CZ284806B6 - Podkožní implantáty na bázi derivátů nomegesrolu - Google Patents
Podkožní implantáty na bázi derivátů nomegesrolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284806B6 CZ284806B6 CZ941164A CZ116494A CZ284806B6 CZ 284806 B6 CZ284806 B6 CZ 284806B6 CZ 941164 A CZ941164 A CZ 941164A CZ 116494 A CZ116494 A CZ 116494A CZ 284806 B6 CZ284806 B6 CZ 284806B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- implant according
- subcutaneous implant
- active ingredient
- methyl
- implants
- Prior art date
Links
- 239000007943 implant Substances 0.000 title claims abstract description 104
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 title claims description 21
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title claims description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 26
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 15
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 15
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 13
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 12
- -1 poly (dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 6
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 2
- LGTNVTBMTQCJMS-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1=CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 LGTNVTBMTQCJMS-BYZMTCBYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 abstract 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 21
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 14
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 14
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 11
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 9
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 9
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 9
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 8
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 7
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 5
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 3
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 3
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCBr DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920003345 Elvax® Polymers 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102100039875 Histone H3-7 Human genes 0.000 description 1
- 101001035307 Homo sapiens Histone H3-7 Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWSXBCZCPVUWHT-VIFKTUCRSA-N [(8r,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-17-acetyl-11,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3[C@@H](C)C[C@]4(C)[C@](C(C)=O)(OC(C)=O)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IWSXBCZCPVUWHT-VIFKTUCRSA-N 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000005102 carbonylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Substances CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004911 nomegestrol Drugs 0.000 description 1
- KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N nomegestrol Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 229950010960 norgestomet Drugs 0.000 description 1
- 229960002831 norgestrienone Drugs 0.000 description 1
- GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N norgestrienone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N 0.000 description 1
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229940063222 provera Drugs 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229920002631 room-temperature vulcanizate silicone Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
Abstract
Řešení se týká oblasti léčebné chemie a konkrétně farmakologie. Vztahuje se na nové kompozice uzpůsobené pro lokální podávání a přesněji k formám určeným určených pro uložení v podkožních tkáních a obecně nazývaným implantáty. Uvedené implantáty jsou různých povah (hydrofobní, hydrofilní, bilologicky odbouratelné) a různých typů (zásobníkové, se základní hmotou). Tyto implantáty zahrnují účinnou dávku derivátu 3,20-dioxo-6-methyl-17.alfa.-acetoxy-19 norpregna-4,6-dienu podle volby substituovaného v poloze 3 a/nebo 17.alfa., sdruženého nebo smíseného s biologicky přijatelným inertním vehikulem. Takto získané implantáty jsou účinná antikoncepční činidla, mající účinnou dobu působení nejméně jeden rok s minimální vedlejšími účinky.
ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká podkožních implantátů pro zajištění prodlouženého antikoncepčního účinku, ve formě tělíska obsahujícího účinnou látku a fyziologicky přijatelné vehikulum, a způsobu jejich
Dosavadní stav techniky
Již dvacet let je vedena řada studií v podstatě po celém světě pro vytvoření účinného a dlouhodobého způsobu antikoncepce. Pokusy prováděné se vstřikovatelnými masivními dávkami suspenzí progestativ, jako Provera®, atd., u nichž doba ochrany dosahuje okolo 6 měsíců, jsou prováděny často značnými vedlejšími účinky. To je důvod, pro který experimentátoři přešli na implantáty biokompatibilních polymerů, které se vkládají buď do děložní dutiny (Progestasert®), nebo do podkožní tkáně (implantáty).
Byly již prováděny pokusy s implantáty, obsahujícími řadu steroidových účinných látek s progestativním účinkem, jako norgestrienon, norethindron a levonorgestrel.
U těchto výrobků je však zapotřebí pro získání obzvláště dlouhé doby působení vpravovat do implantátu značné množství účinné látky nebo vkládat více implantátů. Norplant®, který obsahuje jako účinnou látku levonorgestrel, má tak střední dobu trvání účinku 5 let na soubor 6 implantátů Silastiku®. Každý implantát je naplněn 36 mg krystalizovaného levonorgestrelu, což vede k celkové náplni 216 mg účinné látky.
Podstata vynálezu
Vynález odstraňuje nedostatky známého stavu techniky a přináší podkožní implantát pro zajištění prodlouženého antikoncepčního účinku, ve formě tělíska obsahujícího účinnou látku a fyziologicky přijatelné vehikulum, vyznačený tím, že obsahuje účinné množství účinné látky tvořené 3-substituovaným 6-methyl-17a-ORi-20-oxo-19-norpregna—4,6-dienovým derivátem, zvoleným ze skupiny tvořené:
a) 3,20-dioxo-6-methyl-17a-OR]-19-norpregna-4,6-dieny obecného vzorce I
-1 CZ 284806 B6 kde R] značí vodík nebo acylový zbytek alifatické, aromatické nebo cykloalkankarboxylové kyseliny mající 2 až 16 atomů uhlíku,
b) 3-ORr-6-methyl-20-oxo-17a-ORi-19-norpregna-4,6-dieny obecného vzorce Π
kde R] má výše definovaný význam a R2 značí vodík, acylovou skupinu karboxylové kyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu mající 1 až 8 atomů uhlíku a
c) 3-R3,R4-6-methyl-17a-ORi-20-oxo-19-norpregna—4,6-dieny obecného vzorce ΠΙ
kde R] má výše definovaný význam, a R3 a R4 tvoří dohromady buď oximinové seskupení vzorce =N-O-R5, kde R5 je vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo karboxyalkylová skupina -COOR«, kde R« je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo dioxyethylenové, dioxypropylenové nebo dioxybutylenové seskupení, nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvěma karboxylovými skupinami nebo jednou nebo dvěma karbonylalkoxyskupinami -COOCnH2n+i, kde n je celé číslo od 1 do 3, anebo každý ze substituentů R3 a R4 značí nižší alkoxyskupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku v alkylovém řetězci, přičemž tělísko, obsahující účinnou látku, je vytvořeno z biokompatibilního a sterilizovatelného polymeru.
Pod pojmem tělísko se zde rozumí kus pevné látky malého rozměru a libovolného geometrického tvaru, tedy v podstatě tělísko nebo částice.
Podle výhodného provedení vynálezu je tělísko implantátu, obsahující účinnou látku, vytvořené z biokompatibilního a sterilizovatelného polymeru, ve formě trubičky.
-2CZ 284806 B6
Účinná látka může být podle dalšího znaku vynálezu vmikromleté, mikrokrystalické, drcené nebo amorfní formě.
Biokompatibilní a sterilizovatelný polymer tělíska je podle dalšího znaku vynálezu zvolený ze skupiny tvořené hydrofobními, hydrofilními a biodegradovatelnými polymery.
Podle dalšího znaku vynálezu je účinná látka S^O-dioxo-ó-methyl-lVa-OR^^-norpregna4,6-dien, kde Ri je acylová skupina karboxylové alifatické organické kyseliny, nebo vodík. S výhodou je účinná látka 3,20-dioxo-6-methyl-17a-hydroxy-19-norpregna-4,6-dien nebo 3,20-dioxo-6-methyl-17a-acetoxy-19-norpregna—4,6-dien.
Podle dalšího znaku vynálezu je biokompatibilní a sterilizovatelný polymerní materiál tělíska poly(dimethylsiloxan).
Podle dalšího znaku vynálezu je biokompatibilní a sterilizovatelný polymer tělíska kopolymer ethylenu a vinylacetátu.
Tělíska implantátu jsou podle výhodného provedení vynálezu ve formě trubičkových segmentů.
Podle dalšího znaku vynálezu má segmentovité tělísko tvar trubičky z poly(dimethylsiloxanu), plněné základní hmotou z kopolymeru ethylenu a vinylacetátu, v níž je uložena účinná látka.
Obsah účinné látky je s výhodou od 30 do 80 mg, zejména od 35 do 65 mg.
Podle dalšího znaku vynálezu má tělísko implantátu válcový tvar o délce 20 až 50 mm a průměru 2 až 4 mm.
Vynález dále přináší způsob výroby výše uvedeného podkožního implantátu, jehož podstatou je, že se řeže trubička z dutého polymemího materiálu, obsahující vnitřní kanál, na trubičkovité segmenty o délce od 20 do 50 mm, vnitřní segmentů se naplní účinným množstvím výše uvedené účinné látky, a poté se těsně uzavřou konce trubičkovitých segmentů lepivou hmotou a trubičkovité segmenty se sterilizují fyzikálními prostředky.
Dále vynálezu přináší způsob výroby podkožních implantátů při použití segmentovitého tělíska majícího tvar trubičky z poly(dimethylsiloxanu), plněné základní hmotou z kopolymeru ethylenu a vinylacetátu, v níž je uložena účinná látka, při kterém se jednak vytvoří trubička z poly(dimethylsiloxanu), obsahující vnitřní kanál, která se řeže na trubičkové segmenty o délce od 20 do 50 mm, a jednak se připraví základní hmota na bázi kopolymeru ethylenu a vinylacetátu, plněná účinnou látkou, která se vytlačuje a řeže na plná válcová tělíska o průměru a délce odpovídající trubičkovým segmentům, a tato plná válcová tělíska se vkládají trubičkových segmentů, které se po té na koncích těsně uzavřou silikonovaným lepidlem a trubičkovité segmenty se sterilizují fyzikálními prostředky.
Implantáty jsou zejména zásobníkového typu nebo typu se základní hmotou (typu s nosnou základní hmotou, matričního typu).
Mezi implantáty zásobníkového typuje možné uvést:
-implantáty zásobníkového typu připravené na bázi polydimethylsiloxanů jako je např. Silastic^, vyráběný společností DOW CORNING.
Tento typ implantátu je ve formě trubičky o vnějším průměru od 2 do 4 mm a tloušťce blízké 0,4 mm. Trubička je nařezána na segmenty délek zvolených podle množství norpregnadienového
-3 CZ 284806 B6 derivátu, které se má zavádět. Konce těchto segmentů jsou uzavřeny lepidlem kvality vhodné pro léčiva, dodávaným rovněž společností DOW CORNING a náležejícím do skupiny silikonů RTV vulkanizujících při teplotě místnosti.
Množství norpregnadienového derivátu vzorce I, II nebo ΙΠ, vpravené do segmentu trubičky, je v rozmezí od 30 do 80 mg a s výhodou od 45 do 65 mg. Tento obsah účinné látky je hlavně určován granulometrickou kvalitou účinné látky (mikromletou nebo mikrokrystalizovanou) a jejími fyzikálně-chemickými vlastnostmi (relativní molekulová hmotnost, rozpustnost, schopnost difúze, rozdělovači koeficient). Způsob vpravování účinné látky může být buď v pevném stavu, nebo v disperzi v biologicky přijatelném a inertním nosiči. Způsob přípravy a izolování mikrokrystalizovaných forem složek podle vynálezu je popsán ve francouzské patentové přihlášce č.2 668 945 stejného přihlašovatele.
- implantáty zásobníkového typu, připravované na bázi kopolymerů ethylenu a vinylacetátu, jako je například materiál Elvax® MD 40, vyráběný DUPONT DE NEMOURS.
Tento typ implantátu byl již používán pro nitroděložní tělísko Progestasert(R) Alza, ale na rozdíl od Progestasertu v případě implantátů podle vynálezu je účinná látka zaváděna ve formě pevné látky.
- implantáty typu se základní hmotou, připravené na bázi polydimethylsiloxanů.
Tento typ implantátu byl již použit u člověka (Nash. Robertson a kol., Contraception, 18, str.367, 1978). Tento implantát typu se základní hmotou se vyznačuje zásadní nevýhodou, kterou je zvýšená rychlost uvolňování aktivní látky. Pro odstranění této nevýhody jsou implantáty podle vynálezu připraveny se zaváděním derivátů podle vzorce I, II nebo III do suspenze v hydrofilní kapalině, v níž je účinná látka nerozpustná. Tato suspenze se smíchá s polydimethylsiloxany a poté je celá hmota zesítěna před vytlačováním elastomeru ve formě válcovitého lineárního tyčinkového útvaru zvolených rozměrů. Tento způsob dovoluje získat kinetiku uvolňování řádově nula a nikoliv již jako funkci druhé mocniny času, jako je tomu u základní hmoty citované Nashem a kol.
- implantáty typu se základní hmotou, připravené na bázi kopolymerů ethylenu a vinylacetátu (EVA). V tomto případě se implantát připravuje odléváním. V důsledku jeho monolitické povahy tento implantát uvolňuje účinnou látku s kinetikou typu kvadrátu času. Částečné obalení membránou sloužící pro ovládání uvolňování ze základní hmoty může být zajištěno buď polymerem EVA s malou koncentrací vinylacetátu, nebo zaváděním základní hmoty do trubičky z polydimethylsiloxanů (typu SILASTIC) pro získání řádově nulových křivek uvolňování.
Mezi implantáty používajícími hydrofilní materiály je možné uvést:
- implantáty typu se základní hmotou, připravené na bázi polyhydroxyelhylmethakrylátů, například Hydronu®, vyráběného společností HYDRON MED SCIENCES.
Tento typ implantátu je připraven polymerací v alkoholu, po které následuje zesítění pomocí ethylenglykoldimethakrylátu. Po odstranění rozpouštědla v modulu se získá v suchém (sklovitém) stavu implantát, jehož kinetika je blízká nule. Způsob výroby je inspirován způsobem popsaným CHIEN Y.W s Norgestometem (j.Pharm.Sci, 1976, 65:488).
Mezi implantáty používajícími biologicky odbouratelné materiály, je možné uvést:
- implantáty zásobníkového typu, připravené na bázi polykaprolaktonů, vyráběné způsobem popsaným Pittem a kol. (J.Pharm.Sci., 1979, 68:1534). Tyto válcovité implantáty, získané vytlačováním, obsahují od 30 do 50 mg norpregnadienových derivátů vzorce I, II nebo ΙΠ v suspenzi v inertním rozpouštědle. Mají průměr 2,4 mm.
-4CZ 284806 B6
- implantáty typu se základní hmotou, připravené na bázi systému kyseliny polymléčné/ polyglykolové 50/50 s relativní molekulovou hmotností řádově 180 000.
Tento typ implantátu obsahuje 20 až 40 hmotn.% jednoho z norpregnadienových derivátů vzorce I, II nebo III. Je připraven rozpouštěním biologicky odbouratelného systému v methylenchloridu s přidáním účinné látky a odpařením rozpouštědla.
Implantát podle vynálezu se ukládá pomocí trokaru po lokální anesthézi do podkožní tkáně oblasti hýždí nebo předloktí pacientky. Na konci léčby nebo kdykoli jindy může být implantát vyjmut malým chirurgickým zákrokem při lehké lokální anesthézi.
Mezi farmakologicky aktivními látkami, které je vpravovat do implantátů podle vynálezu, je možné uvést:
- 3,20-dioxo-6-methyl-l 7a-hydroxy-19-norpregna-4,6-dien,
- 3,20-dioxo-6-methyl-l 7a-acetoxy-l 9-norpregna-4,6-dien
- 3,20-dioxo-6-methyl-l 7a-acetoxy-20-oxo-l 9-norpregna-4,6-dien
- 3,17a-diacetoxy-6-methyl-20-oxo-19-norpregna-4,6-dien
- 3-pivaloyloxy-6-methyl-l 7a-acetoxy-20-oxo-l 9-norpregna-4,6-dien
- 3,3-ethylendioxy-6-methyl-l 7a-acetoxy-20-oxo-l 9-norpregna-4,6-dien
- 3-methoxyimino-6-methyl-l 7a-acetoxy-20-oxo-l 9-norpregna-4,6-dien
- 3-karboxymethoxyimino-6-methyl-17a-acetoxy-20-oxo-19-norpregna-4,6-dien
- 3,3-[ 1,2-(R) (R)-diethoxykarbonyl-ethylendioxy]-20-oxo-19-norpregna-4,6-dien.
Biologicky slučitelná vehikula jsou prášky nebo farmakologicky inertní vehikula, odbourávaná postupně biologickým prostředím a která slouží k ředění, rozptylování a dělení účinné látky. Příklady vehikula jsou laktóza, mannitol, močovina, olivový olej nebo arašídový olej.
Na rozdíl od postupů podle známého stavu techniky uvedených v úvodu vyžadují sloučeniny podle vynálezu vkládání jediného implantátu měřícího 30 až 45 mm podle typu zvoleného implantátu. Tento způsob implantování je značně zjednodušený. Je snadněji přijímán. Použití norpregnadienového derivátu obecného vzorce I, Π nebo III jako účinné látky dovoluje účinné zabraňování početí, minimální vedlejší účinky a toto použití zajišťuje udržování periodických krvácení podobným pravidelným cyklům. Řada klinických zkoušek ukázala, že implantát zásobníkového typu na bázi Silastiku®, jak je uvedeno výše, obsahující jako účinnou látku acetát nomegestrolu, vyvíjí antikoncepční aktivitu během období nejméně 12 měsíců. Období 12 měsíců kromě toho dovolují nejlepší dohled nad pacientkami.
Přehled obrázků na výkresech
Následující příklady doprovázejí přiložené obrázky s diagramy zejména výsledků klinických zkoušek, ve kterých znázorňuje obr. 1 graf výskytu menstruačních anomálií (vynechání menstruace, metroragie, mezimenstruační krvácení, špinění), obr. 2 graf výchylek tělesné hmotnosti a tepenného tlaku u žen, které nosily implantát jeden rok, obr. 3 diagram dávkování progesteronu v závislosti na počtu cyklů, obr. 4 graf závislosti uvolňování množství účinné látky z implantátu se základní hmotou na čase a obr. 5 graf závislosti uvolňování množství účinné látky z implantátu se základní hmotou vloženou do trubičky podle příkladu V na čase.
-5CZ 284806 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příklad se týká přípravy implantátů zásobníkového typu na bázi Silastiku® a klinických výsledků.
Použitý materiál je dimethylpolysiloxanová trubička, vyráběná společností DOW CORNING pod typem 602-265 (katalogové číslo).
Trubička se nařeže na segmenty zvolených velikostí. Konec segmentu se utěsní lepivým materiálem jako Silastic® typu A nebo typu RTV kvality vhodné pro léčiva.
Segmenty se vyplní zvoleným množstvím acetátu nomegestrolu řízené granulometrické kvality. Segmenty se nakonec těsně uzavřou lepivým materiálem. Takto vytvořené implantáty se sterilizují.
Volba velikosti pro tento implantát Silastiku® byla provedena na základě předběžných zkoušek na dobrovolnicích, s implantáty podle příkladu 1 o různých velikostech: 20, 30 a 40 mm.
- při 20 mm došlo ke dvěma těhotenstvím,
- při 30 mm se také vyskytla těhotenství,
- při 40 mm nedošlo k početí, ale podíl vynechání menstruace (amenorhea) byl zvýšený.
Byl tedy zvolen implantát délky 35 mm s náplní obsahující 5O±5 mg acetátu nomegeterolu.
Tento implantát byl předmětem výzkumu realizovaného u 100 žen nebo 1085 sledovaných měsíců.
Implantáty byly ukládány podkožně po lokální anestézii 2% roztokem prokainu v oblasti hýždí. Pacientky byly ženy v období pohlavní aktivity, mladé (86 % měly méně než 30 let), v období aktivity vaječníků s pravidelnými cykly.
pacientek se účastnilo výzkumu ještě na konci ročního údobí. 11 pacientek si nechalo vyjmout implantát mezi 6 a 11 měsíci a pouze 9 pacientek před šesti měsíci.
Příčinami uspuštění od účasti bylo:
- 9 případů: dání přednosti jiné metodě,
- 3 případy: projevy nepravidelnosti menstruace,
- 2 případy: přibírání na váze
- 3 případy: přání otěhotnět,
- 3 případy: vedlejší účinky (závratě, poruchy menstruace, bolesti hlavy atd...).
Při celkovém počtu sledovaných 1085 měsíců (lidoměsíců) se vyskytlo jedno těhotenství, což poskytuje Pearlův index 1,1 %.
Krvácení podobající se pravidelným menstruacím se objevují u všech žen, ale s proměnlivým rytmem podle pacientek. Mezi 80 ženami, které se terapii podrobily po dobu 1 roku, je střední počet údobí krvácení 12,24±0,29, se střední dobou trvání ve dnech 5,24±0,11. Tabulka 1 shromažďuje tyto údaje u léčených pacientek.
-6CZ 284806 B6
Tabulka I
Implantát acetátu nomegestrolu
Menstruační schéma během užívání po dobu 12 měsíců (N=80 žen)
| Parametry | Střední | E.S. |
| Počet údobí krvácení (+) | 12,24 | 0,29 |
| Střední trvání krvácení (dní) | 5,24 | 0,11 |
| Celkový počet dnů s krvácení | 64,19 | 2,75 |
| Celkový počet dnů se špiněním (spotting) | 7,24 | 1,50 |
| Počet dnů s krvácením a špiněním | 71,42 | 3,22 |
| Střední doba trvání mezi dvěma po | ||
| sobě následujícími krváceními(-H-) | 24,51 | 0,60 |
| Střední doba trvání cyklů ve dnech (+++) | 29,80 | 0,60 |
| Delší doba krvácení (dní) | 10,70 | 0,92 |
| Delší interval bez krvácení (dní) | 57,86 | 4,13 |
(+) doba krvácení je vyjádřena jedním nebo více po sobě následujícími dny (a výjimkou špinění) (++) interval bez krvácení je interval mezi dvěma obdobími krvácení (+++) cyklus obsahuje údobí krvácení a interval bez krvácení.
Obr. 1 shromažďuje údaje o menstruačních anomáliích (amenorea, metroragie, mezimenstruační krvácení, špinění), zjišťovaných u prvních 20 žen, které se podrobily jednomu roku užívání.
Amenorea se objevuje u 19 % žen první měsíc a potom výskyt klesá s časem (4,7 % jedenáctý měsíc). Častost mezimenstruačních krvácení klesá s časem (od 11 % v prvním cyklu do 1 % v posledním měsíci používání).
Obr. 2 ukazuje výchylky tělesné hmotnosti (n=77) a tepenného tlaku (n=79) u žen, které nosily implantát jeden rok. Neexistuje statisticky významný pokles systolického tlaku (p=0,02). Hmotnost se výrazněji zvyšuje v průměru o 1,1 kg (p=0,05).
Dávkování hormonů byla prováděna u pacientek, které měly implantát:
a) Nejprve byla provedena přesná dávkování progesteronu ve druhé části cyklu pro dvanáct pacientek a šedesát cyklů. Ve třiceti šesti cyklech svědčí obsah progesteronu vyšší než 3 ng/ml o výskytu ovulace. Tyto hodnoty jsou uvedeny v obr. 3.
b) U pěti žen byly prováděny alespoň týdenní odběry na dávkování estradiolu a progesteronu během kontrolního cyklu, během pěti nebo šesti prvních cyklů léčby a poté v jedenáctém a dvanáctém cyklu.
Před zavedením implantátu byly cykly vždy ovulační, s výskytem progesteronu 8,1 ±4,2 ng/ml v osmnáctém a 10,1±3,5 ng/ml v dvacátém čtvrtém dni cyklu. Při léčbě implantátem acetátu nomegestrolu byly obsahy progesteronu nižší, ale rozdíl ve srovnání s obsahy při zavedení se stal výraznější teprve 24. den druhého cyklu (p<0,05).
Vcelku byly nejnižší podíly získány během prvních čtyř cyklů terapie. Ve 12 cyklu terapie byly střední hodnoty normální, a to 7,1±1,1 18.den a 15,6±4,7 ng/ml 24.den.
-7CZ 284806 B6
V souboru třiceti osmi sledovaných cyklů byla ovulace (obsah progesteronu vyšší nebo rovný než 5 ng/ml) pozorována v 24 případech (63,2 %). Během prvních cyklů terapie každé z pěti pacientek byl obsah progesteronu vždy nižší než 5 ng/ml. Během dvanáctého cyklu byl obsah plazmového progesteronu stále kompatibilní s výskytem ovulace.
Závěrem lze konstatovat, že implantát o velikosti 35 mm, obsahující acetát nomegestrolu, je účinný antikoncepční přípravek během doby nejméně 12 měsíců, aniž by docházelo k vynechání menstruací, o nichž je známo, že jsou ženami obtížně přijímány.
Snášenlivost, jak gynekologická, tak i všeobecná, je dobrá.
Příklad 2
Příklad se týká implantátu nomegestrolu typu se základní hmotou.
Připraví se základní hmota tvořící elastomer, a to na bázi 70 % až 75 hmotn.% derivátu polyorganosiloxanu s koncovými silanolovými skupinami a 24 až 29 hmotn. % oxidu křemičitého, obsahující od 0,2 % do 0,5 hmotn. % zvoleného katalyzátoru.
Dále se připraví směs obsahující 50 hmotn. % aktivních látek odpovídající vzorci I, II nebo III v suspenzi v hydrofilním rozpouštědle, přičemž celek se důkladně smísí s 50 hmotn. % polydiorganosiloxanu.
Směs obsahující účinnou látku se vpraví do kompozice tvořící elastomer podle klasických postupů známých v oboru.
Výsledná směs se plní do vytlačovacího stroje tak, aby se získal kontinuální extrudát o průměru mezi 2 a 3 mm podle typu implantátu. Tento extrudát se zesíťuje ve větrané peci s teplotou mezi 30 a 80 °C. Následně se extrudát řeže na zvolené rozměry tak, aby se získaly implantáty trubicového tvaru, obsahující 30 až 60 mg účinné látky.
Pro pokusy in vitro se použily implantáty hmotnosti blízké 120 mg, obsahující 25 hmotn. % účinné látky.
Příklad 3
Příklad se týká pokusu uvolňování acetátu nomegestrolu (3,20-dioxo-6-methyl-17a-acetoxy19-norpregna-4,6-dien) in vitro v různých implantátech.
Bylo provedeno porovnání rychlostí uvolňování účinné látky vpravené do tří implantátů typu se základní hmotou a v implantátu zásobníkového typu. Implantáty byly umístěny do nádob obsahující známé množství vody, předem filtrované a zbavené vzduchu. Toto prostředí se vyměňovalo každých 24 hodin a pokus trval 14 dní.
Acetát nomegestrolu uvolněný v prostředí byl dávkován ultrafialovou spektrofotometru při 296 nm. Pro každou formulaci bylo dávkování opakováno třikrát. Výsledky jsou vyjádřeny ve formě průměru tří dávkování a v pg uvolňované účinné látky za 24 hodin. Tyto výsledky jsou shromážděny do tabulek II a III.
-8CZ 284806 B6
Tabulka II
Uvolňování acetátu nomegestrolu (v pm/den) z implantátů se základní hmotou (F 7571-113-11 : F 7571-113-13 : F 7571-113-15) a zásobníkového typu (implantát Theramex) podle vynálezu
| Den | : F 7571-113-11 1 | : F 7571-113-11 1 | : F 7571-113-11 1 1 | 1 . 4 . . . | Theramex 1 1 1 |
| 1 | : 184,4 | : 210,2 | : 186,0 | _4___ | 103,4 |
| 2 | 142,9 | : 206,7 | • 146,1 | ......7124........ | |
| 3 | ί 128,4 | : 209,2 | : 132,0 | “ 4 “ “ · . 4 . .. | 65,5 |
| 7 | ! 492,6 | i 663,7 | : 490,0 | _ 4 _ _. | 201,5 |
| 8 | 111,9 | : 189,2 | H6,5 | .4... | 54,4 |
| 9 | H3,7 | 187,5 | 114,2 | T | 55,5 |
| 10 | ! 113,7 | : 181,8 | : 113,9 | 54,5 | |
| 13 | : 325,8 | : 444,0 | : 344,4 | -4... | 143,0 |
14......:........107,9.......1........130,5................109,4.......j.........502l
Tabulka III
Kumulované uvolňování acetátu nomegestrolu (v pg/den) z implantátů se základní hmotou (F 7571-113-11 : F 7571-113-13 : F 7571-113-15) a zásobníkového typu (implantát Theramex) podle vynálezu
| Den | i F 7571-113-11 | : F 7571-113-11 | F 7571-113-11 | i - 4 . . . | Theramex |
| 1 | : 184,4 | : 210,2 | : 186,0 | 1 . 4 . . . | 103,4 : |
| 2 | : 327,3 | • 416,9 | : 332,1 | . 4 - . . | 174,8 : |
| 3 | 455,7 | : 626,1 | • 464,1 | • 4 “ | 240,3 : |
| 7 | : 492,6 | : 1289,8 | 954,1 | . 4 . .. | 441,8 : |
| 8 | i 1060,2 | i 1479,0 | i 1070,6 | 1 . 4 . .. | 496,2 : |
| 9 | : 1173,9 | : 1666,5 | ! 1184,8 | .4. . . | 551,7 : |
| 10 | : 1286,9 | : 1848,3 | : 1298,7 | ” 4 1 | 606,2 : |
| 13 | : 1612,7 | i 2292,3 | i 1643,1 | • 4 » .. | 749,2 : |
| 14 | : 1720,6 | i 2422,8 | i 1752,5 | _ _L___ | 799,3 |
Dva ze tří implantátů typu se základní hmotou vykázaly velmi podobný profil uvolňování, s uvolňováním 110 pg/den v rovnovážném stavu. Po 14 dnech bylo uvolněno přibližně 14% účinné látky.
Uvolňování účinné látky z implantátu zásobníkového typu bylo dvakrát pomalejší. Ve všech případech však byla kinetika paralelní.
Třetí implantát, typu se základní hmotou poskytl profil uvolňování v podstatě odlišný, s výraznějším bezprostředním uvolňováním.
Příklad 4
Příklad se týká přípravy implantátů typu se základní hmotou na bázi kopolymeru ethylenu a vinylacetátu (EVA) a výsledků zkoušek uvolňování acetátu nomegestrolu in vitro.
-9CZ 284806 B6
Velmi stejnorodá směs se odlévá, vytlačuje a stlačuje při teplotě od 50 °C do 65 °C pro získání válcovitého extrudátu o průměru 2,3 mm. Extrudát se řeže po 40 mm pro získání implantátu požadované délky. Tento implantát má hmotnost blízkou 220 mg±10mg a obsahuje 55 mg 5 acetátu nomegestrolu ±5 mg.
Tato základní hmota je připravena k tomu, aby byla pokryta pórovitou membránou pro regulování rychlosti uvolňování (PDMS nebo EVA).
ío Dále příklad zahrnuje zkoušku uvolňování ze základní hmoty.
Každý implantát se vloží do nádoby obsahující 20 ml deionizované vody na dobu 24 hodin. Toto prostředí se nahradí každých 24 hodin a pokus se provádí 15 až 31 dní. Obsah acetátu nomegestrolu v prostředí se dávkuje ultrafialovou spektrofotometru s 296 nm. Výsledky jsou 15 vyjádřeny v pg účinné látky uvolněné za 24 hodin. Tyto výsledky jsou shromážděny na obr. 4 ve srovnání s implantátem z kopolymeru EVA. Ukazují pravidelnost uvolňování účinné látky po zapouzdření pórovitou membránou a současně malé uvolňování acetátu nomegestrolu v závislosti na době trvání.
Příklad 5
Příklad se týká implantátů typu se základní hmotou na bázi kopolymeru vinylacetátu a ethylenacetátu, ukládanou do trubiček z polydimethylsiloxanu.
Základní hmota se připraví podle příkladu 2 a uloží se do trubičky z polydimethylsiloxanu vlastností vhodných pro léčiva (SILASTIC), uzavřené na koncích sterilním lepidlem SILASTIC Medical ADHESIVE Silicone typ A. Hotový implantát má průměr 3 mm je tvořen válcovitou základní hmotou kopolymeru vinylacetátu a ethylenacetátu o průměru 2,3 mm a délce 40 mm. 30 Celková délka je 42 mm po utěsnění lepidlem na obou koncích.
Pro zkoušku uvolňování se postupuje způsobem a metodou dávkování podle příkladu 3. Výsledky jsou vyjádřeny v pg acetátu nomegestrolu uvolněných za 24 hodin. Tyto výsledky jsou vyjádřeny na obr. 5 ve srovnání s výsledky získanými při použití samotné základní hmoty EVA.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Podkožní implantát pro zajištění prodlouženého antikoncepčního účinku, ve formě tělíska obsahujícího účinnou látku a fyziologicky přijatelné vehikulum, vyznačený tím, že obsahuje účinné množství účinné látky tvořené 3-substituovaným 6-methyl-17a-ORi-20-oxo-45 19-norpregna-4,6-dienovým derivátem, zvoleným ze skupiny tvořené:a) 3,20-dioxo-6-methyl-17a-ORi-19-norpregna—4,6-dieny obecného vzorce I-10CZ 284806 B6 kde Ri značí vodík nebo acylový zbytek alifatické, aromatické nebo cykloalkankarboxylové kyseliny mající 2 až 16 atomů uhlíku,b) 3-OR2-6-methyl-20-oxo-17a-ORi-19-norpregna-4,6-dieny obecného vzorce II (II) kde R] má výše definovaný význam a R2 značí vodík, acylovou skupinu karboxylové kyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu mající 1 až 8 atomů uhlíku ac) 3-R3iR4-6-methyl-17a-ORi-20-oxo-19-norpregna-4,6—dieny obecného vzorce III (III) kde Ri má výše definovaný význam, a R3 a R4 tvoří dohromady buď oximinové seskupení vzorce =N-O-R5, kde R5 je vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo karboxyalkylová skupina -COORj, kde je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo dioxyethylenové, dioxypropylenové nebo dioxybutylenové seskupení, nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvěma karboxylovými skupinami nebo jednou nebo dvěma-11 CZ 284806 B6 karbonylalkoxyskupinami -COOCnH2n+i, kde n je celé číslo od 1 do 3, anebo každý ze substituentů R3 a R4 značí nižší alkoxyskupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku v alkylovém řetězci, přičemž tělísko, obsahující účinnou látku, je vytvořeno z biokompatibilního a sterilizovatelného polymeru.
- 2. Podkožní implantát podle nároku 1, vyznačený tím, že tělísko implantátu, obsahující účinnou látku, vytvořené z biokompatibilního a sterilizovatelného polymeru, je ve formě trubičky.
- 3. Podkožní implantát podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že účinná látka je v mikromleté, mikrokrystalické, drcené nebo amorfní formě.
- 4. Podkožní implantát podle nejméně jednoho z nároků 1 až 3, vyznačený tím, že biokompatibilní a sterilizovatelný polymer tělíska implantátu je zvolený ze skupiny tvořené hydrofobními, hydrofilními a biodegradovatelnými polymery.
- 5. Podkožní implantát podle nejméně jednoho z nároků laž4, vyznačený tím, že účinná látka je 3,20-dioxo-6-methyl-17a-ORi-19-norpregna-4,6-dien, kde Ri je acylová skupina karboxylové alifatické organické kyseliny, nebo vodík.
- 6. Podkožní implantát podle nároku 5, vyznačený tím, že účinná látka je 3,20-dioxo6-methyl-l 7a-hydroxy-l 9-norpregna-4,6-dien.
- 7. Podkožní implantát podle nároku 5, vyznačený tím, že účinná látka je 3,20dioxo-6-methyl-l 7a-acetoxy-l 9-norpregna-4,6-dien.
- 8. Podkožní implantát podle nejméně jednoho z nároků laž7, vyznačený tím, že biokompatibilní a sterilizovatelný polymer tělíska je poly(dimethylsiloxan).
- 9. Podkožní implantát podle nejméně jednoho z nároků 1 nebo 3až 7, vyznačený tím, že biokompatibilní a sterilizovatelný polymer tělíska je kopolymer ethylenu a vinylacetátu.
- 10. Podkožní implantát podle nejméně jednoho z nároků laž9, vyznačený tím, že tělíska implantátu jsou ve formě trubičkových segmentů.
- 11. Podkožní implantát podle nejméně jednoho z nároků 2až7al0, vyznačený tím, že segmentovité tělísko má tvar trubičky z poly(dimethylsiloxanu), plněné základní hmotou z kopolymeru ethylenu a vinylacetátu, v níž je uložena účinná látka.
- 12. Podkožní implantát podle nejméně jednoho z nároků lažll, vyznačený tím, že obsah účinné látky je od 30 do 80 mg.
- 13. Podkožní implantát podle nároku 12, vyznačený tím, že obsah účinné látky je od 35 do 65 mg.
- 14. Podkožní implantát podle nejméně jednoho z nároků lažl3, vyznačený tím, že jeho tělísko má válcový tvar o délce 20 až 50 mm a průměru 2 až 4 mm.
- 15. Způsob výroby podkožního implantátu podle nejméně jednoho z nároků 1 až 14, vyznačen ý tím, že se řeže trubička z dutého polymemího materiálu, obsahující vnitřní kanál, na trubičkovité segmenty o délce od 20 do 50 mm, vnitřní kanál segmentů se naplní účinným- 12 CZ 284806 B6 množstvím účinné látky podle nároku 1 nebo 3 a poté se těsně uzavřou konce trubičkovitých segmentů lepivou hmotou a trubičkovité segmenty se sterilizují fyzikálními prostředky.
- 16. Způsob výroby podkožních implantátů podle nároku 11, vyznačený tím, že se 5 jednak vytvoří trubička z poly(dimethylsiloxanu), obsahující vnitřní kanál, která se řeže na trubičkové segmenty o délce od 20 do 50 mm, a jednak se připraví základní hmota na bázi kopolymeru ethylenu a vinylacetátu, plněná účinnou látkou, která se vytlačuje a řeže na plná válcová tělíska o průměru a délce odpovídající trubičkovým segmentům, a tato plná válcová tělíska se vkládají do trubičkových segmentů, které se poté na koncích těsně uzavřou siliko10 novaným lepidlem a trubičkovité segmenty se sterilizují fyzikálními prostředky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9211422A FR2695826B1 (fr) | 1992-09-21 | 1992-09-21 | Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de dérivés de nomégestrol et leurs procédés d'obtention. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ116494A3 CZ116494A3 (en) | 1995-03-15 |
| CZ284806B6 true CZ284806B6 (cs) | 1999-03-17 |
Family
ID=9433868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941164A CZ284806B6 (cs) | 1992-09-21 | 1993-09-17 | Podkožní implantáty na bázi derivátů nomegesrolu |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5565443A (cs) |
| EP (1) | EP0613372B1 (cs) |
| JP (1) | JPH08506318A (cs) |
| KR (1) | KR100255700B1 (cs) |
| CN (1) | CN1095667C (cs) |
| AP (1) | AP497A (cs) |
| AT (1) | ATE198275T1 (cs) |
| AU (1) | AU683423B2 (cs) |
| BG (1) | BG62317B1 (cs) |
| BR (1) | BR9305642A (cs) |
| CA (1) | CA2122827A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284806B6 (cs) |
| DE (1) | DE69329790D1 (cs) |
| DZ (1) | DZ1717A1 (cs) |
| EC (1) | ECSP930986A (cs) |
| FI (1) | FI942272A7 (cs) |
| FR (1) | FR2695826B1 (cs) |
| HU (1) | HUT67044A (cs) |
| IL (1) | IL107039A (cs) |
| MA (1) | MA22978A1 (cs) |
| NO (1) | NO306238B1 (cs) |
| OA (1) | OA09924A (cs) |
| PL (1) | PL176120B1 (cs) |
| RO (1) | RO115783B1 (cs) |
| RU (1) | RU2120797C1 (cs) |
| SK (1) | SK54694A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN93104A1 (cs) |
| TW (1) | TW381024B (cs) |
| WO (1) | WO1994006437A1 (cs) |
| YU (1) | YU60493A (cs) |
| ZA (1) | ZA936964B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5660848A (en) * | 1994-11-02 | 1997-08-26 | The Population Council, Center For Biomedical Research | Subdermally implantable device |
| FR2737411B1 (fr) * | 1995-08-01 | 1997-10-17 | Theramex | Nouveaux medicaments hormonaux et leur utilisation pour la correction des carences estrogeniques |
| FR2754179B1 (fr) * | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
| FR2776191B1 (fr) * | 1998-03-23 | 2002-05-31 | Theramex | Composition hormonale topique a effet systemique |
| US6117441A (en) * | 1998-07-02 | 2000-09-12 | The Population Council, Inc. | Silicone core long term androgen delivery implant |
| WO2001030356A1 (fr) | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation |
| GB2355728A (en) * | 1999-10-27 | 2001-05-02 | Anson Medical Ltd | Tubular medical implants and methods of manufacture |
| WO2005039531A1 (en) | 2003-10-10 | 2005-05-06 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal pharmaceutical formulation for minimizing skin residues |
| US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
| ES2283425T3 (es) | 2000-08-03 | 2007-11-01 | Antares Pharma Ipl Ag | Nueva composicion para la administracion transdermica y/o transmucosa de compuestos activos que asegura niveles terapeutiocos adecuados. |
| US7198801B2 (en) | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
| IL159624A0 (en) | 2001-06-29 | 2004-06-01 | Medgraft Microtech Inc | Biodegradable injectable implants and related methods of manufacture and use |
| EP1509182A4 (en) * | 2002-05-31 | 2009-12-30 | Titan Pharmaceuticals Inc | IMPLANTABLE POLYMERS DEVICE FOR THE DELAYED RELEASE OF BUPRENORPHINE |
| CA2520613C (en) | 2003-03-31 | 2012-12-04 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Implantable polymeric device for sustained release of dopamine agonist |
| US20050031668A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-02-10 | Patel Rajesh A. | Implantable polymeric device for sustained release of nalmefene |
| US7425340B2 (en) | 2004-05-07 | 2008-09-16 | Antares Pharma Ipl Ag | Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents |
| WO2006078320A2 (en) | 2004-08-04 | 2006-07-27 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| WO2006125642A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
| NZ571460A (en) | 2006-04-21 | 2010-10-29 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application |
| FR2904213B1 (fr) * | 2006-07-27 | 2008-10-10 | Creaspine Soc Par Actions Simp | Implant intervertebral destine a la fusion osseuse |
| EP2222281B1 (en) | 2007-12-20 | 2018-12-05 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| EP2140860A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-06 | Bayer Schering Pharma Oy | An improved method of contraception |
| GB2555373A (en) * | 2016-08-23 | 2018-05-02 | Reproductive Medicine And Gynaecology Associates Ltd | Implant |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4147783A (en) * | 1974-02-28 | 1979-04-03 | Akzona Incorporated | Oral pharmaceutical preparation |
| GB1515284A (en) * | 1974-05-21 | 1978-06-21 | Gastaud J | Pharmaceutical compositions containing progestogens derived from the 17-alpha-hydroxy-19-nor-progesterone series |
| US4172132A (en) * | 1977-07-26 | 1979-10-23 | Schering Corporation | 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor |
| HU182775B (en) * | 1981-10-15 | 1984-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new 3-chloro-pregnane derivatives |
| US5223492A (en) * | 1987-10-27 | 1993-06-29 | Nasraoui Nejib M | Derivatives of 19-nor progesterone; process for producing them and the pharmaceutical compositions incorporating them |
| FR2664895B1 (fr) * | 1990-07-20 | 1992-10-30 | Theramex Laboratoire | Nouveaux derives de la 6-methyl 19-nor progesterone, substitues en 3 et leur procede d'obtention. |
-
1992
- 1992-09-21 FR FR9211422A patent/FR2695826B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-09-17 HU HU9401395A patent/HUT67044A/hu unknown
- 1993-09-17 CZ CZ941164A patent/CZ284806B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-17 BR BR9305642A patent/BR9305642A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-09-17 RO RO94-00833A patent/RO115783B1/ro unknown
- 1993-09-17 RU RU94026906A patent/RU2120797C1/ru active
- 1993-09-17 AT AT93920896T patent/ATE198275T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-17 DE DE69329790T patent/DE69329790D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-17 KR KR1019940701665A patent/KR100255700B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-17 SK SK546-94A patent/SK54694A3/sk unknown
- 1993-09-17 WO PCT/FR1993/000900 patent/WO1994006437A1/fr active IP Right Grant
- 1993-09-17 FI FI942272A patent/FI942272A7/fi unknown
- 1993-09-17 US US08/244,098 patent/US5565443A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-17 PL PL93303780A patent/PL176120B1/pl unknown
- 1993-09-17 CA CA002122827A patent/CA2122827A1/fr not_active Abandoned
- 1993-09-17 EP EP93920896A patent/EP0613372B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-17 AU AU48229/93A patent/AU683423B2/en not_active Ceased
- 1993-09-17 JP JP6507861A patent/JPH08506318A/ja active Pending
- 1993-09-20 IL IL10703993A patent/IL107039A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-20 TN TNTNSN93104A patent/TNSN93104A1/fr unknown
- 1993-09-20 MA MA23291A patent/MA22978A1/fr unknown
- 1993-09-20 DZ DZ930104A patent/DZ1717A1/fr active
- 1993-09-21 YU YU60493A patent/YU60493A/sh unknown
- 1993-09-21 CN CN93114100A patent/CN1095667C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-21 ZA ZA936964A patent/ZA936964B/xx unknown
- 1993-09-21 AP APAP/P/1993/000576A patent/AP497A/en active
- 1993-09-29 TW TW082108030A patent/TW381024B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 EC EC1993000986A patent/ECSP930986A/es unknown
-
1994
- 1994-05-11 OA OA60511A patent/OA09924A/fr unknown
- 1994-05-16 BG BG98776A patent/BG62317B1/bg unknown
- 1994-05-20 NO NO941900A patent/NO306238B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284806B6 (cs) | Podkožní implantáty na bázi derivátů nomegesrolu | |
| AU741482B2 (en) | Intravaginal drug delivery devices for the administration of testosterone and testosterone precursors | |
| EA018112B1 (ru) | Вагинальная система доставки | |
| US5733565A (en) | Male contraceptive implant | |
| DE2158226A1 (de) | Arzneimittelwirkstofftraeger aus siliconkautschuk | |
| EP2062568A1 (en) | Vaginal delivery system | |
| US20150209488A1 (en) | Polymer-based surgically implatable haloperidol delivery systems and methods for their production and use | |
| RU2412693C2 (ru) | Система доставки | |
| WO2010133757A1 (en) | Vaginal delivery system | |
| EP2062569B1 (en) | Vaginal delivery system | |
| Wiranidchapong | Solid state and thermal behavior of 17β-estradiol in ammonioethyl methacrylate ester copolymer | |
| Moo-Young et al. | Patent: Male contraceptive implant | |
| HK1221634A1 (zh) | 子宫内递送系统 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010917 |