CZ301103B6 - Sestava pro implantaci a zavedení tuhého nebo polotuhého prostredku do presného depotního místa organismu - Google Patents

Abstract

Zavedení tuhého prostredku (1, 9) nebo polotuhého prostredku (18) do presného depotního místa organismu se provádí takovým zpusobem, že uvedený prostredek (1, 9 nebo 18) muže po urcitou dobu zustat v uvedeném míste. Sestava zahrnuje první invazivní zarízení (6, 7, 11, 50) pro zprístupnení depotního místa a druhé zarízení (2, 3, 13, 14) obsahující cást, jenž má být umístena do pacientova tela, pricemž druhé zarízení (2, 3, 13, 14) je oddeleno od prvního zarízení (6, 7, 11, 50).

Description

Sestava pro implantaci a zavedení tuhého nebo polotuhého prostředku do přesného depotního místa organismu

Vynález se týká léčebného postupu k umožnění cíleného léčeni netekutými galenickými prostředky a sestavy k implementaci takových prostředků.

Dosavadní stav techniky

Jsou známy přednosti použití místního ošetření nebo podání účinné látky (PA), jelikož účinná látka se tak dostává přímo na místo svého působení. Naproti tomu orální nebo parenterální podá15 vání léčiva a jeho systemické rozptýlení nepřináší v některých případech uspokojivé výsledky. Dokonce i v případech, kdy jde o obecné a systemické léčení, zejména v případě léčiv s retardovaným účinkem, se usiluje o zavedení, neboli implementaci, léčiva do místa jeho působení.

Kromě zlepšení místní účinnosti umožňuje místní ošetření v rámci všeobecného léčení především zmenšit dávky a vedlejší účinky obzvláště vázané na účinné látky v místech organismu, kde je jejich přítomnost buď zbytečná nebo žádoucí.

Místní podávání léčiva umožňuje tedy zlepšit léčebné působení prostředku za současného snížení obecné toxicity a nebezpečí systemických účinků.

Prvními formami neparenterálního místního podání byly formy zevní aplikace na pokožku, do očí, do nosních dutin, plic, nebo také střev nebo rekta. Je-li místo aplikace prostředku obtížněji dostupné nebo vyžaduje-li invazivnější formu a má-li se ošetření opakovat, nebo je dokonce chronické, pak i když je výhoda zacílení známá, naráží takové podání na obtížnost vzhledem k nepohodlnosti opakovaného léčebného výkonu.

Na druhé straně jsou známy výhody použití prostředku s prodlouženým nebo s retardovaným účinkem, který umožňuje v jediném podání dodat nemocnému jeho lék na několik dní, týdnů nebo měsíců.

Výhodou retardované formy je skutečnost, že dodržování léčebného režimu nezávisí již na nemocném nebo na pečovatelském personálu, ale na přípravku. Tento prodloužený účinek zlepšuje pacientovo pohodlí, neboť pacient se již nemusí o léčbu starat a dostává pravidelnou dávku trvale a nezávisle na léčebné péči.

Vývoj retardovaných forem vedl pracovníky v oboru k úvaze o jejich místním používání zejména ve shora zmíněných případech, kde je ošetřované místo obtížně přístupné. Retardovaná forma tedy umožňuje vyhnout se opakovanému podávání nebo dokonce chirurgickému zákroku. Jsou tedy možné významné místní koncentrace léčiv po prodlouženou dobu bez významných syste45 mických dávek, avšak s menším počtem vedlejších účinků. Toto řešení je obzvlášť vhodné pro produkty iychle metabolizované nebo mající krátký poločas životnosti, jsou-li podávány systetnickým způsobem.

U vnitřních orgánů se rovněž počítá s cílenou a prodlouženou léčbou, jako jsou intraartikulámí a periartikulámí injekce retardovaných kortikoidů. Rakoviny a zejména tuhé nádory jsou velmi vhodné pro tyto místní formy, které umožňují snížit celkové injektované dávky cytotoxických nebo antineoplastických sloučenin při zvyšování koncentrace v ošetřovaných nádorových oblastech. Tak je možné zabránit těžkým vedlejším účinkům tohoto typu léčby.

-1CZ 301103 Bó

Matrix Pharmaceutieal navrhuje použití retardovaného prostředku na bázi kolagenu k intratumorálním injekcím (IntraDose CDDP-Cisplatin). Tento prostředek se podává v případě rakoviny nebo kožních lézí pomoci injekční stříkačky o objemu 3 ml, případně pomocí bioptické jehly pro méně přístupná místa. V případě tekuté viskózní látky může objem dosáhnout 2 ml, je však omezen na místa snadno dostupná (povrchová) nebo na ošetření po chirurgickém zákroku.

Ve francouzském patentovém spise 2 497 661 (MITSUI, JP 562 737) je popsán polvaktid-polyglykolid (PLGA) ve formě malé tyčinky nebo jehly pro místní podání, která umožňuje přímou implantaci do oblasti nebo orgánu uvnitř organismu a například do nádorové oblasti před odnětím i o nebo po odnětí nádoru.

Gliadel (Guilford) popisuje prostředek na bázi polyanhydridu ve formě oplatky obsahující Carmustin, která se může například přikládat ve chvíli chirurgického zákroku v místě mozkového nádoru (glioblastomu).

V současné léčebné technologii je ošetřování zaměřené na interní orgány ještě často vázáno na závažné chirurgické zákroky. Tyto postupy využívají prodloužené účinku prostředku, nelze je však jednoduše opakovat.

Praktikují se také zásady chemicko-embolizační, které spočívají v tom, že se do žil injektují suspenze (mikrokuliček), gelů nebo rosolů s jejich rozpouštědly, které by mohly ucpávat vyživovací průchod cévami a uvolňovat účinné látky v úrovni nádoru. Okluze se dosáhne uložením po vymizení nosiče injekce. Tento způsob používá k zavádění tekutiny do žíly transluminálních perkutánních angioplastických katétrů.

S místním použitím retardovaných forem se počítá rovněž v určitých tělních dutinách a v přístupnějších místech organismu.

Systémem Ocusert® (Alza) je oční pružná a oválná vložka, kterou tvoří zásobník s trvalým uvolňováním mající membránu z ethylenvinylacetátového kopolymerů, kteiý může obsahovat například pilokarpin.

Toto zařízení se vloží do spojivkového váčku a uvolňuje produkt podle profilu nulového řádu. Zpožděná forma umožňuje snižovat specificky potřebnou dávku pro stejný účinek na oční tlak.

Léčebná účinnost pilokarpinu při léčení glaukomu je tak 8 až lOx lepší při využití retardované formy v porovnání s očními kapkami.

V americkém patentovém spise číslo 3 545 439 se popisuje intravaginální retardovaná forma tvořená prstencem ze silikonového elastomeru, který uvolňuje účinnou látku po dobu několika měsíců.

V tomto případě umožňuje místní retardované uvolňování účinné látky ve vaginální sliznicí dosáhnout spolehlivého účinku (antikoncepce).

Léčivo, které popsal Bukh Meditee (zveřejněná mezinárodní patentová přihláška WO 89/03232), umožňuje zavést do tělní dutiny účinnou látku ve formě retardované matrice nízce penetrovatelné vodou.

Retardovaná forma prostředku dodává tak účinné látky v místní úrovni po dobu uložení prostřed50 ku. Popisuje se například katétr zavedený do močové trubice a ústící do močového měchýře spojený s retardovanou formou antibiotika zabraňující zánětu močových cest.

V tekuté formě o velkém objemu by mohlo být použito některých stávajících postupů k místnímu injektování. Pokud jde o intrauretrální techniky, vyvinul například C. R. BARD prostředek (Transurethal delivery Kit), což je injekční stříkačka obsahující roztok kolagenu v glutaraldehyCZ 301103 B6 du, který může být snadno injektován pod sliznici v objemech 2,5 až 7,5 ml a který vytváří implantáty bez účinné látky v rámci plastiky proti inkontinenci.

Vývoj cévních intraluminálních systémů vedl k realizaci katétru umožňujících uvolňovat účinné látky přímo v místě až do vzdálených míst. Na rozdíl od katétrů jednoduše otevřených k uvolňování kapaliny, může být místního podávání dosaženo katétrem s dvojitým balonetem nebo porézním katétrem s řadou perforací. Toto místní řešení je však omezeno na dobu zavedení katétrů. Tlak roztoku, potřebný k proniknutí stěnou, rovněž představuje problém se snášenlivostí.

ίο V případě tekutých roztoků je možno získat skutečně místní injekci ve stěně pomocí injekčního systému spojeného s balonetem (Intervential Technologies) nebo katétrů s vyjímatelnou jehlou (Bavarian Medical Technologies). Aplikace léčiva těmito okamžitými tekutými formami nemá však dosti retardované působení.

Část zařízení může zůstat v místě a přesto být spojena s retardovanou formou. To je případ takzvaných „stentů“, používaných například v cévní plastice k zabránění restenózy, které mohou být potaženy vrstvou obsahující účinnou látku s retardovaným účinkem. Jde tedy o dva problémy: prvním je vhodnost uvolňovaného léčiva pro specifický proces „potahování“ a druhým je omezení celkové dávky velikostí a povrchem poskytovaným stentem.

V některých pracích se uvádí například význam heparinu při místním léčení k zabránění vedlejších systemických účinků. Podle těchto studií zabraňuje heparin proliferaci buněk hladkého svalstva po endothelové lézi. Jeho systemické podávání v retardované formě podkožně nebo do blízkosti vně žil vede vždy ke zmenšení neointimální proliferace a místní forma je jediná, která nevede k zavlečení systemických koagulačních poruch.

Jsou známa také osmotická čerpadla, kterých se používá k uplatnění místních retardovaných podávání, jejichž hlavní nevýhodou je chirurgická implantace. Z toho důvodu se jich u lidí nepoužívá.

Všechny tyto příklady dokládají potřebu a přednosti, které přináší cílená léčba, zvláště pokud může být prodloužená.

Všechna známá technická řešení mají však vždy určité nevýhody, z nichž nej významnější jsou absence polyvalence zachyceného roztoku, vazba na specifické zařízení, které zůstane úplně nebo částečně vloženo po dobu uvolňování léčiva a konečně omezený injektovaný objem, tedy omezené dávky účinné látky.

Každé z těchto řešení umožňuje léčit pouze jeden nebo několik konkrétních případů v přesném místě organismu.

Vektorizace pomocí místního podávání je někdy označována jako první generace, prostředky tvořené „proléčivem“ a vektorem (liposomy...) se označují jako druhá generace a systémy makromolekulámího rozeznání nebo „místně specifické“ aktivace se označují jako třetí generace. Tato řešení a k tomu současné techniky místního podávání, jsou velmi specifické, ne vždy použitelné a často málo přesné.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je sestava pro implantaci a zavedení tuhého prostředku (1,9) nebo polotuhého prostředku (18) do přesného depotního místa organismu takovým způsobem, že uvedený prostředek (1, 9 nebo 18) může po určitou dobu zůstat v uvedeném místě, přičemž tento prostředek (1,9 nebo 18) obsahuje alespoň jednu aktivní složku, která zahrnuje:

CZ 301103 Bó první invazivní zařízení (6, 7, 11» 50) pro zpřístupnění uvedeného depotního místa;

druhé zařízení (2, 3, 13, 14), oddělené od prvního, které obsahuje část, jež má být umístěna do pacientova těla, s prostředkem pro úpravu uvedené tuhé nebo polotuhé formy prostředku, pro5 středkem pro umístění až do depotního místa, prostředkem pro injekci nebo zavedení do uvedeného depotního místa a prostředkem pro vyjmutí po injekci nebo zavedení, a část, která se ponechá mimo tělo, s prostředkem pro aktivaci funkcí zařízení, přičemž druhé zařízení (2, 3, 13, 14), které má tenký, prodloužený tvar, takže může být umístěno io do prvního invazivního zařízení a být z něj aktivováno za účelem deponování tuhého nebo polotuhého prostředku, obsaženého v uvedeném prostředku pro úpravu tuhé nebo polotuhé formy prostředku, do daného místa.

Vynález se týká řešení odstraňujícího hlavní současné potíže s místním zaváděním nebo zavádě15 ním za použití přenašeče (vektorizací) chirurgickou technikou ohebné endoskopie (fibroskopie) nebo tuhé endoskopie (endoskopu) a intervenční radiologie (aktivními nebo neaktivními katétry).

Tuhé dispergované nebo polotuhé prostředky poskytují výhodu minimálního objemu účinné látky odpovídající léčebné dávce. Tuhé a polotuhé retardované formy tak umožňují ošetřování po dobu několika dní při objemu několika mikrolitrů.

Lokální podání léčiva umožňuje významně zmenšit celkovou dávku léčiva za dosahování potřebného účinku.

Kombinace tuhé nebo polotuhé formy s retardovaným účinkem při místním podání vede k realizaci mikrodávek obzvlášť přizpůsobených k místnímu uložení v prodloužených časových lhůtách.

Současný vývoj optických a mikromechanických zobrazovacích technik používaných v lékařství v oblasti intravaskulámí nebo v oblasti tělních dutin, jako je oblast minimálně invazivní chirurgie, vedl ke koncepci stále jemnějších a stále přesnějších nástrojů, které umožňují zasahovat místně a velmi hluboce do organismu s minimální traumatizací, přičemž dochází ke znásobení počtu dostupných míst.

S vynálezem souvisí rovněž způsob, zařízení a prostředky přizpůsobené pokroku a k miniaturizaci farmaceutických a lékařských technologií.

Způsob popsaný v tomto textu určený k implantaci nebo zavádění účinné látky obsažené v tuhém nebo polotuhém prostředku do přesného místa v organismu spočívá v tom, že se získá tuhý nebo polotuhý prostředek, tento prostředek se vloží do zařízení ovládaného zvenčí organismu, toto zařízení se zavede do místa uložení pomocí klasického zásahu za účelem zavedení nebo implantování prostředku a jeho aktivace.

Dalšími charakteristikami vynálezu jsou:

místo uložení není přístupné injekční stříkačkou nebo klasickým podkožním trakařem,

- tuhý nebo polotuhý prostředek je při vkládání do zařízení v tenké a prodloužené formě,

- zařízení je tenké a podlouhlé, aby se mohlo pohybovat v klasickém nástroji pro provedení zásahu,

- pevný nebo polotuhý prostředek je formulací s retardovaným účinkem

- tenký a podlouhlý tvar má minimální poměr délka/průměr 10,

- zařízení obsahuje prostředek přesně upravený do uvedeného tvaru, tvar a zařízení j sou válcové, k implantaci dochází do tkáně, do sliznice nebo do vnitřní stěny organismu prostřednictvím dutin organismu, k implantaci dochází do tkáně, do sliznice nebo do vnitřní stěny cév, tepen nebo žil, k implantaci dochází do tkáně, do nádoru nebo do patogenní zóny chirurgickým zásahem, k zavádění dochází do tělní dutiny nebo do orgánu prostřednictvím jeho dutiny,

- k zavádění dochází do tělní dutiny nebo do orgánu invazivním nebo chirurgickým zásahem, účinnou látkou je protizánětlivý prostředek,

- účinnou látkou je peptid nebo jeho analog, účinnou látkou je protirakovinový prostředek, účinnou látkou je směs dvou nebo několika účinných látek.

Farmaceutická a lékařská hlediska vynálezu se týkají vývoje jemného a miniaturního systému, který lze snadno umístit a aktivovat ve všech oblastech organismu z angioplastických transluminálních perkutánních katétrů, endoskopů nebo všech ostatních invazivních zařízení dostatečně tenkých a dlouhých pro dosažení místa uložení. Tvar (tenký a dlouhý) prostředku v zařízení umožňuje místní uložení podávaného léčiva. Tato charakteristika systému z farmaceutického a lékařského hlediska umožňuje jeho obecnou použitelnost.

Jestliže má být zavedením dosaženo uložení na povrchu, nebo implantace, injekce do tkáně, cíleného ošetření případně prodlouženého, může být prostředek zaveden do nitra přirozené dutiny v organismu, pokud je schopna stát se přirozeným rezervoárem, tedy jestliže forma uložení léčiva umožňuje zůstat v tělní dutině alespoň do doby svého uvolnění. Tato forma by mohla být podlouhlá k usnadnění uložení zařízením na místě svého uvolňování.

Provedení zařízení a prostředku není tedy a priori přizpůsobeno místu zavedení, jak tomu může být u Ocusertu, vaginálního prstence, nebo u stentů. Forma prostředku se může po uložení rozvi40 nout, aby se podpořila účinnost v místě působení. Po uložení není prostředek spojen s ukládacím zařízením jako takovým nebo sjeho částí, nýbrž je jako takový ponechán v místě svého uložení.

Není-li v případě specifické potřeby a léčebného období zavedení do přirozené dutiny organismu žádoucí, může být léčivo s cíleným prodlouženým působením rovněž implantováno do cílové tkáně organismu k umožnění jeho uložení po dobu jeho uvolňování.

Tato implantace se mohla realizovat zařízením spojeným s klasickými nástroji transkutánně, vaskulámě nebo prostřednictvím dutin do sliznice nebo stěny v organismu nebo chirurgicky do cílené tkáně.

Zavedení v retardované formě umožní místní léčbu, vnější nebo povrchovou léčbu, ale rovněž zacílení za účelem výrazného účinku, nebo dokonce pro dosažení systemického účinku, například uložením na sliznicích.

r

CZ 301103 Bó

Stejně implantace retardované formy umožní léčení obecně, avšak také cílenou léčbu pomocí místní nadměrné koncentrace nebo exkrece. Podobně podle léčebných aplikací a oblastí může být zavedení stejně jako implantace systemickým řešením, místním vnitřním řešením, nebo řešením externího zacílení.

Tuhé a polotuhé prostředky působící okamžitě nebo retardované, použité při způsobech popsaných v tomto textu, mohou být, ať již jsou tuhé nebo polotuhé, vyráběny nebo kondiciovány ve formě a objemu kompatibilním se způsobem podání a s injekčním zařízením.

ío Tak mohou být tuhými nebo polotuhými prostředky s výhodou prostředky vyrobené z biologicky odbouratelných excipientů, jako jsou například anorganické soli (vápníku, hořčíku, bizmutu, zinku); lipidy; sacharidy (polysacharidy, sacharóza, glukóza, agaróza, dextrin, cyklodextrin a jejich směsi); proteiny (želatina, upravený kolagen, albumin, kasein, deriváty a jejich směsi); přírodní a syntetické polymery (kyselina polyisomáselná, polymléčná, polyglykolová, polyaktidpolyis glykolidový kopolymer (PLGA), polyester, polykaprolaktam, polyethylenglykol, polypropylenglykol, Pluronics®, polyanhydridy a jejich směsi).

Tuhé a polotuhé prostředky mohou být prosty excipientů nebo mohou jejich strukturu tvořit malá množství injektovatelného excipientů typu mannitolu, hyaluronové kyseliny a derivátů celulózy.

Polotuhé prostředky se mohou připravit smísením účinné látky a popřípadě excipientů, s vodou nebo s organickým rozpouštědlem, olejem nebo se všemi jinými injektovatelnými kapalinami schopnými vytvářet polotuhou formu.

Tuhé nebo polotuhé prostředky působí buď okamžitě nebo retardované.

Tuhé, okamžitě působící prostředky mohou být vyráběny způsobem SCRAS (Delivery of Solid Drug Compositions, zveřejněná mezinárodní patentová přihláška WO 96/07397). Polotuhé a tuhé prostředky s retardovaným účinkem se mohou připravovat způsobem SCRAS (Sustained Release of Peptides from Solid and Semisolid Pharmaceutical Compositions WO 96/07398).

Tuhé a polotuhé prostředky se s výhodou připravují způsoby umožňujícími vysokou koncentraci účinné látky přesahující 20 %, více než 40 % s výhodou 50 až 100 % prostředku jako celku.

Před svým uložením mají tuhé nedispergované prostředky tenký a podlouhlý tvar, tj. budou mít tvar tyčinky, implantátu, pelety nebo jehlice umožňující vložení do implantačního zařízení, které podle potřeby a hloubky injektáže do těla může být uvnitř endoskopu nebo katétru. Tuhé dispergované prostředky (prášky, kuličky) mají umožňovat jejich podlouhlé uspořádání v zařízení.

Tuhé prostředky v zařízení mají s výhodou průměr maximálně 3 mm, s výhodou menší než 2,5 mm, ještě výhodněji menší než 2 mm a nejvýhodněji mají průměr menší než 1 mm). V závislosti na celkové dávce a zejména u okamžitě působících forem nebo u forem krátkodobě působících nebo u nízkých dávek (pod 0,1 mg/den) může být průměr ještě menší, to až 0,1 mm.

Nejmenší průměry mohou v některých případech představovat technickou výhodu k usnadnění hluboké místní implantace; u katétrů a endoskopu by však větší průměr neměl mít stejné nevýhody (zejména z hlediska pohody nemocného) jako v případech vnějších injekcí typu trokaru (Zoladex® společnosti Zeneca) nebo minitrokaru (Autoinjector, Retroinjector, Needleless Parenteral Introduction Device, zveřejněná mezinárodní přihláška číslo WO 96/08289) nebo v případech, so kdy použití lékařského prostředku vyžaduje případně místní nebo celkovou anestezií, nebo též jeli hluboká oblast implantace méně citlivá než pokožka.

Tuhé formy mohou mít délku několika centimetrů, obecně jsou kratší než 3 cm a s výhodou jsou kratší než 2 cm a jsou přizpůsobeny prostoru v oblasti uložení. Tuhé formy jsou s výhodou válco55 vé a získávají se protlačováním.

Polotuhé formy podle vynálezu mají mít dostatečně vysokou viskozitu, aby mohly obsahovat vysokou koncentraci účinné látky (s výhodou více než 20 %) a zůstat homogenní k umožnění hlubokých injekcí pomocí jehly sestavy podle vynálezu. Polotuhými formami mohou být gely, oleje, pasty nebo všechny ostatní polotuhé disperze účinné látky v tekutém nosiči. Celkový objem polotuhých forem je obecně méně než 300 μΐ, s výhodou méně než 100 μΐ, výhodněji méně než 50 μΐ.

Způsob popsaný v tomto textu a sestava podle vynálezu používají s výhodou biologicky odbouralo telných injektovatelných excipientu nebo excipientů eliminovatelných nebo rozpustných v tělních tekutinách. Může se však používat i sestav nebo prostředků na bázi biologicky neodbouratelných biologicky kompatibilních biologických materiálů, pokud místo a ukládací zařízení umožní snadné vyjmutí sestavy nebo uvedeného prostředku po ukončení jeho působení, tedy spíše inzertů než implantátů. Sestava nebo prostředek by měly mít tenký a podlouhlý tvar, jako ostatní tuhé tvary is vhodné pro hluboké místní podání. Příkladně se uvádějí silikonové implantáty Norplant, rezervoárové systémy PHENA (společnost Hydromed), osmotická čerpadla Duros (společnost Alza).

Sestava podle vynálezu se řídí charakteristikami používaných tuhých nebo polotuhých prostředků pro zavádění nebo pro hloubkovou místní implantaci.

Sestava podle vynálezu k zavádění nebo k implantaci účinné látky ve formě tuhého nebo polotuhého prostředku k uložení do přesného místa v organismu, sestává z části zaváděné do vnitřku pacientova těla s ošetřujícím tuhým nebo polotuhým prostředkem, z části zaváděné až do místa uložení, z injekční nebo ze zaváděcí části do místa uložení, z části navracející se po ínjektáži nebo zavedení a z nezaváděné části k ovládání funkce sestavy.

Zařízení lze použít přímo nebo ve spojení s lékařskými nástroji pro místní terapii (například endoskop, fibroskop, trubice, katétr, hřeb, ventilační zařízení, kanyla, perforátor, trokar).

Zařízení se zavádějí na ošetřované místo a umožňují zavádět nebo implantovat tuhé nebo polotuhé prostředky. Po uložení prostředků se sestavy okamžitě vyjímají.

Podobně jako prostředky, je používaná sestava pro provádění způsobu popsaného v tomto textu vhodná k hloubkovému podávání tuhých nebo polotuhých prostředků malého objemu s vhodně tenkým a podélným tvarem.

S výhodou má tedy zařízení průměr maximálně 3 mm a s výhodou vnější průměr 2,5 mm až mm. Ve funkci s prostředkem může být průměr zařízení ještě menší, a to až 0,3 mm.

Ve fibroskopu nebo endoskopu sestávajícím například ze 4 kanálů (video, nástroj, vhánění a vypouštění kapaliny, optická osvětlovací vlákna) může zařízení k zavádění nebo implantaci stejně jako klasický nástroj (bioptická pinzeta) obsazovat nástrojový kanál, který uvolňuje kanál pro zavádění kapaliny nebo dokonce umožňuje jeho eliminaci. V tomto případě může mít zařízení průměr menší než 2 mm, například 1,7 mm, stejně jako určité nástroje.

U katétru může zařízení k zavádění nebo implantaci, jako zařízení k zavádění stentu, zaujímat kanál a být ovládáno zvenčí v místě. V tom případě může mít zařízení průměr menší než 2,5 mm, například 2 mm jako některé stenty.

V případě trokaru může zaváděcí nebo implantační zařízení mít stejně jako perforační přípravek osvětlení trokaru. Zařízení může mít průměr menší než 3 mm, například 2,5 mm, jako některé perforátory.

Vynález objasňuje, nijak však neomezuje následující podrobný popis pomocí přiložených nákre55 sů, které objasňují několik způsobů realizace. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně.

cz 301103 B6

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je podélný řez prvního provedení sestavy podle vynálezu k zavádění tuhých prostředků do přirozených dutin organismu, použitých jako zásobník k uvolňování prostředku.

Na obr. 2, 3 a 4 je postup funkcí sestavy zobrazené na obr. 1 k místnímu dodávání tuhého prostředku do organismu.

io Na obr. 5 je podélný řez druhým provedením sestavy k podávání prostředku podle vynálezu, částečné zavedené do pacientova organismu pro podání tuhého prostředku.

Na obr. 6 je příčný řez 6-6 sestavou zobrazené na obr. 5.

Na obr. 7 je obdobný podélný řez sestavou zobrazenou na obr. 5 ukazující sestavu po vytlačení tuhého prostředku z vodítka sestavy pro uložení do pacientova organismu.

Na obr. 8 je příčný rez 8-8 sestavou zobrazenou na obr. 7.

Na obr. 9 je obdobný řez sestavou zobrazenou na obr. 5 a 7, ukazující zařízení po částečném vytažení jehly, přičemž pevný prostředek zůstává v místě organismu.

Na obr. 10 je obdobný řez jako na obr. 9, ukazující jehlu a píst úplně vytažené.

Na obr. 11 až 16 jsou podobné řezy jako na obr. 5 až 10 sestavou použitou k podání polotuhého prostředku.

Obr. 17 znázorňuje uvolňování in vitro insertů dexamethasonu o koncentraci 10 %. Na ose x je počet dní, na ose yje uvolňované množství v procentech.

Obr. 18 znázorňuje uvolňování in vitro insertů dexamethasonu o koncentraci 15 %. Na ose x je počet dní, na ose yje uvolňované množství v procentech.

Obr. 19 znázorňuje uvolňování in vitro insertů dexamethasonu o koncentraci 20 %. Na ose xje počet dní, na ose yje uvolňované množství v procentech.

Na obr. 20A a 20B jsou výsledky farmakokinetických studií inzertů dexamethasonu o koncentraci 10 % u krys po subkutánní (A) a intraperitoneální injekci (B). Na ose xje počet dní, na ose y je uvolňované množství v procentech.

Na obr. 21A a 21B jsou výsledky farmakokinetických studií inzertů dexamethasonu o koncentraci 15 % u krys po subkutánní (A) a intraperitoneální injekci (B). Na ose xje počet dní, na ose yje uvolňované množství v procentech.

Na obr. 22A a 22B jsou výsledky farmakokinetických studií inzertů dexamethasonu o koncentraci 20 % u krys po subkutánní (A) a intraperitoneální injekci (B). Na ose xje počet dní, na ose y je uvolňované množství v procentech.

Na obr. 23 jsou výsledky farmakokinetických studií tuhého prostředku 12,8 mg acetátu lanreotidu intramuskulámě injektovaného psovi. Na ose xje počet dní, na ose yje koncentrace v ng/ml.

Na obr. 24 jsou výsledky farmakokinetických studií tuhého prostředku 12,8 mg acetátu lanreotidu injektovaného zdravému dobrovolníkovi subkutánně (24A) a intramuskulámě (24B). Na ose x je počet dní, na ose y je koncentrace v ng/ml. Čára s prázdným kolečkem platí pro muže, s plným kolečkem pro ženy.

Na obr. 25 jsou výsledky farmakokinetických studie polotuhého prostředku 40 mg lanreotidu injektovaného intramuskulámě zdravému dobrovolníkovi. Na ose x je počet dní, na ose y je koncentrace v ng/ml.

Na obr. 26 je profil uvolňování in vitro prostředku s matricí, kterým je acetát triptorelinu/PLGA (75:25) s 20 % účinné látky. Na ose x je počet dní, na ose y je uvolňované množství v procentech.

ío Na obr. 27 je profil uvolňování in vitro prostředku, kterým je acetát triptorelinu/PLGA (75:25) s 52 % účinné látky. Na ose x je počet dní, na ose y je uvolňované množství v procentech.

Na obr. 28 je profil uvolňování in vitro prostředku, kterým je triptorelinpamoát (účinná látka) a PLGA (50:50) se 40 % účinné látky. Na ose x je počet dní, na ose y je uvolňované množství v procentech.

Na obr. 29 je profil uvolňování in vitro prostředku, kterým je triptorelinpamoát (účinná látka) a PLGA (50:50) s 52 % účinné látky. Na ose x je počet dní, na ose y je uvolňované množství v procentech.

Na obr. 30 jsou fotografie prostředků, kterými jsou triptorelinacetát/PLGA (75:25) s 20 % účinné látky ve fyziologickém roztoku in vitro po 1 hodině a 1,2, 3, 7 a 10 dnech (lj, 2j, 3j, 7j a lOj).

Na obr. 31 jsou fotografie prostředků, kterými jsou triptorelinacetát/PLGA (75:25) s 52 % účinné látky ve fyziologickém roztoku in vitro po 1 hodině a 1,2,3,7 a 10 dnech (lj, 2j, 3j, 7j a lOj).

Na obr. 32 jsou profily uvolňování in vitro tří prostředků s 52 %, 70 % a 80 % účinné látky (acetát triptorelinu) v dávce 9 mg. Na ose x je počet hodin, na ose y je uvolňované množství v procentech. Čára s plným kolečkem je pro 52 % účinné látky, s plným čtverečkem pro 70 % účinné látky a s plným trojúhelníčkem pro 80 % účinné látky.

Na obr. 33 jsou profily uvolňování in vitro tří prostředků s 52 % účinné látky (triptorelinacetát) v dávce 9 mg a 6 mg. Na ose x je počet hodin, na ose y je uvolňované množství v procentech. Čára s plným kolečkem je pro 52 % účinné látky v celkovém, množství 9 mg a s plným čtvereč35 kem pro 52 % účinné látky v celkovém množství 6 mg.

Na obr. 34 je vývoj v čase obsahu účinné látky zbylé v implantátech u krys v prostředcích s 52 %, 70 % a 80 % účinné látky (acetát triptorelinu). Na ose x je počet hodin, na ose y je zbylé množství v implantátu v procentech. Čára s plným kolečkem je pro 52 % účinné látky, s plným čtverečkem pro 52 % účinné látky, s plným trojúhelníčkem pro 70 % účinné látky a s plným kosočtverečkem pro 80 % účinné látky.

Na obr. 35 je vývoj v čase obsahu účinné látky zbylé v implantátech injektovaných krysám v prostředcích s 52 %, 70% a 80 % účinné látky (acetátu triptorelinu). Na ose x je počet hodin, na ose y je zbylé množství v implantátu v procentech. Čára s plným kolečkem je pro 52 % účinné látky, s plným čtverečkem pro 52 % účinné látky, s plným trojúhelníčkem pro 70% účinné látky a s plným kosočtverečkem pro 80 % účinné látky.

Na obr. 36 je kinetika plazmových koncentrací u psa pro prostředky triptorelinacetát/PLGA (75:25) s 20 % účinné látky při dávce 3 mg a následného farmaceutického účinku testosteronu.

Na ose x je počet dní, na ose y je koncentrace v ng/ml. Čára s plným kolečkem platí pro triptorelin, s plným čtverečkem pro testosteron.

Na obr. 37 je kinetika plazmových koncentrací u psa pro prostředky triptorelinacetát/PLGA (75:25) s 52 % účinné látky při dávce 6 mg a následného farmaceutického účinku testosteronu.

Λ

Na ose x je počet dní, na ose y je koncentrace v ng/ml. Čára s plným kolečkem platí pro triptorelin, s plným čtverečkem pro testosteron.

Na obr. 38 je profil uvolňování in vivo u psa prostředků acetát triptorelinu/PLGA (75:25) se s 70 % účinné látky při dávce 9 mg (A) a následného farmaceutického účinku testosteronu (B).

Na ose x je počet dní, na ose y je koncentrace triptorelinu v ng/ml (A) a koncentrace testosteronu v ng/ml (B).

Na obr. 39 je profil uvolňování in vivo u psa prostředků acetát triptorelinacetát/PLGA (75:25) io s 52 % účinné látky při dávce 6 mg a se 70 % účinné látky a při dávce 9 mg. Na ose x je počet dní, na ose y je koncentrace triptorelinu v ng/ml. Čára s prázdným kolečkem je pro 52 % účinné látky v celkovém množství 6 mg a s plným trojúhelníčkem pro 70 % účinné látky v celkovém množství 9 mg.

Sestava k podávání tuhého prostředku 1 znázorněná na obr. 1 sestává z trubicového vodítka 2 obsahujícího píst 3 suvně uložený v trubicovém vodítku 2, přičemž tuhý prostředek 1 je obsažen v jeho vnějším konci. Trubicové vodítko 2 a píst 3 jsou opatřeny na opačném konci límci, prvním límcem 4 a druhým límcem 5.

Obr. 2 znázorňuje možný příklad invazivní sestavy pronikající do pacientova organismu k zavedení sestavy k podávání tuhého prostředku i z obr. 1. Invazivním systémem na obr. 2 je trokar 6 obsahující perforační tm 7, jestliže přístup do přirozené dutiny organismu, použité jako zásobník k uvolňování tuhého prostředku 1 vyžaduje perforaci vnitřních tkání. Invazivní systém na obr. 2 je znázorněn v poloze částečně zavedené do nitra organismu vpravo od roviny L, zatímco část vlevo do roviny L zůstává vně.

Jestliže přirozená dutina organismu nevyžaduje perforaci vnitřních tkání, může být invazivním systémem endoskop, fibroskop nebo katétr (neznázoměný). Použitý invazivní systém se zavede do tělní dutiny (například čelní dutina, jícen, průdušnice, céva) pomocí perforačního tmu 7 v pří30 pádě systému znázorněného na obr. 2. Nato se perforační tm 7 z trokaru 6 (nebo například z endoskopu, z katétru) vyjme a podávači zařízení podle obr. 1 se zavede dovnitř trokaru 6. (obr. 3) až do polohy, kdy první límec 4 trubicového vodítka 2 dosedne na prstencový zahnutý okraj 8 trokaru 6.

Pak stačí zasunout píst 3 k vytlačení tuhého prostředku i na vnější konec trubicového vodítka 2, jelikož jeho pohybu nebrání žádný tkáňový odpor (obr. 4).

U druhého provedení sestavy k podávání druhého tuhého prostředku 9, znázorněné na obr. 5 až 10, je tato sestava určena pro případ injekce ze sestavy do vnitřku tkáně, stěny nebo sliznice z interního invazivního systému už zavedeného do dutiny, jak patrno na obrázcích, avšak také z invazivního systému, zavedeného do interní tkáně.

Invazivní sestava sestává z trubice 50, zavedené částečně do tkáně povrchem P' uvedené tkáně a z druhého trubicového vodítka 11, kterým může být fibroskop nebo endoskop, v němž je uložen katétr. Tento katétr sestává z vodítka podávacího zařízení, které tvoří jehla 13 a druhý píst 14 k vytlačení druhého tuhého prostředku 9 do tkáně J_7.

Zařízení má dva odnímatelné dorazy, první doraz 10 a druhý doraz 15, přičemž prvním dorazem 10 je pouzdro uvnitř tlačítka 20 souosé s druhým pístem 14 a tento první doraz 10 a tlačítko 20 mají podélné vybrání (obr. 8); druhý doraz Γ5 je rovněž trubička s podélným vybráním (obr. 6) a dorazy jsou vloženy mezi katétr a tlačítko 20.

Injekce aplikační sestavou, sestávajícím z jehly 13, z druhého pístu 14 a z druhého tuhého prostředku 9, se docílí posunutím vodítka dozadu, avšak s výhodou, jak je naznačeno na obr. 7 až 10, následujícím způsobem: vyjme se druhý doraz 15, pomocí tlačítka 20 obsahujícího první doraz (obr. 7) se pohybuje jehlou 13. V případě potřeby a jak je naznačeno na obr. 7, zejména v případě žil, může mít jehla 13 na konci zahnutý tvar 13a, vytvořený uvolňováním pružného předpětí jehly 13 ve vodítku. Jakmile se předpětí vodítka uvolní, usnadní zahnutý tvar 13a zahnutou injekci druhého tuhého prostředku 9 do tkáně 17 (stěny nebo sliznice). Tento úhel mezi jehlou a vodít5 kem se může regulovat všemi ostatními mechanismy obvykle používanými u tohoto zařízení.

Jakmile druhý pevný prostředek 9 dospěje ke konci injektovaného zahnutého tvaru 13a, vyjme se první doraz 10 tlačítka 20 a vytáhne se jehla Γ3 vytažením objímky L6 bez posunutí druhého pístu 14 k uložení druhého tuhého prostředku 9 do tkáně 17. (obr. 9). Jakmile dospěje skosený ío konec 13b jehly ke konci druhého pístu 14, vytáhne se spolu s jehlou 13 a zanechá druhý tuhý prostředek 9 na místě; této operace se dosáhne zatažením za tlačítko 20 a objímkou 16 (obr. 10).

Sestava podle obr. 5 až 10 je rovněž vhodná pro podání polotuhých prostředků.

i 5 Sestava podle obr. 11 až 16 je podobnou sestavou jeho je sestava jako na obr. 5 až 10 a liší se od ní pouze tím, že druhý píst 14 působí na polotuhý prostředek 18 příslušející mikroinjekční stříkačce až do okamžiku uložení injekce.

Také v tomto případě může být invazivní systém, sestávající z druhého tuhého prostředku 9, z prvního dorazu Π az druhého trubicového vodítka 12, zaveden do vnitřní tkáně 17.

Technika aplikace spočívá v injektování za vysunutí druhého tuhého prostředku, prvního dorazu a druhého trubicového vodítka 12, přičemž podávač zařízení sestává z jehly 13, z druhého pístu 14 a polotuhého prostředku 18. Jehla 13 může být zahnutá jako na obr. 5 až 10. Druhý píst

14 se pohybuje v jehle 13 k injektování polotuhého prostředku 18 (obr. 14) stejným způsobem jako v předchozím případě.

Druhý píst 14 a jehla 13 se pak společně vtáhnou do prvního dorazu li a druhého trubicového vodítka 12, tahem za objímky J6 na tlačítku 20 (obr. 15 a 16), přičemž polotuhý prostředek 18 je ponechán ve tkáni ]_7 a může zaujmout tvar koule nebo elipsoidu.

Obr. 1 až 16 objasňují způsob podávání pro různá specifická ošetření způsobem popsaným v tomto textu k místnímu podávání tuhých a polotuhých prostředků, což tak umožňuje některá nová terapeutická řešení, kterých se vynález rovněž týká. Tyto různé příklady objasňují možnou využitelnost vynálezu, nepředstavují však vyčerpávající seznam aplikací způsobu a nejsou tedy omezující.

Mezi řadou možných ošetření podle vynálezu je možno jmenovat anestetická, analgetická, protizánětlivá, kancerologická, kardiologická, endokrinologická, revmatologická a příbuzná ošetření.

Z řady endoskopických a radiologických oborů, vhodných k využití způsobu popsaného v tomto textu je možno jmenovat urologii, gynekologii, antroskopii, ORL, bronchoskopii, gastrologii, minimálně invazivní chirurgii nebo také kardiovaskulární obor.

Zde popsané způsoby jsou nové, jelikož využívají galenického prostředku s retardovaným nebo s neretardovaným účinkem v tuhém nebo polotuhém stavu o malém obsahu (řádu mikrolitrů). Tento způsob se liší od dosavadních místních ošetření, která používají tuhých specifických forem nebo tekutých forem nebo suspenzí ve velkém objemu.

Způsob popsaný v tomto textu při použití netekutých prostředků a zařízení k provádění tohoto způsobu nejsou určeny k přesné vektorizaci. Naopak jsou způsob a zařízení kjeho provádění určeny k místnímu internímu podání, což umožňuje injektáž nebo zavedení na dané místo.

Způsob může využít galenických forem a účinných látek, které se již osvědčily při místním podání, nebo jejichž místní účinek je možno odvodit ze způsobu působení účinné látky i když její

1 cz 301103 B6 použití v této formě dosud neexistuje, zvláště proto, že nemohly být snadno zavedeny podle stávajícího stavu techniky. Následující příklady objasňují možnosti tohoto způsobu.

Způsob, prostředky a zařízení umožňují podání do dutin organismu a do nitra tkání. Nezávisle na druhu dutiny nebo tkáně je výhoda řešení popsaného v tomto textu založena na tom, že umožňuje dopravit prostředek do místa uložení a zároveň vylučuje nebo minimalizuje narušení tkání.

Těchto přirozených tělních dutin je možno využít jako zásobníků léčebné látky, obzvláště připouští-li jejich anatomie „uvěznění“ prostředku. Tento způsob dovoluje například ošetřovat přirozené obličejové dutiny a její tkáně, S určitými účinnými látkami se s tímto ošetřením získává soubor shora uvedených předností (lepší místní účinnost, minimalizace dávek, prodloužené působení, zlepšení pohodlí a snížení vedlejších účinků).

Tyto inserty nebo implantáty do dutin nebo do jejich blízkosti mohou dopravovat účinnou látku do slíznice díky svému toku uvolňujícímu sliznici nebo dovolují místní systemickou difúzi přímým stykem. Umožňují také obecný účinek progresivní difúzí do zažívacího traktu pro léčiva vyžadující denní podávání v malých dávkách.

Lokální kortikoidy jsou dobrým příkladem prostředku s místním účinkem s obecnými nevýhoda20 mi. Stávající místní ošetřování (například kapky, spreje) naráží na anatomické dispozice k dosažení přesného zacílení jako je průměrný průchod. Nadto při stávajících způsobech znamená nutnost zachování účinné látky častá místní podání.

Léčebný způsob popsaný v tomto textu umožňuje dosáhnout této klíčové oblasti nosohrtanové patologie. Vedle vstupu do dutiny nosní v horní čelisti je možno v případě potřeby ošetřovat lokálně buňky patřící ke kosti čichové a sféroidní a čelní dutinu nebo dutinu bubínku. Tuhý nebo polotuhý prostředek s retardovaným účinkem, implantovaný nebo zavedený, bude ve styku s touto sliznici, která vylučuje sliz a pokrývá se slizem průchodem k nosním dírkám a vyprazdňuje se dutinou a prochází ve styku s trubkovou přepážkou a eustachovou trubicí.

Způsob umožňuje například zvýšit a uchovat koncentraci léčebného produktu v sídle hlavních patologií a zejména zánětlivých. Jestliže se netekutý prostředek s retardovaným účinkem uloží v nosní dutině, použije se zařízení podle obr. 1, které se může umístit díky klasickým proplachovacím otorhínolaryngologickým nástrojům (ORL; trokary, trubice). Rovněž je možno injektovat prostředek do slíznice nosních dírek nebo do kornoutů nebo do trubkové přepážky pomocí prostředku podle obr. 5 až 16. Podle oblasti uložení a podle prostředku je činnost buď převážně externí, intratkáňová nebo systemická.

S ORL je možno také ošetřovat například kortikoterapií polypózu nosních dutin, alergické nebo nealergické rýmy, některá středoušní zánětlivá nebo nosní neinfekční místa. Pokud jde o protizánětlivou léčbu, je možno praktikovat ošetření antibiotiky, antialergiky a imunostimulanty. Lze také ošetřování kombinovat. Taková ošetření jsou zaměřena lokálně.

Je například možno vyrábět dexamethasonfosfátové tyčky se základní hmotou PLGA 50-50 do výšky 15% podle následujících stupňů: předloží se výchozí suroviny, dva prášky se smísí, protlačí, dávkují, kondiciují a sterilizují. Získaný implantát může mít střední průměr 2,4 mm pro délku 12,5 cm. Zařízením podle obr. 1 se může zavést do dutin horní čelisti. Rovněž může být implantován do slíznice rohovky pomocí zařízení znázorněného na obr. 5 až 10.

Tento pevný prostředek má retardovaný účinek 1 měsíc a obsahuje 7,5 mg dexamethasonu, přičemž prostředek uvolňuje průměrně 0,5 mg/den implantu do každé dutiny. Pro trvalé podávání by se mohlo uvažovat o použití intradutinového polymemího prostředku (PLGA 75-25) s tříměsíční účinnosti ve formě zásobníku (reservoáru, typu Hydromed) s dobou účinku 1 and.

Tyto prostředky s retardovaným účinkem mohou sloužit k ambulantnímu ošetřování pacientů, například s chronickými nosními potížemi. Lékařskými nástroji pro podávání do dutiny nosní jsou běžné nástroje ORL pro praxi v lékařské ordinaci: punkce trakařem se provádí s anestesií nebo bez ní. Cesta k tomu může být případně připravená (například meatotomíe, hřeby, dřeny).

Hluboká injektáž, umístěná do kanálků nebo sliznic nosních dírek je rovněž snadná díky zařízení spojenému s obvyklými nástroji k provádění endoskopie. Lokální podání do nosních dírek je málo hluboké. Podle tělních dutin nebo místa endoskopické chirurgie může být vzdálenost mezi vnější zónou a vnitřním uložením kratší nebo delší.

V revmatologíí se již retardovaných kortikoidů používá.

Způsobem popsaným v tomto textu lze například pomocí místní intraartikulámí nebo periartikulámí injekce uložit malý objem s retardovaným účinkem (kortikoidy, proti zánětlivé prostředky) do zaníceného místa (zánět Šlachy, zánět váčku, neinfekční artritida, artróza).

Také je možné ošetření oka injekčním uložením do sliznice pod víčkem. Malé objemy tuhých nebo polotuhých prostředků by toto uložení znecitlivěly a injekce by případně podpořila retardovaný účinek a místní chování účinnějšího ošetření než uložení do spojivkového váčku, který je bohatě drenážován. To je ostatně nanejvýš výhodné pra dlouhodobé ošetřování, jako je například ošetřování glaukomu pilokarpinem.

Injekce je prakticky povrchová a nevyžaduje zařízení k podávání polotuhých nebo tuhých prostředků v mikroobjemech.

Stejně tak je možno způsobem popsaným v tomto textu ošetřovat povrchové nádory nebo kožní problémy místním intradermálním nebo hypodermálním uložením.

Například je možno použít dermopeptinu (BIM 23014C) v polotuhém 20% prostředku s retardo30 váným účinkem ve vodě a v objemu menším než 20 mikrolitrů třeba v celkové dávce 4 mg somaulinu. Prostředek se může ínjektovat v úrovni cheloidů nebo melanomů, k vytvoření místní zvýšené koncentrace s prodlouženým účinkem od zóny difúzního gradientu v místě injekce.

V případě některých tuhých nádorů se může ošetřování spojit s podáváním cytotoxika (typu 5FU nebo cisplatíny), jehož difúze se může regulovat stejnou místní formou, přičemž místní koncentrace může být značně vysoká při velmi malé celkové dávce.

Stejných prostředků by bylo možno rovněž využít v aplikacích hlubších a tudíž spojených s nástroji typu aktivního katétru SMA (Shape Memory Alloy) nebo fibroskopu a při specialitách jako je intervenční radiologie nebo endoskopická chirurgie nebo robotika.

Je například možno intracerebrálně implantovat prostředek s retardovaným účinkem BIM23014C více cytotoxický díky proniknutí do lebky.

Tuhé a polotuhé prostředky podle vynálezu představují výhodu v rámci místního ošetřování typu Gliadel tím že se mohou aplikovat bez trepanace na povrchové úrovni avšak také v hloubce díky stereotaktické, endoskopické a robotické neurochirurgie.

Tuhé nádory ošetřované například kolagenovými prostředky na matrici mohou být rovněž ošetřovány těmito mikradávkami. Nezávisle na tom, o jaký pevný nebo polotuhý prostředek jde, umožňuje objemová výhoda dopravu do všech míst a zabraňuje riziku šíření způsobenému vstřikováním tekutého prostředku v objemu několika mililitrů.

U tuhých nebo polotuhých prostředků, umístěných hlouběji do organismu, po transiuminální perkutánní angioplastice je možno místně ošetřovat restenózu intravaskulámě. V rámci místního *» ošetření se stentem spočívá výhoda podle vynálezu v tom, že se nesetkáváme s omezením dávky cévním prostorem a povrchem zařízení a že nedochází k přímému styku s poraněnou vaskulámí stěnou, čímž je umožněna silná místní koncentrace ve všech vrstvách žíly a okolí a popřípadě systemický účinek.

Podle obr. 5 až 16 je možno injektovat angiopeptid samotný nebo spolu s heparinem. Určitě by se mohly také injektovat veškeré ostatní účinné látky samotné nebo ve směsi k zamezení nebezpečí restenózy a k úspěšnosti výsledku.

ίο V rámci této perivaskulámí terapie je možno uvést také možné použití polotuhých prostředků i ntra vaskulámě k témuž účelu jako je chemoembol izace suspenzí mazu nebo gelu. Výhodou je využití zpožděného účinku prostředku, jehož objem (tedy oblast uložení) je předem určen, což umožňuje lepší umísťování ok luze v cévě.

Způsob i sestava popsané v tomto textu spojené sfibroskopem nebo s jiným řešením přímého nebo nepřímého zobrazování, umožňují ošetřování v orgánových stěnách.

Například když jde o zásah do močových cest je možná implantace prostředku (profylaktický, antibiotický) v tloušťce uretra.

Dostupné jsou průdušnicové arterie a bronchy (stenty). Je tedy možné provést ošetření plic buď uložením tuhého nebo polotuhého prostředku do plic implantací do sliznice bronchu nebo průdušnice podle potřeb místní tolerance uvnitř plic, přičemž pevný prostředek může být v disperzní formě (prášek nebo kuličky).

Jako příklad se uvádí nahrazení preventivního ošetření inhalovanými glukokortikosteroidy u lehkého zmírněného astmatu podle současné diagnostiky. Bylo by možno podávat do plic průduškami nebo stěnami, které je pokrývají, nebo do stěn průduŠnice prostředek s retardovaným účinkem například 0,4 mg budesonidu denně; prostředek by se dostával do sekretu, je-li prostředek implantován a dopravoval by se vlhkým sekretem až na dno plicních alveol. Tento preventivní zásah s malou dávkou bez vedlejších účinků už nevyvolává pozorovaný problém, zejména u dětí. Takový prostředek by mohl působit 1 až 3 měsíce, v případě nutnosti i déle.

V případě zažívacího traktu jsou rovněž k dispozici zařízení umožňující místní podávání způso35 bem popsaným v tomto textu.

V případě jícnu a žaludku by bylo možné ošetřování varixu místní formou a injektováním do stěny. Rovněž nádory v těchto místech, které jsou dobře individualizovány a jsou právě léčené například PDT (fotochemoterapie) vyžadují po injektování fotocitlivého prostředku osvětlení zavedením místního řízeného světelného zdroje. Je tedy rovněž možno injektovat přímo protirakovinové prostředky v těchto místech v tuhé nebo polotuhé formě zařízení podle vynálezu. Je možno výhodně zasáhnout ošetřovanou oblast a zabránit tak zbytečnému narušení okolních tkání.

Způsob místního podávání tuhých nebo polotuhých prostředků zahrnuje prodlouženou přítomnost místně uložené účinné látky. V případě nutnosti je možno uvažovat o přidání do prostředků látky podporujících místní kompatibilitu v místě uložení. Bylo by například možno přidat velmi malé procento dexamethasonu, indomethacinu, heparinu nebo všech ostatních účinných látek schopných zabránit nežádoucímu místnímu účinku.

Sliznice nebo stěny jsou prostupnější než pokožka a existují systémy náplastí nebo bioadheziv, které se aplikují na sliznice (zejména ústní nebo nosní), a které umožňují systemickou průchodnost účinné látky. Nevýhodou někdy je netrvanlívost prostředku ve styku se sliznicí. Prodloužená přítomnost podání podle vynálezu v místní úrovni sliznic nebo vnitřních stěn by tedy mohla pred55 stavovat výhodu při hledání topické formy se systemickým působením. Podle místního ošetření by bylo možno přidat do prostředku malé množství všech vhodných excipientů schopných být vektorem tkáňové propustnosti přizpůsobené účinné látce (organická rozpouštědla, povrchově aktivní činidla). Lokální hluboký prostředek by tak mohl být s výhodou místem systemické difúze v rámci ústní nebo nosní sliznice, například místem které by nedovolovalo povrchové dlouhodobé uložení.

Způsob popsaný v tomto textu je využitelný při chirurgických zákrocích s minimálním endoskopickým napadením (laparoskopickým, artroskopickým). Použité účinné látky (například místní anestetika, antikoagulanty) mohou být podávány v tuhé nebo polotuhé formě, také s výhodou v mikroobjemech přiměřených k omezenému prostoru zásahu a s pomocí nástroje.

Je určitě možné způsobem popsaným v tomto textu implantovat všechny ostatní tuhé nebo polotuhé retardované prostředky a zejména implantáty PLGA. Lze jich použít spolu s ostatními peptidy, rekombinantními proteiny (interferonem) polyklonálními nebo monoklonálními protilátkami, antimediátorovými oligonukleotidy nebo polynukleotidy.

Tuhé prostředky nebo implantáty, kterých lze použít k místnímu podání účinné látky jak shora popsáno, vyhovují také svým podlouhlým a tenkým tvarem a malým průměrem, ve srovnání s klasickými způsoby, podání například systemickým ošetřováním podkožním nebo transmusku20 lámím injektováním.

S překvapením se zjistilo, že tuhé prostředky nebo implantáty podle vynálezu, zejména s excipienty PLGA, pro svoji významnou koncentraci účinné látky, jak shora popsáno, jak rozpustné tak nerozpustné a zejména s koncentrací účinné látky 40 až 100 % a s výhodou vyšší než 50 %, umožňují získat in vivo extrémně dlouhé lhůty uvolňování, výhodně jeden až tři měsíce, při velmi pravidelném, až konstantním vstřebáváním v důsledku tenkého podlouhlého tvaru s vnějším průměrem menším nebo rovným 3 mm, například 2,5 až 2 mm, nejlépe 1 mm nebo méně, ačkoli se rozpouštějí velmi rychle in vitro, včetně případů, kdy se jich používá k místnímu působení nebo k jinému působení.

Klasicky by se taková množství účinné látky volila pro prostředky s okamžitým nebo rychlým uvolňováním.

Zjistilo se také, že v určité formě je možno při homogenním rozdělení excipientů, zejména

PLGA, získat prostředek s retardovaným účinkem nematricového druhu, ve kterém je úloha excipientů rozdílná; což vede k výhodnějším prostředkům, jejichž vlastnosti jsou rozdílné, což je odlišuje výrazně od stávajících matricových druhů.

Tyto nematricové formy je možno kvalifikovat jako matricové formy účinné látky, ve které je excipient dispergován.

Matricové formy zavádějící PLGA, používané podle současného stavu techniky mohou být buď ve formě dispergované (mikročástice) nebo ve formě nedispergované (implantáty).

Obecně jsou vyvinuté prostředky s retardovaným účinkem, ve formě označované jako forma rezervoárové a forma matricová.

„Rezervoárové“ formy používají difúzní bariéry nebo membrány mezi účinnou látkou a prostředím, které má sloužit k regulaci uvolňování účinné látky. Léčivo může být v rezervoáru v tuhé, so polotuhé nebo tekuté formě. Může být v roztoku nebo dispergováno v excipientů. Svou porozitou zajišťuje membrána řízený průchod účinné látky navenek. Mezi „rezervoárové“ systémy pro rozpustné účinné látky se mohou počítat hydrofílní membrány zesítěného polymethakiylátu hydroxyethylenu (pHEMA, Hydro Med Sciences). „Rezervoárové“ formy umožňují získat relativně konstantní míru uvolňování řádu 0. Hlavní nevýhodou těchto rezervoárových technik je c

nutnost vyjímat bíokompatibilní, avšak biologicky neodbouratelný implantát po uvolnění účinné látky.

Matricové formy používají matrice nebo polymerové mřížky, přičemž je v nich účinná látka 5 uzavřena k uvolnění difúzí, erozí nebo uplatněním obou těchto jevů.

Biologicky neodbouratelné matricové formy, jako jsou například implantáty hydrofobního polymeru typu silikonu PDMS (Nonplant), fungují pouze difuzně. Tento způsob fungování může zavádět klesající uvolňování řádu l, jakmile se difuzní vzdálenost zvětšuje. Také zde je nevýho10 dou nutnost vyjmout silikonový implantát jakmile se účinná látky uvolní,

Biologicky odbouratelné matricové formy naopak tento nedostatek nevykazují, neboť polymemí matrice je vylučována organismem. Kromě toho se může tato eliminace nebo eroze podílet na regulaci uvolňování účinné látky za dosažení konstantního uvolňování.

V současné době využívají nejrozšírenější matricové odbouratelné formy polymerů mléčné nebo glykolové kyseliny, kopolymerů mléčné nebo glykolové kyseliny (PLGA) nebo jejich směsí.

V evropském patentovém spise číslo EP 52510 se popisuje formulace PLGA se zapouzdřením 20 LHRH nebo analogu, který může mít dispergovanou formu mikrokapslí, koacervací, při které se dostává účinná látka dovnitř mikrokapsle, která má obvod potažený vrstvou PLGA.

V evropském patentovém spise EP 58481 se popisují prostředky případně dispergovaných peptidů a PLGA, jako jsou implantáty, ve kterých je účinná látka rovnoměrně rozdělena až k povrchu při využití specificky PLGA tak, že obě uvolňované fáze (difúzí a rozpadem) se překrývají, aniž se uvolňování účinné látky přerušuje.

Četná další literatura uvádí použití PLGA v prostředcích s retardovaným účinkem na bázi peptidů ale také například na bázi proteinů. Světový patentový spis čisto WO 96/40072 popisuje přípravu lidského růstového hormonu, jehož stálost je podporována matricí a použitými organickými rozpouštědly k mikroenkapsulaci a jehož uvolňování je zaručováno matricí PLGA. Řízení je založeno na rozpadání polymeru a otevírání pórů ve struktuře, ve které je účinná látka obsažena.

Podle všech dosud provedených prácí způsob retardovaného uvolňování s PLGA může zahrnovat tři fáze uvolňování: první počáteční fázi, kdy se uvolňuje účinnou látku difúzí, druhou latentní fázi, kdy nedochází k žádnému uvolňování a třetí fázi uvolňování prostředku související se ztrátou hmoty polymeru.

Ve všech prostředcích používajících PLGA se retardovaného účinku dosahuje směsí matrice

PLGA a účinné látky, přičemž polymemí matrice přestavuje bariéru uvolňování účinné látky fyzikálně chemickým vzájemným působením mezi účinnou látkou a polymemí matricí.

Ve všech případech tento způsob uvolňování vyžaduje disperzi účinné látky v biologicky odbouratelné polymemí matrici tak, aby se izolovaly oblasti obsahující účinné látky ve vnějším prostre45 dí a byly zachyceny uvnitř matrice až do jejího biologického odbourání, kdy může tedy účinná látka difundovat navenek.

Tento typ matricové látky s retardovaným účinkem lze snadno charakterizovat, nechá-li se proniknout vodou, která navlhčí oblasti s dispergovanou účinnou látkou a vyvolá nabobtnání proso středku hydratačním účinkem osmotického tlaku, takže účinná látka nemůže uniknout z matricové struktury.

Tyto promísené fáze více méně podle formulací PLGA umožňují rozpad polymeru, například zvětšením dutin, jimiž může účinná látka difundovat.

Vedle PLGA a shora zmíněných polymléčných kyselin, existuje dosti málo injektovatelných retardačních excipientu. Lze například uvést některé polymery, gely a tuky. Polyanhydridy jsou například polymery, jejichž postupující eroze povrchu vytváří profil odlišného uvolňování než PLGA a více závisející na formě uložení než PLGA, který prodělávají globální rozpad.

Existují rovněž některé prostředky s retardovaným účinkem, které využívají kolagenu nebo želatiny k získání uvolňování závislého na čase. Jiné prostředky využívají gelů nebo hydrogelů. Matrix Pharmaceutical® využívá například injektovatelného viskózního gelu (AccuSite, Intradose®).

Prostředky sestávající z matrice méně schopné izolovat účinnou látku v prostředí nebo rychleji eliminované, obsahují obvykle menší procento účinné látky.

Z ostatních injektovatelných excipientů přicházejí v úvahu rovněž mannitol, polyethylenglykoly, hyaluronová kyselina, častěji jako aditivy k nastavení retardovaného profilu.

Vedle matričních a rezervoárových technik umožňuje dnes jen málo jiných přístupů získat dostatečně dlouhé, pravidelné a přesné uvolňování.

Příkladně se uvádějí implantáty plně nebo částečně pokryté povlakem sloužícím jako bariéra difúze účinné látky.

V matricových prostředcích, případně dispergovaných, je určité množství účinné látky na povrchu prostředku a není začleněno do polymerové matrice. V dispergovaných matricových pro25 středcích představuje povrchová účinná látka pro dané množství účinné látky poměrně vysoké množství v poměru k celkovému množství účinné látky z důvodu významnosti povrchu vůči celkovému objemu.

Ke zvýšení obsahu účinné látky v jádru („core loading“, C. L.) je nutno injektovat velké množství polymemí matrice na daný objem účinné látky.

Tato nutnost je ještě výraznější u nedispergovaných prostředků nebo implantátů, neboť jejich objem pro zvýšenou dávku vyžaduje použití pro injektování prostředku trokaru k nabodnutí tělní dutiny. Byla proto vyvinuta výrazná snaha vyvinout prostředky s vyšším C. L., dochází však k jevu, známému jako perkolace, který se projevuje rychlým uvolněním kvazi-veškeré účinné látky tak, že v polymemí matrici se oblasti jádra nacházejí ve vzájemném styku, čímž polymer (PLGA) už nezajišťuje svou funkci matrice.

Při vizuálním pozorování se tento jev projevuje po hydrataci prostředku uvolněním účinné látky ve velmi krátké době bez nabobtnání účinné látky, přičemž je účinná látka absorbována do nitra prostředku vodou, která cirkuluje v polymemí matrici.

U matricových retardovaných prostředků jsou typ PLGA a jeho fyzikálně chemické vlastnosti přesně charakterizovány a určují oblast použitelnosti. Přímý vliv PLGA na uvolňování matricí jakožto bariérou, hydrofobní a hydrofilní charakter účinné látky a vliv jejího odbourání určují přesnou volbu PLGA.

Tato závislost mezi PLGA a uvolňováním se jeví jasně například v trvání účinku matricového prostředku.

V takovém prostředku závisí doba uvolňování přímo na době rozpadu PLGA (druhé fáze nebo zpětné vazby). Podle toho lze PLGA rozlišovat v závislosti na žádané době uvolňování. Například PLGA 50:50, depolymerované v jednom měsíci, se používá k vytvoření jednoměsíčního prostředku, zatímco nutně tříměsíční prostředky vyžadují PLGA jehož, hydrolýza je více opož* děná, například PLGA 75:25.

U nematricových prostředků podle vynálezu excípient zvláště PLGA, neovlivňuje uvolňování a je například možno získat tříměsíční uvolňování se samotným PLGA 50:50, který v organismu zmizí úplně za 60 dní, nebo ještě s jednoměsíčními prostředky s PLGA 75:25, u kterých nezačne jejich hydrolýza, dokud není veškerá účinná látka uvolněna. To je umožněno skutečností, že podíl PLGA je vždy hmotnostně menší než podíl účinné látky, což znamená, že souvislou matricí již není PLGA nýbrž účinná látka, která vymizí na konci celé dávky vnějším vlivem a zvláště působením vody. Trvání účinku tedy určuje účinná látka, zejména její celkové množství.

io Vynález se tedy týká také prostředků, které jsou určeny pro systemické působení nebo pro místní ošetření klasickou dávkou nebo zmenšenou dávkou k lokálnímu působení.

Vynález se dále týká obzvláště prostředků s retardovaným účinkem k parenterálnímu podání, sestávajících z homogenní směsi účinné látky v nedispergovaném stavu tvořící souvislou fázi z níž alespoň jedna část je v přímém styku s výměnným povrchem prostředku a s vnějším biologickým prostředím a z biologicky kompatibilního biologicky odbouratelného excipientu, v němž je účinná látka obsažena alespoň v hmotnostním množství 50% vzhledem k celkové hmotnosti prostředku, přičemž má profil uvolňování, který je nezávislý na složení excipientu, na molekulové hmotnosti excipientu nebo na hmotnostním poměru účinné látky k excipientu, přičemž profil uvolňování je v podstatě výhradně závislý na celkovém množství účinné látky, obsažené v prostředku.

Na rozdíl od známých matricových prostředků tvořících „dávku účinné látky“ s horní hranici převyšující 30 % účinné látky k zabránění jevu perkolace, obsahují prostředky podle vynálezu více než 50% účinné látky, což představuje zmenšení objemu řádově 3- až lOnásobné v poměru k objemům matricových forem.

Podobně v tuhé formě obsahují prostředky podle vynálezu s výhodou jak před uložením tak po něm, nejméně 50 %, s výhodou nejméně 51 %, výhodněji alespoň 60 % a nejvýhodněji alespoň

70 % až 99,99 % hmotnosti celého prostředku, přičemž excipíent představuje méně než 50 %, s výhodou méně než 49 % a nejvýhodněji méně než 30 % hmotnosti celého prostředku.

Excipienty jsou tradičně používané ve formě k retardovanému uvolňování pevných látek, zejména biologicky odbouratelné polymery.

Například lze uvést polymery polymléčné nebo polyglykolové kyseliny nebo kopolymery typu polylaktid-glykolidového kopolymeru nebo směsi polymerů nebo kopolymeru.

Volba biologicky kompatibilního, biologicky odbouratelného polymeru, tvořícího excípient není rozhodující, neboť neovlivňuje schopnost difúze účinné látky v polymeru.

Například je možno jako excipientu v prostředcích popsaných v tomto textu použít injektovatelného tuku jako je polymerovaná nebo nasycená mastná kyselina jako Compritol® nebo také například polyviny 1 pyrrolidonu (PVP) nebo polyethylenglykolu (PEG).

Viskozita polymerů může významně kolísat. Ukázalo se, že polymery s nízkou viskozitou vyhovují pri tak zvaném jednofázovém uvolňování účinné látky. V evropských patentových spisech číslo EP 58481 a 52510, EP 21234 a EP 26599 se klade důraz na polymery s nízkou viskozitou. Tyto polymery mohou být vhodné pro účely vynálezu (například viskozita nižší než 0,5 dl/g v chloroformu). Ve francouzské přihlášce vynálezu FR 97 04 837 a v následujících příkladech se uvádí, že s překvapením polymery s vysokou viskozitou, zejména 0,5 až 0,6, která může dosahovat až 1,2 dl/g mohou dobře vyhovovat pro dosažení jednofázového uvolňování.

Je možno použít DL-PLGA nebo L-PLGA, výhodněji DL-PLGA sestávající ze 70 až 80 %

DL-laktidu a 20 až 30 % glykolidu. PLGA, syntetizovaný ze 75 % DL-laktidu a do 25 % glykoCZ 301103 B6 lidu vyhovuje obzvlášť dobře, avšak jiných kopolymeru včetně PLGA 50-50 je možno rovněž použít. Stejně je možno použít polymerů laktidu D nebo DL.

PLGA mohou být hydrofilní nebo hydrofobní. Lze realizovat prostředky podle vynálezu s hydro5 filními polymery.

Pokud jde o biologicky kompatibilní a biologicky odbouratelné polymery, dává se přednost PLGA, zejména hydrofilnímu PLGA výhodně s viskozitou v chloroformu 1 g/100 ml vyšší než 0,6 dl/g.

Trvání retardovaného účinku je určováno výhradně celkovým množstvím účinné látky, kterou obsahuje.

U účinné látky v nedispergovaném stavu se očekává, že různé částice účinné látky, obsažené i s v prostředku, jsou většinou ve vzájemném fyzickém styku a až k povrchu prostředku.

U souvislé fáze se pochopitelně očekává takové rozdělení, že všechny vnitřní částice účinné látky nebo jejich většina se z povrchu neoddělují jinak než jako účinná látka nebo směs účinné látky a substance nebránící difúzi nebo rozpouštění účinné látky.

S výhodou je směs vytvořená z účinné látky a excipientu v každém místě homogenní.

Prostředky s retardovaným účinkem popsané v tomto textu se kromě toho vyznačují rozdílným trváním uvolňování in vitro a in vivo.

Tak prostředky podle vynálezu umístěné do vodného fyziologického prostředí uvolňují účinnou látku v kratší době než 7 dnů, zatímco trvání účinku in vivo je podstatně delší než tato lhůta, s výhodou alespoň měsíc a s výhodou alespoň tři měsíce.

Matricové prostředky obsahující stejné množství účinné látky vykazují naopak rozdělování in vitro delší, řádově podobné jako je trvání uvolňování in vivo.

S překvapením se zjišťuje, že prostředky popsané v tomto textu přes omezenou dobu uvolňování in vitro dovolují získat in vivo dobu uvolňování značně vyšší bez závislosti na době uvolňování in vitro.

Kromě toho je profil uvolňování in vivo zřetelně odlišný od matricových forem ve dvou fázích a byl by pseudořádu 0, což odpovídá konstantní difúzi účinné látky v závislosti na čase.

Tento profil uvolňování je další předností, jelikož umožňuje konstantní uvolňování účinné látky v organismu.

Prostředky podle vynálezu se injektují přímo ve své pevné formě bez jakéhokoliv tekutého excipientu; zvýšený podíl účinné látky tedy představuje rozhodující výhodu, neboť umožňuje významně zmenšit objem.

Podobně matricová forma s 20 % účinné látky popsaná v tomto textu, například se 70 % účinné látky, umožňuje snížit objem prostředku 3,5x nebo ještě zvýšit obsah účinné látky 3,5x při stejném objemu.

To znamená, že v případě, kdy pro daný obsah účinné látky s nedispergovaným matricovým prostředkem je k injektování implantátu potřebný trokar o průměru větším než 1,8 mm, postačí k uložení mikroimplantátu podle vynálezu standardní intramuskulámí jehla o průměru 1 mm.

cz 301103 B6

Kromě toho způsob uvolňování prostředku podle vynálezu bez absorbování kapalin a počátečního nabobtnání matrice představuje výhodu stability pro účinnou látku, která je konzervována v řízeném prostředí. Prostředky s retardovaným účinkem podle vynálezu jsou tedy obzvlášť výhodné pro choulostivé účinné látky, jako jsou rekombínantní proteiny.

Stejnou měrou, ve které neexistuje omezení pro účinnou látku beroucí v úvahu povahu biologicky kompatibilního a biologicky odbouratelného polymeru tvořícího excipient, je možno do prostředku podle vynálezu začlenit účinné látky s vysokou molekulovou hmotností, které nejsou schopny difundovat v matricových formách podle současného stavu techniky, zejména syntetické nebo přírodní makromolekuly, obzvláště proteiny nebo jejich analogy. Vynález tak umožňuje uvolňovat v prodloužené době choulostivé molekuly, zejména peptidy a proteiny nebo jejich analogy.

Příkladně se jako účinné látky podle vynálezu uvádějí zejména proteiny, peptidy volené napří15 klad ze souboru zahrnujícího acetát triptorelinu, acetát lanreotidu, sloučeninu s aktivitou LH-RH jako triptorelin, goserelin, leuprorelin, buserelin nebo jejich soli, antagonista LH-RH, antagonista GPHb/IIIa, sloučeninu mající účinek podobný jako antagonista GPIlb/IIIa, erythropoietin (EPO) nebo jeho analogy, různé interferony a, interferony β nebo γ, somatostatin, derivát somatostatínu popsaný v evropském patentovém spise číslo EP 215171, analog somatostatínu popsaný v ame20 rickém patentovém spise US 5552520 (v tomto spise je uveden seznam patentů popisujících analogy somatostatínu), inzulín, růstový hormon, faktor uvolňující růstový hormon (GRF), epidemický růstový faktor (EGF), hormon stimulující melanocyt (MSH), hormon uvolňující thyrotropin (THR) nebo jeho soli nebo deriváty, hormon stimulující thyroid (TSH), luteinizační hormon (LH), hormon stimulující folikuly (FSH), parathyroidní hormon (PTH) nebo jeho derivá25 ty, hydrochlorid lysozymu, fragment peptidu vně N-terminálu (poloha 1 -> 34) lidského hormonu PTH, vasopresin nebo jeho deriváty, oxytocin, kalcitonin, derivát kalcitoninu s účinkem podobným účinku kalcitoninu, glukagon, gastrin, sekretin, pankreozymin, cholecystokinin, angiotensin, laktogen lidské placenty, chorionický lidský gonadotropin (HCG), enkefalin, stimulační faktor kolonií (CSF), derivát enkefalinu, endorfin, kyotorfm, interleukiny, například inter30 leukin 2, tuftsin, thymopoietin, thymosthymlin, humorální thymický faktor (THF), sérový thymický faktor (FTS), derivát sérového thymového faktoru (FTS), thymosin, thymový faktor X, faktor tumorální nekrosy (TNF), motilin, bombesin nebo některý z jeho derivátů popsaných v americkém patentovém spise OS 5 552 520 (v tomto spise je uveden seznam jiných patentů popisujících deriváty bombesinu), prolaktin, neurotensin, dynorfin, kaerulein, substance P, uroki35 náza, asparagináza, bradykinin, kallikrein, faktor nervového růstu, faktor krevní srážlivosti, polymixin B, kolistin, gramicin, bacitracin, peptid stimulující proteinovou syntézu, antagonista endothelinu nebo jeho soli nebo deriváty, vazoaktivní intestinální polypeptid (VIP), andrenokortikotropní hormon (ACTH), růstový faktor odvozený z destiček (PDGF) morfogenetický kostní protein (BMP) a inhibiční gastrický polypeptid (GIP). Pracovník v oboru podle svého uvážení může použít též všech ostatních, ve vodě rozpustných látek nebo jejich solí nebo prekurzorů.

S výhodou se používá ve vodě rozpustných produktů, získaných převedením na sůl, ve formě kationtu, například kyselinou octovou. Jinak lze použít i solí nerozpustné, jakoje pamoát.

Mezi peptidy a/nebo proteiny se počítají také peptidy a/nebo proteiny samotné, stejně jako jejich farmakologicky aktivní fragmenty.

Jakožto vodou rozpustné účinné látky, kterých se používá k přípravě prostředků nebo implantátů podle vynálezu, se uvádějí obzvláště acetát triptorelinu, acetát lanreotidu, goserelin, leuprorelin, so buserelin nebo jejich soli.

Tyto prostředky vykazují kromě toho výhodu, že je lze podávat pomocí níže uvedených zařízení podle vynálezu.

Výroba prostředků podle vynálezu je založena na míšení, na lisování, protlačování v roztaveném stavu a na klasickém formování používaném v oboru výroby galenických forem s retardovaným účinkem.

Vynález se týká také způsobu přípravy prostředku s retardovaným účinkem popsaného v tomto textu, při kterém se

- připravuje homogenní směs účinné látky a excipientů, obsahující alespoň 50 % účinné látky, io - směs se lisuje, slisovaná směs se vytlačuje v roztaveném stavu.

Alternativní je způsob využívající obecný postup výroby matricových a nematricových prostřed15 ků s libovolným obsahem účinné látky a excipientů, zejména PLGA, a určených jak k lokální, tak nelokální aplikací a nepotřebující ani rozpuštění, ani roztavení směsi sestávající z následujících operací:

příprava homogenní směsi účinné látky a excipientů, podrobení směsi zvýšenému tlaku, vyvíjeného výhodně silou převyšující 1000 kg,

- roztlučení získaných výlisků,

- uvedení do formy vhodné k podávání.

Prvním způsobem se postupuje například takto: Odváží se účinná látka (PA) a PLGA ve hmotnostních poměrech (například 70 % PA a 30 % PLGA). Mísí se k získání homogenní směsi například v mísiči Turbulat®, Pak se směs vpraví do zhušťovací formy. Zhušťuje se „mírným“ tlakem k vytvoření briket například o průměru 13 mm a tloušťce 5 mm, s výhodou kolenovým lisem. Brikety se roztlučou například v kulovém nebo nožovém drtiči a prosívají se.

Účelem této operace je zlepšit charakteristiky tekutosti směsi prášku během protlačování potřebné ve zvláštní situaci, kdy roztavená část představuje méně než hmotnostně 50 % celku.

Směs se protlačuje tryskou stejného průměru, jako mají žádané mikroimplantáty. Výlisek se rekuperuje po zkontrolování průměru laserovým paprskem (Keyence) na protahovacím řetězovém stroji. S výhodou se mikroimplantáty kalibrují protlačovací tryskou nikoli protahováním.

Extrudát se rozkrájí na požadované délky v závislosti na analytické kontrole k získání mikro implantátů, které se pak vkládají do injekčních přístrojů před ozářením γ-paprsky (25 kGy).

Druhým způsobem se postupuje podle následujícího příkladu. Směs PA a PLGA se nezhušťuje jednoduchým způsobem, nýbrž velmi zvýšeným stlačením směsi sestávající ze stejných složek (excipientů a účinné látky). Pro toto silné zhuštění je zapotřebí síly alespoň jedné tuny. Výsledkem tohoto slisování je průměr například alespoň 13 mm a transformace tohoto termoplastického excipientů (schopného tavení teplem) a struktura podobná struktuře získané za tepla, tedy průhledná nebo sklovitá, velmi odlišná od předchozí struktury získané jednoduchým zhuštěním. Tato operace probíhá pří teplotě okolí, za studená nebo dokonce při teplotě pod 0 °C. Touto hyper50 kompresí se získá za nižší teploty sklovitá průhlednost ve srovnání s plastickým stavem excipientu ve stavu směsi.

Tyto hyperkompresí získané výlisky se posléze rozdrcení, jak shora uvedeno, a mohou znovu slisovat na formu mikrovýlisků ekvivalentních s předchozími mikroimplantáty.

Tento způsob, obzvlášť vhodný pro retardované formy PLGA, umožňuje bez působení tepla, rozpouštědla a výrobního nosiče získat galenické formy se zachování charakteru účinné látky, zejména v případě choulostivých molekul, jakými jsou například rekombinantní proteiny.

Tento způsob se hodí také k výrobě matricových forem, neobsahujících více než hmotnostně 50 % účinné látky jak dispergované tak nedispergované. U matricových forem vede slisování PLGA k matricové struktuře obdobné struktuře získané netavením excipientů za tepla.

Výlisky získané hyperkompresí mohou sloužit po rozdrcení přímo v dispergované formě mikroio částic.

V dispergované formě lze prostředky injektovat přímo bez plnění do jehel shora popsaných zařízení injektováním v suspenzi tekutého prostředí (jak je tomu například u mikrokulíček).

Jedním možným tvarem pevné formy je podlouhlý válec.

Shora uvedený prostředek může mít s výhodou formu a rozměry shora definované v závislosti na popsaném zařízení pro místní podání.

Prostředek má s výhodou tvar válce o průměru menším než 3 mm, s výhodou menším než 1 mm při délce menší než 50 mm, s výhodou menší než 30 mm, přičemž celkový objem je menší než 50 mm³, s výhodou 20 mm³.

Prostředek se může injektovat s výhodou subkutánně nebo intramuskulámě.

To lze provést upraveným nástrojem, zejména běžnou injekční jehlou o průměru menším než 1 mm.

Vynález se týká také použití pevného shora popsaného prostředku k dosažení retardovaného působení.

Vynález blíže objasňují následující příklady praktického provedení, přičemž díly a procenta jsou míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Zavedení fosfátu dexamethasonu ve formě PLGA do nosní dutiny

Inzerty fosfátu dexamethasonu se vyrábějí následujícím způsobem: výchozí materiály se odváží, smísí, protlačují, drtí, prosévají, dávkují a kondicionují, vždy za laminámího proudění třídy A v bílé místnosti třídy D a nakonec se provádí sterilizace.

Na jednu dávku je možno odvážit například 38,25 g kopolymerů laktid/koglykolid (PLGA (50:50) a přidat 6,75 g difosfátu sodného dexamethasonu-21 rozdrceného na částice menší než 100 pm. Prášek se smísí v mísiči s trojrozměrným pohybem a při prvním protlačení se kontroluje so jakost směsi (procentový obsah účinné látky PA).

Po protlačení se směs rozdrtí a znovu se protlačí na výtlačky o průměru 2 až 2,5 mm a ověří se homogenita (% PA, obsah PA k délce). Nyní se vypočte hmotnost potřebného insertu pro dávku ekvivalentní 7,5 mg fosfátu dexamethasonu. Válečky se rozřežou na odpovídající délky o potřeb55 né hmotnosti a jednotlivě se vpraví do zařízení, které se podrobí gama-ozaření (25 kGy),

Zařízení lze přímo použít uvnitř trokaru o průměru 3 mm a délce 10 cm podle obr. 5 až 10.

Před otestováním v dutině horní čelisti, účinnost těchto insertů například při chronickém nosním ucpání, se ověřuje uvolňování in vitro a in vivo na modelu schopném předpovědí trvání insertu.

In vitro se sleduje uvolňování dávky PA chromatografii HPLC v isotonickém prostředí, do kterého je insert ponořen. Obr. 17,18, a 19 objasňují uvolňování in vitro pro tři různé koncentrace PA, 10,15 a 20%.

Ke zkoušce in vivo se použije krys. Insert se zavede buď subkutánně nebo intraperitoneálně a uvolňování během měsíce se vyhodnocuje úbytkem množství PA zbývajícího v insertu po usmrcení zvířat a odběru ve stanovených časech. Na obr, 20,21 a 22 jsou výsledky této kontroly in vivo na třech procentech subkutánních (A) a intra-peritoneálních (B).

Příklad 2

Průsvitný implantát acetátu lanreotidu v pevné formě

Vyrobí se válcové implantáty o průměru 0,75 mm a o délce 30 mm. Obsahují 12,80 mg lanreotidu (BIM230 HC) ve složení 90 % acetátu lanreotidu a 10 % mannitolu.

Dávka 200 jednotek po 4,5 g pevné látky (acetátu lanreotidu a mannitolu) se vyrobí za použití následujících operací: vážení, spojení, evakuace, hydratace, smísení, protlačení, sušení, uspořádání a ozáření.

Hmotnost odpovídá objemu roztoku voda-mannitol v jedné stříkačce a prášku acetátu somatulinu ve druhé stříkačce.

Obsah obou stříkaček se spojí v jedné tříhrdlové baňce. Vakuum se vytvoří uvnitř prášku PA.

Hydratace se provede uvedením do styku prášku ve vakuu s roztokem mannitolu. Smísení se provede pumpováním obou stříkaček. K protlačení dojde po kontrole homogenity chromatografii

HPLC vytvořeného protlačnou tryskou žádaného průměru. K tomuto protlačení se dospěje také pohybem pístu stříkačky. Sušení se provádí po rozřezání válečků nebo před rozřezáním. Těstovitá směs se k získání suchého válečku evakuuje vodní vývěvou.

Uspořádání spočívá v zavedení válečku dovnitř injekční jehly v zařízení o průměru 1 mm podle obr. 5.

Ozáření ke sterilizaci po zabalení zařízení se provede 25 kGy.

Zařízení se může injektovat místně k uložení válečku lanreotidu před angioplastikou a po ní, jako stent osvětlením katétrů.

Lokální zpožděný účinek prostředku se předběžně ověří intramuskulámě (i.m.) na psu a i.m. a subkutánně (s.c.) u člověka.

Obr. 23 objasňuje výsledek farmakokinetiky pevné formy 12,8 mg lanreotidu intramuskulámě injektované psu. Obr. 24 objasňuje výsledky kinetiky subkutánní (A) a intramuskulámí (B) injekce dobrovolníkovi.

Získané výsledky dovolují očekávat retardovaný účinek v místní oblasti angioplastie se zvýšenou místní koncentrací po určitou dobu.

Příklad 3

Depotní prostředek polotuhého acetátu lanreotidu.

Acetát lanreotidu se zpracuje s vodou na těsto nebo na polotuhý injektovatelný retardovaný prostředek.

Retardační účinek se získá přímým uložením účinné látky. Tento retardační účinek je možno řídit io procentovým obsahem složek. Doba působení je tedy přímo úměrná erozi nebo uvolňování polotuhé uložené účinné látky. Je možno společně zpracovat i další účinné látky, určené pro místní působení kombinované s působením lanreotidu. Doba působení účinné látky (Pa) se může vyhodnocovat samotnou farmakokinetikou lanreotidu,

Připraví se polotuhý prostředek způsobem pro výrobu tuhých prostředků podle příkladu 2 bez mannitolu. Protlačení, sušení a uspořádání se nahradí jedinou operací. Například pro 200 jednotek se použije 40 g acetátu Lanreotidu pro prostředek na jeden měsíc s hmotnostním obsahem 35 % acetátu Lanreotidu a 65 % vody a pro prostředek k injektování se použije 40 mg PA.

Výrobní postup zahrnuje vážení, spojení, evakuaci, hydratace, smísení, rozdělení a ozáření.

Rozdělení spočívá v objemovém naplnění injekčního zařízení (obr. 11 až 16), například pomocí rotačního pístu ze stříkačky směsi. Vyrobený polotuhý prostředek se klinicky zkouší na zdravých dobrovolnících intramuskulámě (obr. 25).

Lze tak získat místní prostředek působící jeden měsíc. Koncentrace a množství těsta určují dobu a intenzitu místní difúze.

Příklad 4

Porovnání matricové formy se 20 % účinné látky s formou nematricovou formou s 52 % účinné látky

Smísí se velmi rozpustná sůl acetátu triptorelinu (AT) s PLGA (75:25) s molekulovou hmotností větší než 100 000 a s vnitřní viskositou 1 dl/g v chloroformu, nepodléhající ztrátě hmoty hydrolýzou, se schopností řídit uvolňování účinné látky z matrice po dobu jednoho měsíce.

Připraví se směsi se 20 % (před perkolací) a s 52 % účinné látky v PLGA. Tyto směsi se protlačí na implantáty pro ověření uvolňování in vitro při teplotě 37 °C v 10 ml fyziologického séra bez míchání.

Implantáty se 20 % účinné látky uvolní pouze 4 % celkové dávky za dva dny a pouze 6,7 % za 36 dní, bez ztráty hmoty polymeru, která způsobuje uvolňování účinné látky J36 a J60 (obr. 26),

Implantáty s 52 % účinné látky uvolní 66 % celkové dávky za dva dny a 90 % za měsíc (obr. 27).

Příklad 5

Porovnání matricové formy a nematricové formy s nerozpustnou solí triptorelinu (pamoát triptorelinu)

Připraví se dva prostředky obsahující pamoát triptorelinu a PLGA (50:50), první se 40 % a druhý s 52 % účinné látky.

Na modelu uvolňování in vitro se porovná uvolňování těchto dvou prostředků (špatná rozpustnost účinné látky vyžaduje objem suspenze 100 ml). Přes špatnou rozpustnost účinné látky je patrné uvolňování matricové formy se 40 % (obr. 28). Při 52 % (obr. 29) je uvolňování již v podstatě nezávislé na matrici.

Fungování účinné látky v porovnání s PLGA in vitro v matricovém a nematricovém modelu nezávisí tedy na rozpustnosti její soli.

ío Příklad 6

Makroskopický rozdíl způsobu působení mezi prostředkem matricovým a nematricovým

Matricový prostředek podle příkladu 4, PLGA 75:25 - acetát triptorelinu (80 %:20 %) v nedis15 pergované formě po 10 dnech ve fyziologickém prostředí in vitro obsahuje prakticky veškerou svou účinnou látku; vzhled je průsvitný se zvětšením průměru a se zmenšením délky v závislosti na čase 0 (obr. 30), což znamená smrštění matrice PLGA.

Nematricový prostředek PLGA 75:25-acetát triptorelinu (48%:52%) za stejných podmínek po 20 10 dnech je prakticky úplně prost účinné látky. Nepodlehl změně průměru ani délky (obr. 31).

Účinná látka tedy vymizela z nematricové kostry PLGA. V tomto případě je účinná látka úplně prosta fyzikálně chemických změn polymeru. PLGA zůstává nezměněna v průběhu uvolňování účinné látky.

Příklad 7

Porovnání nematricové formy (52 % acetátu triptorelinu) a nematricové formy se 70 % a 80 % 30 acetátu triptorelinu

Ve stejném modelu uvolňování in vitro jako podle příkladu 4 se porovnávají tri nematricové formy se stejnou dávkou 9 mg. Výsledky uvolňování během jednoho dne (obr. 32) ukazují podobnost fungování těchto tří prostředků. Dosažená hodnota uvolňování in vitro je úměrná C. L.

To dokládá úlohu účinné látky a jejího celkového množství při fungování nematricových prostředků.

Příklad 8 40

Porovnání uvolňování nematricových prostředků s 52 % dávky 6 mg a 9 mg in vitro

Připraví se dva prostředky se stejným PLGA 75:25 o molekulové hmotnosti vyšší než 100 000 a s C. L. 52 % acetátu triptorelinu (AT). Tyto dva prostředky se kontrolují in vitro, první s dáv45 kou 9 mg (52 % AT při jejím obsahu 9 mg) a druhý s dávkou 9 mg (52 % AT při jejím obsahu 6 mg). Výsledky (obr. 33) ukazují rozdílnou kinetiku uvolňování dávky účinné látky.

Příklad 9 50

Porovnání matricových prostředků s 52 %, 70 % a 80 % účinné látky (acetátu triptorelinu) testem in vivo u krys

Podkožně se injektují dvě dávky implantátu s 52 % účinné látky, jedna dávka se 70 % účinné látky a jedna dávka se 80 % účinné látky čtyřem skupinám 12 kiys. Čtyři zvířata z každé skupiny

cz 301103 B6 se usmrtí pri JI, J4 a JI9. Implantáty se rekuperují a chromatografií HPLC se zjišťuje zbytkové množství účinné látky.

Výsledky na obr. 34 vykazují mezi JO a J19 zbytková množství implantátů v procentech. Je patr5 ná obdobnost ve snižování procenta zbytkového množství účinné látky prostředků s 52 %, 70 % a 80 % účinné látky.

Obr. 3 5 objasňuje zbytkové množství čisté účinné látky v mg. Je patrno, že na rozdíl od zkoušek in vitro po 19 dnech zůstává v průměru významné a ekvivalentní množství účinné látky v implanio tátech s 52 % a v implantátech se 70 % a 80 %.

Před usmrcením zvířat se vzorky plazmy zvířat odeberou před usmrcením a výsledky se zjišťují analýzou RIA.

Příklad 10

Farmakologický výsledek matricového prostředku (20 % účinné látky) a nematricového prostředku (52 % účinné látky) u psa

Intramuskulámě se injektují prostředky se 20 % a s 52 % acetátu triptorelinu dvěma skupinám po šesti psech s celkovými dávkami 3 a 6 mg čistého triptorelinu a sleduje se kinetika analýzou RIA vzorků plazmy a dynamická účinnost s dávkami testosteronu (obr. 36 a 37). Výsledky ukazují aktivitu uvolňování během alespoň tří měsíců alespoň ve dvou případech.

Kinetika prostředku se 20 % ukazuje klasický profil (s vrcholem a odrazem). Kinetika s 52 % není srovnatelná s kinetikou klasických prostředků PLGA nýbrž s psoudo řádem O bez vrcholu a odrazu.

Přikladli

Farmakologické výsledky nematricového prostředku se 70 % účinné látky u psa

Prostředek používající stejnou PLGA a stejnou účinnou látku jako prostředek s 52 % účinné látky (příklad 10) se zkouší se 70 % a se 30 % PLGA.

Tento prostředek se injektuje intramuskulámě psovi v celkové dávce 9 mg čistého Triptorelinu. Sleduje se kinetika analýzou RIA vzorků plazmy (obr. 38A) a dynamická účinnost s dávkami tes40 tosteronu (obr. 3 8B).

Výsledky dobře ukazují aktivitu uvolňování během nejméně tří měsíců jako u prostředku s 52 % účinné látky s tím jediným rozdílem, že se zvyšuje míra uvolňování v závislosti na změně celkové dávky.

Obsah účinné látky 52 % až 70 % neovlivňuje ani trvání ani profil a míra uvolňování závisí dobře na celkové injektované dávce (obr. 39).

Průmyslová využitelnost

Výroba farmaceutických retardovaných prostředků s vysokou koncentrací účinné látky vhodných pro terapeutické ošetřování přímo v napadeném místě organismu.

Claims (20)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   5 1, Sestava pro implantaci a zavedení tuhého prostředku (1,9) nebo polotuhého prostředku (18) do přesného depotního místa organismu takovým způsobem, že uvedený prostředek (1, 9 nebo

   18) může po určitou dobu zůstat v uvedeném místě, přičemž tento prostředek (1,9 nebo 18) obsahuje alespoň jednu aktivní složku, vyznačující se tím, že tato sestava zahrnuje:

   io první invazivní zařízení (6, 7,11,50) pro zpřístupnění uvedeného depotního místa;

   druhé zařízení (2, 3, 13, 14), oddělené od prvního, které obsahuje Část, jež má být umístěna do pacientova těla, s prostředkem pro úpravu uvedené tuhé nebo polotuhé formy prostředku, prostředkem pro umístění až do depotního místa, prostředkem pro injekci nebo zavedení do uvede15 ného depotního místa a prostředkem pro vyjmutí po injekci nebo zavedení, a část, která se ponechá mimo tělo, s prostředkem pro aktivaci funkcí zařízení, přičemž druhé zařízení (2, 3,13, 14), které má tenký, prodloužený tvar, takže může být umístěno do prvního invazivního zařízení a být z něj aktivováno za účelem deponování tuhého nebo polo20 tuhého prostředku, obsaženého v uvedeném prostředku pro úpravu tuhé nebo polotuhé formy prostředku, do daného místa.
2. 2. Sestava podle nároku 1, vyznačující trokar.
3. 3. Sestava podle nároku 1, vyznačující katétr.
4. 4. Sestava podle nároku 1, vyznačující 30 endoskop.
5. 5. Sestava podle nároku 1, vyznačující nástroj vhodný pro chirurgický přístup.

   se tím, že prvním invazivním zařízením je se tím, že prvním invazivním zařízením je se tím, že prvním invazivním zařízením je se tím, že prvním invazivním zařízením je

   35
6. 6. Sestava podle kteréhokoli z nároků laž5, vyznačující se tím, že prostředkem (1,9 nebo 18) je prostředek pro opožděné uvolňování.
7. 7. Sestava podle kteréhokoli z nároků laž6, vyznačující se tím, že prostředek obsahuje nízkou dávku aktivní složky v porovnání s obvyklou dávkou dané aktivní složky pro

   40 systemickou léčbu.
8. 8. Sestava podle kteréhokoli z nároků laž7, vyznačující se tím, že prostředek má tenký, prodloužený tvar, zejména válcovitý tvar.

   45
9. 9. Sestava podle nároku 8, vyznačující se tím, že prostředek má průměr mezi

   0,1 a 2 až 3 mm.
10. 10. Sestava podle kteréhokoli z nároků 8a 9, vyznačující se tím, že prostředek má minimální poměr délka/průměr 10.
11. 11. Sestava podie kteréhokoli z nároků 6ažl0, vyznačující se tím, že prostředek má pevnou povahu a může být deformován tím, že se v zařízení předem podrobí napětí, přičemž obnoví svůj tvar in šitu.
12. 12. Sestava podle kteréhokoli z nároků lažll, vyznačující se tím, že prostředek je předem podroben napětí v prostředku pro úpravu a po jeho umístění do depotního místa obnoví svůj nepřímý tvar.

    5
13. 13. Sestava podle kteréhokoli z nároků 6 až 12, vyznačující se tím, že délka a průměr prostředku jsou přizpůsobeny depotní zóně, aby bylo zabráněno odstranění nebo posunutí tohoto prostředku.
14. 14. Sestava podle kteréhokoli z nároků 7 až 13, vyznačující se tím, že prostředek io a aktivní složka, kterou obsahuje, jsou navrženy tak, aby mohly být zavedeny do tělesné dutiny obsahující sliznicí, takže aktivní složka je uvolňována do sekretů sliznice dutiny.
15. 15. Sestava podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedenou dutinou nebo sliznicí je dutina nebo sliznice feciální nebo ORL oblasti.
16. 16. Sestava podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedenou sliznicí je tracheopulmonámí sliznice.
17. 17. Sestava podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedenou sliznicí je bukoezo20 fageální sliznice.
18. 18. Sestava podle kteréhokoli z nároků 14 až 17, vyznačující se tím, že prostředek je navržen tak, aby mohl být umístěn na povrch sliznice, takže daná aktivní složka je transportována uvedenou sliznicí.
19. 19. Sestava podle kteréhokoli z nároků 6 až 18, vyznačující se tím, že prostředek zahrnuje kortikoid vhodný pro léčbu nosní polypózy, alergické a nealergické rinitidy nebo neinfekční otitidy nebo sinusitidy, v dutině, stěně dutiny nebo sliznicí.

    30 20. Sestava podle kteréhokoli z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že prostředek zahrnuje protizánětlivou aktivní složku.

    21. Sestava podle kteréhokoli z nároků laž20, vyznačující se tím, že prostředek obsahuje vysokou koncentraci aktivní složky v rozmezí od 20 do 100 %.

    22. Sestava podle nároku 21, vyznačující se tím, že koncentrace aktivní složky je v rozmezí od 40 do 100 %.

    23. Sestava podle nároku 22, vyznačující se tím, že koncentrace aktivní složky je

    40 v rozmezí od 50 do 100 %.

    24. Sestava podle kteréhokoli z nároků 7až23, vyznačující se tím, že aktivní složka je asociována s excipientem, kterým je polylaktid-glykolídový kopolymer (PLGA).

    45 25. Sestava podle kteréhokoli z nároků 6až24, vyznačující se tím, že obsahuje aktivní složku peptidové nebo proteinové povahy.

    26. Sestava podle kteréhokoli z nároků 6 až 25, vyznačující se tím, že prostředkem je prostředek s opožděným uvolňováním, který uvolňuje aktivní složku během určité doby, při50 čemž tento prostředek s opožděným uvolňováním obsahuje alespoň jednu aktivní složku a biologicky odbouratelný excipient, kterým je polylaktidglykolidový kopolymer (PLGA), přičemž koncentrace aktivní složky je v rozmezí od 40 do 100 %.

    27. Sestava podle nároku 26, vyznačující se tím, že koncentrace aktivní složky je

    55 mezi 50 a 100%.

    28. Sestava podle kteréhokoli z nároků 26 a 27, vyznačující se tím, že prostředek má tenký, prodloužený tvar o průměru nepřevyšujícím 3 mm.

    5 29. Sestava podle nároku 28, vyznačující se tím, že prostředek má průměr nepřevyšující 2 mm.

    30. Sestava podle nároku 28, vyznačující se tím, že prostředek má průměr v řádu 0,1 mm.

    io

    31. Sestava podle kteréhokoli z nároků 26 až 30, vyznačující se tím, že prostředek má minimální poměr délka/průměr 10.

    32. Sestava podle kteréhokoli z nároků 26 až 31, vyznačující se tím, že tuhý prostře15 dek s opožděným uvolňováním pro parenterální aplikaci zahrnuje homogenní směs aktivní složky v nedispergovaném stavu vytvářející spojitou fázi, přičemž alespoň část této spojité fáze je v přímém kontaktu s výměnným povrchem prostředku s opožděným uvolňováním a externího biologického média, a biologicky odbouratelné, biokompatibilní excipient, přičemž množství aktivní složky v prostředku s opožděným uvolňováním je větší než 50 % hmotnostních, vztaženo na
20. 20 celkovou hmotnost prostředku s opožděným uvolňováním, a profil uvolňování prostředku s opožděným uvolňováním je nezávislý na složení excipientu, molekulové hmotnosti excipientu nebo hmotnostním poměru aktivní složka/excipient, přičemž uvedený profil uvolňování je v podstatě výlučně závislý na celkovém množství aktivní složky přítomné v prostředku s opožděným uvolňováním.

    33. Sestava podle nároku 32, vyznačující se tím, že biologicky odbouratelným, biokompatibilním excipientem je polymer nebo kopolymer kyseliny mléčné a/nebo kyseliny glykolové nebo směs polymerů a/nebo kopolymerů kyseliny mléčné a/nebo kyseliny glykolové.

    30 34. Sestava podle nároku 33, vyznačující se tím, že biologicky odbouratelným, biokompatibilním polymerem je kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové (PLGA).

    35. Sestava podle kteréhokoli z nároků 32 až 34, vyznačující se tím, že biologicky odbouratelným, biokompatibilním polymerem je kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolo35 vé, ktefy má přirozenou viskozitu v chloroformu při koncentraci 1 g na 100 ml vyšší než 0,6 dl/g.

    36. Sestava podle nároku 34 nebo 35, vyznačující se tím, že kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové je hydrofilní povahy.

    40 37. Sestava podle kteréhokoli z nároků 32 až 35, vy zn ac uj íc í se t í m, že při umístění in vitro do fyziologického kapalného média uvolní prakticky veškerou aktivní složku během méně než jednoho týdne a při umístění subkutánně nebo intramuskulámě in vivo je aktivní složka uvolněna během období, které je podstatně delší než jeden týden.

    45 38. Sestava podle kteréhokoli z nároků 32až37, vyznačující se tím, že zahrnuje homogenní směs aktivní složky a excipientu.

    39. Sestava podle kteréhokoli z nároků 32 až 38, vyznačující se tím, žek uvolnění dochází v jediné difuzní fázi aktivní složky.

    40. Sestava podle kteréhokoli z nároků 32 až 39, vyznačující se t í m, že aktivní složka představuje alespoň 51 %, výhodně alespoň 60 %, výhodně alespoň 70 % a až 99,999 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, přičemž excipient představuje méně než 50 %, výhodně méně než 49 % a výhodněji méně než 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou

    55 hmotnost prostředku.

    Cl 301103 B6

    41. Sestava podle kteréhokoli z nároků 32 až 40, vyznačující se tím, že aktivní složkou je peptid, analog peptidu nebo protein, zejména LHRH nebo analog LHRH, konkrétně triptorelin.

    42. Sestava podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že druhé zařízení má maximální průměr 3 mm.

    43. Sestava podle nároku 42, vyznačující se tím, že druhé zařízení má průměr pod ío 2,5 mm.

    44. Sestava podle nároku 42, vyznačující se tím, že druhé zařízení má průměr pod 2 mm.

    15 45. Sestava podle kteréhokoli z nároků 6až44, vyznačující se tím, že prostředek zahrnuje lokálně působící aktivní složku.

    46. Sestava podle nároku 6, vyznačující se tím, že prostředek obsahuje dexamethason v koncentraci od 10 do 20 %.