CN113509448A - 一种可生物降解控释长效植入片及其制备方法 - Google Patents
一种可生物降解控释长效植入片及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113509448A CN113509448A CN202010643090.1A CN202010643090A CN113509448A CN 113509448 A CN113509448 A CN 113509448A CN 202010643090 A CN202010643090 A CN 202010643090A CN 113509448 A CN113509448 A CN 113509448A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- release
- levonorgestrel
- biodegradable
- tablet
- implant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003826 tablet Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 239000007943 implant Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims abstract description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 63
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims abstract description 59
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims abstract description 53
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims abstract description 30
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 38
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 14
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 14
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 6
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 5
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 abstract description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 abstract 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 abstract 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical class O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000010999 medical injection Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000009933 reproductive health Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
Abstract
本发明涉及一种可生物降解控释长效植入片及其制备方法，属于医药技术领域，该可生物降解控释长效植入片由左炔诺孕酮、聚乳酸‑羟基乙酸共聚物和聚己内酯组成；其制备通过乳化‑溶剂挥发法制得粒径在3μm的微球，采用直接压片和包控释膜衣后制成直径为6mm的植入片。利用微球的缓释特性和控释膜的控释特性，使左炔诺孕酮以恒定速率缓慢释放，释药时间可达90天，临床给药后具有良好的生物相容性和生物降解性，无需二次手术取出载体材料，且体内血药浓度平稳，不良反应少。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种可生物降解控释长效植入片及其制备方法。该植入片具有良好的生物相容性和生物降解性，可在体内缓慢、持续地释放药物，发挥避孕效果，且在药物释放完全后，无需手术取出空白载体材料。
背景技术
意外怀孕和反复流产是全球性问题。每年约有2000万女性意外怀孕，其中有四分之一选择人工终止妊娠，而这一现象的主要原因在于避孕方法使用不合理或不正确。近年来，我国多次积极调整计划生育政策，因此对育龄女性的生殖健康和避孕节育方式提出更高要求。这意味着多样化的避孕产品的研发是当前最主要的需求和公共健康问题。
左炔诺孕酮(levonorgestrel，LNG)是国际上应用最广泛的一种强效孕激素类避孕药物，其主要干扰下丘脑-垂体-卵巢的功能发挥避孕效果。通过干扰月经周期，抑制排卵，增稠宫颈粘液，阻止精子穿透等多环节发挥作用。
皮下避孕埋植剂是将避孕药物与高分子载体制备成植入皮下的制剂。药物经载体释放，由皮下毛细血管吸收入血，在体内维持较长时间的有效避孕浓度，发挥避孕效果。该给药系统可避免肝脏代谢的首过效应，提高药物的生物利用度，是一种长效、高效、安全的避孕方式。适用于大部分育龄女性。但以硅橡胶为载体的LNG皮下埋植剂，因其体内不可降解性，在释药完毕后必需到医疗机构由专业人员手术取出。其中硅橡胶在体内长期给药后极易出现老化现象，增加取出难度，从而会给育龄女性带来二次伤害。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种可生物降解控释长效植入片及其制备方法。本发明制备的左炔诺孕酮植入片，缓控释效果明显，可在体内维持较长时间的有效避孕浓度；所选材料具有良好生物相容性和生物降解性，不会导致体内组织发生炎症反应，而且在药物释放完成后，载体材料可在体内自行降解，无需二次手术取出空白载体。
左炔诺孕酮被广泛用于满足育龄女性避孕需求，申请人在O/W乳化-溶剂挥发法制备微球的基础上，将载药微球压制成片，并包以速率控释膜，得到左炔诺孕酮缓释植入片，并考察其体外释放结果。
为了实现上述任务，本发明是通过以下技术方案得以实现：
一种可生物降解控释长效植入片及其制备方法，其特征在于，由下述组分组成：孕激素左炔诺孕酮和可生物降解的聚合物材料。
所述的可生物降解的聚合物选自如下三种：
(a)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，聚乳酸和羟基乙酸比例为50∶50或75∶25，分子量为20000～30000。
(b)、聚己内酯(PCL)，分子量为10000～30000。
上述可生物降解控释长效植入片中左炔诺孕酮所占质量分数为3.8％～15.6％(w/w)。
上述可生物降解控释长效植入片中可生物降解的聚合物所占质量分数为84.4.4％～96.2％(w/w)。
上述可生物降解控释长效植入片是指用于皮下植入的长效避孕圆形药片。
上述可生物降解控释长效植入片的制备方法，其特征在于，按以下步骤进行：
1、聚乙烯醇(PVA)水溶液的制备：
将适量的聚乙烯醇-124、聚乙烯醇-1788中的一种或多种加入到水溶液中，充分溶胀2小时后，在水浴条件下加热足够时间，使其完全溶解，制成浓度为0.5％～3％的聚乙烯醇(PVA)水溶液，降至室温；
2、含药油相的制备：
将不同重量比的聚乳酸-羟基乙酸共聚物加入适量的乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮或其中两种及两种以上的各溶剂混合物，制成浓度5mg/mL～20mg/mL的溶液，加入3.8％～7.6％(w/w)的左炔诺孕酮原料药，密封，超声溶解完全；
3、可生物降解载药微球的制备：
采用O/W乳化-溶剂挥发法制备载药微球。将含药油相用注射器缓慢滴加至聚乙烯醇水溶液(PVA)中，于超声乳化器中超声乳化2～5分钟(设置工程参数：超声开时间2秒、超声关时间2秒、报警温度40.0℃)，得到O/W初乳。采用搅拌或旋转蒸发挥发有机溶剂，固化微球。随后离心水洗，除去表面游离药物，冷冻干燥24～48小时，得到载药微球冻干粉；
4、压制片芯：
将载药微球采用单冲压片机压制得到直径为6毫米的片芯，片重73.07～84.93mg，片厚与药片直径比例为1∶3；硬度为2～3kg；
5、控释包衣液的制备：
将适量的聚己内酯用丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷或其中两种及两种以上的各溶剂混合物溶解，制成浓度2％～6％的溶液，密封；
6、植入片的包衣：将片芯包以聚己内酯控释膜，包衣增重3-5％，得到左炔诺孕酮控释长效植入片。
本发明制备得到的一种可生物降解控释长效植入片及其制备方法。是一种用于皮下植入的长效避孕药片，在植入体内后，左炔诺孕酮以一定的速率缓慢地被释放出来。选用的聚己内酯和聚乳酸-羟基乙酸共聚物，可在体内降解为体内正常代谢产物二氧化碳和水，被排出体外，具有良好的生物相容性和降解特性，避免了二次手术取出带来的一系列不足。左炔诺孕酮释放时间能控制在30天到90天之间，维持长期的有效避孕浓度。
附图说明
图1.不同浓度速率控释膜溶液包衣后的植入片体外释放图
图2血药浓度-时间曲线图
具体实施方式
(一)一种可生物降解控释长效植入片及其制备方法
一种可生物降解控释长效植入片及其制备方法，由下述组分组成：药物和可生物降解的聚合物材料。可生物降解的聚合物选自如下几种：
(a)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，单体比例为50∶50或75∶25，分子量为20000～30000。
(b)、聚己内酯(PCL)，分子量为10000～30000。
在以下的实施例中，各原料组分的较佳重量配比为：药物：3.8％～7.6％(w/w)，聚乳酸-羟基乙酸共聚物：92.4％～96.2％(w/w)，组分的重量百分比之和为100％。
其制备方法按下列步骤进行：
1、聚乙烯醇(PVA)水溶液的制备：
将适量的聚乙烯醇(PVA)加入到水溶液中，充分溶胀后，在水浴条件下加热足够时间，使聚乙烯醇完全溶解，制成浓度为0.5％～3％的聚乙烯醇(PVA)水溶液，取出降至室温；
2、可生物降解载药聚合物-二氯甲烷(CH2Cl2)溶液的制备：
称定不同重量比的聚乳酸-羟基乙酸共聚物，向其中加入适量的二氯甲烷(CH2Cl2)，制成浓度5mg/mL～20mg/mL的溶液，加入3.8％～7.6％(w/w)的左炔诺孕酮原料药，密封，超声溶解；
3、载药微球的制备：
采用O/W乳化-溶剂挥发法制备载药微球。将含药油相用注射器缓慢滴加至聚乙烯醇水溶液中，于超声乳化器中超声乳化2～5分钟，温度40.0℃，得到O/W初乳。采用搅拌或旋转蒸发挥发有机溶剂，固化微球。随后离心水洗，除去表面游离药物，冷冻干燥24～48小时，得到载药微球冻干粉；
4、压制片芯：
将载药微球采用单冲压片机压制得到直径为6毫米的片芯，片重73.07～84.93mg，片厚与药片直径比例为1∶3；硬度为2～3kg；
5、控释包衣液的制备：
将适量的聚己内酯用丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷或其中两种及两种以上的各溶剂混合物溶解；配制不同浓度(2％、3％、4％、5％和6％)聚己内酯包衣液，密封。
6、植入片的包衣：
将片芯包以不同浓度的聚己内酯控释膜，包衣增重3-5％，得到左炔诺孕酮植入片。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)由单体乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，最终产物为二氧化碳和水，安全无毒，具备良好的生物相容性和成膜成囊特性，已被FDA批准应用于医用注射用微胶囊、微球及组织工程植入物的原料。
聚己内酯(PCL)具有良好的生物相容性和生物降解性，可用作速率控释膜控制皮下植入体中药物的释放，已被广泛用于药物控释系统。
乳化溶剂挥发法制备左炔诺孕酮微球，基本包括4个步骤：药物的加入、乳滴的形成、溶剂的去除和微球的干燥及回收。O/W溶剂蒸发方法常用于包载脂溶性药物，通过将药物和载体材料溶解混合后，与水相乳化，待体系稳定后采用连续搅拌或减压抽提等方法使有机溶剂扩散进入连续相并蒸发有机溶剂，使微球逐渐固化，最后经过滤、清洗、干燥等操作得到载药微球。该方法在设计上较为简单，操作安全可行。
实施例1
1.将适量的聚乙烯醇(PVA)加入到水溶液中，充分溶胀后，在水浴条件下加热足够时间，使聚乙烯醇完全溶解，制成浓度为0.5％～3％的聚乙烯醇(PVA)水溶液，取出降至室温；
2.将聚合物聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，分子量为20000，乳酸与羟基乙酸比例为75∶25和50∶50)，分别放入不同容器中，加入一定量的二氯甲烷(CH2Cl2)，密封，超声溶解，使之成为一定浓度溶液(5mg/mL～20mg/mL)；加入3.8％～15.6％(w/w)的左炔诺孕酮原料药，密封，超声溶解；
3.采用O/W乳化-溶剂挥发法制备载药微球，即步骤2中含药油相用注射器缓慢滴加至步骤1)中一定浓度的聚乙烯醇水溶液中，经超声乳化2分钟后，将混悬液在室温下磁力搅拌，挥发有机溶剂。
4.将已经蒸发掉二氯甲烷的混悬液，在12000r/min转速下离心10分钟后，弃去上清液，用蒸馏水重复上述操作3次，洗涤微球。用冷冻干燥机干燥48小时后，收集微球冻干粉，即得以下2种左炔诺孕酮缓释微球：
(A)、含4mg左炔诺孕酮，60mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，75∶25)。
(B)、含4mg左炔诺孕酮，60mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，50∶50)。
将实施例1中的2种左炔诺孕酮微球分别放入恒温水浴摇床中，测定不同时间点药物的累计释放量(％)，结果发现(B)的释放速度较快，为15～30天。(A)的释放速度较慢，大于60天。
实施例2：
1.将适量的聚乙烯醇(PVA)加入到水溶液中，充分溶胀后，在水浴条件下加热足够时间，使聚乙烯醇完全溶解，制成浓度为0.5％～3％的聚乙烯醇(PVA)水溶液，取出降至室温；
2.将聚合物聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，分子量为20000，乳酸与羟基乙酸比例为75∶25)，分别放入不同容器中，加入一定量的二氯甲烷(CH2Cl2)，密封，超声溶解，使之成为一定浓度溶液(5mg/mL～20mg/mL)；加入3.8％～15.6％(w/w)的左炔诺孕酮原料药，密封，超声溶解；
3.采用O/W乳化-溶剂挥发法制备载药微球，即步骤2中含药油相用注射器缓慢滴加至步骤1)中一定浓度的聚乙烯醇水溶液中，经超声乳化2分钟后，将混悬液在室温下磁力搅拌，挥发有机溶剂。
4.将已经蒸发掉二氯甲烷的混悬液，在12000r/min转速下离心10min后，弃去上清液，用蒸馏水重复上述操作3次，洗涤微球。用冷冻干燥机干燥48小时后，收集微球冻干粉，即得以下5种左炔诺孕酮缓释微球。
(A)、含3mg左炔诺孕酮，60mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，75∶25)。
(B)、含4mg左炔诺孕酮，60mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，75∶25)。
(C)、含4.62mg左炔诺孕酮，60mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，75∶25)。
(D)、含5.45mg左炔诺孕酮，60mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，75∶25)。
(E)、含6mg左炔诺孕酮，60mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，75∶25)。
将实施例2中的5种左炔诺孕酮微球分别放入恒温水浴摇床中，测定不同时间点药物的累计释放量(％)，结果发现(A)、(B)、(C)的释放速度较快，为30～45天，(D)的释放速度可达60天，(E)的释放速度较慢，长达70天。
实施例3：
1.将适量的聚乙烯醇(PVA)加入到水溶液中，充分溶胀后，在水浴条件下加热足够时间，使聚乙烯醇完全溶解，制成浓度为0.5％～3％的聚乙烯醇(PVA)水溶液，取出降至室温；
2.将聚合物聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，分子量为20000，乳酸与羟基乙酸比例为85∶15、75∶25和50∶50)，分别放入不同容器中，加入一定量的二氯甲烷(CH2Cl2)，密封，超声溶解，使之成为一定浓度溶液(5mg/mL～20mg/mL)；加入3.8％～15.6％(w/w)的左炔诺孕酮原料药，密封，超声溶解；
3.采用O/W乳化-溶剂挥发法制备载药微球，即步骤2中含药油相用注射器缓慢滴加至步骤1中一定浓度的聚乙烯醇水溶液中，经超声乳化2分钟后，将混悬液在室温下磁力搅拌，挥发有机溶剂。
4.将已经蒸发掉二氯甲烷的混悬液，在12000r/min转速下离心10min后，弃去上清液，用蒸馏水重复上述操作3次，洗涤微球。用冷冻干燥机干燥48小时后，收集微球冻干粉，即得以下5种左炔诺孕酮缓释微球。
5.将得到的左炔诺孕酮微球，使用单冲压片机在一定压力下压片，得到直径为6mm的左炔诺孕酮植入片。
6.将压制得到的左炔诺孕酮植入片用不同浓度(2％～6％)聚己内酯速率控释膜溶液包衣，得到以下6种左炔诺孕酮缓释植入片。
(A)、含5.45mg左炔诺孕酮，60mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，75∶25)。
(B)、含5.45mg左炔诺孕酮，60mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，75∶25)，0.10g聚己内酯(PCL)。
(C)、含5.45mg左炔诺孕酮，60mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，75∶25)，0.15g聚己内酯(PCL)。
(D)、含5.45mg左炔诺孕酮，60mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，75∶25)，0.20g聚己内酯(PCL)。
(E)、含5.45mg左炔诺孕酮，60mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，75∶25)，0.25g聚己内酯(PCL)。
(F)、含5.45mg左炔诺孕酮，60mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，75∶25)，0.30g聚己内酯(PCL)。
(二)左炔诺孕酮微球植入片体外释放研究
将实施例3中的6种左炔诺孕酮缓释植入片分别放入恒温水浴摇床中，测定不同时间点药物的累计释放量(％)，结果发现(A)突释效果明显，(B)、(C)和(D)的释放速度较快，为30～58天，(F)的释放速度慢，90天内累积释药量为86.4％，(D)无突释现象，释药速度平稳，释放时间可达60～90天，释放曲线符合零级释药模型，呈恒速或近恒速释放药物，结果见图1。
(三)左炔诺孕酮微球植入片的体内药动学研究
实验参考《中药药理实验方法学》中大鼠与人的体重与给药量换算公式，计算得到大鼠的给药剂量为45mg/kg。将大鼠随机分成3组，每组6只，分别给予左炔诺孕酮微球、左炔诺孕酮微球植入片和市售左炔诺孕酮硅胶棒三种制剂。
左炔诺孕酮微球植入片组和市售左炔诺孕酮硅胶棒组：给大鼠腹腔注射1％戊巴比妥钠(80mg/kg)，待其麻醉后，仰卧位固定，以维持呼吸通畅。用剪刀对大鼠腹部剃毛，然后在腹部剖约1cm长的小口，给药后用手术线缝合。并用医用酒精对手术缝合处进行擦拭消毒，以避免伤口感染。
左炔诺孕酮微球组：按照给药剂量皮下注射给予左炔诺孕酮微球。由于左炔诺孕酮为水不溶性药物，实验将微球粉末，溶于含有2％羧甲基纤维素钠和1％吐温-20的生理盐水中，充分混匀后，注射至大鼠背部左侧皮下。
采用眼眦取血法，分别于给药后的规定时间内(0.5d，1d，2d，3d，6d，9d，16d，23d，30d，37d，44d，51d，58d)取血。
各时间点采集到的血浆样品置于肝素化的EP管中，3000rpm离心10min，上层血浆按“2.1.4”项下方法处理。用LC-MS/MS进样分析，测定给药后左炔诺孕酮在大鼠血浆中的浓度，并绘制血药浓度-时间曲线图2。
由图2药时曲线图可知，左炔诺孕酮微球的体内释药曲线呈双峰现象。给药后的第1天血药浓度即达到了Cmax，在1～9天血药浓度略微下降，9～16天血药浓度升高至第二个峰值，随后血药浓度逐渐下降，但整个释药期间，血药浓度始终保持在最低有效避孕浓度(0.1ng/mL)之上。左炔诺孕酮微球植入片在给药1天内的释药量较微球组低，整个释药期药物释放行为与市售制剂相似，58天内两种制剂在大鼠血浆中的浓度相对平稳，无较明显的峰谷波动现象。
Claims (9)
1.一种可生物降解控释长效植入片及其制备方法，其特征在于由下述组分组成：药物和可生物降解的聚合物材料。
2.根据权利要求1所述的可生物降解控释长效植入片及其制备方法，其特征在于；所述避孕药主要包括长效雌激素和人工合成孕激素等避孕药物，优选左炔诺孕酮。
3.根据权利要求1所述的可生物降解控释长效植入片，其特征在于：由下述组分组成左炔诺孕酮和可生物降解的聚合物材料。
4.根据权利要求1所述的可生物降解控释长效植入片，其特征在于：所述可生物降解的聚合物包括聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)等，优选聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，两单体比例为75∶25或50∶50，分子量为20000～30000。
5.根据权利要求1所述的可生物降解控释长效植入片，其特征在于：所述可生物降解的聚合物为聚己内酯(PCL)，分子量为10000～30000。
6.根据权利要求1所述的可生物降解控释长效植入片，其特征在于：所述左炔诺孕酮在植入片中所占质量分数为3.8％～15.6％(w/w)。
7.根据权利要求1-4中任意一项所述的左炔诺孕酮植入片，其特征在于：所述可生物降解的聚合物在植入片中所占质量分数为84.4％～96.2％(w/w)。
8.权利要求1所述的可生物降解控释长效植入片的制备方法，其特征在于：先制备生物可降解的微球，再将微球进行压片，最后采用生物可降解的材料包衣制得。
9.权利要求1所述的可生物降解控释长效植入片的制备方法，具体步骤如下：
1)聚乙烯醇(PVA)水溶液的制备：将适量的聚乙烯醇-124、聚乙烯醇-1788中的一种或多种加入到水溶液中，充分溶胀2小时后，在水浴条件下加热足够时间，使其完全溶解，制成浓度为0.5％～3％的聚乙烯醇(PVA)水溶液，降至室温。
2)含药油相的制备：将不同重量比的聚乳酸-羟基乙酸共聚物加入适量的乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮或其中两种及两种以上的各溶剂混合物，制成浓度8mg/mL～10mg/mL的溶液，加入3.8％～7.6％(w/w)的左炔诺孕酮原料药，密封，超声溶解完全；
3)可生物降解载药微球的制备：采用O/W乳化-溶剂挥发法制备载药微球。将2)中含药油相用注射器缓慢滴加至1)聚乙烯醇水溶液(PVA)中，于超声乳化器中40.0℃超声乳化2～5分钟，得到O/W初乳。采用搅拌或旋转蒸发挥发有机溶剂，固化微球。随后离心水洗，除去表面游离药物，冷冻干燥24～48小时，得到载药微球冻干粉。
4)压制片芯：将载药微球采用单冲压片机压制得到直径为6毫米的片芯，片重73.07～84.93mg，片厚与药片直径比例为1∶3；硬度为2～3kg。
5)控释包衣液的制备：将适量的聚己内酯用丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷或其中两种及两种以上的各溶剂混合物溶解；配制不同浓度(2％、3％、4％、5％和6％)聚己内酯包衣液。
6)植入片的包衣：将片芯包以聚己内酯控释膜，包衣增重3-5％，得到左炔诺孕酮控释长效植入片。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010643090.1A CN113509448A (zh) | 2020-07-02 | 2020-07-02 | 一种可生物降解控释长效植入片及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010643090.1A CN113509448A (zh) | 2020-07-02 | 2020-07-02 | 一种可生物降解控释长效植入片及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113509448A true CN113509448A (zh) | 2021-10-19 |
Family
ID=78060738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010643090.1A Pending CN113509448A (zh) | 2020-07-02 | 2020-07-02 | 一种可生物降解控释长效植入片及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113509448A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1468090A (zh) * | 2000-09-01 | 2004-01-14 | 缓释药物制剂及其施用方法 | |
| US20060083778A1 (en) * | 2002-05-03 | 2006-04-20 | Dean Allison | Controlled release compositions of estradiol metabolites |
| CN101073558A (zh) * | 2006-05-16 | 2007-11-21 | 北京紫竹药业有限公司 | 生物降解型避孕微球及其制备 |
| CN106038569A (zh) * | 2016-05-26 | 2016-10-26 | 湖南赛沃药业有限公司 | 一种帕利哌酮植入剂及其制备方法 |
-
2020
- 2020-07-02 CN CN202010643090.1A patent/CN113509448A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1468090A (zh) * | 2000-09-01 | 2004-01-14 | 缓释药物制剂及其施用方法 | |
| US20060083778A1 (en) * | 2002-05-03 | 2006-04-20 | Dean Allison | Controlled release compositions of estradiol metabolites |
| CN101073558A (zh) * | 2006-05-16 | 2007-11-21 | 北京紫竹药业有限公司 | 生物降解型避孕微球及其制备 |
| CN106038569A (zh) * | 2016-05-26 | 2016-10-26 | 湖南赛沃药业有限公司 | 一种帕利哌酮植入剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 王胜浩: ""生物降解型左炔诺孕酮微球的制备及体内外释药特性研究"", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士)医药卫生科技辑》 * |
| 程江雪 等: ""固体植入剂的制备方法研究进展"", 《中国现代应用药学》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8263108B2 (en) | Zero-order prolonged release coaxial implants | |
| US3887699A (en) | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs | |
| AU609194B2 (en) | Biodegradable implant | |
| US5702716A (en) | Polymeric compositions useful as controlled release implants | |
| CA2420854C (en) | Slow release pharmaceutical preparation and method of administering of same | |
| US5633002A (en) | Implantable, biodegradable system for releasing active substance | |
| EP0537559B1 (en) | Polymeric compositions useful as controlled release implants | |
| US3976071A (en) | Methods of improving control of release rates and products useful in same | |
| US6206920B1 (en) | Composition and method for forming biodegradable implants in situ and uses of these implants | |
| AU2002324447A1 (en) | Zero-order prolonged release coaxial implants | |
| WO1993017704A1 (en) | Biodegradable bursting release system | |
| Heller | Bioerodible systems | |
| CN108078911A (zh) | 用于动物避孕的热致水凝胶缓释兽药注射剂及其制备方法 | |
| JP2008523131A (ja) | 動物用インサイチュ成形インプラント | |
| TW202027725A (zh) | 供藥物之延長投予之液體聚合物輸送系統 | |
| JP2009506100A (ja) | 製剤 | |
| US11766400B2 (en) | Biodegradable contraceptive implants | |
| CN113509448A (zh) | 一种可生物降解控释长效植入片及其制备方法 | |
| GB1573459A (en) | Absorbable polymer drug compositions | |
| WO2014066644A1 (en) | Ketorolac-containing sustained release drug delivery systems | |
| Mathur et al. | Formulation and evaluation of controlled release antibiotic biodegradable implants for post operative site delivery | |
| CN113730339B (zh) | 一种黄体酮缓释组合物及其应用 | |
| EP4137126A1 (en) | Long-lasting reabsorbable subcutaneous implant with controlled release of pre-concentrated pharmacologically active substance in polymer for the treatment of endometriosis | |
| ALAEI et al. | Preparation of a reservoir type levonorgestrel delivery system using high molecular weight poly L-lactide | |
| CN116350573A (zh) | 具有杀菌功能的温敏型缓释载药凝胶制剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20211019 |