FI58871C - Laekemedelsbaerare innehaollande en siloxanelastomer - Google Patents

Description

R3SF?1 ΓΒ1 (rn KUULUTUSJULKAISU CQQO- JSa lBJ (11) utlAcgnincsskrift bo871 C Patentti cyonnetty li 05 1981 ^ Patent neddelat ^ T ^ (51) Kv.ik?/h«t.a.3 A 61 K 9/00» 47/00 SUOMI—FINLAND (H) T52660 (22) HatomltpUvI — AnuttkiMngidag 23-09-75 * ' (23) Aikupllvi—GiW|h«ttdag 23.09-75 (41) Tullut Julkteukil — Bllvlt offuntllg 25.03*76

Patentti· ]m rekisteri hallitiM ... _. . .... .

_ . . * . . (44) NlhtivUulpuoon |« kuuLlulkaiaun pvm. —

Patana» ech reglsterstjrrelaen Araekan uthgi och uti.tkrMtm puMcurad 30.01.81 (32)(33)(31) Pyydetty utuolkuu·—Begird priori»·* 2U. 09 - 7*+

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken

Tyskland(DE) P 2U1» 5971.0 (71) Schering Aktiengesellschaft, Berlin/Bergkamen, DE; Miillerstrasse 170-178, 1 Berlin 65, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Gisela Schöpflin, Berlin, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (7*0 Oy Kolster Ab (51+) Siloksaanielastomeeriä sisältävä lääkeaineen kantaja -Läkemedelsbärare innehällande en siloxanelastomer

Keksintö koskee organopolysiloksaanimuovausmassoista tehtyjä lääkkeiden vaikutusaineen kantajia, joista vaikutusaine vapautuu pitkän ajan kuluessa tasaisesti.

Keksinnön mukaisesti käytetyn kantajamateriaalin kanssa valmistetut lääkkeet muodostavat helposti sisäänvietävän, helposti paikoillaan pysyvän ja poistettavan lääkelähteen, joka luovuttaa lääkkeen pitkän ajan kuluessa ilman keskeytystä, ja niillä on siten hyödyllinen vaikutus sekä eläimeen että ihmiseen. Niiden avulla voidaan lääkettä antaa jatkuvasti määrätyissä lääkitysvaiheissa.

Organopolysiloksaanielastomeerit ovat tunnetusti sopivia käytettäviksi kantaja-aineena elävän organismin pitkäaikaiskäsitte-lyyn tarkoitetuissa kestolääkevalmisteissa, koska ne eivät elimistössä hajoa eivätkä resorboidu, ja kudokset sietävät niitä hyvin verrattuina muihin synteettisiin polymeereihin.

Oranopolysiloksaanielastomeereihin ja organosiloksaani- 58871 2 hartsilla vahvistettuihin org-anopolysiloksaanielastomeereihin sekoitetut, ei-ionogeeniset, lipoidiliukoiset lääkevaikutusaineet vapautuvat kantaja-aineesta hitaasti (esim. Kind ja ai., Steroids 11 (5), 675-680 (1968), Dzuik ja Cook, Endocrinology 78, 208-211 (1966), Carret ja Chemburkar, J.Pharm. Sei 57, 1401-14-09 (1968); saksalainen hakemusjulkaisu 2,158,226.

Organopolysiloksaanielastomeerien ja orgaanosiloksaanihart-silla vahvistettujen orgaanopolysiloksaanielastomeerien käyttäminen lääkevaikutusaineen kantajina kiinteässä muodossa siten, että kantaja luovuttaa lääkevaikutusaineen kontroloidusti, on jo ennestään tunnettua (yhdysvaltalainen patentti 3,279,996, Brittiläinen patentti 998 794 ja saksalainen hakemusjulkaisu 1 912 343, 1 900 196, 1 467 861 sekä 2 158 226).

Voidaan käyttää seuraavia organopolysiloksaanielastomeerien raaka-aineita valmistettaessa lääkevaikutusaineiden kantajia:

Kuumuudessa kovettuvia .organopolysiloksaaneja, jotka vul-kanoidaan peroksidia olevien kovetuskatalysaattorien kanssa kuten esim. bentsyyliperoksidin tai di-p-klooribentsyyliperoksidin kanssa lämpötiloissa noin 200°C, ja jotka tarvitsevat vielä jälkikäsittelyn kuumuudessa.

Lisäksi käytetään RTV-tyyppisiä (room temperature vulcanising eli huoneenlämmössä vulkanoituvia) organopolysiloksaaneja, jotka ovat hydroksyylipäätteisiä ja kovettuvat elastomeereiksi huoneenlämmössä, kun niihin lisätään verkonmuodostusaineita kovetuskatalysaattorien ohella, ja ilman kosteus pääsee vaikuttamaan. Tyypillisiä kovetuskatalysaattoreita ovat karbonihappojen metallisuolat, kuten esim. tinaoktoaatti.

Tunnettua on myös yksikomponentti-silikonikautsumassojen käyttö, jotka kovettuvat huoneenlämmössä ilmankosteuden vaikutuksesta ilman mitään lisäainetta. Nämä yksikomponenttimassat sisältävät pääasiallisesti organopolysiloksaaneja, joissa on kaksi päissä olevaa asyylioksiryhmää, kuten asetoksiryhmää, jotka hydrolysoituvat ilman kosteuden vaikutuksesta muodostaen trifunktionaalisia siloksaani-yksikköjä, ja vaikuttavat polymeraatissa verkonmuodostusaineina, jolloin muodostuu elastomeerejä.

Samoin ovat huoneenlämmössä tai hieman kohotetussa lämpötilas- 56871 sa platinakatalysoidut additioverkonmuodostusaineet, kaksikomponent-tiset dimetyylipolysiloksaanimassat tunnetusti sopivia kantaja-aineita elävässä elimistössä pitkäaikaishoitoon tarkoitetuille kestolääk-keille (saksalainen hakemusjulkaisu 2 158 226). Eniten käytetään dimetyylipolysiloksaaneja, joissa on vinyyliryhmä kummassakin Ketjun-päässä. Mutta vinyyliryhmien ei kuitenkaan tarvitse olla päissä.

Verkonmuodostusaineena käytetään tällöin metyylivetypolysilok-saania, jonka yleinen kaava on

H

-Si-Ο Ι CH3 Jx ja joka voi sisältää mahdollisesti myös dimetyylipolysiloksaani-ryhmityksiä, mutta sisältää vähintäin 3 H-atomia molekyyliä kohti (Chemiker-Zeitung 97 (4), (1973) 187-179).

Saksalaisen hakemusjulkaisun 2 158 226 mukaisesti käytetään LTV-silikonikautsu-kaksikomponenttimassoja, jotka on selostettu yhdysvaltalaisessa patentissa 2 823 218, ja jotka muodostuvat 89-91 %:sta lineaarisia, maksimaalisesta 0,5 mooli-% metyylivinyyli-siloksaaniyksikköjä sisältävistä dimetyylipolysiloksaaneista, joiden molekyylipaino on 500-1000, ja jotka sisältävät molekyyliä kohti 3 Si-H-sidosta ja jotka on katalysoitu platinan tai platinayhdisteiden avulla kuten esim. heksaklooriplatinahapolla, vaikutusaineen kantaja-aineena elävässä elimistössä pitkäaikaishoitoon tarkoitetuille kesto-lääkevalmisteille .

Samaten soveltuvat saksalaisen hakemusjulkaisun 2 158 226 mukaisesti myös platinakatalysoidut, additioverkonmuodostusaineet, dimetyylipolysiloksaani-kaksikomponenttimassat, jotka muodostuvat 85-89 %:sta dimetyylipolysiloksaania, joka sisältää maksimaalisesti 0,5 mooli-% metyylivinyylisiloksaaniyksikköjä, 5-6 %:sta dimetyyli-polysiloksaanista, jossa on Si-H sidoksia, ja 5-10 %:sta verkkoa muodostavaa ja kovettavasti vaikuttavaa dimetyylipolysiloksaanihartsia, jossa on maksimaalisesti 1,2 mooli-% metyylivinyylisiloksaaniyksik-köjä ja joka on katalysoitu platinayhdisteellä, käytettäviksi kataja-aineena valmistettaessa pitkäaikais-varastona käytettäviä lääkemuotoja.

58871

Additioverkonmuodostaj ien , dimetyylipolysiloksaani-kaksikompo-nenttinassojen käyttö lääkevaikutusaineen kantajana kesto] -iäkemuodoil-le epäonnistuu usein siinä, että nämä massat voidaan muuttaa käyttökelpoisiksi vulkanoiduiksi tuotteiksi väin sekoitettuina sellaisten lääkevaikutusalueiden kanssa, jotka ovat lähes tyydytettyjä aineita. Tyydyttämättömät aineet kuten esim. 3-metoksi-1 9-nor-1 7<<pregna-1 ,3 ,5-(10)-trien-20-yyni-17-oli (mestaranoli) ja etinyyliestradioli estävät näiden LTV-silikonikautsu-kaksimassakomponenttien kanssa sekoitettuina silikoniperustan vulkanoitumisen.

Nyttemmin on havaittu, että voidaan valmistaa yllättäen lääkevaikutusaineen kantaja-aineita pitkäaikaiskäyttöön lipofiilien, ei-ionogeenisten lääkevaikutusaineiden kanssa riippumatta siitä, kuinka vahvasti tyydyttämättömiä aineet ovat, mikäli kantaja-aineena käytetään silikoni-kopolymeeriä sisältäviä LTV-orgaanopolysiloksaani-kak-sikomponenttimuovausmassoja. Nämä LTV-tyyppiset, platinakatalysoidut silikonikautsu-kaksikomponenttimassat ovat jo ennestään tunnettuja (vrt. saksalaista kuulutusjulkaisua 1 171 641 ja 1 900 969, saksalaista hakemusjulkaisua 1 940 124, yhdysvaltalaista patenttia 3 271 362 samoin kuin yhdysvaltalaista patenttia 2 970 150, yhdysvaltalaisia patentteja 2 823 218, 3 159 601, 3 159 662 ja 3 220 972).

Keksinnön mukaiselle lääkeaineen kantajalle on tunnusomaista, että se käsittää platinakatalysoidun kantaja-aineen, joka koostuu 20-100 paino-osasta vinyylipääteryhmiä sisältävää dimetyylipolysilok-saania, jonka kaava on _ CH- CH,

I ά I J

CH0 = CH-Si-O*—' Si-CH = CH„ L t » 2

CH3 n CH3 L J

jossa n tarkoittaa kokonaislukua 100-1600, ja 5-15 paino-osasta metyylihydrosiloksaania olevaa verkonmuodostusainetta, jonka kaava on (CH )a HbSiO 4-a-b 3 2 «Jolloin suhteen a/b arvo on 1-5 ja summa a + b on 1-2,5, ja jossa kussakin molekyylissa on vähintään kolme eri Si-atomeihin sitoutunutta vetyatomia, sekä 5-50 paino-osasta organopolysiloksaanikopolymeeriä, joka sisältää 40 mooli-% Si02-yksiköitä, 45 mooli-% (CH^gSiO^ ^-yksiköitä ja 15 mooli-% (CH2 = CH) (CH3) 2SiOg -yksiköitä.

5 58871

Seos voi sisältää kovettumisen hidastamiseksi huoneenlämmössä esim. kupari(II)-ioneja suhteessa 5,61-75 paino-osaa metalli-ioneja kutakin paino-osaa platinaa kohti.

Vaikka orgaanopolysiloksaanimuovausmassojen vulkanointi jalo-metallikatalysaattorien kanssa voi tapahtua myös huoneen- tai ruumiinlämmössä, on erikoisen edullista suorittaa vulkanointi hieman kohotetussa lämpötilassa. Katalysoidun seoksen vulkanointiaika on 1-6 h lämpötilassa 60-120°C.

On vielä mainittava, että vulkanoinnin yhteydessä ei synny mitään sivutuotteita. Sen vuoksi on kovettuneen tuotteen jälkeenpäin tapahtuva kuumakäsittely tarpeeton.

Platinaa sisältävä komponentti IV voidaan lisätä muovausmas-saan jossakin tunnetussa muodossa, joka katalysoi reaktiota piihin sitoutuneiden vetyjäännösten ja piihin sitoutuneiden vinyylijäännösten välillä. Mainittakoon platina sellaisenaan tai platina jossakin kantaja-aineessa, kuten esim. piigeelissä tai hiilipulverissa, tai platinasuolat kuten heksaklooriplatinahappo, platinakarbonyylidiklo-ridi, PtCOCl^, tai platina-dikarbonyyli-dikloridi, PtiCO^C^·

Kaikkia näitä platinayhdisteitä voidaan käyttää katalysaattoreina keksinnön mukaan käytetyissä muovausmassoissa.

Kun platinayhdisteet käytetään katalysaattorina kiinteässä muodossa, tapahtuu verkkoutumisreaktio hitaasti ja on vaikeasti säädeltävissä, mutta reaktio voidaan tällöin keskeyttää helpommin kuin käytettäessä verrattavissa olevia katalysaattoreita liuoksena. Heksaklooriplat inahappoa käytetään katalysaattorina etupäässä isopropano-liin liuotettuna, PtCOC^:ta ja Pt( CO)^CI2:ta taas vinyyliryhmiä sisältävään diorganopolysiloksaaniin liuotettuina, joka sisältää 10 -15 mooli-% vinyyliryhmiä. Tällöin on käytettävä vähintäin 0,1 paino-osaa platinaa yhtä milj. paino-osaa kohti komponentteja I ja II. Koska muovausmassojen epäpuhtaudet voivat myrkyttää näin mitättömän pieniä katalysaattaorimääriä, käytetään etupäässä 10-M-0 mil j oonasosaa platinaa. Suuremmat platinamäärät eivät vaikuta reaktioon.

Keksinnön mukaisesti käytetty muovausmassa on inaktiivinen ei-ionogeenisten lipofiilien lääkevaikutusaineiden suhteen, elävälle elimistölle myrkytön, soveltuu hyvin, eikä absorboidu elimistöön.

Se sopii yleisesti kantaja-aineeksi ei-ionogeenisille, lipofiilisille lääkevaikutusaineille ja niiden yhdistelmille, joiden avulla hoidetaan ja säädellään ihmis- tai eläinelimistössä tai sen pinnalla esiintyviä ei-toivottuja olotiloja.

Keksinnön mukaiset lääkevaikutusaineen kantajat soveltuvat varsinkin erikoisen rakenteensa johdosta sellaisten varastona toimi- 6 58871 vien lääkemuotojen valmistukseen, jotka sisältävät ei-ionogeenisiä lipidiliukoisiä lääkevaikutusaineita, joiden molekyylissä on tyy dyttämättömiä sidoksia. Sellaisista mainittakoon esim. 3-metoksi-19-nor-1 7<*rpregna-1 ,3,5(10 )-dien-20-yyni-1 7-oli (mes tranoli), et inyy li-estradioli , 3-syklopentyylioksi-1 7o(-etinyyli-1 , 3,5 (1 0 )-estratrien-1 7£-oli-1 7oi.-etinyyli-1 7/9-hydroksi-4-androsten~3-oni (et isterom' ) 1 7£-hydroksi-6«*.-metyy 1x1 7c(-(1 -propynyyli)-4-androsten-3-oni (di-metisteroni) , 1 Ίβ-hydroksi-17o(-etinyyli-19-nor-4-androsten-3-oni (noretisteroni), 17yö-asetoksi-lTo^retinyyli-ig-nor-H-androsten-S-oni (noretisteronasetaatti), 17/)-hydroksi-17«(retinyyli-19-nor-5 (10)-androsten-3-oni (noretynodreli), 17/> -hydroksi-17o4-vinyyli-5 (10) — estren-3-oni (vinyyliestrenoloni), 3/3 ,17/3 -diasetoksi-17oketinyyli- 4-estreeni (etynodioliasetaatti), 17otetinyyli-19-nor-4-androsten-17/3-oli (lynoestrenoli) , 3-syklopentyylioksi-17/^>-asetoksi-17 bireti-nyyli-3,5-estradieeni (quingestanolasetaatti) , dl-17/l^-hydroksi-13y3> -etinyyli-17o4-etinyyli-4-gonen-3-oni (dl-norgestreli), d-norgestre-li, 17«^-asetoksi-16-metyleeni-4,6-pregnatrien-3,20-dioni, 17/3-hydrok-si-17o^-etinyyli-4,9 ,ll-estratrien-3-oni (norgestrienoni ) ja 17/3-hep-tanyylioksi-l^-etinyyli-U-estren-S-oni (noretisteronenantaatti).

Keksinnön mukaisilla lääkevaikutusaineen kantajilla on se etu, että ne luovuttavat niihin yhdistetyn lääkevaikutusaineen aivan tasaisesti pienimmänkin annoksen ollessa kyseessä ja yhtä hitaasti. Elävässä elimistössä on tämän vuoksi yhtenäinen ja konstantti vaikutusainepeili ennalta määrättynä ajanjaksona, jonka aikana fysiologiset vaikutukset halutaan. Keksinnön mukaiset lääkevaikutusaineen kantaja-aineet sisältävät vaikutusainetta 10-60 %, etupäässä 30-55 %.

Keksinnön mukaisten lääkevaikutusaineen kantaja-aineiden toinen tärkeä tuntomerkki on se, että niiden muoto voidaan valita hyvin vapaasti; se määräytyy ainoastaan annettavan lääkevaikutusaineen laadusta ja määrästä, siitä nopeudesta millä halutaan lääkevaikutusaineen erittyvän ulos kantaja-aineesta ja lääkkeen käyttötavasta, koska keksinnön mukaisesti käytettyjen orgaanopolysiloksaanien vul-kanointi on mahdollista suljetuissa ja avoimissa systeemeissä, sillä ilmankosteus ei vaikuta häiritsevästi kovuusasteeseen eikä kovettu-misnopeuteen.

Halutut lääkkeet valmistetaan kantaja-aineesta siten, että komponentit sekoitetaan lääkevaikutusaineen kanssa ja tämän jälkeen vulkanoidaan korkeammassa lämpötilassa, etupäässä välillä 40-120°C. Lääkkeiden rakenne on tällöin kokonaan tai osittain matrix-periaatteen mukainen. Mutta lääkkeet voivat myös muodostua vaikutusainetta sisältävästä ytimestä ja vaikutusaineköyhästä ulommasta silikonielasto- 7 58871 meeripäällyksestä, joka on halutun paksuinen, tai päinvastoin vaiku-tusainetta sisältävän elastomeerikerroksen ympäröimästä, vaikutusaine-köyhästä ydinkappaleesta. Tällainen vaikutusaineköyhä päällys ytimen päällä, joka sisältää runsaasti lääkevaikutusainetta, etupäässä sus-pendoituna, saadaan esim. uuttamalla lyhyen ajan matrix-periaatteen mukaisesti valmistettuja lääkkeitä sopivalla liuottimena, kuten esim. etanoli-vesiliuoksella suhteessa 1:1. Lääkkeet voivat olla myös ihmisruumiissa proteesilaitteiden muodossa, joista vaikutusaine erittyy hitaasti. Tarvittaessa voidaan katalysoituja elastomeeriraaka-ainelääkevaikutusaine-seoksia myös ruiskuttaa ja ne vulkanoituvat ennalta määrätyssä vaikutuspaikassa.

Erikoistarkoituksissa voi myös olla hyödyllistä varustaa lääkeainekantaja sopivasta materiaalista kuten esim. kirurgin silkistä tehdyllä poistolangalla ja käyttää sopivaa aplikaattoria.

Lääkkeenkantaja voi tarvittaessa muodostua runsaasti myös vaikutusainetta sisältävästä ytimestä, vaikutusaineesta tai vaikutus-aineista ja apuaineista, jotka eivät liukene merkittävästi silikoni-elastomeereihin tai distävät vaikutusaineiden vapautumista lääkkeen vaikutusaineen kantajasta halutun määräisesti, ja tämän päällä olevasta, vaikutusaineköyhästä tai yhtä paljon vaikutusainetta sisältävästä LTV-silikonielastomeeripäällyksestä.

Keksinnön mukaiset lääkkeet voidaan implantoida sekä kohde-elimeen että myös muihin ruumiinosiin, joissa halutaan saada aikaan vaikutus lääkkeillä, tai se voidaan viedä ruumiinonteloihin. Jotta vaikuttavan aineen kantaja voitaisiin paremmin paikallistaa ruumiissa, voi kantajassa olla bariumsulfaattia.

Keksinnön mukaisen kantaja-aineen avulla voidaan asettaa paikoilleen hyvin tuloksin useita sellaisia lääkeaineita, joita ei ole voitu käyttää tähän asti tunnettujen ja käytettyjen kantaja-aineiden kanssa esim. intrauteerisesti tai intravaginaalisesti.

Keksinnön mukaisia vaikutusaineen kantaja-aineita voidaan käyttää myös vaikutusaineen perusannoksen tuomiseen elimistöön ja ajoittain tarvittava suurempi annostus voi tapahtua oraalisesti tai parenteraalisesti.

Lääkkeiden vaikutusaineet ovat kantajamateriaalissa etupäässä suspendoituneina. Kiinteät aineet ovat useimmiten kemiallisesti stabiilimpia kuin liuokset ja niitä on sen vuoksi helpompi sijoittaa käyttöpaikalleen. Suspension valmistamiseksi vaikutusaineet käsitellään etupäässä kuivassa jauhemaisessa muodossa siten, että ne ovat tasaisesti jakautuneina ja pääasiassa suspendoituneina jyväkoon ollessa 8 * 58871 kutakin käyttötarkoitusta varten optimaalinen, tai enemmän tai vähemmän kokoonpuristettuina kantaja-aineessa ja elastomeerin ympäröiminä. Mitä paremmin lääkeaine liukenee veteen, sitä suurempi osasia käytetään. Hiukkaskoko on tarkoituksenmukaisesti välillä 2-500 ^um.

Keksinnön mukaisesti valmistettavat lääkekantaja-aineet voidaan steriloida kyllästetyssä, ylikuumennetussa vesihöyryssä lämpötilassa 120°C, ilman että tapahtuisi ei-toivottuja muutoksia.

Keksinnön mukaisesti käytetystä kantaja-aineesta valmistetut lääkkeet eivät murru mekaanisesta rasituksesta eivätkä vahingoitu niitä elimistöön metalli-instrumenteilla asetettaessa niin helposti kuin RTV-elastomeereistä valmistetut lääkekantaja-aineet, joihin usein on pakko lisätä aktiivisia täyteaineita, joilla on epäedullisia ominaisuuksia lääkkeen suhteen, mekaanisten ominaisuuksien parantamiseksi.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista keksintöä.

Esimerkki 1

Sekoitetaan 5,5 g mikronisoitua ly/^-asetoksi-iyo^etinyyli-U-estren-3-onia (noretisteronasetaattia) ja 4,5 g organopolysiloksaani-muovausmassa, joka muodostuu 75 paino-osasta polydimetyylisiloksaania, jonka molemmissa päissä on vinyyliryhmät ja jonka viskositeetti on 50,000 cSt lämpötilassa 25°C, 25 paino-osasta kopolymeeriä, jonka koostumus on seuraava: 40 mooli-% Si02~yksikköjä, 45 mooli-% (CH^igSiOg -yksikköjä, 15 mooli-% ViCCHg^SiOg ^-yksikköjä, 8 paino-osasta Si-H-komponenttia, jossa on 16,6 mooli-% (CH^^SiOg ^-yksikköjä, 33,4 mooli-% (CH^^SiO-yksikköjä, 50 mooli-% CHgHSiO-yksikköjä ja 10 ppm platinaa, laskettuna kokonaisseoksesta 2-prosenttisena HgPtClg-liuoksena isopropanolissa (= muovausmassa A). Noretisteronasetaattia hierretään orgaanopoly-siloksaanimassaan varoen ilmakuplien syntymistä ja siitä muodostetaan lieriöitä, joiden päissä on puolipallot, kokonaispituudeltaan 6 mm, lieriön halkaisija 5 mm ja puolipallon kaarevuussäde 2,8 mm. Muotoillut lieriöt vulkanoidaan kuumentamalla 2 h 110°:ssa C. Näin saadaan matrix-periaatteen mukaisia lääkevaikutusaineenkantajia, jotka sisältävät noretisteronasetaattia etupäässä mikrokiteisenä. Ne steriloidaan ylikuumennetussa vesihöyryssä 1 h ajan 120°C:ssa ja niiden kovuus on 55-56 Shore A, ja ne on tarkoitettu implantoitavik-si.

9 58871

Esimerkki 2 60.0 g:sta mikronisoitua D-13-etinyyli-17ö£-et inyyli-17y3-hydroksi-4-gonen-3-onista (D-norgestrel) tehdään 40,0 g:n kanssa esimerkki l:ssä lähemmin kuvattua organopolysiloksaanimuovausmassa A:ta homogeenistä, ilmakuplatonta suspensiota. Suspensio muotoillaan lieriöiksi, joiden pituus on 20 mm ja läpimitta 2,5 mm ja nämä vul-kanoidaan kuumentamalla 2 h 110°C:ssa. Nämä muottivalmisteet on tarkoitettu implantoitaviksi elimistöön.

Esimerkki 3

Tehdään homogeenistä suspensiota 54,0 g:sta mikronisoitua eti-nyyliestradiolia, 5,0 g:sta bariumsulfaattia ja 41,0 g:sta organopo-lysiloksaanimuovausmassaa, joka koostuu 75 paino-osasta polydimetyyli-siloksaania, jossa on molemmissa päissä vinyyliryhmät ja jonka viskositeetti on 1000 cSt lämpötilassa 25°C, 25 paino-osasta kopolymeeriä, jonka koostumus on seuraava: 40 mooliprosenttia SiO^-yksiköitä, 45.moo li-% (CHg^SiOg ^-yksiköitä, 15 mooli-% ViCCH^^SiOg ^-yksiköitä, 8 paino-osasta Si-H-komponenttia, jonka kokoomus on seuraava: 16ft -moo li-% (CH^^SiOg ^-yksikköjä, 33,4 mooli-% (CH^^SiO-yksikköjä, 50,0 mooli-% CH^HSiO-yksikköjä ja 10 ppm platinaa laskettuna kokonaisseok-sesta 2-prosenttisena H^PtClg-liuoksena isopropanolissa (muovausmas-sa B). Suspensiosta poistetaan vakuumissa ilma ja se muotoillaan tämän jälkeen lieriöiksi, joiden pituus on 20 mm ja poikkileikkaus 1,5 mm ja vulkanoidaan 2 h kuumentamalla 110°C:ssa. Muottivalmisteet on tarkoitettu implantoitaviksi.

Esimerkki 4 58.0 g estradiolia hierretään 42,0 g:n kanssa orga nopolysilok-s aan imuovaus mas s aa, joka koostuu 85 paino-osasta polydimetyylisilok-saania, jonka molemmissa ketjun päissä on vinyyliryhmät ja jonka viskositeetti on 1000 cSt 25°C:ssa, 15 paino-osasta kopolymeeriä, jonka koostumus on: 40 mooli-% SiC^-yksikköjä, 45 mooli —-& (CH^^SiOg ^ -yksikköjä, 15 mooliprosenttia VKCH^JjSiOq ^-yksikköjä, 4,5 paino-osasta Si-H-komponenttia, joka sisältää: 38 mooli-% SiO^-yksikköjä, 29 mooli-% (CHgJgSiOg ^-yksikköjä, 33 mooli-% (CHg^HSiOg ^-yksikköjä ja 10 ppm platinaa, laskettuna kokonaisseoksesta 2 %:sena H2PtClg-liuoksena isopropanolissa (=muovausmassa C). Hierretystä massasta tehdään, kuten esim. 3 on kuvattu, lieriönmuotoisia implantaattivalmis-teita, joiden pituus on 20 mm ja läpimitta 1,5 mm.

• i .

10 58871

Esimerkki 5

Kuten esimerkissä 1 tehdään lieriönmuotoisia implantaattival-misteita käyttäen 20,0 g mikronisoitua D-l 3-etyyli-17*<-et inyyli-17^#-hydroksi-4-gonen-3-onia (D-norgestreli) , 20,0 g erittäin hienojakoista piidioksidia ja 50,0 g organopolysiloksaanimuovausmassaa, joka sisältää 75 paino-osaa molemmissa päissä vinyyliryhmät sisältävää polydimetyylisiloksaania, jonka viskositeetti on 1000 cSt 25°C:ssa, 25 paino-osaa kolymeeriä, jonka koostumus on: 40 mooli-% Si02-yskiköitä, 45 mooli-% (CH^^SiOg .--yksiköitä, 15 mooli-% ViCCHg^OjS yksiköitä, 8 paino-osaa Si-H-komponenttia, joka sisältää 16,6 mooli-% (CHgigSiOg ..-yksiköitä, 33,4 mooli-% (CH^^SiO-yksi-köitä, 50,0 mooli-% CHgHSiO-yksiköitä ja 30 ppm platinaa laskettuna kokonaisseoksesta 1-prosenttisena Pt(C02)Cl2~liuoksena avoketjui-sessa, vinyyliryhmiä sisältävässä dimetyylipolysiloksaanissa, joka sisältää 12 mooli-% vinyyliryhmiä, ja 5 paino-osaa laskettuna paino-osista platinaa, Cu-(Il)-ioneja (=muovausmassa D).

Esimerkki 6 62.0 g 17ot-etinyyli-19-nor.-testosteron-asetaattia (Noretisteron^ asetaattia) ja 38,0 organopolysiloksaanimuovausmassaa, joka koostuu .seuraavasti: 75 paino-osaa kummassakin päässä vinyyliryhmiä sisältävää polydimetyylisiloksaania, jonka viskositeetti on 50,000 cSt 25°C:s-sa, 2 5 paino-osaa kopolymeeriä, jonka koostumus on seuraava: 40 nioo- li-% SiO^-yksiköitä, 45 mooli-% (CHg)gSiOg -yksiköitä, 15 mooli-%

Vi(CH^)2SiO^ [.-yksiköitä, 8 paino-osaa Si-H-komponenttia, joka sisältää 16,6 mooli-% (CHgJgSiOg ^-yksiköitä, 33,4 mooli-% (CH^)2Si0-yk-siköitä, 50 mooli-% CH^HSiO-yksiköitä ja 35 ppm platinaa laskettuna kokonaisseoksesta 1,5-prosenttisena Pt(CO)jCl^-liuoksena vinyyliryhmiä sisältävässä dimetyylipolysiloksaanissa, joka sisältää 15 moo- li-% vinyyliryhmiä (=muovausmassa E), suspendoidaan ja valmistetaan kuten esimerkissä 2 lieriönmuotoisiksi implantaateiksi.

Esimerkki 7 20.0 g mikronisoitua D-norgestreliä suspendoidaan aseptisissa olosuhteissa 54,0 g:aan molemmilla puolilla ketjua vinyyliryhmiä sisältävää polydimetyylisiloksaania, jonka viskositeetti on 50 ,000 cSt 25°C:ssa, ja 18,0 g:aan kopolymeeriä, jonka koostumus on: 11 58871 40 mooli-% Si02-yksiköitä, 45 mooli-% (CHg^SiOg ^-yksiköitä, 15 mooli-% Vi(CH3)2Si0g ^-yksiköitä ja 10 ppm platinaa (laskettuna 54.0 g:sta molemmilla puolilla vinyyliryhmiä sisältävää polydimetyyli-siloksaania) 1 %:sena Pt(C0)2Cl2-liuoksena vinyyliryhmiä sisältävässä dimetyylipolysiloksaanissa, joka sisältää 10 mooli-% vinyyliryhmiä. 0,9 ml tätä suspensiota ja 0,1 ml steriilistä suodatettua Si-H-kompo-nenttia, jonka kokoomus on: 16,6 mooli-% (CH^^SiOg ^-yksiköitä, 33,4 mooli-% (CH3)2SiO-yksiköitä ja 50 mooli-% CHgCHgHSiO-yksiköitä, pannaan kaksikammio-injektioruiskuihin sen jälkeen kun seos on pidetty 2 h vakuumissa 150 mm Hg ilman poistamiseksi. Molemmat tällä lailla ruiskuun täytetyn preparaatin komponentit voidaan sekoittaa

.....* H

vähän ennen suunniteltua ruiskutusta; katalysoitu, lääkevaikutusainet-ta sisältävä suspensio vulkanoituu elimistössä ennakolta määrätyssä paikassa.

Esimerkki 8 25.0 g mikronisoitua progesteronia valmistetaan suspensioksi 75.0 g:n kanssa esimerkissä 6 selostettua organopolysiloksaanimuo-vausmassaa E. Tästä suspensiosta muodostetaan ja tämän jälkeen vul-kanoidaan 2 h 100°C:ssa vaginakapseleita, joiden läpimitta on 3 cm, kerroksen paksuus 0,3 cm ja kaarevuussäde 1,5 cm, korkeus 2 cm ja keskellä oleva reikä läpimitaltaan 8 mm.

Esimerkki 9 18.0 g mikronisoitua etinyyliestradiolia suspendoidaan 82,0 g:an kanssa organopolysiloksaanimuovausmassaa, jonka kokoonpano on seuraa-va: 75 paino-osaa molemmissa päissä vinyyliryhmät sisältävää polydi-metyylisiloksaania, jonka viskositeetti on 50,000 cSt 25°C:ssa, 25 paino-osaa kopolymeeriä, jonka kokoonpano on seuraava: 40 mooli-% Si02-yksiköitä, 45 mooli-% (CHj^SiOg (--yksiköitä, 15 mooli-% Vi(CH3)2Si0g ^-yksiköitä, 8 paino-osaa Si-H-komponenttia, jonka kokoomus on: 16,6 mooli-% (CHg^SiOg ^-yksiköitä, 33,4 mooli-% SiO-yksiköitä, 50 mooli-% CHgHSiO-yksiköitä ja 25 ppm platinaa laskettuna kokonaisseoksesta 2-prosenttisena Pt(CO)2Cl2-liuoksena vinyyliryhmiä sisältävässä dimetyylipolysiloksaanissa, joka sisältää 10 mooli-% vinyyliryhmiä (=muovausmassa F). Suspensio levitetään hammasproteesin kitalaen puoleiselle pinnalle 1,5 mm:n paksuudelta ja kokonaismäärältään 300 mg sen jälkeen kun varsinaisesta proteesi- 12 58871 materiaalista on poistettu rasva ja kuumennetaan 3 h 80°C:ssa, jolloin massa vulkanoituu.

Esimerkki 10 30.0 g noretisteronasetaattia hierretään 70,0 g:n kanssa organopolysiloksaanimuovausmassaa F, joka on selostettu esimerkissä 9. Suspensio kaadetaan muotteihin, jotka ovat lieriön muotoitoiset, joiden päissä on puolipallot, joiden kaarevuussäde on 2,8 mm. Lieriön läpimitta on 6 mm ja kokonaispituus 15 mm, ja muoteissa on N^A-lanka, jonka läpimitta on 0,4 mm, ja lanka ulottuu noin 3 cm lieriönpäistä ulos muotista. Kuumentamalla 3 h suspensiota lämpötilassa 120°C saadaan vaikutusaineen kantajia, jotka kiinnitetään suuonteloon mu-kanaolevien V2A-lankojen ja leukaortopediassa käytettyjen, kiinteiden sidoslaitteiden avulla, joita käytetään mm leukaleikkauksissa.

Esimerkki ..1.1 .

45.0 g megestrolasetaattia sekoitetaan 55,0 g:n kanssa orgar nopolysiloksaanimuovausmassaa F, joka on selostettu esimerkissä 9. Hierretty massa puristetaan lieriömuotteihin, joiden läpimitta on 2,5 mm ja pituus 4 mm ja joissa on sisässä kirurgin silkkiompelu-lankaa, vahvuus 2 EP I, josta tulee muotin ulkopuolelle 8 cm pitkä silmukka. Tämän jälkeen massa kuumennetaan 3 h ajan lämpötilassa 90°C. Vulkanoidut kappaleet sijoitetaan niissä olevien lankojen avulla keskelle lieriömuotteja, jotka ovat läpimitaltaan 3,5 mm ja 6 mm pitkiä. Muotteihin jäävä tyhjä tila täytetään orgaanopolysilok-saanimuovausmassalla E, joka on selostettu esimerkissä 6. Kuumentamalla 90 min. ajan 100°C:ssa vulkanoituu vaikutusainetta vailla oleva päällys megestrolasetaattia sisältävän silikonielastomeerikantajan päälle. Poistolangoin verustetut muottivalmisteet on tarkoitettu käytettäviksi intrauteriinisesti.

Esimerkki 12 30.0 g noretisteronasetaattia suspendoidaan 24,0 g:n kanssa erittäin hienojakoista piidioksidia 46,0 g:aan organopolysiloksaani-muovausmassaa F, joka on selostettu esimerkissä 9. Suspensiosta valmistetaan muovailemalla ja vulkanoimalla 2 h 110°C:ssa lankamate-riaalia, jonka läpimitta on 0,5 mm. Tästä lankamateriaalista valmistetaan puuvillalankojen kanssa 2 cm leveä ja 2,5 cm pitkä kudottu pel-lavasidonnainen kangas, joka on tarkoitettu käytettäväksi intravagi-naalisesti. Kankaassa on loimilangantiheys 12 lankaa/cm ja joka ' *. f \ v* 13 58871 kolmas lanka on vaikutusainetta sisältävä silikonielastomeerilanka ja puuvillalankaa kudotaan mukaan 17 g/1000 m. Kudelangan tiheys kankaassa on 8 lankaa/cm ja se sisältää puuvillalankaa 14 g/1000 m.

Tässä noretisteronasetaattia luovuttavassa kankaassa on loimilangois-sa vielä 2 mm pitkät puuvillalangat, jotka toimivat poistolankoina.

Esimerkki 13

Valmistetaan lankamateriaalia kuten esimerkissä 9 tai 12 on selostettu käyttäen organopolysiloksaanimuovausmassaa F ja noretisteronasetaattia vaikutusaineena. Lankamateriaalista valmistetaan 2 cm leveä ja 2 cm pitkä pellavasidonnainen kangas, jossa on loimilankoja 6/cm ja kudelankoja 4 /cm. Tämän kankaan päälle asetetaan kummallekin puolelle 0,1 cm korkea kerros selluloosavanua. Vaikutusainetta sisältävä kangas ja vanukerrokset liitetään toisiinsa keskelle pituussuuntaan kudotulla 1,5 mm:n läpimittaisella puuvillalangalla, joka muodostaa samalla poistolangan. Kaikki tämä kierretään vaginatampooniksi, joka on 2 cm pitkä ja läpimitaltaan 1,2 cm.

Esimerkki 14

Suspensio, joka sisältää 50 paino-osaa mikronisoitua mestrano-lia 50 paino-osassa organopolysiloksaanimuovausmassaa E, joka on selostettu esimerkissä 6, valssataan 1 mm,: n paksuiseksi kerrokseksi ja vulkanoidaan kuumentamalla 3 h 90°C:ssa. Tästä foliosta leikataan liuskoja suuruudeltaan 15 x 30 mm ja nämä kiinnitetään 25 x 45 mmm suuruisten polyamidifolioiden keskelle, joiden toisella pinnalla on levitettynä polyakrylaattiliimaa. Vapaaksi jäävä liimafolio ja folion toinen puoli varustetaan helposti poistettavilla, keskellä limittäin olevilla poistoliuskoilla. Polyakryyliliimamassana käytetään etupäässä akryylihapon ja iso-oktyyliakrylaatin sekapolymeraattia moolisuhteessa suunnilleen 6:94. Tällaisista laastareista pääsee mes-tranoli absorboiduttuaan ihon läpi vaikuttamaan systeemiin pitkän ajan kuluessa.

Esimerkki 15

Sekoitetaan homogeenisesti 45,0 g 17<j£-etinyyli-19-nortestosteron-enantaattia, 8,0 g hienojakoista piidioksidia, 5,0 g bariumsulfaattia ja 42,0 g organopolysiloksaanimuovausmassaa A, jollainen on selostettu esimerkissä 1. Seos pannaan muotteihin, jotka esittävät useista palloista muodostettua pyörösauvayhdistelmää ja joiden pohjapiirros on 14 Y-kirjaimen muotoinen. Muottivalmisteet kuumennetaan 6 h 60°C:ssa, jolloin ne vulkanoituvat. Näin saadaan intrauteriseen käyttöön tarkoitettuja vaikutusaineen kantajia, joiden kokonaispituus on 3,6 cm ja joiden rakenne on seuraavan lainen: keskimmäisestä pallosesta, jonka läpimitta on 2,8 mm, lähtee 3 pallosista muodostuvaa pyörösauvaa, jotka ovat eripituisia ja läpimitaltaan 1,4 mm. Kaksi pyörösauvaa päättyy 0,8 ja 1,2 cm:n pituisina palloihin, joiden läpimitta on vastaavasti 1,5 ja 4,8 mm ja ne ovat tylpässä kulmassa kolmanteen pyörösauvaa nähden. Kolmas pyörösauva jatkuu kolmois-pyörösauvayhdis-telmässä, joka muodostuu 4:stä pallosta läpimitaltaan 2,8 mm, pavunmuo-toiseen päätekappaleeseen, joka on 4,5 mm pitkä ja jossa on läpimitaltaan 1 mm suuruinen keskellä oleva reikä. Pavunmuotoiseksi päätekap-paleeksi muotoiltuun silmukkaan solmitaan 9 cm polyesterilankaa, jonka langanvahvuus on 2 EP I (European Pharmakopoe I) ilmaisu- ja pois-tolangaksi tätä intrauteerisesti käytettävää lääkettä varten.

Esimerkki 16

Valmistetaan vaikutusainekantajia, jotka sisältävät 45 paino-osaa D-norgestereliä ja ovat esimerkissä 15 selostetun muotoisia, muovausmassa A:sta. Päätepallot, jotka ovat läpimitaltaan 1,5 ja 4,8 mm ja 4 palloa, jotka ovat läpimitaltaan 2,8 mm, päällystetään 20 ^um paksulla kerroksella kuparia sisältävää johtavaa lakkaa, jossa on 60 paino-osaa mikronisoitua elektrolyyttikuparia polyvinylidee-nihartsiliuoksessa. Tälle johtavalle lakkakerrokselle erotetaan gal-vaanisesti noin 150 ^um kuparia. Nämä muottivalmisteet ovat siis osittain kuparilla päällystetyt ja sisältävät D-norgestereliä vaiku-tusaineena. Ne on tarkoitettu käytettäviksi intrauteerisesti. Ennen paikalleen panoa ne varustetaan ilmaisevalla poistonarulla, joka on nailonia ja joka solmitaan vaikutusainekantajan pavunmuotoiseen silmukkaan .

Esimerkki 17

Valmistetaan 55 paino-osaa D-norgestereliä sisältäviä lääkevai-kutusainekantajia, joiden pohjapiirros on y:n muotoinen ja jotka ovat organopolysiloksaanimuovausmassaa A ja mitoiltaan samat kuin esimerkissä 15. Vaikutusaineen kantajat varustetaan esimerkissä 16 \ 15 58871 selostettujen ilmaisu- ja poistolankojen lisäksi 60 paino-osaa eti-nyyli-estradiolia sisältävällä vaikutusainepitoisella langalla. Tämä lanka valmistetaan orgaanopolysiloksaanimuovausmassasta E, joka on selostettu esimerkissä 6. Vaikutusainesuspensio muovausmassassa vul-kanoidaan kuumentamalla 2 h 110°C:ssa. Langan pituus on 9 cm ja läpimitta 0,5 mm ja se solmitaan pavunmuotoiseen vaikutusainekantajan päätekappaleeseen siten, että laite päättyy kahteen noin 4 cm:n pituiseen langanpäähän. Tämä lääkemuoto on tarkoitettu käytettäväksi intrauteerisesti. Laitteen langanmuotoinen jatke jää cervikaalikana-vaan aplikaation jälkeen.

Lanka hedelmöitystä ehkäisevän välineen mukana steriloidaan ylikuumennetussa vesihöyryssä 30 min. ajan ja pakataan steriilisti.

Esimerkki 18 35 paino-osaa estradiolia ja 25 paino-osaa hienojakoista piidioksidia sekä 40 paino-osaa organopolysiloksaanimuovausmassaa E, joka on selostettu esimerkissä 6, sekoitetaan keskenään homogeenisesti. Suspensiosta muodostetaan renkaita, joiden ulkoläpimitta on 6 cm ja sisäläpimitta 4,2 cm. Muotoiltu suspensio vulkanoidaan kuumentamalla 2 h 110°C:ssa. Saadaan intravaginaaliseen käyttöön tarkoitettuja vaikutusaineen kantajia.

Esimerkki 19 15 paino-osaa noretisteronasetaattia, 31 paino-osaa hienojakoista piidioksidia ja 54 paino-osaa organopolysiloksaanimuovausmassaa E, jonka kokoomus on selostettu esimerkissä 6, valmistetaan suspensioksi, joka muotoillaan renkaiksi, joiden mitat ovat samat kuin esimerkissä 18 ja vulkanoidaan kuumentamalla 2 h 120°C:ssa. Renkaanmuotoiset vaikutusaineen kantajat on tarkoitettu käytettäviksi intravaginaali-sesti.

Esimerkki 20

Seos, jossa on 10,0 g mikronisoitua D-norgestreliä, 14,8 g maitosokeria ja 0,2 g magnesiumstearaattia, puristetaan tabletti-prässillä tunnetulla tavalla kaksoiskuperiksi, 25 mg painaviksi tableteiksi, joiden läpimitta on 3 mm ja kaarevuussäde 3 mm. Puristetut tuotteet pannaan edeltäkäsin kuumennettuihin 100-asteisiin muotteihin, joiden läpimitta on 4 mm ja kaarevuussäde 4 mm yhdessä esimerkki 5:ssä selostetun suspension kanssa, joka sisälsi D-norgestereliä, 16 58871 hienojakoista piidioksidia ja organopolysiloksaanimuovausmassa D. Organopolysiloksaanimuovausinassa vulkanoituu nopeasti kiinni ja sen ansiosta puristettu tabletti pysyy muotin keskellä. Suspensio vulka-noidaan kuumentamalla 2 h muoteissa 100°C:ssa. D-norgestreliä sisältävät muovatut kappaleet on tarkoitettu implantoitaviksi.

Esimerkki 21

Esimerkki 6:n kanssa analogisesti valmistetaan noretisteronase-taatti-pitoisia vaikutusaineen kantajia. Vulkanoidut tuotteet uutetaan peräkkäin 90 min. 96 %:lla etanolilla, sitten vielä 30 min. 95 %:lla etanolilla, 60 min. 70 %:11a etanolilla ja 30 min. 50 %:lla etanolilla huoneenlämmössä. Vulkanoituihin tuotteisiin kiinnittynyt laimennettu alkoholi kuivataan ja senjälkeen vaikutusaineen kantajat steriloidaan 30 min ylikuumennetussa vesihöyryssä. Saadaan vaikutusaineen kantajia, joiden päällys sisältää vain hyvin vähän noretisteronase-taattia ja sisällä on ydin, joka sisältää runsaasti noretisteronase-taattia. Ne ovat tarkoitetut implantoitaviksi.

Esimerkki 22

Valmistetaan intrauteerisesti käytettäviksi tarkoitettuja lää-kevaikutusaineen kantajia, joiden pohjapiirros on Y:n muotoinen ja jotka sisältävät D-norgestereliä homogeenisesti suspendoituneena organopoiysiloksaanimuovausmassaan A, joka on selostettu esimerkissä 16 ja loppu- ja pallot päällystetään kuparilla.

Tämän lisäksi näiden vaikutusaineen kantajien päätepallo, jonka läpimitta on 4,8 mm, pavunmuotoista päätekappaletta seuraava pallo samoin kuin lähinnä seuraava pallo, jonka läpimitta on 2,8 mm, päällystetään galvaanisesti 50 ^umrllä hopeaa kuparin päälle.

Claims (1)

17 58871 Patenttivaatimus : Vakiomäärän vaikuttavaa ainetta tasaisesti pitkän ajan kuluessa vapauttava lääkeaineen kantaja, joka perustuu LTV-organosiloksaanimuovausmassoihin, tunnettu siitä, että se käsittää platinakatalysoidun kantaja-aineen, joka koostuu 20-100 paino-osasta vinyylipääteryhmiä sisältävää dimetyyli-polysiloksaania, jonka kaava on CH, CHo ,0 , o CH„ = CH-Si-0--Si-CH = CH0 CH„ CHQ 3. n 3 jossa n tarkoittaa kokonaislukua 100-1600, ja 5-15 paino-osasta metyylihydrosiloksaania olevaa verkonmuodostusainetta, jonka kaava on (CH„)a HbSiO 4-a-b 3 2 jolloin suhteen a/b arvo on 1-5 ja summa a + b on 1-2,5, ja jossa kussakin molekyylissa on vähintään kolme eri Si-atomeihin sitoutunutta vetyatomia, sekä 5-50 paino-osasta organopolysiloksaanikopolyrneeriä, joka sisältää 40 mooli-% Si02~yksiköitä, 45 mooli-% (CH^J^SiOg &-yksiköitä ja 15 mooli-% (CH2 = CH)(CH3)2Si0Q^5_yksiköitä_