PL194894B1 - Stały preparat retard - Google Patents

Abstract

1. Staly preparat retard, przeznaczony do umieszczania w organizmie, zawierajacy co najmniej jeden skladnik czynny i nosnik, w którym stezenie skladnika czynnego wynosi co najmniej 50% wa- gowych oraz jest mniejsze lub równe 80% wagowych w stosunku do calkowitej wagi preparatu, zna- mienny tym, ze skladnik czynny jest typu peptydowego lub bialkowego, z wylaczeniem insuliny, oraz ze nosnik jest biokompatybilnym, biodegradowalnym kopolimerem kwasu mlekowego i glikolowego (PLGA), który nie tworzy matrycy zawierajacej skladnik czynny, ale jest jednorodnie rozprowadzony w fazie ciaglej wytworzonej przez skladnik czynny, przy czym preparat ma staly profil uwalniania skladnika czynnego i przy czym czas uwalniania jest znacznie wiekszy in vivo, niz w wodnym srodo- wisku fizjologicznym in vitro. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest stały preparat retard. Znane są zalety stosowania leczenia lub podawania miejscowego w przypadku gdy składnik czynny (SC) jest już preferencyjnie zorientowany do swojego miejsca działania. Z drugiej strony wykazano, że w pewnych przypadkach podawanie doustne lub pozajelitowe leku i jego przenikanie doukładowe mogą nie dawać zadowalających rezultatów. Ponadto nawet w przypadku kiedy przewiduje się leczenie ogólne lub układowe, interesujące jest wprowadzenie preparatu do odpowiedniego miejsca.

Poza poprawieniem skuteczności miejscowej, leczenie miejscowe w stosunku do leczenia ogólnego pozwala przede wszystkim na zmniejszenie dawek i działań ubocznych, zwłaszcza związanych ze składnikiem czynnym, w miejscach organizmu, gdzie jego obecność jest albo bezcelowa albo szkodliwa.

Podawanie miejscowe leku pozwala zatem na poprawienie indeksu terapeutycznego produktu, zmniejszając jego toksyczność ogólną i ryzyko systemicznych działań ubocznych.

Pierwszymi formami do podawania-miejscowego po formach pozajelitowych były miejscowe formy skórne, oczne, donosowe, płucne i żołądkowe lub doodbytnicze. W przypadku kiedy miejsce osadzenia preparatu jest trudniej dostępne albo wymaga stosowania formy inwazyjnej i kiedy leczenie powinno być powtarzane lub przewlekłe, to mimo znanych zalet celowania w praktyce jego stosowanie napotyka na trudności a nawet niewygody związane z powtarzaniem czynności terapeutycznych.

Z drugiej strony znane są zalety stosowania preparatów o przedłużonym działaniu lub retard, które pozwalają poprzez jedno podanie, podać lek choremu na kilka dni, tygodni a nawet miesięcy.

Taka forma retard poprawia przestrzeganie zaleceń, ponieważ przestrzeganie schematu leczenia nie zależy już od chorego ani od personelu opiekuńczego, ale od preparatu. To przedłużone działanie poprawia więc komfort pacjenta, który nie ma przymusu leczenia i który otrzymuje przy tym regularną stałą dozę, nie zmieniającą się w funkcji dawek leku.

Rozwój form retard sprawił, że specjaliści zaczęli rozważać stosowanie ich miejscowo, zwłaszcza w przypadku wskazanym poprzednio, kiedy miejsce osadzenia leku jest trudno dostępne. Forma retard pozwala zatem uniknąć konieczności powtarzania dawkowania, lub też zabiegów chirurgicznych. Można zatem spodziewać się wysokich stężeń miejscowych leku w długim okresie czasu bez wysokich dawek systemicznych, a co za tym idzie przy mniejszych działaniach ubocznych. Rozwiązanie takie jest w szczególności użyteczne dla produktów natychmiastowo metabolizowanych lub mających krótki okres półtrwania przy podawaniu systetnicznym.

Wewnątrz organizmu przewidywane są także terapie celowane i przedłużone, takie jak doi okołostawowe iniekcje retard kortykosteroidów. Raki, a zwłaszcza guzy lite, są kandydatami z wyboru dla takich form miejscowych, które pozwalają na zmniejszenie całkowitych dawek iniekcji związku cytotoksycznego lub przeciwnowotworowego, przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia w strefie leczonego guza. Pozwala to zatem uniknąć ciężkich działań ubocznych tego typu terapii.

Firma Matrix Pharmaceutical proponuje preparat retard na bazie kolagenu, który może być wstrzykiwany do wewnątrz guza (IntraDose CDDP-Cisplatin). Preparat ten jest podawany do raków o

lub uszkodzeń skóry za pomocą strzykawki 3 cm i ewentualnie igły biopsyjnej do obszarów trudniej dostępnych. Ponieważ objętość lepkiej cieczy może dochodzić do 2 ml, jest ona ograniczona do relatywnie łatwych miejsc uchwytu (obwodowych) i do terapii post-chirurgicznych.

Można także zacytować patenty firmy Mitsui (FR 2497661; JP 562737), w których opisano formę polilaktydowo-poliglikolidową (PLGA) w postaci pręcika lub igły do czynności miejscowej, nadających się do bezpośredniej implantacji w obszarze lub narządzie we wnętrzu organizmu, na przykład w obszarze guza przed lub po usunięciu.

Forma Gliadel (Guilford) jest preparatem na bazie polibezwodnika w postaci opłatka zawierającego karmustynę, który może być na przykład osadzony w trakcie operacji chirurgicznej na guzie mózgu (g^leja^k).

Stwierdzono, że w przypadku pewnej formy, przy jednorodnym rozkładzie nośnika, którym jest PLGA, możliwe było otrzymanie niematrycowego preparatu retard, w którym rola nośnika była inna, co doprowadziło do bardziej korzystnych preparatów o innych cechach, odróżniających je wyraźnie od istniejących form matrycowych.

Te formy niematrycowe można zakwalifikować jako formy matrycowe składnika czynnego, w którym rozprowadzony jest nośnik.

PL 194 894 B1

Formy matrycowe z zastosowaniem PLGA stosowane dotychczas mogą być albo formami zdyspergowanymi (mikrocząstki) albo formami niezdyspergowanymi (implanty).

Generalnie, spośród opracowanych preparatów retard znajdują się formy zwane zbiornikami i formy matrycowe.

W formach typu „zbiornika” wykorzystuje się barierę lub membranę dyfuzyjną między składnikiem czynnym a środowiskiem, która służy do regulowania uwalniania składnika czynnego. Lek może znajdować się we wnętrzu zbiornika w formie stałej, półstałej lub ciekłej. Może on być w roztworze lub być rozproszony w nośniku. Membrana dzięki swej porowatości zapewnia kontrolowane przechodzenie składnika czynnego na zewnątrz. Spośród systemów „zbiornikowych” dla rozpuszczalnych składników czynnych można wymienić membrany hydrofilowe z usieciowanego polimetakrylanu hydroksyetylu (pHEMA, Hydro Med. Sciences). Formy „zbiornikowe” pozwalają na uzyskanie relatywnie stałego poziomu uwalniania rzędu zerowego. Zasadniczą niedogodnością tych technik jest konieczność wycofywania biokompatybilnego lecz nie ulegającego biodegradacji implantu po uwolnieniu składnika czynnego.

W formach matrycowych stosuje się matrycę lub siatkę polimeryczną, w której uwięziony jest składnik czynny, uwalniany następnie przez dyfuzję, erozję lub na drodze połączenia tych dwóch zjawisk.

Nie ulegające biodegradacji formy matrycowe, jak na przykład implanty z polimeru hydrofobowego typu silikonu PDMS (Norplant, hormony progestagenne) funkcjonują wyłącznie na drodze dyfuzji. Ten sposób funkcjonowania może powodować malejące uwalnianie rzędu 1, kiedy odległość dyfuzji zwiększa się. Niedogodnością jest tu także konieczność usuwania implantu silikonowego po uwolnieniu składnika czynnego.

Niedogodności tej nie posiadają za to ulegające biodegradacji formy matrycowe, ponieważ matryca polimeryczna jest eliminowana przez organizm. Ponadto eliminacja ta czy też erozja może uczestniczyć w regulacji uwalniania składnika czynnego dla uzyskania stałego uwalniania.

Najbardziej obecnie rozpowszechnione ulegające biodegradacji formy matrycowe wykorzystują polimery kwasu mlekowego lub kwasu glikolowego, kopolimery kwasu mlekowego i kwasu glikolowego (PLGA) lub ich mieszaniny.

Podobnie, w EP 52510, którego zawartość jest włączona przez powołanie się, opisano preparat PLGA z kapsułkowanym LHRH lub jego analogiem, który może być formą zdyspergowaną mikrokapsułek, wytworzonych przez koacerwację, i którego cechą jest zgrupowanie składnika czynnego w centrum mikrokapsułki z otaczającą warstwą PLGA.

Z opisu EP 58481, którego zawartość jest włączona przez powołanie się, znane są preparaty peptydów i PLGA, zdyspergowane lub niezdyspergowane, takie jak implanty, w których składnik czynny jest jednorodnie rozłożony aż do powierzchni, i w których zastosowano specyficzny PLGA tak, że dwie fazy uwalniania (dyfuzja i degradacja) zachodzą na siebie bez przerywania uwalniania składnika czynnego.

Liczne inne dokumenty dotyczą zastosowania PLGA w preparatach retard dla peptydów a także białek i genów. W opisie WO96/40072, którego zawartość jest włączona przez powołanie się, opisano preparat ludzkiego hormonu wzrostu, którego stabilność w matrycy i w rozpuszczalnikach organicznych zastosowanych do mikrokapsułkowania jest korzystna i którego uwalnianie jest zapewniane przez matrycę PLGA. Kontrola procesu jest oparta na degradacji polimeru i otwarciu porów w strukturze nośnej.

W opisie EP 257 369 opisano stały preparat retard zawierający estradiol, jednakże z tego opisu nie można było wywnioskować, że preparat, w którym głównym składnikiem byłaby cząsteczka peptydowa białkowa, tworzyłby matrycę i doprowadziłby do specyficznego profilu uwalniania, opisanego w niniejszym wynalazku. W przeciwieństwie do cząsteczki peptydowej czy białkowej, estradiol jako główny składnik w implancie nie doprowadza do otrzymania implantu, w którym cząsteczka tworzy matrycę (patrz wiersze 44-47 EP 257 369).

Ponadto, nie można było wywnioskować z ujawnienia w powyższym stanie techniki, że preparat zawierający więcej niż 50% peptydowej lub białkowej substancji czynnej będzie miał tak inne właściwości w porównaniu z preparatami zawierającymi mniej niż 50% peptydowej lub białkowej substancji czynnej, co wynika z przykładów w niniejszym zgłoszeniu (patrz przykłady 3 i 9).

Rozwiązanie według wynalazku prowadzi do uzyskania nowych różnych schematów uwalniania, które absolutnie nie były do przewidzenia.

PL 194 894 B1

W opisie EP 134318 ujawniono preparat insulina/PLGA, w którym PLGA tworzy matrycę otaczającą insulinę, zaś opis GB 2 091 554 opisuje preparaty, w których substancja czynna może stanowić do 70%; jednakże, jedyna opisana tam cząsteczka białkowa stanowi insulinę. Na str. 1, w. 52-54 wspomniano o substancjach hamujących rozwój raka, hormonach, insulinie, lokalnych środkach znieczulających i antybiotykach. Jednak w przykładach nie przedstawiono żadnej cząsteczki białkowej czy peptydowej, a stężenie substancji czynnej jest zawsze poniżej 50%. Najwyższe stężenie w przykładach wynosi 40%.

Wszystkie przeprowadzone dotychczas badania są zgodne co do tego, że sposób kontroli retard za pomocą PLGA może zawierać do trzech faz uwalniania. Faza początkowa, w której składnik czynny jest uwalniany przez dyfuzję, faza latencji, w której nie zachodzi żadne uwalnianie i faza uwalniania form resztkowych, skorelowana z ubytkiem masy polimeru.

We wszystkich preparatach z zastosowaniem PLGA kontrolę efektu retard uzyskuje się przez taką mieszankę matrycową PLGA i składnika czynnego, aby pozwolić matrycy polimerycznej na pełnienie roli bariery uwalniania składnika czynnego albo roli w oddziaływaniach fizykochemicznych między składnikiem czynnym a matrycą polimeryczną.

We wszystkich przypadkach ten sposób uwalniania wymaga takiego zdyspergowania składnika czynnego w biodegradowalnej matrycy polimerycznej, aby izolować obszary naładowane składnikiem czynnym w środowisku zewnętrznym i utrzymać je wewnątrz matrycy aż biodegradacja matrycy uwolni składnik czynny, który będzie mógł zatem dyfundować na zewnątrz.

Ten typ matrycowej formy może być łatwo scharakteryzowany przez poddanie go penetracji wody, która hydratuje obszary zdyspergowane składnika czynnego i wywołuje pęcznienie preparatu pod wpływem hydratacji przez siły osmotyczne, ze względu na niemożność wydobycia się składnika czynnego ze struktury matrycowej.

Fazy te w mniejszym lub większym stopniu przeplatają się ze sobą w przypadku preparatów PLGA, na przykład degradacja polimeru umożliwia zwiększenie wielkości otworów, przez które może dyfundować składnik czynny.

Poza technikami matrycowymi czy zbiornikowymi jest obecnie niewiele technik, pozwalających na uzyskanie uwalniania wystarczająco długiego, regularnego i dokładnego.

Można jednakże wymienić implanty całkowicie lub częściowo pokryte powłoką („coating”), służącą jako bariera dla dyfuzji składnika czynnego.

W preparatach matrycowych zdyspergowanych lub nie pewna ilość składnika czynnego znajduje się na powierzchni preparatu i nie jest zawarta w matrycy polimerycznej.

W formach matrycowych zdyspergowanych dla danej ilości składnika czynnego składnik czynny powierzchniowy stanowi ilość względnie wysoką w stosunku do całości składnika czynnego ze względu na wielkość powierzchni w stosunku do objętości całkowitej.

Dla zwiększenia obciążenia albo „core-loading” (cl) składnikiem czynnym, konieczne jest zatem wstrzykiwanie dużej objętości matrycy polimerycznej na daną ilość składnika czynnego.

Ta konieczność jest jeszcze bardziej niekorzystna w przypadku form niezdyspergowanych czy implantów, ponieważ ich objętość na zwiększoną ilość obciążenia wymaga zastosowania trokaru dla wstrzyknięcia preparatu.

Poszukiwano oczywiście preparatów mających większe cl, ale doświadczenie pokazało, że istnieje zjawisko znane pod nazwą perkolacji, które przejawia się przez natychmiastowe uwalnianie kwazi-całej ilości składnika czynnego, ze względu na to, że w matrycy polimerycznej obszary obciążone stykają się ze sobą i polimer (PLGA) nie zapewnia funkcji matrycy.

Na płaszczyźnie wizualnej zjawisko to przejawia się po hydratacji preparatu przez uwalnianie w krótkim okresie czasu składnika czynnego bez pęcznienia preparatu, który to składnik czynny jest zatrzymany na zewnątrz preparatu przez wodę, cyrkulującą w matrycy polimerycznej.

W matrycowych formach retard typ PLGA i jego charakterystyka fizykochemiczna są dokładnie określone i determinują ich wykonalność. Dokładny dobór PLGA implikuje bezpośredni wpływ PLGA na uwalnianie poprzez jego rolę bariery matrycowej, jego rola w oddziaływaniach (hydrofobowe, hydrofilowe, itp) ze składnikiem czynnym oraz wpływ na jego degradację.

Ta zależność między PLGA a uwalnianiem przejawia się wyraźnie na przykład w czasie trwania działania preparatu matrycowego.

W takim preparacie czas trwania uwalniania zależy bezpośrednio od czasu degradacji PLGA (faza druga albo odbicie). Można w ten sposób dobrać PLGA w zależności od żądanego czasu uwalniania. Na przykład PLGA 50:50, ulegające depolimeryzacji w ciągu 1 miesiąca, będą stosowane do

PL 194 894 B1 realizacji preparatu działającego przez jeden miesiąc, natomiast zapotrzebowanie na preparat działający przez trzy miesiące wymaga zastosowania PLGA, którego hydroliza jest bardziej opóźniona, na przykład PLGA 75:25.

W preparatach niematrycowych według wynalazku, nośnik stanowiący PLGA, nie wpływa na uwalnianie i możliwe jest na przykład uzyskanie uwalniania przez 3 miesiące przy użyciu samego PLGA 50:50, który zanika całkowicie w organizmie w ciągu 60 dni albo form na jeden miesiąc przy użyciu PLGA 75:25, który nie zacznie jeszcze hydrolizować kiedy cały składnik czynny będzie już uwolniony. Jest to możliwe dzięki temu, że zawartość wagowa PLGA jest zawsze niższa od zawartości składnika czynnego; co oznacza że matrycą ciągłą nie jest PLGA ale składnik czynny, który będzie zatem jednocześnie poddany obciążeniom, wpływom zewnętrznym a zwłaszcza wodnym. Zatem to składnik czynny, zwłaszcza poprzez swoją ilość całkowitą, determinuje czas trwania działania.

Przedmiotem wynalazku jest stały preparat retard, przeznaczony do umieszczania w organizmie, zawierający co najmniej jeden składnik czynny i nośnik, w którym stężenie składnika czynnego wynosi co najmniej 50% wagowych oraz jest mniejsze lub równe 80% wagowych w stosunku do całkowitej wagi preparatu, znamienny tym, że składnik czynny jest typu peptydowego lub białkowego, z wyłączeniem insuliny, oraz że nośnik jest biokompatybilnym, biodegradowalnym kopolimerem kwasu mlekowego i glikolowego (PLGA), który nie tworzy matrycy zawierającej składnik czynny, ale jest jednorodnie rozprowadzony w fazie ciągłej wytworzonej przez składnik czynny, przy czym preparat ma stały profil uwalniania składnika czynnego i przy czym czas uwalniania jest znacznie większy in vivo, niż w wodnym środowisku fizjologicznym in vitro.

Korzystnie kopolimer kwasu mlekowego i glikolowego ma lepkość graniczną w chloroformie w stężeniu 1 g na 100 ml powyżej 0,6 g/l.

Korzystnie kopolimer kwasu mlekowego i glikolowego jest typu hydrofilowego.

Korzystnie preparat według wynalazku po umieszczeniu in vitro w ciekłym środowisku fizjologicznym uwalnia kwazi-całkowitą ilość składnika czynnego w czasie krótszym niż tydzień, i jeśli jest umieszczony in vivo podskórnie lub domięśniowo, uwalnia składnik czynny w okresie znacznie dłuższym od jednego tygodnia.

Preparat ten korzystnie zawiera mieszaninę składnika czynnego i nośnika jednorodną we wszystkich punktach.

Korzystnie uwalnianie odbywa się w jednej fazie dyfuzji składnika czynnego.

Korzystnie składnik czynny stanowi co najmniej 51%, korzystniej co najmniej 60%, jeszcze korzystniej co najmniej 70% wagowych w stosunku do wagi całkowitej preparatu, zaś nośnik stanowi poniżej 50%, korzystnie poniżej 49%, najbardziej korzystnie poniżej 30% wagowych w stosunku do wagi całkowitej preparatu.

Korzystnie składnikiem czynnym jest peptyd, analog peptydu lub białko, zwłaszcza LHRH lub analog LHRH, zwłaszcza tryptorelina.

Korzystnie stężenie składnika czynnego jest równe lub wyższe niż 51% wagowych, zwłaszcza jest równe lub wyższe niż 60% wagowych, a najkorzystniej jest równe lub wyższe niż 70% wagowych, przy czym korzystnie składnikiem czynnym jest LHRH lub analog LHRH, a zwłaszcza tryptorelina, pamoesan tryptoreliny oraz octan tryptoreliny.

Preparat według wynalazku korzystnie ma formę cienką i wydłużoną, w szczególności cylindryczną, korzystnie o średnicy równej lub mniejszej niż 3 mm, korzystniej o średnicy równej lub mniejszej niż 2,5 mm, zwłaszcza o średnicy równej lub mniejszej niż 2 mm, a szczególnie o średnicy równej lub mniejszej niż 1 mm.

Preparat według wynalazku korzystnie ma formę cylindryczną o długości kilku centymetrów, korzystniej poniżej 3 cm, a zwłaszcza poniżej 2 cm. Korzystnie minimalny stosunek długość/średnica wynosi 10.

Preparat według wynalazku korzystnie jest stały i zdolny do deformacji, przy czym jest on wstępnie naprężony i odzyskuje swoją postać in situ.

Preparat według wynalazku korzystnie jest ułożony tak, aby uwalnianie składnika czynnego miało miejsce w jamie anatomicznej, do którego został wprowadzony, a zwłaszcza ma formę opracowaną tak, aby mogła być uwięziona w jamie anatomicznej organizmu bez przemieszczania ani usuwania preparatu, przy czym korzystnie preparat i zawarty w nim składnik czynny są dostosowane do uwalniania składnika czynnego w wydzielinach błony śluzowej, zwłaszcza gdy wymieniona jama lub

PL 194 894 B1 śluzówka jest jamą lub śluzówką obszaru twarzowego lub laryngologicznego, taką jak śluzówką układu tchawiczo-płucnego, śluzówką układu policzkowo-przełykowego.

W takim przypadku wymieniony preparat jest dostosowany do umieszczania na powierzchni wymienionej śluzówki tak, aby składnik czynny był przenoszony przez śluz, a korzystnie wymieniony preparat jest dostosowany do umieszczania wewnątrz wymienionej śluzówki. Szczególnie korzystnie preparat i zawarty w nim składnik czynny są dobrane do wstrzykiwania do śluzówki podpowiekowej.

Korzystnie, preparat i zawarty w nim składnik czynny są dobrane do wstrzykiwania intra- lub transluminalnego, i nadaje się do stosowania zwłaszcza po transluminalnej angioplastyce przezskórnej, zawierający składnik czynny do zapobiegania lub leczenia restenozy.

Preparat według wynalazku korzystnie zawiera angiopeptynę samą lub w połączeniu z innym składnikiem czynnym, zwłaszcza z heparyną.

Korzystnie, preparat i zawarty w nim składnik czynny są dobrane do wprowadzania do lub pod tkankę humoralną dla działania przeciwnowotworowego, przy czym korzystnie składnik czynny stanowi produkt fotoczuły.

Korzystnie, preparat i zawarty w nim składnik czynny są dobrane do wstrzyknięcia do- lub okołootrzewnowego.

Preparat według wynalazku korzystnie zawiera składnik czynny o działaniu przeciwzapalnym.

Przedmiotem wynalazku są w szczególności takie preparaty, które są przewidziane do działania systemicznego lub do leczenia miejscowego za pomocą dawki klasycznej lub zmniejszonej dla działania miejscowego.

W przeciwieństwie do znanych form matrycowych, pozwalających na „obciążenie składnikiem czynnym” w granicy najwyżej 30% składnika czynnego dla uniknięcia zjawiska perkolacji, preparaty według wynalazku zawierają, co najmniej 50% składnika czynnego, co odpowiada zmniejszeniu objętości depotu w zakresie od 3 do 10 razy w stosunku do objętości form matrycowych. Jako nośnik można zastosować DL-PLGA lub L-PLGA, bardziej korzystnie DL-PLGA, wytworzony z 70 do 80% DL-laktydu i 20 do 30% glikolidu. Szczególnie odpowiedni jest PLGA wytworzony z 75% DL-laktydu i 25% glikolidu, ale mogą być także stosowane inne kopolimery, w tym PLGA 50-50. Można także stosować polimery D lub L-laktydu.

PLGA mogą być hydrofilowe lub hydrofobowe. Jak wspomniano powyżej, korzystne są hydrofilowe.

Czas trwania działania preparatu retard będzie determinowany wyłącznie poprzez całkowitą ilość zawartego w nim składnika czynnego.

Przez składnik czynny będący w stanie niezdyspergowanym rozumie się, że różne cząstki składnika czynnego obecne w preparacie są w większości w kontakcie fizycznym ze sobą wzajemnie aż do powierzchni preparatu.

Przez fazę ciągłą rozumie się zatem taki rozkład, że wszystkie lub większość części wewnętrznych składnika czynnego są oddzielone od powierzchni tylko poprzez składnik czynny lub przez mieszaninę składnika czynnego z substancją nie przeszkadzającą dyfuzji lub rozpuszczaniu składnika czynnego.

Jak już wspomniano, preparaty retard według wynalazku charakteryzują się ponadto różnicą ich czasu uwalniania in vitro i in vivo.

Preparaty według wynalazku umieszczone w fizjologicznym środowisku wodnym uwalniają składnik czynny przez okres poniżej 7 dni, natomiast czas trwania uwalniania in vivo jest znacznie wyższy od tego okresu, korzystnie wynosi co najmniej miesiąc, zwłaszcza co najmniej trzy miesiące.

Preparaty matrycowe zawierające taką samą ilość składnika czynnego charakteryzują przeciwnie, uwalnianie in vitro dłuższe, tego samego rzędu wielkości co czas uwalniania in vivo.

Nieoczekiwanie, mimo ograniczonego czasu uwalniania in vitro, preparaty według wynalazku pozwalają uzyskać in vivo czas trwania uwalniania znacznie wyższy niezależnie od czasu uwalniania in vitro.

Ponadto, profil uwalniania in vivo jest wyraźnie różny niż w przypadku dwufazowych form matrycowych i będzie rzędu pseudozerowego, co odpowiada stałej dyfuzji składnika czynnego w czasie.

Ten profil uwalniania stanowi następną zaletę, ponieważ pozwala na uwalnianie składnika czynnego w organizmie na stałym poziomie.

PL 194 894 B1

Preparaty według wynalazku wstrzykuje się bezpośrednio w formie stałej w nieobecności jakiegokolwiek nośnika ciekłego; zwiększona zawartość składnika czynnego stanowi zatem istotną zaletę, pozwalając znacząco zmniejszyć objętość.

Zatem, w stosunku do znanej formy matrycowej o zawartości 20% składnika czynnego, nowe preparaty według wynalazku o zawartości na przykład 70% składnika czynnego pozwalają zmniejszyć objętość o czynnik 3,5 albo 3,5-krotnie zwiększyć dawkę przy takiej samej objętości.

Oznacza to, że jeśli w przypadku składnika czynnego podawanego w preparacie matrycowym niezdyspergowanym niezbędny jest trokar dla wstrzyknięcia implantu o średnicy powyżej 1,8 mm, to do osadzenia mikroimplantu preparatu według wynalazku mającego średnicę poniżej 1 mm wystarczy igła.

Ponadto, sposób uwalniania preparatu według wynalazku, bez wchłaniania cieczy ani początkowego pęcznienia matrycy, stanowi o zalecie trwałości składnika czynnego, który jest zachowany w kontrolowanym otoczeniu. Formy retard według wynalazku są zatem szczególnie korzystne dla wrażliwych składników czynnych, takich jak białka rekombinacyjne.

W przypadku gdy nie istnieje ograniczenie dla składnika czynnego biorąc pod uwagę rodzaj polimeru biokompatybilnego i biodegradowalnego tworzącego nośnik, możliwe jest wprowadzenie do preparatów według wynalazku składników czynnych o wysokiej masie cząsteczkowej, które nie byłyby zdolne do dyfuzji w formach matrycowych ze stanu techniki, zwłaszcza makrocząsteczek syntetycznych lub naturalnych, zwłaszcza białek lub ich analogów.

Wynalazek umożliwia także przedłużone uwalnianie cząsteczek wrażliwych, zwłaszcza peptydów i białek lub ich analogów.

Spośród substancji czynnych mających zastosowanie w wynalazku, można zwłaszcza wymienić białka, peptydy wybrane na przykład z grupy, na którą składają się octan tryptoreliny, octan lanreotydu, związki mające czynność LHRH, takie jak tryptorelina, goserelina, leuprorelina, buserelina lub ich sole, antagonista LHRH, antagonista GPIIb/IIIa, związek mający czynność podobną do antagonisty GPIIb/IIIa, erytropoetyna (EPO) lub jej analogi, różne interferony a, interferon b lub g, somatostatyna, pochodna somatostatyny taka jak opisana w opisie europejskim EP 215171, analog somatostatyny taki jak opisany w opisie amerykańskim US 5552520 (opis ten zawiera także listę innych opisów, opisujących analogi somatostatyny), hormon wzrostu, czynnik uwalniający hormon wzrostu (GRF), naskórkowy czynnik wzrostu (EGF), hormon stymulujący melanocyty (MSH), hormon uwalniający tyrotropinę (TRH) lub jego sole lub pochodne, hormon stymulujący tarczycę (TSH), hormon luteinizujący (LH), hormon stymulujący pęcherzyki (FSH), hormon przytarczyczny (PTH) lub jego pochodne, chlorowodorek lizozymu, fragment peptydowy z N-końca (pozycja 1 > 34) ludzkiego hormonu PTH, wazopresyna lub jej pochodne, oksytocyna, kalcytonina, pochodna kalcytoniny o czynności podobnej do kalcytoniny, glukagon, gastryna, sekretyna, pankreozymina, cholecystokinina, angiotensyna, laktogen łożyska ludzkiego, ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG), enkefalina, czynnik stymulujący kolonizację (CSF), pochodna enkefaliny, endorfina, kiotorfina, interleukiny, na przykład interleukina 2, tuftsyna, tymopoetyna, tymostymulina, grasiczy czynnik humoralny (THF), czynnik grasiczy (FTS), pochodna grasiczego czynnika surowiczego, tymozyna, czynnik grasiczy surowiczy X, czynnik martwiczy guza (TNF), motylina, bombezyna lub jej pochodne takie jak opisane w opisie amerykańskim US 5552520 (opis ten zawiera także listę innych opisów opisujących pochodne bombezyny), prolaktyna, neurotensyna, dynorfina, ceruleina, substancja P, urokinaza, asparaginaza, bradykinina, kalikreina, czynnik wzrostu nerwów, czynnik krzepliwości krwi, polimiksyna B, kolistyna, gramicyna, bacytracyna, peptyd stymulujący syntezę białek, antagonista endoteliny lub jego sole lub pochodne, jelitowy peptyd wazoaktywny (VIP), hormon adrenokortykotropowy (ACTH), płytkowy czynnik wzrostu (PDGF), białko morfogenezy kości (BMP) i polipetydowy inhibitor żołądkowy (GIP). Specjalista może także zastosować dowolną inną substancję czynną rozpuszczalną w wodzie, jeśli uzna to za użyteczne.

Korzystnie stosuje się produkt rozpuszczalny w wodzie, otrzymany przez wysolenie w formie kationowej, na przykład kwasem octowym. Można także zastosować sól nierozpuszczalna, jak pamoesan.

Przez peptyd i/lub białko rozumie się także peptyd i/lub białko całe jak i farmakologicznie czynne fragmenty tych białek lub peptydów.

PL 194 894 B1

Substancją czynną rozpuszczalną w wodzie stosowaną do wytworzenia preparatów lub implantów według wynalazku może być w szczególności octan tryptoreliny, octan lanreotydu, goserelina, leuprorelina, buserelina lub ich sole.

Preparaty według wynalazku mogą być podawane przy zastosowaniu urządzeń opisanych poniżej.

Preparaty według wynalazku mogą być wytwarzane z wykorzystaniem technik mieszania, prasowania, wytłaczania w stanie stopionym i technik odlewania, klasycznie stosowanych w dziedzinie wytwarzania form galenowych retard.

Korzystny jest sposób wytwarzania preparatu retard według wynalazku, obejmujący etapy:

- wytworzenia jednorodnej mieszaniny składnika czynnego i nośnika, zawierającej co najmniej 50% składnika czynnego;

- kompaktowania wymienionej mieszaniny; i

- wytłaczania wymienionej skompaktowanej mieszaniny w stanie stopionym.

Alternatywny sposób wytwarzania preparatów według wynalazku, przeznaczonych zarówno do stosowania miejscowego jak i niemiejscowego, niewymagający ani rozpuszczalnika ani ogrzewania mieszaniny, polega na tym, że:

- wytwarza się jednorodną mieszaninę składnika czynnego i nośnika;

- poddaje się jednorodną mieszaninę silnej kompresji, korzystnie pod naciskiem powyżej 1000 kg;

- rozbija się otrzymane pastylki; i

- nadaje się formę odpowiednią do podawania.

Zgodnie z pierwszym sposobem, postępuje się na przykład następująco.

Odważa się składnik czynny (SC) i PLGA w odpowiednim stosunku wagowym (na przykład 70% SC i 30% PLGA).

Miesza się do wytworzenia jednorodnej mieszaniny, na przykład za pomocą mieszalnika Turbulat®. Następnie mieszaninę załadowuje się do matrycy do kompresji.

Przeprowadza się kompaktowanie, które odpowiada w istocie łagodnej kompresji, umożliwiającej otrzymanie brykietów, na przykład o średnicy 13 mm i grubości 5 mm. Korzystnie przeprowadza się to za pomocą prasy dźwigniowej.

Przeprowadza się rozbijanie brykietów, które można wykonać na przykład przez przesiewanie, krio-rozbijanie za pomocą kuł lub za pomocą młyna nożowego. Celem tej operacji jest poprawienie jakości przepływu mieszaniny proszków podczas wytłaczania, niezbędne w tej sytuacji, zwłaszcza gdy część stopiona stanowi mniej niż 50% całości.

Wytłacza się mieszaninę poprzez sito o tej samej średnicy co żądana średnica implantów. Zbiera się wytłoczki po skontrolowaniu średnicy za pomocą promieni laserowych (Keyence) na wyciągu gąsienicowym.

Korzystnie mikroimplanty kalibruje się za pomocą dyszy wytłaczarki a nie przez wyciąganie.

Przycina się wytłoczki na żądaną długość, zależnie od wyników kontroli analitycznej, tak aby otrzymać mikroimplanty już obciążone w urządzeniach do wstrzykiwania, po czym poddaje się je promieniowaniu gamma (25 kGy).

Zgodnie z drugim sposobem postępuje się następująco.

Wychodząc z mieszaniny SC i PLGA nie przeprowadza się zwykłego kompaktowania ale silniejszą kompresję mieszaniny otrzymanej z tych samych składników (nośniki i składnik czynny).

Hiperkompresja ta może być uzyskana pod naciskiem co najmniej tony.

Konsekwencją tej hiperkompresji, realizowanej przy dużej średnicy, na przykład 13 mm lub wyżej, jest przekształcenie termoplastycznego nośnika (zdolnego do topienia się w temperaturze) w strukturę podobną do struktury otrzymywanej na zimno, to jest przezroczystej lub szklistej, bardzo różniącej się od poprzedniej, otrzymanej przez kompaktowanie.

Operacja ta ma miejsce w temperaturze otoczenia, na zimno lub nawet poniżej 0°C. Podczas tej hiperkompresji zachodzi w niskiej temperaturze przejście szkliste mieszaniny do stanu plastycznego.

Te hiper-pastylki następnie po rozbiciu tak jak poprzednio opisano mogą być ponownie kompaktowane do formy mikropastylek, równoważnych poprzednim mikroimplantom.

Technika ta, szczególnie odpowiednia dla preparatów retard według wynalazku, pozwala na otrzymanie bez temperatury, rozpuszczalnika, ani nośników form galenowych szczególnie interesująPL 194 894 B1 cych pod względem zachowania integralności składnika czynnego, zwłaszcza dla cząsteczek wrażliwych jak, na przykład białka rekombinacyjne.

Hiper-pastylki po rozdrobnieniu mogą być stosowane bezpośrednio w formie zdyspergowanych mikrocząstek.

Forma zdyspergowana może być wstrzykiwana bezpośrednio po załadowaniu do igły urządzenia takiego jak opisano powyżej albo być wstrzyknięta w zawiesinie w środowisku ciekłym (na przykład jak dla mikrosfer).

Jedną z możliwych postaci formy stałej jest wydłużony cylinder.

Preparat taki jak określono powyżej może korzystnie mieć formy i wymiary określone poprzednio dla opisanego urządzenia do podawania miejscowego.

Korzystnie preparat ma formę cylindra o średnicy poniżej 3 mm, korzystnie poniżej 1 mm i długości poniżej 50 mm, korzystnie poniżej 30 mm, objętość całkowitą poniżej 50 mm³, korzystnie 20 mm³.

Poniżej omówiono szczegółowo różne sposoby terapeutycznego stosowania preparatu według wynalazku, różne urządzenia służące do tego celu, a także różne sposoby wytwarzania tego preparatu.

W obecnym stanie technologii medycznej, te terapie celowane do wnętrza organizmu są często związane z poważnymi interwencjami chirurgicznymi. Wywierają one korzystny efekt przedłużonego działania, ale nie mogą być łatwo powtarzane.

Praktykuje się także interwencje chemio-embolizacji, które polegają na wstrzykiwaniu do naczyń zawiesin (mikrosfer), żeli lub klejów razem z ich rozpuszczalnikiem, które mogą tamować odżywcze krążenie naczyniowe i uwalniać składnik czynny na poziomie guza. Okluzję uzyskuje się przez osadzenie po usunięciu wehikulum iniekcji. W technice tej do wprowadzenia cieczy do naczynia stosuje się katetery do transluminalnej angioplastyki przeskórnej.

Miejscowe stosowanie form retard jest także brane pod uwagę w przypadku niektórych jam ciała oraz łatwiej dostępnych miejsc organizmu.

System Ocusert® (Alza) jest elastycznym i owalnym insertem ocznym, który stanowi zbiornikowe urządzenie retard, posiadające membranę z kopolimeru etylen-octan winylu i które może zawierać na przykład pilokarpinę.

Urządzenie to umieszczone w woreczku spojówkowym uwalnia substancję czynną zgodnie z profilem rzędu zerowego. Forma retard pozwala na znaczne zmniejszenie dawki koniecznej dla uzyskania tego samego efektu na ciśnienie śródgałkowe. Skuteczność terapeutyczna pilokarpiny w leczeniu jaskry jest zatem 8 do 10 razy większa dzięki zastosowaniu formy retard w porównaniu z kroplami do stosowania miejscowego.

W opisie patentu amerykańskiego nr 3545439 opisano dopochwową formę retard, składającą się z pierścienia wytworzonego z elastomeru silikonowego, która uwalnia lek w ciągu kilku tygodni.

W tym przypadku podawanie miejscowe retard do błony śluzowej pochwy pozwala, zależnie od substancji czynnej, uzyskać także efekt antykoncepcyjny.

Urządzenie medyczne opisane przez Bukh Meditee (międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO89/03232) umożliwia wprowadzenie do jamy ciała matrycowej formy retard, sporządzonej z substancji słabo przenikalnej dla wody i zawierającej substancję czynną.

Forma retard połączona z urządzeniem także dostarcza substancję czynną na poziom miejscowy podczas trwania insercji tego urządzenia. Opisano na przykład cewnik do cewki moczowej, dostarczający do pęcherza moczowego połączonego z formą retard antybiotyk zdolny zapobiegać infekcji róg moczowych.

Część urządzenia może być niekiedy pozostawiona w miejscu i zatem być połączona z formą retard. Jest tak w przypadku stentów, stosowanych na przykład w angioplastyce, w celu uniknięcia restenozy, które mogą być pokryte powłoką zawierającą składnik czynny, niekiedy o działaniu retard. W związku z tym pojawiają się dwa problemy. Pierwszym z nich jest zgodność uwalnianego leku z procesem specyficznym dla powłoki. Drugim jest ograniczenie dawki całkowitej przez objętość i powierzchnię zapewniane przez stent.

Na przykład w przypadku heparyny w niektórych pracach wspomina się o znaczeniu leczenia miejscowego dla uniknięcia systemicznych działań ubocznych. Zgodnie z tymi badaniami, heparyna hamuje proliferację gładkich komórek mięśniowych po uszkodzeniu śródbłonka. Jej podawanie systemiczne, w postaci podskórnej retard lub miejscowo zewnętrznie na naczynia, prowadzi zawsze do zmniejszenia proliferacji, ale forma miejscowa jest jedyną, która nie wywoływała układowych zaburzeń koagulacji.

PL 194 894 B1

Można ponadto jeszcze wymienić pompy osmotyczne, które są stosowane do przedłużonego podawania miejscowego, a których główną wadą jest to, że implantuje się je chirurgicznie. Z tego powodu nie są one obecnie stosowane u ludzi.

Wszystkie powyższe systemy ukazują korzyści i zalety, jakie przynosi leczenie celowane, zwłaszcza gdy może być przedłużone.

Jednak wszystkie te rozwiązania techniczne posiadają jednakże pewne wady, z których najważniejszą jest brak wielofunkcyjności zatrzymanego roztworu, połączenie ze specyficznym urządzeniem, które jest całkowicie lub częściowo wprowadzane na czas trwania uwalniania leku i wreszcie ograniczenie objętości wstrzykiwanego roztworu, a zatem i dawki składnika czynnego.

Każdy z tych roztworów umożliwia leczenie tylko jednego lub kilku szczególnych przypadków w określonym miejscu organizmu.

Przenoszenie przez podawanie miejscowe jest niekiedy kwalifikowane jako pierwsza generacja w stosunku do preparatów typu proleków i wektorów (liposomów, itp.), zwanych drugą generacja, lub w stosunku do systemów rozpoznawania makromolekularnego lub aktywacji miejscowo-specyficznej, zwanych trzecią generacją. Roztwory te, jeszcze bardziej niż obecne techniki podawania miejscowego, są jednakże bardzo specyficzne, nie zawsze nadają się do stosowania i niekiedy są nieprecyzyjne.

Zaletą stałych i półstałych preparatów niezdyspergowanych jest minimalna objętość dla ilości składnika czynnego odpowiadającej dawce leczniczej. Stałe formy retard mogą zatem umożliwić leczenie przez kilka dni za pomocą objętości kilku mikrolitrów.

Miejscowe podawanie leku umożliwia znaczne zmniejszenie całkowitej dawki terapeutycznej przy tym samym efekcie.

Połączenie stałej i półstałej formy retard z podawaniem miejscowym realizacji mikrodawek, szczególnie przystosowanych do osadzania miejscowego w oddzielonych odstępach czasu.

Obecny rozwój technologii otrzymywania obrazów, optyki i mikromechaniki medycznej w dziedzinie instrumentacji donaczyniowej i dojamowej oraz chirurgii z minimum inwazji doprowadził do koncepcji narzędzi coraz cieńszych i coraz bardziej precyzyjnych, umożliwiających bardzo głęboką interwencją miejscową w organizm przy minimalnej urazowości i w związku z tym do zwielokrotnienia dostępnych miejsc.

Zatem wynalazek proponuje preparat dostosowany do postępu i miniaturyzacji technologii farmaceutycznych i medycznych.

Sposób implantacji lub insercji składnika czynnego zawartego w preparacie stałym lub półstałym w precyzyjnym miejscu osadzenia w organizmie polega na otrzymaniu preparatu stałego, załadowaniu tego preparatu do urządzenia, które może być uruchomione poza organizmem, wprowadzeniu tego urządzenia do wymienionego miejsca osadzenia we wnętrzu klasycznych narzędzi interwencji na tym poziomie, i na insercji lub implantowaniu wymienionego preparatu przez uruchomienie wymienionego urządzenia.

Przy stosowaniu preparatu retard według wynalazku:

- wymienione miejsce osadzenia nie jest dostępne za po mocą klasycznej strzykawki lub trokara hipodermicznego,

- wymieniony stały lub półstały preparat retard po załadowaniu do wspomnianego urządzenia ma formę cienką i wydłużoną,

- wymienione urządzenie jest cienkie i wydłużone i może krążyć w klasycznych narzędziach interwencji,

- minimalny stosunek długości do średnicy wymienionej formy cienkiej i wydłużonej wynosi 10,

- wymienione urządzenie jest pojemnikiem dla wymienionego preparatu, dokładnie dopasowanego do wymienionej formy,

- wymieniona forma i wymienione urządzenie są cylindryczne,

- wymieniona implantacja ma miejsce w tkance, w śluzówce lub w wewnętrznej ściance organizmu drogą jamową,

- wymieniona implantacja ma miejsce w tkance, w śluzówce lub w wewnętrznej ściance organizmu drogą naczyniową, tętniczą lub żylną,

- wymieniona implantacja ma miejsce w tkance, guzie lub w obszarze patogennym drogą chirurgiczną,

PL 194 894 B1

- wymieniona insercja ma miejsce w jamie ciała lub w narządzie drogą jamową,

- wymieniona insercja ma miejsce w jamie ciała lub w narządzie albo tkance drogą inwazyjną albo chirurgiczną,

- wymieniony składnik czynny jest środkiem przeciwzapalnym,

- wymieniony składnik czynny jest peptydem lub analogiem peptydu,

- wymieniony składnik czynny jest środkiem przeciwnowotorowym,

- wymieniony składnik czynny jest mieszaniną 2 lub kilku składników czynnych.

Preparat według wynalazku jest efektem poszukiwania systemu cienkiego i zminiaturyzowanego, który może być łatwo umiejscowiony i zaktywowany we wszystkich obszarach organizmu za pomocą kateterów do transluminalnej angioplastyki przezskórnej, endoskopów lub wszelkich innych urządzeń inwazyjnych, wystarczająco cienkich i długich dla dosięgnięcia obszaru osadzenia. Forma (cienka i długa) preparatu w urządzeniu do podawania ułatwia jego miejscowe osadzenie. Ta cecha systemu w jego aspekcie farmaceutycznym i medycznym pozwala na jego ogólne zastosowanie.

Jeśli przez insercję rozumie się formę osadzoną na powierzchni a przez implantację wstrzyknięcie do tkanki, leczenie celowane bądź przedłużone będzie mogło być wprowadzone do wnętrza naturalnej jamy organizmu jeśli jest ona zdolna do pełnienia funkcji zbiornika naturalnego, to jest jeśli forma osadzenia leku pozwala mu na przetrwanie w jamie ciała co najmniej przez czas trwania jego uwalniania. Forma ta będzie mogła mieć formę wydłużoną, dobraną dla ułatwienia jego osadzania za pomocą urządzenia albo jego przeobrażenia po osadzeniu.

Forma urządzenia i preparatu nie jest a priori dostosowana do obszaru insercji, jak może być w przypadku okusertu, pierścienia dopochwowego czy stentów. Forma preparatu może przeobrażać się po osadzeniu dla ułatwienia jego utrzymywanie się miejscowego. Po jego osadzeniu preparat nie jest połączony z urządzeniem osadzającym ani z jego częścią, ale pozostaje sam w miejscu osadzenia.

Jeśli, w razie specyficznych potrzeb i okresu leczenia, nie jest pożądana insercja do naturalnej jamy organizmu, leczenie celowane bądź przedłużone może być również implantowane do wnętrza celowanej tkanki organizmu, dla umożliwienia jego osadzenia przez okres uwalniania.

Implantacja taka może być zrealizowana za pomocą urządzenia połączonego z klasycznymi narzędziami, drogą przezskórną, drogą naczyniową lub jamową do śluzówki lub ścianki organizmu albo drogą chirurgiczną do tkanki celowej.

Insercja formy retard pozwala na leczenie miejscowe, powierzchniowe lub zewnętrzne, ale także na celowanie na głębokość lub dla efektu systemicznego, na przykład przez osadzanie na śluzówkach.

Podobnie, implantacja formy retard pozwala na leczenie ogólne ale także na leczenie celowane przez hiperkoncentracje miejscową lub przez wydzielanie.

Również, zależnie od zastosowań terapeutycznych i obszaru, insercja jak i implantacja będzie mogła być rozwiązaniem układowym, rozwiązaniem miejscowym wewnętrznym czy wreszcie rozwiązaniem celowania zewnętrznego.

Preparaty stałe i półstałe retard mogą być wytworzone zgodnie z formulacją i sposobem zastrzeganymi w patencie SCRAS (Sustained Release of Peptides from Solid and Semisolid pharmaceutical compositions WO96/07398).

Przed ich osadzeniem, niezdyspergowane preparaty stałe według wynalazku będą miały formę cienką i wydłużoną; pręta, implantu, zbiornika lub igły, tak że będą mogły być wprowadzone do wnętrza urządzenia do implantacji, które samo będzie mogło znajdować się we wnętrzu endoskopu lub katetera, jeśli jest to konieczne ze względu na głębokość iniekcji w ciele. Preparaty stałe rozproszone (proszki, sfery) będą musiały być ułożone wzdłużnie w urządzeniu.

Preparaty stałe z urządzenia będą miały korzystnie średnicę co najwyżej 3 mm, zwłaszcza poniżej 2,5 mm, albo średnicę poniżej 2 mm, korzystnie poniżej 1 mm. Zależnie od całkowitej dawki i przede wszystkim dla form o natychmiastowym lub krótkim działaniu albo niskiej dawce (poniżej 0,1 mg/dzień) średnica form stałych będzie jeszcze mniejsza aż do 0,1 mm.

Zaletą techniczną najmniejszych średnic może być w niektórych przypadkach ułatwienie miejscowej głębokiej implantacji; jednakże w przypadku kateterów i endoskopów większa średnica będzie miała takie same wady (zwłaszcza pod względem komfortu chorego) jak w przypadku iniekcji powierzchniowych typu trokara (Zoladex firmy Zeneca) lub mini-trokara (Auto-strzykawka, Retro-strzykawka: Needle-less Parenteral Introduction Device WO96/08289) albo dlatego że zastosowanie

PL 194 894 B1 urządzeń medycznych wymaga ponadto znieczulenia miejscowego lub ogólnego, albo dlatego też, że głębokie obszary implantacji są mniej wrażliwe niż skóra.

Formy stałe mogą mieć długość kilku centymetrów, generalnie poniżej 3 cm a korzystnie poniżej 2 cm i być dostosowane do przestrzeni w obszarze osadzania.

Korzystne będą formy stałe cylindryczne i otrzymane techniką wytłaczania. Formy półstałe muszą mieć lepkość wystarczająco wysoką, aby mogły zawierać wysokie stężenia składnika czynnego i pozostawać jednorodne, jednocześnie umożliwiając głębokie iniekcje za pomocą igły.

Formy półstałe mogą być żelami, olejami, pastami lub dowolną inną półstałą dyspersją składnika czynnego w ciekłym podłożu.

Formy półstałe mają małą objętość całkowitą, generalnie poniżej 300 ml a korzystnie poniżej 100 ml bądź poniżej 50 ml.

Urządzenie do implantacji lub insercji składnika czynnego w preparacie stałym lub półstałym według wynalazku, do precyzyjnego miejsca osadzenia w organizmie, posiada część umieszczoną we wnętrzu ciała pacjenta ze środkami utrzymującymi formę stalą lub półstałą, środkami umieszczającymi w miejscu osadzenia, środkami wstrzyknięcia lub insercji w tym miejscu osadzenia i środkami wycofującymi po iniekcji lub insercji, oraz część pozostawioną na zewnątrz ze środkami uruchamiającymi funkcjonowanie urządzenia.

Urządzenia te mają następujące cechy:

- środki utrzymywania form stałych lub półstałych są także środkami umieszczania i wstrzykiwania,

- wymienione urządzenie stanowi tłok we wnętrzu prowadnicy, który może być uruchamiany w trokarze lub w kateterze,

- środkiem utrzymywania, umieszczania i wstrzykiwania jest igła,

- wymieniona igła po uruchomieniu może być zorientowana w stosunku do urządzenia za pomocą elastycznego formowania wstępnego lub naprężenia wstępnego lub za pomocą środków mechanicznych,

- zewnętrzne środki uruchamiania urządzenia pozwalają, kolejno, na wkłucie igły, posunięcie tłoka do ukośnego ścięcia igły w celu osadzenia formy stałej lub półstałej, cofnięcie igły wokół tłoka, wycofanie łączne igły i tłoka,

- kolejne działania urządzenia za pomocą środków zewnętrznych są kontrolowane na odległość i kolejno za pomocą dwóch wymiennych ograniczników, z których pierwszy jest umieszczony na popychaczu współosiowym względem tłoka, a drugi jest elementem cylindrycznym umieszczonym między prowadnicą a popychaczem.

Urządzenia mogą być stosowane bezpośrednio lub w połączeniu z instrumentami medycznymi do terapii miejscowej (endoskop, fibroskop, rurka, kateter, ćwiek, aerator, kaniula, perforator, trokar, itp.)

Urządzenia te mogą być wprowadzane na poziomie miejscowym i pozwalają na insercję lub implantowanie form stałych lub półstałych. Mogą być wyjmowane bezpośrednio po tym osadzeniu. Mogą też być wielofunkcyjne i o małej objętości oraz o dostosowanej formie cienkiej i wydłużonej.

Urządzenia korzystnie mają średnicę co najwyżej 3 mm, a korzystnie średnicę poniżej 2,5 mm albo poniżej 2,0 mm. Zależnie od preparatu, średnica urządzenia może być jeszcze mniejsza, aż do 0,3 mm.

W fibroskopie lub endoskopie, zawierającym na przykład 4 kanały (video, instrumenty, wprowadzenie i wyprowadzenie cieczy, świetlne włókna optyczne), urządzenie do insercji lub implantacji będzie mogło, jak urządzenie klasyczne (zgłębnik kleszczowy do biopsji) zajmować kanał instrumentów, co uwalnia kanał wprowadzania cieczy albo umożliwia jego wyeliminowanie. W tym przypadku, urządzenia będą mogło mieć średnicę poniżej 2 mm, na przykład 1,7 mm, jak niektóre instrumenty.

W kateterze, urządzenie do insercji lub implantacji będzie mogło, tak jak urządzenie do insercji stentów, zajmować kanał i być uruchamiane od zewnątrz in situ. W tym przypadku, urządzenie będzie mogło mieć średnicę do 2,5 mm, na przykład 2 mm, jak niektóre stenty.

W trokarze, urządzenie do insercji lub implantacji będzie mogło, tak jak urządzenie do perforacji, zajmować światło trokaru. Urządzenie będzie mogło mieć średnicę poniżej 3 mm, na przykład 2,5 mm, jak niektóre perforatory.

Poniżej omówiono rysunki, ilustrujące różne urządzenia do stosowania preparatu według wynalazku, a także profile jego uwalniania i inne dane dotyczące preparatu według wynalazku.

PL 194 894 B1

Figura 1 jest widokiem w rzucie pionowym pierwszego urządzenia do podawania preparatów stałych według wynalazku w przypadku osadzania preparatu wewnątrz naturalnej jamy ciała, wykorzystywanego jako zbiornik do uwalniania preparatu.

Figury 2, 3 i 4 ilustrują kolejność postępowania w przypadku stosowania urządzenia z Figury 1 do miejscowego podawania w organizmie preparatu stałego.

Figura 5 jest widokiem z rzutu pionowego przekrojonego wzdłużnie drugiego urządzenia do podawania preparatów według wynalazku, i przedstawia urządzenie częściowo wprowadzone do organizmu pacjenta, gotowe do podania preparatu stałego.

Figura 6 jest widokiem w przekroju poprzecznym wzdłuż 6/6 figury 5.

Figura 7 jest widokiem analogicznym jak na Figurze 5, pokazującym urządzenie po popchnięciu formy stałej na zewnątrz prowadnicy urządzenia, gotowe do osadzenia w organizmie pacjenta.

Figura 8 jest widokiem w przekroju poprzecznym wzdłuż 8/8 figury 7.

Figura 9 jest widokiem w rzucie pionowym analogicznym do Figur 5 i 7, pokazującym urządzenie po częściowym wycofaniu igły, kiedy forma stała pozostaje na miejscu w organizmie.

Figura 10 jest widokiem analogicznym do Figury 9, pokazującym igłę i tłok w jej wnętrzu całkowicie cofnięte.

Figury 11 do 16 są widokami podobnymi odpowiednio do Figur 5 do 10, w których urządzenie zastosowano do podawania formy półstałej.

Figury 23 i 24 przedstawiają wyniki badań farmakokinetycznych formy stałej 12,8 mg octanu lanreotydu odpowiednio po wstrzyknięciu domięśniowym u psa i iniekcji podskórnej (A) i domięśniowej (B) na zdrowych ochotnikach.

Figura 25 przedstawia badania farmakokinetyczne na zdrowych ochotnikach formy półstałej 40 mg lanreotydu wstrzykiwanej drogą domięśniową.

Figura 26 przedstawia profil uwalniania in vitro matrycowego preparatu octan tryptoreliny/PLGA (75:25) o stężeniu 20% składnika czynnego.

Figura 27 przedstawia profil uwalniania in vitro preparatu według wynalazku octan tryptoreliny/PLGA (75:25) o stężeniu 52% składnika czynnego.

Figura 28 przedstawia profil uwalniania in vitro preparatu pamoesan tryptoreliny (składnik czynny)/PLGA (50:50) o stężeniu 40% składnika czynnego.

Figura 29 przedstawia profil uwalniania in vitro preparatu pamoesan tryptoreliny (składnik czynny)/PLGA (50:50) o stężeniu 52% składnika czynnego.

Figura 30 przedstawia fotografie preparatów octan tryptoreliny/PLGA (75:25) o stężeniu 20% składnika czynnego, umieszczonych w środowisku fizjologicznym in vitro po jednej godzinie, 1d, 2d, 3d, 7d i 10d.

Figura 31 przedstawia fotografie preparatów octan tryptoreliny/PLGA (75:25) o stężeniu 52% składnika czynnego, umieszczonych w środowisku fizjologicznym in vitro po jednej godzinie, 1d, 2d, 3d, 7d i 10d.

Figura 32 przedstawia profile uwalniania in vitro trzech form według wynalazku o stężeniu 52%, 70% i 80% składnika czynnego (octan tryptoreliny) w dawce 9 mg.

Figura 33 przedstawia profile uwalniania in vitro dwóch form według wynalazku o stężeniu 52% składnika czynnego (octan tryptoreliny) w dawkach 9 mg i 6 mg.

Figura 34 przedstawia zmiany w czasie zawartości składnika czynnego pozostającego w implantach wstrzykiwanych szczurom dla preparatów o stężeniu 52%, 70% i 80% składnika czynnego (octan tryptoreliny).

Figura 35 przedstawia zmiany w czasie absolutnej ilości pozostałości składnika czynnego pozostającego w implantach wstrzykiwanych szczurom dla preparatów o stężeniu 52%, 70% i 80% składnika czynnego (octan tryptoreliny).

Figura 36 przedstawia kinetyki stężeń w osoczu u psa dla preparatu octan tryptoreliny/PLGA (75:25) o zawartości 20% składnika czynnego i dawce 3 mg, oraz efekt farmaceutyczny na podstawie zawartości testosteronu.

Figura 37 przedstawia kinetyki stężeń w osoczu u psa dla preparatu octan tryptoreliny/PLGA (75:25) o zawartości 52% składnika czynnego i dawce 6 mg, oraz efekt farmaceutyczny na podstawie zawartości testosteronu.

Figura 38 przedstawia profile uwalniania in vivo u psa dla preparatu octan tryptoreliny/PLGA (75:25) o zawartości 70% składnika czynnego i dawce 9 mg (A), oraz efekt farmaceutyczny na podstawie zawartości testosteronu (B).

PL 194 894 B1

Figura 39 przedstawia profile uwalniania in vivo u psa dla preparatu octan tryptoreliny/PLGA o zawartości 52% składnika czynnego i dawce 6 mg oraz o stężeniu 70% składnika czynnego i dawce 9 mg.

Urządzenie do podawania formy stałej 1 przedstawione na Fig. 1 składa się z cylindrycznej prowadnicy 2, zawierającej tłok 3, który może wypychać na zewnątrz prowadnicy 2 formę stałą 1, zawartą na końcu tej prowadnicy. Prowadnica 2 i tłok 3 są zaopatrzone na swoich przeciwległych końcach, w kołnierze oporowe odpowiednio 4 i 5 do manipulacji ręcznej.

Figura 2 ilustruje możliwy przykład systemu inwazyjnego w organizm pacjenta do stosowania urządzenia do podawania formy stałej 1 z figury 1. Systemem inwazyjnym jest w przykładzie z Fig. 2 trokar 6, zawierający trzpień perforujący 7, jeśli dostęp do naturalnej jamy ciała organizmu, wykorzystywanej jako zbiornik do uwalniania preparatu stałego 1, wymaga perforacji tkanek wewnętrznych. Na Fig. 2 układ inwazyjny jest przedstawiony jako częściowo wprowadzony do wnętrza organizmu w swojej części usytuowanej na prawo od płaszczyzny L, natomiast jego część usytuowana na lewo pozostaje na zewnątrz.

Jeśli dostęp do naturalnej jamy ciała nie wymaga perforacji tkanek wewnętrznych, to systemem inwazyjnym może być endoskop lub fibroskop albo kateter (nieprzedstawione). Stosowany system inwazyjny wprowadza się do jamy ciała (zatoka nosowa, przełyk, tchawica, naczynia, itp.), przy pomocy trzpienia perforującego 7 w przypadku systemu takiego jak na Fig. 2. Następnie trzpień 7 wycofuje się z trokaru 6 (lub endoskopu, katetera, itp.) i wprowadza się urządzenie do podawania z Fig. 1 do wnętrza trokaru 6 (Fig. 3) aż do dojścia kołnierza oporowego 4 prowadnicy 2 do ogranicznika naprzeciwko zagiętego pierścieniowego zakończenia 8 trokaru 6.

Następnie dla wypchnięcia formy stałej 1 na zewnątrz prowadnicy 2 wystarczy popchnąć tłok 3, ponieważ ruchowi tłoka nie przeciwstawia się żaden opór tkankowy (Fig. 4).

Zgodnie z drugim urządzeniem do podawania formy stałej 9, zilustrowanym na figurach 5 do 10, urządzenie to jest przewidywane w przypadku wstrzykiwania wymienionego urządzenia do wnętrza tkanki, ścianki lub śluzówki za pomocą wewnętrznego urządzenia inwazyjnego już wprowadzonego do jamy przedstawionego na rysunkach, ale także za pomocą urządzenia inwazyjnego wprowadzonego do tkanki wewnętrznej.

System inwazyjny składa się z części cylindrycznej 50, wprowadzonej częściowo do tkanki poprzez powierzchnię P' tej tkanki, oraz prowadnicy cylindrycznej 11, którą może być fibroskop lub endoskop, w której może być zamocowany kateter 12. Kateter stanowi prowadnicę urządzenia do podawania, tworzonego przez igłę 13 i tłok 14 do wyciągania formy stałej 9 do tkanki 17.

Urządzenie zawiera dwa wymienne ograniczniki (10, 15), z których pierwszy 10 jest tuleją umieszczoną w popychaczu 20 współosiowo z tłokiem 14, przy czym ogranicznik 10 i popychacz są ścięte wzdłużnie (Fig. 8), zaś drugi jest cylindrycznym elementem 15, również ściętym (Fig. 6), położonym między kateterem 12 a popychaczem 20.

Wstrzyknięcie urządzenia do podawania 13, 14, 9 może być przeprowadzone przez przemieszczenie prowadnicy do tyłu, ale korzystnie przeprowadza się je jak zilustrowano na figurach 7 do 10 w sposób następujący. Cofa się ogranicznik 15; przemieszcza się igłę 13 za pomocą popychacza 20, zawierającego ogranicznik 10 (Fig. 7). W razie potrzeby, jak zilustrowano na Fig. 7, zwłaszcza w przypadku naczyń krwionośnych, igła 13 może posiadać na swym końcu zakrzywioną formę 13a, otrzymaną przez uwolnienie uprzedniego elastycznego naprężenia igły 13 w prowadnicy. Po uwolnieniu naprężenia prowadnicy, zakrzywiony koniec 13a ułatwia ukośne wstrzyknięcie formy stałej 9 do ścianki lub śluzówki 17. Ten kąt między igłą a prowadnicą może być otrzymany lub regulowany za pomocą dowolnych innych mechanizmów zwykle stosowanych w tych urządzeniach.

Po wstrzyknięciu formy stałej 9 i zakrzywionego końca 13a, usuwa się ogranicznik 10 popychacza 20 i wycofuje się igłę 13 przez ciągnięcie występów 16 bez przesuwania tłoka 14, w celu osadzenia formy stałej 9 w tkance 17 (Fig. 9). Kiedy skośne ścięcie 13b igły 13 dociera do końca tłoka 14, tłok ten wycofuje się z igłą 13, pozostawiając na miejscu formę stałą 9, przy czym manewr ten przeprowadza się przez ciągnięcie popychacza 20 i występów 16 (Fig. 10).

Urządzenie przedstawione na Fig 5 do 10 może także umożliwiać podawanie formy półstałej.

Urządzenie do podawania zilustrowane z Fig. 11 do 16 jest podobne do urządzenia przedstawionego na Fig. 5 do 10 i różni się tylko tym, że tłok 14 działa na formę niestałą 18, a łączy je mikrostrzykawka na samym ostrzu urządzenie do wstrzykiwania.

Także w tym przypadku, system inwazyjny 9, 11, 12 może być wprowadzony do tkanki wewnętrznej 17.

PL 194 894 B1

Podawanie polega w tym przypadku na wstrzyknięciu, poprzez popychanie na zewnątrz prowadnicy 9, 11, 12, urządzenia do podawania składającego się z igły 13, tłoka 14 i formy półstałej 18. Igła 13 może być ewentualnie zakrzywiona tak jak w przypadku wariantu realizacji przedstawionego na Fig. 5 do 10. Dla wstrzyknięcia formy półstałej 8 tłok 14 jest przesuwany w igle 13 (Fig. 14) w taki sam sposób jak w poprzednim wariancie realizacji.

Na końcu tłok 14 i igłę 13 wycofuje się razem przez ponowne wprowadzenie do prowadnicy 11, 12, przez ciągnięcie występów 16 i popychacza 20 (Fig. 15 i 16), pozostawiając w tkance 17 formę półstałą 18, która może przyjąć postać sferyczną lub elipsoidalną.

Schematy na przedstawione na powyższych figurach 1-16 ilustrują sposoby podawania dla różnych specyficznych opisanych bliżej terapii.

Spośród możliwych zabiegów terapeutycznych można wymienić zabiegi anestezjologiczne, przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwnowotworowe, kardiologiczne, endokrynologiczne, reumatologiczne, itd., jak również zabiegi skojarzone. Spośród technik endoskopowych lub radiologicznych, umożliwiających prowadzenie tego sposobu leczenia miejscowego, można wymienić urologię, ginekologię, artroskopię, laryngologię, bronchoskopię, gastrologię, chirurgię minimalnie inwazyjną lub sercowo-naczyniową.

Wyżej opisane urządzenia pozwalają na podawanie preparatu według wynalazku do jam organizmu i podawanie dotkankowe. Niezależnie od jamy czy tkanki, zaletą jest możliwość dostarczenia preparatu na miejsce osadzania unikając uszkodzeń tkankowych lub je zmniejszając.

Jamy naturalne mogą być wykorzystane jako zbiorniki produktu terapeutycznego, zwłaszcza jeśli ich anatomia pozwala na „uwięzienie” preparatu. Sposób umożliwia, na przykład, podawanie do jam naturalnych twarzy i do jej tkanek. W przypadku niektórych składników czynnych za pomocą takiej terapii uzyskuje się zespół celów wymienionych powyżej (lepsza skuteczność miejscowa, zmniejszenie dawki, zwiększenie czasu trwania, zwiększenie komfortu i zdyscyplinowania chorego, zmniejszenie działań ubocznych).

Inserty i implanty do- lub okołozatokowe mogą osadzać składnik czynny w śluzówce dzięki ruchom rzęskowym błony śluzowej lub umożliwiać jego systemiczną dyfuzję miejscową przez kontakt. Można również zaprojektować działanie ogólne przez dyfuzję stopniową do dróg trawiennych dla leków wymagających codziennych niskich dawek.

Preparat według wynalazku umożliwia osiągnięcie tej kluczowej strefy chorób nosa i zatok. Ponadto w przypadku zatok szczękowych można, zależnie od potrzeb, leczyć miejscowo komórki sitowe, zatoki klinowe i czołowe, jamę bębenkową. Implantowana lub insertowana stała lub półstała forma retard będzie w kontakcie z tą błoną śluzową, która wydziela i pokrywa się śluzem cyrkulującym od otworu do jam nosowych, i usuwany jest do jam, przechodząc w kontakcie z wałkiem przewodu słuchowego i trąbką Eustachiusza.

Preparat według wynalazku umożliwia na przykład zwiększenie i utrzymanie stężenia produktu terapeutycznego w przewodzie jednokomorowym będącym siedzibą patologii, a zwłaszcza stanów zapalnych. Jeśli formę nieciekłą retard osadza się wewnątrz zatok, zastosuje się urządzenie według schematu na Fig. 1, które może być umieszczone za pomocą klasycznych narzędzi drenowania laryngologicznego (trokary, rurki). Można także wstrzykiwać preparat do śluzówki jam nosa, do małżowin lub do wałka rurkowego za pomocą urządzenia przedstawionego na Fig. 5 do 16. Zależnie od obszaru osadzania preparatu, działanie będzie zewnętrzne, wewnątrztkankowe lub układowe.

W laryngologii można także leczyć polipowatość nosa i zatok, katary alergiczne i niealergiczne, pewne typy nieinfekcyjnego zapalenia ucha i zapalenia zatok, itd. Poza leczeniem przeciwzapalnym można stosować leczenie antybiotykami, przeciwalergiczne, immunostymulacyjne, itd. Można także łączyć terapie. Terapie te będą miały cel miejscowy.

Preparaty te można zakładać ambulatoryjnie pacjentom cierpiącym na przykład na przewlekłe obstrukcje nosa. Postępowanie medyczne w przypadku podawania dozatokowego jest podobne jak w przypadku obecnych postępowań laryngologicznych, i może być praktykowane w gabinecie lekarza: punkcja trokarem ze znieczuleniem lub bez. Droga może być przedtem przygotowana lub nie (wycięcie ujścia, kliny, dreny, lub inne).

Głębokie wstrzyknięcie umiejscowione w przewodach lub w śluzówkach jam nosowych będzie także łatwe za pomocą urządzenia połączonego lub nie ze zwykłymi innymi narzędziami do badań endoskopowych. W jamach nosowych podawanie miejscowe jest trochę głębokie. Zależnie od jam

PL 194 894 B1 ciała lub miejsca operacji endoskopowej, odległość między obszarem zewnętrznym a osadzeniem wewnętrznym będzie mogła być jeszcze krótsza lub dużo większa.

Można także wyobrazić sobie leczenie oczne przez wstrzyknięcie depot do śluzówki pod powiekę. Małe objętości form stałych i półstałych sprawiają, że depot ten będzie niewyczuwalny a wstrzyknięcie sprzyjać będzie jednocześnie efektowi retard i utrzymaniu go w miejscu leczenia bardziej skutecznie niż depot w woreczku spojówkowym, który jest obficie spłukiwany. Ten sposób jest szczególnie korzystny w leczeniu przewlekłym, na przykład w leczeniu jaskry pilokarpiną.

W tym przypadku wstrzyknięcie jest praktycznie powierzchniowe i nie wymaga narzędzi na zewnątrz urządzenia do podawania do form stałych lub półstałych mikroobjętości.

Podobnie można leczyć niektóre rodzaje nowotworów powierzchniowych lub chorób skórnych przez depot miejscowy, doskórny lub podskórny.

Na przykład dermopeptydna (BIM23014C) będzie mogła być stosowana w półstałej formie retard w stężeniu 20% w wodzie i w objętości 20 mikrolitrów albo w dawce łącznej 4 mg somatuliny. Preparat będzie mógł być wstrzykiwany na poziomie bliznowców lub czerniaków, stwarzając w ten sposób podwyższone i przedłużone stężenie miejscowe z obszaru gradientu dyfuzyjnego w miejscu wstrzyknięcia.

W przypadku niektórych raków litych leczenie będzie mogło być połączone z cytotoksykiem (typu 5FU lub cisplatyny), których dyfuzja będzie regulowana za pomocą tej samej formy miejscowej i której stężenie miejscowe będzie także znacznie podwyższone przy dawce całkowitej znacznie obniżonej.

Takie same preparaty będą również mogły być stosowane w aplikacjach znacznie głębszych i związanych zatem z narzędziami typu aktywnego kateteru SMA (Sharp memory Alloy) lub fibroskopu, oraz do specjalności takich jak radiologia inwazyjna lub chirurgia endoskopowa czy robotyczna.

Można będzie na przykład implantować domózgowo formę retard BIM23014C plus cytotoksyk dzięki dostępowi do mózgu.

Formy stałe lub półstałe według wynalazku posiadają zaletę w stosunku do leczenia miejscowego typu Gliadel taką, że mogą być stosowane bez trepanacji na poziomie powierzchniowym, ale także na głębokość dzięki chirurgii stereotaksycznej, endoskopowej i robotowej.

Nowotwory lite, poddawane leczeniu na przykład za pomocą matrycowych form kolagenowych, będą także mogły być leczone za pomocą tych mikrodawek. Niezależnie od formy stałej czy półstałej, zaleta wynikająca z objętości pozwoli na przenoszenie do wszystkich miejsc i uniknięcie ryzyka rozprzestrzeniania się, spowodowanego przez wstrzyknięcie kilku mililitrów objętości cieczy.

Formą stałą lub półstałą umiejscowioną głębiej w organizmie, po transluminalnej angiolastyce przezskórnej, można leczyć miejscowo donaczyniowo restenozę. W stosunku do leczenia miejscowego z zastosowaniem stenta, zaletą leczenia sposobem według wynalazku jest to, że nie ma konieczności ograniczania dawki do przestrzeni naczyniowej i powierzchni urządzenia i nie ma konieczności kontaktowania się bezpośrednio z uszkodzoną ścianą naczynia, przy jednoczesnym możliwym wysokim stężeniu miejscowym we wszystkich warstwach naczynia i wokół niego, oraz efekcie systemicznym, jeśli jest potrzebny.

Na przykład możliwe jest wstrzyknięcie, zgodnie ze schematem na Figurach 5 do 16, angiopeptyny samej lub w połączeniu z heparyną. Można oczywiście wstrzyknąć dowolny inny składnik czynny sam lub w połączeniu, zdolny do zapobiegania ryzyku restenozy i do uzyskania rezultatom.

Odnośnie takiej terapii okołonaczyniowej, można także wymienić możliwe donaczyniowe zastosowanie form półstałych w tym samym celu co chemio-embolizacja za pomocą zawiesiny, kleju lub żelu. Zaletą jest w tym przypadku zastosowanie preparatu retard według wynalazku, którego objętość (a zatem obszar depotu) jest ustalona, co pozwala na lepsze umiejscowienie w naczyniu.

Preparat według wynalazku, w połączeniu z fibroskopem lub dowolnym innym środkiem obrazowania bezpośredniego lub pośredniego, pozwala na podawanie do ścian organicznych.

Na przykład kiedy przeprowadza się interwencję chirurgiczną na poziomie pęcherza poprzez cewkę moczową, można wyobrazić implantację leku (profilaktycznego, antybiotyku, itp.) w grubości cewki moczowej.

Można także osiągnąć tchawicę i oskrzela (stenty). Można zatem przewidywać leczenie płucne za pomocą depotu formy stałe lub półstałej preparatu w płucach albo za pomocą implantacji w błonie śluzowej, oskrzelach i tchawicy; zależnie od tolerancji miejscowej i płucnej stały preparat będzie mógł być zdyspergowany (proszek lub sfery).

PL 194 894 B1

Na przykład terapię profilaktyczną za pomocą glukokortykosteroidów wziewnych w lżejszych i umiarkowanych postaciach astmy można zastąpić przez podawanie do płuc, poprzez oskrzela, lub do okrywającej je ściany lub do komórek tchawicy, formy retard 0,4 mg budesonidu dziennie, który będzie wydzielany w przepływie, kiedy forma jest implantowana i który będzie przenoszony przez wilgoć aż do końca pęcherzyków płucnych. Takie leczenie zapobiegawcze w stałej dawce, bez działań ubocznych, nie stwarza ponadto problemów z przestrzeganiem zaleceń, zwłaszcza u dzieci. Forma taka powinna mieć trwałość 1 do 3 miesięcy, bądź w razie potrzeby dłuższą.

Urządzenia pozwalające na miejscowe podawanie leku umieszcza się także w przewodzie trawiennym.

Możliwe jest leczenie żylaków w przełyku i żołądku za pomocą formy miejscowej wstrzykiwanej do ścianek. Podobnie, guzy w tym obszarze, które są dobrze zindywidualizowane i są rzeczywiście leczone, na przykład za pomocą PDT (fotochemioterapia), wymagają po wstrzyknięciu produktu fotoczułego oświetlenia poprzez kontrolowane wprowadzenie rozpraszacza światła na poziomie lokalnym. Jest zatem także możliwe bezpośrednie wstrzykiwanie na tym poziomie leków przeciwnowotworowych w formie stałej. Można zatem celować jeszcze dokładniej w leczony obszar i uniknąć niepotrzebnego uszkadzania tkanek obwodowych.

Sposób podawania miejscowego form stałych lub półstałych implikuje przedłużoną obecność miejscowego depotu składnika czynnego. Można w razie potrzeby dodać do preparatu produkty sprzyjające tolerancji miejscowej w miejscu depotu. Można na przykład dodać bardzo mały procent deksametazonu, indometacyjny, heparyny lub dowolnego innego składnika czynnego mającego zdolność zapobiegania niepożądanym działaniom ubocznym. Błony śluzowe lub ściany są bardziej przenikalne niż skóra i istnieją systemy plastrowe lub bioadhezyjne, które stosuje się na błony śluzowe (zwłaszcza jamy ustnej lub nosa) i które umożliwiają przejście systemiczne składnika czynnego. Niedogodnością jest niekiedy nietrwałość preparatu w zetknięciu z błoną śluzową. Przedłużona obecność preparatu według wynalazku na poziomie miejscowym błon śluzowych lub ścian wewnętrznych będzie zatem stanowić zaletę w przypadku poszukiwania preparatu o czynności systemicznej przy podaniu miejscowym. Można zatem w przypadku leczenia miejscowego, dodać do preparatu niewielką ilość dowolnego środka pomocniczego, zdolnego być nośnikiem do penetracji tkankowej składnika czynnego (rozpuszczalniki organiczne, środki powierzchniowo czynne, itp.). Podobnie, głęboka forma miejscowa będzie mogła być korzystnie miejscem dyfuzji systemicznej w porównaniu na przykład ze śluzówką jamy ustnej lub nosa, która nie pozwoliłaby na przedłużony depot miejscowy.

Preparat według wynalazku znajdzie także zastosowanie w interwencjach chirurgicznych z minimalną inwazją endoskopową (laparoksopia, artroskopia, itd.). Zastosowane składniki czynne (środki znieczulające miejscowo, antykoagulanty, itp.) mogą być podawane w formie stałej; także w tym przypadku zaletą jest mikro-objętość, adekwatna do zmniejszonego obszaru interwencji, oraz możliwość podawania drogą dostępu instrumentalnego.

Preparaty według wynalazku, które mogą być stosowane do miejscowego stosowania składnika czynnego tak jak opisano powyżej, nadają się również, ze względu na ich długą i cienką formę i małą średnicę, do innych rodzajów klasycznego podawania, na przykład do leczenia systemicznego przez iniekcję skórną lub domięśniową.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.

P r zykła d 1

Implant transluminalny octanu lanreotydu, forma stała.

Wytworzono implanty lub cylindry o średnicy 0,75 mm i długości 30 mm. Zawierają one 12,80 mg lanreotydu (BIM23014C) dla składu 90% octanu lanreotydu i 10% mannitolu.

Dla szarży o wielkości 200 jednostek albo 4,5 g substancji stałej (octan lanreotydu-mannitol) wytwarzanie obejmuje następujące etapy: odważenie, łączenie, opróżnianie, hydratacja, mieszanie, wytłaczanie, suszenie, zestawianie i napromieniowanie.

Odważanie odpowiada objętości roztworu woda-mannitol w jednej strzykawce oraz proszku octanu somatuliny w drugiej strzykawce.

Łączenie polega na połączeniu dwóch strzykawek za pośrednictwem zaworu kulowego trójdrożnego.

Następnie wytwarza się próżnię we wnętrzu proszku składnika czynnego.

Hydratację uzyskuje się przez kontaktowanie proszku pod próżnią z roztworem mannitolu. Mieszaninę wytwarza się przez ruch posuwisto-zwrotny tłoków dwóch strzykawek. Wytłaczanie odpowiada,

PL 194 894 B1 po kontroli jednorodności za pomocą HPLC, wytworzeniu pierścieni poprzez sito o żądanej średnicy. Wytłaczanie to również uzyskuje się przez uruchomienie tłoka strzykawki.

Suszenie przeprowadza się po lub przed cięciem cylindrów. Polega ono na odparowaniu wody z ciastowatej mieszaniny z wytworzeniem suchych cylindrów.

Zestawianie polega na wprowadzeniu cylindra do wnętrza igły do wstrzyknięć w urządzeniu o średnicy 1 mmm, takim jak przedstawione na Fig. 5.

Sterylizowanie przez napromieniowanie przeprowadza się po opakowaniu urządzenia przy 25 kGy.

Urządzenie to może być wstrzyknięte na poziomie miejscowym w celu osadzenia cylindrów lanreotydu przed lub po angioplastyce, jak stent, poprzez światło katetera.

Miejscowe działanie retard tego preparatu bada się uprzednio domięśniowo (i.m.) na psie oraz

i.m. i podskórnie (s.c.) na człowieku.

Figura 23 przedstawia wyniki badania farmakokinetyki na psie formy stałej 12,8 mg lanreotydu domięśniowo.

Figura 24 przedstawia wyniki badania kinetyki na zdrowych ochotnikach podskórnie (A) i domięśniowo (B).

Otrzymane wyniki pozwalają na przewidywanie przedłużonego efektu retard na poziomie miejscowym angioplastyki przy podwyższonym stężeniu miejscowym w tym czasie.

P r zykła d 2

Półstały depot octanu lanreotydu.

Octan lanreotydu tworzy z wodą pastę lub półstałą formę retard do iniekcji.

Efekt retard uzyskuje się przez osadzenie bezpośrednio składnika czynnego. Ten efekt retard można regulować w zależności od zawartości procentowej. Czas trwania działania jest zatem bezpośrednio proporcjonalny do erozji lub eliminacji tego półstałego depotu. Można zatem dołączyć dowolny inny składnik czynny, którego działanie zamierza się połączyć z lanreotydem na poziomie miejscowym. Czas trwania działania składnika czynnego lub czynnych można badać poprzez farmakokinetykę samego lanreotydu.

Preparat półstały wytwarza się sposobem podobnym jak opisany dla preparatu stałego w przykładzie 2 bez mannitolu. Wytłaczanie, suszenie i zestawianie zastępuje się przez dystrybucję. Na przykład dla 200 jednostek przygotowuje się 40 g octanu lanreotydu w przypadku formy na jeden miesiąc, 35% octanu lanreotydu, 65% wody i dla dawek do wstrzyknięć zawierających 40 mg składnika czynnego.

Etapy wytwarzania to: ważenie, łączenie, opróżnianie, uwadnianie, hydratacja, mieszanie, dystrybucja i napromieniowywanie.

Dystrybucja polega na napełnianiu objętościowym mieszaniną urządzenia do wstrzyknięć (Fig. 11 do 16), na przykład za pomocą tłoka obrotowego połączonego ze strzykawką. Ten preparat półstały był przedmiotem testów klinicznych na zdrowych ochotnikach po podaniu domięśniowym (Fig. 25).

Można zatem otrzymać w ten sposób formę miejscową na jeden miesiąc. Stężenie i ilość pasty determinują czas trwania i intensywność dyfuzji miejscowej.

P r zykła d 3

Porównanie formy matrycowej o zawartości 20% składnika czynnego z formą niematrycową o zawartości 52% składnika czynnego.

Miesza się dobrze rozpuszczalną sól octan tryptoreliny (AT) z PLGA (75:25) o ciężarze cząsteczkowym powyżej 100000 i lepkości granicznej w chloroformie równej 1 dl/g, który ulega hydrolizie poprzez ubytek masy zdolnej do kontrolowania uwalniania matrycowego dopiero po miesiącu.

Sporządza się także mieszaniny o zawartości 20% (przed perkolacją) i 52% wagowych składnika czynnego w PLGA. Wytłacza się te mieszaniny wytwarzając implanty, które sprawdza się pod względem uwalniania in vitro w 37°C w 10 ml serum fizjologicznego i bez mieszania.

Przed rozpoczęciem ubytku masy polimeru, w którym uwięziony jest składnik czynny, między dniem 36 a 60, implanty o zawartości 20% składnika czynnego uwalniają tylko 4% dawki całkowitej w ciągu dwóch dni i tylko 6,7% w ciągu 36 dni (Fig. 26). Implanty o zawartości 52% składnika czynnego uwalniają 66% dawki całkowitej w ciągu dwóch dni i ponad 90% w ciągu tygodnia (Fig. 27).

P r zykła d 4

Porównanie formy matrycowej i niematrycowej z nierozpuszczalną solą tryptoreliny (pamoesan tryptoreliny).

PL 194 894 B1

Sporządza się dwa preparaty pamoesanu tryptoreliny i PLGA (50:50), pierwszy o zawartości 40% i drugi o zawartości 52% składnika czynnego.

Porównuje się w modelu uwalniania in vitro uwalnianie tych dwóch preparatów (słaba rozpuszczalność składników czynnych wymaga stosowania objętości zawiesiny 100 ml).

Mimo nierozpuszczalności składnika czynnego obserwuje się uwalnianie typu matrycowego dla zawartości 40% (Fig. 28). Dla zawartości 52% (Fig. 29) uwalnianie jest już zasadniczo niezależne od matrycy.

Funkcjonowanie in vitro składnika czynnego w stosunku do PLGA w preparacie matrycowym i niematrycowym nie zależy zatem od rozpuszczalności jego soli.

P r zykła d 5

Różnica makroskopowa sposobu działania między preparatem matrycowym i niematrycowym.

Preparat matrycowy z przykładu 3, PLGA 75:25 - octan tryptoreliny (80%-20%) w formie niezdyspergowanej po 10 dniach w środowisku fizjologicznym in vitro zawiera praktycznie cały swój składnik czynny; ma on wygląd przezroczysty, o zwiększonej średnicy i zmniejszonej długości w stosunku do czasu 0 (Fig. 30), co wskazuje na naprężenie matrycy PLGA.

Preparat niematrycowy PLGA 75:25 - octan tryptoreliny (48%-52%) w tych samych warunkach po dziesięciu dniach jest praktycznie całkowicie opróżniony ze składnika czynnego. Nie ulega zmianom ani średnicy ani długości (Fig. 31).

Składnik czynny jest zatem osłonięty szkieletem niematrycowego PLGA. Składnik czynny jest w tym przypadku wolny od wszelkich naprężeń fizykochemicznych polimeru. PLGA pozostaje niezmieniony podczas uwalniania składnika czynnego.

P r zykła d 6

Porównanie między formą niematrycową (52% octanu tryptoreliny) i formami niematrycowymi 70% i 80% octanu tryptoreliny.

W tym samym modelu uwalniania in vitro co w przykładzie 4 porównano trzy formy niematrycowe o tej samej dawce 9 mg. Wyniki uwalniania w jednym dniu (Fig. 32) wskazują na podobieństwo funkcjonowania tych trzech preparatów. Uzyskana in vitro wartość uwalniania nie jest zatem proporcjonalna do CL. Wskazuje to na rolę składnika czynnego i jego całkowitej ilości w funkcjonowaniu form niematrycowych.

P r zykła d 7

Porównanie uwalniania in vitro form matrycowych o zawartości 52% i dawce 6 mg i 9 mg.

Sporządzono dwa preparaty z zastosowaniem tego samego PLGA 75:25 o ciężarze cząsteczkowym powyżej 100000 i zawartości 52% octanu tryptoreliny (AT). Te dwa preparaty kontrolowano in vivo, pierwszy w dawce 9 mg (52% AT na 9 mg) a drugi w dawce 6 mg (52% AT na 6 mg). Wyniki (Fig. 33) wskazują na różnicę kinetyki uwalniania związaną z różnicą dawki składnika czynnego.

P r zykła d 8

Porównanie form matrycowych o zawartości 52%, 70% i 80% składnika czynnego (octan tryptoreliny) w teście in vivo na szczurach.

Dwie partie implantów o zawartości 52% składnika czynnego, jedną partię implantów o zawartości 70% składnika czynnego i jedną partię implantów o zawartości 80% składnika czynnego wstrzyknięto podskórnie czterem grupom szczurów po 12 szczurów każda: 4 zwierzęta w każdej z grup uśmiercono dnia 1, dnia 4 i dnia 19. Implanty usunięto i oznaczono za pomocą HPLC ilość pozostałego składnika czynnego.

Wyniki przedstawione na Fig. 34 wyrażają stężenia pozostałości w implantach w procentach między dniem 0 a dniem 19.

Zauważono ewidentną równoległość zmniejszania się tej zawartości procentowej między formami o zawartości 52%, 70% i 80%.

Figura 35 przedstawia przebieg zmian ilości pozostałego czystego składnika czynnego w mg. Stwierdzono, że przeciwnie do wyników in vitro po 19 dniach, pozostaje znacząca i równoważna ilość składnika czynnego w implantach o zawartości 52% i w implantach o zawartości 70% i 80%.

Przed uśmierceniem zwierząt pobrano od nich próbki osocza i potwierdzono powyższy wynik za pomocą analizy RIA.

P r zykła d 9

Wyniki badań farmakokinetycznych preparatu matrycowego (20% składnika czynnego) i preparatu matrycowego (52% składnika czynnego) na psach.

PL 194 894 B1

Preparaty zawierające 20% i 52% octanu tryptoreliny wstrzyknięto domięśniowo w dwóch seriach sześciu psom w dawkach łącznych odpowiednio 3 i 6 mg czystej tryptoreliny i badano kinetykę za pomocą analizy RIA próbek osocza oraz skuteczność dynamiczną składnika czynnego poprzez zawartość testosteronu (figury 36 i 37).

Wyniki wykazały czynność uwalniania, poprzez co najmniej 3 miesiące w 2 przypadkach.

Kinetyka formy o zawartości 20% ma profil klasyczny (z pikiem i spadkiem). Kinetyka formy o zawartości 52% jest nieporównywalna z kinetyką klasycznych form PLGA i jest rzędu pseudozerowego, bez piku i spadku.

P r z y k ł a d 10

Wyniki badań farmakokinetycznych preparatu niematrycowego o zawartości 70% składnika czynnego na psie.

Sporządzono preparat z tego samego PLGA i tego samego składnika czynnego co preparat o zawartości 52% składnika czynnego (przykład 9), zawierające 70% i 30% PLGA.

Preparat ten wstrzyknięto domięśniowo psu w dawce łącznej 9 mg czystej tryptoreliny. Badano kinetykę za pomocą analizy RIA próbek osocza (Fig. 38A), jak również skuteczność dynamiczną składnika czynnego poprzez zawartość testosteronu (Fig. 38B).

Wyniki potwierdzają czynność uwalniania przez co najmniej trzy miesiące tak jak w przypadku formy o zawartości 52% składnika czynnego, z jedyną różnicą taką, że uwalnianie jest zwiększone, co powoduje zmianę dawki całkowitej.

Zmiana obciążenia między 52% a 70% nie ma wpływu ani na czas trwania ani na profil, a poziom uwalniania zależy od całkowitej wstrzykniętej dawki (Fig. 39).

Claims (40)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Stały preparat retard, przeznaczony do umieszczania w organizmie, zawierający co najmniej jeden składnik czynny i nośnik, w którym stężenie składnika czynnego wynosi co najmniej 50% wagowych oraz jest mniejsze lub równe 80% wagowych w stosunku do całkowitej wagi preparatu, znamienny tym, że składnik czynny jest typu peptydowego lub białkowego, z wyłączeniem insuliny, oraz że nośnik jest biokompatybilnym, biodegradowalnym kopolimerem kwasu mlekowego i glikolowego (PLGA), który nie tworzy matrycy zawierającej składnik czynny, ale jest jednorodnie rozprowadzony w fazie ciągłej wytworzonej przez składnik czynny, przy czym preparat ma stały profil uwalniania składnika czynnego i przy czym czas uwalniania jest znacznie większy in vivo, niż w wodnym środowisku fizjologicznym in vitro.
2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym. że kopollmer kwasu mlekowego i gllkotowego ma lepkość graniczną w chloroformie w stężeniu 1 g na 100 ml powyżej 0,6 g/l.
3. 3. Preparat: według zas^z. 1, znamienny tym. że kopollmer kwasu mlekowego i gIlkolowego jest typu hydrofilowego.
4. 4. Preparal według 1, znamienny tym. że po umieszczeńiu in vitro w ciekłym środowk sku fizjologicznym uwalnia kwazi-całkowitą ilość składnika czynnego w czasie krótszym niż tydzień, i jeśli jest umieszczony in vivo podskórnie lub domięśniowo, uwalnia składnik czynny w okresie znacznie dłuższym od jednego tygodnia.
5. 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera mieszaninę składnika czynnego i nośnika jednorodną we wszystkich punktach.
6. 6. Preparal według zas^z. i, znamienny tym, że uwalnianie odbywasię w j ednej iazie dyfuzji składnika czynnego.
7. 7. Preparał według zas^z. 1, tym. że skkadnik czynny ssanowi co najmniej 51%, korzystnie co najmniej 60%, korzystnie co najmniej 70% wagowych w stosunku do wagi całkowitej preparatu, zaś nośnik stanowi poniżej 50%, korzystnie poniżej 49%, najbardziej korzystnie poniżej 30% wagowych w stosunku do wagi całkowitej preparatu.
8. 8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że składnikiem czynnym jest peptyd, analog peptydu lub białko, zwłaszcza LHRH lub analog LHRH, zwłaszcza tryptorelina.
9. 9. Preparat według 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, znamienny tym, że stężenie składnika czynnego jest równe lub wyższe niż 51% wagowych.
10. 10. Preparat według zassrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, znamienny tym, że stężenie składnika czynnego jest równe lub wyższe niż 60% wagowych.

    PL 194 894 B1
11. 11. Preparat wedługzastrz. 1 albo2, albo 3, albo4, albo 5, albo6, albo7, albo8, znamienny tym, żd stężpnid skłsdniks czynnego jest eównp luo wyżsap niż 70% wsgowych.
12. 12. Preparal według zaltre. 9 albo 10, albo 11, anamienay tym, żż aSłalnikiem ccaynym jpst LHRH.
13. 13. Preparal wepług lalsta. 5 albo 11, albo 1D anamienay tym, 5ż aSłaSnikiem acaynnm jeps snslog LHRH.
14. 14. Prealrat wpłług alstra. 13, naaminaay tym, żp skłsłnikipo caynnym jpst tryatorplins.
15. 15. Preparal wwpług zaske. 11, znamiema tym, że sSłaSnikiem cz^y^r^n^^m a eps pamoopsn tryptorpliny.
16. 16. Prpasrst wpłług asstra. 13, naaminaay tym, żp skłsłnikipo caynnym jpst octsn tryatorpliny.
17. 17. PreparerwePług ζθ^γζ. b znamienaatym. 5ż mo formo ziep-k i weyługżny,w asacapgó ności cylinłrycaną.
18. 18. PreparerwePług zassz. 11, znamienaatym. Zż mo fomio aclinyłyycny, a śrepnicc 1eweyj luo mnipjsapj niż 3 oo.
19. 19. Preparal wwpług ζθ-Τζ. 11, tym, żż mo Zornio zclinyłeycny, z śrepnicc róweyj luo mnipjsapj niż 2,5 oo.
20. 20. Preparal wwpług zasse. 11, znamiema tym, Zż zoo Zorano ccHn-rzycną o arePnicc zZwnei luo mnipjsapj niż 2 oo.
21. 21. PreparerwePłuu zassz. 11, znamienaytym. żż mo fomio ζ^π-^ι^-, z śrepłkic zeweyj luo mnipjsapj niż 1 oo.
22. 22. Preparal wwpług aassrz. 11 albo 11, albo 52, albo 5b znamiema tym, żż mo fomio aylinłrycaną o łługości kilku cpntymptrów.
23. 23. Prpasrat wpłług asstre. 22, naaminaay yym, żp os Coroę cylinnrycaną o łługości aoniżpj 3 co.
24. 24. Prpasrat wpłług asstre. 22, naaminaay yym, żp os Coroę cylinnrycaną o łługości aoniżpj 2 crn.
25. 25. Preparal według zaskz. 17 albo 18, znamienny tym, że minimalnn stosunek długość/ /śrpnnics wynosi 10.
26. 26. Preparal wePługzastrz.1 1,znamienaytym. żż p eps ssalłi zanlnydndnformosji, prza ccam jpst on wstęanip nsarężony i ołayskujp swoją aostsć in situ.
27. 27. Preparat wwpług zaske. 11 albo 11, albo 25, albo 22, znymienay tym, żż j jps ułoóżny tsk, soy uwslnisnip skłsnniks caynnpgo oisło mipjscp w jsmip snstomicanpj, ło którpgo aostsł warowsnaony.

    2.. Preparal wePługzantrz.25, znamienaytym. żż mo fomio onranywenątaSi aly mooła bor uwięaions w jsmip snstomicanpj orgsniamu opa arapmipsacasnis sni usuwsnis arpasrstu.
28. 29. Przparalwwpług zaske. 52, znamienaytym. żż zreparal i zawwrtyw zim zSłaSnik zcanny są nostosowsnp ło uwslnisnis skłsłniks caynnpgo w wynaiplinsch ołony śluaowpj.
29. 30. Preparal wwpług zassz. 52, znamiema tym, Zż wemiediony j jmo i uU Zlugawwkj jps j jmo luo śluaówką oosasru twsraowpgo luo Isryngologicanpgo.
30. 31. Preparal wePługzankz.25, znamienaytym. żż wwmiedionyślugawek-edtś lugaweąugłaSn tchswicao-ałucnpgo.
31. 32. Preparal wePługzankz.25, znamienaytym. żż wemiedionyś lugawek-edtś lugaweąugłaSn aolicakowo-arapłnkowpgo.
32. 33. Preparal wwpług zassz. 52, znamiema ty^m, Zż wemiediony preparal j jps Złntonsweny ło umipsacasnis ns aowiprachni wymipnionpj śluaówki tsk, soy skłsłnik caynny oył arapnosaony prapa ślua.
33. 34. Preparal wePługzankz.25,znamienaytym. żż wemiediony zreparalj edtdłntonswenydł umipsacasnis wpwnątra wymipnionpj śluaówki.
34. 35. Przparalwwpług zassz. 54, znymienaytym, żż zreparal i zawwrtyw zim zSłaSnik zcanny są łoorsnp ło wstraykiwsnis ło śluaówki aołaowipkowpj.
35. 36. Preparal wePługzantrz.1 1albo1 0,albo22, albo22, znamienaytym. żż preparal zawwsy w nio skłsłnik caynny są łoorsnp ło wstraykiwsnis intrs- luo transluminslnpgo.
36. 37. PreparalwePługzantrz.34, znamienaytym. żż p edtstonswelnyzwłansaca pao mylumin-lnpj sngioalsstycp arapaskórnpj, aswiprsjący skłsłnik caynny ło asaooipgsnis luo lpcapnis rpstpnoay.

    3.. Preparal wwpług zaske. 33, znymienay tym, żż zawiepe anyiooaptyny zsmo i uU w paoącapniu a innyo skłsłnikipo caynnyo, awłssacas a hpasryną.
37. 39. PreparalwePługzantrz.11 znamienaytym. żż preparali zawer-yw nim sSłaSnikccannysk łoorsnp ło warowsłasnis ło luo poł tksnkę huoorslną łls łaisłsnis arapciwnowotworowpgo.

    PL 194 894 B1
38. 40. Preparat według zastrz. 39, znamienny tym, że składnik czynny stanowi produkt fotoczuły.
39. 41. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że preparat i zawarty w nim składnik czynny są dobrane do wstrzyknięcia do- lub okołootrzewnowego.
40. 42. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera składnik czynny o działaniu przeciwzapalny