WO2006000272A2 - Vorrichtung zur gezielten freisetzung von stoffen in einem hohlraum - Google Patents

Vorrichtung zur gezielten freisetzung von stoffen in einem hohlraum Download PDF

Info

Publication number
WO2006000272A2
WO2006000272A2 PCT/EP2005/004439 EP2005004439W WO2006000272A2 WO 2006000272 A2 WO2006000272 A2 WO 2006000272A2 EP 2005004439 W EP2005004439 W EP 2005004439W WO 2006000272 A2 WO2006000272 A2 WO 2006000272A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
vorhe
rigen
releasing substances
substances
cavity
Prior art date
Application number
PCT/EP2005/004439
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2006000272A3 (de
Inventor
Christian Von Falkenhausen
Original Assignee
Raumedic Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Raumedic Ag filed Critical Raumedic Ag
Publication of WO2006000272A2 publication Critical patent/WO2006000272A2/de
Publication of WO2006000272A3 publication Critical patent/WO2006000272A3/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus

Definitions

  • the present invention relates to a device for the targeted release of substances in a cavity.
  • the device according to the invention is designed such that it can be selectively introduced into the cavity, at the same time a secure and long-lasting dwell in the desired cavity is achieved.
  • the present invention provides pharmaceutical compositions comprising this device.
  • production and use methods are claimed.
  • the aim of a therapy by means of pharmaceutical active ingredients is always the provision of a systemic drug concentration that is above the therapeutic threshold. Since all active ingredients are subject to permanent degradation, the active ingredient concentration generally decreases exponentially with the passage of time, more rarely this degradation occurs linearly. To stay above the therapeutic threshold throughout the treatment regimen, the initial concentration in the blood must be many times greater than minimally required. Therefore, even the dose administered orally must be a multiple of the actually effective dose. Often, however, these very high ur- concentrations are responsible for the sometimes considerable side effects of active substances.
  • TDS transdermal systems
  • the active ingredient is delivered via an active substance-loaded patch via the skin at a substantially constant rate.
  • This also makes the active ingredient rapidly available systemically and remains largely constant over the application time.
  • Disadvantage of this dosage form is that through the skin passage only small molecules with a defined distribution coefficient for this route of application come into question. Especially hydrophilic but also particularly lipophilic substances are excreted for this application.
  • a long-lasting covering of possibly larger skin areas also leads to skin irritation by the adhesive component of the plaster systems.
  • An ideal dosage form thus fulfills the following tasks: Oral administration with constant release of active ingredient at a fixed site.
  • GRS gastro-retentive systems
  • Magenper- ristaltik Such drug forms are known in principle as gastro-retentive systems, hereinafter referred to as GRS, ie systems that dwell in the stomach and are not further promoted by the Magenper- ristaltik.
  • GRS gastro-retentive systems
  • Such a system is then able to constantly deliver active substance "at the highest point" of the digestive system In this way, the delivery dose can be adjusted such that the therapeutic threshold is just exceeded, and thus no concentration peaks occur.
  • Another advantage of such a system is the medication of intestinal disorders, which are difficult to treat, since usually the active substance is transported too fast by the stomach peristalsis.
  • Floating drug forms are, for example, those which have a high proportion of lipophilic substances with low density (DE 26 11 041).
  • the inclusion of air bubbles in the drug form has also been described, which thereby provide the above-mentioned properties and should therefore act as a sustained-release tablet (EP-A 0 297 978, DE-A 38 03 482).
  • gas-generating substances or mixtures such as, for example, CO 2 -producing effervescent mixtures
  • gas-forming system are also designed bulky, so that in addition the passage should be prevented.
  • Systems as disclosed in DE 198 00 523, DE 44 19 818, EP 0 307 904, US Pat. No. 4,207,890, US Pat. No. 4,996,058 are characterized by a collapsed bag in which a gas-forming substance is accommodated, which upon ingress of water and / or gastric juice or by body heat usually forms CO 2 .
  • the collapsed bag is expanded and thus floats on the stomach contents.
  • the release of the drug is carried out differently in these cases, and often the problem is that the drug release can not be controlled well by the ingress of water.
  • Dosage forms that are retained in the stomach due to their size or bulkiness have also been known for some time. This can be achieved, for example, by generating a gas phase after contact with aqueous liquid in the device (US Pat. No. 4,996,058), but also by swelling hydrophilic components in gastric juice (EP 0425 154, US Pat. No. 5,147,646, EP 0310 326, US Pat 207 890, US 4 434 153). Disadvantage of these systems is their low rigidity or strength. The gastric peristalsis is easily able to compress these systems in such a way that a pyorrhoea massage takes place. Another alternative is represented by systems which are purely bulky in shape and therefore offer passage through the pylorus.
  • Such systems are compressed and administered eg in capsules. After disintegration of the coating, restoring forces or the swelling pressure of hydrophilic components cause the bulky structures to reform back (US Pat. No. 4,735,804, EP 0 202 159, US Pat. No. 5,002,772, EP-A 0 415 671).
  • Rigid, mechanically expanding systems are generally permanently locked and therefore can not be used in the human field. Moreover, there is the risk of gastric obstruction.
  • the object is achieved in a general form by a device for the controlled release of substances - in particular pharmaceutical active substances - in a body cavity. ment, in particular in the stomach, wherein the device is capable of a controlled unfolding, so that the device after deployment partially ausklei ⁇ det the inside of the cavity, ie that the device rests after unfolding as far as possible on the inside of the Kor ⁇ push cavity.
  • body is intended to mean any arbitrary three-dimensional body, and under body cavity to mean any arbitrarily shaped cavity in this three-dimensional body.
  • the invention relates in particular to bodies of living beings such as animals and humans, as well as to plants. However, this includes the application of the invention to cavities of non-living bodies, such as any kind of containers or pipes or the like. not from.
  • the deployable device according to the invention is initially in collapsed or compressed form, form 1, prior to application into the body cavity.
  • this allows a targeted introduction of the device into the desired cavity, for example an oral administration for the passage of the device into the stomach.
  • After application i. Reaching the desired body cavity unfolds the device so that form 2 is pronounced.
  • the volume encompassed by Form 2 is generally larger than the volume enclosed by Form 1.
  • the enclosed volume, i. the maximum extent of form 2 is preferably greater than the extent of the body cavity.
  • the device sets in the form of 2 to the inner wall of the body cavity.
  • the aim of the deployment of the device is thus a partial lining of the inside of the desired body cavity.
  • the device according to the invention is therefore particularly suitable as a carrier for the targeted application or introduction of active substances into a desired body cavity.
  • Examples of this application are pharmaceutical compositions comprising the device according to the invention as a carrier for active ingredients.
  • active ingredients can then be released in a targeted body cavity in a targeted and safe manner, for example in the stomach. Da ⁇ by the fact that the device according to the invention applies after reaching the desired Applikati ⁇ onsortes by folding to the inner wall, continue to ensure a safe stay.
  • the use of the device according to the invention is not restricted to dosage forms which are intended to remain in the stomach.
  • Alternative application sites are other cavities in human or animal bodies in which a targeted and sustained release of active ingredients is desired ge.
  • the use of the device according to the invention is not limited to the body cavities of living things. Even in other systems with cavities, an active substance release at a desired location is frequently required.
  • the device according to the invention can also serve to release active substances in piping systems at a certain point, for example in order to prevent the formation of biological slime in service water systems or also to reduce calcifications / incrustations and / or to prevent their formation. Even with such use, it must be ensured that the active ingredient is safely and permanently released at a desired location in the pipeline system, without having to use e.g. the carrier or the depot of the active substance is washed away by the flow in the pipe system.
  • the device according to the invention ensures that the desired active substance is released over a sufficiently long period at the selected site of use, since the device according to the invention unfolds at the desired site of application and abuts against the inner wall of the tube, so that it passes through the Flow in the pipe is not removed.
  • the device according to the invention unfolds at the desired site of application and abuts against the inner wall of the tube, so that it passes through the Flow in the pipe is not removed.
  • the shape in which the device according to the invention is present after unfolding (Form 2) is not critical, as long as it is ensured that this shape is applied to the inner wall of the mold. wished Korpushhöhlung rests, so that the remaining at the desired location is secured.
  • the shape of the unfolded device may be pronounced as a simple strand, which rests ordered or disordered on the body cavity, as well as a spiral shape or an ordered or disorderly networked structure as a form of expression of the device can be effective.
  • Conceivable are all suitable forms that line any hollow body from the inside partially or largely.
  • helical or networked structures are preferred.
  • the device according to the invention can be configured as follows. For body cavities of non-living bodies, almost complete coverage of the inner wall may be desired, which often also improves adhesion. On the other hand, in body cavities of living organisms, almost complete coverage is often undesirable, since this can hinder metabolic functions or cause irritations (irritations). In such areas of use, an embodiment of the device according to the invention is therefore preferred by which, when unfolded, the inner surface of the body cavity is lined to less than 20%, preferably less than 10%, particularly preferably less than 5%.
  • a further advantage of the present invention is that the unfolded device keeps the inner lumen of the body free. In this way - in an application in the stomach - the promotion of chyme no resistance is opposed, whereby the forces acting on the device conveying forces are minimal. The same applies to the above-described application in piping systems. A forwarding of the device from the Zielhöhlung out is thus largely excluded.
  • a further advantage of the invention is that the device of the peristaltic movement of the body cavity - for example of the stomach - can yield due to the presence of the most extensively flexible structure. This also prevents a further promotion of the device. This ensures that the system lingers in the cork cavity for the desired period of time.
  • the device serves as a carrier system for substances that are to be delivered to the body, or in the body cavity.
  • the device serves as GRS for the systemic or local application of active substances.
  • Another application in the medical-pharmaceutical field relates to the application in body cavities outside of a human or animal body.
  • use of the device according to the invention is also possible in particular in infusion systems, cannulas or the like. possible to specifically release active substances in these systems, for example, to increase hygiene or for disinfection purposes.
  • a use deviating from the medical application relates to the use of the invention in the field of pipe hygiene, which has already been described in principle above.
  • the expandable structure anchors in the sink drain pipe and releases there, for example, active substances for killing vermin (silver fish), the sewage flow simultaneously being ensured.
  • vermin vermin
  • Such applications can be used with similar tasks also in larger pipelines.
  • Form 1 The shape of the device according to the invention prior to unfolding (Form 1) is also not critical, as long as this shape is sufficiently small, so that a trouble-free transport into the desired body cavity is possible.
  • the forms and techniques are conceivable, which are described in the prior art for expanding floating or bulky systems. However, this form will essentially be determined by the type of introduction into the desired body cavity and by production-related requirements.
  • the basic shape of the device ie the shape (like the cross-section of a single strand), which is present in both Form 1 and Form 2, is not critical. Possible, based on the cross section of a single strand (the unfolded state a spiral or also a networked structure, in the presence of many strands, form), are a PHn ⁇ wandiger largely rectangular strand or square, rectangular or largely round configurations. In the context of a device, different forms can be used. The individual dimensions can be carried out from 1 .mu.m to 3 cm, advantageously from 50 .mu.m to 1 cm, particularly advantageously from 200 .mu.m to 5 mm. Furthermore, the embodiment is advantageous as microfibers.
  • Conceivable forms are thus knitted fabrics of thin-walled, rectangular strands, which after unfolding are in spiral or net shape, which bear against the inner wall of the desired body cavity. Further embodiments are clear to the person skilled in the art.
  • Form 1 in Form 2 in the device according to the invention can be solved differently.
  • Form 2 of the device is fixed under tension in Form 1.
  • the form 1 of the structure can be executed in orderly or disordered form.
  • the fixation of Form 1 by means of an envelope e.g. be realized by a capsule, or even by the Ein ⁇ bedding in a mass, such as a gel or a fat or in the form of a tablet, or a dragee or a suppository.
  • the embedding can also largely be dispensed with, the first shape of the structure being autostable before application. Triggered by the action of an external factor, e.g. by temperature or pH or light, the structure can go into its second form. Materials with the property of adopting two stable forms, wherein one form can be converted into the second form by an external influence, are known to those skilled in the art and are referred to as shape memory materials. These may be metals but in particular also polymers, such as e.g. Polylactides or polyglycosides or polyurethanes which have the corresponding properties.
  • Factors that trigger a shape recovery the possibility to moisture, temperature (- 50 0 C to 200 0 C, preferably 0 0 C to 5O 0 C, particularly advantageously 30 0 C to 45 ° C), light vor ⁇ geous in the wavelength range between 200 and 800 nm, particularly advantageous between 250 and 500 nm, or the presence of ions, in particular biologically relevant ions such as hydronium ions, calcium, sodium or magnesium ions.
  • a range of 1 to 13 is used, particularly advantageously between 1 and 8, very particularly advantageously from 1, 2 to 4.
  • the selection of the material for the device according to the invention takes place taking into account the desired body cavity, in which the device is to be introduced.
  • Devices for use in the medical-pharmaceutical sector must be physiologically compatible and are generally also designed so that they degrade after some time. Here, too, it is important that the degradation products are physiologically harmless. With regard to the use of devices in pipelines o.a. If these requirements are less stringent, in some cases a very long shelf life will be desirable for such an application. However, those skilled in the art will be able to find suitable materials for a desired application.
  • the materials used may be metals or metal alloys, but in particular plastics, wherein advantageously thermoplastic elastomers (TPE) can be used.
  • TPE thermoplastic elastomers
  • the systems generally consist of a composite of at least two materials of different glass transition temperatures of the hard segment and the Wennseg ⁇ Mentes / soft segment.
  • the permanent shape of the materials results from melting above the temperature of the hard segment and subsequent cooling below the temperature of the hard segment, but above the transition temperature of the switching segment / soft segment.
  • the polymer is now brought into its temporary form (deformation), the can be fixed by cooling below the transition temperature of the switching segment / Weichseg ⁇ Mentes.
  • the process of programming whereby temperature is to be used as an external trigger, takes place as follows: If the temperature is higher than the transition temperature of the switching segment, then these segments are flexible and the polymer can be elastically deformed. The temporary shape is fixed by cooling below the transition temperature of the switching segments. When the polymer is heated again, the permanent, original shape is restored.
  • biodegradable and / or biocompatible polymers such as polylactate or polyglycosides.
  • biocompatible polymers such as polylactate or polyglycosides.
  • such systems are built up in particular by the synthesis of macrodiols from the monomers such as L 1 L-dilactide, diglycolide, p-dioxanone, e-caprolactone, g-butyrolactone.
  • water-soluble or substantially water-soluble polymers such as modified celluloses (hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), sodium carboxymethylcellulose (NaCMC)), and modified starches or polysaccharides as well as other water-soluble polymers such as polyvinyl alcohol (PVA) be used advantageously.
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • NaCMC sodium carboxymethylcellulose
  • PVA polyvinyl alcohol
  • suitable materials it being possible for the materials used to be used in different extrudate sections and / or as a mixture, dispersed or dissolved.
  • the material may contain further constituents such as plasticizers, dyes, fillers and stabilizers.
  • plasticizers such as acrylic acid, styrene, styrene, styrene, styrene, styrene, styrene, styrene, styrene, styrene, styrene, styrene, sulfate, sulfate, sulfate, sulfate, sulfate, sulfate, sulfate, styrene, styrene, styrene, styrene, styrene, styrene, styrene, styrene, styrene, styrene, styrene, styrene, styrene, styrene, st
  • Polymeric constituents may include: polyvinyl alcohol (PVA), cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), sodium carboxymethylcellulose (NaCMC), methylcellulose (MC), hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropyl-ethylcellulose (HPEC), starch and the like Derivatives, gelatins, polyvinylpyrrolidone (PVP), Gum arabic, pullulan, or acrylates.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC sodium carboxymethylcellulose
  • MC methylcellulose
  • HEC hydroxyethylcellulose
  • HPEC hydroxypropyl-ethylcellulose
  • auxiliaries may be present: fillers such as silicon dioxide (SiO 2 ), dyes such as chiolin yellow or titanium dioxide (TiO 2 ), disintegrants or wicking agents such as Aerosil, emulsifiers such as Tween, Brij, plasticizers such as polyethylene glycol (PEG) , Propanediol or glycerol, Konser ⁇ Anlagenungsstoff such as sorbic acid or its salts.
  • fillers such as silicon dioxide (SiO 2 ), dyes such as chiolin yellow or titanium dioxide (TiO 2 ), disintegrants or wicking agents such as Aerosil, emulsifiers such as Tween, Brij, plasticizers such as polyethylene glycol (PEG) , Propanediol or glycerol, Konser ⁇ Anlagenungsstoff such as sorbic acid or its salts.
  • the device according to the invention can show the following structure.
  • a desired device is formed from one of the above-mentioned materials, for example in the form of a strand comprising the desired active ingredient, in addition to the principal material of the device which serves as a carrier for the active substance.
  • the use of different polymers or polymer blends in the simple structure described above or in various layers of a strand mög ⁇ Lich which is referred to as a laminate structure.
  • the last-mentioned laminate structure is advantageous in many fields of application since it allows the properties of the device to be modified in a targeted and simple manner.
  • the rate of release of active ingredient from the device, the degradation properties of the device or also the adsorption properties and thus the compatibility of the device in a physiological environment can be adjusted in a targeted manner.
  • An embodiment of the invention is designed as a laminate, wherein at least one of the layers can be carried out as far as possible without active substance, at least one further layer contains at least one active ingredient.
  • at least one of the layers can be carried out as far as possible without active substance, at least one further layer contains at least one active ingredient.
  • an excessively high local concentration of the active substance on the tissue side is thereby avoided.
  • the tissue-side is carried out as far as possible without active ingredient.
  • 1 to 10 layers are used, particularly advantageously 2 to 7, particularly advantageously 2 to 4 layers.
  • the different layers can take on different functions to ensure a controlled release of active ingredients.
  • a first layer Rapid release of active ingredient to provide by a second layer, a constant release over a longer period of time and by a third layer of active ingredient directly to the tissue of the application Ge organ, eg deliver the stomach.
  • the temporally staggered delivery of different active substances is possible by means of a layer structure of this type if they are present in different layers which release the respective active substance only after the previous layer has released the active substance used there.
  • Another alternative is the use of layers of substances that accelerate the degradation of the device. Thus, after complete release of the active ingredient, it can then be achieved that these substances specifically facilitate rapid degradation of the device, which minimizes irritation of the affected body cavity.
  • a multi-layered structure also allows the introduction of color-coded layers, which helps to identify the product and recognize it when applied to the patient. This prevents accidental ingestion by patients and overall increases patient compliance.
  • the active ingredient to be dispensed according to the invention to the cavity can be introduced into the device according to the invention in a manner known in principle.
  • the active ingredient may be dissolved, incorporated as a dispersion or suspension in the material used.
  • the active ingredient is bound or adhered superficially to the carrier structure represented by the structure.
  • the active substance can be present, for example, nanoparticulate or embedded in nanoparticles.
  • the release of active ingredients can take place as a diffusion from a largely insoluble matrix and / or by decomposition of the active ingredient-containing layer.
  • the degradation of a layer can take place over several hours, for example 2 to 24 hours, advantageously 5 to 24 hours, particularly advantageously 10 to 24 hours, or several days, for example 1 to 30 days, advantageously 1 to 7 days, particularly advantageously 1 to 3 d, need.
  • degradation times of several months can be set, or systems which are largely non-degradable can be provided.
  • Different layers may advantageously have different disintegration times.
  • the active ingredient is housed in a separate dispensing system, which is connected to the deployable structure in suitable form.
  • Conceivable here are forms such as tablets, capsules, dragees or other known in the art drug carrier systems.
  • the anchoring of the entire system is provided by the device according to the invention, the release of active ingredient by the separate delivery system.
  • the active substances which can be used for the application in the device according to the invention basically comprise all orally administrable active substances, those which are also administered in tablets, capsules or dragees.
  • all active ingredients of the following main groups can be used: weight-loss agents / anti-acid agents, acidotherapeutic agents, anti-hypoximics, analgesics / antirheumatics, anthelmintics, antiallergics, antianemics, antiarrhythmics, antibiotics / antiinfectives, antidementia drugs (antidotes), antidiabetics, antidotes, Antiemetics / anti- vertiginosa, antiepileptics, antihaemorrhagics (antifibrinolytic and other hemostatic agents), antihypertensives, antihypoglycemics, antihypotonics, anticoagulants, antifungals, antiphlogistics, antitussives, arteriosclerotic agents, beta receptors, calcium channel blockers, inhibitors of the renin-angiotensin system, broncholytics / antiasthmatics , Cholagogues and biliary tract
  • diagnostic agents such as contrast agents or markers is possible if a long-lasting release of such substances for examination and diagnostic purposes is desired by the device according to the invention.
  • the deployable component can be produced by extrusion or coextrusion or punching or cutting out of web-shaped precursors.
  • the skilled person can fall back on the knowledge of the prior art.
  • the production methods described in connection with the expandable pharmaceutical forms are in principle also suitable for the production of the device according to the invention. The same also applies to the packaging, the fixation of Form 1 and the introduction of active ingredients or excipients.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heating, Cooling, Or Curing Plastics Or The Like In General (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung stellt eine Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in der Höhlung eines Korpus zur Verfügung, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Vorrichtung in der Korpushöhlung entfaltet und dass die Vorrichtung nach Entfaltung die Innenseite der Höhlung teilweise auskleidet.

Description

Vorrichtung zur gezielten Freisetzung von Stoffen in einem Hohlraum
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur gezielten Freisetzung von Stoffen in einem Hohlraum. Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist dabei derart ausgestaltet, dass sie gezielt in den Hohlraum eingebracht werden kann, wobei gleichzeitig ein sicheres und langanhaltendes Verweilen im gewünschten Hohlraum erreicht wird. Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Präparate zur Verfügung, die diese Vorrichtung umfassen. Darüber hinaus werden Herstellungs- und Verwendungsverfahren beansprucht.
Technologischer Hintergrund
Die meisten pharmazeutische Wirkstoffe werden oral mittels Tabletten, Dragees oder Kap¬ seln verabreicht. Diese perorale Applikationsroute erfüllt hierbei die Funktion der einfachen Aufnahme von Wirkstoffen analog der Nahrungsaufnahme und ist damit intuitiv mit den geringsten Widerständen behaftet. Dieser Form der Wirkstoffgabe eigen ist allerdings auch eine Reihe erheblicher Nachteile, die gerade durch die orale Applikation bedingt sind. Durch die Gabe einer Tablette, Kapsel etc. wird der Wirkstoff in der Regel im Magen bzw. in den folgenden Darmabschnitten gezielt freigesetzt. Dieser passiert die Schleimhaut, wird zunächst über die Leber geführt und wird schließlich im Blut verfügbar. In der Leber unter¬ liegen die meisten Wirkstoffe starken Abbaureaktionen wodurch ein Großteil der aufge¬ nommenen Wirkstoffmoleküle zentral nicht verfügbar wird. Dieser Effekt wird auch „First pass effekt" bezeichnet.
Ziel einer Therapie mittels pharmazeutischer Wirkstoffe ist dabei immer die Bereitstellung einer systemischen Wirkstoffkonzentration, die über der therapeutischen Schwelle liegt. Da alle Wirkstoffe einem permanenten Abbau unterliegen, fällt die Wirkstoffkonzentration in der Regel exponentiell mit dem Verlauf der Zeit ab, seltener geschieht dieser Abbau linear. Um über den gesamten Zeitraum des Behandlungsschemas über der therapeutischen Schwelle zu bleiben, muss die ursprüngliche Konzentration im Blut um ein vielfaches höher sein, als minimal erforderlich. Daher muss auch die oral applizierte Dosis ein Vielfaches der eigentlich wirksamen Dosis betragen. Häufig sind nun aber gerade diese hohen ur- sprünglichen Konzentrationen für die zum Teil erheblichen Nebenwirkungen von Wirkstof¬ fen verantwortlich.
Verschiedene Formen der Retardierung der Wirkstoffabgabe lösen dieses Problem nur unzureichend, da sie die grundsätzliche Freisetzungskinetik nur abflachen.
Ein Weg, dieser Problematik entgegen zu wirken, besteht nun darin, den Wirkstoff mittels einer Dauertropfinfusion konstant direkt an den Kreislauf abzugeben. Hier kann gezielt die minimal erforderliche Dosis eingestellt werden, ohne dass zeitlich begrenzt hohe Wirkstoff¬ konzentrationen auftreten (Wirkstoffpeaks), die für Nebenwirkungen verantwortlich sind. Diese Lösung ist allerdings nur stationär versorgten Patienten vorbehalten und stellt keine Alltagslösung dar.
Eine andere Variante ist die Applikation mittels transdermaler Systeme (TDS, TTS). Hierbei wird der Wirkstoff über ein Wirkstoff beladenes Pflaster über die Haut mit weitgehend kon¬ stanter Rate abgegeben. Auch hierdurch wird der Wirkstoff schnell systemisch verfügbar und bleibt über die Applikationszeit weitgehend auf konstantem Niveau. Nachteil dieser Darreichungsform ist allerdings, dass durch die Hautpassage nur kleine Moleküle mit einem definiertem Verteilungskoeffizienten für diese Applikationsroute in Frage kommen. Beson¬ ders hydrophile aber auch besonders lipophile Substanzen scheiden für diese Anwendung aus. Weiterhin führt aber auch eine langanhaltende Abdeckung von ggf. größeren Haut¬ partien zu Hautreizungen durch die Klebkomponente der Pflastersysteme.
Eine ideale Arzneiform erfüllt damit folgende Aufgaben: Orale Darreichung bei konstanter Wirkstoffabgabe an fixierter Stelle.
Stand der Technik
Derartige Arzneiformen sind prinzipiell als Gastro-retentive Systeme bekannt, im Folgenden als GRS bezeichnet, d.h. Systeme, die im Magen verweilen und nicht durch die Magenpe- ristaltik weitergefördert werden. Ein derartiges System ist dann in der Lage „an höchster Stelle" des Verdauungssystems konstant Wirkstoff abzugeben. Auf diese Weise kann die Abgabedosis derart eingestellt werden, dass die therapeutische Schwelle gerade überschritten ist, und somit keine Kon¬ zentrationsspitzen auftreten. Ein weiterer Vorteil eines derartigen Systems ist die Medikation von Darmleiden, die nur schwer zu therapieren sind, da in der Regel der Wirkstoff auch hier durch die Magenperis- taltik zu schnell weitertransportiert wird.
Bisher sind unterschiedliche Konzepte einer im Magen verweilenden Darreichungsform bekannt. Beschrieben werden eine Reihe flotierender (aufschwimmender) Systeme, die als im Magen vorliegender Körper eine geringere Dichte aufweisen als der Mageninhalt. Diese Systeme sollen dabei auf dem Mageninhalt schwimmen und hierdurch einem verzögerten Weitertransport unterliegen. Flotierende Arzneiformen sind zum Beispiel solche, die einen hohen Anteil lipophiler Substanzen mit geringer Dichte aufweisen (DE 26 11 041). Ebenfalls wurde der Einschluss von Luftblasen in die Arzneiform beschrieben, die hierdurch o.g. Ei¬ genschaften bereitstellen und daher als Retardtablette wirken sollen (EP-A 0 297 978, DE- A 38 03 482). Schließlich lassen sich gaserzeugende Substanzen oder Gemische wie zum Beispiel CO2-erzeugende Brausemischungen in eine umhüllte Arzneiform einarbeiten, was gleichzeitig mit einer Expansion einer solchen Vorrichtung nach der Applikation verbunden ist (US 4 996 058). Zum Teil sind gasbildende System auch sperrig ausgestaltet, so dass hierdurch zusätzlich die Passage unterbunden werden soll. Systeme wie offenbart in DE 198 00 523, DE 44 19 818, EP 0 307 904, US 4 207 890, US 4 996 058 sind gekennzeich¬ net durch einen kollabierten Beutel, in welchem eine gasbildende Substanz untergebracht ist, die bei Zutritt von Wasser und/oder Magensaft oder durch Körperwärme in der Regel CO2 bildet. Hierdurch wird der kollabierte Beutel expandiert und schwimmt somit auf dem Mageninhalt. Die Abgabe des Wirkstoffes ist in diesen Fällen unterschiedlich ausgeführt, wobei häufig das Problem zu erkennen ist, dass die Wirkstofffreisetzung durch den Zutritt von Wasser nicht gut kontrolliert werden kann.
Arzneiformen, die aufgrund ihrer Größe oder Sperrigkeit im Magen zurückgehalten werden, sind ebenfalls seit längerem bekannt. Dies kann zum Beispiel durch die Erzeugung einer Gasphase nach dem Kontakt mit wässriger Flüssigkeit in der Vorrichtung (US 4 996 058), aber auch durch die Quellung hydrophiler Komponenten im Magensaft (EP 0425 154, US 5 147 646, EP 0310 326, US 4 207 890, US 4 434 153) erreicht werden. Nachteil dieser Systeme ist ihre geringe Steifigkeit, bzw. Festigkeit. Die Magenperistaltik ist hier ohne Weiteres in der Lage, diese Systeme derart zu komprimieren, dass eine PyIo- ruspassage erfolgt. Eine weitere Alternative wird durch Systeme dargestellt, die rein sperrig geformt sind und daher der Passage durch den Pylorus Widerstand bieten. Derartige Systeme werden komprimiert und z.B. in Kapseln verabreicht. Nach dem Zerfall der Umhüllung bewirken Rückstellkräfte oder der Quellungsdruck hydrophiler Komponenten das Zurückformen der sperrigen Gebilde (US 4 735 804, EP 0 202 159, US 5 002 772, EP-A 0 415 671).
Alle bisherigen verfügbaren GRS weisen zum Teil erhebliche Mängel und Nachteile auf. Die flotierenden Systeme sind prinzipiell nur in Gegenwart von ausreichend Speisebrei oder Flüssigkeit funktionsfähig. Dabei wird unterschätzt, über welche Zeiträume diese notwendi¬ ge Bedingung durch den Magen aufrecht gehalten werden kann. Selbst flotierende sperrige Systeme, die gemäß der Beschreibung im Stand der Technik auch ohne das Vorhanden¬ sein von Speisebrei funktionsfähig sein sollen, unterliegen den starken Peristaltikkräften des Magens. Diese Kontraktionen sind in der Regel in der Lage, selbst großvolumige Kör¬ per durch den Pylorus zu pressen.
Starre, mechanisch expandierende System dagegen sind in der Regel dauerhaft verwei¬ lend und daher im Humanbereich nicht verwendbar. Darüber hinaus existiert hier das Risi¬ ko eines Magenverschlusses.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung
Ausgehend von den oben geschilderten Problemen ist es also die Aufgabe der vorliegen¬ den Erfindung, eine gastroretentive Darreichungsform zu schaffen, die unabhängig von der Gegenwart von ausreichendem Speisebrei bzw. Flüssigkeit und unabhängig von der räum¬ lichen Ausrichtung in der Lage ist, über den gewünschten Applikationszeitraum eine sichere Retention der Darreichungsform im gewünschten Organ, insbesondere im Magen bereitzu¬ stellen. Gleichzeitig sollen aber Komplikationen, wie die oben beschriebene Gefahr eines Magenverschlusses, so weit wie möglich vermieden werden.
Kurze Beschreibung der vorliegenden Erfindung
Die Aufgabe wird in allgemeiner Form gelöst durch eine Vorrichtung zur kontrollierten Frei¬ setzung von Stoffen - insbesondere pharmazeutischen Wirkstoffen - in einer Korpushöh- lung, insbesondere im Magen, wobei die Vorrichtung zu einer gesteuerten Entfaltung fähig ist, so dass die Vorrichtung nach Entfaltung die Innenseite der Höhlung teilweise ausklei¬ det, d.h. dass die Vorrichtung nach Entfaltung weitestgehend an der Innenseite der Kor¬ pushöhlung anliegt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Unter Korpus soll im Rahmen der vorliegenden Erfindung jeder beliebige dreidimensionale Körper verstanden werden, unter Korpushöhlung jede beliebig geformte Höhlung in diesem dreidimensionalen Körper. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf Körper von Lebe¬ wesen wie Tiere und Menschen, genauso wie auf Pflanzen. Dies schließt aber die Anwen¬ dung der Erfindung auf Höhlungen nicht lebender Körper, wie jedweder Art von Behältern oder Rohren o.a. nicht aus.
Die erfindungsgemäße entfaltbare Vorrichtung liegt vor Applikation in die Korpushöhlung zunächst in kollabierter oder komprimierter Form, Form 1 vor. Diese erlaubt insbesondere eine gezielte Einführung der Vorrichtung in die gewünschte Höhlung, beispielsweise eine orale Gabe zur Passage der Vorrichtung in den Magen. Nach Applikation, d.h. Erreichen der gewünschten Korpushöhlung entfaltet sich die Vorrichtung, so dass Form 2 ausgeprägt wird. Das von Form 2 umfangene Volumen ist dabei im Allgemeinen größer als das von Form 1 umfangene Volumen. Das umfangene Volumen, d.h. die maximale Ausdehnung von Form 2 ist dabei bevorzugt größer als die Ausdehnung des Korpushöhlung. Hierdurch legt sich die Vorrichtung in Form 2 an die Innenwandung der Korpushöhlung an. Ziel der Entfaltung der Vorrichtung ist damit eine teilweisen Auskleidung der Innenseite der ge¬ wünschten Korpushöhlung.
Dieser erfindungsgemäßer Effekt sichert den Erfolg der vorliegenden Erfindung. Im Ge¬ gensatz zu den auf dem Mageninhalt aufschwimmenden Systemen muss hier kein unbeab¬ sichtigter Weitertransport aus dem Magen heraus (oder aus einer anderen gewünschten Korpushöhlung heraus) befürchtet werden.
Im Gegensatz zu den rein sperrig ausgestalteten Systemen besteht wiederum weder die Gefahr des ungewünschten Weitertransports noch die Gefahr eines Magenverschlusses (bzw. Verschluss einer anderen gewünschten Korpushöhlung). Die erfindυngsgemäße Vorrichtung eignet sich daher insbesondere als Träger zur gezielten Applikation bzw. Einbringung von Wirkstoffen in eine gewünschte Korpushöhlung. Beispiele dieser Anwendung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäße Vorrichtung als Träger für Wirkstoffe umfassen. Damit lassen sich Wirkstoffe dann gezielt und sicher in einer gewünschten Korpushöhlung freisetzen, beispielsweise im Magen. Da¬ durch, dass die erfindungsgemäße Vorrichtung nach Erreichen des gewünschten Applikati¬ onsortes sich durch Auffaltung an die Innenwandung anlegt, ist weiterhin ein sicheres Verbleiben zu gewährleisten. Im pharmazeutischen Bereich ist der Einsatz der erfindungs¬ gemäßen Vorrichtung aber nicht auf Darreichungsformen beschränkt, die im Magen verbleiben sollen. Alternative Applikationsorte sind andere Hohlräume in menschlichen oder tierischen Körpern, in denen eine gezielte und dauerhafte Freisetzung von Wirkstoffen ge¬ wünscht ist.
Aber der Einsatz der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist nicht auf Korpushohlräume von Lebewesen beschränkt. Auch in anderen Systemen mit Hohlräumen ist häufig eine Wirk¬ stofffreisetzung an einer gewünschten Stelle erforderlich. So kann die erfindungsgemäße Vorrichtung auch dazu dienen, aktive Substanzen in Rohrsystemen an einer bestimmten Stelle freizusetzen, beispielsweise um die Entstehung von biologischem Schleim in Brauchwasserleitungssystemen zu verhindern oder auch, um Verkalkungen / Verkrustun¬ gen abzubauen und / oder an der Entstehung zu hindern. Auch bei einem derartigen Ein¬ satz muss sichergestellt werden, dass der aktive Wirkstoff sicher und dauerhaft an einer gewünschten Stelle im Rohrleitungssystem freigesetzt wird, ohne dass z.B. der Träger bzw. das Depot des Wirkstoffes durch die Strömung im Rohrsystem weggespült wird. Hier si¬ chert die erfindungsgemäße Vorrichtung, dass die gewünschte aktive Substanz am ausge¬ wählten Einsatzort über eine ausreichend lange Periode freigesetzt wird, da sich die erfin¬ dungsgemäße Vorrichtung am gewünschten Einsatzort entfalten und an die Rohrinnen¬ wandung anlegt, so dass sie durch die Strömung im Rohr nicht entfernt wird. Dem Fach¬ mann werden basierend auf diesem Beispiel weitere Einsatzbereiche für die erfindungsge¬ mäße Vorrichtung klar sein.
Form nach Entfaltung (Form 2)
Die Form, in der die erfindungsgemäße Vorrichtung nach der Entfaltung (Form 2) vorliegt ist nicht kritisch, solange gesichert ist, dass diese Form an der Innenwandung der ge- wünschten Korpushöhlung anliegt, so dass das Verbleiben am gewünschten Ort gesichert ist. Die Form der entfalteten Vorrichtung kann als einfacher Strang ausgeprägt sein, der geordnet oder ungeordnet an der Korpushöhlung anliegt, ebenso kann eine Spiralform oder ein geordnet oder ungeordnet vernetztes Gebilde als Ausprägungsform der Vorrichtung zielführend sein.
Denkbar sind alle geeigneten Formen, die einen beliebigen Hohlkörper von innen teilweise oder weitestgehend auskleiden. Im Hinblick auf die Sicherung des Verbleibens in einer ge¬ wünschten Korpushöhlung, insbesondere wenn starke entgegenwirkende Kräfte (wie Strö¬ mungen in Rohren oder die Magenperistaltik) eine Rolle spielen, sind spiralförmige oder vernetzte Gebilde bevorzugt.
Im Hinblick auf die Fläche der Innenwandung der Korpushöhlung, an die die entfaltete Vor¬ richtung anliegt, kann die erfindungsgemäße Vorrichtung wie folgt ausgestaltet sein. Bei Korpushöhlungen nicht lebender Körper kann eine fast vollständige Bedeckung der Innen¬ wandung gewünscht sein, was häufig auch die Haftung verbessert. Bei Korpushöhlungen lebender Organismen ist dagegen häufig eine annähernd vollständige Bedeckung nicht erwünscht, da dadurch Stoffwechselfunktionen behindert oder Reizungen (Irritationen) auf¬ treten können. In derartigen Einsatzbereichen ist daher eine Ausgestaltung der erfindungs¬ gemäßen Vorrichtung bevorzugt, durch die, im entfalteten Zustand, die Innen-Oberfläche der Korpushöhlung zu weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, besonders bevorzugt weniger als 5% ausgekleidet wird.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die entfaltete Vorrich¬ tung das Innenlumen des Korpus frei hält. Hierdurch wird - bei einer Applikation im Magen - der Förderung von Speisebrei kein Widerstand entgegengesetzt, wodurch die, auf die Vorrichtung wirkenden Förderkräfte minimal sind. Ähnliches gilt auch für die oben be¬ schriebene Applikation in Rohrleitungssystemen. Eine Weiterleitung der Vorrichtung aus der Zielhöhlung heraus ist damit weitestgehend ausgeschlossen.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, dass durch das Anliegen des weitestge¬ hend flexiblen Gebildes die Vorrichtung der Peristaltikbewegung der Korpushöhlung - z.B. des Magens - nachgeben kann. Auch hierdurch wird eine Weiterförderung der Vorrichtung verhindert. Hierdurch wird gewährleistet, dass das System über den gewünschten Zeitraum in der Kor¬ pushöhlung verweilt. Damit dient die Vorrichtung als Trägersystem für Stoffe, die an den Korpus, bzw. in die Korpushöhlung abgegeben werden sollen. Insbesondere dient die Vor¬ richtung als GRS zur systemischen oder lokalen Applikation von Wirkstoffen.
Eine weitere Anwendung im medizinisch-pharmazeutischen Bereich betrifft die Anwendung in Korpushöhlungen außerhalb eines menschlichen oder tierischen Körpers. So ist eine Einsatz der erfindungsgemäßen Vorrichtung insbesondere auch in Infusionssystemen, Ka¬ nülen o.a. möglich, um in diesen Systemen gezielt Wirkstoffe freizusetzen, beispielsweise zur Erhöhung der Hygiene bzw. zu Desinfektionszwecken.
Eine von der medizinische Anwendung abweichende Verwendung bezieht sich auf die Nut¬ zung der Erfindung im Bereich der Rohrhygiene, die bereits oben prinzipiell beschrieben wurde. Hierbei ist insbesondere im Hinblick auf den Haushaltsbereich vorstellbar, dass das expandierbare Gebilde im Waschbeckenabflussrohr verankert und dort beispielsweise Wirkstoffe zum Abtöten von Ungeziefer (Silberfischen) abgibt, wobei der Abwasserfluss gleichzeitig gewährleistet bleibt. Derartige Anwendung können mit ähnlicher Aufgabenstel¬ lung auch in größeren Rohrleitungen Verwendung finden.
Form vor Entfaltung (Form 1)
Die Form der erfindungsgemäßen Vorrichtung vor dem Entfalten (Form 1) ist ebenfalls nicht kritisch, solange diese Form ausreichend klein ist, so dass ein problemloser Transport in die gewünschte Korpushöhlung möglich ist. Prinzipiell sind in diesem Zusammenhang die Formen und Techniken denkbar, die im Stand der Technik für expandierende flotieren- de oder sperrige Systeme beschrieben sind. Diese Form wird aber im wesentlichen durch die Art der Einführung in die gewünschte Korpushöhlung sowie durch produktionstechni¬ sche Anforderungen bestimmt sein.
Prinzipielle Form (Form 1 und 2)
Die Prinzipielle Form der Vorrichtung, d.h. die Form (wie der Querschnitt eines Einzelstran¬ ges), die sowohl in Form 1 als auch in Form 2 vorliegt, ist nicht kritisch. Möglich, bezogen auf den Querschnitt eines Einzelstranges (der im entfalteten Zustand eine Spirale oder auch ein vernetztes Gebilde, beim Vorliegen vieler Stränge, formen kann), sind ein dünn¬ wandiger weitestgehend rechteckiger Strang oder auch quadratische, rechteckige oder weitestgehend runde Ausgestaltungen. Im Rahmen einer Vorrichtung können dabei unter¬ schiedliche Formen Verwendung finden. Die einzelnen Dimensionen können dabei von 1 μm bis 3 cm, vorteilhaft von 50 μm bis 1 cm, besonders Vorteilhaft von 200 μm bis 5 mm ausgeführt sein. Weiterhin ist die Ausführung als Mikrofasern vorteilhaft.
Denkbare Formen sind also Gewirke aus dünnwandig, rechteckigen Strängen, die nach dem Entfalten in Spiralform oder Netzform vorliegen, die an der Innenwandung der ge¬ wünschten Korpushöhlung anliegen. Weitere Ausgestaltungen sind für den Fachmann klar.
Formüberganq (Form 1 in Form 2)
Der Übergang von Form 1 in Form 2 in der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann dabei unterschiedlich gelöst werden. Beispielsweisen ist es denkbar, dass Form 2 der Vorrichtung unter Spannung in Form 1 fixiert wird. Die Form 1 des Gebildes kann dabei in geordneter oder ungeordneter Form ausgeführt sein. Hierbei kann die Fixierung von Form 1 mittels einer Umhüllung z.B. durch eine Kapsel realisiert werden, oder aber auch durch die Ein¬ bettung in einer Masse, wie ein Gel oder ein Fett oder auch in Form einer Tablette, bzw. einem Dragee oder einem Zäpfchen.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann auf die Einbettung auch weitestge¬ hend verzichtet werden, wobei die erste Form des Gebildes vor Applikation autostabil ist. Durch Einwirkung eines äußeren Faktors ausgelöst, z.B. durch Temperatur oder pH-Wert oder Licht, kann das Gebilde in seine zweite Form übergehen. Materialien mit der Eigen¬ schaft zwei stabile Formen anzunehmen, wobei die eine Form durch einen äußeren Ein- fluss in die zweite Form überführt werden kann, sind dem Fachmann bekannt und werden als Materialien mit Formgedächtnis bezeichnet. Dies können Metalle sein aber insbesonde¬ re auch Polymere, wie z.B. Polylactide oder Polyglykoside oder auch Polyurethane, welche die entsprechenden Eigenschaften aufweisen.
Faktoren, die eine Formrückstellung auslösen, können dabei Feuchtigkeit, Temperatur (- 500C bis 2000C, vorteilhaft 00C bis 5O0C, besonders vorteilhaft 300C bis 45°C), Licht vor¬ teilhaft im Wellenlängenbereich zwischen 200 und 800 nm, besonders vorteilhaft zwischen 250 und 500 nm, oder die Gegenwart von Ionen, hier insbesondere biologisch relevante Ionen wie Hydroniumionen, Calzium-, Natrium- oder Magnesiumionen sein.
Bei dem Parameter pH-Wert als Auslösefaktor kommt vorteilhaft ein Bereich von 1 bis 13 zur Anwendung, besonders vorteilhaft zwischen 1 und 8, ganz besonders vorteilhaft von 1 ,2 bis 4.
Denkbar sind auch Faktoren, die mittelbar die direkten Faktoren auslösen. Denkbar ist hier beispielsweise Ultraschall, welcher in dem betreffenden Körper Wärme erzeugen kann.
Materialauswahl
Die Auswahl des Materials für die erfindungsgemäße Vorrichtung erfolgt dabei unter Be¬ rücksichtigung der gewünschten Korpushöhlung, in welche die Vorrichtung eingebracht werden soll. Vorrichtungen zum Einsatz im medizinisch-pharmazeutischen Bereich müssen physiologisch verträglich sein und sind im Allgemeinen auch so ausgestaltet, dass sie nach einiger Zeit abgebaut werden. Auch hierbei ist es wichtig, dass die Abbauprodukte physio¬ logisch unbedenklich sind. Im Hinblick auf den Einsatz der Vorrichtungen in Rohrleitungen o.a. sind diese Anforderungen weniger streng, teilweise wird darüber hinaus bei einem sol¬ chen Einsatz gerade eine sehr lange Haltbarkeit erwünscht sein. Der Fachmann ist jedoch in der Lage, geeignete Materialien für einen gewünschten Einsatzzweck aufzufinden.
Materialien
Die verwendeten Materialien können dabei Metalle oder Metalllegierungen sein, insbeson¬ dere aber Kunststoffe, wobei vorteilhaft Thermoplastische Elastomere (TPE) einsetzbar sind.
Die Systeme bestehen in der Regel aus einem Verbund von mindestens zwei Materialien unterschiedlicher Glasübergangstemperaturen des Hartsegmentes und das Schaltseg¬ mentes/ Weichsegmentes. Die permanente Form der Materialien ergibt sich durch Aufschmelzen oberhalb der Tempe¬ ratur des Hartsegmentes und anschließendes Abkühlen unterhalb der Temperatur des Hartsegmentes, aber oberhalb der Übergangstemperatur des Schaltsegmentes/ Weich¬ segmentes. Das Polymer wird jetzt in seine temporäre Form gebracht (Deformation), die durch Abkühlen unterhalb der Übergangstemperatur des Schaltsegmentes/ Weichseg¬ mentes fixiert werden kann. Der Vorgang des Programmierens, wobei Temperatur als ex¬ terner Trigger Verwendung finden soll, erfolgt folgendermaßen: Ist die Temperatur höher als die Übergangstemperatur des Schaltsegmentes, so sind diese Segmente flexibel und das Polymer kann elastisch deformiert werden. Die temporäre Form wird durch Abkühlen unterhalb der Übergangstemperatur der Schaltsegmente fixiert. Wird das Polymer erneut erwärmt, stellt sich die permanente, ursprüngliche Gestalt wieder ein.
Besonders vorteilhaft kommen bioabbaubare und/oder biokompatible Polymere zum Ein¬ satz, wie Polylactat oder Polyglycoside. Im medizinischen Bereich werden derartige Syste¬ me insbesondere durch die Synthese von Makrodiolen aus den Monomeren wie L1L- Dilactid, Diglykolid, p-Dioxanon, e-Caprolacton, g-Butyrolacton aufgebaut.
Weiterhin können als zusätzliche Komponenten wasserlösliche oder weitgehend wasser¬ lösliche Polymere, wie modifizierte Zellulosen (Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), Hydroxypropylzellulose (HPC), Natriumcarboxymethylzellulose (NaCMC)), und modifizierte Stärken, bzw. Polysacharide als auch weitere wasserlösliche Polymere wie Polyvinylalkohol (PVA) vorteilhaft eingesetzt werden. Je nach Anforderung können vorteilhaft auch Kombi¬ nationen geeigneter Materialien verwendet werden, wobei die verwendeten Materialien in unterschiedlichen Strangabschnitten eingesetzt werden können oder/und als Mischung, dispergiert oder gelöst.
Darüber hinaus kann das Material weitere Bestandteile wie Weichmacher, Farbstoffe, Füll¬ stoffe und Stabilisatoren enthalten. Diese weiteren Bestandteile werden je nach Bedarf und unter Berücksichtigung des gewünschten Einsatzzwecks ausgewählt. Der Fachmann kann dabei auf die üblichen Bestandteile zurückgreifen, die im allgemeinen Fachwissen offenbart sind. Alternativ können geeignete Bestandteile unter Rückgriff auf Informationen aus übli¬ chen Nachschlagwerken ausgewählt werden.
Polymere Bestandteile können u.a. sein: Polyvinylalkohol (PVA), Zellulosederivate wie Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), Hydroxypropylzellulose (HPC), Natriumcarboxy¬ methylzellulose (NaCMC), Methylzellulose (MC), Hydroxyethylzellulose (HEC), Hydroxypro- pylethylzellulose (HPEC), Stärke und deren Derivate, Gelatinen, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Gummi arabicum, Pullulan, oder Acrylate. Darüber hinaus können unter anderem folgende Hilfsstoffe enthalten sein: Füllstoffe wie z.B. Siliziumdioxid (SiO2), Farbstoffe wie Chiolin- gelb oder Titandioxid (TiO2), Sprengmittel bzw. Dochtmittel wie Aerosil, Emulgatoren wie Tween, Brij, Weichmacher wie Polyethylenglycol (PEG), Propandiol oder Glycerin, Konser¬ vierungsmittel wie beispielsweise Sorbinsäure oder deren Salze.
Aufbau
Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann den folgenden Aufbau zeigen.
Zunächst sind einfache einschichtige Vorrichtungen, d.h. Vorrichtungen, die im Wesentli¬ chen aus nur einem Material bestehen, denkbar. Dabei wird z.B. aus einem der oben ge¬ nannten Materialien eine gewünschte Vorrichtung geformt, beispielsweise in der Form ei¬ nes Strangs, der den gewünschten Wirkstoff umfasst, zusätzlich zum prinzipiellen Material der Vorrichtung, das als Träger für den Wirkstoff dient.
Darüber hinaus ist die Verwendung unterschiedlicher Polymere oder Polymergemische im oben beschriebenen einfachen Aufbau oder in verschiedenen Lagen eines Stranges mög¬ lich, was als Laminatstruktur bezeichnet wird. Insbesondere die letztgenannte Laminat¬ struktur ist in vielen Anwendungsbereichen vorteilhaft, da damit die Eigenschaften der Vor¬ richtung gezielt und einfach modifiziert werden können. So können beispielsweise die Ge¬ schwindigkeit der Wirkstofffreisetzung aus der Vorrichtung, die Abbaueigenschaften der Vorrichtung oder auch die Adsorptionseigenschaften und damit die Verträglichkeit der Vor¬ richtung in einer physiologischen Umgebung gezielt eingestellt werden.
Eine Ausführungsform der Erfindung ist als Laminat ausgeführt, wobei mindestens eine der Schichten weitestgehend wirkstofffrei ausgeführt sein kann, mindestens eine weitere Schicht mindestens einen Wirkstoff enthält. In der Verwendung als Arzneiform im Human¬ medizin- bzw. im Veterinärmedizinbereich wird hierdurch eine zu hohe lokale Konzentration des Wirkstoffes gewebeseitig vermieden. In diesem Fall wird die gewebeseitige Seite wei¬ testgehend ohne Wirkstoff ausgeführt. Vorteilhaft kommen dabei 1 bis 10 Schichten zum Einsatz, besonders vorteilhaft 2 bis 7, besonders vorteilhaft 2 bis 4 Schichten. Hierbei können die unterschiedlichen Schichten verschiedene Funktionen übernehmen, um eine gesteuerte Abgabe von Wirkstoffen zu gewährleisten. Beispielsweise kann es von Vorteil sein, durch eine erste Schicht einen Wirkstoff schnell freizusetzen, durch eine zweite Schicht eine konstante Abgabe über einen längeren Zeitraum bereitzustellen und durch eine dritte Schicht Wirkstoff direkt an das Ge¬ webe des Applikationsorgans, z.B. den Magen abzugeben. Alternativ ist durch einen derar¬ tigen Schichtaufbau auch die zeitlich gestaffelte Abgabe unterschiedlicher Wirkstoffe mög¬ lich, wenn diese in verschiedenen Schichten vorliegen, die den jeweiligen Wirkstoff erst abgeben, nachdem die vorherige Schicht den dort eingesetzten Wirkstoff freigesetzt hat. Eine andere Alternative ist der Einsatz von Schichten mit Substanzen, die den Abbau der Vorrichtung beschleunigen. So kann nach vollständiger Wirkstofffreisetzung dann erreicht werden, dass diese Substanzen gezielt einen schnellen Abbau der Vorrichtung ermögli¬ chen, was Reizungen der betroffenen Korpushöhlung minimiert.
Eine weitere Option ist, dass ein mehrschichtiger Aufbau auch die Einbringung von farblich markierten Schichten erlaubt, was der Produktkennzeichnung und Wiedererkennbarkeit bei Anwendung beim Patienten dient. Damit kann die versehentliche Einnahme durch Patien¬ ten verhindert und insgesamt die Patienten-Complience erhöht werden.
Wirkstoffintegration und Wirkstofffreisetzunq
Der erfindungsgemäß an die Höhlung abzugebende Wirkstoff kann in prinzipiell bekannter Weise in die erfindungsgemäße Vorrichtung eingebracht werden. Dabei kann der Wirkstoff gelöst, als Dispersion oder Suspension in dem verwendeten Material eingebracht sein. Au¬ ßerdem ist denkbar, dass der Wirkstoff an der durch das Gebilde dargestellten Träger¬ struktur oberflächlich gebunden oder adhäriert ist. Hierbei kann der Wirkstoff beispielswei¬ se nanopartikulär oder in Nanopartikel eingebettet vorliegen.
Die Abgabe von Wirkstoffen kann dabei als Diffusion aus einer weitgehend unlöslichen Matrix erfolgen und/oder durch Zerfall der wirkstoffhaltigen Schicht. Der Abbau einer Schicht kann dabei über mehrere Stunden, beispielsweise 2 bis 24 h, vorteilhaft 5 bis 24 h, besonders vorteilhaft 10 bis 24 h erfolgen, oder mehrere Tage, beispielsweise 1 bis 30 d, vorteilhaft 1 bis 7 d, besonders vorteilhaft 1 bis 3 d, benötigen.
Für manche Anwendungen, z.B. technische Anwendungen im Hygienebereich sind Abbau¬ zeiten von mehreren Monaten einstellbar, bzw. Systeme, die weitestgehend nicht abbaubar sind, vorzusehen. Hierbei können unterschiedliche Schichten vorteilhaft unterschiedliche Zerfallszeiten auf¬ weisen.
Darüber hinaus ist in einer speziellen Ausführungsform der Erfindung der Wirkstoff in ei¬ nem separaten Abgabesystem untergebracht, welche mit dem entfaltbaren Gebilde in ge¬ eigneter Form verbunden ist. Denkbar sind hier Formen, wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder andere, dem Fachmann bekannte Wirkstoffträgersysteme. Bei dieser Ausführungs¬ form wird durch die erfindungsgemäße Vorrichtung die Verankerung des Gesamtsystems bereitgestellt, die Wirkstoffabgabe durch das separate Abgabesystem.
Wirkstoffe
Die Wirkstoffe, welche für die Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung Verwen¬ dung finden können, umfassen grundsätzlich alle oral applizierbaren Wirkstoffe, solche, die auch in Tabletten, Kapseln oder Dragees verabreicht werden.
Hierbei können vorteilhaft alle Wirkstoffe der folgenden Hauptgruppen eingesetzt werden: Abmagerungsmittel/Appetitzügler, Acidosetherapeutika, Analeptika/ Antihypoximika, Anal¬ getika / Antirheumatika, Anthelminthika, Antiallergika, Antianämika, Antiarrhythmika, Antibi¬ otika / Antiinfektiva, Antidementiva (Nootropika), Antidiabetika, Antidota, Antiemetika/ Anti- vertiginosa, Antiepileptika, Antihämorrhagika (Antifibrinolytika und andere Hämostatika), Antihypertonika, Antihypoglykämika, Antihypotonika, Antikoagulantia, Antimykotika, An- tiphlogistika, Antitussiva, Arteriosklerosemittel, Betarezeptoren-, Calciumkanalblocker, Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems, Broncholytika/Antiasthmatika, Cholagoga und Gallenwegs- therapeutika, Cholinergika, Corticoide (Interna), Dermatika, Diagnostika und Mittel zur Diagnosevorbereitung, Diuretika, Durchblutungsfördernde Mittel, Entwöh¬ nungsmittel, Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen, Enzyminhibitoren, Präparate bei Enzymmangel und Transportproteine, Fibrinolytika, Geriatrika, Gichtmittel, Grippemittel und Mittel gegen Erkältungskrankheiten, Gynäkologika, Hämorrhoidenmittel (Proktologika), Hepatika, Hypnotika/Sedativa, Hypophysen-, Hypothalamushormone, andere regulatori¬ sche Peptide und ihre Hemmstoffe, Immunmodulatoren, Kardiaka, Koronarmittel, Laxantia, Lipidsenker, Lokalanästhetika / Neuraltherapeutika, Magen-Darm-Mittel, Migränemittel, Muskelrelaxanzien, Narkosemittel, Neuropathiepräparate und andere neurotrope Mittel, Ophthalmika, Osteoporosemittel / Calciumstoffwechselregulatoren, Parkinson Mittel und andere Mittel gegen extrapyramidale Störungen, Psychopharmaka, Rhinologika / Sinusitis- mittel, Roborantia / Tonika, Schilddrüsentherapeutika, Sera, Immunglobuline und Impfstof¬ fe, Sexualhormone und ihre Hemmstoffe, Spasmolytika/ Anticholinergika, Thrombozyte¬ naggregationshemmer, Tuberkulosemittel, Umstimmungsmittel, Urologika, Venentherapeu- tika, Zytostatika.
Alternativ ist auch der Einsatz von Diagnostika, wie Kontrastmitteln oder Markern möglich, wenn durch die erfindungsgemäße Vorrichtung eine lang anhaltende Freisetzung von sol¬ chen Substanzen zu Untersuchungs- und Diagnosezwecken gewünscht ist.
Bei einer Verwendung in den oben beispielhaft beschriebenen Rohrleitungssystemen kön¬ nen insbesondere antimikrobielle Substanzen zum Einsatz kommen. Alternativ sind auch Markersubstanzen oder Farbmittel denkbar.
Herstellung
Die Herstellung der entfaltbaren Komponente kann erfolgen durch Extrusion bzw. Koextru- sion oder Ausstanzen oder Ausschneiden aus bahnförmigen Vorprodukten. Dabei kann der Fachmann auf die Kenntnisse aus dem Stand der Technik zurückgreifen. Die im Zusam¬ menhang mit den expandierbaren Arzneimittelformen beschriebenen Herstellungsverfahren eignen sich prinzipiell auch für die Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Glei¬ ches gilt ebenfalls für die Konfektionierung, die Fixierung der Form 1 und die Einbringung von Wirkstoffen oder Hilfsstoffen.
- Patentansprüche -

Claims

Patentansprüche
1. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in der Höhlung eines Korpus,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Vorrichtung in der Korpushöhlung sich entfalten kann und dann, nach Entfal¬ tung, die Innenseite der Höhlung teilweise auskleidet.
2. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach Anspruch 1 , da¬ durch gekennzeichnet, dass der Korpus menschlich, tierisch oder pflanzlich ist.
3. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhle nach Anspruch 1 in der nicht entfalteten Form.
4. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhle nach Anspruch 1 , da¬ durch gekennzeichnet, dass kein Wirkstoff enthalten ist.
5. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorhe¬ rigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in die Korpushöhlung freigesetzt wird und/oder an den Korpus abgegeben wird.
6. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorhe¬ rigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Korpushöhlung Magen, Darm, Bla¬ se, Uterus oder ein Blutgefäß ist.
7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung nach Entfaltung weniger als 20% der Fläche der Innenwandung der Korpushöhlung bedeckt.
8. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorhe¬ rigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung in der Korpushöhlung mindestens 1 Stunden, vorteilhaft mindestens 3, besonders vorteilhaft mindestens 10 Stunden persistiert.
9. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorhe¬ rigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung in der Korpushöhlung nach Entfaltung die Form einer Spirale oder eines vernetzten Gebildes aufweist.
10. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorhe¬ rigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung mindestens einen Wirkstoff, insbesondere einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält
11. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorhe¬ rigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in der Vorrichtung gelöst, dispergiert oder an die Vorrichtung adhäriert vorliegt.
12. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorhe¬ rigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung aufgebaut ist aus min¬ destens einem Einzelstrang, wobei dieser Einzelstrang mehrschichtig aufgebaut sein kann und mindestens eine Schicht mindestens einen Wirkstoff enthält.
13. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorhe¬ rigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass einzelne Schichten des mehrlagigen Stranges weitgehend wirkstofffrei sind.
14. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhle nach einem der vorheri¬ gen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass einzelne Schichten Farbmittel, Dia¬ gnostikmittel oder Mittel enthalten, die das Abbauverhalten der Vorrichtung beeinflus¬ sen.
15. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhle nach einem der vorheri¬ gen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass einzelne Schichten verschieden Wirk¬ stoffe enthalten.
16. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorhe¬ rigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Schicht mukoadhäsiv ausgeführt ist.
17. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorhe¬ rigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Schicht Polymere mit Formgedächtnis enthält.
18. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorhe¬ rigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung mindestens zwei be¬ vorzugte Formen aufweist, wobei die erste Form als Lagerform ausgeführt ist und die zweite Form die Endform in der Korpushöhlung darstellt, wobei der Übergang von der ersten in die zweite Form durch einen äußeren Einfluss reversibel oder irreversibel aus¬ gelöst wird.
19. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorhe¬ rigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Formgedächtnis durch Tempera¬ tur, Ionen, insbesondere Hydroniumionen, d.h. durch den pH-Wert, oder durch Licht ausgelöst wird.
20. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorhe¬ rigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Form der Vorrichtung in einer Kapsel, Dragee, Tablette oder Zäpfchen fixiert ist.
21. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorhe¬ rigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung eine pharmazeutische Darreichungsform ist, bevorzugt zur oralen Verwendung mit dem Ziel der gesteuerten Freisetzung von Wirkstoffen in den oder an den Magen, wobei die Vorrichtung im Ma¬ gen mindestens 3 Stunden, bevorzugt zwischen 3 Stunden und 30 Tagen, besonders bevorzugt zwischen 5 Stunden und 2 Tagen persistiert.
22. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorhe¬ rigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzung von Wirkstoffen eine zeitlich weitestgehend konstante Rate aufweist und/oder schubweise, gepulst erfolgt.
23. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorhe¬ rigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzung von Wirkstoffen durch Diffusion und / oder Elution und / oder Extraktion und / oder Erosion aus den verschie¬ denen Schichten verbunden mit unterschiedlichen Freisetzungsraten erfolgt.
24. Verwendung der Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, im nicht pharmazeutischen Bereich, insbesondere im Hygienebereich z.B. in Rohrleitungen oder Tanksystemen.
25. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung Farb¬ mittel, Marker oder antimikrobielle Mittel enthält.
26. Verwendung nach Anspruch 23 oder 24, wobei die Vorrichtung aus einem Material be¬ steht, das am gewünschten Einsatzort unter Beibehaltung der mechanischen Eigen¬ schaften mindestens 30 Tage lang persistiert.
27. Verfahren zur Herstellung der Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpus¬ höhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, gekennzeichnet durch die Schritte: - Herstellung einer wirkstoffhaltigen Formulierung - Herstellung eines Stranges, bevorzugt durch Extrusion - Abteilung in Einzelstränge Einstellung der Endform der Vorrichtung - Fixierung der Lagerform der Vorrichtung - Verpackung.
28. Verfahren zur gezielten Freisetzung eines Wirkstoffes, eines Farbstoffes oder eines Markers in einer Korpushöhlung, umfassend die Stufen: Bereitstellen einer Vorrichtung in einer nicht entfalteten Form - Einbringen der Vorrichtung in die gewünschte Korpushöhlung Entfalten der Vorrichtung, so dass diese an die Innenwandung der Korpushöhlung anliegt Freisetzen des Wirkstoffes, des Farbstoffes oder des Markers über den gewünsch¬ ten Zeitraum.
PCT/EP2005/004439 2004-06-26 2005-04-26 Vorrichtung zur gezielten freisetzung von stoffen in einem hohlraum WO2006000272A2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004031014.9 2004-06-26
DE200410031014 DE102004031014A1 (de) 2004-06-26 2004-06-26 Vorrichtung zur gezielten Freistzung von Stoffen in einem Hohlraum

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2006000272A2 true WO2006000272A2 (de) 2006-01-05
WO2006000272A3 WO2006000272A3 (de) 2007-01-25

Family

ID=35501849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2005/004439 WO2006000272A2 (de) 2004-06-26 2005-04-26 Vorrichtung zur gezielten freisetzung von stoffen in einem hohlraum

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE102004031014A1 (de)
WO (1) WO2006000272A2 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1986569A2 (de) * 2006-02-16 2008-11-05 David Braver Vorrichtung und verfahren für die langzeitzuführung eines wirkstoffs zu einer körperhöhle
CN103007427A (zh) * 2011-09-21 2013-04-03 上海市计划生育科学研究所 缓控释宫内释药器及其制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005059606A1 (de) * 2005-12-12 2007-06-14 Raumedic Ag Wirkstoff-Applikationsvorrichtung
DE102007037053A1 (de) * 2007-07-24 2009-01-29 Aesculap Ag Hämostyptikum für die minimal-invasive Operation

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0344939A2 (de) * 1988-05-31 1989-12-06 Pfizer Inc. Gastrisches Zurückhaltungssystem zur kontrollierten Arzneiabgabe
EP0388234A1 (de) * 1989-03-17 1990-09-19 Carter Holt Harvey Plastic Products Group Limited Medikamentenabgabevorrichtung zum Einsetzen in eine Körperhöhle eines Tieres
EP0415671A2 (de) * 1989-08-31 1991-03-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Gastrisches Zurückhaltungssystem
US5350580A (en) * 1990-03-05 1994-09-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device and method for extended delivery of pharmacologically active agents to the ear
US6569191B1 (en) * 2000-07-27 2003-05-27 Bionx Implants, Inc. Self-expanding stent with enhanced radial expansion and shape memory

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2561853B2 (ja) * 1988-01-28 1996-12-11 株式会社ジェイ・エム・エス 形状記憶性を有する成形体及びその使用方法
DK1519713T3 (da) * 2002-07-10 2011-01-10 Geesthacht Gkss Forschung Systemer til frisætning af aktive ingredienser baseret på bionedbrydelige eller bioforligelige polymerer med en formhukommelseseffekt
EP1594475A1 (de) * 2003-02-19 2005-11-16 Mnemoscience GmbH Selbstexpandierende vorrichtung für das gastrointestinale oder urogenitale gebiet
BRPI0411437B8 (pt) * 2003-06-13 2021-06-22 Gkss Forschungszentrum Geesthacht Gmbh stent para uso no campo não-vascular ou vascular, método para sua fabricação e kit compreendendo esse stent

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0344939A2 (de) * 1988-05-31 1989-12-06 Pfizer Inc. Gastrisches Zurückhaltungssystem zur kontrollierten Arzneiabgabe
EP0388234A1 (de) * 1989-03-17 1990-09-19 Carter Holt Harvey Plastic Products Group Limited Medikamentenabgabevorrichtung zum Einsetzen in eine Körperhöhle eines Tieres
EP0415671A2 (de) * 1989-08-31 1991-03-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Gastrisches Zurückhaltungssystem
US5350580A (en) * 1990-03-05 1994-09-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device and method for extended delivery of pharmacologically active agents to the ear
US6569191B1 (en) * 2000-07-27 2003-05-27 Bionx Implants, Inc. Self-expanding stent with enhanced radial expansion and shape memory

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1986569A2 (de) * 2006-02-16 2008-11-05 David Braver Vorrichtung und verfahren für die langzeitzuführung eines wirkstoffs zu einer körperhöhle
EP1986569A4 (de) * 2006-02-16 2011-10-19 David Braver Vorrichtung und verfahren für die langzeitzuführung eines wirkstoffs zu einer körperhöhle
CN103007427A (zh) * 2011-09-21 2013-04-03 上海市计划生育科学研究所 缓控释宫内释药器及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006000272A3 (de) 2007-01-25
DE102004031014A1 (de) 2006-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101720750B1 (ko) 이식가능한 약물전달 디바이스 및 그의 제조방법
US7815928B2 (en) Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parenteral administration and preparation process
DE69935155T2 (de) Gesteuertes freisetzungssystem zur abgabe von therapeutika in den innenohrkanal
EP0952867B1 (de) Vorrichtung zur lokalen verabreichung von fest-oder halbfesten pharmazeutischen zusammensetzungen
RU2606662C2 (ru) Устройства и способы для расширения отверстия придаточной пазухи носа и для лечения синусита
CN103140226B (zh) 用于治疗脊髓损伤的制剂
DE69732830T2 (de) Gastrointestinales wirkstoffverabreichungssystem
Ghosh et al. Drug delivery through osmotic systems–an overview
EP0961611B1 (de) Expandierbares gastroretentives therapie-system mit kontrollierter wirkstofffreisetzung im gastrointestinaltrakt
WO1993017704A1 (en) Biodegradable bursting release system
JPH10513471A (ja) 鎮痛薬投与のための方法と装置
CH624580A5 (de)
WO2006000272A2 (de) Vorrichtung zur gezielten freisetzung von stoffen in einem hohlraum
DE2247949A1 (de) Einrichtung zur verabreichung von arneimitteln
Das et al. A Systematic Review on Drug Delivery Systems Based on Their Mechanism of Drug Release and Their Applications
DE10120092B4 (de) Magensaftresistente Vorrichtung zur Freisetzung von mukoadhäsiven Wirkstoffträgern und Verfahren zur Herstellung der magensaftresistenten Vorrichtung
DE102005059606A1 (de) Wirkstoff-Applikationsvorrichtung
AU2004240186B2 (en) Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for parenteral administration and preparation process
AU779691B2 (en) Device for local administration of solid and semisolid formulations, delayed-release formulations for parenteral administration and method of preparation
WO2001064191A1 (de) Körper für die kontrollierte abgabe von wirkstoffen

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

122 Ep: pct application non-entry in european phase