CH624580A5

CH624580A5 -

Info

Publication number: CH624580A5
Application number: CH1229875A
Authority: CH
Inventors: Gisela Dr Schoepflin
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1974-09-24
Filing date: 1975-09-23
Publication date: 1981-08-14
Also published as: IE41717B1; FR2285895B1; IE41717L; CA1049408A; DK143384C; HU175675B; DK143384B; IL48100A; ES441203A1; IN142359B; ZA756082B; FR2285895A1; DE2445971A1; PL183556A1; AU498204B2; FI58871C; BG27880A3; BE833762A; DD122197A5; SE7510658L

Description

Die Erfindung betrifft ein wirkstoffhaltiges Arzneimittel mit Kunststoffträgermaterial aus Organopolysiloxan-Form-massen mit regelmässig gleichbleibender, langanhaltender Arzneimittelwirkstoffabgabe.

Die das genannte Kunststoffträgermaterial enthaltenden Arzneimittel sind eine leicht einführbare, leicht zurückhaltbare und wieder entfernbare Quelle für langfristig zu verabreichende Arzneimittel mit ununterbrochen nützlicher Wirkung auf Mensch und Tier. Mit ihrer Hilfe gelingt es, kontinuierlich während bestimmter Medikationszeiten Arzneimittel zu verabreichen.

Es ist bekannt, dass Organopolysiloxanelastomere als Trägermaterial für Depotarzneimittelzubereitungen zur Langzeitbehandlung im lebenden Organismus geeignet sind, da sie von diesem weder abgebaut noch resorbiert werden und gegenüber anderen synthetischen Polymeren gut gewebeverträglich sind.

In Organopolysiloxanelastomere und in organosiloxan-harzverstärkte Organopolysiloxanelastomere eingeschlossene, nichtionogene, lipoidlösliche Arzneimittelwirkstoffe werden aus dem Trägermaterial verzögert abgegeben [z.B. Kincl et al., Steroids 11 (5), 675-680 (1968), Dzuik und Cook, Endo-crinology 78, 208—211 (1966), Carrett und Chemburkar, J. Pharm. Sei. 57, 1401-1409 (1968); DE-OS 2 158 226],

Die Verwendung von Organopolysiloxanelastomeren und organosiloxanharzverstärkten Organopolysiloxanelastomeren als Arzneimittelwirkstoffträger in fester Form mit kontrollierbarer Arzneimittelwirkstoffabgabe ist an sich bekannt (US-

Patent 3 279 996, brit. PS 998 794 und DE-OS 1 912 343, 1 900 196, 1 467 861 sowie 2 158 226).

Folgende Organopolysiloxanelastomerenrohstoffe zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffträgern sind gebräuchlich:

Hitzehärtbare Organopolysiloxane, die mit Härtungskatalysatoren auf Peroxidbasis wie Benzoylperoxid oder Di-p-chlorbenzoylperoxid bei Temperaturen von ca. 200 °C zu vulkanisieren sind und einer Hitzenachbehandlung bedürfen.

Ferner werden bei Raumtemperatur nach Zusatz von Vernetzern in Gegenwart von Härtungskatalysatoren bei Zutritt von Luftfeuchtigkeit zu Elastomeren härtende, hydroxylend-gestoppte Organopolysiloxane vom RTV (room temperature vulcanising)-Typ eingesetzt. Typische Härtungskatalysatoren sind Metallsalze von Carbonsäuren, wie z.B. Zinnoctoat.

Bekannt ist auch die Verwendung von Einkomponenten-Silikonkautschukmassen, die bei Raumtemperatur unter Zutritt von Luftfeuchtigkeit ohne weiteren Zusatz härten. Diese Einkomponentenmassen enthalten hauptsächlich Organopolysiloxane mit zwei endständigen Acyloxygruppen, wie Acetoxy-gruppen, die bei Zutritt von Luftfeuchtigkeit unter Bildung trifunktioneller Siloxaneinheiten hydrolysieren und im Polymerisat als Vernetzer unter Bildung von Elastomeren wirken.

Es ist weiterhin bekannt, dass bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur platinkatalysierte additionsvernet-zende Zweikomponenten-Dimethylpolysiloxanmassen als Trägermaterial für Depotarzneimittel zur Langzeitbehandlung im lebenden Organismus geeignet sind (DE-OS 2 158 226).

Meist werden Dimethylpolysiloxane mit je einer Vinylgruppe am Kettenende verwendet. Die Vinylgruppen müssen jedoch nicht endständig sein.

Als Vernetzer dient hierbei ein Methylwasserstoffpolysi-loxan der allgemeinen Formel

H

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— Si — 0 —

das gegebenenfalls auch Dimethylpolysiloxangruppierungen enthalten kann, jedoch mindestens 3 H-Atome pro Molekül enthält [Chemiker-Zeitung 97 (4), (1973) 178—179].

Gemäss DE-OS 2 158 226 werden LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmassen nach dem US-Patent 2 823 218, bestehend aus 89-91 % linearen, maximal 0,5 Mol-% Methyl-vinylsiloxaneineinheiten enthaltenden Dimethylpolysiloxanen mit einem Molekulargewicht von 500—1000, die pro Molekül 3 Si-H-Bindungen enthalten, und mit Platin oder Platinverbindungen, wie Hexachloroplatinsäure, katalysiert sind, als Arzneimittelwirkstoffträger für Depotarzneimittelzubereitungen zur Langzeitbehandlung im lebenden Organismus verwendet.

Ebenso eignen sich gemäss DE-OS 2 158 226 auch platinkatalysierte, additionsvernetzende Dimethylpolysiloxan-Zwei-komponentenmassen, die zu 85-89% aus Dimethylpolysiloxan, enthaltend maximal 0,5 Mol-% Methylvinylsiloxaneinheiten, 5-6% Dimethylpolysiloxan mit Si-H-Bindungen und 5-10% eines vernetzend und verstärkend wirkenden Dimethylpoly-siloxanharzes mit maximal 1,2 Mol-% Methylvinylsiloxaneinheiten, katalysiert mit einer Platin Verbindung, bestehen, als Trägermaterial zur Herstellung von Langzeit-Depotarzneiformen.

Die Verwendung additionsvernetzender Dimethylpolysi-loxan-Zweikomponentenmassen als Arzneimittelwirkstoffträger für Depotarzneiformen scheitert oftmals daran, dass diese

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Massen nur in Mischung mit Arzneimittelwirkstoffen, die chemisch nahezu gesättigte Substanzen sind, in brauchbare Vulkanisate überführt werden können. Ungesättigte Substanzen, wie beispielsweise 3-Methoxy-19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trien-20-yn-17-ol (Mestranol) und Äthinylöstradiol 5 verhindern in Mischung mit diesen LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmassen die Vulkanisation der Silikongrundlage.

Es wurde nun gefunden, dass man überraschenderweise wirkstoffhaltige Arzneimittel zur Langzeitanwendung mit 10 lipophilen, nichtionogenen Arzneimittelwirkstoffen unabhängig davon, wie stark ungesättigt die Substanzen sind, herstellen kann, wenn man als Trägermaterial Silicon-Copolymer enthaltende LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponenten-Formmas-sen verwendet. 15

Das erfindungsgemäss wirkstoffhaltige Arzneimittel mit Kunststoffträgermaterial mit regelmässig gleichbleibender, langanhaltender Arzneimittelwirkstoffabgabe ist nun dadurch gekennzeichnet, dass es als Trägermaterial ein Silicon-Copoly-mer enthaltende LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponenten- 20 Formmasse enthält. Ein bevorzugtes wirkstoffhaltiges Arzneimittel ist dadurch gekennzeichnet, dass die Organopolysiloxan-Formmasse aus aus beidseitig vinylendgestopptem Polydimethylsiloxan, einem Copolymeren aus Si02-Einheiten, (CH3)3SiO0,5-Einheiten, Vi(CH3)2SiO0,5-Einheiten, einer vernetzenden Si-H-Komponente, die sich zusammensetzt aus (CH3)3O0,s-Einheiten, (CH3)2SiO-Einheiten und CH3HSiO-Einheiten und einer katalytischen Menge Platin bzw. Platinverbindung, die in gelöster Form in der Masse enthalten ist, bestehen.

Diese platinkatalysierte Silikonkautschuk-Zweikomponentenmassen vom LTV-Typ sind an sich bekannt (vgl. DE-AS 1 171 641 und 1 900 969, DE-OS 1 940 124, US-PS 3 271 362 sowie US-PS 2 970 150, 2 823 218, 3 159 601, 3 159 662 und 3 220 972).

Die im bevorzugten erfindungsgemässen Arzneimittel enthaltenen, durch Zusatz von Platinkatalysator in an sich bekannter Weise härtbaren Organopolysiloxan-Zweikomponen-ten-Formmassen vom LTV-Typ (low temperature vulcanising typ) auf Grundlage von Vinylgruppen und siliciumgebundene Wasserstoffatome aufweisenden Organopolysiloxangemische bestehen insbesondere aus:

I. 20—100 Gewichtsteilen eines Organopolysiloxans mit einer Viskosität von 500-200 000 cSt (bei 25 °C) und der allgemeinen Formel:

CH,

n

Si I

R2

— CH = CH,

wobei R für einen Alkyl- (bevorzugt Methyl-) und/oder Phenylrest steht, und n eine ganze Zahl von 200-1600 ist.

II. 0—50 Gewichtsteilen eines Organopolysiloxan-Copoly-mers bestehend aus: 35

a) R'3SiO0,s-Einheiten b) R'2viSiO0,5-Einheiten und c) Si02-Einheiten,

wobei R' einwertige, organische, keine ungesättigten Gruppen enthaltende Reste darstellt und mindestens 50% von R' Me- 40 thylreste sind und wobei das Verhältnis a+b/c 0,4-1,5 (vorzugsweise 0,6—1,0) und das Verhältnis b/c 0,02-0,5 (vorzugsweise 0,05-0,15) beträgt.

III. 5-15 Gewichtsteilen eines Organohydrogenpolysiloxans der allgemeinen Formel 45

'aHbSi04-a-b 2

wobei R" einen einwertigen, keine ungesättigte Gruppe aufweisenden Rest darstellt und das Verhältnis von a : b einen 50 Wert von 0,5-10 (vorzugsweise 1,0-5) hat und die Summe von a + b gleich 1-2,5 ist und wobei mindestens drei an verschiedene Si-Atome gebundene Wasserstoffatome je Molekül vorliegen, die 50—500 Mol-% der in den Komponenten I und II enthaltenen ungesättigten Gruppen an Si-H-Bindungen 55 enthält.

IV. Katalytische Menge von Platin oder einer Platinverbindung.

Die Bestandteile I, II und IV bilden eine Komponente der LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponenten-Formmasse, der 00 Bestandteil III die vernetzend wirkende zweite Komponente. Die Komponente I bzw. die Mischung der Komponenten I,

II und IV oder I, III und IV können zwecks Verzögerung der Aushärtung bei Raumtemperatur beispielsweise Kupfer-(Il)-ionen in einer Menge von 2,61-75 Gewichtsteilen 65

Metallionen je Gewichtsteil Platin enthalten.

Obgleich die Vulkanisation der Organopolysiloxan-Form-massen in Gegenwart des Edelmetallkatalysators auch bei

Raum- oder Körpertemperatur erfolgen kann, ist die Vulkanisation bei schwach erhöhter Temperatur besonders vorteilhaft. Die Vulkanisationszeit der katalysierten Mischung beträgt in der Regel eine bis sechs Stunden bei 60-120 °C.

Es ist zu erwähnen, dass bei der Vulkanisation keine Nebenprodukte gebildet werden. Deshalb ist eine nachträgliche Hitzebehandlung des gehärteten Produktes überflüssig.

Die Platin enthaltende Komponente IV der Formmasse kann an sich in einer der bekannten Formen eingesetzt werden, die die Reaktion zwischen siliciumgebundenen Wasserstoffresten und siliciumgebundenen Vinylresten katalysieren. Genannt sei metallisches Platin per se oder Platin auf Trägerstoffen, wie Silicagel bzw. Kohlepulver, oder Platinsalze, wie Hexachloroplatinsäure, Platincarbonyl-dichlorid PtCOCl2 oder Platin-dicarbonyl-dichlorid Pt(CO)2Cl2.

Alle diese Platinverbindungen sind als Katalysator für das im erfindungsgemässen Arzneimittel enthaltene Trägermaterial brauchbar.

Platinverbindungen, die in fester Form als Katalysator eingesetzt werden, lassen die Vernetzungsreaktion langsam und schwer regelbar ablaufen, wobei die Reaktion als solche leichter unterbrochen werden kann als bei der Verwendung vergleichbarer Katalysatoren in Lösung. Hexachloroplatinsäure wird vorzugsweise in Isopropanol, PtCOCl2 und Pt(CO)2Cl2 in einem vinylgruppenhaltigen Diorganopolysi-loxan, enthaltend 10-15 Mol-% Vinylgruppen, gelöst, als Katalysator eingesetzt. Dabei sollten mindestens 0,1 Gewichtsteile Platin auf 1 Mill. Gewichtsteile von I und II verwendet werden. Da Verunreinigungen der Formmassen derartig geringe Katalysatormengen vergiften können, werden vorzugsweise 10—40 ppm Platin eingesetzt. Grössere Platinmengen beeinträchtigen die Reaktion nicht.

Die im erfindungsgemässen Arzneimittel enthaltene Kunststoffträgermasse ist inaktiv gegenüber nichtionogenen lipophilen Arzneimittelwirkstoffen, ungiftig für den lebenden Organismus, verträglich und wird von ihm nicht absorbiert. Sie ist universell als Träger für nichtionogene, lipophile Arz

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neimittelwirkstoffe und Kombinationen davon, mit denen unerwünschte Bedingungen in oder am menschlichen oder tierischen Organismus wirksam zu behandeln oder zu steuern sind, geeignet.

Die erfindungsgemässen Arzneimittel sind insbesondere aufgrund ihrer besonderen Struktur zur Verabreichung von Depotarzneiformen mit nichtionogen lipoidlöslichen Arznei-mittelwirkstoffen, die ungesättigte Bindungen im Molekül enthalten, geeignet. Als solche seien beispielsweise genannt

3-Methoxy-19-nor-17a-pregna-1,3,5( 10)-dien-20-yn-17-ol (Mestranol), Äthinylöstradiol, 3-CycIopentyloxy-17a-äthinyl-1,3,5 ( 10)-östratrien- 17/3-ol, 17a-Äthinyl-17/3-hydroxy-

4-androsten-3-on (Ethisteron), 17/J-Hydroxy-6a-methyl-17a-(l-propynyl)-4-androsten-3-on (Dimethisteron), 17/3-Hydroxy-17a-äthinyl-19-nor-4-androsten-3-on (Norethisteron), 17/3-Acetoxy-17a-äthinyl-19-nor-4-androsten-3-on (Norethisteronacetat), 17ß-Hydroxy- 17a-äthinyl-19-nor-5(10)-androsten-3-on (Norethynodrel), 17/3-Hydroxy-17a-vinyl-5(10)-östren-3-on (Vinylöstrenolon), 3/3,17/3-Diacet-oxy-17a-äthinyl-4-östren (Ethynodiol Acetat), 17a-Äthinyl-19-nor-4-androsten-11 ß-o\ (Lynöstrenol), 3-Cyclopentyloxy-17/3-acetoxy-17a-öthinyl-3,5-östradien (Quingestanolacetat), dl-17/9-Hydroxy-13/?-äthinyl-17a-äthinyl-4-gonen-3-on (dl-Norgestrel), d-Norgestrel, 17a-Acetoxy-16-methylen-4,6-pregnatrien-3,20-dion, 17/3-Hydroxy- 17a-äthinyl-4,9,1 l-östratrien-3-on (Norgestrienon) und 17/3-Heptanoyl-oxy- 17a-äthinyl-4-östren-3-on (Norethisteronönanthat).

Die erfindungsgemässen Arzneimittel haben den Vorteil, dass der inkorporierte Arzneimittelwirkstoff in genau kontrollierbarem Masse selbst in geringster Dosierung gleichmässig verzögert abgegeben wird. Dadurch wird im lebenden Organismus ein einheitlicher und konstanter Wirkstoffspiegel während einer vorbestimmten Zeitspanne, während der physiologische Wirkungen erwünscht sind, ermöglicht. Die erfindungsgemässen Arzneimittel enthalten den Wirkstoff vorzugsweise in einer Menge von 10—60%, insbesondere 30—55%.

Ein weiteres wichtiges Merkmal der erfindungsgemässen Arzneimittel ist darin zu sehen, dass ihre Form insoweit beliebig gewählt werden kann, als diese nur durch die Art und Menge des zu verabreichenden Arzneimittelwirkstoffes, durch die erwünschte Arzneimittelwirkstoffabgaberate aus dem Träger und durch den Applikationsort bestimmt wird, da die Vulkanisation der verwendeten Organopolysiloxane in geschlossenen und offenen Systemen möglich ist, da weder der Härtungsgrad noch die Härtungsgeschwindigkeit durch Luftfeuchtigkeit störend beeinflusst werden.

Die gewünschten Arzneimittel können aus dem Trägermaterial so hergestellt werden, dass man die Komponenten mit dem Arzneimittelwirkstoff mischt und anschliessend bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 40-120 °C, vulkanisiert. Die Arzneimittel sind dann ganz oder teilweise nach dem Matrixprinzip aufgebaut. Die Arzneimittel können aber auch aus einem wirkstoffhaltigen Kern und einer wirkstoffarmen äusseren Siliconelastomerhülle beliebiger Schichtdicke bestehen oder umgekehrt aus einem von einer Arzneimittelwirk-stoff-Elastomerschicht umgebenen und einem arzneimittel-wirkstoffarmen Kernstück bestehen. Eine solche arzneimittel-wirkstoffarme Hülle über einem arzneimittelwirkstoffange-reicherten Kern mit überwiegend suspendiertem Wirkstoff erhält man beispielsweise durch kurzfristige Extraktion nach dem Matrixprinzip aufgebauter Arzneimittel mit einem geeigneten Lösemittel, wie beispielsweise Äthanol : Wasser =1:1. Die Arzneimittel können auch in Form prothetischer Vorrichtungen für den Körper hergestellt werden, aus denen der Wirkstoff verzögert abgegeben wird. Erforderlichenfalls können auch katalysierte Elastomerenrohstoff-Arzneimittelwirk-stoff-Mischungen injiziert und am vorbestimmten Wirkungsort ausvulkanisiert werden.

Für spezielle Anwendungen kann es nützlich sein, das Arzneimittel mit einem Rückholfaden aus geeignetem Material, wie z.B. Chirurgenseide, zu versehen und in einen geeigneten Applikator einzubringen.

Auch kann das Arzneimittel erforderlichenfalls aus einem arzneimittelwirkstoffangereicherten Kern, aus dem bzw. den Wirkstoffen und Hilfsstoffen, die im Siliconelastomeren nicht merklich löslich sind oder die Abgabe der Wirkstoffe aus den Arzneimittelwirkstoffträgern im gewünschten Masse herbeiführen und einer darüber gelagerten wirkstoffarmen bzw. ebenso wirkstoffangereicherten LTV-Siliconelastomerhülle bestehen.

Das erfindungsgemässe Arzneimittel kann sowohl am Erfolgsorgan als auch an anderen Körperstellen, an denen eine vom Arzneimittel verursachte Wirkung erwünscht ist, implantiert oder in Körperhöhlen eingeführt werden. Zur besseren Lokalisation im Körper kann das Arzneimittel Bariumsulfat enthalten.

Es können viele erfindungsgemässe Arzneimittel erfolgreich eingesetzt werden, die mit den bisher bekannten und gebräuchlichen Trägermaterialien nicht in geeigneten Arzneimittelzubereitungen anzuwenden waren, wie z.B. zur intrauterinen oder intravaginalen Applikation von Arzneimittelwirkstoffen.

Das erfindungsgemässe Arzneimittel kann auch zur Einführung einer Grunddosis des Wirkstoffs verwendet werden, und eine zusätzliche, zeitweilig erforderliche höhere Dosierung kann durch orale oder parenterale Applikation erfolgen.

Die Arzneimittelwirkstoffe sind überwiegend suspendiert im Trägermaterial enthalten. Feststoffe sind in der Regel chemisch stabiler als Lösungen und lassen sich somit vorteilhaft an den Applikationsort bringen. Zur Herstellung einer Suspension werden die Wirkstoffe vorzugsweise in trockener, gepulverter Form so verarbeitet, dass sie gleichmässig verteilt und überwiegend in der für den Anwendungszweck optimalen Korngrösse suspendiert oder mehr oder weniger komprimiert und von Elastomer umgeben im Trägermaterial enthalten sind. Je wasserlöslicher der Aizneimittelwirkstoff ist, desto grösser werden die Teilchen gewählt. Die Teilchengrösse liegt zweckmässigerweise im Bereich 2—500 fim.

Die im erfindungsgemässen Arzneimittel enthaltenen Träger sind in gesättigtem, gespanntem Wasserdampf bei 120 °C sterilisierbar, ohne dabei unerwünschte Veränderungen zu erfahren.

Arzneimittel auf Basis des genannten Trägermaterials zerbröckeln nicht bei mechanischer Beanspruchung und sind beim Einbringen in den Organismus durch das Handhaben mit Metallinstrumenten nicht so leicht zu beschädigen wie Arzneimittelträger auf der Grundlage von RTV-Elastomeren, denen oft aktive Füllstoffe mit ihren nachteiligen Eigenschaften auf das Arzneimittel zur Verbesserung der mechanischen Eigenschaften zugesetzt werden müssen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.

Beispiel 1

Es werden 5,5 g mikronisiertes 17/3-Acetoxy-17a-äthinyl-4-östren-3-on (Norethisteronacetat) mit 4,5 g einer Organo-polysiloxan-Formmasse, bestehend aus 75 Gewichtsteilen eines beidseitig vinylendgestoppten Polydimethylsiloxans einer Viskosität von 50 000 cSt bei 25 °C, 25 Gewichtsteilen eines Copolymers der Zusammensetzung: 40 Mol-% Si02-Einheiten, 45 Mol-% (CH3)3SiOo,5-Einheiten, 15 Mol-% Vi(CH3)2SiO0,5-Einheiten, 8 Gewichtsteilen einer Si-H-Komponente bestehend aus: 16,6 Mol-% (CH3)3SiO0,s-Einheiten, 33,4 Mol-% (CH3)2SiO-Einheiten, 50 Mol-% CH3HSiO-Einheiten und 10 ppm Platin, bezogen auf die Gesamtmischung in Form einer 2%igen Lösung von H2PtCl6 in Isopropanol (= Formmasse A), gemischt. Die luftblasenfreie Antreibung des

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Norethisteronacetats in der Organopolysiloxan-Formmasse wird zu Zylindern mit an den Enden aufgesetzten Halbkugeln, einer Gesamtlänge von 6 mm, einem Zylinderdurchmesser von 5 mm und einem Wölbungsradius der Halbkugel von 2,8 mm ausgeformt. Die Formlinge werden durch 2stündiges Erhitzen auf 110 °C vulkanisiert. Man erhält nach dem Matrixprinzip aufgebaute Arzneimittelwirkstoffträger, die Norethisteronacetat überwiegend mikrokristallin enthalten. Sie haben nach der Sterilisation im gespannten Wasserdampf während einer Stunde bei 120 °C eine Shore-A-Härte von 55-56 und sind zur Implantation bestimmt.

Beispiel 2

60,0 g mikronisiertes D- 13-Äthinyl- 17a-äthinyl- 17/3-hy-droxy-4-gonen-3-on (D-Norgestrel) werden mit 40,0 g der im Beispiel 1 näher beschriebenen Organopolysiloxan-Form-masse A zu einer homogenen, luftblasenfreien Suspension verarbeitet. Die Suspension wird zu Zylindern einer Länge von 20 mm bei einem Durchmesser von 2,5 mm ausgeformt und durch 2stündiges Erhitzen auf 110 °C vulkanisiert. Die Formlinge sind zur Implantation bestimmt.

Beispiel 3

54,0 g mikronisiertes Äthinylöstradiol werden mit 5,0 g Bariumsulfat und 41,0 g einer Organopolysiloxan-Formmasse, bestehend aus 75 Gewichtsteilen eines beidseitig vinylendge-stoppten Polydimethylsiloxans einer Viskosität von 1000 cSt bei 25 °C, 25 Gewichtsteilen eines Copolymers der Zusammensetzung: 40 Mol-% Si02-Einheiten, 45 Mol-% (CH3)2SiOo,5-Einheiten, 15 Mol-% Vi(CH3)2SiO0,s-Einheiten, 8 Gewichtsteilen einer Si-H-Komponente bestehend aus 16,6 Mol-% (CH3)3SiO0,5-Einheiten, 33,4 Mol-% (CH3)2SiO-Einheiten, 50,0 Mol-% CH3HSiO-Einheiten und 10 ppm Platin, bezogen auf die Gesamtmischung in Form einer 2%igen Lösung von H2PtCl6 in Isopropanol (= Formmasse B), zu einer homogenen Suspension verarbeitet. Die Suspension wird im Vakuum entlüftet und anschliessend zu Zylindern einer Länge von 20 mm bei einem Durchmesser von 1,5 mm ausgeformt und durch 2stündiges Erhitzen auf 110 °C vulkanisiert. Die Formlinge sind zur Implantation bestimmt.

Beispiel 4

58,0 g östradiol werden mit 42,0 g einer Organopolysiloxan-Formmasse, bestehend aus 85 Gewichtsteilen eines beidseitig vinylendgestoppten Polydimethylsiloxans mit einer Viskosität von 1000 cSt bei 25 °C, 15 Gewichtsteilen eines Compolymers der Zusammensetzung: 40 Mol-% Si02-Einheiten, 45 Mol-% (CH3)3SiO0,5-Einheiten, 15 Mol-% Vi(CH3)2SiOo,5-Einheiten, 4,5 Gewichtsteilen einer Si-H-Komponente bestehend aus: 38 Mol-% Si02-Einheiten, 29 Mol-% (CH3)3SiO0,s-Einheiten, 33 Mol-% (CH3)2HSiO0,5-Einheiten und 10 ppm Platin, bezogen auf die Gesamtmischung in Form einer 2%igen Lösung von H2PtCl6 in Isopropanol (= Formmasse C), angerieben. Die Verreibung wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, zu zylinderförmigen Implantaten von 20 mm Länge und 1,5 mm Durchmesser verarbeitet.

Beispiel 5

Aus 20,0 g mikronisiertem D- 13-Äthyl- 17«-äthinyl-11 ß-hydroxy-4-gonen-3-on (D-Norgestrel) werden mit 20,0 g hochdispersem Siliciumdioxid und 60,0 g einer Organopolysiloxan-Formmasse, bestehend aus 75 Gewichtsteilen eines beidseitig vinylendgestoppten Polydimethylsiloxans einer Viskosität von 1000 cSt bei 25 °C, 25 Gewichtsteilen eines Copolymers der Zusammensetzung: 40 Mol- % Si02-Einheiten, 45 Mol- % (CH3)2SiO0i5-Einheiten, 15 Mol- % Vi(CH3)2 SiO0,5-Einheiten, 8 Gewichtsteilen einer Si-H-Komponente, bestehend aus 16,6 Mol-% (CH3)3SiO0,5-Einheiten, 33,4 Mol-%

(CH3)2SiO-Einheiten, 50,0 Mol-% CH3HSiO-Einheiten und 30 ppm Platin, bezogen auf die Gesamtmischung in Form einer 1 %igen Lösung von Pt(CO)2CI2 in einem offenkettigen vinylgruppenhaltigen Dimethylpolysiloxan, enthaltend 12 Mol-% Vinylgruppen, gelöst und 5 Gewichtsteilen, bezogen auf die Gewichtsteile Platin, Cu-(II)-Ionen (= Formmasse D), wie im Beispiel 1, zylinderförmige Implantate hergestellt.

Beispiel 6

62,0 g 17a-Äthinyl-19-nor-testosteron-acetat (Norethisteronacetat) werden mit 38,0 g einer Organopolysiloxan-Formmasse, die sich wie folgt zusammensetzt: 75 Gewichtsteile eines beidseitig vinylendgestoppten Polydimethylsiloxans einer Viskosität von 50 000 cSt bei 25 °C, 25 Gewichtsteile eines Copolymers der Zusammensetzung: 40 Mol-% Si02-Einheiten, 45 Mol-% (CH3)3SiO0,5-Einheiten, 15 Mol-% Vi(CH3)2SiOo,5-Einheiten, 8 Gewichtsteile einer Si-H-Kom-ponente, bestehend aus: 16,6 Mol-% (CH3)3SiO0;5-Einheiten, 33,4 Mol-% (CH3)2SiO-Einheiten, 50 Mol-% CH3HSiO-Ein-heiten und 35 ppm Platin, bezogen auf die Gesamtmischung in Form einer l,5%igen Lösung von Pt(CO)2Cl2 in einem vinylgruppenhaltigen Dimethylpolysiloxan, enthaltend 15 Mol-% Vinylgruppen gelöst (= Formmasse E), suspendiert und wie im Beispiel 2 zu zylinderförmigen Implantaten verarbeitet.

Beispiel 7

20,0 g mikronisiertes D-Norgestrel werden unter aseptischen Bedingungen in 54,0 g beidseitig vinylendgestopptem Polydimethylsiloxan einer Viskosität von 50 000 cSt bei 25 °C, 18,0 g Copolymer der Zusammensetzung: 40 Mol-% Si02-Einheiten, 45 Mol-% (CH3)3SiO0>s-Einheiten, 15 Mol-% Vi(CH3)2SiO0,5-Einheiten und 10 ppm Platin (bezogen auf 54,0 g beidseitig vinylendgestopptes Polydimethylsiloxan in Form einer 1 %igen Lösung von Pt(CO)2Cl2 in einem vinylgruppenhaltigen Dimethylpolysiloxan, enthaltend 10 Mol-% Vinylgruppen gelöst, suspendiert. Je 0,9 ml dieser Suspension und 0,1 ml sterilfiltrierte Si-H-Komponente, bestehend aus: 16,6 Mol-% (CH3)3SiO0,s-Einheiten, 33,4 Mol-% (CH3)3SiO-Einheiten und 50 Mol-% CH3HSiO-Einheiten werden nach 2stündigem Entlüften im Vakuum bei 150 mm Hg in Zweikammer-Injektionsspritzen abgefüllt. Die beiden abgefüllten Komponenten des derart abgefüllten Präparates können kurz vor der beabsichtigten Injektion gemischt werden, die katalysierte arzneimittelwirkstoffhaltige Suspension vulkanisiert im Organismus an der vorherbestimmten Stelle aus.

Beispiel 8

25,0 g mikronisiertes Progesteron werden mit 75,0 g der im Beispiel 6 beschriebenen Organopolysiloxan-Formmasse E zu einer Suspension verarbeitet. Aus dieser Suspension werden durch Ausformen und anschliessende Vulkanisation während 2 Stunden bei 100 °C Vaginalkappen von 3 cm Durchmesser, 0,3 cm Schichtdicke und einem Wölbungsradius von 1,5 cm, bei einer Höhe von 2 cm und einer zentralen Bohrung von 8 mm Durchmesser hergestellt.

Beispiel 9

18,0 g mikronisiertes Äthinylöstradiol werden in 82,0 g einer Organopolysiloxan-Formmasse folgender Zusammensetzung: 75 Gewichtsteile beidseitig vinylendgestopptes Polydimethylsiloxan einer Viskosität von 50 000 cSt bei 25 °C, 25 Gewichtsteile Copolymer der Zusammensetzung: 40 Mol- % Si02-Einheiten, 45 Mol-% (CH3)3SiO0l5-Einheiten, 15 Mol-% Vi(CH3)2SiO0,s-Einheiten, 8 Gewichtsteile einer Si-H-Kom-ponente, bestehend aus: 16,6 Mol-% (CH3)3SiO0,5-Einheiten, 33,4 Mol-% (CH3)2SiO-Einheiten, 50 Mol-% CH3HSiO-Ein-heiten und 25 ppm Platin, bezogen auf die Gesamtmischung in Form einer 2%igen Lösung von Pt(CO)2Cl2 in einem vinyl-

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gruppenhaltigen Dimethylpolysiloxan, enthaltend 10 Mol-% Vinylgruppen gelöst (= Formmasse F), suspendiert. Die Suspension wird auf die zum Gaumen hin gewandte Seite einer Zahnprothese in einer Schichtdicke von 1,5 mm in einer Menge von 300 mg nach dem Entfetten des eigentlichen Prothesenmaterials aufgegossen und durch 3stündiges Erhitzen auf 80 °C vulkanisiert.

Beispiel 10

30,0 g Norethisteronacetat werden mit 70,0 g Organopo-lysiloxan-Formmasse F, wie sie im Beispiel 9 beschrieben ist, verrieben. Die Suspension wird in Formen, die Zylinder mit an den Enden aufgesetzten Halbkugeln darstellen und bei einem Wölbungsradius der Halbkugel von 2,8 mm und einem Zylinderdurchmesser von 6 mm eine Gesamtlänge von 15 mm sowie einen eingelegten V2A-Faden von 0,4 mm Durchmesser haben, der an den Zylinderenden ca. 3 cm lang aus den Formen herausragt, ausgegossen. Durch 3stündiges Erhitzen der Suspension auf 120 °C erhält man wirkstoffhaltige Arzneimittel, die mittels der angebrachten V2A-Drähte und mittels der in der Kieferorthopädie gebräuchlicher, festsitzender Bandapparate, wie sie zur Kieferregulierung u. a. eingesetzt werden, in der Mundhöhle fixiert werden.

Beispiel 11

45,0 g Megestrolacetat werden mit 55,0 g Organopolysiloxan-Formmasse F, wie sie im Beispiel 9 beschrieben ist, vermischt. Die Anreibung wird in Zylinderformen mit 2,5 mm Durchmesser und 4 mm Länge mit eingelegter chirurgischer Nähseide der Stärke 2 EP I, die ausserhalb der Form eine 8 cm lange Schlaufe bildet, gepresst und durch 3stündiges Erhitzen auf 90 °C erhitzt. Die Vulkanisate werden mittels der eingelegten Fäden in Zylinderformen mit 3,5 mm Durchmesser und 6 mm Länge zentriert. Der in den Formen verbleibende Hohlraum wird mit Organopolysiloxan-Form-masse E, wie sie im Beispiel 6 beschrieben ist, ausgefüllt.

Durch 90 Minuten langes Erhitzen auf 100 °C wird die arz-neimittelwirkstofffreie Hülle auf den megestrolacetathaltigen Siliconelastomerträger vulkanisiert. Die Formlinge mit Rückholfäden sind zur intrauterinen Anwendung bestimmt.

Beispiel 12

30,0 g Noresthisteronacetat werden mit 24,0 g hochdispersem Siliciumdioxid in 46,0 g Organopolysiloxan-Formmasse F, wie sie im Beispiel 9 beschrieben ist, suspendiert. Aus der Suspension wird durch Ausformen und 2stündige Vulkanisation bei 110°C Fadenmaterial von 0,5 mm Durchmesser hergestellt. Dieses Fadenmaterial wird zusammen mit Baumwollfäden zu einem 2 cm breiten und 2,5 cm langen Breitgewebe mit Leinenbindung verarbeitet, das zur intravaginalen Anwendung bestimmt ist. Das Gewebe hat in der Kette eine Fadendichte von 12 Fäden pro cm, wobei jeder dritte Faden ein arzneimittelwirkstoffhaltiger Silikonelastomerfaden ist und Baumwollfaden von 17 g/1000 m eingewebt wird. Im Schuss hat das Gewebe eine Fadendichte von 8 Fäden pro cm und enthält Baumwollfäden von 14 g/1000 m. Das Noresthisteronacetat abgebende Gewebe ist in der Kette zusätzlich mit einem 2 mm starken Baumwollfaden versehen, der als Rückholfaden vorgesehen ist.

Beispiel 13

Fadenmaterial auf Grundlage der Organopolysiloxan-Formmasse F wird, wie im Beispiel 9 bzw. 12 beschrieben, unter Verwendung von Norethisteronacetat als Arzneimittelwirkstoff hergestellt. Das Fadenmaterial wird zu einem 2 cm breiten und 2 cm langen Gewebe mit Leinenbindung, das in der Kette 6 Fäden und im Schuss 4 Fäden pro cm enthält, verarbeitet. Auf dieses Gewebe wird beidseitig eine 0,1 cm hohe Schicht Zellstoffwatte aufgelegt. Arzneimittelwirkstoff-

haltiges Gewebe und Watteschichten werden durch einen zentral in Längsrichtung eingewebten und zugleich als Rückholfaden ausgebildeten Baumwollfaden von 1,5 cm Durchmesser verbunden. Alles zusammen wird zu einem Vaginaltampon von 2 cm Länge und 1,2 cm Durchmesser aufgerollt.

Beispiel 14

Eine Suspension von 50 Gewichtsteilen mikronisiertem Mestranol in 50 Gewichtsteilen der Organopolysiloxan-Form-masse E, wie sie im Beispiel 6 beschrieben ist, wird zu einer Schichtdicke von 1 mm ausgewalzt und durch 3stündiges Erhitzen auf 90 °C vulkanisiert. Aus dieser Folie werden Folienstreifen in den Abmessungen 15 x 30 mm geschnitten und diese zentral auf einseitig mit Polyacrylatkleber beschichteten Polyamidfolien der Abmessungen 25 x 45 mm fixiert. Die freibleibende Klebfolie und die Foliengegenseite werden mit leicht entfernbaren, in der Mitte überlappenden Abdeckstreifen versehen. Als Polyacrylklebermasse wird vorzugsweise ein Mischpolymerisat aus Acrylsäure und Isooctylacrylat im Molverhältnis von etwa 6:94 eingesetzt. Aus Pflastern dieser Art gelangt das Mestranol bei Langzeitanwendung nach Absorption durch die Haut zur systemischen Wirkung.

Beispiel 15

45,0 g mikronisiertes 17a-Äthinyl-19-nortestosteron-önanthat werden mit 8,0 g hochdispersem Siliciumdioxid, 5,0 g Bariumsulfat und 42,0g Organopolysiloxan-Formmasse A, wie sie im Beispiel 1 beschrieben ist, homogen vermischt. Die Mischung wird in Formen gebracht, die einen Rundstabverbund mehrerer Kugeln darstellen und einen Y-ähnlichen Grundriss haben. Die Formlinge werden durch 6stündiges Erhitzen auf 60 °C vulkanisiert. Man erhält Arzneimittelwirk-stoffträger zur intrauterinen Anwendung, die bei einer Gesamtlänge von 3,6 cm folgendermassen aufgebaut sind: von einer zentralen Kugel mit einem Durchmesser von 2,8 mm ausgehend, sind drei in Kugeln auslaufende Rundstäbe unterschiedlicher Länge mit dem Durchmesser 1,4 mm angeordnet. Zwei Rundstäbe enden bei einer Länge von 0,8 bzw. 1,2 cm in Kugeln von 1,5 bzw. 4,8 mm Durchmesser und sind im stumpfen Winkel zum dritten Rundstab angeordnet. Der dritte Rundstab setzt sich im Dreier-Rundstabverbund von 4 Kugeln vom Durchmesser 2,8 mm in ein bohnenähnliches Endstück von 4,5 mm Länge mit einer zentralen Bohrung von 1 mm Durchmesser fort. In die als bohnenförmiges Endstück geformte Öse werden 9 cm Polyesterfaden der Fadenstärke 2 EP I (European Pharmokopoe I) als Anzeige- und Rückholfaden für das intrauterine anzuwendende Arzneimittel eingeknüpft.

Beispiel 16

Arzneimittel mit 45 Gewichtsteilen D-Norgestrel der im Beispiel 15 angegebenen Form werden aus der Formmasse A hergestellt. Die Endkugeln von 1,5 bzw. 4,8 mm Durchmesser und die 4 Stegkugeln von 2,8 mm Durchmesser werden mit einer 20 ^m dicken Schicht Kupferleitlack, der 60 Gewichtsteile mikronisiertes Elektrolytkupfer in einer Polyviny-lidenharzlösung enthält, überzogen. Auf diese Schicht Kupferleitlack werden ca. 150 ^m Kupfer galvanisch abgeschieden. Diese Formlinge sind somit partiell mit Kupfer beschichtet und enthalten D-Norgestrel als Wirkstoff. Sie sind zur intrauterinen Anwendung bestimmt. Sie werden vor der Applikation mit einem Anzeige- und Rückholfaden aus Nylon versehen, wobei der Anzeigefaden in die bohnenförmige Öse des Arzneimittels eingeknüpft wird.

Beispiel 17

Ein 55 Gewichtsteile D-Norgestrel enthaltendes Arzneimittel mit Y-ähnlichem Grundriss wird auf Grundlage der Organopolysiloxan-Formmasse A in den im Beispiel 15 ange5

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gebenen Abmessungen hergestellt. Das Arzneimittel wird zusätzlich zu dem Anzeige- und Rückholfaden, wie im Beispiel 16 angegeben, mit einem 60 Gewichtsteile Äthinylöstradiol enthaltenden arzneimittelwirkstoffhaltigen Faden versehen. Dieser Faden wird auf der Grundlage der Organo- 5 polysiloxan-Formmasse E, wie sie im Beispiel 6 beschrieben ist, hergestellt. Die Wirkstoffsuspension in der Formmasse wird durch 2stündiges Erhitzen auf 110 °C vulkanisiert. Der Faden hat einen Durchmesser von 0,5 mm und eine Länge von 9 cm und wird so in das bohnenförmige Endstück des 10 Arzneimittelwirkstoffträgers eingeknüpft, dass die Vorrichtung in zwei Fadenenden von ca. 4 cm Länge ausläuft. Diese Arzneiform ist zur intrauterinen Applikation bestimmt. Die fadenförmige Verlängerung der Vorrichtung verbleibt nach der Applikation der Vorrichtung im Cervikalkanal. Der Faden 15 wird zusammen mit dem Empfängnisverhütungsmittel in gespanntem Wasserdampf während 30 Minuten sterilisiert und steril verpackt.

Beispiel 18 20

35 Gewichtsteile Östradiol werden mit 25 Gewichtsteilen hochdispersem Siliciumdioxid und 40 Gewichtsteilen Organo-polysiloxan-Formmasse E, wie sie im Beispiel 6 beschrieben ist, homogen vermengt. Aus der Suspension werden Ringe mit einem Aussendurchmesser von 6 cm und einem Innen- 25 durchmesser von 4,2 cm geformt. Die geformte Suspension wird durch 2stündiges Erhitzen auf 110 °C vulkanisiert. Man erhält ein Arzneimittel zur intravaginalen Applikation.

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Beispiel 19

15 Gewichtsteile Norethisteronacetat werden mit 31 Gewichtsteilen hochdispersem Siliciumdioxid und 54 Gewichtsteilen Organopolysiloxan-Formmasse E, deren Zusammensetzung im Beispiel 6 angegeben ist, zu einer Suspension ver- 35 arbeitet, die zu Ringen der Abmessungen des Beispiels 18 ausgeformt und durch 2stündiges Erhitzen auf 120 °C vulkanisiert werden. Das ringförmige Arzneimittel ist zur intravaginalen Applikation bestimmt.

Beispiel 20

Die Mischung von 10,0 g mikronisiertem D-Norgestrel mit 14,8 g Milchzucker und 0,2 g Magnesiumstearat wird auf einer Tablettenpresse in bekannter Weise zu bikonvexen, 25 mg schweren Tabletten mit 3 mm Durchmesser und 3 mm Wölbungsradius verpresst. Die Presslinge werden in metallene, auf 100 °C vorbeheizte Formen, die einen Durchmesser von 4 mm und einen Wölbungsradius von 4 mm haben, zusammen der im Beispiel 5 beschriebenen D-Norgestrel-Suspension in der hochdisperses Siliciumdioxid enthaltenen Organopolysiloxan-Formmasse D eingefüllt. Durch das schnelle Anvulkanisieren der Organopolysiloxan-Formmasse wird der Pressling in der Form gut zentriert. Die Suspension wird durch 2stündi-ges Erhitzen in den Formen auf 100 °C vulkanisiert. Die D-norgestrelhaltigen Formlinge sind zur Implantation bestimmt.

Beispiel 21

Analog Beispiel 6 werden norethisteronacetathaltige Arzneimittel hergestellt. Die Vulkanisate werden nacheinander 90 Minuten lang mit 96%igem Äthanol, dann nochmals 30 Minuten lang mit 96%igem Äthanol, 60 Minuten lang mit 70%igem Äthanol und 30 Minuten lang mit 50%igem Äthanol bei Raumtemperatur extrahiert. Nach dem Abtrocknen des den Vulkanisaten anhaftenden verdünnten Äthanols werden die Arzneimittelwirkstoffträger 30 Minuten lang im gespannten Wasserdampf sterilisiert. Man erhält wirkstoffhaltige Arzneimittel mit einer norethisteronacetatarmen Hülle auf einem norethisteronacetatangereichertem Kern, die zur Implantation bestimmt sind.

Beispiel 22

Zur intrauterinen Anwendung bestimmte Arzneimittel mit Y-ähnlichem Grundriss, die D-Norgestrel homogen in der Organopolysiloxan-Formmasse A suspendiert enthalten, werden wie im Beispiel 16 beschrieben hergestellt und an den End- und Stegkugeln mit Kupfer überzogen. Zusätzlich werden diese Arzneimittel an der Endkugel vom Durchmesser 4,8 mm, an der auf das bohnenförmige Endstück folgenden Stegkugel sowie der übernächsten Kugel vom Durchmesser 2,8 mm mit 50/im Silber auf Kupfer galvanisch überzogen.

Claims

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1. Wirkstoffhaltiges Arzneimittel mit Kunststoffträgermaterial mit regelmässig gleichbleibender, langanhaltender Arzneimittelwirkstoffabgabe, dadurch gekennzeichnet, dass es als Trägermaterial ein Siliconcopolymer enthaltende LTV-Orga-nopolysiloxan-Zweikomponenten-Formmasse enthält.

2. Wirkstoffhaltiges Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Organopolysiloxan-Formmas-sen aus beidseitig vinylendgestopptem Polydimethylsiloxan, einem Copolymeren aus Si02-Einheiten, (CH3)3SiO0j5-Einheiten, Vi(CH3)2SiO0,5-Einheiten, einer vernetzenden Si-H-Komponente, die sich zusammensetzt aus (CH3)3O0,5-Einhei-ten, (CH3)2SiO-Einheiten und CH3HSiO-Einheiten und einer katalytischen Menge Platin bzw. Platinverbindung, die in gelöster Form in der Masse enthalten ist, bestehen.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Wirkstoffhaltiges Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneimittelwirkstoff im Trä-germaterial gleichmässig suspendiert ist.

4. Wirkstoffhaltiges Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einem Kern mit überwiegend suspendiertem Arzneimittelwirkstoff und einer wirkstoffarmen Hülle besteht.

5. Wirkstoffhaltiges Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einem wirkstofffreien oder wirkstoffarmen Siliconelastomerkern mit einer wirkstoffangereicherten Hülle besteht.

6. Wirkstoffhaltiges Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einem wirkstoffangereicherten Kern, aus dem bzw. den Arzneimittelwirkstoffen und Hilfsstoffen, die im Siliconelastomeren nicht merklich löslich sind oder die Abgabe der Wirkstoffe aus dem Trägermaterial im eingestellten Masse herbeiführen, und einer darüber gelagerten, arzneimittelwirkstoffarmen bzw. ebenso arzneimittel-wirkstoffangereicherten Elastomerhülle bestehen.