合物涂层是尺寸稳定的管道。在一些实施例中，尺寸稳定的管道包括例如沿管道表面的一个或多个孔隙以获得所需的药物释放量。孔隙形状不限于任何具体形状，而可以是狭缝、圆孔形状或任何其它几何形状。
在一些实施例中，所述药物芯体包括药物学上可接受的载体。在某些实施例中，药物芯体包括0.1至100％的药物。在一个实施例中，所述药物芯体包括0.1至100％的药物、0.1至10％的硬脂酸镁和0.1至10％的聚乙二醇。此外或另一种可选方式是，所述药物芯体还可包括一个或多个带正电的载体。带正电的载体包括带电聚合物，优选为聚阳离子聚合物如脱乙酰壳多糖、聚乙烯亚胺、二乙氨乙基-葡聚糖(DEAE dextran)、多熔素、聚(Lys5-胱氨酸-Lys5)(Lys5-Cys-SS-Cys-Lys5)和类似物，所述物质与核酸基治疗药剂结合且调节释放速率。为此目的使用带电聚合物是本领域已公知的，例如美国专利No.6,645,525和M.L.Read等，J.Gene Med.2003，5：232-245中所述。适用于本发明的带电载体还包括，但不限于，生物多胺如精胺、亚精胺和腐胺，和阳离子两亲物质如DOTAP(1，2-二油酰基-3-三甲氨基丙烷)、DOTMA(N-[1-(2，3-二油酰氧)丙基)]-N，N，N-氯化三甲胺)、DDAB(双十二烷基二甲基溴化胺)、DC-胆固醇(3-β-[N-(N′，N′-二甲氨基乙基)氨甲酰基]胆固醇)和DODAP(1，2-二油酰基-3-三甲氨基丙烷)。使用带正电的脂质载体改进细胞转染DNA或RNA的效率是沿用已久的；参见例如在此作为参考被引用的美国专利No.6,670,393。带电载体还可被包括在本文所述的装置的可渗透层或构件内。
核酸基治疗药剂的任何药物上可接受的形式可用于实施本发明。药物上可接受的盐例如包括钠、钾、镁和钙盐以及硫酸盐、乳酸盐、乙酸盐、硬脂酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、马来酸盐和类似物。
本发明的药物传输装置可通过本领域已公知的任何用药途径为哺乳动物器官所使用。这种用药途径包括眼内用药、口服、皮下用药、肌肉内用药、腹膜内用药、鼻内用药、皮肤用药、包括颅内和硬膜内的脑内用药、包括踝、膝、髋、肩、肘、腰的关节内用药、直接进入肿瘤和类似用药途径。此外，可同时使用一个或多个装置，或内芯或储库中可包括一种以上药剂，或可在单个装置中设置一个以上储库。
为了进行全身释放，装置可被插入皮下、肌肉内、动脉内、鞘内或腹膜内。这种情况是装置要提供持续的全身水平且避免过早代谢时的情况。此外，这种装置可口服。
为了进行局部药物传输，可通过外科手术方式将所述装置植入所需作用位点处或附近。这种情况可能是本发明的装置用于治疗眼病、早期肿瘤、风湿和关节炎疾病以及慢性疼痛时的情况。
在某些实施例中，适用于核酸基治疗药剂的控释和缓释的装置及其制备方法包括用不可渗透构件密封所述装置的储库的至少一个表面，所述不可渗透构件能够支承其自重、具有尺寸稳定性、并且具有在其中接收药物芯体而不改变形状和/或保持其自身的结构整体性以使得扩散表面积不明显变化的能力，整个装置的制造过程得以简化且装置能够更好的传输药剂。
使用材料管在制造过程中保持药物储库使得明显更易于处理管道和储库，原因在于管道可充分支承其自重和储库的重量。因此，本发明所使用的管道不是涂层，这是因为涂层不能支承其自重。此外，该刚性结构允许使用吸入管道内的药物浆料，这使得能够制造更长的圆柱形装置。此外，由于这种装置相对易于制造，因此单个装置内可包括一个以上的储库，所述储库可选地包含一种以上药物。
在装置的使用过程中，由于药物储库的尺寸、形状或二者通常随着药物扩散离开装置而改变，因此保持药物储库的管道是足够坚固的或具有足够刚性以保持扩散面积从而使得从装置扩散出来的速率不会因为药物储库的尺寸或表面积的变化而产生明显改变。通过实例且并非限制地，确定管道是否具有足够刚性的典型方法是形成根据本发明的装置，并且测量药物随时间从装置扩散出来的速率。如果在任何特定时间与基于穿过装置的化学势梯度所预期的扩散速率相比，扩散速率的变化超过50％，则管道的形状已经改变且不具有足够刚性。另一个典型试验是目测观察当药物随时间扩散时的装置情况，观察管道已经部分或完全塌陷的迹象。
使用根据本发明的可渗透和不可渗透管道提供了对于反向流即返回装置的流的流阻。所述管道有助于防止大蛋白质溶解药物储库中的药物。此外，管道有助于防止氧化和蛋白质溶解，且限制了可能使储库的容纳物降解或受侵蚀的其它生物制剂的进入。
本发明预想了一种用于传输且保持至少一种核酸基治疗药剂的治疗量在病患眼内达延长时期的装置和方法。所述装置是包括至少一种核酸基治疗药剂的缓释药物传输装置，所述装置可保持核酸基治疗药剂的治疗有效的浓度在眼内达延长时期。所述方法包括将这种装置插入病患眼内或眼睛附近，以便将核酸基治疗药剂传输至视网膜。
本发明的装置可适于插入眼睛与眼睑，优选下眼睑，之间。在优选实施例中，所述装置可适于插入前房或后房内、视网膜下面、脉络膜内、或巩膜内或巩膜上。在另一实施例中，所述装置可适于插入泪小管内。在又一实施例中，所述装置可以是隐形眼镜或人工晶体，或所述装置可被包括在隐形眼镜或人工晶体内或附接到所述隐形眼镜或人工晶体上。
如本文中使用地，“缓释装置”或“缓释剂型”指的是以受控方式在延长的时期内释放药剂的装置或剂型。如本文中其它地方所讨论地，适用于本发明内管的缓释装置和剂型的实例可见于美国专利No.6,375,972、美国专利No。5,378,475、美国专利No.5,773,019和美国专利No.5,902,598中。这些专利的披露内容在此作为参考被引用。
在一个实施例中，本发明提供了一种适于插入病患眼内或眼睛附近的缓释药物传输装置，其中通过对(a)包括至少一种核酸基治疗药剂的内部含药芯体和(b)外部聚合物层进行共挤出成型加工而形成整体或部分药物传输装置。优选具有管形的外层对于药剂而言可以是可渗透的、半渗透的或不可渗透的。在某些实施例中，可通过在形成装置前使药剂与聚合物基体混和而形成含药芯体。在这种情况下，聚合物基体可对药剂的释放速率产生或不产生明显影响。外层、与含药芯体混和的聚合物或二者可以是生物可蚀性的。共挤出成型产物可分段成多个药物传输装置。所述装置可保持未涂覆以使得其相应端部是开口的，或装置可部分或完全涂覆有例如附加聚合物层，所述附加聚合物层对于药剂而言是可渗透的、半渗透的或不可渗透的。另一种可选方式是，芯体可挤出成型且通过如浸渍涂覆、膜涂覆、喷涂和类似方法添加聚合物层。
如共同待审的于2003年5月2日申请的美国专利申请10/428,214、于2003年11月13日申请的美国专利申请10/714,549以及于2003年9月11日申请的美国临时专利申请60/501947中更充分描述地，所述专利申请的整体内容在此作为参考被引用，可通过将聚合物材料输送至第一挤出成型装置、将至少一种药物输送至第二挤出成型装置、对包括聚合物材料和药物的质量体进行共挤出成型加工且使所述质量体形成至少一个共挤出成型药物传输装置而制造上述共挤出成型实施例，所述共挤出成型药物传输装置具有包括药物的芯体和包括聚合物材料的外层。在某些实施例中，输送至第二挤出成型装置的药物与至少一种聚合物混和。聚合物可以是生物可蚀性聚合物如聚乙酸乙烯(PVAC)、聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)或丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)。在某些实施例中，药物和至少一种聚合物以粉末形式混和。
外层对于设置在内部含药芯体内的药物而言可以是不可渗透的、半渗透的或可渗透的，且可包括任何生物相容性聚合物如聚己内酯、乙烯-乙酸乙烯共聚物(EVA)、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚亚安酯、尼龙或丙交酯乙交酯共聚物或任何这些物质的共聚物。在某些实施例中，可通过辐射使外层固化。在某些实施例中，外层包括可与内芯中所用的药物相同或不同的至少一种药物。
尽管可利用共挤出成型方法形成根据本发明的装置，但也可易于利用其它技术。例如，芯体可被浇注或注射入要不然具有本发明的一个或多个特征的预成型管道内。在某些实施例中，药物传输装置(通过任何可能技术形成的)以管状形式存在，且可分段成多个更短的产品。在某些实施例中，多个更短的产品可部分或完全涂覆有一个或多个附加层，所述附加层包括对于核酸基治疗药剂而言可渗透的层、对于该药物而言半渗透的层和生物可蚀性层中的至少一个层。附加层可包括任何生物相容性层，如聚己内酯、乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚亚安酯、尼龙或丙交酯乙交酯共聚物或任何这些物质的共聚物。
分别适于形成外层和内部含药芯体的材料有许多种。就这方面而言，美国专利6,375,972描述了适用于形成可插入的共挤出成型药物传输装置的材料，所述材料被包括以便尤其可用作外层和内部含药芯体的材料，所述专利在此作为参考被引用。用于本发明的某些实施例的材料被优选的原因在于所述材料具有可进行挤出成型而不会对所述材料的指定性质产生负面影响的能力。例如对于药物不可渗透的那些材料而言，选择材料以使得在通过挤出成型装置对所述材料进行加工时，所述材料是不可渗透的或保持不可渗透。相似地，生物相容性材料优选选择当完全构造药物传输装置时与病患的生物组织接触的材料。适当的材料包括聚己内酯、乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚乙二醇、聚乙烯醇(PVA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、丙交酯乙交酯共聚物、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚亚安酯、尼龙或其共聚物。在包括乳酸单体的聚合物中，乳酸可以是D-、L-或D-和L-异构体的任何混和物。
选择形成内部含药芯体的材料包括附加考虑因素。如本领域技术人员易于理解地，挤出成型装置通常包括一个或多个加热器和一个或多个螺钉驱动装置、活塞或其它产生压力的装置；挤出机的目的无疑是升高挤出材料的温度、流体压力或二者。当受到挤出机加工和挤出成型的材料中所包括的药物上活性的药物受到加热和/或暴露于升高的压力时，这可能存在困难。当药物本身被保持在聚合物基体中，且因此聚合物材料也在挤出机中与药物一起混和且受到加热和/或加压时，这种困难可能复杂化。可选择材料以使得当内部含药芯体被插入病患中时，所述芯体中的药物活性足以产生所需效应。此外，当药物在挤出时与用于形成基体的聚合物混和时，有利地选择形成基体的聚合物材料以使得基体不会破坏药物的稳定性。优选选择基体材料以使得扩散通过基体的过程对核酸基治疗药剂从基体释放出来的速率几乎没有或没有影响。
制造产品的材料可被选择以在药物传输装置的释放期间保持稳定。所述材料可选地被选择以使得，在药物传输装置已经释放核酸基治疗药剂达预定时间量后，药物传输装置就地产生侵蚀，即所述药物传输装置是生物可蚀性的。还可选择材料以使得，对于传输装置的所需寿命而言，材料是稳定的且不产生明显侵蚀，且材料的孔隙尺寸不发生改变。在基体与药物芯体一起使用的某些实施例中，基体是生物可蚀性的，而在其它实施例中基体不是生物可蚀性的。
内部含药芯体所选择的基体材料至少有两种功能：允许易于通过压缩、挤出成型、共挤出成型或一些其它工艺制造芯体；和抑制或防止芯体中的药物由于迁移进入生物分子的基体内而产生分解。内部含药芯体的基体材料抑制且优选防止酶、蛋白质和其它材料进入含药芯体内，所述酶、蛋白质和其它材料会在药物有机会从装置中被释放出来之前使药物溶解。当芯体为空时，基体可弱化并解体。随后，外层将从外部和内部受到水和酶的作用而产生降解。具有更高溶解度的药物优选进行链接以形成低溶解度缀合体；另一种可选方式是，药物可链接在一起以形成足够大或足够不可溶从而被保持在基体中的分子。
除了一种或多种核酸基治疗药剂和形成基体的聚合物之外，内部含药芯体可包括上述带正电的载体以及材料如脂质体(包括长链脂肪酸)和蜡、抗氧化剂，且在一些情况下包括释放改性剂(例如水或表面活性剂)。这些材料应该是生物相容的且在制造过程中保持稳定。在某些实施例中，活性药剂、聚合物和其它材料的混和物应该可在所需加工条件下进行挤出成型。形成基体的聚合物或使用的任何材料应该能够携载足够量的活性药剂从而在所需时期内产生治疗有效的作用。用作载体的材料还优选对于核酸基治疗药剂没有有害影响。
在某些实施例中，基体聚合物可被选择以使得药剂从基体被释放出来的速率至少部分地由药剂的物理化学性质而不是由基体的性质确定。另一种可选方式是，基体可被选择以使得其改变药剂的释放速率。例如，在核酸基药剂以多阴离子形式存在的情况下，基体可包括具有高于药剂的pKa的质子化基本部分、或季氮部分，所述季氮部分与多阴离子静电结合，由此减缓药剂的释放速率。在核酸基药剂以中性形式存在的情况下，基体可包括具有与药剂的pKa相对接近的pKa的酸性部分，其中基体用作多核苷酸脱质子化的缓冲剂且由此减缓了其从装置中释放出来的速率。此外，可通过添加酸或使用磷酸盐或其它缓冲剂改变基体的pH微环境，由此控制药剂的质子化状态及其从基体扩散出来的速率。在某些实施例中，基体材料被选择以使得药剂的缓释速率受到脱质子化速率的控制，以使得药剂扩散通过基体的速率对药剂从基体释放出来的速率几乎没有或没有影响。
在某些实施例中，药剂还可被包括在外层中。这可提供两阶段的释放过程，所述释放过程包括初始破裂过程以使得当这种系统被首先置于体内时，从外层释放出相当大部分的总的释放药剂。随后，从内部含药芯体释放出更多的药剂。外层中包括的药剂可不同于芯体中包括的药剂。
如本文所述的共挤出成型实施例的某些实例中所述，应该理解，多种材料可用于外层以获得不同释放速率曲线。例如，如前面提到的′972专利所述，外层可由可渗透或不可渗透的附加层围绕，或本身可由可渗透或半渗透的材料形成。因此，可利用′972专利中详尽描述的技术和材料为本发明的共挤出成型装置设置一个或多个外层。通过使用可渗透或半渗透材料，芯体中的药物可以多种速率释放。此外，即使被认为不可渗透的材料在某些情况下也会允许释放芯体中的药物或其它活性药剂。因此，外层的渗透率可有助于药剂随时间的释放速率，且可用作控制所采用装置随时间的释放速率的参数。
在某些实施例中，药剂在外层中的渗透率系数小于约1×10-10cm/s。在其它实施例中，外层的渗透率系数大于1×10-10cm/s，或甚至大于1×10-7cm/s。在某些实施例中，渗透率系数为至少1×10-5cm/8，或甚至至少1×10-3cm/s或至少1×10-2cm/s。
进一步地，装置可被分段成具有例如围绕内部含药芯体的不可渗透外层的装置，且每个部段可选地进一步涂覆有半渗透或可渗透层以控制通过其暴露端的释放速率。相似地，围绕装置的外层或一个或多个附加层可以已公知的速率产生生物侵蚀，以使得在特定时期后沿管道的一些或所有长度或在其一端或两端处暴露芯体材料。因此，应该意识到，通过对于围绕共挤出成型装置的外层和一个或多个附加层使用多种材料，所采用的装置的传输速率可受到控制以实现多种释放速率曲线。
如美国临时申请No.60/483,316中更充分描述地，某些实施例提供了聚合物药物传输系统(“聚合物系统”)，所述聚合物药物传输系统包括包含治疗有效量的药剂的内芯或储库(“内芯”)、对于所述药剂而言不可渗透、可忽略或部分可渗透的第一涂层且可选地包括对于所述药剂而言可渗透或半渗透的第二涂层。可选地还可使用附加层。
在某些实施例中，内部含药芯体具有生物相容性流体和生物相容性固体组分，其中生物相容性固体在生理流体中的溶解度比在生物相容性流体中的溶解度更低。生物相容性流体可以是亲水的、疏水的或两亲的；可以是聚合物或非聚合物。这种流体还可以是生物相容性油。在某些实施例中，生物相容性固体(如生物可蚀性聚合物)溶解、悬浮或弥散在生物相容性流体中(以形成“生物相容性芯体组分”)。至少一种药剂如核酸基治疗药剂也弥散、悬浮或溶解在生物相容性芯体组分中。
第一涂覆层围绕内芯、是不可渗透的、可忽略或部分可渗透的聚合物、并且可具有一个或多个扩散孔口或孔隙(“孔口”)的特征以进一步允许药剂从芯体扩散出系统。可通过内芯中基体的渗透率(如下所述)、药剂在生物相容性芯体组分中的溶解度、药剂在生物相容性芯体组分中的热力学活性、药剂从内芯至生物流体的势梯度、扩散孔隙的尺寸和/或第一或第二涂覆层的渗透率控制药剂从这种系统扩散出来的速率。
第一涂覆层包括至少一种聚合物且优选是生物可蚀性的，但另一种可选方式是，其可以是非生物可蚀性的。第一涂覆层覆盖至少部分但优选并非全部内芯表面，留下至少一个开口作为药剂可扩散通过的扩散孔口。如果使用第二涂覆层，则其可部分覆盖或基本上覆盖全部第一涂覆层和内芯，且所述第二涂覆层对于所述药剂而言的渗透率允许药剂扩散进入周围流体内。
除设置一个或多个扩散孔口外或另一种可选方式是，第一涂层可进一步包括在体内产生侵蚀的渗透率改性组分，或其可包括两种或多种不同聚合物(例如具有不同单体单元、不同分子量、不同交联程度和/或单体单元的不同摩尔比率)，至少一种所述聚合物是在体内产生侵蚀的渗透率改性组分，以使得在进行植入后，第一涂层本身能够变成对于活性药剂而言可渗透的状态。渗透率改性组分包括但不限于可溶于水的聚合物。在体内产生侵蚀的渗透率改性组分优选为聚乙二醇。例如，通过将20％的聚乙二醇添加到聚合物中使丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)涂层改性并且用改性聚合物涂覆包含1∶1白蛋白-丙交酯乙交酯共聚物的药物芯体导致装置比涂覆有未改性丙交酯乙交酯共聚物的相同装置提早数日开始释放白蛋白。
多种材料可适于形成本发明的这些实施例的涂覆层。优选的聚合物基本上不溶于生理流体中。适当的聚合物可包括天然存在或合成的聚合物。某些典型聚合物包括，但不限于，聚乙烯醇、交联聚乙烯醇、交联聚丁酸乙烯基酯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚丙烯酸乙基己基酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇缩乙醛、塑化乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚丁酸乙烯酯、聚乙烯醇缩甲醛、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化软尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(1，4-异亚丙基二苯撑碳酸酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-反丁烯二酸二乙酯共聚物、硅酮橡胶、医用聚二甲基硅氧烷、乙烯-丙烯橡胶、硅酮-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物和偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物。
如上所述，在应用的情况下，生物相容性芯体组分包括至少一种生物相容性固体(如生物可蚀性聚合物)，所述生物相容性固体至少部分溶解、悬浮或弥散在生物相容性聚合物或非聚合物流体或生物相容性油中。进一步地，生物相容性固体在生物相容性流体或油中的溶解度大于在生理流体中的溶解度，以使得当装置与生理流体接触时，生物相容性芯体组分产生沉淀或产生相变。内芯可作为凝胶被传输。所述内芯可优选作为颗粒或液体被传输，所述颗粒或流体在与水或生理流体接触时转变成凝胶。在一些实施例中，非聚合物流体可包括以酸形式存在的药剂。
在某些实施例中，生物相容性芯体组分的生物相容性流体是亲水的(如聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油(cremophor)、聚丙二醇、单油酸甘油酯和类似物)、疏水的或两亲的。在某些实施例中，所述流体可以是单体、聚合物或其混和物。如果使用的话，生物相容性油可以是芝麻油、miglyol或类似物。
在某些实施例中，可使用可注射流体，所述可注射流体在注射时产生相变且就地转化成凝胶传输工具。在某些实施例中，内芯中的至少一种聚合物可在暴露于生理流体时从含药液相转化成浸渍药剂的凝胶相。在美国专利Nos.4,938,763、5,077,049、5,278,202、5,324,519和5,780,044中描述了基于就地凝胶化成分的技术，所有所述专利可适于本发明的这种实施例，且每个所述专利的披露内容在此作为参考被引用。在某些实施例中，生物相容性芯体组分的生物相容性固体例如可以是，但不限于，丙交酯乙交酯共聚物。在某些实施例中，内芯是包含至少10％药剂，或优选超过50％药剂或更优选超过75％药剂的粘性膏体。
在某些实施例中，内芯包括就地凝胶化药物传输剂型，所述剂型包括：(a)一种或多种核酸基治疗药剂；(b)液体、半固体或蜡状聚乙二醇；和(c)溶解、弥散或悬浮在聚乙二醇中的生物相容性和生物可蚀性聚合物。所述剂型可选地还可包含添加剂如孔隙成型药剂(如糖、盐和水溶性聚合物)、上述带正电的载体和释放速率改性剂(如固醇、脂肪酸、甘油酯和类似物)。正如美国临时专利申请No.60/482,677中更详尽描述地，这种剂型在与水或体内流体接触时导致聚乙二醇与水产生交换，导致聚合物和药剂产生沉淀且随后形成包括药剂在内的凝胶相，所述专利的整体披露内容在此作为参考被引用。所述药剂随后在延长的时期内从凝胶扩散出来。
“液体”聚乙二醇是在20-30℃和环境压力下呈液态的聚乙二醇。在某些优选实施例中，液体聚乙二醇的平均分子量介于约200至约400amu之间。聚乙二醇可以是线性的或其可以是生物可吸收的分支聚乙二醇，如美国专利申请No.2002/0032298中所披露地。在某些其它可选实施例中，聚乙二醇可以是半固体或蜡状的，在所述情况下分子量将更大，例如为3,000至6,000amu。应该理解包括半固体和蜡状聚乙二醇的成分可能不易于进行注射，且因此可通过其它可选装置插入。
在某些实施例中，核酸基治疗药剂溶于聚乙二醇中，而在其它实施例中，药剂以固体颗粒形式弥散或悬浮在聚乙二醇中。在另外其它的实施例中，药剂可被封装或要不然包括在颗粒如微球体、纳米球体、脂质体、脂质球体、胶粒和类似物内，或其可与聚合物载体结合。任何这种颗粒优选直径小于约500微米，更优选小于约150微米。
溶解、弥散或悬浮在上面讨论的聚乙二醇剂型中的聚合物可以是可溶于聚乙二醇中或可与聚乙二醇混溶的任何生物相容性丙交酯乙交酯共聚物，且在水中的溶解度更低。所述聚合物优选是不溶于水的，且优选是生物可蚀性聚合物。包含丙交酯和乙交酯的聚合物的羧基末端可选地可通过例如酯化封端，且羟基末端可选地可通过例如醚化或酯化封端。聚合物优选是具有介于20∶80与90∶10之间，更优选介于50∶50与85∶15之间的丙交酯∶乙交酯摩尔比的丙交酯乙交酯共聚物。
术语“生物可溶性”与“生物可降解”同义且是本领域公知的。其包括例如本文中所述的在使用过程中降解的那些聚合物、成分和剂型。生物可降解的聚合物与不可生物降解的聚合物的不同之处通常在于前者可在使用过程中降解。在某些实施例中，这种使用包括体内使用，如体内治疗，且在其它某些实施例中，这种使用包括体外使用。通常，有助于生物降解性的降解包括使生物可降解聚合物降解成其组分亚单位，或例如通过生化过程将所述聚合物消化成为更小的非聚合物亚单位。在某些实施例中，可通过在存在体内的水和/或其它化学物质或二者兼有的情况下进行的酶化介导、降解作用产生生物降解。
本文中使用的术语“生物相容性的”和“生物相容性”是本领域已公知的且意味着所指的物质既不会本身对寄主(如动物或人类)产生毒性也不会以导致在寄主内产生毒性浓度的副产物(如单体或低聚体亚单位或其它副产物)、导致发炎或刺激或诱发免疫反应的速率产生降解(如果其降解的话)。被视作生物相容的任何物体成分不必要具有100％的纯度。因此，物体成分可包括99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％、75％或甚至更少的生物相容性药剂，所述生物相容性药剂例如包括本文所述的聚合物和其它材料和赋形剂，且仍然是生物相容的。
在某些实施例中，聚合物系统被注射或要不然插入生理系统(例如病患)内。在进行注射或其它插入时，聚合物系统将接触水或其它紧邻周围的生理流体，所述生理流体将进入聚合物系统并接触内芯。在某些实施例中，芯体材料可被选择以便产生降低(且由此允许控制)所述药剂从聚合物系统释放出来的速率的基体。
在优选的实施例中，药剂从聚合物系统释放出来的速率主要受到药剂在基体中的渗透率或溶解度的限制。然而，可通过多种其它性质或因素控制释放速率。例如，但不限于，可通过扩散孔口的尺寸、聚合物系统的第二涂覆层的渗透率、内芯的物理性质、内芯或所述芯体组分的溶解速率或药剂在紧邻聚合物系统周围的生理流体中的溶解度而控制释放速率。
在某些实施例中，药剂的释放速率可主要受到任何前述性质的限制。例如，在某些实施例中，可通过扩散孔口的尺寸控制或甚至主要限制药剂的释放速率。根据药剂的所需传输速率，第一涂覆层可仅涂覆内芯的小部分表面积以使药剂的释放速率更快(即扩散孔口相对较大)，或可涂覆内芯的大部分表面积以使药剂的释放速率更慢(即扩散孔口相对较小)。
为使释放速率更快，第一涂覆层可涂覆达约10％的内芯表面积。在某些实施例中，约5-10％的内芯表面积涂覆有第一涂覆层以使释放速率更快。
如果第一涂覆层覆盖至少25％的内芯表面积，优选至少50％的表面积，更优选至少75％或甚至大于85％或95％的表面积，则某些实施例可实现所希望的缓释。在某些实施例中，特别是当药剂易于溶于生物相容性芯体组分和生物流体的情况下，如果第一涂覆层覆盖至少98％或99％的内芯，则可实现优化缓释。因此，达但不包括100％的内芯的表面积的任何部分可涂覆有第一涂覆层以实现所需的药剂释放速率。
第一涂覆层可位于内芯上的任何位置处，所述位置包括，但不限于，内芯的顶部、底部或任何侧部。此外，所述第一涂覆层可位于顶部和侧部、或底部和侧部、或顶部和底部、或相对侧部，或顶部、底部或侧部的任意组合部位上。如本文中所述地，所述第一涂覆层还可覆盖内芯的所有侧部，同时留下相对较小的未覆盖区域作为孔口。在优选实施例中，内芯具有圆柱形形状，且第一涂覆层覆盖圆柱体侧部同时保持圆柱体端部不涂覆。例如通过涂覆的连续挤出成型或共挤出成型芯体的分段产生这种实施例。可渗透的盖或栓塞或可渗透的第二涂覆层，优选覆盖这些实施例的一端或更优选覆盖两端。
第一涂覆层的成分被选择以便允许进行上述控释。第一层的优选成分可根据如活性药剂、药剂的所需释放速率和用药模式的因素产生改变。活性药剂的特性是重要的，这是因为其分子尺寸可至少部分确定其释放进入第二涂覆层内的速率，如果使用第二涂覆层的话。
在某些这种实施例中，可通过第二涂覆层的渗透率降低药剂从内芯释放出来的速率。在某些实施例中，第二涂覆层对于药剂而言是可自由渗透的。在某些实施例中，第二涂覆层对于药剂而言是半渗透的。在某些实施例中，药剂在第二涂覆层中的渗透率系数小于约1×10-10cm/s。在其它实施例中，第二涂覆层中的渗透率系数大于1×10-10cm/s，或甚至大于1×10-7cm/s。在某些实施例中，第二层中的渗透率系数为至少1×10-5cm/s，或甚至至少1×10-3cm/s，或至少1×10-2cm/s。
在某些实施例中，内芯在聚合物系统插入生理系统后产生相变且转化成凝胶。相变可降低药剂从内芯释放出来的速率。例如，在至少部分内芯被首先设置为液体且转化成凝胶的情况下，生物相容性芯体组分的凝胶相对于药剂而言比对于液相而言渗透率更低。在某些实施例中，凝胶相的生物相容性芯体组分对于药剂而言比对于液相而言，渗透率降低了至少10％，或甚至至少25％。在其它实施例中，沉淀的生物相容性固体对于药剂而言比对于生物相容性流体而言，渗透率降低了至少50％，或甚至至少75％。在某些实施例中，内芯与生理流体的相互作用可改变药剂在芯体中的溶解度。例如，与和生理流体产生相互作用之前的情况相比，内芯对于药剂而言的溶解度降低了至少10％或甚至25％。在其它实施例中，溶胶相的溶解度降低了至少50％或甚至至少75％。
在某些实施例中，内芯的生物相容性固体和/或流体组分的溶解速率可影响药剂的释放速率。在某些实施例中，当生物相容性芯体组分产生侵蚀或溶解时，药剂的释放速率可增加。例如，少于约10％的生物相容性芯体组分可在约6小时的时期内产生侵蚀。这可在该时期内使药剂释放速率增加小于约10％。在某些实施例中，生物相容性芯体组分可更缓慢地产生侵蚀或溶解(例如在约24小时或甚至几天、周或甚至月的时期内小于约10％)。在某些实施例中，这种侵蚀过程可更快地发生(例如在约6小时的时期内大于约10％，在某些实施例中甚至在约6小时的时期内大于25％)。
在某些实施例中，通过药剂与芯体的生物相容性固体组分的比率(也被称作“载药量”)控制从内芯释放药剂的速率。通过改变载药量，可获得不同释放速率曲线。增加载药量可增加释放速率，对于更慢的释放曲线而言，载药量可小于10％，且优选小于5％。对于更快的释放曲线而言，载药量可大于10％，且优选大于20％，或甚至大于50％。
因此，根据本发明的药剂释放速率可主要受到任何上述性质或任何其它因素的限制。例如，但不限于，可通过扩散孔口的尺寸和/或位置、聚合物系统中的第一或第二涂覆层的渗透率或其它性质、内芯的物理性质、生物相容性芯体组分的溶解速率、药剂在内芯内的溶解度、药剂在紧邻聚合物系统周围的生理流体中的溶解度等控制释放速率。
在某些实施例中，涂覆层可与核酸基治疗药剂一起形成大体上均质的系统，通过使一种或多种适当单体与药剂混和、随后对单体进行聚合化以形成聚合物系统而形成所述系统。通过这种方式，药剂溶解或弥散在聚合物中。在其它实施例中，药剂混入液体聚合物或聚合物弥散物中且随后对聚合物进行进一步加工以形成本发明的涂层。适当的进一步加工可包括与适当的交联剂交联、使液体聚合物或聚合物弥散物进一步聚合化、与适当单体共聚、与适当的嵌段聚合物嵌段共聚等。进一步加工将药剂捕获在聚合物中以使得药剂悬浮或弥散在聚合物系统中。
本发明的另一个实施例提供了一种适于插入病患眼内或眼睛附近的缓释药物传输装置，其中所述药物传输装置包括：
(i)包括至少一种核酸基治疗药剂的内部药物芯体；
(ii)所述至少一种核酸基治疗药剂不可渗透通过的第一涂层，所述第一涂层其中具有一个或多个开口，所述至少一种核酸基治疗药剂可扩散通过所述开口，且所述第一涂层在体内流体中是大体上不溶且惰性的且可与身体组织相容；和
(iii)所述至少一种核酸基治疗药剂可渗透通过的一个或多个附加涂层，且所述附加涂层在体内流体中是大体上不溶且惰性的且可与身体组织相容；
其中所述不可渗透和可渗透涂层被设置在内芯周围以便当插入时产生所述至少一种核酸基治疗药剂从所述装置释放出来的恒定速率。美国专利No.5,378,475中披露了这种缓释装置。
尽管′475专利中所述装置的实施例解决了涉及药物传输的许多问题，但适用于涂覆内芯的聚合物通常相对较软且在生产均匀膜方面可能存在技术困难。当尝试涂覆具有边缘的非球形本体，如具有圆柱形形状的那些本体时，问题尤为突出。在这种情况下，必须应用相对较厚的膜以实现不间断且均匀的涂层，这使得装置体积明显增加。另一种可选方式是，可通过限制装置的内部体积容纳膜涂层增加的体积，但这限制了可传输的药物量，潜在地限制了效率和持续时间。
装置尺寸问题在设计用于插入眼内或眼睛附近的装置时极为重要。更大装置的插入和去除过程更为复杂，且相关地增加了并发症的风险、延长了复原或恢复时期且导致产生潜在的副作用。
前面提到的美国专利No.5,902,598通过将药物成分载入预成型壳体内而不是尝试涂覆药物芯体而提出了解决制造足够小以插入眼内或眼睛附近的装置的问题的解决方案，但该方法仍存在制造困难。具体而言，紧邻药物储库周围的不可渗透的内部涂覆层通常较薄使得壳体不能支承其自重。尽管从降低装置尺寸同时仍对药物储库进行密封的立足点考虑是有利的，但该较薄层的相对软弱性使得难以将药物装载在储库中。由于该较薄层不具有尺寸稳定性或结构强度以在不改变形状的情况下接收药物芯体的引入，因此必须使用相对较硬的药物或含药混和物以制造装置。将药物浆料载入不能保持其自身形状的内层内导致在制造过程中极难处理药物浆料与内层的结合过程而不损坏内层，这是因为内层产生塌陷且含药混和物流出的原因。为了说明，可用在塑料袋中填充水的任务进行类比。
如美国专利6,375,972中更充分地描述地，本发明的又一实施例通过提供缓释药物传输系统解决了这些问题，所述缓释药物传输系统包括内部储库和药剂不可渗透通过且覆盖至少部分药物芯体的内部管状覆盖层，所述内部储库包含包括至少一种核酸基治疗药剂的药物芯体。应该理解，本发明产生作用的前提是扩散通过可渗透层的过程比扩散通过不可渗透层的过程更快。
内部管形覆盖层被制成一定尺寸且由一定材料形成以使得其能够支承其自重，且具有第一端和第二端以使得管形覆盖层和两端限定出包含药物储库的内部空间。不可渗透构件位于第一端处，所述不可渗透构件防止核酸基治疗药剂通过第一端离开储库，且可渗透构件位于第二端处，所述可渗透构件允许核酸基治疗药剂通过第二端扩散离开储库。
这种实施例的药物储库占据了由装置的管形壁部及其末端限定出的空间。储库可填充有一种或多种流体药物芯体成分，所述流体药物芯体成分包括，但不限于，溶液、悬浮物、浆料、膏体或包含核酸基治疗药剂的其它非固体或半固体药物剂型。储库还可填充有包括至少一种核酸基治疗药剂的非流体(如胶浆、凝胶或固体)药物芯体。
在任何情况下，应该理解当核酸基治疗药剂随时间从装置中被释放出来时，随着药剂溶解掉而产生物理侵蚀的非流体药物芯体不再继续完全占据储库体积。申请人发现，具有尺寸稳定性且能够支承其自重的管道可在其中接收药物芯体，而不改变形状，且当药剂被释放时保持其结构整体性。由于储库由相对刚性的管形壳体限定，因此储库将保持其形状和尺寸，且因此药剂所扩散通过的装置区域的面积不发生改变。如下面的等式所述，恒定的扩散面积有利于实现恒定的药剂释放速率。
使用足够刚性材料的管道在制造过程中保持药物储库还使得明显更易于处理管道和储库，原因是即使当储库是非固体时，管道仍可充分支承其自重和储库重量。本发明所使用的预成型管道不是简单涂层，原因是涂层通常不能预成型且不能支承其自重。此外，这种实施例的刚性结构允许使用吸入管道内的浆料，这有利于制造更长的圆柱形装置。此外，由于根据这种实施例的装置相对易于制造，因此可选地包含一种以上药剂的一个以上的储库可被包括在单个装置内。
在本发明的使用过程中，尽管药物芯体的尺寸和/或形状可随着药剂的溶解和扩散离开装置而发生改变，但限定出药物储库体积的管道足够坚固或具有足够刚性以保持大体上恒定扩散面积，从而使得从装置扩散出来的速率大体上不会因为药物储库的尺寸变化而产生改变。通过实例且并非限制地，确定管道是否具有足够刚性的典型方法是形成根据本发明的装置，并且测量药剂随时间从装置扩散出来的速率。如果在任何特定时间与基于穿过装置的化学势梯度所预期的扩散速率相比，扩散速率的变化超过50％，则管道的形状已经改变且不具有足够刚性。另一个典型试验是目测观察当药剂随时间扩散时的装置情况，观察管道已经部分或完全塌陷的迹象。
使用根据本发明的可渗透和不可渗透管道提供了对于反向流即返回装置的流的流阻。所述管道有助于防止大蛋白质在核酸基治疗药剂离开药物储库之前与其结合、使其溶解或降解。此外，管道有助于防止氧化和蛋白质溶解，以及防止其它生物制剂进入储库且使容纳物降级。
应该理解，“储库”通常指的是装置用作容器意义上的装置的内部体积，且“芯体”通常指的是容器的容量。然而，在描述本发明的装置时，偶尔互换地使用术语“芯体”和“储库”，原因在于初始制造时，药物芯体和包含药物芯体的药物储库大体上是共同扩张的。然而，当装置在使用过程中传输核酸基治疗药剂时，固体药物芯体可逐渐发生侵蚀，且不再与包含所述固体药物芯体的药物储库共同扩张。
现在转到附图，图1示出了根据本发明的药物传输装置100的纵向剖视图。装置100包括外层110、内管112、储库或药物芯体114和内盖116。外层110优选是可渗透层，即外层对于储库114内包含的核酸基治疗药剂而言是可渗透的。盖116位于管道112的一端处。盖116优选由不可渗透材料形成，即盖对于储库114内包含的核酸基治疗药剂而言是不可渗透的。盖116被联接在内管112的端部118、120处，以使得盖和内管一起在管道中封闭出设置储库114的空间。内管112和盖116可独立形成并组装在一起，或内管和盖可形成单个、一体、整体式元件。
外层110至少部分，且优选完全围绕管道112和盖116，如图1所示。尽管外层110仅部分覆盖管道112和盖116，且具体而言覆盖装置100的相对端就足够了，但外层优选被形成以完全封套住管道和盖从而为装置提供结构整体性，且有利于进一步制造和处理，原因在于装置更不易于破裂和毁坏。尽管图1示出盖116具有与内管112的外径相同的外径，但盖的尺寸可略小于或略大于内管的外径，同时仍保持在本发明的这种实施例的精神和范围内。
如上所述，储库114位于内管112内部。第一端122接靠盖116，且受到盖的有效密封从而防止药剂扩散通过第一端。在与盖116相对的储库114的端部上，储库优选与外层110直接接触。如本领域的技术人员易于理解地，当核酸基治疗药剂从储库114内包含的非流体芯体中被释放出来时，芯体可收缩或要不然改变形状，且因此可能会不完全或直接接触位于与盖116相对的储库端部处的外层110。由于外层110对于储库114中的核酸基治疗药剂而言是可渗透的，因此药剂可沿第一流径124自由地扩散离开储库进入与储库的开口端紧密相邻的外层110的部分内。离开外层110的药剂可自由地沿流径126扩散离开外层且进入装置110所插入的组织或其它解剖结构内。可选地，可形成穿过内层112的孔眼以在储库114与可渗透外层110之间增加附加流径126。
图1仅示出了装置100的多个部件相对于彼此的相对位置，且为易于进行解释说明，图中示出了大致具有相同壁厚的外层110和内管112。为易于进行解释说明，层和壁部的厚度被放大且未按比例进行绘制。尽管外层110和内管112的壁部可具有大约相同的厚度，但在本发明的精神和范围内，内管的壁厚可比外层的壁厚明显更薄或更厚。此外，装置100优选具有圆柱形状，所述圆柱形状的横向剖面(未示出)将显示出装置的圆形横截面。尽管优选将装置100制成具有圆形横截面的圆柱体，但使盖116、核酸基治疗药剂储库114、内管112和/或外层110具有其它横截面，如卵形、椭圆形、包括正方形的矩形、三角形以及任何其它规则多边形或不规则形状也在本发明的范围内。此外，装置100可选地进一步包括位于与盖116相对的端部上的第二盖(未示出)，所述第二盖可用以有利于在制造过程中处理装置，且将包括至少一个通孔从而允许来自储库114的核酸基治疗药剂流动离开装置。另一种可选方式是，第二盖可由可渗透材料形成。
在装置适于被插入泪小管内的情况下，内管112、212或312可被制成一定尺寸以配合在泪小管内，且将优选被形成具有位于与盖116、242或316相对的端部处的领圈，所述领圈被制成一定尺寸从而置靠在泪点的外部上。应该理解，在本实施例中，可渗透外层110、210或310不需要覆盖整个装置，这是因为药剂释放将优选限于旨在保持处于小管外部的装置区域。
图2示出了根据本发明的这些实施例中的第二实例的装置200。装置200包括不可渗透的内管212、核酸基治疗药剂药物芯体214和可渗透栓塞216。装置200可选地且优选包括不可渗透外层210，所述外层210为装置增强了机械整体性和尺寸稳定性，且有助于制造和处理装置。如图2所示，药物芯体214位于内管212内部，布置方式与上述芯体114和内管112相似。栓塞216位于内管212的一端处，且在内管的端部218、220处被联接到内管上。尽管栓塞216可径向延伸超出内管212，如图2所示，但另一种可选方式是，栓塞可具有与内管大体上相同的径向延伸范围，或略小的径向延伸范围，同时仍落入本发明的范围内。由于栓塞216对于储库中包含的核酸基治疗药剂而言是可渗透的，因此核酸基治疗药剂可从储库自由地扩散通过栓塞。栓塞216因此必须具有至少与储库214的径向范围一样大的径向延伸范围，以使得离开储库的主要扩散路径230通过栓塞。在与栓塞216相对的内管212的端部上，内管仅由外层210封闭或密封，如下所述。可选地，可具有圆盘形式的不可渗透盖242位于与栓塞216相对的储库的端部处。当设置盖242时，所述盖和内管212可独立形成并组装在一起，或内管和盖可形成单个、一体、整体式元件。
当设置外管或层210时，除了与栓塞紧密相邻的限定出孔口224的区域之外，所述外管或层至少部分且优选完全围绕或封套住内管212、核酸基治疗药剂储库214、栓塞216和可选的盖242。在优选实施例中，孔口224是从装置外部通往栓塞216的孔眼或盲孔。由于外层210由对于储库214中的核酸基治疗药剂而言不可渗透的材料形成，因此与栓塞216相对的内管212和储库214的端部得到有效封闭，且不包括核酸基治疗药剂从储库流出的扩散路径。根据优选实施例，在紧邻栓塞216的位置处且在与储库214的端部222相对的栓塞端部238上形成形成孔口224。栓塞216和孔口224因此分别包括通过栓塞且离开装置200的扩散路径230、232。
尽管图2所示的实施例中的孔口224具有与内管212大致相同的径向延伸范围，但孔口的尺寸可更大或更小，如本领域的技术人员易于理解地。例如，代替在外层210的部分228、230之间径向地形成孔口224，这些部分228、230可移动至线226从而增加孔口224的面积。通过形成延伸以仅覆盖且因此密封栓塞216的一部分径向外表面240或不覆盖所述外表面的外层210，可进一步扩大孔口224，由此增加孔口224的总表面积从而包括栓塞的一部分或全部外表面积。
根据本发明的又一实施例，除了或者代替在紧邻栓塞的端部238的位置处形成孔口，装置200的孔口224可被形成位于紧邻栓塞216的径向外表面240的位置处。如图4所示，孔口224可包括径向延伸远离栓塞216的部分234、236。这些部分可包括未被外层210封套的栓塞216的较大的连续周向和/或纵向部分236，如图4下半部所示，和/或可包括多个较小的周向隔开的部分234，如图4上半部所示。有利地，将孔口224设置在紧邻栓塞216的径向外表面240的位置处作为栓塞的多个更小的开口234允许在孔口的部分发生阻塞的情况下核酸基治疗药剂有多条扩散离开装置200的其它可选路径。然而，更大的开口2 36受益于相对易于制造的优点，原因在于仅需要暴露栓塞216的单个区域从而形成孔口224。
根据本发明的又一实施例，栓塞216由不可渗透的材料形成且外层210由可渗透的材料形成。例如通过钻孔形成穿过内层212、盖242和栓塞216中的一个或多个的一个或多个孔眼，这允许核酸基治疗药剂通过外层210从储库214中被释放出来。根据另一实施例，栓塞216作为独立构件被去除，且可渗透外层210完全封套住内管212和盖242(如果设置的话)。因此，扩散路径230、232穿过外层210，且不需要独立孔口如孔口224。通过用外层或外管210完全封套住其它结构，为系统200提供了进一步的尺寸稳定性。进一步可选地，可保持栓塞216，且外层210也可封套住栓塞。
根据本发明的又一这种实施例，内管212由可渗透材料形成，外层210由不可渗透材料形成，且盖242由可渗透材料或不可渗透材料形成。可选地，可去掉盖242。如上所述，由于外层210对于储库214中的核酸基治疗药剂而言是不可渗透的，因此栓塞216、孔口224和可选的孔口234、236是核酸基治疗药剂离开装置200的唯一路径。
与上面结合装置100所述的方式相似地，所述装置200的形状可以是多种形状和几何结构中的任何形状和几何结构。此外，装置100和装置200可包括一个以上的储库114、214，所述一个以上的储库分别包括在一个以上的内管112、212内，所述多个储库可包括不同核酸基治疗药剂，或除核酸基治疗药剂外可包括眼用药剂如缩瞳药剂、β受体阻滞药或α促效药，用以扩散离开装置。在装置200中，可放置多个储库214以仅与单个栓塞216接靠，或每个储库214可具有用于该储库的专用栓塞。所述多个储库可被封套在单个外层110、210中，如本领域的技术人员易于理解地。
现在转到图3，图3示出了根据本发明的第三典型实施例的装置300。装置300包括可渗透外层310、不可渗透内管312、储库314、不可渗透盖316和可渗透栓塞318。孔口320使栓塞318与装置外部连通，如上面结合孔口224和栓塞216所述。内管312和盖316可单独成形并组装在一起，或内管和盖可形成单个、一体、整体式元件。设置可渗透外层310允许储库或药物芯体314中的核酸基治疗药剂除孔口320之外还流动通过外层，且因此有助于提高总传输速率。当然，如本领域的技术人员易于理解地，栓塞318的渗透率是药剂传输速率的主要调节因素且因此被选定。此外，可特定地选择具有粘结到下面的结构，即盖316、管道312和栓塞318上且保持整个结构在一起的能力的形成外层310的材料。可选地，可设置穿过内管312的一个或多个孔眼322以增加核酸基治疗药剂从储库314流出的流速。
为了使装置的有效寿命最大化，优选的剂型将是包含尽可能大量的活性药剂同时保持有效的溶解速率的那些剂型。通过实例，包含至少90％的非盐形式的核酸基治疗药剂的致密压缩固体是优选的药物芯体剂型。
可利用多种材料构造本发明的装置。唯一的要求是它们是惰性的、不产生免疫反应的且具有所需渗透率，如下文所述。
在另一实施例中，仅需要使用单个外层。图6示出了这种实施例，其中缓释装置(产品612)包括外层或外皮614和内芯616。
可适用于制造装置100、200、300和712的材料包括天然存在或合成的材料，所述材料可与体内流体和/或眼组织生物相容且基本上不溶于与所述材料接触的体内流体中。要避免使用迅速溶解的材料或高度溶于眼流体中的材料，这是因为外层110、210、310的溶解将影响药剂释放的恒定性以及系统在长时间内保持处于适当位置的能力。
与体内流体和眼组织生物相容且基本上不溶于与所述材料接触的体内流体中的天然存在或合成的材料包括但不限于：乙烯乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、交联聚乙烯醇、交联聚乙烯丁酸酯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚丙烯酸乙基己基酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇缩乙醛、塑化乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、乙烯-氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚丁酸酯、聚乙烯醇缩甲醛、聚酰胺、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、塑化聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化软尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯，聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(1，4′-异亚丙基二苯撑碳酸酯)、氯乙烯-反丁烯二酸二乙酯共聚物、硅酮橡胶、尤其是医用聚二甲基硅氧烷、乙烯-丙烯橡胶、硅酮-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物、偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物、金、铂、和(外科手术用)不锈钢。
具体而言，装置200的外层210可由任何上面列出的聚合物或任何其它聚合物制成，所述任何其它聚合物可与体内流体和眼组织生物相容，基本上不可溶于与所述材料接触的体内流体，且对于核酸基治疗药剂而言是可渗透的。
当内管112、212、312被选择以使得如上所述对于核酸基治疗药剂离开内芯或储库到达装置的邻近部分而言是不可渗透时，目的在于阻滞核酸基治疗药剂通过装置的那些部分，且因此限制核酸基治疗药剂从装置释放至外层和栓塞216和318的选定区域。
优选选择外层110的成分如聚合物以便允许进行上述控释。外层110和栓塞216的优选成分将根据如核酸基治疗药剂的特性、所需释放速率和注入或插入模式等因素发生改变。活性药剂的特性是重要因素，原因在于其决定了所需治疗浓度，且分子的物理化学性质是尤其影响药剂进入和通过外层110和栓塞216的释放速率的因素。
盖116、242、316对于核酸基治疗药剂的通过而言是不可渗透的且可覆盖一部分未被外层覆盖的内管。盖所使用的材料，优选为聚合物，的物理性质可基于其耐受随后的处理步骤(如加热固化)而不会导致装置产生形变的能力进行选择。可基于涂覆内管212的简易性选择不可渗透外层210的材料如聚合物。盖116和内管112、212、312可独立地由多种材料中的任何材料形成，所述多种材料包括聚四氟乙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙二醇(polyethylene alcohol)、高等级的乙烯乙酸乙烯酯(含9％的乙烯基)和聚乙烯醇(PVA)。栓塞216、318可由包括交联聚乙烯醇的多种材料中的任何材料形成，如下面所述。
装置的外层110、210、310和栓塞216、318必须与体内流体和组织生物相容、基本上不溶于将与所述材料接触的体内流体，且外层110和栓塞216、318必须对于核酸基治疗药剂的通过而言是可渗透的。
核酸基治疗药剂沿更低化学势的方向，即朝向装置的外表面进行扩散。在装置的外表面处重新达到平衡。当外层110或栓塞216、318的两侧上的条件保持恒定时，将根据菲克扩散定律建立核酸基治疗药剂的稳态通量。药剂通过扩散穿过材料的速率通常取决于药剂在所述材料中的溶解度以及壁厚。这意味着选择适当材料制造外层110和栓塞216将取决于要使用的特定核酸基治疗药剂。
可通过在下陷(sink)条件下实施的扩散池研究确定核酸基治疗药剂扩散通过本发明的聚合物层的速率。在下陷条件下实施的扩散池研究中，与供体隔室中的高浓度相比，药剂在受体隔室中的浓度基本上为零。在这些条件下，药剂的释放速率由下式确定：
Q/t＝(D·K·A·DC)/h
其中Q是药剂的释放量，t是时间，D是扩散系数，K是分配系数，A是表面积，DC是穿过膜的药剂浓度差，且h是膜厚度。
在药剂通过填充水的孔隙扩散通过层的情况下，不存在分配现象。因此，可从等式中去掉K。在下陷条件下，如果从供体侧进行的释放过程很慢，则DC值基本上恒定且等于供体隔室的浓度。因此，释放速率取决于膜的表面积(A)、厚度(h)和扩散率(D)。表面积是特定装置尺寸的函数，所述尺寸进一步取决于药物芯体或储库的所需尺寸。
因此，可由Q与时间的曲线斜率获得渗透率值。渗透率P可与扩散系数D相关，关系如下：
P＝(K·D)/h
一旦可渗透通过药剂的材料建立起渗透率，则可确定必须涂覆有药剂不可渗透通过的材料的药剂的表面积。这可通过逐渐减少可得表面积直至获得所需释放速率而得以实现。
例如在美国专利No.4,014,335中描述了适用作外层110和栓塞216、318的典型微孔材料，所述专利的整体内容在此作为参考被引用。这些材料包括但不限于交联聚乙烯醇、聚烯烃类或聚氯乙烯或交联明胶剂；尼龙、再生的、不可溶的、非侵蚀性的纤维素、酰化纤维素、酯化纤维素、乙酸-丙酸纤维素、乙酸-丁酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸纤维素、乙酸-二乙基氨基乙酸酯纤维素；聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯和通过使聚阳离子和聚阴离子改性的不可溶胶原共同沉淀形成的微孔聚合物。外层110和栓塞216、318优选采用交联聚乙烯醇。装置如盖116和内管112、212的优选不可渗透部分由聚四氟乙烯、乙烯-乙烯醇、聚酰亚胺或硅酮形成。
本发明的药物传输系统可通过本领域已公知的进行眼部植入的任何方法和装置被插入眼内或邻近眼睛的位置处。可同时使用一个或多个装置，或一种以上的药剂可被包括在内芯或储库中，或一个以上的储库可被设置在单个装置中。
旨在插入眼内如玻璃体室内的装置可在完成治疗后永久保持在玻璃体内。这种装置可提供核酸基治疗药剂的缓释达数天至超过5年的时间。在某些实施例中，至少一种药剂的缓释可持续一月或多月，或甚至大于一年或多年的时间。
当制备这种装置以插入眼睛的玻璃体内时，装置优选沿任何方向都不超过约7毫米。因此，图1和图2所示的圆柱形装置优选不超过高7毫米或直径3毫米，且更优选直径小于1mm且最优选直径小于0.5mm。内管112、212的优选壁厚在约0.01mm至约1.0mm范围内。外层110的优选壁厚在约0.01mm至约1.0mm范围内。外层210的优选壁厚在约0.01mm至约1.0mm范围内。本发明的多个实施例的内部含药芯体优选包含高比例的核酸基治疗药剂，从而使装置中包含的药剂量最大化且使药剂释放的持续时间最大化。因此，在一些实施例中，药物芯体可全部包括以晶体或无定形形式存在的一种或多种核酸基治疗药剂。
如上所述，核酸基治疗药剂可以中性形式存在，或其可以药物上可接受的盐、复合药或前药的形式存在。在核酸基治疗药剂包括小于100％的芯体的情况下，可存在的适当添加剂包括，但不限于，聚合物基体(如为了在使用过程中控制溶解速率或保持芯体形状)、粘合剂(如为了在装置制造过程中保持芯体整体性)和附加的药理学药剂。
在一些实施例中，内芯是固体的且被压缩至可行的最高密度从而使包含的药剂量最大化。在其它可选实施例中，药物芯体可不是固体的。非固体形式包括，但不限于，胶浆、膏体、浆料、凝胶、溶液和悬浮液。应该理解，药物芯体可以一种物理状态被引入储库中且随后呈现另一种状态(例如可引入熔融状态的固体药物芯体，且可引入冷冻状态的流体或凝胶状药物芯体)。
尽管根据有效药剂量的优选范围和优选层的优选厚度对本发明的上述实施例进行了描述，但这些优先选择并不旨在限制本发明。如本领域的技术人员易于理解地，优选的量、材料和尺寸取决于用药方法、所使用的有效药剂、所使用的聚合物、所需释放速率和类似因素。同样，除上述因素以外，所需释放速率和释放持续时间还取决于多种因素，如治疗的疾病状态、病患的年龄和状况、用药途径和本领域的技术人员易于理解的其它因素。
从前面的描述中，本领域的技术人员可易于确定本发明的关键特征，且可在不偏离本发明的精神和范围的情况下对本发明作出多种改变和/或变型以使其适于多种使用情况和条件。因此，这些改变和/或变型适当地、合理地且旨在位于下列权利要求的全部等效范围内。
在此提到的所有出版物和专利的整体披露内容在此作为参考被引用，如同对每个单独出版物或专利进行特定且单独的说明从而作为参考引用所述出版物或专利一样。

Claims (25)

1、一种控释和缓释药物传输装置，所述控释和缓释药物传输装置包括：
(a)包括一定量核酸基治疗药剂的内部药物芯体，和
(b)部分覆盖所述芯体的第一聚合物涂层，
其中所述聚合物涂层对于所述治疗药剂而言是不可渗透的。
2、根据权利要求1所述的药物传输装置，进一步包括至少覆盖所述第一聚合物层未覆盖的所述芯体部分的第二聚合物涂层，其中所述第二聚合物涂层对于所述治疗药剂而言是可渗透的。
3、根据权利要求2所述的药物传输装置，其中所述第二聚合物层位于所述芯体与所述第一聚合物层之间。
4、根据权利要求2所述的药物传输装置，其中所述第一聚合物层位于所述芯体与所述第二聚合物层之间。
5、一种控释和缓释药物传输装置，所述控释和缓释药物传输装置包括：
(a)包括一定量核酸基治疗药剂的内部药物芯体，
(b)所述药剂不可渗透通过的内管，所述内管具有第一端和第二端且覆盖所述内部药物芯体的至少一部分，所述内管是尺寸稳定的，
(c)位于所述内管第一端处的不可渗透构件，所述不可渗透构件防止所述药剂通过所述内管的第一端离开所述药物芯体，和
(d)位于所述内管第二端处的可渗透构件，所述可渗透构件允许所述药剂从所述药物芯体扩散通过所述内管的第二端。
6、一种控释和缓释药物传输装置，所述控释和缓释药物传输装置包括：
(e)包括一定量核酸基治疗药剂的内部药物芯体，
(f)所述药剂不可渗透通过的内管，所述内管具有第一端和第二端且覆盖所述内部药物芯体的至少一部分，所述内管是尺寸稳定的，和
(g)位于所述内管的第一端和第二端处的可渗透构件，所述可渗透构件允许所述药剂从所述药物芯体扩散通过所述内管的第一端和第二端。
7、一种控释和缓释药物传输装置，所述控释和缓释药物传输装置包括：
(a)包括一定量核酸基治疗药剂的药物芯体，
(b)所述药剂可渗透通过的第一聚合物涂层，和
(c)所述药剂不可渗透通过的第二聚合物涂层，
其中所述第二聚合物涂层覆盖所述药物芯体和/或所述第一聚合物涂层的表面积的一部分。
8、一种控释和缓释药物传输装置，所述控释和缓释药物传输装置包括：
(a)包括一定量核酸基治疗药剂的药物芯体，和
(b)所述药剂可渗透通过的第一聚合物涂层和第二聚合物涂层，
其中所述两个聚合物涂层是生物可蚀性的且以不同速率发生侵蚀。
9、一种控释和缓释药物传输装置，所述控释和缓释药物传输装置包括：
(a)包括一定量核酸基治疗药剂的药物芯体，
(b)所述药剂可渗透通过且覆盖所述药物芯体的至少一部分的第一聚合物涂层，
(c)所述药剂不可渗透通过且覆盖所述药物芯体或所述第一聚合物涂层的至少一部分的第二聚合物涂层，和
(d)所述药剂可渗透通过且覆盖所述药物芯体和所述第二聚合物涂层的第三聚合物涂层，
其中释放一定剂量的所述药剂达至少7天。
10、一种控释和缓释药物传输装置，所述控释和缓释药物传输装置包括：
(a)包括一定量核酸基治疗药剂的药物芯体，
(b)所述药剂可渗透通过且覆盖所述药物芯体的至少一部分的第一聚合物涂层，
(c)所述药剂不可渗透通过且覆盖所述药物芯体或所述第一聚合物涂层的至少一部分的第二聚合物涂层，和
(d)所述药剂可渗透通过且覆盖所述药物芯体和所述第二聚合物涂层的第三聚合物涂层，
其中所述药剂释放保持所述药剂的所需浓度达至少7天。
11、一种控释和缓释药物传输装置，所述控释和缓释药物传输装置包括：
(a)包括一定量核酸基治疗药剂的药物芯体，和
(b)不可蚀的聚合物涂层，所述聚合物涂层是所述药剂可渗透通过的且覆盖所述药物芯体且基本上无释放速率限制，
其中释放一定剂量的所述药剂达至少7天。
12、一种控释和缓释药物传输装置，所述控释和缓释药物传输装置包括：
(a)包括一定量核酸基治疗药剂的药物芯体，和
(b)不可蚀的聚合物涂层，所述聚合物涂层是所述药剂可渗透通过的且覆盖所述药物芯体且基本上无释放速率限制，
其中所述药剂释放保持所述药剂的所需浓度达至少7天。
13、一种控释和缓释药物传输装置，所述控释和缓释药物传输装置包括：
(a)包括一定量核酸基治疗药剂的药物芯体，
(b)所述药剂可渗透通过且覆盖所述药物芯体的至少一部分的第一聚合物涂层，
(c)所述药剂不可渗透通过且覆盖至少50％的所述药物芯体和/或所述第一聚合物涂层的第二聚合物涂层，所述第二聚合物涂层包括不可渗透膜和至少一个不可渗透圆盘，和
(d)所述药剂可渗透通过且覆盖所述药物芯体、所述第一聚合物涂层的未涂覆部分和所述第二聚合物涂层的第三聚合物涂层，
其中释放一定剂量的所述药剂达至少7天。
14、一种控释和缓释药物传输装置，所述控释和缓释药物传输装置包括：
(a)包括一定量核酸基治疗药剂的药物芯体，
(b)所述药剂可渗透通过且覆盖所述药物芯体的至少一部分的第一聚合物涂层，
(c)所述药剂不可渗透通过且覆盖至少50％的所述药物芯体和/或所述第一聚合物涂层的第二聚合物涂层，所述第二聚合物涂层包括不可渗透膜和至少一个不可渗透圆盘，和
(d)所述药剂可渗透通过且覆盖所述药物芯体、所述第一聚合物涂层的未涂覆部分和所述第二聚合物涂层的第三聚合物涂层，
其中所述药剂释放保持所述药剂的所需浓度达至少7天。
15、根据权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述第一聚合物涂层包括聚酰亚胺、硅酮、聚乳酸、乳酸与乙醇酸的共聚物或聚己内酯。
16、根据权利要求2-4中任一项所述的装置，其中所述第二聚合物涂层包括交联聚乙烯醇、聚乳酸、乳酸与乙醇酸的共聚物或聚己内酯。
17、根据权利要求2-4中任一项所述的装置，其中所述第二聚合物涂层进一步包括聚乙二醇。
18、根据权利要求16所述的装置，其中所述第二聚合物涂层进一步包括聚乙二醇。
19、根据权利要求1-14中任一项所述的装置，其中所述核酸基治疗药剂是适配子。
20、根据权利要求1-14中任一项所述的装置，其中所述核酸基治疗药剂是核酶。
21、根据权利要求1-14中任一项所述的装置，其中所述核酸基治疗药剂是反义药剂。
22、根据权利要求1-14中任一项所述的装置，其中所述核酸基治疗药剂是小抑制RNA。
23、根据权利要求19所述的装置，其中所述核酸基治疗药剂是pegaptanib。
24、根据权利要求20所述的装置，其中所述核酸基治疗药剂是AngiozymeTM。
25、根据权利要求21所述的装置，其中所述核酸基治疗药剂选自福米韦生、alicaforsen、oblimersen、AffinitacTM和Oncomyc-NGTM。
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