FI58871C - Laekemedelsbaerare innehaollande en siloxanelastomer - Google Patents

Laekemedelsbaerare innehaollande en siloxanelastomer Download PDF

Info

Publication number
FI58871C
FI58871C FI752660A FI752660A FI58871C FI 58871 C FI58871 C FI 58871C FI 752660 A FI752660 A FI 752660A FI 752660 A FI752660 A FI 752660A FI 58871 C FI58871 C FI 58871C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
units
weight
parts
mol
active ingredient
Prior art date
Application number
FI752660A
Other languages
English (en)
Other versions
FI752660A (fi
FI58871B (fi
Inventor
Gisela Schoepflin
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of FI752660A publication Critical patent/FI752660A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI58871B publication Critical patent/FI58871B/fi
Publication of FI58871C publication Critical patent/FI58871C/fi

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0039Devices retained in the uterus for a prolonged period, e.g. intrauterine devices for contraception
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/2036Silicones; Polysiloxanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)

Description

R3SF?1 ΓΒ1 (rn KUULUTUSJULKAISU CQQO- JSa lBJ (11) utlAcgnincsskrift bo871 C Patentti cyonnetty li 05 1981 ^ Patent neddelat ^ T ^ (51) Kv.ik?/h«t.a.3 A 61 K 9/00» 47/00 SUOMI—FINLAND (H) T52660 (22) HatomltpUvI — AnuttkiMngidag 23-09-75 * ' (23) Aikupllvi—GiW|h«ttdag 23.09-75 (41) Tullut Julkteukil — Bllvlt offuntllg 25.03*76
Patentti· ]m rekisteri hallitiM ... _. . .... .
_ . . * . . (44) NlhtivUulpuoon |« kuuLlulkaiaun pvm. —
Patana» ech reglsterstjrrelaen Araekan uthgi och uti.tkrMtm puMcurad 30.01.81 (32)(33)(31) Pyydetty utuolkuu·—Begird priori»·* 2U. 09 - 7*+
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken
Tyskland(DE) P 2U1» 5971.0 (71) Schering Aktiengesellschaft, Berlin/Bergkamen, DE; Miillerstrasse 170-178, 1 Berlin 65, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Gisela Schöpflin, Berlin, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (7*0 Oy Kolster Ab (51+) Siloksaanielastomeeriä sisältävä lääkeaineen kantaja -Läkemedelsbärare innehällande en siloxanelastomer
Keksintö koskee organopolysiloksaanimuovausmassoista tehtyjä lääkkeiden vaikutusaineen kantajia, joista vaikutusaine vapautuu pitkän ajan kuluessa tasaisesti.
Keksinnön mukaisesti käytetyn kantajamateriaalin kanssa valmistetut lääkkeet muodostavat helposti sisäänvietävän, helposti paikoillaan pysyvän ja poistettavan lääkelähteen, joka luovuttaa lääkkeen pitkän ajan kuluessa ilman keskeytystä, ja niillä on siten hyödyllinen vaikutus sekä eläimeen että ihmiseen. Niiden avulla voidaan lääkettä antaa jatkuvasti määrätyissä lääkitysvaiheissa.
Organopolysiloksaanielastomeerit ovat tunnetusti sopivia käytettäviksi kantaja-aineena elävän organismin pitkäaikaiskäsitte-lyyn tarkoitetuissa kestolääkevalmisteissa, koska ne eivät elimistössä hajoa eivätkä resorboidu, ja kudokset sietävät niitä hyvin verrattuina muihin synteettisiin polymeereihin.
Oranopolysiloksaanielastomeereihin ja organosiloksaani- 58871 2 hartsilla vahvistettuihin org-anopolysiloksaanielastomeereihin sekoitetut, ei-ionogeeniset, lipoidiliukoiset lääkevaikutusaineet vapautuvat kantaja-aineesta hitaasti (esim. Kind ja ai., Steroids 11 (5), 675-680 (1968), Dzuik ja Cook, Endocrinology 78, 208-211 (1966), Carret ja Chemburkar, J.Pharm. Sei 57, 1401-14-09 (1968); saksalainen hakemusjulkaisu 2,158,226.
Organopolysiloksaanielastomeerien ja orgaanosiloksaanihart-silla vahvistettujen orgaanopolysiloksaanielastomeerien käyttäminen lääkevaikutusaineen kantajina kiinteässä muodossa siten, että kantaja luovuttaa lääkevaikutusaineen kontroloidusti, on jo ennestään tunnettua (yhdysvaltalainen patentti 3,279,996, Brittiläinen patentti 998 794 ja saksalainen hakemusjulkaisu 1 912 343, 1 900 196, 1 467 861 sekä 2 158 226).
Voidaan käyttää seuraavia organopolysiloksaanielastomeerien raaka-aineita valmistettaessa lääkevaikutusaineiden kantajia:
Kuumuudessa kovettuvia .organopolysiloksaaneja, jotka vul-kanoidaan peroksidia olevien kovetuskatalysaattorien kanssa kuten esim. bentsyyliperoksidin tai di-p-klooribentsyyliperoksidin kanssa lämpötiloissa noin 200°C, ja jotka tarvitsevat vielä jälkikäsittelyn kuumuudessa.
Lisäksi käytetään RTV-tyyppisiä (room temperature vulcanising eli huoneenlämmössä vulkanoituvia) organopolysiloksaaneja, jotka ovat hydroksyylipäätteisiä ja kovettuvat elastomeereiksi huoneenlämmössä, kun niihin lisätään verkonmuodostusaineita kovetuskatalysaattorien ohella, ja ilman kosteus pääsee vaikuttamaan. Tyypillisiä kovetuskatalysaattoreita ovat karbonihappojen metallisuolat, kuten esim. tinaoktoaatti.
Tunnettua on myös yksikomponentti-silikonikautsumassojen käyttö, jotka kovettuvat huoneenlämmössä ilmankosteuden vaikutuksesta ilman mitään lisäainetta. Nämä yksikomponenttimassat sisältävät pääasiallisesti organopolysiloksaaneja, joissa on kaksi päissä olevaa asyylioksiryhmää, kuten asetoksiryhmää, jotka hydrolysoituvat ilman kosteuden vaikutuksesta muodostaen trifunktionaalisia siloksaani-yksikköjä, ja vaikuttavat polymeraatissa verkonmuodostusaineina, jolloin muodostuu elastomeerejä.
Samoin ovat huoneenlämmössä tai hieman kohotetussa lämpötilas- 56871 sa platinakatalysoidut additioverkonmuodostusaineet, kaksikomponent-tiset dimetyylipolysiloksaanimassat tunnetusti sopivia kantaja-aineita elävässä elimistössä pitkäaikaishoitoon tarkoitetuille kestolääk-keille (saksalainen hakemusjulkaisu 2 158 226). Eniten käytetään dimetyylipolysiloksaaneja, joissa on vinyyliryhmä kummassakin Ketjun-päässä. Mutta vinyyliryhmien ei kuitenkaan tarvitse olla päissä.
Verkonmuodostusaineena käytetään tällöin metyylivetypolysilok-saania, jonka yleinen kaava on
H
-Si-Ο Ι CH3 Jx ja joka voi sisältää mahdollisesti myös dimetyylipolysiloksaani-ryhmityksiä, mutta sisältää vähintäin 3 H-atomia molekyyliä kohti (Chemiker-Zeitung 97 (4), (1973) 187-179).
Saksalaisen hakemusjulkaisun 2 158 226 mukaisesti käytetään LTV-silikonikautsu-kaksikomponenttimassoja, jotka on selostettu yhdysvaltalaisessa patentissa 2 823 218, ja jotka muodostuvat 89-91 %:sta lineaarisia, maksimaalisesta 0,5 mooli-% metyylivinyyli-siloksaaniyksikköjä sisältävistä dimetyylipolysiloksaaneista, joiden molekyylipaino on 500-1000, ja jotka sisältävät molekyyliä kohti 3 Si-H-sidosta ja jotka on katalysoitu platinan tai platinayhdisteiden avulla kuten esim. heksaklooriplatinahapolla, vaikutusaineen kantaja-aineena elävässä elimistössä pitkäaikaishoitoon tarkoitetuille kesto-lääkevalmisteille .
Samaten soveltuvat saksalaisen hakemusjulkaisun 2 158 226 mukaisesti myös platinakatalysoidut, additioverkonmuodostusaineet, dimetyylipolysiloksaani-kaksikomponenttimassat, jotka muodostuvat 85-89 %:sta dimetyylipolysiloksaania, joka sisältää maksimaalisesti 0,5 mooli-% metyylivinyylisiloksaaniyksikköjä, 5-6 %:sta dimetyyli-polysiloksaanista, jossa on Si-H sidoksia, ja 5-10 %:sta verkkoa muodostavaa ja kovettavasti vaikuttavaa dimetyylipolysiloksaanihartsia, jossa on maksimaalisesti 1,2 mooli-% metyylivinyylisiloksaaniyksik-köjä ja joka on katalysoitu platinayhdisteellä, käytettäviksi kataja-aineena valmistettaessa pitkäaikais-varastona käytettäviä lääkemuotoja.
58871
Additioverkonmuodostaj ien , dimetyylipolysiloksaani-kaksikompo-nenttinassojen käyttö lääkevaikutusaineen kantajana kesto] -iäkemuodoil-le epäonnistuu usein siinä, että nämä massat voidaan muuttaa käyttökelpoisiksi vulkanoiduiksi tuotteiksi väin sekoitettuina sellaisten lääkevaikutusalueiden kanssa, jotka ovat lähes tyydytettyjä aineita. Tyydyttämättömät aineet kuten esim. 3-metoksi-1 9-nor-1 7<<pregna-1 ,3 ,5-(10)-trien-20-yyni-17-oli (mestaranoli) ja etinyyliestradioli estävät näiden LTV-silikonikautsu-kaksimassakomponenttien kanssa sekoitettuina silikoniperustan vulkanoitumisen.
Nyttemmin on havaittu, että voidaan valmistaa yllättäen lääkevaikutusaineen kantaja-aineita pitkäaikaiskäyttöön lipofiilien, ei-ionogeenisten lääkevaikutusaineiden kanssa riippumatta siitä, kuinka vahvasti tyydyttämättömiä aineet ovat, mikäli kantaja-aineena käytetään silikoni-kopolymeeriä sisältäviä LTV-orgaanopolysiloksaani-kak-sikomponenttimuovausmassoja. Nämä LTV-tyyppiset, platinakatalysoidut silikonikautsu-kaksikomponenttimassat ovat jo ennestään tunnettuja (vrt. saksalaista kuulutusjulkaisua 1 171 641 ja 1 900 969, saksalaista hakemusjulkaisua 1 940 124, yhdysvaltalaista patenttia 3 271 362 samoin kuin yhdysvaltalaista patenttia 2 970 150, yhdysvaltalaisia patentteja 2 823 218, 3 159 601, 3 159 662 ja 3 220 972).
Keksinnön mukaiselle lääkeaineen kantajalle on tunnusomaista, että se käsittää platinakatalysoidun kantaja-aineen, joka koostuu 20-100 paino-osasta vinyylipääteryhmiä sisältävää dimetyylipolysilok-saania, jonka kaava on _ CH- CH,
I ά I J
CH0 = CH-Si-O*—' Si-CH = CH„ L t » 2
CH3 n CH3 L J
jossa n tarkoittaa kokonaislukua 100-1600, ja 5-15 paino-osasta metyylihydrosiloksaania olevaa verkonmuodostusainetta, jonka kaava on (CH )a HbSiO 4-a-b 3 2 «Jolloin suhteen a/b arvo on 1-5 ja summa a + b on 1-2,5, ja jossa kussakin molekyylissa on vähintään kolme eri Si-atomeihin sitoutunutta vetyatomia, sekä 5-50 paino-osasta organopolysiloksaanikopolymeeriä, joka sisältää 40 mooli-% Si02-yksiköitä, 45 mooli-% (CH^gSiO^ ^-yksiköitä ja 15 mooli-% (CH2 = CH) (CH3) 2SiOg -yksiköitä.
5 58871
Seos voi sisältää kovettumisen hidastamiseksi huoneenlämmössä esim. kupari(II)-ioneja suhteessa 5,61-75 paino-osaa metalli-ioneja kutakin paino-osaa platinaa kohti.
Vaikka orgaanopolysiloksaanimuovausmassojen vulkanointi jalo-metallikatalysaattorien kanssa voi tapahtua myös huoneen- tai ruumiinlämmössä, on erikoisen edullista suorittaa vulkanointi hieman kohotetussa lämpötilassa. Katalysoidun seoksen vulkanointiaika on 1-6 h lämpötilassa 60-120°C.
On vielä mainittava, että vulkanoinnin yhteydessä ei synny mitään sivutuotteita. Sen vuoksi on kovettuneen tuotteen jälkeenpäin tapahtuva kuumakäsittely tarpeeton.
Platinaa sisältävä komponentti IV voidaan lisätä muovausmas-saan jossakin tunnetussa muodossa, joka katalysoi reaktiota piihin sitoutuneiden vetyjäännösten ja piihin sitoutuneiden vinyylijäännösten välillä. Mainittakoon platina sellaisenaan tai platina jossakin kantaja-aineessa, kuten esim. piigeelissä tai hiilipulverissa, tai platinasuolat kuten heksaklooriplatinahappo, platinakarbonyylidiklo-ridi, PtCOCl^, tai platina-dikarbonyyli-dikloridi, PtiCO^C^·
Kaikkia näitä platinayhdisteitä voidaan käyttää katalysaattoreina keksinnön mukaan käytetyissä muovausmassoissa.
Kun platinayhdisteet käytetään katalysaattorina kiinteässä muodossa, tapahtuu verkkoutumisreaktio hitaasti ja on vaikeasti säädeltävissä, mutta reaktio voidaan tällöin keskeyttää helpommin kuin käytettäessä verrattavissa olevia katalysaattoreita liuoksena. Heksaklooriplat inahappoa käytetään katalysaattorina etupäässä isopropano-liin liuotettuna, PtCOC^:ta ja Pt( CO)^CI2:ta taas vinyyliryhmiä sisältävään diorganopolysiloksaaniin liuotettuina, joka sisältää 10 -15 mooli-% vinyyliryhmiä. Tällöin on käytettävä vähintäin 0,1 paino-osaa platinaa yhtä milj. paino-osaa kohti komponentteja I ja II. Koska muovausmassojen epäpuhtaudet voivat myrkyttää näin mitättömän pieniä katalysaattaorimääriä, käytetään etupäässä 10-M-0 mil j oonasosaa platinaa. Suuremmat platinamäärät eivät vaikuta reaktioon.
Keksinnön mukaisesti käytetty muovausmassa on inaktiivinen ei-ionogeenisten lipofiilien lääkevaikutusaineiden suhteen, elävälle elimistölle myrkytön, soveltuu hyvin, eikä absorboidu elimistöön.
Se sopii yleisesti kantaja-aineeksi ei-ionogeenisille, lipofiilisille lääkevaikutusaineille ja niiden yhdistelmille, joiden avulla hoidetaan ja säädellään ihmis- tai eläinelimistössä tai sen pinnalla esiintyviä ei-toivottuja olotiloja.
Keksinnön mukaiset lääkevaikutusaineen kantajat soveltuvat varsinkin erikoisen rakenteensa johdosta sellaisten varastona toimi- 6 58871 vien lääkemuotojen valmistukseen, jotka sisältävät ei-ionogeenisiä lipidiliukoisiä lääkevaikutusaineita, joiden molekyylissä on tyy dyttämättömiä sidoksia. Sellaisista mainittakoon esim. 3-metoksi-19-nor-1 7<*rpregna-1 ,3,5(10 )-dien-20-yyni-1 7-oli (mes tranoli), et inyy li-estradioli , 3-syklopentyylioksi-1 7o(-etinyyli-1 , 3,5 (1 0 )-estratrien-1 7£-oli-1 7oi.-etinyyli-1 7/9-hydroksi-4-androsten~3-oni (et isterom' ) 1 7£-hydroksi-6«*.-metyy 1x1 7c(-(1 -propynyyli)-4-androsten-3-oni (di-metisteroni) , 1 Ίβ-hydroksi-17o(-etinyyli-19-nor-4-androsten-3-oni (noretisteroni), 17yö-asetoksi-lTo^retinyyli-ig-nor-H-androsten-S-oni (noretisteronasetaatti), 17/)-hydroksi-17«(retinyyli-19-nor-5 (10)-androsten-3-oni (noretynodreli), 17/> -hydroksi-17o4-vinyyli-5 (10) — estren-3-oni (vinyyliestrenoloni), 3/3 ,17/3 -diasetoksi-17oketinyyli- 4-estreeni (etynodioliasetaatti), 17otetinyyli-19-nor-4-androsten-17/3-oli (lynoestrenoli) , 3-syklopentyylioksi-17/^>-asetoksi-17 bireti-nyyli-3,5-estradieeni (quingestanolasetaatti) , dl-17/l^-hydroksi-13y3> -etinyyli-17o4-etinyyli-4-gonen-3-oni (dl-norgestreli), d-norgestre-li, 17«^-asetoksi-16-metyleeni-4,6-pregnatrien-3,20-dioni, 17/3-hydrok-si-17o^-etinyyli-4,9 ,ll-estratrien-3-oni (norgestrienoni ) ja 17/3-hep-tanyylioksi-l^-etinyyli-U-estren-S-oni (noretisteronenantaatti).
Keksinnön mukaisilla lääkevaikutusaineen kantajilla on se etu, että ne luovuttavat niihin yhdistetyn lääkevaikutusaineen aivan tasaisesti pienimmänkin annoksen ollessa kyseessä ja yhtä hitaasti. Elävässä elimistössä on tämän vuoksi yhtenäinen ja konstantti vaikutusainepeili ennalta määrättynä ajanjaksona, jonka aikana fysiologiset vaikutukset halutaan. Keksinnön mukaiset lääkevaikutusaineen kantaja-aineet sisältävät vaikutusainetta 10-60 %, etupäässä 30-55 %.
Keksinnön mukaisten lääkevaikutusaineen kantaja-aineiden toinen tärkeä tuntomerkki on se, että niiden muoto voidaan valita hyvin vapaasti; se määräytyy ainoastaan annettavan lääkevaikutusaineen laadusta ja määrästä, siitä nopeudesta millä halutaan lääkevaikutusaineen erittyvän ulos kantaja-aineesta ja lääkkeen käyttötavasta, koska keksinnön mukaisesti käytettyjen orgaanopolysiloksaanien vul-kanointi on mahdollista suljetuissa ja avoimissa systeemeissä, sillä ilmankosteus ei vaikuta häiritsevästi kovuusasteeseen eikä kovettu-misnopeuteen.
Halutut lääkkeet valmistetaan kantaja-aineesta siten, että komponentit sekoitetaan lääkevaikutusaineen kanssa ja tämän jälkeen vulkanoidaan korkeammassa lämpötilassa, etupäässä välillä 40-120°C. Lääkkeiden rakenne on tällöin kokonaan tai osittain matrix-periaatteen mukainen. Mutta lääkkeet voivat myös muodostua vaikutusainetta sisältävästä ytimestä ja vaikutusaineköyhästä ulommasta silikonielasto- 7 58871 meeripäällyksestä, joka on halutun paksuinen, tai päinvastoin vaiku-tusainetta sisältävän elastomeerikerroksen ympäröimästä, vaikutusaine-köyhästä ydinkappaleesta. Tällainen vaikutusaineköyhä päällys ytimen päällä, joka sisältää runsaasti lääkevaikutusainetta, etupäässä sus-pendoituna, saadaan esim. uuttamalla lyhyen ajan matrix-periaatteen mukaisesti valmistettuja lääkkeitä sopivalla liuottimena, kuten esim. etanoli-vesiliuoksella suhteessa 1:1. Lääkkeet voivat olla myös ihmisruumiissa proteesilaitteiden muodossa, joista vaikutusaine erittyy hitaasti. Tarvittaessa voidaan katalysoituja elastomeeriraaka-ainelääkevaikutusaine-seoksia myös ruiskuttaa ja ne vulkanoituvat ennalta määrätyssä vaikutuspaikassa.
Erikoistarkoituksissa voi myös olla hyödyllistä varustaa lääkeainekantaja sopivasta materiaalista kuten esim. kirurgin silkistä tehdyllä poistolangalla ja käyttää sopivaa aplikaattoria.
Lääkkeenkantaja voi tarvittaessa muodostua runsaasti myös vaikutusainetta sisältävästä ytimestä, vaikutusaineesta tai vaikutus-aineista ja apuaineista, jotka eivät liukene merkittävästi silikoni-elastomeereihin tai distävät vaikutusaineiden vapautumista lääkkeen vaikutusaineen kantajasta halutun määräisesti, ja tämän päällä olevasta, vaikutusaineköyhästä tai yhtä paljon vaikutusainetta sisältävästä LTV-silikonielastomeeripäällyksestä.
Keksinnön mukaiset lääkkeet voidaan implantoida sekä kohde-elimeen että myös muihin ruumiinosiin, joissa halutaan saada aikaan vaikutus lääkkeillä, tai se voidaan viedä ruumiinonteloihin. Jotta vaikuttavan aineen kantaja voitaisiin paremmin paikallistaa ruumiissa, voi kantajassa olla bariumsulfaattia.
Keksinnön mukaisen kantaja-aineen avulla voidaan asettaa paikoilleen hyvin tuloksin useita sellaisia lääkeaineita, joita ei ole voitu käyttää tähän asti tunnettujen ja käytettyjen kantaja-aineiden kanssa esim. intrauteerisesti tai intravaginaalisesti.
Keksinnön mukaisia vaikutusaineen kantaja-aineita voidaan käyttää myös vaikutusaineen perusannoksen tuomiseen elimistöön ja ajoittain tarvittava suurempi annostus voi tapahtua oraalisesti tai parenteraalisesti.
Lääkkeiden vaikutusaineet ovat kantajamateriaalissa etupäässä suspendoituneina. Kiinteät aineet ovat useimmiten kemiallisesti stabiilimpia kuin liuokset ja niitä on sen vuoksi helpompi sijoittaa käyttöpaikalleen. Suspension valmistamiseksi vaikutusaineet käsitellään etupäässä kuivassa jauhemaisessa muodossa siten, että ne ovat tasaisesti jakautuneina ja pääasiassa suspendoituneina jyväkoon ollessa 8 * 58871 kutakin käyttötarkoitusta varten optimaalinen, tai enemmän tai vähemmän kokoonpuristettuina kantaja-aineessa ja elastomeerin ympäröiminä. Mitä paremmin lääkeaine liukenee veteen, sitä suurempi osasia käytetään. Hiukkaskoko on tarkoituksenmukaisesti välillä 2-500 ^um.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat lääkekantaja-aineet voidaan steriloida kyllästetyssä, ylikuumennetussa vesihöyryssä lämpötilassa 120°C, ilman että tapahtuisi ei-toivottuja muutoksia.
Keksinnön mukaisesti käytetystä kantaja-aineesta valmistetut lääkkeet eivät murru mekaanisesta rasituksesta eivätkä vahingoitu niitä elimistöön metalli-instrumenteilla asetettaessa niin helposti kuin RTV-elastomeereistä valmistetut lääkekantaja-aineet, joihin usein on pakko lisätä aktiivisia täyteaineita, joilla on epäedullisia ominaisuuksia lääkkeen suhteen, mekaanisten ominaisuuksien parantamiseksi.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista keksintöä.
Esimerkki 1
Sekoitetaan 5,5 g mikronisoitua ly/^-asetoksi-iyo^etinyyli-U-estren-3-onia (noretisteronasetaattia) ja 4,5 g organopolysiloksaani-muovausmassa, joka muodostuu 75 paino-osasta polydimetyylisiloksaania, jonka molemmissa päissä on vinyyliryhmät ja jonka viskositeetti on 50,000 cSt lämpötilassa 25°C, 25 paino-osasta kopolymeeriä, jonka koostumus on seuraava: 40 mooli-% Si02~yksikköjä, 45 mooli-% (CH^igSiOg -yksikköjä, 15 mooli-% ViCCHg^SiOg ^-yksikköjä, 8 paino-osasta Si-H-komponenttia, jossa on 16,6 mooli-% (CH^^SiOg ^-yksikköjä, 33,4 mooli-% (CH^^SiO-yksikköjä, 50 mooli-% CHgHSiO-yksikköjä ja 10 ppm platinaa, laskettuna kokonaisseoksesta 2-prosenttisena HgPtClg-liuoksena isopropanolissa (= muovausmassa A). Noretisteronasetaattia hierretään orgaanopoly-siloksaanimassaan varoen ilmakuplien syntymistä ja siitä muodostetaan lieriöitä, joiden päissä on puolipallot, kokonaispituudeltaan 6 mm, lieriön halkaisija 5 mm ja puolipallon kaarevuussäde 2,8 mm. Muotoillut lieriöt vulkanoidaan kuumentamalla 2 h 110°:ssa C. Näin saadaan matrix-periaatteen mukaisia lääkevaikutusaineenkantajia, jotka sisältävät noretisteronasetaattia etupäässä mikrokiteisenä. Ne steriloidaan ylikuumennetussa vesihöyryssä 1 h ajan 120°C:ssa ja niiden kovuus on 55-56 Shore A, ja ne on tarkoitettu implantoitavik-si.
9 58871
Esimerkki 2 60.0 g:sta mikronisoitua D-13-etinyyli-17ö£-et inyyli-17y3-hydroksi-4-gonen-3-onista (D-norgestrel) tehdään 40,0 g:n kanssa esimerkki l:ssä lähemmin kuvattua organopolysiloksaanimuovausmassa A:ta homogeenistä, ilmakuplatonta suspensiota. Suspensio muotoillaan lieriöiksi, joiden pituus on 20 mm ja läpimitta 2,5 mm ja nämä vul-kanoidaan kuumentamalla 2 h 110°C:ssa. Nämä muottivalmisteet on tarkoitettu implantoitaviksi elimistöön.
Esimerkki 3
Tehdään homogeenistä suspensiota 54,0 g:sta mikronisoitua eti-nyyliestradiolia, 5,0 g:sta bariumsulfaattia ja 41,0 g:sta organopo-lysiloksaanimuovausmassaa, joka koostuu 75 paino-osasta polydimetyyli-siloksaania, jossa on molemmissa päissä vinyyliryhmät ja jonka viskositeetti on 1000 cSt lämpötilassa 25°C, 25 paino-osasta kopolymeeriä, jonka koostumus on seuraava: 40 mooliprosenttia SiO^-yksiköitä, 45.moo li-% (CHg^SiOg ^-yksiköitä, 15 mooli-% ViCCH^^SiOg ^-yksiköitä, 8 paino-osasta Si-H-komponenttia, jonka kokoomus on seuraava: 16ft -moo li-% (CH^^SiOg ^-yksikköjä, 33,4 mooli-% (CH^^SiO-yksikköjä, 50,0 mooli-% CH^HSiO-yksikköjä ja 10 ppm platinaa laskettuna kokonaisseok-sesta 2-prosenttisena H^PtClg-liuoksena isopropanolissa (muovausmas-sa B). Suspensiosta poistetaan vakuumissa ilma ja se muotoillaan tämän jälkeen lieriöiksi, joiden pituus on 20 mm ja poikkileikkaus 1,5 mm ja vulkanoidaan 2 h kuumentamalla 110°C:ssa. Muottivalmisteet on tarkoitettu implantoitaviksi.
Esimerkki 4 58.0 g estradiolia hierretään 42,0 g:n kanssa orga nopolysilok-s aan imuovaus mas s aa, joka koostuu 85 paino-osasta polydimetyylisilok-saania, jonka molemmissa ketjun päissä on vinyyliryhmät ja jonka viskositeetti on 1000 cSt 25°C:ssa, 15 paino-osasta kopolymeeriä, jonka koostumus on: 40 mooli-% SiC^-yksikköjä, 45 mooli —-& (CH^^SiOg ^ -yksikköjä, 15 mooliprosenttia VKCH^JjSiOq ^-yksikköjä, 4,5 paino-osasta Si-H-komponenttia, joka sisältää: 38 mooli-% SiO^-yksikköjä, 29 mooli-% (CHgJgSiOg ^-yksikköjä, 33 mooli-% (CHg^HSiOg ^-yksikköjä ja 10 ppm platinaa, laskettuna kokonaisseoksesta 2 %:sena H2PtClg-liuoksena isopropanolissa (=muovausmassa C). Hierretystä massasta tehdään, kuten esim. 3 on kuvattu, lieriönmuotoisia implantaattivalmis-teita, joiden pituus on 20 mm ja läpimitta 1,5 mm.
• i .
10 58871
Esimerkki 5
Kuten esimerkissä 1 tehdään lieriönmuotoisia implantaattival-misteita käyttäen 20,0 g mikronisoitua D-l 3-etyyli-17*<-et inyyli-17^#-hydroksi-4-gonen-3-onia (D-norgestreli) , 20,0 g erittäin hienojakoista piidioksidia ja 50,0 g organopolysiloksaanimuovausmassaa, joka sisältää 75 paino-osaa molemmissa päissä vinyyliryhmät sisältävää polydimetyylisiloksaania, jonka viskositeetti on 1000 cSt 25°C:ssa, 25 paino-osaa kolymeeriä, jonka koostumus on: 40 mooli-% Si02-yskiköitä, 45 mooli-% (CH^^SiOg .--yksiköitä, 15 mooli-% ViCCHg^OjS yksiköitä, 8 paino-osaa Si-H-komponenttia, joka sisältää 16,6 mooli-% (CHgigSiOg ..-yksiköitä, 33,4 mooli-% (CH^^SiO-yksi-köitä, 50,0 mooli-% CHgHSiO-yksiköitä ja 30 ppm platinaa laskettuna kokonaisseoksesta 1-prosenttisena Pt(C02)Cl2~liuoksena avoketjui-sessa, vinyyliryhmiä sisältävässä dimetyylipolysiloksaanissa, joka sisältää 12 mooli-% vinyyliryhmiä, ja 5 paino-osaa laskettuna paino-osista platinaa, Cu-(Il)-ioneja (=muovausmassa D).
Esimerkki 6 62.0 g 17ot-etinyyli-19-nor.-testosteron-asetaattia (Noretisteron^ asetaattia) ja 38,0 organopolysiloksaanimuovausmassaa, joka koostuu .seuraavasti: 75 paino-osaa kummassakin päässä vinyyliryhmiä sisältävää polydimetyylisiloksaania, jonka viskositeetti on 50,000 cSt 25°C:s-sa, 2 5 paino-osaa kopolymeeriä, jonka koostumus on seuraava: 40 nioo- li-% SiO^-yksiköitä, 45 mooli-% (CHg)gSiOg -yksiköitä, 15 mooli-%
Vi(CH^)2SiO^ [.-yksiköitä, 8 paino-osaa Si-H-komponenttia, joka sisältää 16,6 mooli-% (CHgJgSiOg ^-yksiköitä, 33,4 mooli-% (CH^)2Si0-yk-siköitä, 50 mooli-% CH^HSiO-yksiköitä ja 35 ppm platinaa laskettuna kokonaisseoksesta 1,5-prosenttisena Pt(CO)jCl^-liuoksena vinyyliryhmiä sisältävässä dimetyylipolysiloksaanissa, joka sisältää 15 moo- li-% vinyyliryhmiä (=muovausmassa E), suspendoidaan ja valmistetaan kuten esimerkissä 2 lieriönmuotoisiksi implantaateiksi.
Esimerkki 7 20.0 g mikronisoitua D-norgestreliä suspendoidaan aseptisissa olosuhteissa 54,0 g:aan molemmilla puolilla ketjua vinyyliryhmiä sisältävää polydimetyylisiloksaania, jonka viskositeetti on 50 ,000 cSt 25°C:ssa, ja 18,0 g:aan kopolymeeriä, jonka koostumus on: 11 58871 40 mooli-% Si02-yksiköitä, 45 mooli-% (CHg^SiOg ^-yksiköitä, 15 mooli-% Vi(CH3)2Si0g ^-yksiköitä ja 10 ppm platinaa (laskettuna 54.0 g:sta molemmilla puolilla vinyyliryhmiä sisältävää polydimetyyli-siloksaania) 1 %:sena Pt(C0)2Cl2-liuoksena vinyyliryhmiä sisältävässä dimetyylipolysiloksaanissa, joka sisältää 10 mooli-% vinyyliryhmiä. 0,9 ml tätä suspensiota ja 0,1 ml steriilistä suodatettua Si-H-kompo-nenttia, jonka kokoomus on: 16,6 mooli-% (CH^^SiOg ^-yksiköitä, 33,4 mooli-% (CH3)2SiO-yksiköitä ja 50 mooli-% CHgCHgHSiO-yksiköitä, pannaan kaksikammio-injektioruiskuihin sen jälkeen kun seos on pidetty 2 h vakuumissa 150 mm Hg ilman poistamiseksi. Molemmat tällä lailla ruiskuun täytetyn preparaatin komponentit voidaan sekoittaa
.....* H
vähän ennen suunniteltua ruiskutusta; katalysoitu, lääkevaikutusainet-ta sisältävä suspensio vulkanoituu elimistössä ennakolta määrätyssä paikassa.
Esimerkki 8 25.0 g mikronisoitua progesteronia valmistetaan suspensioksi 75.0 g:n kanssa esimerkissä 6 selostettua organopolysiloksaanimuo-vausmassaa E. Tästä suspensiosta muodostetaan ja tämän jälkeen vul-kanoidaan 2 h 100°C:ssa vaginakapseleita, joiden läpimitta on 3 cm, kerroksen paksuus 0,3 cm ja kaarevuussäde 1,5 cm, korkeus 2 cm ja keskellä oleva reikä läpimitaltaan 8 mm.
Esimerkki 9 18.0 g mikronisoitua etinyyliestradiolia suspendoidaan 82,0 g:an kanssa organopolysiloksaanimuovausmassaa, jonka kokoonpano on seuraa-va: 75 paino-osaa molemmissa päissä vinyyliryhmät sisältävää polydi-metyylisiloksaania, jonka viskositeetti on 50,000 cSt 25°C:ssa, 25 paino-osaa kopolymeeriä, jonka kokoonpano on seuraava: 40 mooli-% Si02-yksiköitä, 45 mooli-% (CHj^SiOg (--yksiköitä, 15 mooli-% Vi(CH3)2Si0g ^-yksiköitä, 8 paino-osaa Si-H-komponenttia, jonka kokoomus on: 16,6 mooli-% (CHg^SiOg ^-yksiköitä, 33,4 mooli-% SiO-yksiköitä, 50 mooli-% CHgHSiO-yksiköitä ja 25 ppm platinaa laskettuna kokonaisseoksesta 2-prosenttisena Pt(CO)2Cl2-liuoksena vinyyliryhmiä sisältävässä dimetyylipolysiloksaanissa, joka sisältää 10 mooli-% vinyyliryhmiä (=muovausmassa F). Suspensio levitetään hammasproteesin kitalaen puoleiselle pinnalle 1,5 mm:n paksuudelta ja kokonaismäärältään 300 mg sen jälkeen kun varsinaisesta proteesi- 12 58871 materiaalista on poistettu rasva ja kuumennetaan 3 h 80°C:ssa, jolloin massa vulkanoituu.
Esimerkki 10 30.0 g noretisteronasetaattia hierretään 70,0 g:n kanssa organopolysiloksaanimuovausmassaa F, joka on selostettu esimerkissä 9. Suspensio kaadetaan muotteihin, jotka ovat lieriön muotoitoiset, joiden päissä on puolipallot, joiden kaarevuussäde on 2,8 mm. Lieriön läpimitta on 6 mm ja kokonaispituus 15 mm, ja muoteissa on N^A-lanka, jonka läpimitta on 0,4 mm, ja lanka ulottuu noin 3 cm lieriönpäistä ulos muotista. Kuumentamalla 3 h suspensiota lämpötilassa 120°C saadaan vaikutusaineen kantajia, jotka kiinnitetään suuonteloon mu-kanaolevien V2A-lankojen ja leukaortopediassa käytettyjen, kiinteiden sidoslaitteiden avulla, joita käytetään mm leukaleikkauksissa.
Esimerkki ..1.1 .
45.0 g megestrolasetaattia sekoitetaan 55,0 g:n kanssa orgar nopolysiloksaanimuovausmassaa F, joka on selostettu esimerkissä 9. Hierretty massa puristetaan lieriömuotteihin, joiden läpimitta on 2,5 mm ja pituus 4 mm ja joissa on sisässä kirurgin silkkiompelu-lankaa, vahvuus 2 EP I, josta tulee muotin ulkopuolelle 8 cm pitkä silmukka. Tämän jälkeen massa kuumennetaan 3 h ajan lämpötilassa 90°C. Vulkanoidut kappaleet sijoitetaan niissä olevien lankojen avulla keskelle lieriömuotteja, jotka ovat läpimitaltaan 3,5 mm ja 6 mm pitkiä. Muotteihin jäävä tyhjä tila täytetään orgaanopolysilok-saanimuovausmassalla E, joka on selostettu esimerkissä 6. Kuumentamalla 90 min. ajan 100°C:ssa vulkanoituu vaikutusainetta vailla oleva päällys megestrolasetaattia sisältävän silikonielastomeerikantajan päälle. Poistolangoin verustetut muottivalmisteet on tarkoitettu käytettäviksi intrauteriinisesti.
Esimerkki 12 30.0 g noretisteronasetaattia suspendoidaan 24,0 g:n kanssa erittäin hienojakoista piidioksidia 46,0 g:aan organopolysiloksaani-muovausmassaa F, joka on selostettu esimerkissä 9. Suspensiosta valmistetaan muovailemalla ja vulkanoimalla 2 h 110°C:ssa lankamate-riaalia, jonka läpimitta on 0,5 mm. Tästä lankamateriaalista valmistetaan puuvillalankojen kanssa 2 cm leveä ja 2,5 cm pitkä kudottu pel-lavasidonnainen kangas, joka on tarkoitettu käytettäväksi intravagi-naalisesti. Kankaassa on loimilangantiheys 12 lankaa/cm ja joka ' *. f \ v* 13 58871 kolmas lanka on vaikutusainetta sisältävä silikonielastomeerilanka ja puuvillalankaa kudotaan mukaan 17 g/1000 m. Kudelangan tiheys kankaassa on 8 lankaa/cm ja se sisältää puuvillalankaa 14 g/1000 m.
Tässä noretisteronasetaattia luovuttavassa kankaassa on loimilangois-sa vielä 2 mm pitkät puuvillalangat, jotka toimivat poistolankoina.
Esimerkki 13
Valmistetaan lankamateriaalia kuten esimerkissä 9 tai 12 on selostettu käyttäen organopolysiloksaanimuovausmassaa F ja noretisteronasetaattia vaikutusaineena. Lankamateriaalista valmistetaan 2 cm leveä ja 2 cm pitkä pellavasidonnainen kangas, jossa on loimilankoja 6/cm ja kudelankoja 4 /cm. Tämän kankaan päälle asetetaan kummallekin puolelle 0,1 cm korkea kerros selluloosavanua. Vaikutusainetta sisältävä kangas ja vanukerrokset liitetään toisiinsa keskelle pituussuuntaan kudotulla 1,5 mm:n läpimittaisella puuvillalangalla, joka muodostaa samalla poistolangan. Kaikki tämä kierretään vaginatampooniksi, joka on 2 cm pitkä ja läpimitaltaan 1,2 cm.
Esimerkki 14
Suspensio, joka sisältää 50 paino-osaa mikronisoitua mestrano-lia 50 paino-osassa organopolysiloksaanimuovausmassaa E, joka on selostettu esimerkissä 6, valssataan 1 mm,: n paksuiseksi kerrokseksi ja vulkanoidaan kuumentamalla 3 h 90°C:ssa. Tästä foliosta leikataan liuskoja suuruudeltaan 15 x 30 mm ja nämä kiinnitetään 25 x 45 mmm suuruisten polyamidifolioiden keskelle, joiden toisella pinnalla on levitettynä polyakrylaattiliimaa. Vapaaksi jäävä liimafolio ja folion toinen puoli varustetaan helposti poistettavilla, keskellä limittäin olevilla poistoliuskoilla. Polyakryyliliimamassana käytetään etupäässä akryylihapon ja iso-oktyyliakrylaatin sekapolymeraattia moolisuhteessa suunnilleen 6:94. Tällaisista laastareista pääsee mes-tranoli absorboiduttuaan ihon läpi vaikuttamaan systeemiin pitkän ajan kuluessa.
Esimerkki 15
Sekoitetaan homogeenisesti 45,0 g 17<j£-etinyyli-19-nortestosteron-enantaattia, 8,0 g hienojakoista piidioksidia, 5,0 g bariumsulfaattia ja 42,0 g organopolysiloksaanimuovausmassaa A, jollainen on selostettu esimerkissä 1. Seos pannaan muotteihin, jotka esittävät useista palloista muodostettua pyörösauvayhdistelmää ja joiden pohjapiirros on 14 Y-kirjaimen muotoinen. Muottivalmisteet kuumennetaan 6 h 60°C:ssa, jolloin ne vulkanoituvat. Näin saadaan intrauteriseen käyttöön tarkoitettuja vaikutusaineen kantajia, joiden kokonaispituus on 3,6 cm ja joiden rakenne on seuraavan lainen: keskimmäisestä pallosesta, jonka läpimitta on 2,8 mm, lähtee 3 pallosista muodostuvaa pyörösauvaa, jotka ovat eripituisia ja läpimitaltaan 1,4 mm. Kaksi pyörösauvaa päättyy 0,8 ja 1,2 cm:n pituisina palloihin, joiden läpimitta on vastaavasti 1,5 ja 4,8 mm ja ne ovat tylpässä kulmassa kolmanteen pyörösauvaa nähden. Kolmas pyörösauva jatkuu kolmois-pyörösauvayhdis-telmässä, joka muodostuu 4:stä pallosta läpimitaltaan 2,8 mm, pavunmuo-toiseen päätekappaleeseen, joka on 4,5 mm pitkä ja jossa on läpimitaltaan 1 mm suuruinen keskellä oleva reikä. Pavunmuotoiseksi päätekap-paleeksi muotoiltuun silmukkaan solmitaan 9 cm polyesterilankaa, jonka langanvahvuus on 2 EP I (European Pharmakopoe I) ilmaisu- ja pois-tolangaksi tätä intrauteerisesti käytettävää lääkettä varten.
Esimerkki 16
Valmistetaan vaikutusainekantajia, jotka sisältävät 45 paino-osaa D-norgestereliä ja ovat esimerkissä 15 selostetun muotoisia, muovausmassa A:sta. Päätepallot, jotka ovat läpimitaltaan 1,5 ja 4,8 mm ja 4 palloa, jotka ovat läpimitaltaan 2,8 mm, päällystetään 20 ^um paksulla kerroksella kuparia sisältävää johtavaa lakkaa, jossa on 60 paino-osaa mikronisoitua elektrolyyttikuparia polyvinylidee-nihartsiliuoksessa. Tälle johtavalle lakkakerrokselle erotetaan gal-vaanisesti noin 150 ^um kuparia. Nämä muottivalmisteet ovat siis osittain kuparilla päällystetyt ja sisältävät D-norgestereliä vaiku-tusaineena. Ne on tarkoitettu käytettäviksi intrauteerisesti. Ennen paikalleen panoa ne varustetaan ilmaisevalla poistonarulla, joka on nailonia ja joka solmitaan vaikutusainekantajan pavunmuotoiseen silmukkaan .
Esimerkki 17
Valmistetaan 55 paino-osaa D-norgestereliä sisältäviä lääkevai-kutusainekantajia, joiden pohjapiirros on y:n muotoinen ja jotka ovat organopolysiloksaanimuovausmassaa A ja mitoiltaan samat kuin esimerkissä 15. Vaikutusaineen kantajat varustetaan esimerkissä 16 \ 15 58871 selostettujen ilmaisu- ja poistolankojen lisäksi 60 paino-osaa eti-nyyli-estradiolia sisältävällä vaikutusainepitoisella langalla. Tämä lanka valmistetaan orgaanopolysiloksaanimuovausmassasta E, joka on selostettu esimerkissä 6. Vaikutusainesuspensio muovausmassassa vul-kanoidaan kuumentamalla 2 h 110°C:ssa. Langan pituus on 9 cm ja läpimitta 0,5 mm ja se solmitaan pavunmuotoiseen vaikutusainekantajan päätekappaleeseen siten, että laite päättyy kahteen noin 4 cm:n pituiseen langanpäähän. Tämä lääkemuoto on tarkoitettu käytettäväksi intrauteerisesti. Laitteen langanmuotoinen jatke jää cervikaalikana-vaan aplikaation jälkeen.
Lanka hedelmöitystä ehkäisevän välineen mukana steriloidaan ylikuumennetussa vesihöyryssä 30 min. ajan ja pakataan steriilisti.
Esimerkki 18 35 paino-osaa estradiolia ja 25 paino-osaa hienojakoista piidioksidia sekä 40 paino-osaa organopolysiloksaanimuovausmassaa E, joka on selostettu esimerkissä 6, sekoitetaan keskenään homogeenisesti. Suspensiosta muodostetaan renkaita, joiden ulkoläpimitta on 6 cm ja sisäläpimitta 4,2 cm. Muotoiltu suspensio vulkanoidaan kuumentamalla 2 h 110°C:ssa. Saadaan intravaginaaliseen käyttöön tarkoitettuja vaikutusaineen kantajia.
Esimerkki 19 15 paino-osaa noretisteronasetaattia, 31 paino-osaa hienojakoista piidioksidia ja 54 paino-osaa organopolysiloksaanimuovausmassaa E, jonka kokoomus on selostettu esimerkissä 6, valmistetaan suspensioksi, joka muotoillaan renkaiksi, joiden mitat ovat samat kuin esimerkissä 18 ja vulkanoidaan kuumentamalla 2 h 120°C:ssa. Renkaanmuotoiset vaikutusaineen kantajat on tarkoitettu käytettäviksi intravaginaali-sesti.
Esimerkki 20
Seos, jossa on 10,0 g mikronisoitua D-norgestreliä, 14,8 g maitosokeria ja 0,2 g magnesiumstearaattia, puristetaan tabletti-prässillä tunnetulla tavalla kaksoiskuperiksi, 25 mg painaviksi tableteiksi, joiden läpimitta on 3 mm ja kaarevuussäde 3 mm. Puristetut tuotteet pannaan edeltäkäsin kuumennettuihin 100-asteisiin muotteihin, joiden läpimitta on 4 mm ja kaarevuussäde 4 mm yhdessä esimerkki 5:ssä selostetun suspension kanssa, joka sisälsi D-norgestereliä, 16 58871 hienojakoista piidioksidia ja organopolysiloksaanimuovausmassa D. Organopolysiloksaanimuovausinassa vulkanoituu nopeasti kiinni ja sen ansiosta puristettu tabletti pysyy muotin keskellä. Suspensio vulka-noidaan kuumentamalla 2 h muoteissa 100°C:ssa. D-norgestreliä sisältävät muovatut kappaleet on tarkoitettu implantoitaviksi.
Esimerkki 21
Esimerkki 6:n kanssa analogisesti valmistetaan noretisteronase-taatti-pitoisia vaikutusaineen kantajia. Vulkanoidut tuotteet uutetaan peräkkäin 90 min. 96 %:lla etanolilla, sitten vielä 30 min. 95 %:lla etanolilla, 60 min. 70 %:11a etanolilla ja 30 min. 50 %:lla etanolilla huoneenlämmössä. Vulkanoituihin tuotteisiin kiinnittynyt laimennettu alkoholi kuivataan ja senjälkeen vaikutusaineen kantajat steriloidaan 30 min ylikuumennetussa vesihöyryssä. Saadaan vaikutusaineen kantajia, joiden päällys sisältää vain hyvin vähän noretisteronase-taattia ja sisällä on ydin, joka sisältää runsaasti noretisteronase-taattia. Ne ovat tarkoitetut implantoitaviksi.
Esimerkki 22
Valmistetaan intrauteerisesti käytettäviksi tarkoitettuja lää-kevaikutusaineen kantajia, joiden pohjapiirros on Y:n muotoinen ja jotka sisältävät D-norgestereliä homogeenisesti suspendoituneena organopoiysiloksaanimuovausmassaan A, joka on selostettu esimerkissä 16 ja loppu- ja pallot päällystetään kuparilla.
Tämän lisäksi näiden vaikutusaineen kantajien päätepallo, jonka läpimitta on 4,8 mm, pavunmuotoista päätekappaletta seuraava pallo samoin kuin lähinnä seuraava pallo, jonka läpimitta on 2,8 mm, päällystetään galvaanisesti 50 ^umrllä hopeaa kuparin päälle.

Claims (1)

17 58871 Patenttivaatimus : Vakiomäärän vaikuttavaa ainetta tasaisesti pitkän ajan kuluessa vapauttava lääkeaineen kantaja, joka perustuu LTV-organosiloksaanimuovausmassoihin, tunnettu siitä, että se käsittää platinakatalysoidun kantaja-aineen, joka koostuu 20-100 paino-osasta vinyylipääteryhmiä sisältävää dimetyyli-polysiloksaania, jonka kaava on CH, CHo ,0 , o CH„ = CH-Si-0--Si-CH = CH0 CH„ CHQ 3. n 3 jossa n tarkoittaa kokonaislukua 100-1600, ja 5-15 paino-osasta metyylihydrosiloksaania olevaa verkonmuodostusainetta, jonka kaava on (CH„)a HbSiO 4-a-b 3 2 jolloin suhteen a/b arvo on 1-5 ja summa a + b on 1-2,5, ja jossa kussakin molekyylissa on vähintään kolme eri Si-atomeihin sitoutunutta vetyatomia, sekä 5-50 paino-osasta organopolysiloksaanikopolyrneeriä, joka sisältää 40 mooli-% Si02~yksiköitä, 45 mooli-% (CH^J^SiOg &-yksiköitä ja 15 mooli-% (CH2 = CH)(CH3)2Si0Q^5_yksiköitä_
FI752660A 1974-09-24 1975-09-23 Laekemedelsbaerare innehaollande en siloxanelastomer FI58871C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19742445971 DE2445971A1 (de) 1974-09-24 1974-09-24 Arzneimittelwirkstofftraeger ii
DE2445971 1974-09-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI752660A FI752660A (fi) 1976-03-25
FI58871B FI58871B (fi) 1981-01-30
FI58871C true FI58871C (fi) 1981-05-11

Family

ID=5926793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI752660A FI58871C (fi) 1974-09-24 1975-09-23 Laekemedelsbaerare innehaollande en siloxanelastomer

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4012497A (fi)
JP (1) JPS5161618A (fi)
AT (1) AT347588B (fi)
AU (1) AU498204B2 (fi)
BE (1) BE833762A (fi)
BG (1) BG27880A3 (fi)
CA (1) CA1049408A (fi)
CH (1) CH624580A5 (fi)
DD (1) DD122197A5 (fi)
DE (1) DE2445971A1 (fi)
DK (1) DK143384C (fi)
EG (1) EG11859A (fi)
ES (1) ES441203A1 (fi)
FI (1) FI58871C (fi)
FR (1) FR2285895A1 (fi)
GB (1) GB1521505A (fi)
HU (1) HU175675B (fi)
IE (1) IE41717B1 (fi)
IL (1) IL48100A (fi)
IN (1) IN142359B (fi)
IT (1) IT1042731B (fi)
NL (1) NL7511244A (fi)
NO (1) NO753230L (fi)
PL (1) PL105375B1 (fi)
SE (1) SE7510658L (fi)
SU (1) SU605547A3 (fi)
ZA (1) ZA756082B (fi)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4155991A (en) * 1974-10-18 1979-05-22 Schering Aktiengesellschaft Vaginal ring
US4219016A (en) * 1978-12-07 1980-08-26 The Procter & Gamble Company Vaginal contraceptive
US4191741A (en) * 1978-09-22 1980-03-04 Eli Lilly And Company Removable drug implant
US4292965A (en) * 1978-12-29 1981-10-06 The Population Council, Inc. Intravaginal ring
US4200090A (en) * 1979-01-15 1980-04-29 The Procter & Gamble Company Vaginal contraceptive and method of using
US4264576A (en) * 1979-06-28 1981-04-28 Eli Lilly And Company Contraceptive methods and compositions
US4343788A (en) * 1979-06-29 1982-08-10 The Procter & Gamble Company Antimicrobial polymer compositions
US4479795A (en) * 1979-06-29 1984-10-30 The Procter & Gamble Company Antimicrobial polymer compositions
US4264575A (en) * 1979-07-16 1981-04-28 Eli Lilly And Company Contraceptive methods and compositions
US4264578A (en) * 1979-07-16 1981-04-28 Eli Lilly And Company Contraceptive methods and compositions
US4264577A (en) * 1979-08-03 1981-04-28 Eli Lilly And Company Contraceptive methods and compositions
US4341728A (en) * 1979-12-20 1982-07-27 The Population Council, Inc. Method for making an IUD with shrinking of a medicated attachment onto a support
US4304226A (en) * 1980-03-03 1981-12-08 The Procter & Gamble Company Vaginal contraceptive
AU538961B2 (en) * 1980-06-09 1984-09-06 Alex Harvey Industries Limited Intra-vaginal device
DE3040978A1 (de) * 1980-10-28 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Vaginalring
EP0076068A3 (en) * 1981-09-25 1985-05-15 Beecham Group Plc Intramammary veterinary compositions and method for their use
NZ200564A (en) * 1982-05-10 1987-03-06 Ahi Operations Ltd Device for slowly releasing chemicals into body cavities of animals
US4435180A (en) 1982-05-25 1984-03-06 Alza Corporation Elastomeric active agent delivery system and method of use
US4563184A (en) * 1983-10-17 1986-01-07 Bernard Korol Synthetic resin wound dressing and method of treatment using same
FR2560768A1 (fr) * 1984-03-07 1985-09-13 Crb Virbac Sa Dispositif a liberation programmee
EP0214969A4 (en) * 1984-04-19 1987-12-17 Univ Queensland CONTRACEPTIVE METHODS AND DISTRIBUTION SYSTEMS THEREFOR.
US4673565A (en) * 1985-05-03 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pharmaceutical compositions containing hollow fine tubular drug delivery systems
NZ217844A (en) * 1985-10-11 1989-10-27 Sumitomo Pharma A sustained release pharmaceutical composition containing silicone elastomer and an albumin
US5560922A (en) * 1986-05-30 1996-10-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process
US5238679A (en) * 1987-02-26 1993-08-24 Rhone-Poulenc Chimie Diorganopolysiloxane dosage forms for the controlled release of iodine values
FR2611733B1 (fr) * 1987-02-26 1989-06-16 Rhone Poulenc Chimie Composition a base de gomme diorganopolysiloxane contenant de l'iode pour le traitement des eaux
FR2611734B1 (fr) * 1987-02-26 1989-06-16 Rhone Poulenc Chimie Composition elastomere silicone polycondensation contenant de l'iode pour le traitement des eaux
FR2611735B1 (fr) * 1987-02-26 1989-06-16 Rhone Poulenc Chimie Composition elastomere silicone polyaddition contenant de l'iode pour le traitement de l'eau
US4879304A (en) * 1987-05-01 1989-11-07 Angelini Pharmaceuticals Ltd. Ophthalmic compositions and process for preparing
HU197519B (en) * 1987-06-22 1989-04-28 Biogal Gyogyszergyar Process for producing medicine form capable for penetrating through epidermis and suitable for intaking the agent through epidermis by kinetics of zero-grade
DE3727180A1 (de) * 1987-08-14 1989-02-23 Wacker Chemie Gmbh Waessrige silicondispersionen
US4867968A (en) * 1987-12-29 1989-09-19 Florida-Kansas Health Care, Inc. Elastomeric composition containing therapeutic agents and articles manufactured therefrom
US5019378A (en) * 1987-12-29 1991-05-28 Cuno, Incorporated Elastomeric composition containing therapeutic agents and articles manufactured therefrom
US5019601A (en) * 1987-12-29 1991-05-28 Cuno, Incorporated Elastomeric composition containing therapeutic agents and articles manufactured therefrom
US4879294A (en) * 1988-01-28 1989-11-07 Angelini Pharmaceuticals Ltd. Opthalmic composition
US4906475A (en) * 1988-02-16 1990-03-06 Paco Pharmaceutical Services Estradiol transdermal delivery system
JP2590358B2 (ja) * 1988-03-01 1997-03-12 正雄 五十嵐 子宮内膜症治療用の子宮内又は膣内投与製剤
DE3838815A1 (de) * 1988-11-17 1990-05-23 Hoechst Ag Verfahren zum herstellen eines intravaginalen applikationssystems
GB2252497B (en) * 1991-02-04 1995-01-18 Elsimar Metzker Coutinho Pharmaceutical composition
US5620499A (en) * 1992-12-14 1997-04-15 Farley; James J. Chemical dispensing device and method
US5505963A (en) * 1993-04-07 1996-04-09 Schwartz Pharma Ag Slow release pharmaceutical preparation
NZ510400A (en) * 1998-09-10 2003-03-28 Sumitomo Pharma Sustained release preparation of lipophilic drugs in which the excessive initial drug release is suppressed and a sustained release is effected
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
AU2003267309A1 (en) 2000-11-16 2004-04-08 Microspherix Llc Flexible and/or elastic brachytherapy seed or strand
CN1536986B (zh) * 2001-03-27 2012-07-04 沃纳奇尔科特(爱尔兰)有限公司 用于抗微生物剂给药的阴道内药物递送装置
ES2388731T5 (es) * 2002-03-27 2018-01-19 Warner Chilcott (Ireland) Limited Dispositivos de administración de fármacos mediante una matriz intravaginal
ATE445393T1 (de) * 2003-04-24 2009-10-15 Jagotec Ag Tablette mit gefärbtem kern
WO2006026844A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-16 Biolab Sanus Farmacêutica Ltda. Hormone delayed release composition on the basis of polyorganosiloxanes or ethylene vinyl acetate resp. process for its manufacture
US7862552B2 (en) * 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
DK2049123T4 (en) 2006-08-03 2016-11-28 Horizon Pharma Ag LATE discharge-glucocorticoid treatment of rheumatoid ILLNESS
EP2293779A1 (en) * 2008-04-24 2011-03-16 Evestra, Inc. Oral contraceptive dosage forms comprising a progestogen dispersed in an enteric polymer and further comprising an estrogen
US20100040671A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Ahmed Salah U Intravaginal Devices With a Rigid Support, Methods of Making, and Uses Thereof
US8419793B2 (en) * 2008-09-19 2013-04-16 Mentor Worldwide Llc Coating with antimicrobial agents
US8420153B2 (en) * 2008-09-19 2013-04-16 Mentor Worldwide Llc Coating with antimicrobial agents
EP2391369A1 (en) * 2009-01-26 2011-12-07 Nitec Pharma AG Delayed-release glucocorticoid treatment of asthma
WO2011138689A2 (en) * 2010-05-03 2011-11-10 Izhar Halahmi Releasing device for administering a bio-active agent
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
WO2015198104A1 (es) * 2014-06-28 2015-12-30 Laboratorios Andromaco S.A. Pesario de cerclaje que contiene progesterona de liberación prolongada, sostenida y continua, útil para la prevención de parto prematuro
ES2756301T3 (es) 2014-08-19 2020-04-27 Univ California Implantes de administración localizada de fármacos y métodos de uso de los mismos
US11338119B2 (en) * 2020-03-20 2022-05-24 The Regents Of The University Of California Implantable drug delivery devices for localized drug delivery
US11173291B2 (en) * 2020-03-20 2021-11-16 The Regents Of The University Of California Implantable drug delivery devices for localized drug delivery
US11344526B2 (en) 2020-03-20 2022-05-31 The Regents Of The University Of California Implantable drug delivery devices for localized drug delivery

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3279996A (en) * 1962-08-28 1966-10-18 Jr David M Long Polysiloxane carrier for controlled release of drugs and other agents
US3545439A (en) * 1968-01-04 1970-12-08 Upjohn Co Medicated devices and methods
US3920805A (en) * 1971-12-09 1975-11-18 Upjohn Co Pharmaceutical devices and method

Also Published As

Publication number Publication date
IN142359B (fi) 1977-06-25
FI752660A (fi) 1976-03-25
IT1042731B (it) 1980-01-30
IL48100A (en) 1979-01-31
IL48100A0 (en) 1975-11-25
EG11859A (en) 1978-03-29
JPS5161618A (fi) 1976-05-28
FR2285895A1 (fr) 1976-04-23
CH624580A5 (fi) 1981-08-14
IE41717L (en) 1976-03-24
NO753230L (fi) 1976-03-25
NL7511244A (nl) 1976-03-26
AU8506475A (en) 1977-03-31
CA1049408A (en) 1979-02-27
PL183556A1 (en) 1978-04-24
FI58871B (fi) 1981-01-30
IE41717B1 (en) 1980-03-12
AU498204B2 (en) 1979-02-22
BE833762A (fr) 1976-03-24
PL105375B1 (pl) 1979-10-31
DK143384B (da) 1981-08-17
US4012497A (en) 1977-03-15
ES441203A1 (es) 1977-03-16
DK428175A (da) 1976-03-25
FR2285895B1 (fi) 1980-05-09
GB1521505A (en) 1978-08-16
ZA756082B (en) 1976-09-29
SE7510658L (sv) 1976-03-25
DD122197A5 (fi) 1976-09-20
DK143384C (da) 1981-12-14
SU605547A3 (ru) 1978-04-30
AT347588B (de) 1979-01-10
DE2445971A1 (de) 1976-04-08
BG27880A3 (en) 1980-01-15
ATA724275A (de) 1978-05-15
HU175675B (hu) 1980-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI58871C (fi) Laekemedelsbaerare innehaollande en siloxanelastomer
US4230686A (en) Drug excipient of silicone rubber
US4155991A (en) Vaginal ring
US4012496A (en) Vaginal ring
US4450150A (en) Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same
KR100616759B1 (ko) 중합체성 미세다공성 필름이 피복된 피하 이식물
DK2905014T3 (en) An intrauterine delivery system for contraception
AU741482B2 (en) Intravaginal drug delivery devices for the administration of testosterone and testosterone precursors
RU2412693C2 (ru) Система доставки
HU223690B1 (hu) Szilikonmaggal rendelkező hosszan tartóan androgént adagoló implantátum
JP2022091999A (ja) 避妊具及び関連した器具
WO2015055635A1 (en) Intrauterine delivery system
CZ284806B6 (cs) Podkožní implantáty na bázi derivátů nomegesrolu
GB2154138A (en) Subcutaneous silicone implant
Major et al. Implantable drug delivery systems
JP2005517653A (ja) X線不透過性徐放性医薬器具
JP2005517653A5 (fi)
IE42324B1 (en) Pharmaceutical preparations containing silicone rubber
JP2003534054A (ja) シリコーン製剤の滅菌方法
JPS63203610A (ja) 複数成分からなるインプラント用の持効性医薬製剤
McConville Ian Major1, Sarah Lastakchi2, Maurice Dalton1 and
WO2006026844A1 (en) Hormone delayed release composition on the basis of polyorganosiloxanes or ethylene vinyl acetate resp. process for its manufacture
JP2003221338A (ja) 子宮腺筋症治療製剤
MXPA99006219A (en) Silicone core long term androgen delivery implant
AU2002366248A1 (en) Radioopaque sustained release pharmaceutical system

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SCHERING AG