HUT67044A

HUT67044A - Subcutaneous implants containing nomegestrol derivatives and process for producing them

Info

Publication number: HUT67044A
Application number: HU9401395A
Authority: HU
Inventors: Michel Lanquetin; Jean Louis Thomas; Jacques Paris; Elsimar Coutinho
Original assignee: Theramex
Priority date: 1992-09-21
Filing date: 1993-09-17
Publication date: 1995-01-30
Also published as: HU9401395D0; WO1994006437A1; CN1095667C; PL176120B1; YU60493A; JPH08506318A; NO941900L; OA09924A; IL107039A0; ZA936964B; FR2695826A1; AU683423B2; CZ284806B6; BR9305642A; US5565443A; CA2122827A1; BG98776A; CN1094284A; NO941900D0; CZ116494A3

Description

A találmány tárgya új, progesztatív hatású készítmény és eljárás annak előállítására.

Közelebbről a találmány olyan új készítményekre vonatkozik, amelyek célja a tartós fogamzásgátlás biztosítása.

A találmány tárgya különösen olyan, szubkután implantátum alakú készítmény, amely 3-szubsztituált-6-metil-17a-ORi-20-oxo-19-norpregna-4,6-dién-származékként

a) (!) általános képletű 3,20-dioxo-6-metil-17a-ORi-

-19-norpregna-4,6-dién - ahol az (I) képletben

R1 jelentése hidrogénatom; vagy valamilyen szerves, alifás, aromás savból vagy 2-16 szénatomos ciklánkarbonsavból származó acilcsoport,

b) ^egy (¹¹) általános képletű, szubsztituált 3-OR2~6-metil-17a-0Ri-20-oxo-17-norpregna-4,6-dién - ahol a (II) képletben

R1 jelentése a fenti; és

R2 jelentése hidrogénatom; vagy egy karbonsav acilcsoport ja; vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport - és

c) egy (III) általános képletű 3-R3R4-6-metil-17a-0Ri-

20-oxo-19-norpregna-4,6-dién - ahol a (III) képletben

R1 jelentése a fenti;

R3 és R4 együttvéve =N-O-R5 általános képletű csoportot alkot, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy karboxi-alkil-csoport; vagy

R3 és R4 jelentése együttvéve adott esetben szubsztituált alkilén-dioxid-csoport; vagy mind R3, mind R4 jelentése rövidszénláncú alkoxicso3

port hatásos mennyiségét valamilyen vivőanyagban biológiai szempontból elfogadható hígítószerrel összekeverve vagy társítva tartalmazza.

A találmány szerinti implantátumokat hidrofób, hidrofil vagy biológiai körülmények között lebomló (biológiailag leépülő) anyagokból készítjük, amelyek az (I) , (II) és (III) általános képletű, farmakológiailag hatásos vegyületek hordozói .

Nevezetesen, az implantátumok konténer (tartály) típusúak vagy mátrix típusúak.

A hidrofób anyagokból készült implantátumokra példaképpen az alábbiakat idézzük:

- A polidimetil-sziloxánokból, így például a Dow Corning cég által gyártott SILASTIC^R anyagból előállított konténer típusú implantátum csőalakú, külső átmérője 2-4 mm, vastagsága körülbelül 0,4 mm. A tubus részei meghatározott hosszúságokban bemetszéssel vannak jelezve, ez a hosszúság a pregnadiénvegyület azon mennyiségének a függvénye, amelyet kívánt esetben beépítünk. Ezeknek a tubusrészeknek a végeit orvosi minőségű ragasztóanyag alkalmazásával zárjuk (szintén a Dow Corning cégtől szerezhető be) ; a ragasztóanyag az RTV szilikonok csoportjába tartozik (amelyeket szobahőmérsékletű vulkanizáláshoz használnak).

A csőrészletbe foglalt (I) , (II) vagy (III) általános képletű pregnadiénvegyület mennyisége 30-80 mg, előnyösen

45-65 mg. Ezt a hatóanyagtartalmat meghatározzák egyrészt a

hatóanyagnak a granulometriás sajátságai, amely lehet mikronizált vagy mikrokristályos; másrészt a hatóanyag fizikai-kémiai jellemzői (molekulatömeg, oldékonyság, diffúzióképesség, megoszlási hányados). A hatóanyagot szilárd állapotban vagy biológiai szempontból elfogadható, inért (közömbös) vivőanyagban diszpergálva vezethetjük be.

A találmányban alkalmazott, mikrokristályos alakú vegyületek előállítási és izolálási eljárását azonos bejelentő nevében már leírták a 2 668 945 számú francia szabadalmi leírásban. Ezek:

- Konténer típusú, etilén/vinil-acetát kopolimerékből, például az ELVAX^R MD 40 kereskedelmi anyagból (forgalmazza a DuPont de Nemours cég) előállított implantátumok. Ilyen típusú implantátumot már előzőleg is használtak az Alza cég által előállított Progestasert^Rnevű méhen belüli (intrauterin) eszköz esetében; azonban a Progestaserttel ellentétben a találmány szerinti implantátumok előállítása során a hatóanyagot szilárd alakban építjük be.

- Mátrix típusú, polidimetil-sziloxánokból előállított implantátumok. Ilyen fajta implantátumot emberen már alkalmaztak [lásd: Nash és munkatársai: Contraception 18, 367 (1978)]. Nevezetesen, ezen mátrix típusú implantátumnak az a hátránya, hogy hatóanyaga nagy sebességgel szabadul fel. E hátrány kiküszöbölése céljából a találmány szerinti implantátumokat úgy kell előállítanunk, hogy az (I), (II) vagy (III) általános képletű származékoknak az egyikét hidrofil folyadékban

kell szuszpendálnunk, amelyben a hatóanyag oldhatatlan. Ezt a szuszpenziót összekeverjük a polidimetil-sziloxánokkal, majd az egész masszát térhálósítjuk, mielőtt az elasztomert a megválasztott méretű, hengeralakú fonal alakjában extrudáljuk. Ez az eljárás lehetővé teszi zérusrendű felszabadulási kinetika kialakítását, amely már nem az idő négyzetgyökének a függvénye, mint a Nash és munkatársai által említett mátrix esetében.

- Mátrix típusú, etilén/vinil-acetát kopolimerekből előállított implantátumok. Ebben az esetben az implantátumot öntéssel állítjuk elő. Monolit szerkezete következtében ez az implantátum a hatóanyagot az idő négyzetgyöke szerinti kinetikával teszi szabaddá. A részleges bevonás membrán alkalmazásával - amelynek célja a mátrixból végbemenő felszabadulás szabályzása - megvalósítható egy ÉVA polimerrel - amelynek vinil-acetát koncentrációja kisebb - vagy úgy, hogy a mátrixot (SILASTIC típusú) polidimetil-sziloxán csőben vezetjük be, s így zérusrendű felszabadulási görbéket kapunk.

A hidrofil anyagok alkalmazásával előállított implantátumokra az alábbi példákat adjuk meg:

- (Hidroxi-etil)-polimetakrilátokból, például a Hydron Hed Sciences cég által gyártott HYDRON^ anyagból előállított, mátrix típusú implantátumok.

Ezt a fajta implantátumot alkoholos polimerizációval állítják elő, s utána a terméket etilénglikol-(dimetil-akriláttal) térhálósítják. Ezt követően öntőfor• 4 « • « ·

- 6 mában oldószermentesítik, és száraz (üveges) formában kapják az implantátumot, amelynek kinetikája közel zérusrendű.

A gyártási eljárást bizonyos mértékig a Ghien Y.W. által a Norgestomet^R előállítására leírt eljárás [J. Pharm. Sci. 65, 488 (1976)] inspirálta.

A biológiailag (biológiai körülmények között) lebomló anyagok alkalmazásával készült implantátumokra az alábbi példákat idézzük:

- Konténer típusú, polikaprolaktonokból a Pitt és munkatársai [J. Pharm. Sci. 68, 1534 (1979)] által közölt eljárással előállított implantátumok. Ezek az implantátumok hengeralakúak, extrudálással készülnek, és 30-50 mg mennyiségben tartalmazzák az (I) , (II) vagy (III) általános képletű pregnadiénszármazékok egyikét inért oldószerrel készült szuszpenzióban; átmérőjük

2,4 mm.

- Mátrix típusú, 1:1 arányú, 180000 körüli molekulatömegű politejsav-poliglikolsav rendszerből előállított implantátumok, ez a fajta implantátum 20-40 % (I), (II) vagy (III) általános képletű norpregnadiénszármazékot tartalmaz. Előállítása úgy történik, hogy a biológiailag leépülő rendszert diklór-metánban oldják, ehhez az oldathoz adják a hatóanyagot, majd az oldószert lepárolják.

A találmány szerinti implantátumot helyi érzéstelenítés után igen hosszú tűvel juttatjuk a megfelelő helyre, azaz nők farizmának vagy alkarjának a szubkután szövetébe. A kezelés • ·

- 7 végén vagy bármelyik más időpontban az implantátum korlátozott sebészi beavatkozással, enyhe helyi érzéstelenítés mellett eltávolítható.

Az alábbi példákat nevezzük meg olyan farmakológiailag hatásos vegyületekre, amelyeket a találmány szerinti implantátumokba bevihetünk:

3.20- dioxo-6-metil-17a-hidroxi-19-norpregna-4,6-dién,

3.20- dioxo-6-metil-17a-acetoxi-19-norpregna-4,6-dién,

3-hidroxi-6-metil-17a-acetoxi-20-oxo-19-norpregna-4,6-dién,

3,17a-diacetoxi-6-metil-20-oxo-19-norpregna-4,6-dién,

3-(pivaloil-oxi)-6-metil-17a-acetoxi-20-oxo-19-norpregna-4,6-díén,

3.3- (etilén-dioxi)-6-metil-17a-acetoxi-20-oxo-19-norpregna-4,6-dién,

3-(metoxi-imino)-6-metil-17a-acetoxi-20-oxo-19-norpregna-4,6-dién,

3-(karboxi-metoxi-imino)-6-metil-17a-acetoxi-20-oxo-19-norpregna-4,6-dién, és

3.3- [l,2-(R)(R)-(dietoxi-karbonil-etilén-dioxi) ]-6-metil-17a-acetoxi-20-oxo-19-norpregna-4,6-dién.

A biológiai szempontból összeegyeztethető (kompatibilis) hígítószerek farmakológiai szempontból közömbös (inért) porok vagy vivőanyagok, amelyek biológiai közegben fokozatosan lebomlanak, és a hatóanyag hígítására, eloszlására és eloszlatására szolgálnak. E hígítószerek és vivőanyagok példái a laktóz, mannit, karbamid, olívaolaj és mogyoróolaj.

Mintegy 20 év óta világszerte számos vizsgálatot végez8 tek a fogamzás hatékony és tartós módjának kiderítésére. Az igen hatásos, befecskendezhető, progresztatív hatású szuszpenziók (Provera^R) alkalmazása - amelyek hatása még a körülbelül hat hónapot is meghaladja - gyakran jelentős mellékhatásokkal járt.

Ennek következtében a kísérleti kutatók eljutottak a biológiailag összeegyeztethető (biokompatibilis) polimerekből készült implantátumokhoz, amelyeket vagy a méh üregében (intrauterin úton; Progestasert^R) vagy szubkután szövetekben (implantátumok) helyeznek el.

Ennek alapján számos szteroid szerkezetű, progesztatív hatású anyagot - így például norgesztrienont, noretindront vagy levonorgesztort - tartalmazó implantátumot dolgoztak ki.

Az említett termékek esetében azonban a tartós hatás megvalósítása céljából nagy mennyiségű hatóanyagot kell beágyazni az implantátumba, vagy - még inkább - több implantátumot kell beültetni.

így a Norplant^R - amelynek hatóanyaga norgesztrel - átlagos hatástartama öt év, ha hat Silastic^R anyagból készült implantátumot vezetnek be. Minden egyes implantátum 36 mg kristályos norgesztrelt tartalmaz, az összes bevitt hatóanyag tehát 216 mg.

Ezzel ellentétben a találmány szerinti készítmények csupán egyetlen implantátum bevezetését teszik szükségessé, amelynek mérete 30-45 mm a választott implantátum típusától függően. Ez jelentős mértékben egyszerűsíti a beültetést, s így a kezelt egyének az implantátumot szívesebben fogadják.

- 9 Az (I) , (II) vagy (III) általános képletű norpregnadiénszármazékok hatóanyagként történő alkalmazása hatásos, minimális mellékhatásokkal járó fogamzásgátlást tesz lehetővé.

Ez az alkalmazás biztosítja a menzeszhez hasonló időszakos vérzések megmaradását.

Konkrétabban, számos klinikai kísérlet alátámasztotta, hogy Silastic^R alapú, konténer típusú, fentebb leírt implantátum, amely hatóanyagként nomegesztrol-acetátot tartalmaz, legalább 12 hónapon át fogamzásgátló hatást fejt ki. A 12 hónapos időszak a kezelt egyének jobb megfigyelését is lehetővé teszi.

A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.

I. példa

Silastic^R alapú, konténer típusú implantátumok előállítása és az elért klinikai eredmények

A Dow Corning cég által előállított 602-265 (katalógus-tételszámú) dimetil-polisziloxán tubusokat használtuk. E csövet a megválasztott méretek szerint részekre vágtuk, az ilyen részek egyik végét ragasztóanyaggal lezártuk; e célra alkalmas ragasztószer az A típusú vagy RTV típusú, orvosi minőségű Silastic^R.

A csőrészeket meghatározott mennyiségű, szabályzott granulometriával (részecskemérettel) rendelkező nomegesztrol-acetáttal töltöttük, majd a csőrészeket a ragasztószerrel lezártuk, és az így kapott implantátumokat sterilizáltuk.

A Silastic^R anyagból készült implantátum meghatározott méretét úgy állapítottuk meg, hogy önkéntes egyéneken előze tes vizsgálatokat végeztünk az I. példa szerinti, különböző méretű (20, 30 vagy 40 mm méretű) implantátumokkal. Ennek során:

- a 20 mm hosszméretű implantátumok esetében két terhesség fordult elő;

- a 30 mm méretű implantátumok alkalmazásakor terhesség nem lépett fel;

- a 40 mm méretű implantátumok alkalmazásakor fogamzás nem történt, azonban a menzesz elmaradásának százalékos aránya nagy volt.

Mindezek alapján 35 mm töltetméretű, 50±5 mg nomegesztrol-acetátot tartalmazó implantátumot választottunk.

Ezt az implantátumot 100 nőn vetettük alá vizsgálatnak, összesen 1085 hó/nő időtartammal. Az implantátumokat szubkután úton, 2 %-os prokainoldat alkalmazásával végzett helyi érzéstelenítés után a farizom területén vezettük be. A kezelt egyének szexuálisan aktív, fiatal nők voltak (86 % 30 évesnél is fiatalabb volt), egyenletes ciklusú petefészekműködéssel.

Közülük 80 egyén egy év után még részt vesz e vizsgálatban; 11 az implantátumot a 6. és 11. hó között eltávolította, és csupán 9 egyén vétette ki 6 hó letelte előtt.

Az eltávolítás okai:

- 9 esetben: más módszer előnyben részesítése;

- 3 esetben: a menzesz pontatlanságainak fellépése;

- 2 esetben: súlynövekedés;

- 3 esetben: terhesség igénye;

- 3 esetben: mellékhatások (szédülés, a menzesz hiánya, fejfájás).

Összesen 1085 hó/nő alkalmazási idő során terhesség mindössze egyetlen esetben fordult elő, eszerint a Pearlféle index 1,1 %.

Valamennyi kezelt nőn a menzeszhez hasonló vérzés jelentkezett, ennek ritmusa azonban egyedenként változott. 80 nő közül, akik az implantátumot egy éven át hordozták, a vérzések periódusának átlagos száma körülbelül 12,24±0,29nek, egy menzesz átlagos időtartama 5,24±0,ll napnak adódott. Az I. táblázatban foglaltuk össze a kezelt nőkön kapott jellemző értékeket.

Az 1. ábrában szemléltetjük a menstruációs rendellenességeket (amenorröa) méhvérzés a menstruációs időszakon kívül, foltos vérzés) az első 20 nőn, akik az implantátumot legalább egy évig viselték.

Az első hónapban 100 nő közül 19 egyénen jelentkezett amennorröa, majd az idő előre haladásával ennek előfordulása csökkent (a 11. hónapban, 4,7 %). Az idő haladásával a hóközi vérzések gyakorisága szintén csökkent (az első ciklusban megfigyelt 11 %-ról az alkalmazás utolsó hónapjában megfigyelt 1 %-ra) .

I. táblázat

Nomegesztrol-acetátot tartalmazó implantátum Menstruációs táblázat a kezelés 12 hónapjára (N = 80 nő)

Jellemző paraméterek	Átlag	S.D.
Vérzési epizódok száma (+)	12,24	0,29
Átlagos vérzési időtartam (napok)	5,24	0,11
A vérzés napjainak összes száma	64,19	2,75
A foltos vérzés napjainak összes száma	7,24	1,50
A vérzés és foltos vérzés napjainak	71,42	3,22
összes száma
Átlagos időtartam két egymást követő	24,51	0,60
vérzési időszak között (++)		!
A ciklusok átlagos időtartama (napok) (+++)	29,80	0,60
A leghosszabb vérzési időszak (napok)	10,70	0,92
A leghosszabb vérzés nélküli időköz (napok)	57,86	4,13

Jelölések a táblázathoz:

(+) : egy vérzési epizód látható egy vagy több egymást követő vérzési nappal (a foltos vérzés kivételével) (++) : a vérzés nélküli intervallum két vérzési epizód időköze (+++) : egy ciklus egy vérzési epizódot és egy vérzés nélküli időközt foglal magában.

A 2. ábra a testtömeg (n = 77) és az artériás nyomás (n = 79) változását mutatja olyan nőkön, akik az implantátumot egy éven át viselték. Feltűnik a szisztolés vérnyomás statisztikailag jelentős csökkenése (p = 0,02). A testtömeg jelentősen, átlagosan 1,1 kg-mal növekedett (p = 0,05).

Az implantátumot viselő nőkön hormonmeghatározást végeztünk.

a) Elsősorban pontosan meghatárztuk a progeszteront 12 egyeden, 60 ciklus során a ciklus második felében.

ciklusban a progeszteron 3 ng/ml-nél magasabb szintje igazolta az ovuláció fellépését. Ezeket az értékeket a III. táblázatban tüntettük fel.

b) 5 kezelt nő esetében legalább hetenként ösztradiolt és progeszteront határoztunk meg a kontroll ciklus során, majd a kezelés első öt vagy hat ciklusára, majd annak

11. és 12. ciklusára.

A fentiekben leírt implantátum beépítése előtt a ciklusok mindig ovulációsak voltak 8,1±4,2 ng/ml, illetve 10,l±3,5 ng/ml progeszteronszinttel a ciklus 18., illetve

24. napján. A nomegesztrol-acetátot tartalmazó implantátummal végzett kezelés során a progeszteronszintek csökkentek, azonban az implantátumban fennálló szintekhez képest a különbség csak a második ciklus 24. napjától kezdődően vált jelentőssé (p < 0,05).

Egészben véve a legalacsonyabb szintek a kezelés első négy ciklusában léptek fel. A kezelés 12. ciklusában az átlagértékek - 7,1±1,1, illetve 15,6±4,7 ng/ml a 18., illetve 24. napon - normálisaknak adódtak.

Összegzésben: 38 vizsgált ciklus esetében 24 eset (64,2 %) közül egyetlen esetben figyeltünk meg ovulációt (amikor a progeszteronszint 5 ng/ml vagy ennél magasabb érték volt).

A kezelés első ciklusaiban mind az 5 kezelt nő esetében a progeszteronszint mindig 5 ng/ml-nél alacsonyabbnak adódott. A 12. ciklus alatt a progeszteron plazmaszintjei ovuláció fellépésével összeegyeztethetők voltak.

Következésképpen a 48 mg nomegesztrol-acetátot tartalmazó, 35 mm hoszúságú implantátum legalább 12 hónapon át hatásos fogamzásgátló szer, amely nem okoz amenorröát (ismert, hogy ezt a nők nehezen tudják elviselni) .

Az implantátum tűrése (toleranciája) mind nőgyógyászati, mind általános szempontból kedvezőnek bizonyult.

II. példa

Nomegesztrol-acetátot tartalmazó, mátrix típusú implantátumok

Teljes masszát állítottunk elő olyan elasztomerből, amely 70-75 %-ban végcsoportként szilanolt tartalmazó poliorgano-sziloxán-származékból állt, valamint 24-29 % szilikát tartalmazott, amely utóbbi 0,2-0,5 % választott katalizátort foglalt magában.

Másrészt keveréket állítottunk elő, amely az (I), (II) vagy (III) általános képletű hatóanyagok egyikének 50 %-át hidrofil oldószerben szuszpendálva tartalmazta, és az egész masszát egy polidiorgano-sziloxán 50 %-ával bensőleg összekevertük .

A hatóanyagot tartalmazó keveréket a készítményt kialakító elasztomerbe ágyaztuk ismert, klasszikus módszer alkalmazásával.

A teljes keveréket extruderbe tápláltuk, s így folyamatos, 2-3 mm átmérőjű extrudátumot kaptunk az implantátum típusától függően. Ezt az extrudátumot szellőzött kemencén át15 vezetve 30-80 °C hőmérsékleten térhálósítottuk.

Az extrudátumot meghatározott méretű darabokra vágtuk, s így csőalakú, 30-60 mg hatóanyagot tartalmazó implantátumokat kaptunk.

Az in vitro vizsgálatok céljára megközelítőleg 120 mg tömegű, 25 % hatóanyagot tartalmazó implantátumokat használtunk.

III. példa

Nomegesztrol-acetát [kémiailag 3,20-dioxo-6-metil-17ot-acetoxi-19-norpregna-4,6-dién 1 több implantátumból in vitro végbemenő felszabadulásának a vizsgálata

Összehasonlítottuk három különböző, mátrix típusú és egy konténer típusú implantátumba ágyazott hatóanyag felszabadulásának sebességét.

Az implantátumokat ismert mennyiségű, előzőleg szűrt és gázmentesített vizet tartalmazó konténerekbe helyeztük. A közeget minden 24 órában cseréltük, a vizsgálatok 4 napig tartottak.

Az ilyen közegben felszabadult nomegesztrol-acetátot

296 nm hullámhosszon spektrofotometriásán határoztuk meg.

Minden egyes formulálás esetére a meghatározást háromszor ismételtük. Az eredmény tehát - a 24 óra alatt felszabaduló hatóanyag mennyisége /xg/-ben - három meghatározás átlaga. Ezeket az eredményeket a II. és III. táblázatban foglaltuk össze.

A három implantátum közül két mátrix típusú implantátum nagyon hasonló felszabadulási profilt mutatott, a felszabadulás mértéke stacionárius állapotban /xg/nap-nak adódott. A nap elteltével körülbelül 14 % hatóanyag szabadult fel.

A konténer típusú implantátumban foglalt hatóanyag felszabadulása kétszer lassabban ment végbe; a kinetika azonban minden esetben párhuzamosan alakult.

A harmadik, mátrix típusú implantátumból végbemenő felszabadulás profilja némileg különbözött; jelentősebb mértékű közvetlen felszabadulást eredményezett.

IV. példa

Etilén/vinil-acetát (ÉVA) kopolimer alapú mátrix típusú implantátumok előállítására; nomeqesztrol-acetát in vitro felszabadulásának vizsgálati eredményei

Az implantátumokat úgy állítottuk elő, hogy az ÉVA kopolimert őröltük, mostuk, majd szárítottuk, és nomegesztrol-acetáttal kevertük 165 mg ÉVA és 55 gm hatóanyag arányban (azaz 3 rész ÉVA 1 rész nomegesztrol-acetátra vonatkoztatva) . A homogén keveréket öntöttük, extrudáltuk, majd 50-65 °C hőmérsékleten préseltük, s így 2,3 mm átmérőjű, hengerformájú extrudátumot kaptunk.

Az így kapott extrudátumot 40 mm hosszméretű darabokra vágtuk, s így jutottunk a kívánt hosszúságú implantátumhoz, amelyek mindegyikének tömege jól megközelítette a

220 ± 10 mg értéket, és 55 ± 5 mg nomegesztrol-acetátot tartalmazott.

E mátrix könnyen bevonható porózus membránnal a felszabadulás sebességének szabályzására (PDMS vagy ÉVA).

A mátrixból végbemenő felszabadulás vizsgálata

Valamennyi implantátumot 20 ml térfogatú, ionmentesített vizet tartalmazó edénybe helyeztük (24 óráig). A közeget minden 24 órában frissítettük, a kísérlet a vizsgálatoktól függően 15-31 napig tartott. A közegbe felszabaduló nomegesztrol-acetát mennyiségét 296 nm hullámhosszon spektrofotometriásán határoztuk meg.

Az eredményeket a 24 óra felszabadult hatóanyag mikrogramm (gg)-ban kifejezett mennyiségével adtuk meg. Eredményeinket a 4. ábrában összegeztük, összehasonlítva ÉVA kopolimer alapú implantátummal. Az eredmények azt mutatják, hogy a porózus membránnal végzett bevonás után a hatóanyag felszabadulása szabályosan ment végbe, és egyszersmind a nomegesztrol-acetát az idő függvényeként lassúbb ütemben szabadult fel.

V. példa

Vinil-acetát/etilén kopolimer alapú, polidimetil-sziloxán csőben elhelyezett, mátrix típusú implantátumok előállítása

A mátrixot a II. példa szerint állítottuk elő, és orvosi minőségű polidimetil-sziloxán csőbe (Silastic^R) helyeztük, melyet mindkét végén Silastic steril ragasztóanyaggal (A típus), azaz orvosi használatra alkalmas, tapadó szilikonnal zártunk.

Az implantátum-végtermék 3 mm átmérőjű, hengeres alakú, vinil-acetát/etilén kopolimerből áll, amelynek körülbelüli átmérője 2,3 mm, hossza 40 mm.

Az összes hosszméret a ragasztóanyaggal mindkét végződésen végzett zárás után 42 mm.

A felszabadulás vizsgálata

E vizsgálatot a III. példában leírt működtetési és ada • «

- 18 golási módszerrel végeztük.

Eredményeinket a 24 óra alatt felszabadult nomegesztrol-acetát μg mennyiségében adtuk meg. Eredményeinket az 5. ábrában szemléltetjük egy csupán EVA-ra alapozott mátrixszal kapott eredményekkel összehasonlításban.

II. táblázat

Nomegesztrol-acetát felszabadulása ^g/nap-ban kifejezve) mátrix típusú implantátumokból (F 7571-113-11, F 7571-113-13, F 7571-113-15), valamint a találmány szerinti konténer típusból (Theramex implantátum)

Nap	F 7571-113-11	F 7571-113-13	F 7571-113-15	Theramex implantátum
1	184,4	210,2	186,0	103,4
2	142,9	206,7	146,1	71,4
3	128,4	209,2	132,0	65,5
7	492,6	663,7	490,0	201,5
8	111,9	189,2	116,5	54,4
9	113,7	187,5	114,2	55,5
10	113,0	181,8	113,9	54,5
13	325,8	444,0	344,4	143,0
14	107,9	130,5	109,4	50,1

·· ♦·

III. táblázat

Nomegesztrol-acetát felszabadulása (Mg-ban) mátrix típusú implantátumból (F 7571-113-11, F 7571-113-13, F 7571-113-15), valamint a találmány szerinti konténer típusból (Theramex implantátum)

Nap	-------------------------------------------------------------------------------, F 7571-113-11	F 7571-113-13	F 7571-113-15	Theramex implantátum
1	184,4	210,2	186,0	103,4
2	327,3	416,9	332,1	174,8
3	455,7	626,1	464,1	240,3
7	948,3	1289,8	954,1	441,8 j
8	1060,2	1479,0	1070,6	496,2 :
9	1173,9	1666,5	1184,8	551,7 í
10	1286,9	1848,3	1298,7	606,2
13	1612,7	2292,3	1643,1	749,2
14	1720,6	2422,8	1752,5	799,3

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Új, szubkután implantátum alakú készítmény, azzal jellemezve, hogy 3-szubsztituált-6-metil-17a-ORi-20-oxo-19-norpregna-4,6-dién-származékként

a) egy (i) általános képletű 3,20-dioxo-6-metil-17a-0Ri-

-19-norpregna-4,6-dién - ahol az (I) képletben

R1 jelentése hidrogénatom; vagy valamilyen szerves, alifás, aromás savból vagy 2-16 szénatomos ciklánkarbonsavból származó acilcsoport,

b) egy (II) általános képletű, szubsztituált 3-OR2~6-metil-17a-ORi-20-oxo-17-norpregna-4,6-dién - ahol a (II) képletben jelentése a fenti; és

R2 jelentése hidrogénatom; vagy egy karbonsav acilcsoport ja; vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport - és

c) egy (IH) általános képletű 3-R3R4-6-metil-17a-0Ri-

20-oxo-19-norpregna-4,6-dién - ahol a (III) képletben jelentése a fenti;

R3 és R4 együttvéve =N-O-R5 általános képletű csoportot alkot, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy karboxi-alkil-csoport; vagy r₃ és R4 jelentése együttvéve adott esetben szubsztituált alkilén-dioxid-csoport; vagy mind R3, mind R4 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport hatásos mennyiségét valamilyen fiziológiailag elviselhető • · · · ·

- 21 vivőanyagban fiziológiailag elfogadható hígítószerrel összekeverve vagy társítva tartalmazza.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot mikronizált, őrölt mikrokristályos vagy amorf alakban tartalmazza.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag minősége olyan, mint a mikrokristályosítási eljárással kapott hatóanyagé.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hordozóanyagként biológiailag összeegyeztethető (biokompatibilis) és sterilizálható polimerként (hidroxi-etil)-polimetakrilátot és polidimetil-sziloxánt tartalmaz.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan 3,20-dioxo-6-metil-17a-ORi-19-norpregna-4,6-diént tartalmaz, ahol Rí jelentése valamilyen szerves, alifás karbonsavból eredő acilcsoport vagy hidrogénatom.
6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3,20-dioxo-6-metil-17a-hidroxi-19-norpregna-4,6-diént tartalmaz .
7. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3,20-dioxo-6-metil~17a-acetoxi-19-norpregna-4,6-diént tartalmaz.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti, szubkután implantátum alakú készítmény, azzal jellemezve, hogy polimer anyagként dimetil-polisziloxánt tartalmaz.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a 6-metil-17a-0Ri-20-oxo-19-norpregna-4,6-dién-származék hatásos mennyiségeként szubkután implantátumonként 30-80 mg mennyiséget tartalmaz.
10. A 9. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy szubkután implantátumként 35-65 mg 6-metil-17a-ORi-20-oxo-19-norpregna-4,6-diént tartalmaz.
11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy szubkután implantátumonént 35-65 mg 3,20-dioxo-6-metil-17a-acetoxi-19-norpregna-4,6-diént tartalmaz.
12. A 11. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a 6-metil-17a-acetmoxi-20-oxo-19-norpregna-4,6-dién-származékot különleges minőségben, például a mikrokristályosítási eljárással elérhető minőségben tartalmazza.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az implantátumot hengeralakú polimer anyag egy részéből állítjuk elő, amelynek hossza 20-50 mm, átmérője 2-4 mm.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az implantátumot etilén/vinil-acetát kopolimer (ÉVA)-alapú polimer egy részéből állítjuk elő, amelynek hosszmérete 20-50 mm, átmérője 2-4 mm.
15. A 14. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 50-80 mg 1. igénypont szerinti hatóanyagot tartalmaz .
16. A 14. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy mátrix típusú implantátuma alacsony vinil-acetát-koncentrációjú etilén/vinil-acetát kopolimerrel alapozott ···· ·· mátrix típusú implantátumot tartalmaz.
17. A 14-16. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az implantátum olyan etilén/vinil-acetát kopolimerre alapozott, amely a hatóanyagot polidimetil-sziloxán csőbe építve tartalmazza, és az így kapott termék mindkét vége szilikonos ragasztóval zárt.
18. Eljárás az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti implantátum előállítására, azzal jellemezve, hogy egy belső csatornát tartalmazó, polimer anyagból készült, üreges csövet 20-50 mm hosszúságú részekre vágunk, a belső csatornába egy 1. agy 2. igénypont szerinti származék hatásos mennyiségét töltjük, majd a csővégeket speciális ragasztóval zárjuk, és a csőalakú terméket fizikai úton sterilizáljuk.
19. Eljárás a fogamzás gátlására nőkön, azzal jellemezve, hogy a szubkután szövetbe olyan szubkután implantátumot ültetünk, amely egy 1. igénypontban meghatározott szubsztituenseket hordozó 3-szubsztituált-6-metil-17a-ORi-20-oxo-19-norpregna-4,6-dién-származékot tartalmaz.
20. A 19. igénypont szerinti eljárás fogamzás gátlására nőkön, azzal jellemezve, hogy a szubkután szövetbe olyan implantátumot ültetünk, amely egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti 3,20-dioxo-6-metil-17a-acetoxi-19-norpregna-4,6-diént tartalmaz.