ES2290971T3 - Dispositivo de administracion local de formulaciones solidas o semi-solidas. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A LA UTILIZACION, PARA LA IMPLANTACION O LA INSERCION DE UNA FORMULACION SOLIDA (1, 9) O SEMISOLIDA (18) DESTINADA A SER COLOCADA EN UN LUGAR DE DEPOSITO PRECISO (T) DE UN ORGANISMO,QUE CONTIENE AL MENOS UN PRINCIPIO ACTIVO, SIENDO DICHA FORMULACION DE CONSISTENCIA SOLIDA O SEMISOLIDA TAL QUE PUEDA PERSISTIR DURANTE UN CIERTO TIEMPO EN EL LUGAR, Y QUE CONTIENE UNA DOSIS DE PRINCIPIO ACTIVO LIMITADA PARA UN TRATAMIENTO EN UNA ZONA OBJETIVO DEL ORGANISMO, DE UN DISPOSITIVO QUE COMPRENDE UNA PARTE COLOCADA EN EL INTERIOR DEL CUERPO DEL PACIENTE CON MEDIOS DE ACONDICIONAMIENTO DE LA FORMA SOLIDA O SEMISOLIDA, MEDIOS DE POSICIONAMIENTO QUE PERMITEN LLEVAR ESTOS MEDIOS DE ACONDICIONAMIENTO HASTA EL LUGAR DE DEPOSITO, MEDIOS DE INYECCION O DE INSERCION EN ESTE LUGAR DE DEPOSITO Y MEDIOS DE RETIRADA DESPUES DE LA INYECCION O INSERCION Y UNA PARTE DEJADA EN EL EXTERIOR CON MEDIOS DE ACTIVACION DE LAS FUNCIONES DEL DISPOSITIVO. LA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UNA FORMULACIONDE LIBERACION SOSTENIDA SOLIDA PARA ADMINISTRACION PARENTERAL QUE COMPRENDE UNA MEZCLA HOMOGENEA DE UN PRINCIPIO ACTIVO EN ESTADO NO DISPERSO Y DE UN EXCIPIENTE BIOCOMPATIBLE BIODEGRADABLE, EN LA QUE LA CANTIDAD DE PRINCIPIO ACTIVO ES DE AL MENOS UN 50% EN PESO.

Description

Dispositivo de administración local de formulaciones sólidas o semi-sólidas.

La presente invención tiene por objeto un procedimiento terapéutico para permitir el tratamiento dirigido de formulaciones galénicas no líquidas así como la preparación y el dispositivo concebido para la puesta en ejecución del procedimiento.

Se conocen las ventajas de la utilización de un tratamiento o de una administración local cuando el principio activo (PA) se orienta así preferentemente hacia su sitio de acción. Está probado, de otra parte, que la administración oral o parenteral de un medicamento y su difusión sistémica pueden, en ciertos casos, no dar un resultado satisfactorio. Por otro lado, incluso en el caso en que se trate de un tratamiento general o sistémico, especialmente en el caso de las formulaciones retardo, es interesante insertar la formulación en un sitio adaptado.

Aparte de la mejoría de la eficacia local, el tratamiento local con respecto a un tratamiento general permite ante todo disminuir las dosis y los efectos secundarios especialmente vinculados al P. A. en sitios del organismo donde su presencia es inútil o perjudicial.

Así pues, la administración local de un medicamento permite mejorar el índice terapéutico del producto al disminuir, llegado el caso, su toxicidad general y los riesgos de efectos sistémicos.

Las formas tópicas cutáneas, oculares, naso-sinusianas, pulmonares o incluso gástricas o rectales han sido las primeras formas no parenterales en utilizar la administración local. Cuando el sitio de depósito de la formulación es más difícilmente accesible o necesita una forma invasiva y cuando el tratamiento debe repetirse, o más todavía, crónico, incluso si se conoce la ventaja de una determinación o selección, en la practica, su utilización tropieza con la dificultad hasta la incomodidad de un gesto terapéutico repetido. Se conocen, de otra parte, las ventajas de la utilización de una formulación prolongada o retardo, que permite, en una sola administración, dar al enfermo su medicamento para varios días, varias semanas o varios meses.

Esta forma retardo mejora la conformidad ya que la observancia del tratamiento no depende más del enfermo o del personal cuidador, sino de la preparación. Así pues, este efecto prolongado mejora el confort del paciente, que ya no está constreñido a su tratamiento y que recibe así una dosis regular permanentemente y no variable en función de las tomas de medicación.

El desarrollo de las formas retardos ha conducido a los especialistas a considerar sus utilizaciones locales, especialmente en el caso mencionado anteriormente donde el sitio de depósito es más difícilmente accesible. En este caso la forma retardo evita tener que repetir las administraciones o, más aún, el gesto quirúrgico. Se pueden esperar unas concentraciones locales importantes de medicamento durante un período prolongado sin dosis sistémicas importantes, por consiguiente, con menos efectos secundarios. Esta solución es más particularmente útil para los productos rápidamente metabolizados o que tienen una media vida corta cuando se administran por vía sistémica.

En el interior del organismo se programan así unos tratamientos dirigidos y prolongados tales como las inyecciones intra o periarticulares de corticoides retardo. Los cánceres y en especial los tumores sólidos son unos candidatos de elección para estas formas locales, que permiten disminuir las dosis totales inyectadas de compuesto citotóxico o antineoplásico, aunque aumentando la concentración en la zona tumoral a tratar. Por consiguiente, esto es susceptible de evitar los graves efectos secundarios de este tipo de tratamiento.

Matrix Pharmaceutical propone una preparación retardo a base de colágeno, que podrá ser inyectada en intratumoral (IntraDose CDDP-Cisplatin). Esta formulación se administra en los cánceres o las lesiones cutáneas con la ayuda de una jeringa de 3 cc y eventualmente una aguja de biopsia para las zonas menos accesibles. Así pues, bajo un volumen líquido viscoso, que puede alcanzar 2 ml, queda limitada a los sitios de acceso relativamente fácil (periférico) o a los tratamientos posquirúrgicos.

También se puede citar la patente MITSUI (FR 2 497 661; JP 562 737) que describe una forma poliactido-poliglicolido (PLGA) en bastoncillo o en aguja para actividad local, que permite su implantación directa en una zona o un órgano en el interior del organismo, y, por ejemplo, una zona tumoral antes o después de su exéresis o extirpación.

La forma Gliadel (Guilford) describe, por su parte, una formulación a base de polianhídrido en forma de hostia, que contiene la Carmustina y que, por ejemplo, puede disponerse en el momento de la cirugía a nivel de un tumor cerebral (glioblastoma).

En el estado actual de la tecnología médica, estos tratamientos dirigidos en el interior del organismo están todavía muchas veces vinculados a unas intervenciones quirúrgicas pesadas. Se benefician del efecto prolongado de la formulación, pero no se pueden repetir fácilmente.

También se practican unas intervenciones de quimioembolización, que consisten en inyectar, en unos vasos, unas suspensiones (microesferas), unos geles o unas colas con su disolvente; que podrán obstruir un trayecto vascular nutricio y libera un P. A. a nivel de un tumor. La oclusión se consigue mediante depósito después de partida del vehículo de inyección. Esta técnica utiliza los catéteres de angioplastia percutánea transluminal para introducir el fluido en el vaso.

La utilización ideal de las formas retardo está igualmente programada en el caso de ciertas cavidades corporales y en el caso de los sitios más accesibles del organismo.

El sistema ®Ocusert (Alza) es un inserto ocular flexible y oval, que constituye un dispositivo reservorio retardo, el cual comporta una membrana de copolímero etileno-acetato de vinilo y que puede contener, por ejemplo, la pilocarpina.

Este dispositivo se coloca en el fondo del saco conjuntivo y libera su producto según un perfil de orden cero. La forma retardo permite disminuir significativamente la dosis necesaria para el mismo efecto sobre la presión intraocular. Así la eficacia terapéutica de la pilocarpina en el tratamiento del glaucoma es de 8 a 10 veces mejor gracias a la utilización de una forma retardo comparada con las gotas en local.

La patente americana n° 3.545.439 describe una forma retardo intravaginal constituida por un anillo fabricado con un elastómero de silicona y que libera un medicamento durante varias semanas.

En este caso, la administración retardo local sobre la mucosa vaginal también permite, según el P. A., obtener un efecto general (contracepción).

El dispositivo médico descrito por Bukh Méditée (solicitud de patente internacional PCT n° WO89/03232) permite la introducción en una cavidad corporal de una forma retardo matricial hecha de una sustancia débilmente penetrable por el agua y que contiene un P. A.

La forma retardo asociada al dispositivo suministra así el P. A. a nivel local y durante la duración de la inserción de dicho dispositivo. Describe, por ejemplo, un catéter para la uretra, que desemboca en la vejiga, asociado a una forma retardo antibiótica susceptible de prevenir las infecciones de las vías urinarias.

Para unas formas líquidas de gran volumen, podrían ser utilizados ciertos procedimientos existentes de inyección local. A partir de las técnicas intrauretrales, C.R.BARD, por ejemplo, ha desarrollado una formulación (Transurethal delivery Kit), que es una jeringa, que contiene una solución de colágeno dentro del glutaraldehido, la cual puede inyectarse fácilmente submuscular bajo unos volúmenes de 2,5 a 7,5 ml, que constituyen unos implantes sin principio activo en el marco de una plastia contra la incontinencia.

El desarrollo de los sistemas vasculares intraluminales ha conducido a la realización de catéteres, que permiten liberar un P. A. a nivel local en su extremo. Al contrario del catéter simplemente abierto para liberar el fluido, la administración local se puede lograr con un catéter con doble balón o poroso con múltiples perforaciones. Sin embargo, esta solución está limitada por el tiempo de inserción del catéter. La presión de la solución necesaria para penetrar la pared plantea igualmente un problema de tolerancia.

Para las soluciones líquidas, se puede conseguir una verdadera inyección local en la pared con la ayuda de un sistema de inyección asociado a un balón (Interventional Technologies) o de un catéter con aguja retraíble (Bavarian Medical Technologies). Sin embargo, la aplicación del medicamento no es mucho más prolongado con estas formas líquidas inmediatas.

A veces una parte del dispositivo se puede dejar en local y, por consiguiente, asociarse a una forma retardo. Este es el caso de los "stents" utilizados, por ejemplo en angioplastia, para evitar la restenosis, que se pueden recubrir de una capa, que contiene un principio activo a veces con un efecto retardo. En este caso se plantean dos problemas esenciales, el primero es la adecuación del medicamento liberado al procedimiento específico de "coating". El segundo es la limitación de la dosis total por el espacio y la superficie ofertada por el stent.

Con la heparina, por ejemplo, algunos trabajos mencionan la importancia del tratamiento local para evitar los efectos secundarios sistémicos. Según estos estudios, la heparina inhibe la proliferación de las células musculares lisas después de lesión endotelial. Su administración sistémica, bajo forma retardo subcutánea o local adyacente externa al vaso, conduce siempre a una disminución de la proliferación neoíntima, pero la forma local es la única en no acarrear perturbaciones sistémicas de la coagulación.

También se podrían citar las bombas osmóticas, que se utilizan para validar las administraciones locales prolongadas con como inconveniente mayor, su implantación quirúrgica. Por esta razón no se utilizan actualmente en el hombre.

Todos estos ejemplos muestran bien el interés y las ventajas aportadas por un tratamiento dirigido, sobre todo si puede ser prolongado.

Estas soluciones técnicas presentan, sin embargo, todas ciertos inconvenientes entre los cuales los más importantes son la ausencia de polivalencia de la solución retenida, la asociación a un dispositivo específico, que queda total o parcialmente insertado durante la duración de liberación del medicamento y, en fin, el límite del volumen inyectable, por consiguiente, de la dosis de P. A.

Cada una de estas soluciones permite tratar solamente uno o varios casos particulares en un sitio bien preciso del organismo.

A veces la vectorización mediante administración local se califica de primera generación con respecto a las formulaciones "prodrugs" y vectores (liposomas...) llamado de segunda generación o a los sistemas de reconocimiento macromolecular o activación "sitio específico" llamado de tercera generación. Sin embargo, estas soluciones, más aún que las técnicas actuales de administración locales, son muy específicas, no siempre aplicables y a veces poco precisas.

Se recordará que se conocen desde hace mucho tiempo unos medios, que permiten administrar al organismo medicamentos bajo forma sólida, por ejemplo, unos implantes, permitiendo estas formulaciones una reliberación progresiva de larga duración para una difusión sistémica en el organismo a partir del implante. Así la solicitud WO 84/00304 describe un conjunto, que comprende una parte destinada a ser colocada en el interior del cuerpo del paciente y que contiene un implante, y unos medios de posicionamiento, que permiten llevar el implante hasta el emplazamiento del sitio de depósito, unos medios de inserción, que permiten liberar el implante en este sitio, después de lo cual el dispositivo se puede retirar dejando el implante en su sitio, siendo el implante, por ejemplo, un implante destinado a suministrar una sustancia difundida por vía sistémica, para el tratamiento de la deficiencia de estrógeno después de la menopausia.

Se conocen igualmente diferentes medios de penetración, que permiten una penetración invasiva en unas cavidades o unos tejidos del organismo, tales como quedan descritos, por ejemplo, en US 5,573,542, o bien la inserción en el organismo de dispositivos sólidos, tales como agujas o hilos, que contienen radio, tal como se describe, por ejemplo, en DE 522404.

La invención tiene por objeto proponer un procedimiento que remedia los inconvenientes mayores actuales de la administración local o vectorización mediante las técnicas de cirugía endoscópicas flexible (fibroscopia) o rígida (endoscopia) y de radiología de intervención (catéter activo o no).

Las formulaciones no dispersas sólidas y semisólidas presentan la ventaja de ofrecer un volumen mínimo para una cantidad de P. A., que corresponde a una dosis de tratamiento. Así, las formas retardos sólidas y semisólidas pueden permitir varios días de tratamiento en un volumen de algunos microlitros.

La administración local de un tratamiento permite disminuir de modo importante la dosis terapéutica total para un mismo efecto.

Así pues, la combinación de una forma retardo sólida o semisólida y de una administración local conduce a la realización de microdosis particularmente adaptadas a un depósito local en intervalos de tiempo espaciados.

El desarrollo actual de las tecnologías de imaginería, de ópticas y de micro-mecánicas aplicadas al médico en el dominio o campo de la instrumentación intravascular o cavitaria y de la cirugía con invasión mínima ha conducido a la concepción de herramientas cada vez más finas y cada vez más precisas, que permiten intervenir localmente muy profundamente en el organismo con un traumatismo mínimo y, por consiguiente, multiplicar los sitios accesibles.

Así pues, la invención propone un procedimiento, un dispositivo y una formulación adaptadas al progreso y a la miniaturización de las tecnologías farmacéuticas y médicas.

La invención tiene por objeto un conjunto para la implantación y la inserción en un sitio de depósito preciso del organismo de una formulación sólida o semisólida tal que pueda persistir durante una cierta duración en el sitio, y que contiene una dosis de principio activo, comprendiendo un dispositivo que posee una parte destinada a ser colocada en el interior del cuerpo del paciente con unos medios de acondicionamiento de la forma sólida o semisólida, unos medios de posicionamiento, que permiten llevar estos medios de acondicionamiento hasta el sitio de depósito, unos medios de inyección o de inserción a este sitio de depósito, y unos medios de retirada después de la inyección o inserción, y una parte dejada en el exterior con unos medios de activación de las funciones del dispositivo caracterizado por el hecho de que comprende, dentro de dicho dispositivo una formulación a suministrar, de consistencia sólida o semisólida, que tiene una forma apta para ser aprisionada en una cavidad anatómica del organismo, evitando el desplazamiento o eliminación de la formulación, no comprendiendo dicha formulación más que una dosis de un principio activo limitada para un tratamiento en una zona determinada del organismo a nivel de dicha cavidad y siendo contenida en dichos medios de acondicionamiento.

Según otras particularidades de la invención:

dicho sitio de depósito no es accesible con una jeringa o un trocar hipodérmico clásico,

dicha formulación sólida o semisólida, tiene una forma fina y alargada una vez cargada en dicho dispositivo,

dicho dispositivo es fino y alargado para poder circular dentro de dichas herramientas clásicas de intervención,

dicha formulación sólida o semisólida es una formulación retardo,

dicha forma fina y alargada ofrece una relación mínima longitud sobre diámetro de 10,

dicho dispositivo es el continente de dicha formulación justa adaptada a dicha forma,

dicha forma y dicho dispositivo son cilíndricos,

dicha implantación tiene lugar dentro de un tejido, dentro de una mucosa o una pared interna del organismo por vía cavitaria,

dicha implantación tiene lugar dentro de un tejido, dentro de una mucosa o una pared interna del organismo por vía vascular, arterial o venosa,

dicha implantación tiene lugar dentro de un tejido, dentro de un tumor o una zona patógena por vía quirúrgica,

dicha inserción, tiene lugar dentro de una cavidad corporal o dentro de un órgano por vía cavitaria,

dicha inserción tiene lugar dentro de una cavidad corporal o dentro de un órgano o un tejido por vía invasiva o quirúrgica,

dicho principio activo es un antiinflamatorio,

dicho principio activo es un péptido o un análogo de péptido,

dicho principio activo es un producto anticanceroso, dicho principio activo es una mezcla de 2 o varios principios activos.

La invención también tiene por objeto:

un método de tratamiento terapéutico, en el cual un principio activo en una formulación sólida o semisólida se inserta dentro de una cavidad corporal de manera que dicho principio sea liberado en los fluidos en la superficie de dicha cavidad y pueda actuar localmente hacia los sitios de drenaje de dichos fluidos corporales,

un método de tratamiento terapéutico, en el cual un principio activo en una formulación sólida o semisólida se implanta en una mucosa o un tejido secretor interno del organismo, de manera que dicho principio activo sea liberado y excretado con los fluidos naturales y pueda actuar localmente o hacia los sitios de drenaje,

un método de tratamiento, en el cual dicho principio activo tiene una acción local y/o sistémica a partir del sitio de depósito del implante,

un método de tratamiento terapéutico de las patologías ORL, en el cual el principio activo en una formulación sólida o semisólida se introduce en una cavidad de la cara o en la mucosa, que la recubre,

un método de tratamiento terapéutico, en el cual dicho principio activo es un corticoide,

un método de tratamiento terapéutico de las afecciones o tratamientos vasculares, venosos o arteriales, en el cual el principio activo en la formulación sólida o semisólida se introduce en, o alrededor, de la pared vascular por inyección intraluminal.

Los aspectos farmacéuticos y médicos de la invención se juntan en la investigación de un sistema fino y miniaturizado, que se puede posicionar fácilmente y activar en todas las zonas del organismo a partir de catéteres de angioplastia percutánea transluminal, de endoscopios o de cualquier otro dispositivo invasivo suficientemente fino y largo para acceder a la zona de depósito. La forma (fina y larga) de la formulación dentro del dispositivo de administración facilita su depósito local. Esta característica del sistema bajo su aspecto farmacéutico y médico permitirá su utilización general.

Si se entiende por inserción una forma dispuesta en superficie y por implantación una inyección en un tejido, el tratamiento dirigido, hasta prolongado, se podrá insertar en el interior de una cavidad natural del organismo si ésta es susceptible de hacer de reservorio natural, es decir, si la forma del depósito de medicamento le permite permanecer dentro de la cavidad corporal, al menos, durante la duración de su liberación. Esta forma podrá ser la forma alargada estudiada para facilitar su depósito con el dispositivo, o su evolución una vez depositada.

La forma del dispositivo y de la formulación no se adapta a priori, por consiguiente, a la zona de inserción como pueden serlo Ocusert, el anillo vaginal o las prótesis (stents). Sin embargo, la forma de la formulación puede evolucionar después del depósito para facilitar su mantenimiento local. Después de su depósito, la formulación no está asociada a todo o parte del dispositivo de depósito, sino dejada sola en el sitio de depósito.

Si, para una necesidad y una duración terapéuticas específicas, no es deseable una inserción en una cavidad natural del organismo, el tratamiento determinado o dirigido, hasta prolongado, se podrá implantar igualmente en el interior de un tejido determinado del organismo, para permitir su depósito durante la duración de liberación.

Esta implantación, se podrá realizar con el dispositivo asociado a las herramientas clásicas, por, vía transcutánea, por vía vascular o cavitaria dentro de una mucosa o una pared del organismo o por vía quirúrgica en un tejido determinado.

La inserción de la forma retardo permitirá un tratamiento local, superficial o externo, pero igualmente una determinación para efecto en profundidad, hasta para efecto sistémico, por ejemplo, con un depósito sobre las mucosas.

Asimismo la implantación de la forma retardo permitirá un tratamiento general, pero también un tratamiento determinado o dirigido mediante hiperconcentración local o mediante excreción.

Así, según las aplicaciones terapéuticas y la zona, la inserción, como la implantación, podrá ser una solución sistémica, una solución local interna o, en fin, una solución de determinación externa.

Las formulaciones sólidas o semisólidas inmediatas o retardo utilizadas en el procedimiento de la invención podrán ser cualesquier formulaciones sólidas o semisólidas susceptibles de poder fabricarse o acondicionarse en la forma y el volumen compatibles con el procedimiento y el dispositivo de inyección.

Así las formulaciones sólidas o semisólidas podrán ser preferentemente unas formulaciones realizadas a partir de excipientes biodegradables como, por ejemplo, las sales inorgánicas (calcio, magnesio, bismuto, zinc); los lípidos; los hidratos de carbono (polisacáridos, sacarosa, glucosa, agarosa, dextrina, ciclodextrina y mezcla); las proteínas (gelatina, colágeno modificado, albúmina, caseína, derivados y mezclas); los polímeros naturales y sintéticos (ácido poliisobutírico, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímero polilactido-poliglicolido (PLGA), poliéster, policaprolactona, polietileno-glicol, polipropileno-glicol, ®Pluronics, polianhídridos y sus mezclas).

Las formulaciones sólidas o semisólidas se podrán realizar sin excipiente o estructurar con pequeñas cantidades de excipiente inyectable, tipo mannitol, ácido hialurónico, derivados celulósicos...

Las formulaciones semisólidas se podrán realizar mezclando el P. A. con o sin excipiente, con el agua, un disolvente orgánico, el aceite o cualquier otro líquido inyectable susceptible de dar la forma semisólida.

Las formulaciones sólidas o semisólidas serán unas formulaciones inmediatas o unas formulaciones retardos.

Las formulaciones inmediatas sólidas se podrán realizar como queda indicado en la patente SCRAS (Delivery of Solid Drug Compositions WO96/07397). Las formulaciones semisólidas y sólidas retardos se podrán realizar según la formulación y el procedimiento reivindicado por la patente SCRAS (Sustained Release of Peptides from Solid and Semi-solid pharmaceutical compositions WO96/07398, cuyo contenido se incorpora por referencia).

Las formulaciones sólidas o semisólidas serán realizadas ventajosamente según unos procedimientos, que permiten una fuerte concentración de principio activo superior al 20% hasta superior al 40%, de preferencia superior al 50% y hasta el 100% de P. A.

Antes de su depósito, las formulaciones sólidas no dispersadas, según la invención, tendrán una forma fina y alargada: varilla, implante, pellet, bastoncillo o aguja, de manera a poder ser introducidos en el interior del dispositivo de implantación, que podrá, si fuera necesario en función de la profundidad de la inyección en el cuerpo, estar en el interior de un endoscopio o de un catéter. Las formulaciones sólidas dispersadas (polvos, esferas) deberán poder disponerse longitudinalmente dentro del dispositivo.

Así, las formulaciones sólidas dentro del dispositivo tendrán preferentemente un diámetro máximo de 3 mm y ventajosamente, un diámetro inferior a 2,5 mm hasta un diámetro inferior a 2 mm, de preferencia inferior a 1 mm. En función de la dosis total y, sobre todo, para las formas inmediatas o las formas de corta duración o de dosis baja (inferior a 0,1 mg/día), el diámetro de las formas sólidas podrá ser todavía menor y hasta 0,1 mm.

En ciertos casos los diámetros menores podrán presentar una ventaja técnica para facilitar la implantación local profunda; sin embargo, con los catéteres y los endoscopios, un diámetro más importante no tendrá los mismos inconvenientes (especialmente en término de confort del enfermo) que en el caso de las inyecciones superficiales, tipo trocares (Zoladex, marca registrada por la sociedad Zeneca) o mini-trocares (autoinyector, retroinyector: Needle-less Parenteral Introduction Device WO96/08289) sea porque la utilización de dispositivos médicos necesita, por otro lado, una anestesia local o general, sea también porque la zona profunda de implantación es menos sensible que la piel.

Las formas sólidas podrán tener una longitud de algunos centímetros, en general, inferior a 3 cm y preferentemente inferior a 2 cm y adaptada al espacio en la zona de depósito.

Las formas sólidas serán preferentemente cilíndricas y obtenidas mediante técnicas de extrusión.

Las formas semisólidas, según la invención, tendrán una viscosidad suficientemente elevada para contener una fuerte concentración de PA (preferentemente superior al 20%) y mantenerse homogéneas aunque permitiendo las inyecciones profundas a través de la aguja del dispositivo de la invención.

Las formas semisólidas podrán ser unos geles, unos aceites, unas pastas o cualquier otra dispersión semisólida de un PA en un vehículo líquido.

Las formas semisólidas tendrán un volumen total bajo en general inferior a 300 \mul y preferentemente inferior a 100 \mul hasta inferior a 50 \mul.

El procedimiento y los dispositivos según la invención utilizarán preferentemente unos excipientes inyectables biodegradables o normalmente eliminados o solubilizados dentro de los fluidos corporales.

Sin embargo, el procedimiento podrá utilizar unos dispositivos o formulaciones a base de biomateriales biocompatibles no biodegradables cuando el sitio y las herramientas de depósito permitirán fácilmente la retirada de dicho dispositivo o de dicha formulación después de su funcionamiento, es decir, más bien para los insertos que para los implantes. El dispositivo o la formulación deberá tener una forma fina y alargada, como las otras formas sólidas compatibles con la administración local profunda. Como, por ejemplo, los implantes silicona Norplant, los sistemas reservorio PHEMA de la sociedad Hydromed, hasta las bombas osmóticas Duros de la sociedad Alza.

Los dispositivos según la invención corresponden a las formulaciones sólidas o semisólidas asociadas al dispositivo de inserción o implantación profunda localizada.

El dispositivo según la invención para la implantación o la inserción de un principio activo en una formulación sólida o semisólida en un sitio de depósito preciso del organismo se caracteriza por el hecho de que comprende una parte situada en el interior del cuerpo del paciente con unos medios de acondicionamiento de la forma sólida o semisólida, unos medios de posicionamiento hasta el sitio de depósito, unos medios de inyección o de inserción a este sitio de depósito y unos medios de retirada después de inyección o inserción, y una parte dejada en el exterior con unos medios de activación de las funciones del dispositivo.

Según otras particularidades:

los medios de acondicionamiento de las formas sólidas o semisólidas también son los medios de posicionamiento y de inyección,

dicho dispositivo comprende un émbolo en el interior de una guía que puede ser accionado dentro de un trocar o un catéter,

el medio de acondicionamiento, posicionamiento, inyección es una aguja,

dicha aguja, una vez accionada, se puede orientar con respecto al dispositivo mediante preformado o pretensionado elástico o mediante unos medios mecánicos,

los medios externos de activación del dispositivo permiten, de manera secuencial, la inyección de la aguja, la avanzada del émbolo hasta el bisel de la aguja para depositar la forma sólida o semisólida, la retirada de la aguja alrededor del émbolo, la retirada combinada de la aguja y del émbolo,

las acciones secuenciales del dispositivo a partir de los medios externos se controlan a distancia y en orden con la ayuda de dos topes amovibles, el primero de los cuales está dispuesto sobre un pulsador o empujador coaxial al émbolo, y el segundo es una pieza tubular intercalada entre la guía y el empujador.

Los dispositivos se podrán utilizar directamente o asociados a los instrumentos médicos de terapia local (endoscopio, fibroscopio, tubo, catéter, clavo, aireador, cánula, perforador, trocar...).

Los dispositivos se introducirán a nivel local y permitirán la inserción o la implantación de las formas semisólidas o sólidas. Serán retirados inmediatamente después de este depósito.

Como las formulaciones, los dispositivos utilizados, según el procedimiento de la invención de administración local profunda de formulaciones sólidas o semisólidas, serán polivalentes y de bajo volumen con una forma adaptada fina y alargada.

Así pues, los dispositivos tendrán preferentemente un diámetro máximo de 3 mm y ventajosamente un diámetro inferior a 2,5 mm hasta inferior a 2 mm. En función de la formulación, el diámetro del dispositivo podrá ser aún menor y hasta 0,3 mm.

En el caso de un fibroscopio o un endoscopio, que comportan, por ejemplo, 4 canales (vídeo, instrumental, introducción y retirada de fluido, fibras ópticas luminosas), el dispositivo de inserción o de implantación podrá, como una herramienta clásica (estilete pinza para biopsia), ocupar el canal del instrumental, lo que libera el canal de introducción de fluidos hasta permite su eliminación. En este caso, los dispositivos podrán tener un diámetro inferior a 2 mm y, por ejemplo, de 1,7 mm como cierto instrumental.

En el caso de un catéter, el dispositivo de inserción o de implantación podrá, como el dispositivo de inserción de las prótesis, ocupar el canal y activarse desde el exterior in situ. En este caso, el dispositivo podrá tener un diámetro inferior a 3 mm y, por ejemplo, de 2,5 mm como ciertos perforadores.

Otras características y ventajas de la invención se pondrán de manifiesto en el curso de la descripción que va a seguir, hecha en referencia a los dibujos anexos, que ilustran varios modos de realización a título de ejemplos no limitativos.

La figura 1 es una vista en proyección longitudinal de un primer modo de realización del dispositivo de administración de formulaciones sólidas conforme a la invención en el caso del depósito de la formulación en el interior de una cavidad natural del organismo, utilizada como reservorio de liberación de la formulación.

Las figuras 2, 3 y 4 ilustran una secuencia de puesta en ejecución del dispositivo de la figura 1 para administrar localmente al organismo una formulación sólida.

La figura 5 es una vista semiproyección semicorte longitudinal de un segundo modo de realización del dispositivo de administración de formulaciones conforme a la invención, representado parcialmente introducido en el organismo de un paciente presto o dispuesto para la administración de la formulación sólida.

La figura 6 es una vista en corte o sección transversal según 6/6 de la figura 5.

La figura 7 es una vista análoga a la figura 5, que muestra el dispositivo después del empuje de la forma sólida en el exterior de una guía del dispositivo, listo para ser depositada en el organismo de un paciente.

La figura 8 es una vista en corte o sección transversal según 8/8 de la figura 7.

La figura 9 es una vista en proyección análoga a las figuras 5 y 7, que muestra el dispositivo después de la retirada parcial de la aguja, quedando la forma sólida dentro del organismo.

La figura 10 es una vista análoga a la figura 9, que muestra la aguja y el émbolo interior a éste completamente entrados.

Las figuras 11 a 16 son unas vistas similares respectivamente a las figuras 5 a 10, pero en las cuales el dispositivo se utiliza para administrar una forma semisólida.

Las figuras 17, 18 y 19 representan la liberación in vitro de insertos de dexametasona con una concentración respectiva de 10, 15 y 20%.

Las figuras 20, 21, y 22 representan los resultados de los estudios fármaco-cinéticos sobre la rata de insertos de dexametasonas con una concentración respectiva de 10, 15 y 20% inyectados en subcutáneo (A) y en intraperitoneal (8).

Las figuras 23 y 24 representan unos resultados de los estudios fármaco-cinéticos de la forma sólida 12,8 mg de acetato de lanreotida respectivamente sobre el perro inyectada en intramuscular y sobre el voluntario sano inyectada en subcutáneo (A) y en intramuscular (B).

La figura 25 representa el estudio fármaco-cinético sobre el voluntario sano de la forma semisólida de 40 mg de lanreotida inyectada en intramuscular.

La figura 26 representa el perfil de liberación in vitro de una formulación matricial acetato de Triptorelina/PLGA (75:25) al 20% de principio activo;

la figura 27 representa el perfil de liberación in vitro de una formulación según la invención acetato de Triptorelina/PLGA (75:25) al 52% de principio activo;

la figura 28 representa el perfil de liberación in vitro de una formulación pamoato de Triptorelina (principio activo) y PLGA (50:50) al 40% de principio activo;

la figura 29 representa el perfil de liberación in vitro de una formulación pamoato de Triptorelina (principio activo) y PLGA (50:50) al 52% de principio activo;

la figura 30 representa unas fotografías de formulaciones acetato de Triptorelina PLGA (75:25) al 20% de principio activo colocadas en un medio fisiológico in vitro después de una hora, 1d, 2d, 3d, 7d y 10d;

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la figura 31 representa unas fotografías de formulaciones acetato de Triptorelina PLGA (75:25) al 52% de principio activo colocadas en un medio fisiológico in vitro después de una hora, 1d, 2d, 3d, 7d y 10d;

la figura 32 representa los perfiles de liberación in vitro de tres formas según la invención al 52%, 70% y 80% de principio activo (acetato de Triptorelina) con la dosis de 9 mg;

la figura 33 representa los perfiles de liberación in vitro de dos formas según la invención al 52% de principio activo (acetato de Triptorelina) con dosis de 9 mg y 6 mg;

la figura 34 representa la evolución en el curso del tiempo de las tasas de principio activo, que queda en unos implantes inyectados en la rata para unas formulaciones al 52%, 70% y 80% de principio activo (acetato de Triptorelina);

la figura 35 representa la evolución en el curso del tiempo de la cantidad residual absoluta de principio activo, que queda en unos implantes inyectados en la rata para unas formulaciones al 52%, 70% y 80% de principio activo (acetato de Triptorelina);

la figura 36 representa las cinéticas en el perro de las concentraciones plasmáticas para una formulación acetato de Triptorelina/PLGA (75:25) al 20% de principio activo y con la dosis de 3 mg y el seguimiento del efecto farmacéutico mediante la tasa de testosterona;

la figura 37 representa las cinéticas en el perro de las concentraciones plasmáticas para una formulación acetato de Triptorelina/PLGA (75:25) al 52% de principio activo y con la dosis de 6 mg, y el seguimiento del efecto farmacéutico mediante la tasa de testosterona;

la figura 38 representa los perfiles de liberación in vivo en el perro de una formulación acetato de Triptorelina/PLGA (75:25) al 70% de principio activo y con una dosificación de 9 mg (A) y el seguimiento del efecto farmacéutico mediante la tasa de testosterona (B);

la figura 39 representa los perfiles de liberación in vivo en el perro de formulación acetato de Triptorelina/PLGA al 52% de principio activo y con una dosis de 6 mg y al 70% de principio activo y con una dosis de 9 mg.

El dispositivo de administración de una forma sólida 1 representado en la figura 1 comporta una guía tubular 2, que contiene un émbolo 3, el cual puede empujar en el exterior de la guía 2 la forma sólida 1 contenida en el extremo de éste último. La guía 2 y el émbolo 3 están provistos, en sus extremos opuestos, de collarines respectivos 4, 5 de manipulación manual.

La figura 2 ilustra un ejemplo posible de sistema invasivo en el organismo de un paciente para la puesta en ejecución del dispositivo de administración de la forma sólida 1 de la figura 1. El sistema invasivo es en el caso del ejemplo de la figura 2 un trocar 6, que contiene un mandril perforador 7, si el acceso a la cavidad natural del organismo utilizada como reservorio de liberación de la formulación sólida 1, necesita una perforación de tejidos internos. En la figura 2 el sistema invasivo está representado parcialmente introducido en interno dentro del organismo en su parte situada a la derecha del plano L, mientras que su parte situada a la izquierda queda en externo.

Si el acceso a la cavidad natural del organismo no necesita una perforación de tejidos internos, el sistema invasivo puede ser un endoscopio, un fibroscopio o un catéter (no representados). El sistema invasivo utilizado se introduce en la cavidad corporal (sinus de la cara, esófago, tráquea, vaso...), gracias al mandril perforador 7 en el caso de un sistema tal como el de la figura 2. Luego se retira el mandril 7 del trocar (o del endoscopio, del catéter,...) y el dispositivo de administración de la figura 1 se introduce en el interior del trocar 6 (figura 3), hasta que el collarín 4 de la guía 2 viene a hacer tope contra el extremo anular encorvado 8 del trocar 6.

A continuación basta con empujar el émbolo 3 para eyectar la forma sólida en el exterior de la guía 2, pues ninguna resistencia histológica se pone a su movimiento (figura 4).

En el caso del segundo modo de realización del dispositivo de administración de una forma sólida 9, ilustrado en las figuras 5 a 10, este dispositivo está previsto para el caso de una inyección de dicho dispositivo en el interior de un tejido, de una pared o de una mucosa a partir de un sistema invasivo interno ya introducido dentro de una cavidad como queda representado en los dibujos, pero también a partir de un sistema invasivo introducido dentro de un tejido interno.

El sistema invasivo comprende una pieza tubular 40 introducida parcialmente en el tejido a través de la superficie P' de éste, y una guía tubular 11, que puede ser un fibroscopio o un endoscopio, en el cual puede montarse un catéter 12. Este último constituye una guía del dispositivo de administración formado por una aguja 13 y un émbolo 14 de extracción de la forma sólida 9 dentro del tejido 17.

El dispositivo comporta dos topes amovibles (10, 15), el primero de los cuales 10 es un casquillo o manguito dispuesto en un empujador 20 coaxial al émbolo 14, estando truncados longitudinalmente (figura 8) este tope 10 y el empujador; el segundo es una pieza tubular 15, igualmente truncada (figura 6), interpuesta entre el catéter 12 y el empujador 20.

La inyección del dispositivo de administración 13, 14, 9, se puede lograr desplazando la guía hacia atrás, pero se realiza de preferencia como queda ilustrado en las figuras 7 a 10, de la manera siguiente. Se retira el tope 15; se desplaza la aguja 13 con la ayuda del empujador 20, que contiene el tope 10 (figura 7). Si fuera necesario y como se ilustra en la figura 7, especialmente en el caso de los vasos, la aguja 13 puede presentar en su extremo una forma curvada 13a obtenida mediante liberación de una pretensión elástica de la aguja 13 en la guía. Una vez liberada de la coacción de la guía, el extremo curvado 13a facilita la inyección oblicua de la forma sólida 9 en la pared o la mucosa 17. Este ángulo entre la aguja y la guía se podrá conseguir o regular mediante cualquier otro mecanismo habitualmente utilizado por estos dispositivos.

Una vez inyectadas la forma sólida 9 y el extremo curvado 13a, se quita el tope 10 del empujador 20, y se retrae la aguja 13 mediante tracción sobre los salientes o espolones 16 sin desplazamiento del émbolo 14, a fin de depositarla forma sólida 9 en el tejido 17 (figura 9). Cuando el bisel 13b de la aguja 13 llega al extremo del émbolo 14, éste último se retira con la aguja 13, dejando en su sitio la forma sólida 9, obteniéndose esta maniobra mediante tracción sobre el empujador 20 y los espolones o salientes 16 (figura 10).

El dispositivo de las figuras 5 a 10 puede permitir igualmente la administración de un semisólido.

El dispositivo de administración ilustrado en las figuras 11 a 16 es similar al de las figuras 5 a 10 y no difiere de él por el hecho de que el émbolo 14 actúa sobre una forma no sólida 18, emparentándose o pareciéndose a una microjeringa hasta la punta del dispositivo de inyección.

Aquí igualmente, el sistema invasivo 9, 11, 12 se puede introducir en un tejido interno 17.

El procedimiento de administración consiste aquí en inyectar, empujándolo en el exterior de la guía 9, 11, 12, el dispositivo de administración constituido por la aguja 13, el émbolo 14 y la forma semisólida 18. Eventualmente la aguja 13 puede estar curvada como en el caso de la realización de las figuras 5 a 10. El émbolo 14 se desplaza dentro de la aguja 13 para inyectar el semisólido 18 (figura 14) de la misma manera que en el modo de realización precedente.

Por último se retiran a la vez el émbolo 14 y la aguja 13 mediante la reintroducción dentro de la guía 11, 12, mediante tracción sobre los espolones o salientes 16 y sobre el empujador 20 (figuras 15 y 16), pudiendo tomar, en este caso, la forma semisólida 18 dejada o colocada dentro del tejido, una forma esférica o elipsoide.

Los esquemas de las figuras 1 a 16 van a permitir ilustrar los procedimientos de administración para diferentes tratamientos específicos descritos más adelante. Estos diferentes tratamientos específicos según el procedimiento de la invención de administración local sólida o semisólida implican la puesta en ejecución del procedimiento para poder ser aplicados y ofrecen, así, ciertas soluciones terapéuticas nuevas, que forman parte de la invención. Estos diferentes ejemplos ilustran el campo de aplicación posible de la invención, pero no constituyen una lista exhaustiva de aplicaciones del procedimiento y, por consiguiente, no son limitativos.

Entre los tratamientos posibles, según el procedimiento de la invención, se pueden citar los tratamientos anestésicos, antálgicos, antiinflamatorios, cancerológicos, cardiológicos, endocrinológicos, reumatológicos, etc... así como los tratamientos asociados. Entre las técnicas endoscópicas o radiológicas susceptibles de permitir este procedimiento de tratamiento local, se pueden citar la urología, la ginecología, artroscopia, la ORL, la broncoscopia, la gastrología, la cirugía con invasión mínima o también la cardiovascular.

Estos procedimientos son nuevos porque utilizan una formulación galénica, retardo o no, sólida o semisólida de bajo volumen (microlitros). Esta formulación difiere de los tratamientos locales existentes, que utilizan unas formas sólidas específicas o unas formas líquidas o suspensión, en gran volumen.

Según este procedimiento y con estas formulaciones no líquidas, la formulación, en su composición o en su forma, no está estudiada para vectorización precisa. Al contrario, la formulación está estudiada para una herramienta o dispositivo adaptado a la administración local interna y que permite a distancia la inyección o la inserción in situ.

El procedimiento podrá utilizar, bajo esta forma galénica y con este instrumental, unos PA clásicos y en especial los que ya han demostrado su interés en administración local, o cuyo interés local se puede deducir del modo de acción del PA, incluso si todavía no existe su utilización bajo esta forma, en especial porque no se podía poner en ejecución fácilmente sin la contribución de la invención. Los diferentes ejemplos, que siguen, ilustran las posibilidades de este procedimiento.

El procedimiento, las formulaciones y los dispositivos permiten la administración dentro de las cavidades del organismo y en intrahistológico. Cualquiera que sea la cavidad o el tejido, la ventaja es poder llevar la formulación al sitio de depósito evitando o disminuyendo las lesiones histológicas.

Estas cavidades naturales se podrán utilizar como unos reservorios de producto terapéutico, en especial si su anatomía permite el "aprisionamiento" de la formulación. El procedimiento permite, por ejemplo, la administración dentro de las cavidades naturales de la cara y dentro de sus tejidos. Con ciertos PA, se encuentra con este tratamiento el conjunto de los objetivos enunciados anteriormente (mejor eficacia local, disminución de dosis, aumento de la duración de acción, mejoría del confort y de la conformidad, disminución de los efectos secundarios).

Los insertos o implantes intra o perisinusales podrán transportar el PA en el mucus gracias al los flujos ciliares de las mucosas o permitir su difusión local sistémica por contacto. Se podrá programar igualmente una acción general mediante difusión progresiva hacia las vías digestivas para medicamentos que necesitan unas tomas cotidianas con baja dosis.

Los corticoides locales son un buen ejemplo de producto de acción local, que presentan unos inconvenientes por vía general. Sin embargo, los tratamientos locales existentes (gotas, spray...) tropiezan con disposiciones anatómicas para lograr una zona determinada precisa tal como el meato medio (gotera unicelular). Además con estos tratamientos existentes, la necesaria persistencia del PA en local implica frecuentes aplicaciones.

Este procedimiento terapéutico, según la invención, permite alcanzar esta zona clave de la patología naso-sinusal. Además de los sinus maxilares, según las necesidades, se podrán tratar localmente las células etmoidales, los sinus esferoidales y frontales, la caja del tímpano. La forma retardo sólida o semisólida implantada o insertada estará en contacto con esta mucosa, que secreta y se recubre de un mucus, que circula del meato hacia las fosas nasales, y evacua hacia el cavum pasando en contacto del burlete tubar y de la trompa de Eustaquio.

El procedimiento permitirá, por ejemplo, aumentar y mantenerla concentración de producto terapéutico dentro de gotera unicelular sede de las patologías en particular inflamatorias. Si la forma no líquida retardo se deposita en el interior de los sinus, se utilizará un dispositivo según el esquema de la figura 1, que podrá ser posicionado gracias al instrumental clásico de drenaje de la otorrinolaringología (ORL; trocares, tubos). También se podrá inyectar la formulación en la mucosa de las fosas nasales, en los cornetes o en el burlete tubar gracias a los dispositivos presentados en las figuras 5 a 16. Por consiguiente, según la zona de depósito y la formulación, la acción será preferentemente externa intra-histológica o sistémica.

En ORL, se podrán tratar, por ejemplo, mediante corticoterapia, la poliposis nasosinusal, las rinitis alérgicas o no, ciertas otitis o sinusitis no infecciosas, etc. Aparte de los tratamientos antiinflamatorios, se podrán practicar unos tratamientos antibióticos, antialérgicos, inmunoestimulantes, etc... Se podrán igualmente combinar los tratamientos. Estos tratamientos tendrán una intención o mira local.

Por ejemplo, se pueden fabricar unas varillas de Dexametasona fosfato matrizada con altura del 15% en el PLGA 50-50 según las etapas siguientes: pesada de las materias primas, mezcla de los dos polvos, extrusión, dosificación, acondicionamiento y esterilización. El implante obtenido podrá tener un diámetro medio de 2,4 mm para una longitud de 12,5 mm. Se podrá introducir en el interior de los sinus maxilares con la ayuda del dispositivo esquematizado por la figura 1. También podrá ser implantado en la mucosa del cornete con la ayuda del dispositivo esquematizado en las figuras 5 a 10.

Esta formulación sólida es una formulación retardo 1 mes, que contiene 7,5 mg de Dexametasona y que libera por término medio 0,5 mg/día con un implante en cada sinus. Para un tratamiento crónico se podría imaginar la utilización intra-sinusal de una forma polimérica (PLGA 75-25) de tres meses de duración de acción, hasta una forma reservorio (tipo Hydromed) de 1 año de duración de acción.

Estas preparaciones retardo podrán servir ambulatoriamente a los paciente qué sufran, por ejemplo, obstrucción nasal crónica. El gesto médico para la administración intrasinusal se parecerá a los gestos ORL corrientes, que se pueden practicar en la consulta del médico: punción con el trocar con o sin anestesia. La vía de acceso podrá ser preparada o no (meatotomía, clavos, cánulas u otros).

La inyección profunda localizada en el cornete o las mucosas de las fosas nasales será igualmente fácil gracias al dispositivo asociado o no al instrumental habitual de exploración endoscópica. En el caso de las fosas nasales, la administración local es poco profunda. Según las cavidades corporales o el sitio o punto de cirugía endoscópica, la distancia entre la zona externa y el depósito interno podrá ser aún más corta o, mucho mayor.

Ya se utilizan los corticoides en reumatología. Se puede, por ejemplo, según el procedimiento, imaginar una inyección local intra o periarticular con depósito bajo pequeño volumen de forma retardo (corticoides, antiinflamatorios) en el sitio de la inflamación (tendinitis, bursitis, artritis no infecciosas, artrosis).

También se puede imaginar, según el procedimiento, un tratamiento ocular mediante inyección-depósito en la mucosa bajo el párpado. El bajo volumen de las formas sólidas o semisólidas vuelven insensible este depósito y la inyección favorecerá a la vez el efecto retardo y el mantenimiento local del tratamiento de manera más eficaz que el depósito en el fondo de saco conjuntivo, que se drena abundantemente. Este acceso es, sobre todo, ventajoso para un tratamiento crónico como, por ejemplo, el glaucoma con la pilocarpina.

Aquí, la inyección es prácticamente superficial y no necesita de instrumental aparte del dispositivo de administración para los semisólidas o sólidos en micro-volumen.

Del mismo modo, según el procedimiento se pueden tratar ciertos tumores superficiales o problemas cutáneos mediante depósito local, intra o hipodérmico.

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Por ejemplo, la dermopeptina (BIM 23014C) se podrá utilizar bajo una forma retardo semisólida al 20% en el agua y bajo un volumen de 20 microlitros en definitiva una dosis total de 4 mg de Somatulina. La formación se podrá inyectar a nivel de los queloides o de los melanomas, creando así una concentración local elevada y prolongada a partir de una zona de gradiente de difusión en el sitio o punto de inyección.

En el caso de ciertos tumores sólidos, el tratamiento se podrá asociar a un citotóxico (tipo 5FU o cisplatina), cuya difusión será regulada por la misma forma local y cuya concentración será así muy elevada con una dosis total muy baja.

Las mismas formulaciones se podrán igualmente utilizar en el caso de las aplicaciones mucho más profundas y en este caso asociadas a un instrumental tipo catéter activo SMA (Shape memory Alloy) o fibroscopio, y a especialidades como la radiología de intervención o la cirugía endoscópica o robótica.

Se podrá, por ejemplo, implantar en intracerebral, una forma retardo BIM23014 C más citotóxica gracias a un acceso en el cráneo.

Las formas sólidas o semisólidas según la invención presentan la ventaja, con respecto al tratamiento local tipo Gliadel, de poder ser aplicadas sin trepanación a nivel superficial, pero igualmente en profundidad gracias a la neurocirugía estereotáxica, endoscópica y robótica.

Los tumores sólidos tratados, por ejemplo, con las formas colágenas, de Matrix se podrán tratar asimismo con estas microdosificaciones. Cualquiera que sea la forma sólida o semisólida, la ventaja del volumen permite la vectorización en todos los sitios y evita el riesgo de propagación ocasionada por la inyección de un volumen líquido de algunos mililitros.

Siempre con una forma sólida o semisólida localizada más profundamente en el organismo, después de angioplastia percutánea transluminal, se puede tratar la restenosis localmente intravascular. Con respecto al tratamiento local asociado a la prótesis, la ventaja de un tratamiento según el procedimiento es de no ser confrontado con el límite de dosis del espacio vascular y de la superficie del dispositivo, y de no entrar en contacto directo con la pared vascular lesionada, aunque permitiendo una fuerte concentración local en todas las capas del vaso y alrededor, y un efecto sistémico si fuera necesario.

Se podrá, por ejemplo, inyectar según el esquema de las figuras 5 a 16, la angiopeptina sola o asociada a la heparina. Por supuesto, se podrá inyectar cualquier o otro PA solo o asociado susceptible de evitar los riesgos de restenosis y de favorecer el resultado.

Con respecto a esta terapia perivascular se puede igualmente mencionar la utilización posible de las formas semisólidas en intravascular con el mismo objetivo que la quimio-embolización mediante suspensión, cola o gel. Aquí la ventaja es utilizar una forma retardo, cuyo volumen (por consiguiente, la zona de depósito) está prefijado: lo que permite una mejor localización de la oclusión en el vaso.

El procedimiento y los dispositivos, según la invención, asociados al fibroscopio o a cualquiera otra solución de imaginería directa o indirecta, permiten la administración en las paredes orgánicas.

Por ejemplo, ya que se interviene a nivel de la vejiga por vía uretral, se puede imaginar la implantación de un tratamiento (profilaxia, antibiótico...) en el espesor de la uretra.

Se puede acceder a la tráquea arteria y a los bronquios (prótesis). Así pues, se podrá programar, según el procedimiento, un tratamiento pulmonar sea mediante depósito de una forma sólida o semisólida en el pulmón, sea mediante implantación en la mucosa, de los bronquios o de la tráquea, según las necesidades de tolerancia local en intrapulmonar, podrá dispersarse la forma sólida (polvo o esfera).

Por ejemplo, para sustituir el tratamiento preventivo mediante glucocorticosteroides inhalados en el asma ligero o moderado de diagnóstico reciente. Se podrá administrar en el pulmón, por los bronquios, o en la pared que recubre o en las de la tráquea, una forma retardo de 0,4 mg de Budesonida cotidiana, que será secretada en el flujo si la forma se implanta, y que será transportada por la humedad hasta el fondo de los alvéolos pulmonares. Este tratamiento preventivo con dosis baja, sin efecto secundario, no plantea más problema de observación especialmente en el niño. Una tal forma podrá tener una duración de 1 a 3 meses, hasta más, si fuera necesario.

En el tracto digestivo se dispone igualmente de dispositivos, que permiten la administración local de tratamiento según la invención.

En el caso del esófago y en el caso del estómago, se podrá programar el tratamiento de las varices a partir de una forma local e inyectada en la pared. Del mismo modo, los tumores a este nivel, que están bien individualizados y se tratan actualmente, por ejemplo mediante PDT (fotoquimioterapia), necesitan después de la inyección del producto fotosensible la iluminación mediante introducción controlada de un difusor de luz a nivel local. Así pues, resulta igualmente posible inyectar directamente los anticancerosos a este nivel bajo forma sólida o semisólida con los dispositivos de la invención. En tal caso se puede una vez más determinar la zona a tratar y evitar lesionar inútilmente los tejidos periféricos.

El procedimiento de administración local de formas sólidas o semisólidas implica la presencia prolongada de un depósito local de PA. Si fuera necesario, se puede programar añadir a la formulación unos productos, que favorecen la tolerancia local en el sitio de depósito. Por ejemplo, se podrá añadir un porcentaje muy bajo de Dexametasona, de indometacina, de heparina o cualquier otro PA susceptible de evitar un efecto local no deseable.

Las mucosas o las paredes son más permeables que la piel y existen unos sistemas de parches o de bioadhesivos, que se aplican a las mucosas (en especial bucales o nasales) y que permiten un paso sistémico del PA. A veces, el inconveniente es la no-persistencia de la formulación en contacto de la mucosa. Por consiguiente, la presencia prolongada de la administración según el procedimiento a nivel local de las mucosas o de las paredes internas podrá presentar una ventaja en la búsqueda de una forma tópica con actividad sistémica. Así pues, se podrá, según el tratamiento local, añadir a la formulación en baja cantidad cualquier excipiente susceptible de ser un vector de penetración histológica adaptada a los PA (disolventes orgánicos, tensioactivos...). Así, una forma local profunda podrá ser ventajosamente el sitio de una difusión sistémica con respecto a la mucosa bucal o nasal, por ejemplo, que no permitirá un depósito tópico prolongado.

El procedimiento según la invención encontrará igualmente su aplicación durante las intervenciones de cirugía con invasión mínima endoscópica (laparoscópica, artroscópica, etc.). Los PA utilizados (anestésicos locales, anticoagulantes...) se pueden administrar bajo una forma sólida o semisólida con aquí, también, la ventaja de un microvolumen en adecuación con el espacio reducido de intervención, y la posibilidad de administración por la vía de acceso instrumental.

Por supuesto, se podrá implantar gracias al procedimiento cualquiera otra forma retardo sólida o semisólida y en especial implantes PLGA. Se les puede utilizar con otros péptidos, proteínas recombinantes (interferón), anticuerpos policlonales o monoclonales, oligonucleótidos o polinucleótidos antisentido, etc.

Las formulaciones sólidas o implantes, que pueden ser utilizados para una administración local del principio activo, como queda descrito más arriba, convienen igualmente, por su forma larga y fina y su pequeño diámetro, a otros tipos de administraciones clásicas, por ejemplo, para tratamiento sistémico mediante inyección cutánea o intramuscular.

También se ha constatado de manera completamente inesperada que dichas formulaciones sólidas o implantes, especialmente con un excipiente PLGA, que tienen una concentración muy importante de principio activo, tal como queda descrito más arriba, sea soluble o insoluble, y en especial las que tienen una concentración de principio activo comprendida entre el 40 y el 100%, y de preferencia superior al 50%, permiten obtener in vivo unas duraciones de liberación extremadamente largas, de un mes a tres meses y más, y unas tasas de liberación muy regulares, hasta constantes, estando realizados bajo forma alargada fina, de diámetro o espacio ocupado transversal inferior o igual a 3 mm, por ejemplo, 2,5 ó 2 mm, hasta 1 mm o menos, mientras que se disuelven muy rápidamente in vitro, y esto que se utilicen para una acción local o no. Clásicamente, tales tasas de principio activo estaban previstas para formulaciones con liberación instantánea o rápida.

Además, los inventores han descubierto que, bajo una cierta forma, con repartición homogénea de excipiente, especialmente de PLGA, era posible obtener una formulación retardo según un modo no matricial, en el cual el papel desempeñado por el excipiente era diferente; lo que conduce a unas formulaciones más ventajosas, cuyas características son diferentes, lo que las distingue netamente de las formas matriciales existentes.

Estas formas no matriciales se pueden calificar de formas matriciales de principio activo, en el cual está dispersado el excipiente.

Las formas matriciales que ponen en acción el PLGA, utilizadas hasta la fecha pueden ser, bien unas formas dispersadas (micropartículas), bien unas formas no dispersadas (implantes).

De manera general, entre las formulaciones retardo, que han sido desarrolladas, se hallan unas formas llamadas reservorio o depósito y unas formas matriciales.

Las formas "reservorio" utilizan una barrera o membrana de difusión entre el principio activo y el medio, que va a servir para regular la liberación de este principio activo. El medicamento puede estar en el interior del reservorio bajo una forma sólida, semisólida o líquida. Puede estar en solución o dispersado en un excipiente. La membrana asegura por su porosidad el paso controlado del principio activo hacia el exterior. Entre los sistemas "reservorio" para principios activos solubles se pueden citar las membranas hidrófilas de polimetacrilato de hidroxietilo reticuladas (pHEMA, Hydro Med Sciences). Las formas "reservorio" permiten obtener un nivel de liberación relativamente constante de orden 0. El inconveniente principal de estas técnicas reservorio es la necesidad de retirar el implante biocompatible, pero no biodegradable después de la liberación del principio activo.

Las formas matriciales utilizan una matriz o trama polímero, en la cual queda aprisionado el principio activo para ser liberado mediante difusión, erosión o combinación de los dos fenómenos.

Las formas matriciales no biodegradables, como, por ejemplo, los implantes de polímero hidrófobo de tipo silicona PDMS (Norplant, hormonas progestativas), funcionan solamente por difusión Este modo de funcionamiento puede ocasionar una liberación decreciente de orden 1 cuando la distancia de difusión aumenta. Aquí el inconveniente es también la necesidad de retirar el implante silicona una vez liberado el principio activo.

Las formas matriciales biodegradables no presentan, en cambio, este inconveniente ya que la matriz polímero se elimina por el organismo. Además, esta eliminación o erosión puede participar en la regulación de la liberación del principio activo para lograr una liberación constante.

Las formas biodegradables matriciales más difundidas actualmente utilizan los polímeros de ácido láctico o de ácido glicólico, los copolímeros de ácido láctico y de ácido glicólico (PLGA) o sus mezclas.

Así, EP 52510 describe una formulación PLGA con encapsulación de LHRH o análogo, que puede ser una forma dispersada de microcápsulas realizadas mediante coacervación, cuya particularidad es la repartición del principio activo en el centro de la microcápsula con una capa de PLGA periférica.

EP 58481 da a conocer unas formulaciones de péptidos y de PLGA, dispersadas o no dispersadas, tales como implantes, en las cuales el principio activo está uniformemente repartido hasta la superficie y que utiliza un PLGA específico de manera que las dos fases de liberación (difusión y degradación) se superponen sin que haya interrupción en la liberación del principio activo.

Numerosos otros documentos tratan de la utilización de PLGA en formulaciones retardo para péptidos, pero también proteínas y genes. La patente WO 96/40072 describe así una preparación de hormona de crecimiento humano, cuya estabilidad en la matriz y en los disolventes orgánicos utilizados para la microencapsulación está favorecida y cuya liberación se asegura por la matriz PLGA. El procedimiento de control se basa en la degradación del polímero y la apertura de poros en la estructura que ocasiona.

Todos los trabajos efectuados hasta la fecha concuerdan para decir que el procedimiento de control retardo con el PLGA puede determinar hasta tres fases de liberación. Una fase inicial que libera el principio activo mediante difusión, una fase de latencia donde no interviene ninguna liberación y una fase de liberación de las formas vinculadas correlacionada con la pérdida de masa del polímero.

En el caso de todas las formulaciones, que utilizan el PLGA, el control del efecto retardo se consigue mediante mezcla matricial del PLGA y del principio activo, de manera a permitir a la matriz polímero desempeñar su papel de barrera de liberación del principio activo, hasta un papel en las interacciones fisicoquímicas entre el principio activo y la matriz polímero.

En todos los casos, este modo de liberación requiere una dispersión del principio activo en la matriz polímero biodegradable, de manera a aislar las zonas de cargas de principio activo en el medio exterior y retenerlas en el seno de la matriz hasta que la biodegradación de ella libere el principio activo,

\hbox{que en este caso  podrá difundirse hacia el
exterior.}

Este tipo de forma retardo matricial puede ser fácilmente caracterizada haciéndola penetrar del agua, que va a hidratar las zonas dispersadas de principio activo y provocar un hinchamiento de la formulación bajo el efecto de la hidratación por las fuerzas, debido a la imposibilidad del principio activo a escaparse de la estructura matricial.

Estas fases se entremezclan más o menos según la formulación PLGA, permitiendo la degradación del polímero, por ejemplo, el aumento del tamaño de las cavidades, por las cuales puede difundirse el principio activo.

Fuera del PLGA y de los ácidos polilácticos mencionados anteriormente, existen bastante pocos excipientes retardo inyectables. Sin embargo, se pueden citar, por ejemplo, ciertos polímeros, geles y cuerpos grasos. Los polianhídridos son, por ejemplo unos polímeros, cuyo procedimiento de erosión de superficie da un perfil de liberación distinto del PLGA y más dependiente de la forma del depósito que el PLGA, que sufre una degradación global.

Se encuentran igualmente ciertas formulaciones retardo, que utilizan el colágeno o la gelatina para obtener una liberación en el tiempo. Otras formulaciones utilizan unos geles o unos hidrogeles. Matrix Pharmaceutical®, por ejemplo, utiliza un gel inyectable (AccuSite®, Intradose®) viscoso.

Estas formulaciones constituidas por una matriz menos susceptible de aislar el principio activo del medio o más rápidamente eliminada, contienen, en general, un bajo porcentaje de principio activo.

Otros excipientes inyectables, como el mannitol, los polietilenoglicoles, el ácido hialurónico se utilizan igualmente, más frecuentemente como aditivos para ajustar el perfil retardo.

Fuera de las técnicas matriciales o reservorio, pocas otras aproximaciones permiten hoy en día conseguir una liberación suficientemente larga, regular y precisa.

Sin embargo, se puede citar el caso de los implantes total o parcialmente recubiertos de un revestimiento ("coating"), que sirve de barrera a la difusión del principio activo.

En el caso de las formulaciones matriciales dispersadas o no, una cierta cantidad de principio activo se halla en la superficie de la formulación y no queda englobada en la matriz polímero.

En el caso de las formas matriciales dispersadas, para una cantidad dada de principio activo, el principio activo de superficie representa una cantidad relativa elevada con respecto al total del principio activo en razón de la importancia de la superficie con respecto al volumen total.

Para aumentar la carga o "core-loading" (C.L.) de principio activo, se está constreñido, pues, a inyectar un gran volumen de matriz polímero para un volumen de principio activo dado.

Está coacción es todavía más penalizante para las formas no dispersadas o implantes, porque el volumen de éstas para una cantidad de carga elevada necesita la utilización de un trocar para la inyección de la formulación.

Desde luego se ha intentado concebir formulaciones, que tienen un C.L. más elevado, pero la experiencia ha demostrado la existencia de un fenómeno conocido bajo el nombre de percolación, que se traduce por una liberación rápida de la cuasi totalidad del principio activo debido al hecho de que en el caso de la matriz polímero, las zonas de carga se hallan en contacto las unas con las otras, no asegurando ya el polímero (PLGA) su función de matriz.

En el plano visual este fenómeno, se traduce después de la hidratación de la formulación por una liberación en un plazo muy corto de principio activo sin hinchamiento de la formulación, siendo arrastrado el principio activo al exterior de la formulación por el agua, que circula dentro de la matriz polímero.

En el caso de las formas retardo matriciales, el tipo de PLGA y sus características físico-químicas están claramente especificadas y determinan un dominio o campo de factibilidad. La influencia directa del PLGA sobre la liberación por su papel de barrera matricial, su papel en las relaciones (hidrófobo, hidrófilo, etc...) con el principio activo y la influencia de su degradación implican una selección precisa de PLGA.

Esta relación entre el PLGA y la liberación aparece netamente, por ejemplo, en la duración de acción de una formulación matricial.

En el caso de una tal formulación, la duración de liberación depende, directamente del tiempo de degradación del PLGA (segunda fase o rebote). Así, se van a seleccionar los PLGA en función de la duración buscada. Por ejemplo, los PLGA 50:50, depolimerizados en un mes, se utilizarán para realizar una formulación un mes mientras que necesariamente unas formulaciones sobre tres meses implicarán unos PLGA, cuya hidrólisis es más tardía, por ejemplo, de los PLGA 75:25.

En el caso de las formulaciones no matriciales de la invención, el excipiente en especial el PLGA no ejerce su influencia sobre la liberación y resulta posible, por ejemplo, lograr unas liberaciones en tres meses con un solo PLGA 50:50, el cual desaparece totalmente del organismo en 60 días o incluso unas formas un mes con un PLGA 75:25, que no habrá comenzado aún su hidrólisis mientras que será liberado todo el principio activo. Esto se hace posible por el hecho de que la proporción de PLGA siempre es inferior en peso a la proporción de principio activo; lo que significa que la matriz continua ya no es el PLGA, sino el principio activo, que, por consiguiente, va a sufrir para el conjunto de la carga la influencia exterior y especialmente acuosa. Es, pues, el principio activo, especialmente por la cantidad total, el que va a determinar la duración de acción.

Así pues, la invención también tiene especialmente por objeto tales formulaciones, sean con intención o mira sistémica o para un tratamiento local, con una dosificación clásica o disminuida para una acción local.

La invención tiene más particularmente por objeto una formulación retardo para administración parenteral, que comprende una mezcla homogénea de un principio activo en el estado no dispersado, que forma una fase continua, una parte, al menos, de la cual está en contacto directo con la superficie de cambio de la formulación y del medio biológico exterior, y de un excipiente biocompatible biodegradable, en la cual la cantidad de principio activo es de, al menos, un 50% en peso con respecto al peso total de la formulación, y que tiene un perfil de liberación que es independiente de la composición del excipiente, del peso molecular del excipiente o de la relación ponderal principio activo/excipiente, siendo el perfil de liberación esencial y exclusivamente dependiente de la cantidad total de principio activo presente en la formulación.

Al contrario de las formas matriciales conocidas, que autorizan una "carga de principio activo" dentro de un límite superior del 30% de principio activo a fin de evitar los fenómenos de percolación, las formulaciones de la invención contienen más del 50% de principio activo, lo que representa una disminución en volumen del depósito del orden de 3 a 10 veces con respecto al volumen de las formas matriciales.

Así, bajo forma sólida, las formulaciones de la invención contienen ventajosamente, antes como después de depósito, al menos un 50%, de preferencia, al menos, un 51%, ventajosamente, al menos, un 60% y más ventajosamente, al menos, un 70% y hasta un 99,999% en peso con respecto al peso total de la formulación, representando el excipiente menos del 50%, de preferencia menos del 49% y más ventajosamente menos del 30% en peso con respecto al peso total de la formulación.

Los excipientes son los tradicionalmente utilizados en las formas con liberación retardo sólidas, en especial los polímeros biodegradables.

Se pueden citar a título de ejemplo los polímeros de tipo ácido poliláctico o poliglicólico, o los copolímeros de tipo ácido poliláctico-poliglicólico, o unas mezclas de estos polímeros y/o copolímeros.

La selección o elección del polímero biocompatible biodegradable, que forma el excipiente, es indiferente, no influyendo éste en la capacidad de difusión del principio activo dentro del polímero.

Se podrá, por ejemplo, utilizar un cuerpo graso inyectable como excipiente de las formulaciones de la invención, tal como un ácido graso polimerizado o saturado como el ®Compritol o también unos excipientes como la polivinilpirrolidona (PVP) o el polietilenoglicol (PEG).

La viscosidad de los polímeros puede variar considerablemente. Se ha evidenciado que polímeros de baja viscosidad pueden convenir a un modo de liberación llamado monofásico de principio activo. Las patentes EP 58481 y 52510 precitadas, pero también las patentes EP 21234 y EP 26599, por ejemplo, han hecho hincapié en unos polímeros de baja viscosidad. Estos polímeros pueden convenir a la presente invención (por ejemplo, viscosidad inferior a 0,5 dl/g en el cloroformo). Por otro lado, la demandante ha mostrado en una solicitud de patente ya registrada FR 97 04 837 y en los ejemplos subsiguientes que de manera inesperada unos polímeros de alta viscosidad, especialmente superior a 0,5 hasta 0,6 y que pueden llegar hasta 1,2 dl/g, pueden convenir y de

\hbox{modo preferencial para lograr una
liberación  monofásica.}

Se pueden utilizar unos DL-PLGA o unos L-PLGA, más preferentemente un DL-PLGA realizado a partir del 70 al 80% de DL-lactido y de 20 a 30% de glicólido. Un PLGA sintetizado a partir de 75% de DL-lactido a 25% de glicólido conviene particularmente bien, pero otros copolímeros, incluidos los PLGA 50-50, se pueden utilizar igualmente. Se pueden utilizar asimismo unos polímeros D o DL-lactido.

Los PLGA pueden ser hidrófilos o hidrófobos. Se pueden realizar las formulaciones de la invención con los polímeros hidrófilos.

A título de polímero biocompatible biodegradable se prefiere, sin embargo, el PLGA, en especial un PLGA hidrófilo, que tiene ventajosamente una viscosidad en el cloroformo con 1 g/100 ml superior a 0,6 dl/g.

La duración de acción de la formulación retardo se determinará exclusivamente mediante la cantidad total de principio activo que contiene.

Por principio activo en el estado no dispersado se entiende que las diferentes partículas de principio activo presentes en la formulación están en su mayoría físicamente en contacto las unas con las otras y hasta la superficie de la formulación.

Así pues, se comprende que por fase continua se entiende una distribución tal que todas o la mayoría de las partes internas del principio activo no se separan de la superficie más que por el principio activo o una mezcla de principio activo y una sustancia, que no se opone a la difusión o a la disolución del principio activo.

Ventajosamente, la mezcla formada por el principio activo y el excipiente es homogénea en todos los puntos.

Además, las formulaciones retardo según la invención se caracterizan por su diferencia de duración de liberación in vitro y in vivo.

Así, las formulaciones retardo según la invención colocadas en un medio acuoso fisiológico liberan el principio activo durante un período inferior a siete días mientras que la duración de acción in vivo es sustancialmente superior a este periodo, ventajosamente de un mes al menos, y de preferencia de, al menos, tres meses.

Las formulaciones matriciales, que comprenden la misma cantidad de principio activo, presentaban, al contrario, una liberación in vitro más larga, del mismo orden de tamaño o magnitud que la duración de liberación in vivo.

De forma sorprendente, a pesar de una liberación in vitro de una duración limitada, las formulaciones según la invención permiten conseguir in vivo una duración de liberación ampliamente superior sin relación con la duración de liberación in vitro.

Además, el perfil de liberación in vivo es claramente diferente de la de las formas matriciales en dos fases y será de pseudo orden 0, que corresponde a una difusión constante del principio activo en el curso del tiempo.

Este perfil de liberación constituye otra ventaja ya que permite una liberación de principio activo de un nivel constante en el organismo.

Las formulaciones según la invención se inyectan directamente bajo su forma sólida en ausencia de cualquier excipiente líquido; por consiguiente, la proporción elevada de principio activo constituye una ventaja determinante, permitiendo reducir el volumen de manera importante.

Así, con respecto a una forma matricial al 20% de principio activo, las nuevas formulaciones según la invención al, por ejemplo, 70% de principio activo permiten reducir el volumen de un factor de 3,5 o incluso multiplicar la dosis por 3,5 para un volumen idéntico.

Esto significa que allí donde, para un principio activo dado con una formulación matricial no dispersada, era necesario un trocar para inyectar un implante de un diámetro superior a 1,8 mm, basta una aguja intramuscular estándar para depositar un microimplante de una formulación según la invención, que tiene menos de 1 mm de diámetro.

Además, el modo de liberación de la formulación de la invención, sin absorción de fluidos ni hinchamiento inicial de una matriz, constituye una ventaja de estabilidad para el principio activo, que se conserva en un ambiente o entorno controlado. Por consiguiente, las formas retardo, según la invención, son particularmente ventajosas para los principios activos frágiles tales como las proteínas recombinantes.

En la medida en que no existe limitación para el principio activo, teniendo en cuenta la naturaleza del polímero biocompatible biodegradable, que forma el excipiente, cabe la posibilidad de incorporar en las formulaciones según la invención unos principios activos de alto peso molecular, que no eran capaces de difundir en las formas matriciales del estado de la técnica, en especial macromoléculas sintéticas o naturales, especialmente las proteínas o sus análogos.

Así la invención permite la liberación durante una duración prolongada de moléculas frágiles, especialmente de péptidos y de proteínas o sus análogos.

Entre las sustancias activas utilizables se pueden citar especialmente las proteínas, los péptidos seleccionados, por ejemplo, en el grupo constituido por el acetato de Triptorelina, el acetato de lanreotido, de un compuesto, que tiene una actividad LH-RH, tal como la Triptorelina, la goserelina, la leuprorelina, la buserelina o sus sales, un antagonista de LH-RH, un antagonista de GPIIb/IIIa, un compuesto, que tiene una actividad similar a un antagonista de GPIIb/IIIa, la eritropoietina (EPO) o uno de sus análogos, los diferentes interferones o, la somatostatina, un derivado de la somatostatina, tal como se describe en la patente europea EP 215171, un análogo de la somatostatina tal como se describe en la patente americana US 5,552,520 (esta patente comporta, por su parte, una lista de otras patentes que describen unos análogos de la somatostatina, la insulina, una hormona de crecimiento, un factor liberador de hormona de crecimiento (GRF), un factor de crecimiento epidérmico (EGF), una hormona melanocitoestimulante (MSH), una hormona liberadora de tirotropina (TRH) o una de sus sales o derivados, una hormona estimulante del tiroides (TSH), una hormona luteinizante (LH), una hormona estimulante de los folículos (FSH), una hormona paratiroidal (PTH) o uno de sus derivados, un hidrocloruro de lisozima, un fragmento de péptido con tramo N-terminal (posición 1 \rightarrow 34) de la hormona PTH humana, la vasopresina o uno de sus derivados, la oxitocina, la calcitonina, un derivado de la calcitonina, que tiene una actividad similar a la de la calcitonina, el glucagon, la gastrina, la secretina, la pancreozimina, la colecistoquinina, la angiotensina, el de la placenta humana, la gonadotropina coriónica humana (HCG), la enquefalina, el factor estimulador de colonias (CSF), un derivado de la enquefalina, la endorfina, la quiotorfina, las interleuquinas, por ejemplo, la interleuquina 2, la tuftsina, la timopoietina, la timostimlina, el factor tímico humoral (THF), el factor tímico sérico (FTS), un derivado del factor tímico sérico (FTS), la timosina, el factor tímico X, el factor de necrosis tumoral (TNF), la motilina, la bombesina o uno de sus derivados tales como se describen en la patente americana US 5,552,520 (esta patente comporta, por su parte, una lista de otras patentes, que describen unos derivados de la bombesina, la prolactina, la neurotensina, la dinorfina, la caeruleina, la sustancia P, la uroquinasa, la asparaginasa, la bradiquinina, la calicreina, el factor de crecimiento nervioso, un factor de coagulación sanguínea, la polimixina B, la colistina, la gramicina, la bacitracina, un péptido que estimula la síntesis proteica, un antagonista de la endotelina o una de sus sales o derivados, un polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), un factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), una proteína morfogenética ósea (BMP) y un polipéptido inhibidor gástrico (GIP). Cualquiera otra sustancia activa hidrosoluble, o una de sus sales o precursores, podrá ser utilizada por el especialista si lo juzga útil.

Con preferencia, se utilizará un producto hidrosoluble, obtenido mediante salificación bajo forma de catión, con, por ejemplo, el ácido acético. Sin embargo, se puede utilizar una sal insoluble, cómo el pamoato.

Por péptido y/o proteína también se entiende el péptido y/o la proteína en sí mismo como fragmentos de estos péptidos o proteínas farmacológicamente activos.

La sustancia activa hidrosoluble tal como se utiliza para fabricar las formulaciones o implantes según la invención, puede ser en particular el acetato de Triptorelina, el acetato de lanreotido, la goserelina, la leuprorelina, la buserelina o sus sales.

Además, estas formulaciones presentan la ventaja de poder ser administradas gracias a la utilización del dispositivo susodicho para el procedimiento según la invención.

Los procedimientos de fabricación de las formulaciones según la invención dependen de técnicas de mezcla, de técnicas de compresión, de técnicas de extrusión en el estado fundido y de las técnicas de moldeo, clásicamente utilizadas en el dominio o campo de la fabricación de formas galénicas retardo.

La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de preparación de una formulación retardo según la invención, que comporta las etapas consistentes en:

realizar una mezcla homogénea del principio activo y del excipiente, que contiene, al menos, el 50% de principio activo;

compactar dicha mezcla; y

extrudir dicha mezcla compactada en el estado fundido.

Un procedimiento alternativo, que se aplica de modo general a las composiciones matriciales y no matriciales, cualquiera que sea el contenido de principio activo y de excipiente, especialmente de PLGA, y destinadas también bien a una aplicación local como no local y que no necesitan ni disolvente ni calentamiento de la mezcla, comprende las etapas consistentes en:

realizar una mezcla homogénea del principio activo y del excipiente;

someter la mezcla homogénea a una compresión elevada, de preferencia con una fuerza superior a 1000 kg;

triturar o moler los comprimidos obtenidos; y

poner bajo una forma adaptada a la administración.

Según el primer procedimiento, se procede, por ejemplo, de la manera siguiente:

Se pesa el principio activo (PA) y el PLGA en las proporciones en peso de la mezcla (por ejemplo, 70% PA y 30% PLGA).

Se mezcla para obtener una mezcla homogénea, por ejemplo, con la ayuda de un mezclador ®Turbulat. A continuación se carga la mezcla en una matriz de compresión.

Se procede a una compactación que corresponde, de hecho, a una compresión "suave", que permite formar unas briquetas de, por ejemplo, 13 mm de diámetro sobre 5 mm de espesor. Esto se realiza ventajosamente con una prensa de palanca acodada.

Se procede a la trituración de las briquetas, que, por ejemplo, se puede realizar mediante un tamizado, una crio-trituración con bolas o con un triturador con cuchillas.

Esta operación tiene por objetivo mejorar la calidad del flujo de mezcla de polvo durante la extrusión necesaria en esta situación particular, donde la parte fundida representa menos del 50% del total.

Se extrusiona la mezcla a través de una hilera o terraja de igual diámetro que los microimplantes deseados. Se recupera el extrudato después del control del diámetro mediante rayos láser (Keyence) sobre un cochecito-oruga de estirado.

Preferentemente se calibran los microimplantes mediante la tobera de extrusión y no mediante estirado.

Se corta el extrudato a la longitud deseada en función del control analítico para obtener los microimplantes, que luego se cargan en los dispositivo de inyección antes de gamma-irradiación (25 kGy).

Según el segundo procedimiento se procede, por ejemplo, como sigue:

A partir de una mezcla de PA y PLGA se procede no más a una simple compactación, sino a una compresión muy elevada de la mezcla a partir de los mismos constituyentes (excipientes y principio activo).

Esta hipercompresión se podrá lograr con una fuerza mínima de una tonelada.

La consecuencia de esta hipercompresión realizada con un diámetro importante, por ejemplo, de 13 mm o superior, es la transformación de este excipiente termoplástico (susceptible de fundir con la temperatura) en una estructura semejante a la obtenida en caliente, es decir, transparente o vítrea, muy diferente de la precedente obtenida después de simple compactación.

Esta operación se efectúa a temperatura ambiente, en frío o incluso inferior a 0°C. Durante esta hipercompresión se logra, a una temperatura inferior, la transición vítrea hacia el estado plástico del excipiente dentro de la mezcla.

Estos hipercomprimidos luego triturados como anteriormente podrán recompactarse bajo la forma de microcomprimidos equivalentes a los microimplantes precedentes.

Esta técnica particularmente adaptada a las formas retardo de PLGA permite sin temperatura ni disolvente ni vehículos de fabricación la obtención de formas galénicas particularmente interesantes para preservar la integridad del principio activo, en especial para las moléculas frágiles como, por ejemplo, las proteínas recombinantes.

Este procedimiento es igualmente interesante para la fabricación de formas matriciales (que no comprenden más de 50% de principio activo) sean éstas dispersadas o no dispersadas. Para las formas matriciales, la compresión del PLGA conduce a una estructura matricial equivalente a la obtenida haciendo fundir el excipiente en caliente.

Los hipercomprimidos después de su trituración se pueden utilizar directamente bajo una forma dispersada de micropartículas.

La forma dispersada se podrá inyectar directamente después de su carga en una aguja de un dispositivo tal como queda descrito más arriba en definitiva ser inyectada en suspensión en un medio líquido (como para las microesferas, por ejemplo).

Uno de los aspectos posibles para la forma sólida es el de un cilindro alargado.

La formulación tal como queda definida más arriba, puede tener, de preferencia, las formas y dimensiones definidas precedentemente en relación con el dispositivo de administración local descrito.

Ventajosamente, la formulación está bajo la forma de un cilindro de diámetro inferior a 3 mm, con preferencia inferior a 1 mm y de longitud inferior a 50 mm, con preferencia inferior a 30 mm, siendo el volumen total inferior a 50 mm^{3}, con preferencia 20 mm^{3}.

La invención tiene igualmente por objeto un método de tratamiento terapéutico, que comprende la inyección a un paciente, que necesita un tratamiento que implica la liberación de un principio activo durante un período prolongado de una formulación según la invención.

La formulación se puede inyectar ventajosamente por vía subcutánea o intramuscular.

Esto se puede realizar mediante cualquier medio adaptado, en especial una aguja de inyección estándar, que tiene un diámetro inferior a 1 mm.

La invención tiene igualmente por objeto la utilización de una formulación sólida, tal como queda definida más arriba, para la obtención de un efecto retardo.

Los ejemplos subsiguientes ilustran la invención:

Ejemplo 1

Inserto intrasinusal de Fosfato de Dexametasona, forma PLGA

La fabricación de los insertos de Dexametasona fosfato se desarrolla según las fases siguientes:

Pesada de las materias primas, mezcla, primera extrusión, trituración y tamizado, dosificación y acondicionamiento, el todo bajo flujos laminares clase A en una sala blanca clase D, y, por último, esterilización.

Para un lote se podrán pesar, por ejemplo, 38,25 g de copolímero lactido-coglicólido PLGA (50:50) e incorporar 6,75 g de Dexametasona-21-fosfato disódico triturados a menos de 100 micrómetros.

El polvo se mezclará gracias al mezclador con movimiento tridimensional y a la primera extrusión se controlará la calidad de la mezcla (% de PA).

Después de la extrusión, se tritura la mezcla y se extrude de nuevo en juncos de 2 a 2,5 de diámetro, cuya homogeneidad se verifica (% PA, contenido PA/longitud). En este caso se calcula el peso del inserto necesario para la obtención de una dosis equivalente a 7,5 mg de Dexametasona fosfato. Se cortan los cilindros a las longitudes correspondientes al peso necesario y se los acondiciona de manera individual en los dispositivos contenedores, que serán gamma-irradiados (25 kGy).

El dispositivo podrá ser directamente utilizado en el interior de un trocar de 3 mm de diámetro y 10 cm de longitud según los esquemas de las figuras 5 a 10.

Antes de testar el sinus maxilar, la eficacia de estos insertos, por ejemplo, en el caso de la oclusión nasal crónica, se verifica la liberación in vitro y in vivo sobre un modelo susceptible de ser predictivo de la duración del inserto.

In vitro, la liberación es seguida mediante dosificación del PA de HPLC en un medio isotónico, en el interior del cual se sumerge el inserto. Las figuras 17, 18 y 19 representan estas liberaciones in vitro para tres concentraciones diferentes de PA 10, 15 y 20% respectivamente.

In vivo, un modelo sobre la rata se utiliza. El inserto se administra sea en subcutáneo sea en intraperitoneal y la liberación sobre un mes se evalúa por defecto dosificando la cantidad de PA, que queda en el inserto después del sacrificio de los animales, y recogida en unos tiempos determinados.

Las figuras 20, 21 y 22 representan los resultados de este control in-vivo en los tres porcentajes en subcutánea (A) y en intraperitoneal (B).

Ejemplo 2

Implante transluminal de Acetato de Lanreotido, de forma sólida

Se han fabricado unos implantes o cilindros de 0,75 mm de diámetro y 30 mm de longitud. Contienen 12,80 mg de Lanreotido (BIM2301-4C) para una composición al 90% de acetato de Lanreotido y 10% de Mannitol.

Para un tamaño de lote de 200 unidades en definitiva 4,5 g de sólido (Acetato de Lanreotido-Mannitol), la fabricación comporta las etapas siguientes: pesada, conexión, vacío, hidratación, mezcla, extrusión, secado, arreglo o disposición e irradiación.

La pesada corresponde al volumen de la solución agua-mannitol, de una parte, en una jeringa y al polvo de acetato de Somatulina en la otra jeringa.

La conexión es la asociación de las dos jeringas por intermedio de una válvula bola de 3 vías.

En este caso el vacío se realiza en el interior del polvo de PA.

La hidratación se consigue poniendo en contacto el polvo al vacío de la solución de Mannitol. La mezcla se realiza mediante vaivén accionando los émbolos de las dos jeringas. La extrusión corresponde después del control de la homogeneidad HPLC a la realización de un junco a través de una hilera o terraja adaptada al diámetro deseado. Esta extrusión se logra igualmente accionando con un motor el émbolo de la jeringa.

El secado se realiza después o antes del corte de los cilindros. Consiste en evaporar el agua de la mezcla pastosa para obtener el cilindro seco.

La disposición o arreglo consiste en introducir el cilindro en el interior de la aguja de inyección en un dispositivo de 1 mm de diámetro, tal como se representa en la figura 5.

La irradiación mediante esterilización, después del embalaje del dispositivo, se realiza con 25 kGy.

Este dispositivo se podrá inyectar a nivel local para depositar el cilindro de Lanreotido antes o después de la angioplastia, como una prótesis, mediante la luz del catéter.

El efecto retardo local de esta formulación ha sido previamente evaluado en intramuscular (i.m.) en el perro, y en i.m. y subcutánea (s.c.) en el hombre.

La figura 23 representa el resultado de una farmacocinética en el perro de la forma sólida 12,8 mg de Lanreotido en intramuscular.

La figura 24 representa los resultados de una cinética en el voluntario sano en subcutánea (A) y en intramuscular (B).

Los resultados obtenidos permiten programar un efecto retardo prolongado a nivel local de la angioplastia con una concentración local elevada durante este período.

Ejemplo 3

Depósito semisólido de Acetato de Lanreotido

El acetato de Lanreotido forma con el agua una pasta o un semisólido retardo inyectable.

El efecto retardo se logra mediante depósito, directamente a partir del principio activo. Este efecto retardo es modulable en función del porcentaje. Por consiguiente, la duración de acción es directamente proporcional a la erosión o eliminación de este depósito semisólido. Así pues, se puede asociar cualquier otro principio activo, cuyo efecto local combinado se buscará, al Lanreotido. La duración de acción del o de los PA se podrá evaluar mediante la sola farmacocinética del Lanreotido.

Se fabrica el semisólido según un procedimiento próximo al del sólido del ejemplo 2 sin Mannitol. La extrusión, el secado y la redisposición se sustituyen por una distribución. Por ejemplo, para 200 unidades se prepararán 40 g de Acetato de Lanreotido en el caso de la forma un mes 35% acetato de Lanreotido, 65% agua y para dosis inyectadas de 40 mg de PA.

Las etapas de fabricación son la pesada, la conexión, el vacío, la hidratación, la mezcla, la distribución y la irradiación.

La distribución consiste en un rellenado volumétrico del dispositivo de inyección (figs. 11 a 16), por ejemplo, mediante el émbolo rotativo a partir de la jeringa de mezcla. Esta formulación semisólida ha sido objeto de un ensayo clínico en el voluntario sano en intramuscular (fig. 25).

Por consiguiente, se podrá obtener así una forma local sobre un mes. La concentración y la cantidad de pasta determinarán la duración y la intensidad de la difusión local.

Ejemplo 4

Comparación de una forma matricial al 20% de principio activo con una forma no matricial al 52%

Se mezcla una sal muy soluble de acetato de Triptorelina (AT) con un PLGA (75:25) de más de 100 000 de peso molecular y de viscosidad inherente igual a 1 dl/g en el cloroformo, que no sufre una hidrólisis por pérdida de masa susceptible de controlar una liberación matricial más que después de un mes.

Se preparan así unas mezclas al 20% (antes de la percolación) y al 52% en peso de principio activo en el PLGA. Se extruden estas mezclas de manera a formar unos implantes, cuya liberación in vitro se verifica a 37°C en 10 ml de suero fisiológico y sin agitación.

Los implantes al 20% de principio activo no liberan más que el 4% de la dosis total en dos días y solamente el 6,7% en 36 días antes que se opere o efectúe la pérdida de masa del polímero, que determina la liberación del principio activo entre d36 y d60 (figura 26). Los implantes al 52% de principio activo liberan un 66% de la dosis total en dos días y más de un 90% en una semana (figura 27).

Ejemplo 5

Comparación de una forma matricial y no matricial con una sal insoluble de Triptorelina (pamoato de Triptorelina)

Se preparan dos formulaciones de pamoato de Triptorelina y PLGA (50:50), la primera al 40% y la segunda al 52% de principio activo.

Se compara en un modelo de liberación in vitro la liberación de estas dos formulaciones (la baja solubilidad de los principios activos necesita un volumen de puesta en suspensión de 100 ml).

A pesar de la insolubilidad del principio activo, se observa una liberación de tipo matricial con el 40% (figura 28). Al 52% (figura 29), la liberación ya es esencialmente independiente de la matriz.

El funcionamiento in vitro del principio activo con respecto al PLGA en modo matricial y no matricial no depende, pues, de la solubilidad de su sal.

Ejemplo 6

Diferencia macroscópica de modo de acción entre formulación matricial y forma no matricial

La preparación matricial del ejemplo 4, PLGA 75:25 - acetato de Triptorelina (80% - 20%) bajo una forma no dispersada después de diez días en un medio fisiológico in vitro contiene prácticamente todo su principio activo; presenta un aspecto translúcido con un aumento de diámetro y una disminución de longitud con respecto al tiempo 0 (figura 30), lo que demuestra una tensión o esfuerzo de la matriz PLGA.

La preparación no matricial PLGA 75:25 - Acetato de Triptorelina (48% - 52%) en las mismas condiciones después de diez días, prácticamente está totalmente vaciada de principio activo. No ha experimentado cambio de diámetro ni de longitud (figura 31).

Por consiguiente, el principio activo se ha escapado del esqueleto no matricial de PLGA. En este caso el principio activo está libre de toda tensión físico-química con el polímero. El PLGA queda sin cambiar en el curso de la liberación del principio activo.

Ejemplo 7

Comparación entre forma no matricial (52% de acetato de Triptorelina) y formas no matriciales al 70% y 80% de acetato de Triptorelina

En el mismo modelo de liberación in vitro que en el ejemplo 4, se han comparado tres formas no matriciales con la misma dosis de 9 mg. Los resultados de liberación sobre un día (figura 32) demuestran una similitud de funcionamiento de estas tres formulaciones. Por consiguiente, el valor de liberación alcanzado in vitro no es proporcional al C.L. Esto demuestra el papel del principio activo y de su cantidad total en el funcionamiento de las formas no
matriciales.

Ejemplo 8

Comparación de la liberación in vitro de las formas no matriciales al 52% con la dosis de 6 mg y 9 mg

Con un C.L. de 52% de acetato de Triptorelina (AT) se han realizado dos formulaciones, que utilizan el mismo PLGA 75:25 de PM superior a 100 000. Estas dos formulaciones han sido controladas in vitro, la primera con la dosis de 9 mg (52% AT con 9 mg) y la segunda con la dosis de 6 mg (52% AT con 6 mg). Los resultados (figura 33) demuestran una diferencia de cinética de liberación vinculada a la diferencia de dosis de principio activo.

Ejemplo 9

Comparación de las formas matriciales al 52%, 70% y 80% de principio activo (acetato de Triptorelina) en un ensayo in vivo en la rata

Dos lotes de implantes al 52% de principio activo, un lote de implante al 70% de principio activo y un lote al 80% de principio activo han sido inyectados en subcutánea en cuatro grupos de 12 ratas: 4 animales de cada grupo han sido sacrificado a d1, d4 y d19. Los implantes han sido recuperados y dosificados en HPLC para conocer las cantidades residuales de principio activo.

Los resultados de la figura 34 expresan entre d0 y d19 la tasa residual de los implantes en porcentaje.

Se nota un paralelismo evidente en la disminución de este porcentaje entre las formas al 52%, al 70% o al 80%.

La figura 35 representa la evolución de la cantidad residual de principio activo puro en mg. Se observa que al contrario de los resultados in vitro después de 19 días, queda, por término medio, una cantidad de principio activo importante y equivalente en los implantes al 52% y en los implantes al 70% y 80%.

Se han tomado unas muestras plasmáticas en estos animales antes de su sacrificio y se ha confirmado este resultado mediante un análisis RIA.

Ejemplo 10

Resultado farmacocinético de una formulación matricial (20% de principio activo) y de una formulación no matricial (52% de principio activo) en el perro

Las formulaciones al 20% de acetato de Triptorelina y al 52% han sido inyectadas en IM en dos series a seis perros con las dosis totales respectivas de 3 y 6 mg de Triptorelina pura y se ha seguido la cinética mediante análisis RIA de las muestras plasmáticas así como la eficacia dinámica del principio activo con las tasas de testosterona (figuras 36 y 37).

Los resultados demuestran una actividad de liberación durante tres meses al menos en los dos casos.

La cinética de la forma al 20% muestra un perfil clásico (con pico y rebote) La cinética de la forma al 52% no es comparable a las de las formas PLGA clásicas, pero de pseudo orden 0 sin pico ni rebote.

Ejemplo 11

Resultados farmacocinéticos de una formulación no matricial al 70% de principio activo en el perro

Una formulación, que utiliza el mismo PLGA y el mismo principio activo que la formulación al 52% de principio activo (ejemplo 10) se ha realizado con un 70% y un 30% de PLGA.

Esta formulación ha sido inyectada en IM en el perro con la dosis total de 9 mg de Triptorelina pura. Se ha seguido la cinética mediante análisis RIA de las muestras plasmáticas (figura 38A) así como la eficacia dinámica del principio activo con tasas de testosterona (figura 38 B).

Los resultados muestran bien una actividad de liberación durante, al menos, tres meses como para la forma al 52% de principio activo con, como única diferencia, un nivel de liberación más elevado haciendo variar la dosis total.

La variación de la carga entre 52% y 70% no ejerce influencia ni sobre la duración ni sobre el perfil y el nivel de liberación depende bien de la dosis total inyectada (figura 39).

Claims (46)

1. Conjunto para la implantación y la inserción en un sitio de depósito preciso del organismo de una formulación sólida (1, 9) o semisólida (18), tal que pueda persistir durante una cierta duración en el sitio, la formulación que contiene, al menos, un principio activo, comprendiendo el conjunto:

un primer dispositivo (6, 7, 11, 50), invasivo, para acceder al sitio de depósito;

y un segundo dispositivo, distinto del primero, que posee una parte destinada a ser colocada en el interior del cuerpo del paciente con unos medios de acondicionamiento de la forma sólida o semisólida, unos medios de posicionamiento hasta el sitio de depósito, unos medios de inyección o de inserción en este sitio de depósito y unos medios de retirada después de la inyección o la inserción, y una parte dejada en el exterior con unos medios de activación de las funciones del dispositivo;

el segundo dispositivo (2, 3, 13, 14), que tiene una forma fina y alargada de tal manera que pueda ser posicionado en y activado a partir del primer dispositivo invasivo, para depositar en el sitio la formulación sólida o semisólida contenida en dichos medios de acondicionamiento.

2. Conjunto según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que el primer dispositivo es un trocar.

3. Conjunto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el primer dispositivo es un catéter.

4. Conjunto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el primer dispositivo es un endoscopio.

5. Conjunto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el primer dispositivo es un instrumento adaptado para una vía de acceso quirúrgico.

6. Conjunto según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por el hecho de que la formulación es una formulación retardo.

7. Conjunto según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por el hecho de que la formulación contiene una dosis de principio activo baja con respecto a la dosis habitual para un tratamiento por vía sistémica del principio activo considerado.

8. Conjunto según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por el hecho de que la formulación posee una forma fina y alargada, especialmente cilíndrica.

9. Conjunto según la reivindicación 8, caracterizado por el hecho de que la formulación presenta un diámetro comprendido entre 0,1 y 2 a 3 mm.

10. Conjunto según una de las reivindicaciones 8 y 9, caracterizado por el hecho de que la formulación presenta una relación mínima longitud/diámetro de 10.

11. Conjunto según una de las reivindicaciones 6 a 10, caracterizado por el hecho de que la formulación es de naturaleza sólida y susceptible de ser deformada siendo tensionada en el dispositivo para encontrar su forma in situ.

12. Conjunto según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado por el hecho de que la formulación se pretensiona en dichos medios de acondicionamiento y halla una forma no rectilínea una vez situada en su sitio de depósito.

13. Conjunto según una de las reivindicaciones 6 a 12, en el cual la longitud y el diámetro de la formulación están dispuestos para evitar su eliminación o su desplazamiento.

14. Conjunto según una de las reivindicaciones 7 a 13, caracterizado por el hecho de que dicha formulación y el principio activo que contiene, están dispuestos para que la liberación del principio activo tenga lugar en las secreciones de una mucosa de una cavidad.

15. Conjunto según la reivindicación 14, en el cual dicha cavidad o mucosa es una cavidad o mucosa de la esfera facial u ORL.

16. Conjunto según la reivindicación 14, en el cual dicha mucosa es una mucosa tráqueo-pulmonar.

17. Conjunto según la reivindicación 14, en el cual dicha mucosa es la mucosa buco-esofágica.

18. Conjunto según una de las reivindicaciones 14 a 17, en el cual dicha formulación está dispuesta para ser colocada en la superficie de dicha mucosa de manera que el principio activo sea transportado por el mucus o moscodidad.

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19. Conjunto según una de las reivindicaciones 6 a 18, caracterizado por el hecho de que la formulación comprende un corticoide adaptado al tratamiento, en una cavidad, pared de cavidad o mucosa, de la poliposis nasosinusial, de las rinitis alérgicas o no, de las otitis o sinusitis no infecciosas.

20. Conjunto según una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado por el hecho de que la formulación contiene un principio activo antiinflamatorio.

21. Conjunto según una de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado por el hecho de que la formulación contiene una fuerte concentración de principio activo comprendida entre 20 y 100%.

22. Conjunto según la reivindicación 21, caracterizado por una concentración de principio activo comprendida entre 40 y 100%.

23. Conjunto según la reivindicación 22, caracterizado por una concentración de principio activo comprendida entre 50 y 100%.

24. Conjunto según una de las reivindicaciones 7 a 23, caracterizado por el hecho de que el principio activo está asociado a un excipiente copolímero polilactido-glicólido (PL-GA).

25. Conjunto según una de las reivindicaciones 6 a 24, caracterizado por el hecho de que contiene un principio activo de naturaleza peptídica o proteica.

26. Conjunto según una de las reivindicaciones 6 a 25, caracterizado por el hecho de que la formulación es una formulación retardo, por el hecho de que contiene, al menos, un principio activo y un excipiente biodegradable, por el hecho de que el excipiente es un copolímero polilactido-glicólido (PLGA), que la concentración de principio activo está comprendida entre 40 y 100%.

27. Conjunto según la reivindicación 26, caracterizado por el hecho de que la concentración de principio activo está comprendida entre 50 y 100%.

28. Conjunto según una de las reivindicaciones 26 y 27, caracterizado por el hecho que la formulación tiene una forma fina y alargada con un diámetro, que no sobrepasa los 3 mm.

29. Conjunto según la reivindicación 28, caracterizado por el hecho de que la formulación tiene un diámetro que no sobrepasa los 2 mm.

30. Conjunto según la reivindicación 28, caracterizado por el hecho de que la formulación tiene un diámetro del orden de 0,1 mm.

31. Conjunto según una de las reivindicaciones 26 a 30, caracterizado por el hecho que la formulación tiene una relación mínima longitud/diámetro de 10.

32. Conjunto según una de las reivindicaciones 26 a 31, caracterizado por el hecho de que la formulación retardo sólido para administración parenteral comprende una mezcla homogénea de un principio activo en el estado no dispersado, que forma una fase continua, una parte, al menos, de la cual está en contacto directo con la superficie de cambio de la formulación y del medio biológico exterior, y de un excipiente biocompatible biodegradable, en la cual la cantidad de principio activo es superior a 50% en peso con respecto al peso total de la formulación, y que tiene un perfil de liberación independiente de la composición del excipiente, del peso molecular del excipiente o de la relación ponderal principio activo/excipiente, siendo el perfil de liberación esencial y exclusivamente dependiente de la cantidad total de principio activo presente en la formulación.

33. Conjunto según la reivindicación 32, caracterizado por el hecho de que el excipiente biocompatible biodegradable es un polímero o copolímero de ácido láctico y/o glicólico o una mezcla de polímeros y/o copolímeros de ácido láctico y/o glicólico.

34. Conjunto según la reivindicación 33, caracterizado por el hecho de que dicho polímero biocompatible biodegradable es un copolímero de ácido láctico y de ácido glicólico (PLGA).

35. Conjunto según una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 34, caracterizado por el hecho de que dicho polímero biocompatible biodegradable es un copolímero de ácido láctico y glicólico, que tiene una viscosidad intrínseca en el cloroformo de 1 g para 100 ml superior a 0,6 dl/g.

36. Conjunto según la reivindicación 34 ó 35, caracterizado por el hecho de que el copolímero de ácido láctico y de ácido glicólico es de naturaleza hidrófila.

37. Conjunto según una de las reivindicaciones 32 a 35, caracterizado por el hecho de que, cuando se coloca in vitro en un medio líquido fisiológico, libera la cuasi-totalidad del principio activo, en menos de una semana, y, cuando se coloca in vivo, en subcutánea o en intramuscular, presenta una liberación del principio activo durante un periodo sustancialmente superiora una semana.

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38. Conjunto según una de las reivindicaciones 32 a 37, caracterizado por el hecho de que comprende una mezcla en todos los puntos homogénea del principio activo y del excipiente.

39. Conjunto según una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 38, caracterizado por el hecho de que la liberación se efectúa en una sola fase de difusión del principio activo.

40. Conjunto según una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 39, caracterizado por el hecho de que el principio activo representa, al menos, el 51%, ventajosamente, al menos, el 60%, de preferencia, al menos, el 70% y hasta el 99,999% en peso con respecto al peso total de la formulación, representando el excipiente menos del 50%, de preferencia menos del 49%, y más ventajosamente menos del 30% en peso con respecto al peso total de la formulación.

41. Conjunto según una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 40, caracterizado por el hecho de que el principio activo es un péptido, un análogo peptídico o una proteína, en especial la LHRH o un análogo de la LHRH, en especial la Triptorelina.

42. Conjunto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que el segundo dispositivo tiene un diámetro máximo de 3 mm.

43. Conjunto según la reivindicación 42, caracterizado por el hecho de que el segundo dispositivo tiene un diámetro inferior a 2,5 mm.

44. Conjunto según la reivindicación 42, caracterizado por el hecho de que el segundo dispositivo tiene un diámetro inferior a 2 mm.

45. Conjunto según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 44, caracterizado por el hecho de que la formulación comprende un principio activo de acción local.

46. Conjunto según la reivindicación 6, caracterizado por el hecho de que la formulación contiene la dexametasona en concentración comprendida entre 10 y 20%.