CN101073558A - 生物降解型避孕微球及其制备 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种第三代孕激素——孕二烯酮或3－酮去氧孕烯的新的制药用途，即采用生物可降解缓释微球制剂技术，使用PLGA等生物降解高分子聚合材料为载体，将活性药物制备成能在一个女性生理周期内缓慢释放的避孕微球。通过实施本发明，既可避免口服避孕药造成的漏服问题，也解决了长效埋植剂用药后需手术取出药物载体材料的缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及制备一种可生物降解的避孕埋植剂，具体地说是将第三代孕激素制备成可生物降解的避孕微球。
背景技术
计划生育是我国控制人口数量，提高人口素质的一项长期的基本国策。
采用合成的甾体激素作为避孕药已有40多年历史，1960年，FDA批准了异炔诺酮-10的生产上市，它是一种含有孕激素和雌激素的复方口服避孕药，由于药效满意，很快在世界范围内推广使用。在孕激素的使用历史中，Djerassi研制的炔诺酮通常被认为是第一代孕激素，其后在1963年问世的18-甲基炔诺酮被认为是第二代孕激素之一，其孕激素活性远比炔诺酮强，但是具有与副作用相关的雄激素活性，同时研究发现其能部分降低高密度脂蛋白，升高低密度脂蛋白，担心可能对心血管有不良作用；继18-甲基炔诺酮后出现的第三代孕激素，主要是由舍林公司开发的孕二烯酮(Gestodene)和欧家农开发的去氧孕烯(desogestrel)，二者均为强效孕激素，没有雄激素和雌激素活性。其中，孕二烯酮的孕激素活性最强，临床口服剂量为75ug/天，最抵抗排卵剂量为40ug，是迄今为止公认的活性最强、剂量最低的口服避孕药品种。
常用的口服避孕药为孕激素与雌激素联合使用，并且在一个月经周期内需要不间断每天服药，漏服、呕吐等都容易造成避孕失败，这在使用上产生非常不利的影响。
在中国专利88104894中，发明人公开了一种避孕植入剂，含有有效量的3-酮去氧孕烯(去氧孕烯的活性代谢物)、孕二烯酮或D-炔诺酮，每天至少释放药物15-30ug；在中国专利96112746中，发明人公开了一种含有孕二烯酮的皮下避孕埋植剂。以上两件专利技术均采用长效缓释技术，使高效的孕激素在体内长期稳定释放，解决了口服避孕药漏服的风险。然而，上述技术都面临一个手术给药问题，而且由于载体材料不能自行降解，最终需要手术取出。
近年来，将孕激素制备成生物降解性微球也有了一些报道：1994年，浙江医科院药物研究所的王胜浩等[中国医药工业杂志，1994，25(3)，P.109]对左炔诺孕酮的微球制剂进行了研究，采用经典的溶剂挥发法制备了第二代孕激素-左炔诺孕酮PLGA(9∶1)微球。2003年，上海医工院陈庆华等[CN 1615885]对孕三烯酮的微球制剂进行了研究，制备孕激素(孕三烯酮)的微球用于治疗子宫肌瘤和子宫内膜异位。但是，尚未发现将孕激素活性更强、效果更好的第三代孕激素——孕二烯酮或3-酮去氧孕烯制备成一月一次使用的生物可降解避孕微球的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种第三代孕激素的新的制药用途，即用于制备一月一次使用的生物可降型避孕微球。通过实施本发明，既可避免口服避孕药的漏服问题，也解决了长效埋植剂用药后需手术取出药物载体材料的缺陷。
发明人通过深入的理论研究和试验工作，发现以生物可降解材料PLGA，PLA为载体材料，使用乳化-液中干燥法，将孕二烯酮或3-酮去氧孕烯制备成微球，粒径可控，包封率较高，并且经动物实验证实，微球能够在28天左右时间内缓慢释放药物，血药浓度平稳。
本发明制备微球的工艺为：
将高分子聚合物材料和主药溶解在有机溶剂中→乳化→分散→挥发有机溶剂→分离固化得微球。
其中，高分子材料为聚乳酸-乙醇酸(PLGA)，聚乳酸(PLA)或者PLGA与PLA的混合物；有机溶剂包括二氯甲烷，氯仿等；乳化剂或分散剂相同，可为聚乙烯醇(PVA)，羧甲基纤维素钠(CMC)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等的一种。
另外，发明人通过试验考察了高分子材料的降解规律，即分子量高的降解速度相对较慢，PLGA的降解速率一般快于PLA，PLGA中单体GA的比例越大，降解速度越快。在本发明的研究过程中，发明人拟以一个女性生理周期为药物释放期限，因此在载体材料的选择上主要考虑微球在28天左右几乎降解完全，研究时选用载体材料的分子量为10000～20000。但本领域技术人员知道，根据载体材料的降解规律可以改变微球在体内释放药物的时间。
此外，孕二烯酮和3-酮去氧孕烯作为新一代孕激素，其药物活性明显强于已知的其它孕激素，并且无雄激素和雌激素活性，因此给药剂量明显降低，副作用也明显减少，几乎不造成女性月经紊乱。据文献可知，孕二烯酮或3-酮去氧孕烯缓释制剂每天仅需在人体内最低释放15～30ug活性物质，就能达到明显的避孕效果。业已上市的避孕埋植剂(Implanon)，每日释放40ug活性物质3-酮去氧孕烯，实践证明避孕效果良好。因此选定本发明制剂的临床上给药剂量为平均每日释放活性孕激素15～40ug。
在本发明研究制剂中，主药与高分子载体材料的比值为1/100-50/100，其中1/100-4/100能够达到优良的制备效果。
实现本发明的微球制备的一个具体操作过程为：
室温条件下，按量称取PLGA，PLA，孕二烯酮或3-酮去氧孕烯，加入具塞试管中，并用有机溶剂充分溶解，将含PLGA及孕二烯酮的有机溶剂溶液(Oil Phase)迅速滴加入到乳化剂溶液(Water Phase)中，在电动搅拌器中乳化形成微乳，转入加有分散剂溶液烧杯中，并置于磁力搅拌器上，慢速(以烧杯中微球不沉降为准)搅拌，使有机溶剂挥发，离心并分离固化，并用重蒸水洗涤后冷冻干燥，得孕二烯酮/3-酮去氧孕烯的微球。
其中，对微球包封率和粒径大小的影响因素主要有有机溶剂体积、药物/载体比值、乳化剂浓度和转速等因素。
本发明的微球制剂(肌注或皮下注射)适用于女性一月一次避孕使用。孕二烯酮和3-酮去氧孕烯为强效孕激素，经注射给药，每日释放药物15-40ug就能达到良好的避孕效果，并且药物对月经周期以及出血量的影响都很小。本微球每个剂量含活性物质0.45～1.2mg。PLGA/PLA可在体内自行降解，无需手术取出。
动物体内药代动力学试验结果：
一、小鼠体内药代动力学：
试验方法：120只成年雌性小鼠随机分为3组，分别皮下注射含有孕二烯酮的PLGA微球、PLA微球和PLGA/PLA(50/50)微球(三种微球均为实验室自制，PLGA(50∶50，Mw 10000)、PLA(Mw＝20000))。
结果：(1)第25天时，三种微球体内药物残留分别为：PLA＝34.00％，PLGA/PLA＝7.05％，PLGA＝2.89％。
(2)3种微球小鼠体内药代动力学结果见下表：
| Time(day) | 血浆药物浓度(ng/mL) | |||||
| PLA | SD | PLGA/PLA | SD | PLGA | SD | |
| 1.00004.00007.000011.000014.000017.000021.000025.0000 | 0.00000.000090.520082.76009.190011.710018.310048.7000 | 0.00000.000030.630031.87005.36007.11008.670018.7500 | 0.54000.670061.740082.760057.950037.230018.730022.3700 | 0.54000.670022.630031.87009.600012.700010.46009.7100 | 2.050011.060050.310036.790039.870036.010020.700028.8400 | 0.76002.680020.220014.190015.880016.17009.110010.3900 |
从以上数据可以看出，三种微球均能在25天内缓慢释放药物。而三种微球的降解速度反映了PLA、PLGA/PLA、PLGA在体内由慢到快的降解规律，并且从活性物质释放的稳定性来看，PLGA为载体材料的结果最优。
二、大鼠体内药代动力学：
试验方法：将18只成年雌性大鼠随机分为3组，分别皮下注射以下3种孕二烯酮微球：PLA(Mw20000)、PLGA(75∶65，Mw15000)、PLGA(50∶50，Mw12000)，理论含药量分别为164、165和140ug，经测定残留量计算得知，每组动物平均实际给药量分别为162.23、146.68和136.87ug。结果：3组动物血药浓度时间数据(n＝6)见下表：
| Time(day) | No.1 | No.2 | No.3 | |||
| Conc.(ng/mL) | SD | Conc.(ng/mL) | SD | Conc.(ng/mL) | SD | |
| 161117 | 16.989.4816.933.50 | 6.096.7610.423.75 | 35.6324.5819.6612.29 | 11.2312.759.2512.88 | 27.6611.8910.6520.18 | 6.688.015.718.89 |
| 212528 | 56.9334.4645.27 | 34.9516.0820.92 | 19.8119.7310.12 | 16.9215.5515.16 | 17.0114.007.59 | 2.423.454.40 |
从试验数据可以看出，No.2和No.3虽在给药初期有突释，但都在28天内维持了相对平稳的血药浓度水平。而No.1使用后的血药浓度产生了较大的波动，并且从释药周期上来看也不如No.2和No.3。
具体实施方式
实施例1
根据上述本发明制备微球的具体操作过程，取5mg孕二烯酮，250mg PLGA(50∶50，Mw＝12000)[药物/载体比＝2/100]，8ml二氯甲烷，200ml 1％PVA溶液(60mL用于乳化，140mL用于分散)，转速1000rpm，制得含5mg孕二烯酮的PLGA微球。结果微球包封率为98.24％，平均粒径大小42.36um。
实施例2
根据上述本发明的具体操作过程，取10mg 3-酮去氧孕烯，250mg PLGA(75∶65，Mw＝15000)，5ml二氯甲烷，200ml 0.5％PVA溶液(60mL用于乳化，140mL用于分散)，转速800rpm，制得含10mg 3-酮去氧孕烯的PLGA微球。结果微球包封率为90.15％，平均粒径大小37.67um。
实施例3
根据上述本发明的具体操作过程，取5mg孕二烯酮，250mg PLGA/PLA[重量比5∶5，其中PLGA(50∶50，Mw10000)，PLA(MW＝20000)]，5ml二氯甲烷，其它条件同例1，制得的微球平均粒径为20.17um，包封率72.21％。
上述微球可根据临床用药量分包装成所需的剂量单位。经动物试验证实，本发明能够在28天左右缓慢释放活性药物。
Claims (10)
1、孕二烯酮或3-酮去氧孕烯在制备新型避孕制剂中的应用，其特征在于将孕二烯酮或3-酮去氧孕烯载入可生物降解的高分子聚合材料中形成微球。
2、根据权利要求1所述的应用，其特征在于将孕二烯酮或3-酮去氧孕烯载入可生物降解聚合材料中，经制备分装成每个剂量单位含0.45～1.2mg孕二烯酮或3-酮去氧孕烯的微球，并且活性药物与聚合材料的比值为1/100-50/100。
3、根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于可生物降解的高分子聚合材料是PLGA、PLA或它们的混合物。
4、根据权利要求1、2或3所述的应用，其特征在于可生物降解的高分子聚合材料是PLGA。
5、根据权利要求1、2、3或4所述的应用，其特征在于聚合材料的分子量为5,000～100,000。
6、根据权利要求1、2、3、4或5所述的应用，其特征在于聚合材料的分子量为10,000～20,000。
7、一种含有孕二烯酮或3-酮去氧孕烯的避孕微球，其特征在于该微球以生物可降解的高分子聚合物为骨架材料，并且一个剂量单元含孕二烯酮或3-酮去氧孕烯0.45～1.2mg，活性药物与聚合材料的比值为1/100-50/100。
8、根据权利要求7所述的微球，其特征在于高分子聚合物是PLGA、PLA或它们的混合物，优选PLGA，活性药物与聚合材料的比值为1/100-4/100。
9、根据权利要求7或8所述的微球，其特征在于高分子聚合物的分子量为10000～20000。
10、含有孕二烯酮或3-酮去氧孕烯的避孕微球的制备方法，其特征在于按以下步骤进行制备：将主药和PLGA溶解在二氯甲烷或三氯甲烷中形成油相，将油相乳化形成微乳，将微乳分散并挥发有机溶剂，固化洗涤得微球，按所需药量分装。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101822636A (zh) * | 2010-05-24 | 2010-09-08 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 可注射雌三醇缓控释给药系统 |
| CN101455644B (zh) * | 2008-02-05 | 2013-05-01 | 北京紫竹药业有限公司 | 一种长效复方避孕微球及其制备 |
| CN113509448A (zh) * | 2020-07-02 | 2021-10-19 | 安徽中医药大学 | 一种可生物降解控释长效植入片及其制备方法 |
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2006
- 2006-05-16 CN CNA2006100822410A patent/CN101073558A/zh active Pending
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