DE69738048T2

DE69738048T2 - Vorrichtung zur lokalen verabreichung von fest-oder halbfesten pharmazeutischen zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69738048T2
Application number: DE69738048T
Authority: DE
Inventors: Roland Cherif-Cheikh
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1996-12-02
Filing date: 1997-12-02
Publication date: 2008-05-15
Anticipated expiration: 2017-12-03
Also published as: CN1210080C; FR2756493A1; HU228236B1; JP2009018196A; WO1998024504A2; FR2756493B1; AU7623298A; CZ301103B6; HUP9904601A3; JP5138537B2; CN1244132A; JP2001506144A; PT952867E; ES2290971T3; WO1998024504A3; HUP9904601A2; CN1698580A; EP0952867A2; ATE370764T1; NZ336074A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein therapeutisches Verfahren zur Ermöglichung der Behandlung mit nicht-flüssigen galenischen Formulierungen sowie das Präparat und die Vorrichtung, die zur Durchführung des Verfahrens konzipiert wurden.
Die Vorteile der Verwendung einer lokalen Behandlung oder Verabreichung, bei der der Wirkstoff vorzugsweise ebenso auf seine Wirkungsstelle hin gerichtet ist, sind bekannt. Andererseits ist es erwiesen, dass die orale oder parenterale Verabreichung eines Medikaments und seine systemische Diffusion in gewissen Fällen ein nicht zufriedenstellendes Resultat ergeben können. Ausserdem ist es selbst in dem Fall, wo eine generelle oder eine systemische Behandlung angestrebt wird, insbesondere im Fall der Formulierungen mit verzögerter Abgabe, von Interesse, die Formulierung an eine geeignete Stelle einzubringen.
Ausser der Verbesserung der lokalen Wirksamkeit, erlaubt die lokale Behandlung gegenüber der generellen Behandlung vor allem eine Verminderung der Dosen und der Nebenwirkungen, die hauptsächlich damit verbunden sind, dass der Wirkstoff an Stellen im Organismus vorliegt, wo seine Anwesenheit entweder nutzlos oder schädlich ist.
Die lokale Verabreichung eines Medikamentes erlaubt es somit, den therapeutischen Index des Produkts zu verbessern, wobei sie gegebenenfalls seine generelle Toxizität und die Risiken systemischer Wirkungen insgesamt vermindert.
Die kutanen, okularen, naso-sinusalen, pulmonaren und auch gastrischen oder rektalen topischen Formen waren die ersten nicht-parenteralen Formen, die als lokale Verabreichung verwendet wurden. Wenn die Depotstelle der Formulierung schwieriger zugänglich ist oder eine invasive Form benötigt wird und wenn die Behandlung wiederholt werden muss oder sogar chronisch ist, kommt die Verwendung einer zielgerichteten Verwendung, obschon sein Vorteil bekannt ist, in der Praxis mit der Schwierigkeit oder sogar der Unbequemlichkeit eines wiederholten therapeutischen Eingriffs in Konflikt.
Andererseits sind die Vorteile der Verwendung einer Formulierung mit verlängerter oder retardierter Abgabe, welche es erlaubt, mit einer einzigen Verabreichung dem Patienten das Medikament während mehrerer Tage, mehrerer Wochen oder mehrerer Monate abzugeben, bekannt.
Diese verzögerte Form verbessert die Komplianz („Compliance"), da die Überwachung der Behandlung nicht mehr vom Patienten oder vom Pflegepersonal abhängt, sondern vom Präparat. Diese verlängerte Wirkung verbessert somit den Komfort des Patienten, der sich nicht mehr der Behandlung unterziehen muss und der zudem eine permanent regelmässige und entsprechend nicht variable Medikationsaufnahme erhält.
Die Entwicklung der retardierten Formen hat die Spezialisten dazu geführt, deren lokale Verwendungen zu bedenken, insbesondere im vorher erwähnten Fall, wo die Depotstelle. schwieriger zugänglich ist. Die Form mit verzögerter Abgabe vermeidet es somit, dass die Verabreichungen und zudem der chirurgische Eingriff wiederholt werden müssen. Somit kann erwartet werden, dass relevante lokale Konzentrationen des Medikaments über eine längere Zeitdauer ohne relevante systemischen Dosen und somit mit weniger Nebenwirkungen vorliegen. Diese Lösung ist insbesondere für diejenigen Produkte nützlich, die rasch metabolisiert werden oder die eine kurze Halbwertszeit aufweisen, wenn sie systemisch verabreicht werden.
Im Inneren des Organismus werden sowohl gezielte und verlängerte Behandlungen wie etwa die intra- oder peri-artikuläre Injektionen retardierter Kortikoide beabsichtigt. Krebse und insbesondere feste Tumore sind Kandidaten der Wahl für diese lokalen Formen, die es erlauben, die gesamten injizierten Dosen der cytotoxischen oder anti-neoplastischen Zusammensetzung zu vermindern, wobei zudem die Konzentration in der zu behandelnden tumoralen Zone erhöht wird. Dies ist damit geeignet, die schwerwiegenden Nebenwirkungen dieses Behandlungstyps zu vermeiden.
Matrix Pharmaceutical schlägt ein retardiertes Präparat auf der Basis von Kollagen vor, welches intra-tumoral injiziert werden könne (IntraDose CDDP-Cisplatin). Diese Formulierung wird in den Krebs oder die kutanen Läsionen mit Hilfe einer Spritze von 3cc und gegebenenfalls einer Biopsienadel für die schwieriger zugänglichen Zonen verabreicht. In einer flüssigen viskosen Masse, welche 2 ml erreichen kann, ist es somit beschränkt auf Stellen mit relativ einfacher (peripherer) Zugänglichkeit oder auf post-chirurgische Behandlungen.
Weiter kann das Patent MITSUI ( FR 2 497 661 ; JP 562 737 ) zitiert werden, welches eine Polylactid-Polyglycolid (PLGA) Form in Form eines Stäbchen oder einer Nadel zur lokalen Aktivität beschreibt, was es ermöglicht, dass es direkt in eine Zone oder ein inneres Organ des Organismus implantiert wird, zum Beispiel eine tumorale Zone vor oder nach der Entfernung. Die Form Gliadel (Guilford) wiederum beschreibt eine Formulierung auf Polyanhydrid-Basis in Form einer Oblate, die Carmustin enthält und die zum Beispiel im Verlauf der Chirurgie auf der Ebene eines zerebralen Tumors (Glioblastom) deponiert werden kann.
Im gegenwärtigen Stadium der Medizinaltechnologie sind diese gezielten Behandlungen im Innern des Organismus noch häufig mit schweren chirurgischen Eingriffen verbunden. Sie profitieren von der verlängerten Wirkung- der Formulierung, können aber nicht einfach wiederholt werden.
Weiter werden in der Praxis Chemo-Embolisationseingriffe durchgeführt, die darin bestehen, Suspensionen (Mikrosphären), Gele oder Klebemittel mit ihrem Lösungsmittel in Gefässe zu injizieren, welche einen vaskulären Nahrungsweg verstopfen und einen Wirkstoff auf dem Niveau eines Tumors freisetzen könnte. Die Okklusion wird erreicht durch ein Depot nach dem Entfernen des Injektionsmittels. Diese Technik benützt Katheter der perkutanen transluminalen Angioplastie, um das Fluid in das Gefäss einzuführen.
Die lokale Verwendung retardierter Formen wird auch in bestimmten Körperhöhlen und in zugänglicheren Stellen des Organismus angestrebt.
Das Ocusert^®-System (Alza) ist ein flexibler und ovaler okularer Einsatz, welcher eine eine Membran aus Vinyl-Ethylenacetat-Copolymer enthaltende retardierte Reservoirvorrichtung darstellt und welcher bspw. Pilocarpin enthalten kann.
Diese Vorrichtung wird im Bindehautsack platziert und setzt sein Produkt nach einem Profil nullter Ordnung frei.
Die retardierte Form erlaubt es, die benötigte Dosis für dieselbe Wirkung auf den Innenaugendruck signifikant zu vermindern. Die therapeutische Wirksamkeit des Pilocarpins in der Glaucombehandlung ist auf diese Weise 8 bis 10 Mal besser dank der Verwendung einer retardierten Form im Vergleich zu lokal verabreichten Tropfen.
US Patent Nr. 3,545,439 beschreibt eine retardierte intra-vaginale Form, die aus einem mit einem Silikon-Elastomer fabrizierten Ring besteht und die während mehrerer Wochen ein Medikament freisetzt.
In diesem Fall erlaubt es die retardierte lokale Verabreichung auf die Vaginalschleimhaut auch, je nach Wirkstoff eine generelle Wirkung (Verhütung) zu erzielen.
Die von Bukh Meditee beschriebene medizinische Vorrichtung (internationale Patentanmeldung nach dem PCT Nr. WO89/03232 ) erlaubt die Einführung einer retardierten Matrixform, welche aus einer Substanz besteht, die leicht mit Wasser durchdringbar ist und einen Wirkstoff enthält, in eine Körperhöhle.
Die retardierte Form, welche mit der Vorrichtung verbunden ist, setzt auf diese Weise den Wirkstoff auf lokalem Niveau und während der Dauer der Insertion der besagten Vorrichtung frei. Es beschreibt bspw. einen in die Harnblase mündenden Harnröhrekatheter, welcher mit einer retardierten antibiotischen Form verbunden ist, die geeignet ist, Infektionen der Harnwege vorzubeugen.
Für grossvolumige flüssige Formen könnten bestimmte bestehende Verfahren zur lokalen Injektion verwendet werden. Ausgehend von intra-uretralen Techniken hat bspw. C.R. BARD eine Formulierung (Transurethal delivery Kit) entwickelt, welche eine Spritze darstellt, die eine Kollagenlösung in Glutaraldehyd enthält, welche in Volumen von 2,5 bis 7,5 ml, die Implantate ohne Wirkstoff im Rahmen einer Plastie (Wiederherstellung) gegen Inkontinenz darstellen, sub-mucosal einfach injiziert werden können.
Die Entwicklung intra-luminaler vaskulärer Systeme hat zur Realisierung von Kathetern geführt, welche es erlauben, ein aktives Mittel von seinem Ende her auf lokaler Ebene. freizusetzen. Im Gegensatz zu einfach offenen Kathetern zur Freisetzung des Fluids kann die erhaltene lokale Verabreichung mit einem Katheter mit doppeltem Luftsack oder einem porösen Katheter mit vielfachen Perforationen erhalten werden. Diese lokale Lösung ist allerdings durch die Insertionszeit des Katheters limitiert. Ebenso stellt der für die Durchdringung der Wand benötigte Druck der Lösung ein Toleranzproblem dar.
Für die flüssigen Lösungen kann eine richtige lokale Injektion in der Wand mittels eines mit einem Luftsack verbundenen Injektionssystems (Interventional Technologies) oder mit einem Katheter mit zurückziehbarer Nadel (Bavarian Medical Technologies) erhalten werden. Die Verabreichung des Medikaments ist allerdings mit seinen flüssigen unmittelbaren Formen nicht stark verlängert.
Ein Teil der Vorrichtung kann mitunter lokal belassen werden und somit mit einer retardierten Form verbunden sein. Dies ist der Fall bei zum Beispiel in der Angioplastie zur Verhinderung der Restenose verwendeten Stents, welche mit einer Schicht umhüllt sein können, die einen Wirkstoff mitunter mit einem retardierten Effekt enthalten. Es stellen sich somit zwei wesentliche Probleme, wobei das erste die Eignung des abgegebenen Medikaments im spezifischen „Coating"-Verfahren darstellt. Das zweite ist die Beschränkung der totalen Dosis durch den durch den Stent zur Verfügung gestellten Oberfläche.
Bestimmte Arbeiten erwähnen beispielsweise mit Heparin die Wichtigkeit der lokalen Behandlung zur Vermeidung systemischer Nebenwirkungen. Gemäss diesen Studien inhibiert Heparin die Proliferation glatter Muskelzellen nach endothelialer Läsion. Seine systemische Verabreichung in subkutaner retardierter oder ausserhalb des Gefässes benachbarter lokaler Form führt immer zu einer Verminderung der neointimalen Proliferation, aber die lokale Form ist die einzige, welche keine systemischen Koagulationsstörungen veranlasst.
Weiter könnten die osmotischen Pumpen zur Ausführung lokaler verlängerter Verabreichungen aufgezählt werden mit der chirurgischen Implantation als ihrem Hauptnachteil. Aus diesem Grund werden sie gegenwärtig bei Menschen nicht verwendet. All diese Beispiele zeigen das Interesse und die Vorteile, welche eine gezielte Behandlung mit sich bringt, vor allem wenn sie verlängert werden kann.
Diese technischen Lösungen zeigen allerdings alle bestimmte Nachteile, unter welchen die Abwesenheit der Polyvalenz der zurückgehaltenen Lösungen, die Assoziation an eine spezifische Vorrichtung, die vollständig oder teilweise während der Abgabe des Medikaments inseriert bleibt und schliesslich die Beschränkung des injizierbaren Volumens und somit der Dosis des Wirkstoffes, die bedeutsamsten sind.
Jeder dieser Lösungen erlaubt es, nur einen oder mehrere spezielle Fälle an einer genau definierten Stelle des Organismus zu behandeln.
Die Vektorisierung mittels lokaler Verabreichung wird manchmal als erste Generation bezeichnet im Vergleich zu den „Prodrugs"-Formulierungen und Vektoren (Liposomen ...), welche als zweite Generation bezeichnet werden, oder zu den makromolekularen Erkennungssystemen oder der ortspezifischen Aktivierung, welche als dritte Generation bezeichnet werden. Diese Lösungen sind mehr als die gegenwärtigen lokalen Techniken zur Verabreichung allerdings sehr spezifisch, nicht immer anwendbar und manchmal wenig präzis.
Es wird daran erinnert, dass man seit längerer Zeit Mittel kennt, welche die Verabreichung von Medikamenten in fester Form erlauben, beispielsweise Implantate, wobei diese Formulierungen eine schrittweise Abgabe von langer Dauer ausgehend vom Implantat für eine systemische Diffusion im Organismus erlauben. So beschreibt die Anmeldung WO84/00304 eine Vorrichtung, welche einen Teil umfasst, der dazu bestimmt ist, im Körperinnern des Patienten platziert zu werden, und welcher ein Implantat und Mittel zur Positionierung enthält, die es erlauben, das Implantat bis zum Standort der Depotstelle zu führen, und Mittel zur Einführung, welche es erlauben, das Implantat an dieser Stelle freizusetzen, wonach die Vorrichtung zurückgezogen werden kann, wobei das Implantat an Ort belassen wird, und wobei das Implantat bspw. ein Implantat ist, welches dazu bestimmt ist, eine über den systemischen Weg diffundierende Substanz freizusetzen, zur Behandlung von Oestrogendefizienz nach der Menopause.
Man kennt ebenfalls verschiedene Penetrationsmittel, die eine invasive Penetration in die Höhlen oder Gewebe des Organismus erlauben, wie sie beispielsweise in der US 5,573,542 beschrieben sind, beziehungsweise die Insertion fester Vorrichtungen in den Organismus, wie etwa Radium enthaltende Nadeln oder Fäden, wie beispielsweise in DE 522404 beschrieben.
Die Erfindung hat zum Ziel, ein Verfahren vorzuschlagen, welches die gegenwärtigen Hauptnachteile der lokalen Verabreichung oder Vektorisierung durch die Techniken der endoskopisch flexiblen Chirurgie (Fibroskopie) oder der rigiden Chirurgie (Endoskopie) und der eingreifenden Radiologie (mit oder ohne aktiven Katheter) zu beheben.
Die nicht dispergierten festen und halbfesten Formulierungen zeigen den Vorteil, dass sie ein Minimalvolumen für eine Menge an Wirkstoff bereitstellen, die einer Behandlungsdosis entspricht. Die festen und halbfesten retardierten Formen können somit eine Behandlung von mehreren Tagen mit einem Volumen von einigen Mikrolitern erlauben.
Die lokale Verabreichung einer Behandlung erlaubt es, die gesamte therapeutische Dosis für dieselbe Wirkung in beträchtlicher Weise zu senken.
Die Kombination einer retardierten festen oder halbfesten Form und einer lokalen Verabreichung führt somit zur Realisierung von Mikrodosierungen, die insbesondere an ein lokales Depot mit verstreuten Zeitintervallen angepasst sind.
Die gegenwärtige Entwicklung bildgebender, optischer und mikromechanischer Technologien die auf den medizinischen Bereich im Gebiet der intra-vaskulären oder kavitären Instrumentation und der minimal invasiven Chirurgie angewandt werden, hat zur Entwicklung immer feinerer und immer präziserer Werkzeuge geführt, die es erlauben, lokal sehr tief mit einem minimalen Trauma in den Organismus einzugreifen und somit die Zahl der zugänglichen Stellen zu vervielfachen.
Die Erfindung schlägt somit ein Verfahren, eine Vorrichtung und eine Formulierung vor, die dem Fortschritt und der Miniaturisierung der pharmazeutischen und medizinischen Technologien angepasst sind.
Die Erfindung betrifft ein System zur Implantation und zur Insertion einer festen oder halbfesten Formulierung an eine genau definierte Depotstelle des Organismus, so dass sie während einer bestimmten Zeitdauer an der Stelle verbleiben kann, und eine Dosis an Wirkstoff enthält, wobei es eine Vorrichtung umfasst, welche einen Teil aufweist, der dazu bestimmt ist, mit festen oder halbfesten Konditionierungsmitteln ins Innere des Patienten platziert zu werden, Mitteln zur Positionierung, welche es erlauben, die Konditionierungsmittel bis an die Depotstelle zu führen, Mitteln zur Injektion oder Insertion an diese Depotstelle und Mittel zum Zurückziehen nach der Injektion oder der Insertion, sowie einen auf der äusseren Seite belassenen Teil mit Mitteln zur Aktivierung der Funktionen der Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in besagter Vorrichtung eine freizusetzende Formulierung von fester oder halbfester Konsistenz umfasst mit einer Form, die dazu geeignet ist, in einer anatomischen Höhle des Organismus eingeschlossen zu werden, wobei die Verschiebung oder die Eliminierung der Formulierung umgangen wird, und die besagte Formulierung nur eine limitierte Dosis eines Wirkstoffs umfasst zur Behandlung in einer gezielten Zone des Organismus auf der Ebene besagter Höhle, und die in den besagten Konditionierungsmitteln enthalten ist.
Gemäss weiteren Besonderheiten der Erfindung ist:

– besagte Depotstelle mit einer Spritze oder einem klassischen hypodermischen Trokar nicht zugänglich,
– hat die besagte feste oder halbfeste Formulierung eine feine und langgezogene Form, wenn sie in der besagten Vorrichtung geladen ist,
– ist die Vorrichtung fein und langgezogen, um in den besagten klassischen Eingriffswerkzeugen kursieren zu können,
– ist besagte feste oder halbfeste Formulierung eine retardierte Formulierung,
– weist die besagte feine und langgezogene Form ein Minimalverhältnis der Länge zum Durchmesser von 10 auf,
– ist die besagte Vorrichtung der Behälter der besagten Formulierung, welche genau an besagte Form angepasst ist,
– sind die besagte Form und die besagte Vorrichtung zylindrisch,
– findet die besagte Implantation in einem Gewebe, in einer Schleimhaut oder einer internen Wand des Organismus über eine kavitäre Route statt,
– findet die besagte Implantation in einem Gewebe, in einer Schleimhaut oder einer internen Wand des Organismus über eine vaskuläre, arterielle oder venöse Route statt,
– findet die besagte Implantation in einem Gewebe, in einem Tumor oder einer pathogenen Zone über eine chirurgische Route statt,
– findet besagte Insertion in einer Körperhöhle oder in einem Organ über eine kavitäre Route statt,
– findet die besagte Insertion in einer Körperhöhle oder in einem Organ oder einem Gewebe über eine invasive oder chirurgische Route statt,
– ist das besagte aktive Mittel ein Entzündungshemmer,
– ist das besagte aktive Mittel ein Peptid oder ein Peptid-Analoges,
– ist das besagte aktive Mittel ein Krebs hemmendes Produkt,
– ist das besagte aktive Mittel eine Mischung aus zwei oder mehreren aktiven Mitteln.

Die Erfindung hat zudem zum Ziel:

– ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung, in welchem ein Wirkstoff in einer festen oder halbfesten Formulierung in eine Körperhöhle eingeführt wird, derart, dass der besagte Wirkstoff an der Oberfläche der besagten Höhle in die Fluide freigesetzt wird und lokal an den Drainagestellen der besagten Körperfluide wirken kann,
– ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung, in welchem ein Wirkstoff in einer festen oder halbfesten Formulierung in eine Schleimhaut oder ein sekretorisches internes Gewebe des Organismus implantiert wird, derart, dass der besagte Wirkstoff freigesetzt und mit den natürlichen Fluiden abgesondert wird und lokal oder an den Drainagestellen wirken kann,
– ein Verfahren zur Behandlung, in welchem der besagte Wirkstoff eine lokale und/oder systemische Wirkung hat ausgehend von der Depotstelle des Implantats,
– ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung von ORL-Pathologien, in welchem der Wirkstoff in einer festen oder halbfesten Formulierung in eine Gesichtshöhle oder eine diese auskleidende Schleimhaut eingeführt wird,
– ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung, in welchem der besagte Wirkstoff ein Kortikoid ist,
– ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung von vaskulären, venösen oder arteriellen Leiden oder Behandlungen, in welchem der Wirkstoff in fester oder halbfester Form in die vaskuläre Wand oder um diese herum mittels intra-luminaler Injektion eingeführt wird.

Die pharmazeutischen und medizinischen Aspekte der Erfindung werden in der Forschung in einem feinen und miniaturisierten System zusammengeführt, welches in allen Zonen des Organismus ausgehend von perkutanen transluminalen Angioplastie-Kathetern, Endoskopen und allen anderen invasiven Vorrichtungen, die ausreichend fein und lang sind, um zur Depotzone zu gelangen, einfach positioniert und aktiviert werden kann. Die Form (fein und lang) der Formulierung in der Verabreichungsvorrichtung vereinfacht ihre lokale Deponierung. Diese Eigenschaft des Systems erlaubt unter seinem pharmazeutischen und medizinischen Aspekt seine generelle Verwendung.
Wenn man unter Insertion eine an der Oberfläche deponierte Form und unter Implantation eine Injektion ins Gewebe versteht, kann die gezielte, sogar verlängerte Behandlung ins Innere einer natürlichen Höhle des Organismus eingesetzt werden, wenn diese geeignet ist, als natürliches Reservoir zu dienen, d.h., wenn die Deponierungsform des Medikaments es ihm erlaubt, wenigstens für die Zeitdauer seiner Abgabe in der Körperhöhle zu verbleiben. Diese Form könnte entweder die verlängerte Form sein, welche zur Vereinfachung seiner Deponierung mit der Vorrichtung entwickelt wurde, oder seine entwickelte Form, wenn es einmal deponiert worden ist.
Die Form der Vorrichtung und der Formulierung ist somit nicht a priori an die Insertionszone angepasst, wie es Ocusert, der Vaginalring oder die Stents sein können. Die Formulierungsform kann sich indessen nach der Deponierung entwickeln, um sein lokales Verbleiben zu vereinfachen. Nach seiner Deponierung ist die Formulierung mit der ganzen oder einem Teil der Deponierungsvorrichtung nicht mehr verbunden, sondern liegt an der Deponierungsstelle alleine vor.
Ist aufgrund eines spezifischen Bedürfnisses und einer spezifischen therapeutischen Dauer eine Insertion in eine natürliche Höhle des Organismus nicht erwünscht, kann die gezielte Behandlung mit verlängerter Route ebenso ins Innere eines gezielten Gewebes des Organismus implantiert werden, um seine Deponierung über die Dauer der Abgabe zu erlauben.
Diese Implantation könnte mit der mit den klassischen Werkzeugen verbundenen Vorrichtung über eine transkutane Route oder über eine vaskuläre oder kavitäre Route in eine Schleimhaut oder eine Wand des Organismus oder über eine chirurgische Route in ein gezieltes Gewebe verwirklicht werden.
Die Insertion der retardierten Form erlaubt eine lokale, oberflächliche oder externe Behandlung, aber ebenso die Anpeilung einer Wirkung in der Tiefe, sogar einer systemischen Wirkung, z.B. mit einem Depot auf den Schleimhäuten.
Ebenso erlaubt die Implantation der retardierten Form eine generelle Behandlung, über lokale Hyperkonzentration oder über Exkretion aber auch eine gezielte Behandlung.
Somit könnte je nach therapeutischer Verabreichung und Zone, die Insertion wie die Implantation eine systemische oder eine lokale interne Lösung sein, oder schliesslich eine Lösung mit einem externen Ziel.
Die im Verfahren der Erfindung verwendeten festen oder halbfesten unmittelbaren oder retardierten Formulierungen können unabhängig von den festen oder halbfesten Formulierungen geeignet sein, in der/dem mit dem Verfahren und der Injektionsvorrichtung kompatiblen Form oder Volumen hergestellt oder verarbeitet zu werden.
Somit können die festen oder halbfesten Formulierungen vorzugsweise Formulierungen sein, die ausgehend von bioabbaubaren Trägern wie beispielsweise anorganischen Salzen (Calcium, Magnesium, Wismuth, Zink); Lipiden, Kohlenwasserstoffen (Polysaccharid, Saccharose, Glucose, Agarose, Dextrin, Cyklodextrin und Mischungen davon); Proteinen (Gelatine, modifiziertes Kollagen, Albumin, Kasein, Derivate und Mischungen davon), natürlichen und synthetischen Polymeren (Polyisobuttersäure, Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Polylaktid-Polyglykolid (PLGA)-Copolymer, Polyester, Polycaprolakton, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Pluronics^®, Polyanhydride und deren Mischungen).
Die festen oder halbfesten Formulierungen können ohne Träger verwirklicht sein oder mit geringen Mengen eines injizierbaren Trägers vom Typ Mannitol, Hyaluronsäure oder Zellulosederivaten ... strukturiert sein.
Die halbfesten Formulierungen können unter Mischung des Wirkstoffs mit oder ohne Träger, mit Wasser, einem organischen Lösungsmittel, Öl oder jeder anderen injizierbaren Flüssigkeit realisiert werden, die geeignet ist, die halbfeste Form zu ergeben.
Die festen oder halbfesten Formulierungen können entweder unmittelbare Formulierungen oder retardierte Formulierungen sein.
Die festen unmittelbaren Formulierungen können, wie im SCRAS-Patent (Delivery of Solid Drug Compositions, WO96/07397 ) angegeben, realisiert werden. Die halbfesten und festen retardierten Formulierungen können nach der Formulierung und dem Verfahren realisiert werden, die im SCRAS-Patent (Sustained Release of Peptides from Solid and Semi-solid pharmaceutical compositions, WO96/07398 , deren Inhalt hiermit unter Bezugnahme miteingeschlossen wird) beansprucht werden.
Die festen oder halbfesten Formulierungen werden vorteilhafterweise nach den Verfahren realisiert, welche eine starke Konzentration an Wirkstoff von mehr als 20%, sogar mehr als 40%, vorzugsweise mehr als 50% und bis zu 100% an Wirkstoff erlauben.
Nach ihrer Deponierung weisen die festen, nicht dispergierten Formulierungen gemäss der Erfindung eine feine und langgezogene Form eines Stängels, Implantats, Pellets, Stäbchens oder einer Nadel auf, damit sie ins Innere der Implantationsvorrichtung eingeführt werden können, die ihrerseits, sofern nötig, entsprechend der Tiefe der Injektion in den Körper, im Innern eines Endoskops oder Katheters vorliegen können. Die dispergierten festen Formulierungen (Pulver, Kugeln) müssten längs in der Vorrichtung angeordnet sein können.
Die festen Formulierungen in der Vorrichtung haben somit vorzugsweise einen maximalen Durchmesser von 3 mm und vorzugsweise einen Durchmesser von weniger als 2,5 mm, sogar einen Durchmesser von weniger als 2 mm, vorzugsweise weniger als 1 mm. Abhängig von der Gesamtdosis und insbesondere für die unmittelbaren oder kurzzeitigen Formen oder die Formen mit schwacher Dosis (weniger als 0,1 mg/Tag), kann der Durchmesser der festen Formen noch kleiner und bis zu 0,1 mm sein. Die kleinsten Durchmesser können in bestimmten Fällen einen technischen Vorteil darstellen, um die lokale, tiefe Implantation zu vereinfachen; allerdings weist ein beträchtlicherer Durchmesser mit Kathetern und Endoskopen nicht dieselben Nachteile (insbesondere hinsichtlich des Komforts des Patienten) auf, wie im Falle der oberflächlichen Injektionen des Trokars-Typs (Zoladex, von der Firma Zeneca hinterlegte Marke) oder des Mini-Trokars-Typs (Auto-injecteur, Retro-injecteur: Needle-less Parenteral Introduction Device, WO96/08289 ), sei es, weil die Verwendung der medizinischen Vorrichtung ausserdem eine lokale oder generelle Anästhesie bedingt, sei es, weil die tiefe Implantationszone weniger empfindlich ist als die Haut.
Die festen Formen können eine Länge von einigen Zentimetern aufweisen, im Allgemeinen weniger als 3 cm und vorzugsweise weniger als 2 cm und können an den Raum der Deponierungszone angepasst sein. Die festen Formen sind vorzugsweise zylindrisch und werden durch Extrusionstechniken erhalten.
Die halbfesten Formen gemäss der Erfindung weisen eine genügend hohe Viskosität auf, um eine hohe Konzentration an Wirkstoff (vorzugsweise höher als 20%) zu enthalten und homogen zu bleiben, wobei sie es gleichzeitig erlauben, dass tiefgehende Injektionen über die Nadel der Vorrichtung der Erfindung vorgenommen werden.
Die halbfesten Formen können Gele, Öle, Pasten oder jede andere halbfeste Dispersion eines Wirkstoffs in einem flüssigen Träger sein.
Die halbfesten Formen weisen ein niedriges Gesamtvolumen von im Allgemeinen weniger als 300μl und vorzugsweise weniger als 100μl, sogar weniger als 50μl auf.
Das Verfahren und die Vorrichtungen gemäss der Erfindung bedienen sich vorzugsweise injizierbarer bioabbaubarer oder normal eliminierter oder in Körperflüssigkeiten solubilisierter Träger.
Allerdings kann sich das Verfahren Vorrichtungen oder Formulierungen auf der Basis von biokompatiblen nicht-bioabbaubaren Biomaterialien bedienen, wenn die Depotstelle und die Depotwerkzeuge es erlauben, dass die Vorrichtung oder die Formulierung nach seiner Wirkung leicht zurückgezogen werden, also eher Einsätze als Implantate. Die Vorrichtung oder die Formulierung muss eine feine und langgezogene Form aufweisen, wie die anderen festen Formen, die mit einer lokalen tiefgehenden Verabreichung kompatibel sind. Wie beispielsweise die Silikonimplantate Norplant, die Reservoir-Systeme PHEMA der Firma Hydromed oder sogar die osmotischen Pumpen Duros der Firma Alza.
Die Vorrichtungen gemäss der Erfindung entsprechen den festen oder halbfesten Formulierungen, die mit der Vorrichtung der Insertion oder der tiefgehenden lokalen Implantation verbunden sind.
Die Vorrichtung gemäss der Erfindung zur Implantation oder zur Insertion eines Wirkstoffs in einer festen oder halbfesten Formulierung an eine präzise Depotstelle des Organismus ist dadurch gekennzeichnet, dass sie einen im Inneren des Patientenkörpers mit Konditionierungsmitteln von fester oder halbfester Form platzierten Teil, Mittel zur Positionierung bis zur Depotstelle, Mittel zur Injektion oder Insertion an diese Stelle und Rückzugsmittel nach der Injektion oder Insertion aufweisen, sowie einen ausserhalb belassenen Teil mit Mitteln zur Aktivierung von Funktionen der Vorrichtung umfasst. Gemäss weiteren Besonderheiten:

– sind die Konditionierungsmittel von fester oder halbfester Form auch die Mittel zur Positionierung und zur Injektion,
– weist die Vorrichtung im Inneren einer Führung ein Ventil auf, welches in einem Trokar oder einem Katheter betätig werden kann,
– ist das Konditionsierungsmittel, das Mittel zur Positionierung oder das Mittel zur Injektion eine Nadel,
– kann die einmal betätigte Nadel bezüglich der Vorrichtung durch elastische Vorverformung oder Vorspannung oder durch mechanische Mittel ausgerichtet werden,
– erlauben die äusseren Mittel zur Aktivierung der Vorrichtung, in aufeinanderfolgender Weise die Injektion der Nadel, das Bewegen des Kolbens bis zur Kante der Nadel zur Deponierung der festen oder halbfesten Form, das Zurückziehen der Nadel um den Kolben herum, und das kombinierte Zurückziehen der Nadel und des Kolbens,
– werden die aufeinanderfolgenden Aktionen der Vorrichtung ausgehend von den externen Mitteln aus der Distanz und mit Hilfe zweier abnehmbarer Anschläge kontrolliert, von denen der erste auf einem koaxialen Stössel am Kolben angeordnet ist und der zweite ein rohrförmiges Teil ist, welches zwischen der Führung und dem Stössel zwischengeschaltet ist.

Die Vorrichtungen können unmittelbar oder mit medizinischen Instrumenten zur lokalen Therapie (Endoskop, Fibroskop, Tubus, Katheter, Nagel Luftporenbildner, Kanüle, Lochstecher, Trokar ...) verbunden verwendet werden.
Die Vorrichtungen werden auf lokaler Ebene eingeführt und erlauben die Insertion oder Implantation halbfester oder fester Formen. Sie werden unmittelbar nach dieser Deponierung zurückgezogen.
Wie die Formulierungen sind die verwendeten Vorrichtungen gemäss dem Verfahren der Erfindung zur lokalen tiefgehenden Verabreichung fester oder halbfester Formulierungen polyvalent und kleinvolumig mit einer angepassten feinen und langgezogenen Form.
Die Vorrichtungen weisen somit vorzugsweise einen maximalen Durchmesser von 3 mm und vorzugsweise einen Durchmesser von weniger als 2,5 mm, sogar weniger als 2 mm auf. Entsprechend der Formulierung kann der Durchmesser der Vorrichtung auch kleiner und bis 0,3 mm sein.
In einem Fibroskop oder einem Endoskop, welches beispielsweise vier Kanäle (Video, Instrumente, Flüssigkeitseinführung und -ausführung, leuchtende Fiberoptik) umfasst, kann die Vorrichtung zur Insertion oder Implantation wie ein klassisches Werkzeug (im Stile einer Biopsiezange) den Instrumentenkanal besetzen, was den Kanal zur Flüssigkeitseinführung befreit oder es erlaubt, diesen wegzulassen. In diesem Fall können die Vorrichtungen einen Durchmesser von weniger als 2 mm und beispielsweise von 1,7 mm wie bestimmte Instrumente aufweisen.
In einem Katheter kann die Vorrichtung zur Insertion oder Implantation wie die Vorrichtung zur Insertion von Stents den Kanal besetzen und von aussen her in situ betätigt werden. In diesem Fall kann die Vorrichtung einen Durchmesser von weniger als 2,5 mm und beispielsweise von 2 mm, wie bestimmte Stents, aufweisen.
In einem Trokar kann die Vorrichtung zur Insertion oder Implantation wie die Vorrichtung zur Perforation den Kanal des Trokars besetzen. Die Vorrichtung kann einen Durchmesser von weniger als 3 mm und beispielsweise von 2,5 mm, wie bestimmte Perforatoren, aufweisen.
Weitere Eigenschaften und Vorteile der Erfindung werden im Zuge der folgenden Beschreibung unter Bezugnahme auf die anliegenden Zeichnungen offensichtlich, die verschiedene Ausführungsformen als nicht beschränkende Beispiele illustrieren.
1 ist eine Ansicht längs einer ersten Ausführungsform der Vorrichtung zur Verabreichung von festen Formulierungen gemäss der Erfindung, im Falle, in dem die Deponierung der Formulierung im Innern einer natürlichen Höhle des Organismus vorgenommen wird, welche als Reservoir zur Abgabe der Formulierung verwendet wird.
Die 2, 3 und 4 zeigen eine Abfolge der Betätigung der Vorrichtung der 1 zur lokalen Verabreichung einer festen Formulierung im Organismus.
Die 5 zeigt einen Halblängsschnitt einer zweiten Ausführungsform der Vorrichtung zur Verabreichung von Formulierungen gemäss der Erfindung, die teilweise in den Organismus eines Patienten vor der Verabreichung der festen Formulierung gezeigt ist.
Die 6 ist ein Querschnitt in Richtung 6/6 der 5.
Die 7 ist eine zur 5 analoge Ansicht, welche die Vorrichtung nach Herausdrücken der festen Form aus einer Führung der Vorrichtung heraus zeigt; kurz vor deren Deponierung im Organismus des Patienten.
Die 8 ist eine Querschnittsansicht entlang 8/8 der 7.
Die 9 ist eine vergrösserte Ansicht analog den 5 und 7, welche die Vorrichtung nach teilweisem Zurückziehen der Nadel zeigt, wobei die feste Form an ihrer Stelle im Organismus bleibt.
10 ist eine 9 analoge Ansicht, welche die Nadel und den darin angeordneten Kolben komplett zurückgezogen zeigt.
Die 11 bis 16 sind bezüglich der 5 bis 10 ähnliche Ansichten, in denen aber die Vorrichtung zur Verabreichung einer halbfesten Form verwendet wird.
Die 17, 18 und 19 zeigen die in vitro Abgabe von Dexamethason-Einsätzen mit einer Konzentration von 10, 15 respektive 20%.
Die 20, 21 und 22 zeigen die Resultate der pharmakokinetischen Studien an Ratte von Dexamethason-Einsätzen mit einer Konzentration von 10, 15 respektive 20%, die subkutan (A) und intraperitoneal (B) injiziert wurden.
Die 23 und 24 zeigen die Resultate der pharmakokinetischen Studien der festen Form von 12,8 mg Lanreotid-Acetat bei intramuskulärer Injektion im Hund bzw. subkutaner (A) und intramuskulärer (B) Injektion bei einem gesunden Freiwilligen.
Die 25 zeigt die pharmakokinetische Studie am gesunden Freiwilligen der halbfesten Form von 40 mg Lanreotid, welches intramuskulär injiziert wurde.
Die 26 zeigt das Abgabeprofil in vitro einer Matrixformulierung von Triptorelin-Acetat/PLGA (75:25) mit 20% des Wirkstoffs;
Die 27 zeigt das Abgabeprofil in vitro einer Formulierung gemäss der Erfindung von Triptorelin Azetat/PLGA (75/25) zu 52% an Wirkstoff;
Die 28 zeigt das Abgabeprofil in vitro einer Formulierung eines Pamoats von Triptorelin (Wirkstoff) und PLGA (50:50) zu 40% des Wirkstoffs;
Die 29 zeigt das Abgabeprofil in vitro einer Formulierung des Pamoats von Triptorelin (Wirkstoff) und PLGA (50:50) mit 52% an Wirkstoff;
Die 30 zeigt Photographien der Formulierungen des Triptorelin-Acetats PLGA (75:25) mit 20% des Wirkstoffs, nach einer in vitro Platzierung der Formulierungen von einer Stunde, einem Tag, zwei Tagen, drei Tagen, sieben Tagen und zehn Tagen in einer physiologischen Umgebung;
Die 31 zeigt Photographien der Formulierungen des Triptorelin-Acetats PLGA (75:25) mit 52% des Wirkstoffs, nach einer in vitro Platzierung der Formulierungen von einer Stunde, einem Tag, zwei Tagen, drei Tagen, sieben Tagen, zehn Tagen in einem physiologischen Milieu;
Die 32 zeigt das Abgabeprofil in vitro von drei Formen gemäss der Erfindung von 52%, 70%, 80% des Wirkstoffs (Triptorelin-Acetat) mit einer Dosis von 9 mg;
Die 33 zeigt die Abgabeprofile in vitro von zwei Formen gemäss der Erfindung mit 52% des Wirkstoffs (Triptorelin-Acetat) mit Dosen von 9 mg und 6 mg;
Die 34 zeigt die zeitliche Entwicklung des Prozentsatzes an Wirkstoff, welcher in der Ratte im injizierten Implantat verbleibt, für die Formulierungen mit 52%, 70% und 80% an Wirkstoff (Triptorelin-Acetat);
Die 35 zeigt die zeitliche Entwicklung der absoluten verbleibenden Menge an Wirkstoff, welcher in der Ratte im injizierten Implantat verbleibt, für Formulierungen mit 52%, 70% und 80% an Wirkstoff (Triptorelin-Acetat);
Die 36 zeigt die Kinetik der Plasmakonzentrationen für eine Formulierung von Triptorelin-Acetat/PLGA (75:25) mit 20% des Wirkstoffs und einer Dosis zu 3 mg im Hund und die Nachverfolgung der pharmazeutischen Wirkung über den Prozentsatz an Testosteron.
Die 37 zeigt die Kinetik der Plasmakonzentrationen für eine Formulierung von Triptorelin-Acetat/PLGA (75:25) mit 52% des Wirkstoffs und einer Dosis zu 6 mg im Hund und die Nachverfolgung der pharmazeutischen Wirkung über den Prozentsatz an Testosteron.
Die 38 zeigt die Abgabeprofile in vivo einer Formulierung von Triptorelin-Acetat/PLGA (75:25) mit 70% an Wirkstoff und einer Dosierung von 9 mg (A) im Hund und die Nachverfolgung der pharmazeutischen Wirkung über den Prozentsatz an Testosteron (B).
Die 39 zeigt die Abgabeprofile in vivo einer Formulierung von Triptorelin-Acetat/PLGA mit 52% an Wirkstoff und einer Dosis von 6 mg und mit 70% des Wirkstoffs und einer Dosis von 9 mg im Hund.
Die Vorrichtung zur Verabreichung einer festen Form 1, welche in 1 gezeigt ist, beinhaltet eine rohrförmige Führung 2 enthaltend einen Kolben 3, wobei die feste Form 1, welche am Ende der Führung 2 enthalten ist, aus dieser herausgedrückt werden kann. Die Führung 2 und der Kolben 3 sind an ihren gegenüberliegenden Enden mit entsprechenden Kragen 4, 5 zur manuellen Manipulation versehen.
Die 2 illustriert ein mögliches Beispiel des invasiven Systems in den Organismus des Patienten zur Betätigung der Vorrichtung zur Verabreichung der festen Form 1 der 1. Das invasive System ist im Beispiel der 2 ein Trokar 6, welcher eine Perforationsspitze 7 beinhaltet, wenn der Zutritt zur natürlichen Körperhöhle des Organismus, welche als Reservoir für die Abgabe der festen Formulierung 1 verwendet wird, eine Perforation des internen Gewebes erfordert. In der 2 ist das invasive System teilweise mit dem rechts der Ebene L gelegenen Teil im Innern des Organismus eingeführt dargestellt, während der links gelegene Teil ausserhalb bleibt.
Wenn der Zugang zur natürlichen Höhle des Organismus keiner Perforation des internen Gewebes bedarf, kann das invasive System ein Endoskop, ein Fibroskop oder ein Katheter (nicht gezeigt) sein. Das verwendete invasive System wird in die Körperhöhle eingeführt (Gesichtsnebenhöhle, Oesophag, Luftröhre, Gefäss ...) mit Hilfe einer Perforationsspitze 7 im Falle eines Systems gemäss der 2. Danach wird die Spitze 7 vom Trokar 6 (oder vom Endoskop, vom Katheter ...) zurückgezogen und die Vorrichtung zur Verabreichung der 1 wird ins Innere des Trokars 6 (3) eingeführt, bis zu dem Punkt, an dem die Kragen 4 der Führung 2 zum Anschlag mit dem ringförmigen gebogenen Endstück 8 des Trokats 6 kommen.
Danach reicht es aus, den Kolben 3 zu drücken, um die feste Form 1 aus der Führung 2 auszuwerfen, zumal sich kein Gewebewiderstand seiner Bewegung entgegenstellt (4).
In der zweiten Ausführungsform der Vorrichtung zur Verabreichung einer festen Form 9, wie sie in den 5 bis 10 illustriert wird, ist diese Vorrichtung für den Fall einer Injektion der Vorrichtung ins Innere eines Gewebes, einer Wand oder einer Schleimhaut vorgesehen, ausgehend von einem invasiven internen System, welches bereits in einer Höhle, wie in den Zeichnungen dargestellt, eingesetzt ist, aber auch ausgehend von einem invasiven System, welches in einem inneren Gewebe eingesetzt ist.
Das invasive System weist ein rohrförmiges Teil 50 auf, welches durch die Oberfläche P' des Gewebes teilweise in diese eingesetzt ist und eine rohrförmige Führung 11, die ein Fibroskop oder ein Endoskop sein kann, in welchem ein Katheter 12 angebracht werden kann. Letzterer bildet eine Führung der Vorrichtung zur Verabreichung, welche durch eine Nadel 13 und einen Kolben 14 zur Extraktion der festen Form 9 ins Gewebe 17 gebildet wird.
Die Vorrichtung umfasst zwei abnehmbare Anschläge (10, 15), von denen der erste 10 eine in einem Stössel 20 koaxial zum Kolben 14 angeordnete Hülse ist, wobei der Anschlag 10 und der Stössel in Längsrichtung verkürzt sind (8); der zweite ist ein röhrenförmiges Teil 15, welches in gleicher Weise verkürzt ist (6) und zwischen dem Katheter 12 und dem Stössel 20 angeordnet ist.
Die Injektion der Verabreichungsvorrichtung 13, 14, 9 kann erhalten werden, indem die Führung nach hinten verschoben wird, sie wird aber vorzugsweise wie in den 7 bis 10 dargestellt in folgender Weise bewerkstelligt. Man zieht den Anschlag 15, man verschiebt die Nadel 13 mit Hilfe des Stössels 20, der den Anschlag 10 enthält (7). Falls notwendig, wie in 7 gezeigt, insbesondere im Falle von Gefässen, kann die Nadel 13 an seinem Ende eine gebogene Form 13a aufweisen, welche durch Freisetzung einer elastischen Vorspannung der Nadel 13 in die Führung erhalten wird. Sobald sie von der Vorspannung der Führung befreit ist, erleichtert das gebogene Ende 13a die schräge Injektion von der festen Form 9 in die Wand oder die Schleimhaut 17. Dieser Winkel zwischen der Nadel und der Führung kann durch jeden anderen gewöhnlicherweise für diese Vorrichtung verwendeten Mechanismus erhalten oder gesteuert werden. Sobald die feste Form 9 und das gebogene Ende 13a injiziert sind, wird der Anschlag 10 des Stössels hochgehoben und die Nadel 13 durch Zug auf die Zentrierzapfen 16 ohne Verschiebung des Kolbens 14 zurückgezogen, um die feste Form 9 im Gewebe 17 zu deponieren (9). Wenn die Kante 13b der Nadel 13 das Ende des Kolbens erreicht, wird dieser letztere mit der Nadel 13 zurückgezogen, wobei die feste Form 9 an ihrer Stelle belassen wird, wobei dieses Manöver durch Zug auf den Stössel 20 und die Zentrierzapfen 16 erreicht wird (10).
Die Vorrichtung der 5 bis 10 kann ebenso die Verabreichung einer halbfesten Formulierung erlauben. Die Verabreichungsvorrichtung, die in den 11 bis 16 dargestellt ist, ist jener der 5 bis 10 ähnlich und unterscheidet sich davon lediglich im Umstand, dass der Kolben 14 auf eine nichtfeste Form 18 wirkt, wobei sie bis zum Punkt der Injektionsvorrichtung einer Mikrospritze ähnelt.
Auch hier kann das invasive System 9, 11, 12 in ein internes Gewebe 17 eingesetzt sein.
Das Verfahren zur Verabreichung besteht hier darin, die Verabreichungsvorrichtung, welche aus der Nadel 13, dem Kolben 14 und der halbfesten Form 18 gebildet wird, zu injizieren, indem sie aus der Führung 9, 11, 12 nach aussen gedrückt wird. Die Nadel 13 kann wahlweise wie in der Ausführung der 5 bis 10 gebogen sein. Der Kolben 14 ist in der Nadel 13 verschoben, um das halbfeste 18 (14) auf dieselbe Art und Weise wie in der vorhergehenden Ausführungsform zu injizieren.
Der Kolben 14 und die Nadel 13 werden schliesslich zusammen durch Wiedereinführung in die Führung 11, 12 mittels Zug auf die Zentrierzapfen 16 und den Stössel 20 zurückgezogen (15 und 16), wobei die halbfeste Form 18, welche an ihrem Platz im Gewebe belassen wird, nachher eine sphärische oder ellipsoide Form einnehmen kann.
Die 1 bis 16 werden es erlauben, die Verabreichungsverfahren für verschiedene spezifische, weiter unten beschriebene Behandlungen zu veranschaulichen. Diese verschiedenen spezifischen Behandlungen gemäss dem Verfahren der Erfindung zur lokalen Verabreichung implizieren, dass die Ausführung des Verfahrens angewandt werden kann und somit bestimmte neue therapeutische Lösungen zur Verfügung stellen, welche Teil dieser Erfindung bilden. Diese verschiedenen Beispiele illustrieren das mögliche Anwendungsgebiet der Erfindung, bilden aber keine erschöpfende Liste an Anwendungen des Verfahrens und sind somit nicht beschränkend.
Unter der Anzahl möglicher Behandlungen gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können die anästhesierenden, die antalgischen, die enzündungshemmenden, die cancerologischen, die kardiologischen, die endokrinologischen, die rheumatologischen Behandlungen u.s.w. ... genannt werden ebenso wie die damit verbundenen Behandlungen. Unter der Anzahl der endoskopischen oder radiologischen Techniken, die geeignet sind, dieses Verfahren zur lokalen Behandlung zur erlauben, können die Urologie, die Gynäkologie, die Arthroskopie, die ORL, die Bronchoskopie, die Gastrologie, die Chirurgie mit minimaler Invasion und auch die kardiovaskuläre Chirurgie genannt werden.
Diese Verfahren sind neu, weil sie eine retardierte oder nicht retardierte, feste oder halbfeste galenische Formulierung mit geringem Volumen (Mikroliter) verwenden. Diese Formulierung unterscheidet sich von den bekannten lokalen Behandlungen, welche spezifische feste Formen oder flüssige Formen oder Suspensionen in grossem Volumen verwenden.
Gemäss dem Verfahren und mit seinen nicht flüssigen Formulierungen ist die Formulierung in ihrer Zusammensetzung oder in ihrer Form nicht für eine präzise Vektorisierung untersucht worden. Im Gegenteil wurde die Formulierung für ein Werkzeug oder eine an die lokale interne Verabreichung angepasste Vorrichtung erforscht, welche die Injektion oder die Insertion in situ aus der Distanz erlaubt.
Das Verfahren kann in dieser galenischen Form mit diesen Werkzeugen klassische Wirkstoffe verwenden, und insbesondere diejenigen, für welche ein Interesse einer lokalen Verabreichung bereits dargelegt wurde oder für welche ein lokales Interesse aus der Wirkungsweise des Wirkstoffs abgeleitet werden kann, selbst dann wenn seine Verwendung unter dieser Form noch nicht existiert, insbesondere deshalb, weil sie nicht einfach durchführbar war ohne den Beitrag der Erfindung. Die verschiedenen nachfolgenden Beispiele illustrieren die Möglichkeiten des Verfahrens.
Das Verfahren, die Formulierungen und die Vorrichtungen erlauben die Verabreichung in Höhlen des Organismus und ins Gewebe. Unabhängig, ob in die Höhle oder ins Gewebe, besteht der Vorteil darin, dass die Formulierung an ihre Depotstelle gebracht werden kann, wobei Gewebeläsionen vermieden oder vermindert werden.
Diese natürlichen Höhlen können wie Reservoire des therapeutischen Produkts verwendet werden, insbesondere dann, wenn ihre Anatomie ein „Einschliessen" der Formulierung erlaubt. Das Verfahren erlaubt beispielsweise die Verabreichung in die natürlichen Höhlen des Gesichts und seine Gewebe. Mit bestimmten Wirkstoffen begegnet man mit dieser Behandlung den gesamten vorgängig aufgezählten Zielen (bessere lokale Wirksamkeit, Verminderung der Dosis, Erhöhung der Wirkungsdauer, Verbesserung des Komforts und der Compliance, Verminderung von Nebenwirkungen).
Die intra- oder peri-sinusalen Einsätze oder Implantate können mit Hilfe eines ziliären Flusses der Schleimhäute den Wirkstoff in den Schleim transportieren oder erlauben die lokale systemische Diffusion über Kontakt. Ebenfalls könnte eine generelle Wirkung über progressive Diffusion gegen die Verdauungswege angestrebt werden für Medikamente, für welche tägliche Einnahmen mit schwacher Dosis benötigt werden.
Die lokalen Kortikoide sind ein gutes Beispiel für ein Produkt mit lokaler Wirkung, welches über den generellen Weg Nachteile zeigt. Allerdings kommen die existierenden lokalen Behandlungen (Tropfen, Spray ...) mit den anatomischen Anordnungen in Konflikt, um eine gezielte präzise Zone wie dem Meatus medius (monozellulärer Sulcus) zu erreichen. Des Weiteren impliziert das notwendige Verbleiben des lokalen Wirkstoffs mit den existierenden Behandlungen, dass diese oft angewendet werden müssen.
Das therapeutische Verfahren gemäss der Erfindung erlaubt es, diese Schlüsselzone der naso-sinusalen Pathologie zu erreichen. Über den Kiefersinus hinaus können sofern nötig die ethmoidalen Zellen, die sphenoiden und frontalen Sinusse und der Trommelfellraum behandelt werden. Die, retardierte feste oder halbfeste, implantierte oder insertierte Form ist in Kontakt mit jener Schleimhaut, die einen vom Meatus zu den Nasenhöhlen zirkulierenden Schleim sekretiert und sich damit bedeckt und wird in Richtung des Cavum ausgeschieden, wobei sie mit dem tubalen Splenium und dem Eustachio-Kanal in Kontakt tritt.
Das Verfahren erlaubt beispielsweise die Konzentration des therapeutischen Produkts im monozellulären Sulcus für im Wesentlichen entzündliche Pathologien zu erhöhen oder beizubehalten. Wenn die nicht flüssige retardierte Form im Innern des Sinus deponiert wird, wird eine Vorrichtung gemäss dem Schema der 1 verwendet, welche mit Hilfe klassischer Drainage-Instrumenten der Oto-rhino-Laryngologie (ORL-Trokars,. Tuben) positioniert werden kann. Ebenso kann die Formulierung in die Schleimhaut der Nasenhöhlen, in den Nasenmuschelknochen oder in das tubale Splenium mit Hilfe der in den 5 bis 16 gezeigten Vorrichtung injiziert werden. Gemäss der Depotzone der Formulierung ist die Wirkung somit vorzugsweise äusserlich, im Innern des Gewebes oder systemisch.
In der ORL kann ebenso zum Beispiel mittels Kortikotherapie die nasosinusale Polypose, die allergischen oder nicht allergischen Nasenschleimhautenzündungen, bestimmte nicht infektiöse Mittelohrenenzündungen oder Nasennebenhöhlenentzündungen behandelt werden. Nebst den antientzündlichen Behandlungen können antibiotische, antiallergische, immunostimulierende Behandlungen u.s.w. ... praktiziert werden. Ebenso kann man die Behandlungen kombinieren. Diese Behandlungen weisen ein lokales Ziel auf.
Beispielsweise können Dexamethason-Phosphat-Stängel mit einem Anteil an 50% in PLGA 50-50 Matrix gemäss den folgenden Schritten hergestellt werden: Einwägen der primären Stoffe, Mischen der beiden Pulver, Extrusion, Dosierung, Konditionierung und Sterilisierung. Das erhaltene Implantat kann einen durchschnittlichen Durchmesser von 2,4 mm auf eine Länge von 12,5 mm aufweisen. Es kann ins Innere des Kiefersinus mit Hilfe der durch die 1 schematisierte Einrichtung eingeführt werden. Es kann ebenso durch die Schleimhaut des Nasenmuschelknochens mit Hilfe der in den 5 bis 10 schematisierten Vorrichtung implantiert werden.
Diese feste Formulierung ist eine retardierte Formulierung von einem Monat, welche 7,5 mg Dexamethason enthält und die im Durchschnitt 0,5 mg/Tag mit einem Implantat in jedem Sinus abgibt. Für eine chronische Behandlung kann man sich die intrasinusale Verwendung einer polymeren Form (PLGA 75-25) von drei Monaten Wirkdauer vorstellen, sogar eine Reservoirform (Typ Hydromed) von einem Jahr Wirkdauer.
Diese retardierten Präparate können ambulant an Patienten verwendet werden, die z.B. an chronischer nasaler Obstruktion leiden. Der medizinische Eingriff zur intra-sinusalen Verabreichung ist mit den geläufigen ORL-Eingriffen verwandt, die in der Arztpraxis durchgeführt werden können: Trokar-Punktion mit oder ohne Anästhesie. Die Zugangsroute kann präpariert werden oder nicht, (Meatotomie, Nägel, Abzugsrohre oder ähnliches).
Die tiefliegende Injektion, die im Nasenmuschelknochen oder in den Schleimhäuten der nasalen Höhlen liegt, kann dank der mit oder ohne den üblichen Werkzeugen zur endoskopischen Untersuchung verbundenen Vorrichtung ebenso einfach sein. In den nasalen Höhlen ist die lokale Verabreichung wenig tief. Den Körperkavitäten oder der Stelle der chirurgischen Endoskopie gemäss kann die Distanz zwischen der externen Zone und dem inneren Depot noch kürzer oder viel grösser sein.
Retardierte Kortikoide werden bereits in der Rheumatologie verwendet. Gemäss dem Verfahren kann man sich beispielsweise eine lokale, intra- oder peri-artikuläre Injektion mit einem Depot von geringem Volumen der retardierten Form (Kortikoide, Entzündungshemmer) an der Entzündungsstelle (Sehnentenzündung, Schleimbeutelentzündung, nicht-infektiöse Arthritis, Arthrose ...) vorstellen.
Gemäss dem Verfahren kann man sich weiter eine okuläre Behandlung durch Injektion des Depots in die Schleimhaut unter dem Augenlid vorstellen. Das geringe Volumen der festen oder halbfesten Formen hat zur Folge, das dieses Depot nicht bemerkt wird, und die Injektion begünstigt zugleich die retardierte Wirkung und die lokale Aufrechterhaltung der Behandlung in einer Weise, die effizienter ist, als das Depot in der geschlossenen Bindehaut, die ausreichend drainiert wird. Dieser Zugang ist vor allem für eine chronische Behandlung, wie z.B. des Glaucoms mit Pilocarpin, von Vorteil.
Dabei ist die Injektion praktisch oberflächlich und benötigt ausser der Vorrichtung zur Verabreichung der halbfesten oder festen Substanzen im Mikrovolumen keine Werkzeuge.
Ebenso können gemäss dem Verfahren der Erfindung bestimmte oberflächliche Tumore oder kutane Leiden mittels eines lokalen, intra- oder hypodermischen Depots behandelt werden.
Beispielsweise kann Dermopeptin (BIM 23014C) in einer retardierten, halbfesten Form zu 20% in Wasser und in einem Volumen von 20 Mikrolitern und einer Gesamtdosis von 4 mg Somatulin verwendet werden. Die Formulierung kann im Gebiet der Cheloiden oder der Melanome injiziert werden und bilden somit eine lokal erhöhte und verlängerte Konzentration ausgehend von einer mit einem Diffusionsgradienten von der Injektionsstelle. Im Falle bestimmter fester Tumore kann die Behandlung an ein Cytotoxin (Typ 5FU oder Cisplatin) gebunden sein, dessen Diffusion durch dieselbe lokale Form gesteuert werden kann und dessen lokale Konzentration ebenso sehr stark erhöht ist, wobei die gesamte Dosis sehr tief ist.
Dieselben Formulierungen können ebenso in viel tiefer liegenden Anwendungen verwendet werden und daher an Werkzeuge vom Typ eines aktiven Katheters SMA (Shape Memory Alloy) oder Fibroskops gebunden sein sowie an besondere Techniken wie die interventionelle Radiologie oder die endoskopische oder robotergesteuerte Chirurgie.
Beispielsweise kann intra-cerebral eine retardierte Form BIM23014 C, die cytotoxischer ist, mittels eines Zugangs in der Schädeldecke implantiert werden. Die festen oder halbfesten Formen gemäss der Erfindung zeigen gegenüber einer lokalen Behandlung des Gliadel-Typs den Vorteil, dass sie ohne Trepenation auf superfizialer Ebene angewandt werden können, aber auch in der Tiefe mittels stereotaktischer, endoskopischer und roboterunterstützter Neurochirurgie.
Die behandelten festen Tumore z.B. können mit den Kollagen-Matrixformen ebenso wie mit Mikrodosierungen behandelt werden. Je nach fester oder halbfester Form erlaubt der Vorteil des Volumens die Vektorisierung an allen Stellen und verhindert das Propagationsrisiko, welches die Injektion eines flüssigen Volumens von einigen Millilitern mit sich zieht.
Nach perkutaner transluminaler Angioplastie kann Restenose lokal intra-vaskulär behandelt werden, immer mit einer festen oder halbfesten Form, die tiefliegender im Organismus lokalisiert ist. Im Vergleich zu einer lokalen an einen Stent gebundenen Behandlung liegt der Vorteil einer Behandlung gemäss dem Verfahren darin, dass man nicht mit einer Beschränkung der Dosis aufgrund des vaskulären Raums und der Oberfläche der Vorrichtung konfrontiert wird und dass man nicht in direkten Kontakt mit der lädierten vaskulären Wand tritt, wobei gleichzeitig eine hohe lokale Konzentration in allen Lagen des Gefässes und darum herum und, wenn nötig, eine systemische Wirkung erlaubt wird.
Beispielsweise kann gemäss dem Schema der 5 bis 16 Angiopeptin alleine oder mit Heparin verbunden injiziert werden. Ebenso kann selbstverständlich jeder andere Wirkstoff alleine oder assoziiert injiziert werden, der geeignet ist, die Risiken der Restenose zu vermeiden und das Resultat zu begünstigen.
Im Zusammenhang mit dieser peri-vaskulären Therapie kann ebenso die mögliche intra-vaskuläre Verwendung halbfester Formen mit demselben Ziel wie die Chemo-Embolisation durch eine Suspension, einen Klebstoff oder ein Gel genannt werden. Der Vorteil ist hierbei, dass eine retardierte Form verwendet wird, dessen Volumen (und somit die Depotzone) vorbestimmt ist; dies erlaubt eine bessere Lokalisation der Okklusion im Gefäss.
Das Verfahren und die Vorrichtungen gemäss der Erfindung, welche mit einem Fibroskop oder jeder anderen direkten oder indirekten bildgebenden Lösung verbunden sind, erlauben die Verabreichung in die Organwände.
Beispielsweise kann man sich die Implantation einer (prophylaktischen, antibiotischen ...) Behandlungsform in der Dicke des Ureters vorstellen, da man auf der Ebene der Harnblase über uretrale Route eingreift.
Man kann sich der Luftröhre und den Bronchien (Stents) nähern. Man kann sich somit gemäss dem Verfahren eine pulmonäre Behandlung, sei es durch ein Depot einer festen oder halbfesten Form in die Lunge, sei es durch Implantation in die Schleimhaut, die Bronchien oder die Luftröhre, vorstellen, und je nach Bedürfnissen der lokalen intra-pulmonären Toleranz kann die feste Form dispergiert werden (Pulver oder Sphären).
Beispielsweise kann die präventive Behandlung mittels inhalierter Glukokortikostereoide gegen leichtes oder moderates Asthma der neueren Diagnostik ersetzt werden. Eine retardierte Form von 0,4 mg an täglich verabreichtem Budesonid, welches, wenn die Form implantiert ist, in den Fluss sekretiert wird und welches durch die Feuchtigkeit bis an den Grund der Pulmonäralveolen getragen wird, kann in die Lunge, in die Bronchien oder in die diese auskleidende Wand oder jene der Luftröhre verabreicht werden. Diese präventive Behandlung mit geringer Dosis weist keine Nebeneffekte auf und ruft insbesondere beim Kind keine Probleme der Observation mehr hervor. Eine solche Form kann eine Wirkdauer von 1 bis 3 Monate aufweisen, wenn nötig sogar mehr.
Im Verdauungstrakt können die Vorrichtungen, welche die lokale Verabreichung zur Behandlung gemäss der Erfindung erlauben, ebenso angeordnet sein.
Im Oesophagus und im Magen kann ausgehend von einer lokalen und in die Wand injizierten Form die Behandlung von Krampfadern avisiert werden. Ebenso benötigen Tumore auf dieser Ebene, die stark individualisiert und aktuell beispielsweise über PDT (Photochemotherapie) behandelt werden, nach der Injektion des photosensiblen Produkts die Belichtung über kontrollierte Einführung einer Lichtquelle auf lokaler Ebene. Es ist somit möglich, das Antikrebsmittel auf dieser Ebene in fester oder halbfester Form mit der Vorrichtung der Erfindung ebenso direkt zu injizieren. Somit kann man die zu behandelnde Zone noch länger anzielen und vermeiden, dass das periphere Gewebe unnötig lädiert wird.
Das Verfahren zur lokalen Verabreichung fester oder halbfester Form impliziert die verlängerte Anwesenheit eines lokalen Depots des Wirkstoffs. Wenn nötig, kann in Betracht gezogen werden, zur Formulierung Produkte hinzuzufügen, die die lokale Toleranz an der Depotstelle begünstigen. Beispielsweise kann man einen sehr geringen Prozentsatz an Dexamethason, Indomethazin, Heparin oder jeden weiteren Wirkstoff, welcher geeignet ist, einen unerwünschten lokalen Effekt zu vermeiden, hinzufügen.
Die Schleimhäute oder die Wände sind permeabler als die Haut, und es existieren Systeme auf der Grundlage von Pflastern oder Bioadhäsiven, die auf Schleimhäute (insbesondere bukkale oder nasale) übertragen werden können und die eine systemische Passage des Wirkstoffs erlauben. Der Nachteil liegt manchmal in der nicht vorhandenen Persistenz der sich in Kontakt mit der Schleimhaut befindenden Formulierungen. Die verlängerte Anwesenheit der Verabreichung gemäss dem Verfahren auf lokaler Ebene der Schleimhäute oder der internen Wände kann somit einen Vorteil bei der Suche nach einer topischen Form mit systemischer Aktivität darstellen. Man kann somit gemäss der lokalen Behandlung eine geringe Menge jedes Inhaltsstoffs, welcher als an den Wirkstoff (organische, tensioaktive ... Lösungsmittel) angepasster Vektor zur Gewebepenetration geeignet ist, zur Formulierung hinzufügen. Ebenso kann eine tiefliegende lokale Form vorteilhafterweise der Ort einer systemischen Diffusion sein, im Gegensatz zur bukkalen oder nasalen Schleimhaut z.B., welche ein topisches verlängertes Depot nicht erlaubt.
Das Verfahren gemäss der Erfindung kann ebenso während chirurgischen Eingriffen mit minimaler endoskopischer (laparoskopischer, arthroskopischer u.s.w.) Invasion verwendet werden. Die verwendeten Wirkstoffe (lokale Anästhetika, Antikoagulantien, ...) können in fester oder in halbfester form verabreicht werden, wobei hier auch noch der Vorteil eines Mikrovolumens in Anpassung an das reduzierte Interventionsvolumen und die Möglichkeit einer Verabreichung über eine instrumentale Zugangsroute vorliegt.
Mittels des Verfahrens kann man selbstverständlich jede weitere retardierte feste oder halbfeste Form und insbesondere PLGA-Implantate implantieren. Man kann diese mit weiteren Peptiden, rekombinanten Proteinen (Interferon), polyklonalen oder monoklonalen Antikörpern, Oligonukleotiden oder Antisense-Polynukleotiden u.s.w. verwenden.
Die festen Formulierungen oder Implantate, welche für eine lokale Verabreichung des Wirkstoffs wie oben beschrieben verwendet werden können, eignen sich aufgrund einer langen und feinen Form und ihrem geringen Durchmesser für weitere klassische Verabreichungstypen, z.B, für die systemische Behandlung über kutane oder intra-muskuläre Injektionen.
Weiter hat man vollkommen unerwarteterweise festgestellt, dass diese festen Formulierungen oder Implantate, insbesondere mit einem PLGA-Träger, eine sehr hohe Konzentration an aktiven Mitteln wie oben beschrieben, unabhängig ob löslich oder unlöslich, aufweist, und dass diese insbesondere jene, die eine Konzentration an Wirkstoff im Bereich zwischen 40 und 100% und vorzugsweise höher als 50% aufweisen, es erlauben, in vivo extrem lange Abgabezeiten von 1 bis 3 Monaten und mehr zu erreichen und sehr regelmässige, sogar konstante Abgabeprozentsätze zu erreichen, indem diese eine verlängerte feine Form mit einem Durchmesser oder einem transversalen Sperrvolumen von weniger oder gleich 3 mm, z.B. 2,5 oder 2 mm, sogar 1 mm oder weniger ausgebildet sind, sodass sie sich in vitro sehr rasch auflösen, und dass diese für eine lokale oder nicht lokale Wirkung eingesetzt werden.
Klassischerweise sind solche Prozentsätze an Wirkstoff für Formulierungen mit sofortiger oder rascher Freisetzung vorgesehen.
Die Erfinder haben überdies entdeckt, dass in einer bestimmten Form unter homogener Repartition des Trägers, insbesondere des PLGA's, es möglich ist, eine retardierte Formulierung in einer Nicht-Matrixform zu erhalten, in welcher die Rolle des Trägers anders ist; dies führt zu bevorzugteren Formulierungen, deren Eigenschaften unterschiedlich sind, was sie hauptsächlich von den existierenden Matrixformen unterscheidet.
Diese Nicht-Matrixformen können als Matrixformen des Wirkstoffs, in welchem der Träger dispergiert wird, bezeichnet werden.
Die Matrixformen, welche sich des verwendeten PLGA's bedienen, können bis heute entweder dispergierte Formen (Mikropartikel) oder nicht-dispergierte Formen (Implantat) sein.
Im allgemeinen findet man unter den retardierten Formulierungen, die entwickelt wurden, sogenannte „Reservoir"-Formen und Matrix-Formen.
Die „Reservoir"-Formen verwenden eine Diffusionsschranke oder -Membran zwischen dem Wirkstoff und der Umgebung, die zur Steuerung der Abgabe des Wirkstoffs dient. Das Medikament kann im Inneren des Resevoirs in fester oder halbfester oder flüssiger Form vorliegen. Es kann in Lösung oder in einem Träger dispergiert vorliegen. Die Membran gewährleistet durch seine Porosität die kontrollierte Passage des Wirkstoffs nach aussen. Unter den „Reservoir"-Systemen für gelöste Wirkstoffe können die hydrophilen Membranen aus vernetztem Polyhydroxyethylmethacrylat (pHEMA, Hydro Med Sciences) genannt werden. Die „Reservoir"-Formen erlauben es, ein relativ konstantes Abgabeniveau von nullter Ordnung zu erhalten. Der Hauptnachteil dieser Reservoir-Techniken ist die Notwendigkeit, biokompatible, aber nicht bioabbaubare Implantate nach Freisetzung des Wirkstoffs zurückzuziehen.
Die Matrixformen verwenden eine polymere Matrix oder ein polymeres Raster, in welcher/m der Wirkstoff eingeschlossen ist, um über Diffusion, Erosion oder Kombination dieser zwei Phänomene freigesetzt zu werden.
Die nicht-bioabbaubaren Matrixformen, wie beispielsweise die Implantate aus einem hydrophoben Polymer des Typs Silikon PDMS (Norplant, progestative Hormone), wirken lediglich über Diffusion. Diese Wirkungsweise kann eine Abnahme der Abgabe erster Ordnung mit sich bringen, wenn die Distanz der Diffusion anwächst. Der Nachteil liegt hier noch in der Notwendigkeit, das Silikonimplantat zurückzuziehen, wenn der Wirkstoff einmal abgegeben wurde.
Die bioabbaubaren Matrixformen weisen im Gegenzug diesen Nachteil nicht auf, da die polymere Matrix im Organismus eliminiert wird. Des Weiteren kann diese Elimination oder Erosion an der Regulierung der Abgabe des Wirkstoffs mitwirken, um eine konstante Abgabe zu erhalten.
Die gegenwärtig am meisten verbreiteten bioabbaubaren Matrixformen verwenden die Polymere der Milchsäure oder der Glykolsäure, die Copolymere der Milchsäure und der Glykolsäure (PLGA) oder deren Mischung.
So beschreibt EP 52510 eine PLGA-Formulierung mit Verkapselung des LHRH oder eines Analogen, welche eine dispergierte Form von mittels Coacervation hergestellten Mikrokapseln sein kann, deren Partikularität die Verteilung des Wirkstoffs im Zentrum der Mikrokapsel mit einer peripheren Schicht an PLGA darstellt.
Aus der EP 58481 sind Formulierungen von Peptiden und PLGA bekannt, die dispergiert oder nicht dispergiert sind, wie Implantate, in welchen der Wirkstoff bis zur Oberfläche einheitlich verteilt ist und ein PLGA verwenden, welches in der Weise spezifisch ist, dass die zwei Abgabephasen, Diffusion und Degradation, sich überlappen, ohne dass es einen Unterbruch in der Abgabe des Wirkstoffes gibt.
Eine Anzahl weiterer Dokumente erstrecken sich auf die Verwendung des PLGA in retardierten Formulierungen für Peptide, aber auch für Proteine und Gene. So beschreibt die Patentanmeldung WO 96/40072 ein Präparat eines humanen Wachstumshormons, dessen Stabilität in der Matrix und in. den für die Mikroverkapselung verwendeten organischen Lebensmitteln begünstigt ist und deren Abgabe durch die PLGA-Matrix gewährleistet ist. Das Kontrollverfahren basiert auf der Degradation des Polymers und auf der Öffnung der Poren in der Struktur, welche dieses ausbildet.
All die bis heute durchgeführten Arbeiten stimmen in der Aussage überrein, dass das retardierte Kontrollverfahren mit PLGA bis zu drei Freisetzungsphasen mit sich bringen kann. Eine Anfangsphase, welche den Wirkstoff über Diffusion freisetzt, eine Latenzphase, in welcher keine Abgabe eintritt und eine Phase der Abgabe gebundener Formen, die mit dem Massenverlust des Polymers korreliert.
In allen Formulierungen, welche PLGA verwenden, wird die Kontrolle der retardierten Wirkung durch eine Matrixmischung des PLGA's und des Wirkstoffs erreicht, sodass die polymere Matrix ihre Rolle als Schranke der Wirkstoffabgabe übernehmen kann, und sogar eine Rolle in den physikochemischen Interaktionen zwischen dem Wirkstoff und der Polymer-Matrix.
In allen Fällen erfordert der Abgabemodus eine Dispersion des Wirkstoffs in der bioabbaubaren Polymer-Matrix, sodass mit Wirkstoff beladene Zonen von der äusseren Umgebung isoliert sind und im Inneren der Matrix zurückgehalten werden, bis die Biodegradation derselben den Wirkstoff freisetzt, welcher in der Folge nach aussen diffundieren kann.
Dieser Typ der retardierten Matrixform kann ohne weiteres charakterisiert werden, indem man Wasser eindringen lässt, welches die dispergierten Zonen des Wirkstoffs hydratisiert und unter der Hydratationswirkung durch osmotische Kräfte aufgrund der Unmöglichkeit, dass der Wirkstoff aus der Matrixstruktur entweichen kann, ein Aufblähen der Formulierung hervorruft.
Diese Phasen mischen sich je nach PLGA-Formulierung mehr oder weniger, wobei die Degradation des Polymers beispielsweise eine Vergrösserung des Umfangs der Höhlen erlaubt, durch welche der Wirkstoff diffundieren kann.
Nebst dem genannten PLGA und den Polylaktidsäuren existieren ziemlich wenige injizierbare retardierte Trägersubstanzen. Nichtsdestotrotz kann man beispielsweise bestimmte Polymere, Gele und Fettkörper nennen. Die Polyanhydride sind beispielsweise Polymere, deren Oberflächen-Erosionsverfahren ein Abgabeprofil ergibt, welches sich von dem des PLGA unterscheidet und stärker abhängig von der Depotform ist, als das PLGA, welches ganzheitlich abgebaut wird.
Man findet ebenso bestimmte retardierte Formulierungen, die Kollagen oder Gelatine verwenden, um eine Abgabe über die Zeit zu erhalten. Weitere Formulierungen verwenden Gele oder Hydrogele. Matrix Pharmaceutical^® zum Beispiel verwendet ein injizierbares viskoses Gel (AccuSite^®, Intradose^®).
Diese Formulierungen, die aus einer Matrix bestehen, die weniger geeignet ist, den Wirkstoff von der Umgebung zu isolieren oder die rascher eliminiert wird, enthält im Allgemeinen einen tiefen Prozentsatz an Wirkstoff.
Andere injizierbare Trägersubstanzen, wie Mannitol, Polyethylenglykol, Hyaluronsäure, werden ebenso verwendet, häufiger als Additive, um das retardierte Profil einzustellen.
Nebst den Matrix-Reservoir-Verfahren erlauben es heute wenige weitere Verfahren, eine ausreichend lange, regelmässige und präzise Abgabe zu erhalten.
Man kann jedoch den Fall der Implantate nennen, die vollständig oder teilweise mit einem Überzug („coating") umhüllt sind, der als Diffusionsschranke des Wirkstoffs dient.
In den dispergierten oder nicht dispergierten Matrix-Formulierungen wird eine bestimmte Menge an Wirkstoff an der Oberfläche der Formulierung gefunden, welche nicht in die Polymer-Matrix eingeschlossen ist.
In den dispergierten Matrixformen stellt für eine gegebene Menge an Wirkstoff der Wirkstoff an der Oberfläche eine relativ hohe Menge im Vergleich zur Gesamtmenge des Wirkstoffs dar in Anbetracht der Wichtigkeit der Oberfläche im Vergleich zum Gesamtvolumen.
Um die Ladung oder das „core-loading" (C.L.) an Wirkstoff zu erhöhen, ist man somit gezwungen, ein grosses Volumen der Polymer-Matrix für ein gegebenes Wirkstoffvolumen zu injizieren.
Diese Notwendigkeit ist für die nicht-dispergierten Formen oder die Implantate noch nachteiliger, weil deren Volumen für eine erhöhte Ladungsmenge die Verwendung eines Trokars zur Injektion der Formulierung nötig macht.
Man hat somit aus leicht ersichtlichen Gründen danach gesucht, Formulierungen zu entwickeln, welche einen erhöhten C.L. aufweisen, aber die Erfahrung hat die Existenz eines unter der Bezeichnung Perkolation bekannten Phänomens aufgezeigt, welche sich in einer raschen Abgabe der im Wesentlichen gesamten Menge des Wirkstoffs niederschlägt, weil in der Polymer-Matrix sich die Ladungszonen miteinander in Kontakt befinden, wobei das Polymer (PLGA) seine Matrix-Funktion nicht mehr gewährleistet.
Auf visueller Ebene zeigt sich dieses Phänomen nach der Hydratation der Formulierung in einer Freisetzung des Wirkstoffs mit einem sehr kurzen Verzug ohne Aufblähen der Formulierung, wobei der Wirkstoff über in der Polymer-Matrix zirkulierendes Wasser aus der Formulierung heraus mitgenommen wird.
In den retardierten Matrix-Formen ist der PLGA-Typ und seine physikochemischen Eigenschaften klar präzisiert und bestimmt das Gebiet der Durchführbarkeit. Der direkte Einfluss des PLGA's auf die Abgabe durch seine Rolle als Matrix-Schranke, seine Rolle in den Beziehungen (hydrophob, hydrophil, u.s.w. ...) mit dem Wirkstoff und der Einfluss seiner Degradation erfordern eine präzise Wahl des PLGA's.
Diese Beziehung zwischen dem PLGA und der Abgabe wird beispielsweise in der Wirkdauer einer Matrixformulierung deutlich.
In einer solchen Formulierung hängt die Abgabedauer direkt mit der Degradationszeit des PLGA's zusammen (zweite Phase oder Umschwung). Somit wird man PLGAs in Abhängigkeit von der gesuchten Dauer auswählen. Beispielsweise werden die PLGA's 50:50, welche in einem Monat depolymerisieren, zur Herstellung einer Formulierung von einem Monat verwendet werden, während notwendigerweise Formulierungen von drei Monaten PLGAs nahe legen, deren Hydrolyse später erfolgt, beispielsweise PLGA's 75:25.
In den Nicht-Matrixformulierungen der Erfindung beeinflusst die Trägersubstanz, insbesondere das PLGA, die Abgabe nicht und es ist beispielsweise möglich, Abgaben über drei Monate mit einem einzigen PLGA 50:50 zu erhalten, welches sich vollständig in 60 Tagen im Organismus auflöst, oder auch Formen von einem Monat mit einem PLGA 75:25, dessen Hydrolyse zum Zeitpunkt, zu dem der Wirkstoff freigesetzt ist, noch nicht begonnen hat. Dies wird dadurch möglich gemacht, dass das Gewichtsverhältnis des PLGA immer niedriger ist als das Verhältnis des Wirkstoffs; das bedeutet, dass die kontinuierliche Matrix nicht mehr das PLGA ist, sondern der Wirkstoff, welcher somit der gesamten Ladung, dem äusseren Einfluss und insbesondere dem Einfluss des Wassers ausgesetzt ist. Somit ist es der Wirkstoff, insbesondere die Gesamtmenge, der die Wirkdauer bestimmt.
Die Erfindung hat somit auch insbesondere solche Formulierungen zum Ziel, die systemisch oder für eine lokale Behandlung mit einer klassischen Dosierung oder einer verminderten Dosierung für eine lokale Wirkung gedacht sind.
Die Erfindung hat insbesondere eine retardierte Formulierung zur parenteralen Verabreichung zum Ziel, welche eine homogene Mischung eines Wirkstoffs in dispergiertem Zustand enthält, welcher eine kontinuierliche Phase, von der wenigstens ein Teil in direktem Kontakt mit der Austauschoberfläche der Formulierung und der äusseren biologischen Umgebung steht und eine biokompatible bioabbaubare Trägersubstanz enthält, in der die Menge an Wirkstoff wenigstens 50 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung beträgt und welches ein Abgabeprofil aufweist, welches unabhängig von der Zusammensetzung der Trägersubstanz, des Molekulargewichts der Trägersubstanz oder des Gewichtsverhältnis Wirkstoff/Trägersubstanz ist und das Abgabeprofil im Wesentlichen ausschliesslich abhängig von der Gesamtmenge des in der Formulierung anwesenden Wirkstoffs ist.
Im Gegensatz zu den bekannten Matrix-Formen, welche eine „Ladung an Wirkstoff" mit einer Obergrenze von 30% an Wirkstoff ermöglichen, um die Perkolations-Phänomene zu verhindern, enthalten die Formulierungen der Erfindung mehr als 50% an Wirkstoff, was eine Verminderung im Volumen des Depots in der Ordnung des Faktors 3 bis 10 gegenüber dem Volumen der Matrix-Formen darstellt.
Somit enthalten die Formulierungen der Erfindung in fester Form vorzugsweise vor und nach dem Depot wenigstens 50 Gew.%, bevorzugt wenigstens 51 Gew.%, vorzugsweise wenigstens 60 Gew.% und bevorzugter wenigstens 70 Gew.% und bis zu 99,999 Gew.% im Verhältnis zum Gesamtgewicht der Formulierung, wobei die Trägersubstanz weniger als 50 Gew.%, vorzugsweise weniger als 49 Gew.% und noch bevorzugter weniger als 30 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung enthält.
Die Trägersubstanzen sind die, welche traditionellerweise in den festen Formen zur retardierten Freisetzung, insbesondere den bioabbaubaren Polymeren verwendet werden.
Beispielhaft können die Polymere des Polylaktid- oder Polyglykolidsäure-Typs oder die Copolymere des Polylaktid-Polyglykolidsäure-Typs oder Mischungen dieser Polymere und/oder Copolymere genannt werden.
Die Wahl biokompatibler abbaubarer Polymere, die die Trägersubstanz bilden, ist indifferent, da dieses auf die Kapazität der Diffusion des Wirkstoffs im Polymer keinen Einfluss hat.
Beispielsweise kann ein injizierbarer Fettkörper als Trägersubstanz der Formulierung der Erfindung verwendet werden, wie etwa eine polymerisierte oder gesättigte Fettsäure, wie das Compritol^® oder auch Trägersubstanzen wie das Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Polyethylenglykol (PEG).
Die Viskosität der Polymere kann beträchtlich variieren. Es ist gezeigt worden, dass Polymere mit niedriger Viskosität zu einem monophasischen Abgabemodus des Wirkstoffs passt. Die oben genannten Patente EP 5841 und 52510 aber auch die Patente EP 21234 und EP 26599 zum Beispiel haben den Schwerpunkt auf Polymere mit tiefer Viskosität gesetzt. Diese Polymere können zur vorliegenden Erfindung passen (beispielsweise eine Viskosität von weniger als 0,5 dl/g in Chloroform). Die Anmelderin hat überdies in einer bereits hinterlegten Anmeldung FR 97 04 837 und in den folgenden Beispielen gezeigt, dass Polymere von hoher Viskosität, insbesondere höher als 0,5, sogar als 0,6, bis zu 1,2 dl/g, in unerwarteter und bevorzugter Weise geeignet sein kann, eine monophasische Freisetzung zu erhalten.
DL-PLGA's oder L-PLGA's, bevorzugter ein DL-PLGA, welches ausgehend von 70–80% DL-Laktid und 20–30% Glykolid hergestellt wurde, können verwendet werden. Ein ausgehend von 75% DL-Laktid zu 25% Glykolid synthetisiertes PLGA, eignet sich besonders gut, aber andere Copolymere einschliesslich der PLGA's 50-50 können ebenso verwendet werden. Ebenso können Polymere von D oder DL-Laktid verwendet werden.
Die PLGAs können hydrophil oder hydrophob sein. Die Formulierungen der Erfindung können mit hydrophilen Polymeren realisiert werden.
Bezüglich eines biokompatiblen bioabbaubaren Polymers wird das PLGA, insbesondere ein hydrophiles PLGA, welches vorzugsweise eine Viskosität in Chloroform bis 1 g/100ml oberhalb 0,6 dl/g aufweist, allerdings bevorzugt.
Die Wirkdauer der Retardierung wird ausschliesslich von der Gesamtmenge des Wirkstoffs, in der dieser enthalten ist, bestimmt.
Unter Wirkstoff im nicht-dispergierten Zustand wird verstanden, dass die verschiedenen Partikel an in der Formulierung anwesendem Wirkstoff hauptsächlich physisch miteinander in Kontakt sind bis zur Oberfläche der Formulierung.
Man versteht somit, dass unter kontinuierlicher Phase eine Verteilung verstanden wird, in der alle oder die Mehrzahl der internen Anteile des Wirkstoffs von der Oberfläche nur getrennt sind durch den Wirkstoff oder eine Mischung des Wirkstoffs und einer Substanz, die sich der Diffusion oder der Auflösung des Wirkstoffs nicht entgegenstellen.
Vorzugsweise ist die durch den Wirkstoff und die Trägersubstanz gebildete Mischung vollständig homogen.
Die retardierten Formulierungen gemäss der Erfindung sind überdies durch ihre Differenz in der Abgabedauer in vitro und in vivo charakterisiert.
So geben die Formulierungen gemäss der Erfindung, die in eine wässrige physiologische Umgebung gestellt werden, den Wirkstoff über eine Dauer von weniger als sieben Tagen ab, während die Wirkdauer in vivo wesentlich länger als diese Dauer ist, vorzugsweise wenigstens ein Monat, und bevorzugt wenigstens drei Monate.
Die dieselbe Menge an Wirkstoff enthaltenden Matrixformulierungen zeigen umgekehrt eine längere Abgabe in vitro in derselben Grössenordnung wie die Abgabedauer in vivo.
Trotz einer zeitlich beschränkten Abgabe in vitro erlauben es die Formulierungen gemäss der Erfindung überraschenderweise, in vivo eine viel höhere Abgabedauer zu erhalten ohne Beziehung zur Abgabedauer in vitro.
Überdies ist das Abgabeprofil in vivo verschieden von demjenigen der Matrixformen in zwei Phasen und ist von pseudo-nullter Ordnung entsprechend einer konstanten Fusion des Wirkstoffs über den Lauf der Zeit.
Dieses Abgabeprofil bildet einen weiteren Vorteil, weil es eine Freisetzung des Wirkstoffs auf konstanter Ebene in den Organismus erlaubt.
Die Formulierungen gemäss der Erfindung werden direkt in ihrer festen Form in Abwesenheit aller flüssigen Trägersubstanzen injiziert; das erhöhte Verhältnis des Wirkstoffs bildet somit einen entscheidenden Vorteil, in dem es erlaubt, das Volumen in beträchtlicher Weise zu reduzieren.
Im Vergleich zu einer Matrixform mit 20% an Wirkstoff erlauben es somit die neuen Formulierungen gemäss der Erfindung mit beispielsweise 70% an Wirkstoff, das Volumen um einen Faktor 3,5 zu reduzieren oder auch die Dosis für ein identisches Volumen um Faktor 3,5 zu vervielfachen.
Dies bedeutet, dass dort, wo für einen gegebenen Wirkstoff mit einer nicht-dispergierten Matrixformulierung ein Trokar notwendig war, um ein Implantat mit einem Durchmesser grösser als 1,8 zu injizieren, eine intramuskuläre Standardnadel ausreicht, um ein Mikroimplantat einer Formulierung der Erfindung mit weniger als 1 mm Durchmesser zu deponieren.
Überdies bildet der Abgabemodus der Formulierung der Erfindung ohne Flüssigkeitsabsorption und auch ohne anfängliche Aufblähung einer Matrix ein Stabilitätsvorteil für den Wirkstoff, welcher in einer kontrollierten Umgebung konserviert wird. Die retardierten Formen gemäss der Erfindung sind somit insbesondere für empfindliche Wirkstoffe wie etwa rekombinante Proteine von Vorteil.
In dem Mass, in dem es unter Berücksichtigung der Natur des die Trägersubstanz bildenden biokompatiblen bioabbaubaren Polymers keine Beschränkung für den Wirkstoff gibt, ist es möglich, in die Formulierung gemäss der Erfindung Wirkstoffe von hohem Molekulargewicht einzufügen, die in den Matrixformen des Standes der Technik nicht diffundieren konnten, insbesondere synthetische oder natürliche Makromoleküle, im speziellen Proteine oder deren Analoge.
Die Erfindung erlaubt somit die Freisetzung empfindlicher Moleküle, insbesondere Peptide und Proteine oder deren Analoge über eine verlängerte Zeitspanne.
Unter den für die Erfindung verwendbaren aktiven Substanzen können insbesondere Proteine, Peptide, die z.B. ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Triptorelin-Acetat, Lanreotid-Acetat, einer Zusammensetzung mit einer LH-RH Aktivität wie Triptorelin, Goserelin, Leuprorelin, Buserelin oder deren Salze, einem LH-RH-Antagonisten, einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, einer Zusammensetzung mit einer einem GPIIb/IIIa-Antagonisten ähnlichen Aktivität, Erythropoietin (EPO) oder einem seiner Analoge, die verschiedenen Interferone α, Interferon β oder γ, Somatostatin, einem Somatostatinderivat wie im EP Patent EP 215171 beschrieben, einem Somatostatin-Analogen wie im US Patent 5,552,520 beschrieben (dieses Patent enthält seinerseits eine Liste anderer Patente, die Somatostatin-Analoge beschreiben), Insulin, einem Wachstumshormon, einem Freisetzungsfaktor für ein Wachstumshormon (GRF), einem epidermischen Wachstumsfaktor (EGF) einem Melanocytstimulierenden Hormon, einem Thyrotropin freisetzenden Hormon oder einem seiner Salz oder Derivate, einem Thyroid stimulierenden Hormon (TSH), einem luteinisierenden Hormon (LH), einem Follikel-stimulierenden Hormon (FSH) einem Parathormon oder einem seiner Derivate, einem Lysocymhydrochlorid, einem Peptid-Fragment des N-terminalen Endes (Position 1–34) von humanem PTH-Hormon, Vasopressin oder einem seiner Derivate, Oxytocin, Calcitonin, einem Calcitonin-Derivat mit einer dem Calcitonin ähnlichen Aktivität, Glukagon, Gastrin, Sekretin, Pankreozymin, Cholezystokinin, Angiotensin, humanem Plazenta-Laktogen, humanem Choriongonadotropin, (HCG), Enkephalin, Kolonien stimulierendem Faktor (CSF), einem Enkephalin-Derivat, Endorphin, Kyotorphin, Interleukinen, z.B. Interleukin 2, Tuftsin, Thymopoietin, Thymosthymlin, humoralem Thymus-Faktor (THF), Serum-Thymus Faktor (FTS), einem Derivat von Serum-Thymus-Faktor (FTS), Thymosine, Thymus-Faktor X, Nekrose-Faktor (TNF), Motilin, Bombesin oder einem seiner Derivate wie im US Patent 5,552,520 beschrieben (dieses Patent umfasst seinerseits eine Liste weitere Patente, die die Bombesin-Derivate beschreiben), Prolaktin, Neurotensin, Dynorphin, Kaerulein, Substanz P, Urokinase, Asparaginase, Bradykinin, Kallikrein, Nervenwachstumsfaktor, Blutgerinnungsfaktor, Polymixin B, Colistin, Gramizin, Bazitrazin, einem die Proteinsynthese stimulierenden Peptid, einem Endothelin-Antagonisten oder einem seiner Salze oder Derivate, einem intestinalen vasoaktiven Polypeptid (VIP), adrenokortikotropem Hormon (ACTH), Blutplättchen-Wachstumsfaktor (platelet derived growth factor; PDGF) einem knochenmorphogenetischen Protein (Bone Morphogenic Protein; BMP) und gastrischem inhibitorischem Polypeptid (Gastric Inhibitory Polypeptide) (GIP). Jede weitere wasserlösliche aktive Substanz oder eines seiner Salze oder Vorläufer kann vom Fachmann ebenso verwendet werden, wenn er es als nützlich erachtet.
Vorzugsweise wird ein wasserlösliches Produkt verwendet, welches durch Salzbildung in seiner kationischen Form erhalten wird, mit z.B. Essigsäure. Man kann allerdings ein unlösliches Salz, wie Pamoat, verwenden.
Unter Peptid und/oder Protein versteht man natürlich auch das Peptid und/oder das Protein selbst sowie die pharmakologisch aktiven Fragmente dieser Peptide oder Proteine. Die aktive wasserlösliche Substanz, wie sie zur Herstellung für Formulierungen oder Implantate gemäss der Erfindung verwendet werden, können insbesondere Triptorelin-Acetat, Lanreotid-Acetat, Goserelin, Leuprorelin, Buserelin oder deren Salze sein.
Diese Formulierungen zeigen überdies den Vorteil, dass sie Dank der Verwendung der oben beschriebenen Vorrichtung für das Verfahren gemäss der Erfindung verabreicht werden können.
Die Herstellungsverfahren der Formulierungen gemäss der Erfindung unterstehen den Mischtechniken, denn Kompressionstechniken, den Techniken der Extrusion in geschmolzenem Zustand und den Formgusstechniken, wie sie im Gebiet der Herstellung retardierter galenischer Formen verwendet werden.
Die Erfindung hat ebenso ein Verfahren zur Herstellung einer retardierten Formulierung gemäss der Erfindung zum Ziel, welches die aus dem folgenden bestehenden Schritte umfasst:

– Realisieren einer homogenen Mischung des Wirkstoffs und der Trägersubstanz enthaltend wenigstens 50% des Wirkstoffs
– Verdichten besagter Mischung
– Extrudieren besagter verdichteter Mischung in geschmolzenem Zustand

Ein alternatives Verfahren, welches in allgemeiner Weise auf Matrix-Zusammensetzungen und Nicht-Matrix-Zusammensetzungen anwendbar ist, zur Bestimmung des Gehalts an Wirkstoff und Trägersubstanz, insbesondere an PLGA, welches auch für eine lokale und nicht lokale Anwendung bestimmt ist und weder Lösungsmittel noch ein Erhitzen der Mischung benötigt, umfasst die Schritte:

– dass eine homogene Mischung des Wirkstoffs und der Trägersubstanz realisiert wird;
– dass die homogene Mischung einer erhöhten Kompression, bevorzugt mit einer Kraft höher als 1000 kg unterzogen wird;
– dass die erhaltenen komprimierten Körper zermalmt werden; und
– dass sie in eine für die Verabreichung angepasste Form gebracht werden.

Gemäss dem ersten Verfahren verfährt man z.B. in folgender Weise:
Man wägt den Wirkstoff und das PLGA in den Gewichtsverhältnissen der Mischung ein (z.B. 70% Wirkstoff und 30% PLGA).
Man mischt, um eine homogene Mischung zu erhalten, z.B. mit Hilfe eines Turbulat^®-Mischers. Man belädt darauf die Mischung in eine Kompressionsmatrix.
Man fährt mit einer Kompaktierung fort, die tatsächlich einer „sanften" Kompression entspricht, die es erlaubt, Briketts von beispielsweise 13 mm Durchmesser auf 5 mm Dicke zu bilden. Dies wird vorzugsweise mit einer Kniehebelpresse durchgeführt.
Man fährt fort mit dem Mahlen der Briketts, welches beispielsweise mittels Sieben, einer Kryo-Kugelmühle oder mit einer Messermühle durchgeführt werden kann.
Dieser Arbeitsgang hat zum Ziel, die Qualität des Flusses der Pulvermischung während der nötigen Extrusion zu verbessern, insbesondere in der Situation, in. der der geschmolzene Teil weniger als 50% der Gesamtmasse ausmacht.
Man extrudiert die Mischung durch eine Düse mit demselben Durchmesser wie die gewünschten Mikroimplantate. Man erhält das Extrudat nach der Kontrolle des Durchmessers mittels Laserstrahlen (Keyence) auf einer Ziehraupe.
Vorzugsweise werden die Mikroimplantate durch die Extrusionsdüse und nicht durch das Ziehen kalibriert.
Das Extrudat wird entsprechend der analytischen Kontrolle auf die gewünschte Länge zugeschnitten, um Mikroimplantate zu erhalten, die daraufhin in die Vorrichtungen zur Injektion nach Gamma-Bestrahlung (25 kGy) geladen werden.
Gemäss dem zweiten Verfahren verfährt man beispielsweise wie folgend:
Ausgehend von einer Mischung von Wirkstoff und PLGA fährt man nicht mehr mit einer einfachen Kompaktierung fort, sondern mit einer stark erhöhten Kompression der Mischung ausgehend von denselben Inhaltstoffen (Trägersubstanzen und Wirkstoff).
Diese Hyperkompression kann mit einer Kraft von minimal einer Tonne erhalten werden.
Die Folge dieser Hyperkompression, die mit einem beträchtlichen Durchmesser durchgeführt wird, beispielsweise 13 mm oder mehr, ist die Transformation dieser thermoplastischen Trägersubstanz (welche im Stande ist, bei der Temperatur zu schmelzen) in eine Struktur, die derjenigen gleicht, die bei Hitze erhalten wird, d.h. transparent oder glasartig ist und sich von den vorgängigen, die nach einfacher Kompaktierung erhalten werden, stark unterscheiden.
Dieser Arbeitsschritt findet bei Umgebungstemperatur bei gekühlter Temperatur oder sogar bei einer Temperatur tiefer als 0°C statt. Während dieser Hyperkompression erhält man bei einer tieferen Temperatur den Glasübergang der Trägersubstanz zu einem plastischen Zustand im Innern der Mischung.
Diese hyperkomprimierten Körper, die danach wie oben beschrieben gemahlen werden, können in die Form der mikrokomprimierten Körper, die den oben beschriebenen Mikroimplantaten äquivalent sind, rekomprimiert werden.
Diese insbesondere auf die retardierten Formen des PLGA's angepasste Technik erlaubt es, ohne Temperatur, ohne Lösungsmittel, ohne Fabrikationsbeförderungsmittel galenische Formen zu erhalten, die insbesondere interessant sind zur Erhaltung der Integrität des Wirkstoffs, insbesondere für empfindliche Moleküle, wie beispielsweise rekombinante Proteine.
Dieses Verfahren ist ebenso für die Herstellung von Matrix-Formen (die nicht mehr als 50% an Wirkstoff enthalten) interessant, unabhängig ob diese dispergiert oder nicht-dispergiert sind. Für die Matrix-Formen führt die Kompression des PLGA's zu einer Matrix-Struktur, die jener äquivalent sind, welche erhalten werden, wenn die Trägersubstanz heiss geschmolzen wird.
Die hyperkomprimierten Körper können nach dem Vermahlen direkt in als Mikropartikel dispergierter Form verwendet werden.
Die dispergierte Form kann direkt nach dem Beladen in eine Nadel in einer wie oben beschriebenen Vorrichtung injiziert werden, etwa in dem sie in Suspension in eine flüssige Umgebung injiziert wird (wie für die Mikrosphären zum Beispiel).
Einer der möglichen Aspekte für die feste Form ist derjenige eines verlängerten Zylinders.
Die wie oben beschriebene Formulierung kann vorzugsweise die vorgängig definierten Formen und Dimensionen haben in Bezug auf die beschriebene Vorrichtung zur lokalen Verabreichung.
Bevorzugt ist die Formulierung in Form eines Zylinders mit einem Durchmesser von weniger als 3 mm, bevorzugt von weniger als 1 mm und einer Länge von weniger als 50 mm, bevorzugt weniger als 30 mm, wobei das Gesamtvolumen weniger als 50 mm³, bevorzugt 20 mm³, beträgt.
Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung, welches die Injektion einer Formulierung gemäss der Erfindung in einen Patienten umfasst, der eine Behandlung benötigt, die die Freisetzung eines Wirkstoffs über eine verlängerte Zeitdauer voraussetzt.
Die Formulierung kann vorzugsweise subkutan oder intramuskulär injiziert werden.
Dies kann mittels jedes angepassten Mittels durchgeführt werden, insbesondere einer Standardinjektionsnadel, die einen Durchmesser von weniger als 1 mm aufweist.
Die Erfindung betrifft ebenso die Verwendung einer festen Formulierung wie oben definiert, um eine retardierte Wirkung zu erhalten.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung:
Beispiel 1:
Intra-sinusaler Einsatz von Dexamethason-Phosphat in Form von PLGA
Die Herstellung von Dexamethason-Phosphat Einsätzen verläuft nach den folgenden Schritten:

– Wiegen des Ausgangsmaterials, Mischen, erstes Extrudieren, Zerreiben und Sieben, Dosieren und Konditionieren, dies alles unter einer Klasse A Laminar-Flowbox in einem Reinraum der Klasse D, und schliesslich Sterilisation.

Für eine Charge werden zum Beispiel 38,25g des Laktid-Coglykolid-Copolymers PLGA (50:50) abgewogen und 6,75 g Dexamethason-21-Dinatriumphosphat auf zu mindestens 100μm zerrieben.
Das Pulver wird mittels eines dreidimensionalen Bewegungsmischers gemischt und bei der ersten Extrusion wird die Qualität der Mischung kontrolliert (Wirkstoff-%).
Nach der Extrusion wird die Mischung von Neuem zerrieben und in ein Rohrblatt von 2 bis 2,5 mm Durchmesser extrudiert, in dem die Homogenität (Wirkstoff Wirkstoffgehalt/Länge) überprüft wird. Dann wird das notwendige Gewicht des Einsatzes berechnet, um eine Dosis, die 7,5 mg Dexamethasonphosphat entspricht, zu erhalten. Der Zylinder wird in dem notwendigen Gewicht entsprechende Längen geschnitten und diese werden einzeln in Vorrichtungsbehälter abgepackt und gamma-bestrahlt (25kGy).
Die Vorrichtungen können direkt im Innern eines Trokar von 3 mm Durchmesser und einer Länge von 10 cm nach dem in den 5 bis 10 gezeigten Verlauf benutzt werden.
Bevor die Effektivität dieser Einsätze im Sinus maxilaris, zum Beispiel bei chronischer Okklusion der Nase, getestet wird, wird die Abgabe in vitro und in vivo an einem geeigneten Modell überprüft, um die Gebrauchsdauer des Einsatzes vorherzusagen.
In vitro, die Abgabe wird durch die Dosis des Wirkstoffes in HPLC in einer isotonischen Umgebung verfolgt, in die der Einsatz eingetaucht wird. Die 17, 18 und 19 geben das Ausbringen in vitro für drei verschiedene Konzentrationen 10, 15 beziehungsweise 20% des Wirkstoffes wieder.
In vivo, eine Modellratte wird benutzt. Der Einsatz wird entweder subkutan oder intraperitonal verabreicht und die Abgabe über einen Monat wird zu festgelegten Zeiten nach dem Töten der Tiere grob durch Entnahme und Bestimmen der Restmenge des Wirkstoffes im Einsatz ermittelt. Die 20, 21 und 22 geben die Resultate dieser in vivo Kontrollen für drei Prozentgehalte für subkutane (A) und intraperitoneale (B) Verabreichung wieder.
Beispiel 2:
Transluminales Implantat von Lanreotidacetat, feste Form
Implantate oder Zylinder von 0,75 mm Durchmesser und 30 mm Länge werden hergestellt. Sie enthalten 12,80 mg Lanreotid (BIM2301-4C) für eine Rezeptur aus 90% Lanreotidacetat und 10% Mannitol.
Für eine Charge von 200 Einheiten entsprechend 4,5 g des Feststoffes (Lanreotidacetat-Mannitol) besteht das Verfahren aus folgenden Schritten: Wiegen, Verbinden, Vakuum, Hydratation, Mischen, Extrusion, Trocknung, Anordnen, Bestrahlen.
Der Einwaage entspricht das Volumen der Wasser-Mannitol Lösung zum einen Teil in einer Spritze und des Somatulinacetat-Pulvers in einer anderen Spritze. Dem Verbinden entspricht die Vereinigung der beiden Spritzen durch ein 3-Wege-Kugelventil. Das Vakuum wird dann auf das Wirkstoffpulver beaufschlagt. Die Hydratation wird erhalten, indem das unter Vakuum stehende Puder mit der Mannitol-Lösung in Kontakt gebracht wird. Das Mischen wird durch Hin- und Herbewegen der beiden Spritzenkolben realisiert. Die Extrusion entspricht nach der Kontrolle der Homogenität HPLC der Bereitstellung eines Rohrblatts entlang einer angepassten Linie mit gewünschtem Durchmesser. Diese Extrusion wird ebenfalls durch Bewegen der Spritzenkolben mit einem Motor erhalten. Die Trocknung erfolgt vor oder nach dem Schneiden der Zylinder. Dabei wird Wasser aus der pastenförmigen Mischung verdampft, um einen trockenen Zylinder zu erhalten. Das Anordnen besteht darin, dass der Zylinder in eine Injektionsnadel in einer Vorrichtung mit einem Durchmesser von 1 mm, wie sie in 5 dargestellt wird, eingeführt wird.
Die Bestrahlung für die Sterilisation nach der Verpackung der Vorrichtung wird bei 25 kGy durchgeführt.
Diese Vorrichtung kann lokal injiziert werden, um den Zylinder mit Lanreotid vor oder nach der Angioplastie, wie einem Stent, durch den Kathetherkanal zu deponieren.
Der retardierende Effekt dieser Formulierung wird vorab durch intramuskuläre (i.m.) Deponierung bei Hunden und i.m. und subkutane (s.k.) Deponierung bei Menschen evaluiert.
Die 23 stellt die Resultate der Pharmakokinetik beim Hund eines intra-muskulär verabreichten Feststoffes von 12,8 mg Lanreotid dar.
Die 24 stellt die Resultate einer Kinetik bei subkutaner (A) und intramuskulärer (B) Applikation bei einem gesunden Freiwilligen dar.
Die erhaltenen Resultate erlauben es, einen verlängerten Retardierungseffekt bezüglich einer lokalen Angioplastie mit einer lokal erhöhten Konzentration in Betracht zu ziehen.
Beispiel 3:
Halbfestes Depot von Lanreotidacetat
Lanreotidacetat bildet mit Wasser eine Paste oder einen halbfesten Stoff, welcher retardiert injizierbar ist. Der Verzögerungseffekt wird durch ein Depot direkt zu Beginn der Wirkung erhalten. Dieser Verzögerungseffekt ist als Funktion des Prozentsatzes modulierbar. Die Dauer der Wirkung ist daher direkt proportional zum Abbau oder Eliminierung dieses halb-festen Depots. Man kann daher alle weiteren Wirkstoffe, deren lokale Wirkung gesucht ist, mit dem Lanreotid kombinieren. Die Dauer der Wirkung von dem oder diesen Wirkstoffen kann durch die Pharmakokinetik des Lanreotids alleine evaluiert werden. Dieser Halbfeststoff wird nach einem dem in Beispiel 2 geschilderten ähnlichen Verfahren ohne Mannitol hergestellt. Die Extrusion, die Trocknung und das Anordnen werden durch eine Distribution ersetzt. Für 200 Einheiten zum Beispiel werden 40 g Lanreotidacetat in diesem Fall in Form von mindestens 35 Lanreotidacetat, 65% Wasser für injizierbare Dosen von 40 mg Wirkstoff vorbereitet.
Die Schritte des Herstellungsverfahrens sind das Wiegen, das Verbinden, das Vakuumieren, die Hydratation, das Mischen, die Distribution und die Bestrahlung.
Die Distribution besteht aus dem Auffüllen eines Volumens einer injizierbaren Vorrichtung (11 bis 16) zum Beispiel durch eine rotierbaren Kolben von der Mischungsspritze weg.
Diese halbfeste Formulierung war Gegenstand einer klinischen Untersuchung für die intramuskuläre Applikation bei gesunden Freiwilligen (25). Es wird daher eine lokale Form über einen Monat erhalten. Die Konzentration und die Menge der Paste bestimmen die Dauer und Intensität der lokalen Diffusion.
Beispiel 4:
Vergleich einer 20% Matrixform des Wirkstoffes mit einer 52% Nicht-Matrixform
Man mischt ein sehr gut lösliches Triptorelinsalz mit einem PLGA (75:25) mit einem Molekulargewicht von über 100000 und einer inhärenten Viskosität von 1 dl/g in Chloroform, die nicht eine Hydrolyse durch Massenverlust erleidet und die geeignet ist, eine Matrizenfreisetzung nicht vor einem Monat auszulösen.
Es werden daher Mischungen von 20 Gewichts-% (vor der Perkulierung) und von 52 Gewichts-% des Wirkstoffes in PLGA bereitgestellt. Man extrudiert diese Mischungen in Form von Implantaten, deren Freisetzung in vitro bei 37°C in 10 ml eines physiologischen Serums ohne Schütteln überprüft wird. Die Implantate mit 20% Wirkstoff setzen nur 4% der totalen Dosis an zwei Tagen frei und nur 6,7% während 36 Tagen, bevor der Massenverlust des Polymers einsetzt, der die Freisetzung des Wirkstoffs zwischen T36 und T69 (26) mit sich bringt. Die Implantate mit 52% Wirkstoff setzen 66% der totalen Dosis an zwei Tagen frei und mehr als 90% in einer Woche (27).
Beispiel 5:
Vergleich einer Matrix- und einer Nicht-Matrix-Form mit einem nichtlöslichen Triptorielinsalz (Triptorelinpamoat)
Es werden zwei Formulierungen von Triptorelin und PLGA (50:50) bereitgestellt, die erste mit 40% und die zweite mit 52% des Wirkstoffes. Die Freisetzung dieser beiden Formulierungen wird in einem Modell in vitro verglichen (die schwache Löslichkeit des Wirkstoffes macht ein Volumen zum Eindringen der Suspension von 100ml nötig). Trotz der Unlöslichkeit des Wirkstoffes wird eine Freisetzung des Matrixtyps bei 40% beobachtet (28). Bei 52% (29) ist die Freisetzung schon im Wesentlichen unabhängig von der Matrix. Die Funktionsweise in vitro des Wirkstoffes im Vergleich zu PLGA im Matrix oder Nicht-Matrix-Modus hängt daher nicht von der Löslichkeit seines Salzes ab.
Beispiel 6:
Der makroskopische Unterschied im Aktionsmodus zwischen Matrix und Nicht-Matrix-Formulierungen
Die Matrixzubereitung von Beispiel 4, PLGA 75.25 – Triptorelinacetat (80%–20%) in einer nicht dispergierbaren Form, enthält nach 10 Tagen in einer physiologischen Umgebung in vitro praktisch seinen gesamten Wirkstoff; sie hat eine durchscheinende Form mit einem vergrösserten Durchmesser und einer verkleinerten Länge bezüglich der Zeit 0 (30), was ein Zusammenziehen der PLGA-Matrix beweist.
Die Nicht-Matrixzubereitung PLGA 75.25 – Triptorelinacetat (48%–52%) bei den gleichen Bedingungen ist nach 10 Tagen praktisch vollkommen vom Wirkstoff entleert. Sie ist nicht den Veränderungen des Durchmessers und der Länge unterworfen (31). Der Wirkstoff hat sich daher aus dem Nicht-Matrix-PLGA-Skelett entfernt. Der Wirkstoff ist in diesem Fall von jedem physikochemischen Zwang befreit. Das PLGA bleibt während der Freisetzung des Wirkstoffes unverändert.
Beispiel 7:
Vergleich zwischen einer Nicht-Matrixform (52% Triptorelinacetat) und einer Nicht-Matrixform von 70% bis 80% Triptorelinacetat
Im gleichen in vitro Freisetzungsmodell wie in Beispiel 4 wurden drei Nicht-Matrixformen mit derselben Dosis von 9 mg verglichen. Die Resultate der Freisetzung über einen Tag (32) zeigen die Gleichartigkeit der Funktionsweise dieser der Formulierungen. Der Wert der erreichten Freisetzung ist somit in vitro nicht proportional zur Konzentration. Dies verdeutlicht die Rolle des Wirkstoffes und seiner absoluten Menge für die Funktionsweise der nicht Matrixformen.
Beispiel 8:
Vergleich der Freisetzung in vitro von 52% Nicht-Matrixformen mit einer Dosis von 6 mg und 9 mg
Zwei Formulierungen, die das gleiche PLGA 75:25 benutzen, mit einem PM über 100000 wurden mit einer Konzentration von 52% Triptorelinacetat (AT) hergestellt. Diese zwei Formulierung wurden in vitro kontrolliert, die erst mit einer Dosis von 9 mg (9 mg 52% AT) und die zweite mit einer Dosis von 6 mg (6 mg 52% AT). Die Resultate (33) zeigen einen kinetischen Unterschied bei der Freisetzung, verbunden mit dem Unterschied der Dosis des Wirkstoffes.
Beispiel 9:
Vergleich der Matrixformen mit 52%, 70% und 80% Wirkstoff (Triptorelinacetat) für ein in vivo Experiment an der Ratte
Zwei Chargen Implantate mit 52% Wirkstoff, eine Charge mit 70% Wirkstoff und eine Charge mit 80% Wirkstoff wurden subkutan in Gruppen von jeweils 12 Ratten injiziert: Aus jeder Gruppe wurden jeweils 4 Tiere am 1., 4. und 19. Tag geopfert. Die Implantate wurden wiedergewonnen und in HPLC dosiert, um die Restmenge des Wirkstoffs zu bestimmen.
Die Resultate von 34 stellen den prozentualen Restanteil des Implantats zwischen dem Tag 0 und dem Tag 19 dar.
Man bemerkt eine offensichtliche Parallelität in der prozentualen Verminderung zwischen den 52%-igen, 70%- igen und 80%-igen Formen.
35 stellt die Entwicklung der Restmenge des reinen Wirkstoffs in mg dar. Man bemerkt, dass im Gegensatz zu den in vitro Experimenten nach 19 Tagen im Durchschnitt eine gleiche und wesentliche Menge des Wirkstoffs in den Implantaten mit 52% und den Implantaten mit 70% und 80% verbleibt.
Vor der Opferung wurden Plasmaproben der Tiere entnommen, um die Resultate mittels einer RAI-Analyse zu überprüfen.
Beispiel 10:
Pharmakokinetische Resultate einer Matrix-Formulierung (20% Wirkstoff) und einer Nicht-Matrix-Formulierung (52% Wirkstoff) am Hund
Die Formulierung mit 20% und 52% Triptorelinacetat wurden i.m. bei zwei Serien mit jeweils sechs Hunden mit einer absoluten Dosis von 3 beziehungsweise 6 mg an reinem Triptorelin injiziert und mit RAI Analysen wurde die Kinetik von Blutplasmaproben sowie die dynamische Wirksamkeit des Wirkstoffs über den Testosterongehalt verfolgt. (36 und 37).
Die Resultate demonstrieren eine Freisetzungsaktivität über mindestens drei Monate in beiden Fällen.
Die Kinetik der 20%-igen Form zeigt ein klassisches Profil (mit Spitze und Wiederanstieg). Die Kinetik der 52%igen Form ist nicht mit der klassischer PLGA Formen vergleichbar, sondern von pseudonullter Ordnung 0 ohne Spitze und ohne Wiederanstieg.
Beispiel 11:
Pharmakokinetische Resultate einer Nicht-Matrix Formulierung mit 70% Wirkstoff am Hund
Eine Formulierung, welche dasselbe PLGA und denselben Wirkstoff benutzt benutzt wie die Formulierung mit 52% Wirkstoff (Beispiel 10), wurde mit 70% und 30% PLGA realisiert.
Diese Formulierung wurde einem Hund i.m. injiziert bei einer absoluten Dosis von 9 mg reinem Triptorelin. Es wurde mit RAI Analysen die Kinetik von Blutplasmaproben (38A) sowie die dynamische Wirksamkeit des Wirkstoffs über den Testosterongehalt (38B) verfolgt.
Die Resultate zeigen eine Aktivität der Freisetzung über mindestens drei Monate wie bei der Form mit 52% Wirkstoff, mit dem einzigen Unterschied eines höheren Freisetzungsniveaus, wenn die absolute Dosis variiert wird.
Die Variation des Anteils zwischen 52% und 70% beeinflusst weder die Dauer noch das Profil und das Niveau der Freisetzung und hängt nur von der total injizierten Dosis ab (39).

Claims

System zur Implantation und Insertion einer festen Formulierung (1, 9) oder halbfesten Formulierung (18) an eine genau definierte Depotstelle des Organismus, so dass sie während einer bestimmten Zeitdauer an der Stelle verbleiben kann, wobei die Formulierung wenigstens einen Wirkstoff enthält und das System: eine erste invasive Vorrichtung (6, 7, 11, 50) umfasst, um zur Depotstelle zu gelangen; und eine sich von der ersten unterscheidende zweite Vorrichtung umfasst, welche einen Teil besitzt, der dazu bestimmt ist, mit festen oder halbfesten Konditionierungsmitteln ins Innere des Körpers des Patienten platziert zu werden, Mittel zur Positionierung bis zur Depotstelle, Mittel zur Injektion oder Insertion in diese Depotstelle, Mittel zum Zurückziehen nach der Injektion oder der Insertion sowie einen auf der äusseren Seite belassenen Teil mit Mitteln zur Aktivierung von Funktionen der Vorrichtung; wobei die zweite Vorrichtung (2, 3, 13, 14) eine derart feine und langgezogene Form aufweist, dass sie in der ersten invasiven Vorrichtung positioniert und von dieser aus aktiviert werden kann, um die feste oder halbfeste Formulierung, die in den Konditionierungsmitteln enthalten ist, an der Stelle zu deponieren.
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Vorrichtung ein Trokar ist.
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Vorrichtung ein Katheter ist.
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Vorrichtung ein Endoskop ist.
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Vorrichtung ein Instrument ist, welches für eine in erster Linie chirurgische Route angepasst ist.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung eine retardierte Formulierung ist.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung eine niedrige Dosis an Wirkstoff im Verhältnis zu der für eine Behandlung über den systemischen Weg gewöhnlichen Dosis des entsprechenden Wirkstoffs enthält.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung eine feine und langgezogene Form, insbesondere eine zylindrische Form aufweist.
System nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung einen Durchmesser zwischen 0,1 und 2 bis 3 mm aufweist.
System nach einem der Ansprüche 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung ein Mindestverhältnis Länge/Durchmesser von 10 aufweist.
System nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung natürlicherweise fest ist und, indem es in der Vorrichtung vorgespannt ist, deformiert werden kann, um in situ ihre Form anzunehmen.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung in den Konditionierungsmitteln vorgespannt ist und eine nicht-geradlinige Form aufweist, wenn es in ihrer Depotstelle platziert ist.
System nach einem der Ansprüche 6 bis 12, in welchem die Länge und der Durchmesser der Formulierung so gewählt sind, um ihre Eliminierung oder ihre Verschiebung zu vermeiden.
System nach einem der Ansprüche 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung und der Wirkstoff, welchen diese enthält, so gewählt sind, dass die Abgabe des Wirkstoffs in den Sekretionen einer Schleimhaut einer Körperhöhle stattfindet.
System nach Anspruch 14, in welchem die Körperhöhle oder Schleimhaut eine Körperhöhle oder Schleimhaut des Gesichts- oder des ORL-Bereichs ist.
System nach Anspruch 14, in der die Schleimhaut eine tracheo-pulmonale Schleimhaut ist.
System nach Anspruch 14, in der die Schleimhaut die bukkal-oesophageale Schleimhaut ist.
System nach einem der Ansprüche 14 bis 17, in welcher die Formulierung angeordnet ist, um an der Oberfläche der besagten Schleimhaut in einer Art platziert zu werden, dass der Wirkstoff durch den Schleim transportiert wird.
System nach einem der Ansprüche 6 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung ein für die Behandlung naso-sinusialer Polypose, allergischer oder nicht-allergischer Nasenschleimhautentzündungen, nicht-infektiöser Mittelohrenentzündungen oder Nasennebenhöhlenentzündungen angepasstes Corticoid enthält.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung einen entzündungshemmenden Wirkstoff enthält.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung eine hohe Konzentration an Wirkstoff im Bereich zwischen 20 und 100% enthält.
System nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch eine Konzentration an Wirkstoff im Bereich zwischen 40 und 100%.
System nach Anspruch 22, gekennzeichnet durch eine Konzentration an Wirkstoff im Bereich zwischen 50 und 100%.
System nach einem der Ansprüche 7 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff an eine copolymere Polylaktidglykolid (PLGA)-Trägersubstanz gebunden ist.
System nach einem der Ansprüche 6 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Wirkstoff auf Basis eines Peptids oder Proteins enthält.
System nach einem der Ansprüche 6 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung eine retardierte Formulierung ist, indem es mindestens einen Wirkstoff und eine bioabbaubare Trägersubstanz aufweist, wobei die Trägersubstanz ein copolymeres Polylaktidglykolid (PLGA) ist, und die Konzentration des Wirkstoffs im Bereich zwischen 40 und 100% liegt.
System nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Wirkstoffs im Bereich zwischen 50 und 100% liegt.
System nach einem der Ansprüche 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung eine feine und langgezogene Form mit einem Durchmesser von höchstens 3 mm aufweist.
System nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung einen Durchmesser von höchstens 2 mm aufweist.
System nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung einen Durchmesser in der Grössenordnung von 0,1 mm aufweist.
System nach einem der Ansprüche 26 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung ein Mindestverhältnis Länge/Durchmesser von 10 aufweist.
System nach einem der Ansprüche 26 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass die feste retardierte Formulierung zur parenteralen Verabreichung eine homogene Mischung eines Wirkstoffs im nicht dispergierten Zustand, welcher eine kontinuierliche Phase bildet, von der wenigstens ein Teil in direktem Kontakt mit der Austauschoberfläche der Formulierung und der äusseren biologischen Umgebung steht, und einer biokompatiblen bioabbaubaren Trägersubstanz enthält, in welcher die Menge an aktivem Mittel höher als 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung vorliegt, und ein von der Zusammensetzung der Trägersubstanz, dem Molekulargewicht der Trägersubstanz oder vom Gewichtsverhältnis Wirkstoff/Trägersubstanz unabhängiges Abgabeprofil aufweist, wobei das Abgabeprofil im Wesentlichen ausschliesslich von der Gesamtmenge des in der Formulierung vorliegenden Wirkstoffs abhängig ist.
System nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass die biokompatible bioabbaubare Trägersubstanz ein Polymer oder Copolymer von Milchsäure und/oder Glykolsäure oder eine Mischung von Polymeren und/oder Copolymeren von Milchsäure und/oder Glykolsäure ist.
System nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass das biokompatible bioabbaubare Polymer ein Copolymer von Milchsäure und Glykolsäure (PLGA) ist.
System nach einem der Ansprüche 32 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass das biokompatible bioabbaubare Polymer ein Copolymer von Milchsäure und Glykolsäure ist, wobei 1 g in 100 ml Chloroform eine intrinsische Viskosität höher als 0,6 dl/g aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 34 oder 35, dadurch gekennzeichnet, dass das Copolymer als Milchsäure und Glykolsäure hydrophil ist.
System nach einem der Ansprüche 32 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass es, wenn es in vitro in eine flüssige physiologische Umgebung freigesetzt wird, im Wesentlichen das gesamte aktive Mittel in wenigstens einer Woche freisetzt und, wenn es in vivo subkutan oder intramuskulär verabreicht wird, eine Abgabe des Wirkstoffs während einer Zeitspanne von wesentlich länger als einer Woche aufzeigt.
System nach einem der Ansprüche 32 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass es eine vollständig homogene Mischung des Wirkstoffs und der Trägersubstanz umfasst.
System nach irgendeinem der Ansprüche 32 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass die Abgabe in einer einzigen Diffusionsphase des Wirkstoffs stattfindet.
System nach irgendeinem der Ansprüche 32 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff wenigstens zu 51 Gew.-%, vorzugsweise wenigstens 60 Gew.-%, bevorzugt wenigstens 70% bis zu 99,999 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung vorliegt, wobei die Trägersubstanz zu weniger als 50 Gew.-%, bevorzugt weniger als 49 Gew.-% und bevorzugter weniger als 30 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung vorliegt.
System nach irgendeinem der Ansprüche 32 bis 40, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein Peptid, ein Peptid-Analoges oder ein Protein ist, insbesondere LHRH oder ein Analoges von LHRH, insbesondere Triptorelin.
System nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Vorrichtung einen maximalen Durchmesser von 3 mm aufweist.
System nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Vorrichtung einen Durchmesser geringer als 2,5 mm aufweist.
System nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Vorrichtung einen Durchmesser von weniger als 2 mm aufweist.
System nach irgendeinem der Ansprüche 6 bis 44, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung einen Wirkstoff zur lokalen Wirkung umfasst.
System nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung Dexamethason in einer Konzentration im Bereich zwischen 10 und 20% enthält.