CN104825399A - 包载康普瑞丁磷酸二钠的反胶束-微球缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包载康普瑞丁磷酸二钠的反胶束-微球缓释制剂及其制备方法。本发明通过两亲性生物可降解高分子材料和疏水性生物可降解高分子材料的联合使用，具体为先将CA4P水溶液滴加入两亲性生物可降解高分子材料有机溶液中，通过探头超声制备包载CA4P的乳液体系，冻干后成反胶束固体粉末，再与疏水性生物可降解高分子材料共溶于有机试剂，通过均质剪切制备包载康普瑞丁磷酸二钠的反胶束-微球缓释制剂，解决了现有传统单一材料制备的微球在包载亲水性药物上存在药物载药量低、包封率小等技术性问题。
Description
技术领域
本发明涉及微球类药剂领域，具体涉及一种包载康普瑞丁磷酸二钠(CA4P)的反胶束-微球缓释制剂及其制备方法。
背景技术
微型成球是近年来得到大力发展和应用的药物新技术。微球(microspheres)是将药物和其他活性成分溶解或分散在明胶、蛋白等高分子材料基质中经固化而形成的微小球状实体的固体骨架物，直径一般在1μm-300μm，甚至更大，属于基质型骨架微粒，已经成为当今国际热门的、极具发展潜力的研究领域。
药物制备成微球后可达到下述目的：掩盖药物不良气味及口味；提高药物的稳定性；使液态药物固体化便于应用与储存；对缓释或控释药物，可采用惰性基质、薄膜、可生物降解材料、亲水性凝胶等制成微球或微囊，可使药物控释或缓释，再制成控释或缓释制剂；使药物浓集于靶区，如治疗指数低的药物或细胞毒素药物(抗癌药)制成微球或微囊的靶向制剂，可将药物浓集于肝或肺等靶区，提高疗效，降低毒副作用；除药物外，可将活细胞或生物活性物质包囊，如胰岛、血红蛋白等包囊，在体内生物活性高，而具有很好的生物相容性和稳定性。
在微球给药系统中，材料的性质是决定药物释放的主要因素。聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)是迄今为止国内外研究最多、应用最广的可生物降解的合成高分子材料，已被美国FDA批准用于临床。PLGA载药微球生物相容性好，长期使用体内无蓄积，并可以延缓药物释放时间，降低药物毒性。
康普瑞丁磷酸二钠(CA4P)作为血管生成抑制剂中最早进入临床研究的药物，其活性形式康普瑞丁(CA4)具有与血管内皮细胞的微管系统结合并快速特异性阻断肿瘤血管的作用。CA4P是第一个低于最大耐受量(MTD)就可以选择性产生抗肿瘤作用的小分子血管破坏药物。目前CA4P作为前药被OXIGEN公司研发，已进入Ⅲ期临床研究。但是CA4P在体内的半衰期(～30min)短、清除率(24.6h)快，导致频繁给药，增加了患者的痛苦和经济负担。而目前OXIGEN公司研发的也是CA4P的原药注射剂，目前国内外尚未有CA4P长效缓释制剂的上市。因此，如果能利用微球技术制备包载CA4P的缓释微球制剂，将有着重要的实践意义。
发明内容
本发明主要目的在于提供一种包载亲水性药物康普瑞丁磷酸二钠的反胶束-微球缓释制剂，通过两亲性生物可降解高分子材料和疏水性生物可降解高分子材料的联合使用，先采用两亲性生物可降解高分子材料得到载药反胶束，再在载药反胶束的基础上通过疏水性生物可降解高分子材料包载得到反胶束-微球缓释制剂，以解决现有传统单一材料制备的微球在包载亲水性药物上存在药物载药量低、包封率小、突释严重、释放不完全等技术性问题。
本发明还提供了一种包载亲水性药物康普瑞丁磷酸二钠的反胶束-微球缓释制剂的制备方法，该方法制备工艺简单，可控性好，易于工业化生产。
一种包载亲水性药物康普瑞丁磷酸二钠的反胶束-微球缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将亲水性药物CA4P溶解于乳化剂水溶液中，得到水相药物溶液；
(2)将两亲性生物可降解高分子材料溶解于第一有机溶剂中，得到油相溶液；
(3)将步骤(1)中的水相药物溶液逐滴滴加到步骤(2)中的油相溶液中，探头超声形成乳液，经冻干，得到载药反胶束冻干粉末；
(4)将疏水性生物可降解高分子材料溶解于第二有机溶剂中得到聚合物有机溶液；
(5)将步骤(3)中的载药反胶束冻干粉末溶于步骤(4)中的聚合物有机溶液中之后再逐滴滴加到外水相溶液中，高速剪切2分钟-8分钟，再搅拌至有机溶剂挥发完全，固化微球，离心收集微球，经洗涤、冻干后得到包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂。
本发明通过两亲性生物可降解高分子材料和疏水性生物可降解高分子材料的联合使用，具体为先将CA4P水溶液滴加入两亲性生物可降解高分子材料有机溶液中，通过探头超声制备包载CA4P的乳液体系，冻干后成反胶束固体粉末，再与疏水性生物可降解高分子材料共溶于有机试剂，通过均质剪切制备基于反胶束的包载亲水性药物康普瑞丁磷酸二钠的微球，解决了现有传统单一材料制备的微球在包载亲水性药物上存在药物载药量低、包封率小、突释严重、释放不完全等技术性问题。
为了达到更好的发明效果，本发明进行以下优选：
所述的CA4P、两亲性生物可降解高分子材料、疏水性生物可降解高分子材料三者的质量比为1:37.5-100:37.5-100。为了进一步提高包封率，所述的CA4P、两亲性生物可降解高分子材料、疏水性生物可降解高分子材料三者的质量比优选为1:50-100:50-100，最优选为1:50:50。
本发明在先采用两亲性生物可降解高分子材料得到载药反胶束，再将载药反胶束通过疏水性生物可降解高分子材料包载得到反胶束-微球缓释制剂的基础上，进一步严格控制CA4P、两亲性生物可降解高分子材料、疏水性生物可降解高分子材料三者的质量比，得到的包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的载药量和包封率都得到很大的提高，粒径均一，表面平滑无孔隙，体内释放情况理想并持续释放达28天-30天，可以明显减少给药次数。
本发明进一步进行以下优选：
步骤(1)中，所述的乳化剂水溶液中的乳化剂选用聚乙烯醇(PVA)。
所述的乳化剂水溶液中乳化剂的浓度优选为0.01g/L-0.02g/L。
所述的乳化剂水溶液用于溶解亲水性药物CA4P，以得到水相药物溶液。
每升乳化剂水溶液中亲水性药物CA4P的用量优选为10g-100g，以得到浓度适宜的水相药物溶液。
步骤(2)中，所述的两亲性生物可降解高分子材料可选用聚乳酸-聚乙二醇单甲醚嵌段共聚物或聚乙二醇单甲醚-聚己内酯嵌段共聚物。所述的聚乳酸-聚乙二醇单甲醚嵌段共聚物的数均分子量优选为0.5万-10万，其中，聚乳酸与聚乙二醇单甲醚的质量比优选为30:70-90:10，聚乙二醇单甲醚的数均分子量优选为2000-6000。所述的聚乙二醇单甲醚-聚己内酯嵌段共聚物的数均分子量优选为0.5万-15万，其中，聚己内酯与聚乙二醇单甲醚的质量比优选为40:60-90:10，聚乙二醇单甲醚的数均分子量优选为1000-9000。
所述的第一有机溶剂用于溶解两亲性生物可降解高分子材料，选用碳酸二甲酯。
每升第一有机溶剂中两亲性生物可降解高分子材料的用量优选为75g-200g，以得到浓度适宜的油相溶液。
步骤(4)中，所述的疏水性生物可降解高分子材料可选用聚乳酸羟基乙酸共聚物或聚乳酸。所述的聚乳酸羟基乙酸共聚物的数均分子量优选为1万-8万，其中，乳酸与羟基乙酸的质量比优选为50:50-90:10。所述的聚乳酸的数均分子量优选为0.5万-5万。
所述的第二有机溶剂用于溶解疏水性生物可降解高分子材料，选用乙酸乙酯。
每升第二有机溶剂中疏水性生物可降解高分子材料的用量优选为75g-200g，以得到浓度适宜的聚合物有机溶液。
步骤(5)中，所述的外水相溶液选用非离子类乳化剂与NaCl的混合水溶液。所述的外水相溶液中非离子类乳化剂的浓度优选为0.01g/L-0.02g/L。所述的外水相溶液中NaCl的浓度优选为0.01g/L-0.05g/L。为了节约原料，所述的外水相溶液的体积(升)与CA4P的质量(克)之比优选为10-20:1，进一步优选为15:1。
所述的非离子类乳化剂可选用聚乙烯醇、吐温-20、吐温-80、司盘-20、司盘-80、泊洛沙姆-188等中的一种或两种以上。
所述的高速剪切的速度优选为2000转/分钟-10000转/分钟(rpm)。
为了使有机溶剂挥发完全，一般搅拌至少4小时。
本发明所述的原料均可采用市售产品或者采用现有制备方法制备。
采用本发明所述的制备方法制备得到的包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂，可在体内缓慢释放药物，提高了亲水性药物在体内物理化学稳定性，延长了药物在体内的作用时间，提高了抗肿瘤的疗效。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明包载康普瑞丁磷酸二钠的反胶束-微球缓释制剂中联合使用了两亲性生物可降解高分子材料和疏水性生物可降解高分子材料。两亲性高分子材料中含有亲水链段比如聚乙二醇单甲醚链段(-mPEG)，而通过亲水链段的引入，改善了疏水性材料的亲水性，调节了高分子聚合物的亲水亲油平衡，两亲性生物可降解高分子材料其本身就可视作一种乳化剂，增加了亲水性药物在疏水材料中的稳定性。
本发明微球包载载药反胶束这种新型药物载体结构，通过两种材料分两次的双层包封，使得亲水性药物康普瑞丁磷酸二钠的载药量和包封率都得到很大的提高。小鼠药代动力学的结果显示，康普瑞丁磷酸二钠在体内能被水解为活性物质CA4，具有抑制肿瘤生长的作用。
本发明包载康普瑞丁磷酸二钠的反胶束-微球缓释制剂，可在体内缓慢释放药物，提高了亲水性药物在体内的物理化学稳定性，延长了药物在体内的作用时间，提高了抗肿瘤的疗效，具备一定的创新性和较强的实用性。
本发明包载康普瑞丁磷酸二钠的反胶束-微球缓释制剂，粒径均一，表面平滑无孔隙，药物包封率高，体内释放情况理想并持续释放达28天-30天，可以减少给药次数，方便患者使用并提高患者用药的依从性。
附图说明
图1为实施例1中制备的微球制剂的显微镜照片；
图2为实施例9中制备的微球制剂的小鼠体内药效学数据图；
图3为实施例9中制备的微球制剂的小鼠体内药动实验数据图。
具体实施方式
实施例1
准确称取2mgCA4P溶解于20μl、浓度为0.02g/L的PVA水溶液中，得到水相药物溶液；准确称取100mg聚乳酸-聚乙二醇单甲醚嵌段共聚物(数均分子量为0.5万，聚乳酸与聚乙二醇单甲醚的质量比为30:70，其中聚乙二醇单甲醚的数均分子量为2000)，溶解于1ml碳酸二甲酯中，得到油相溶液；将水相药物溶液逐滴滴加到油相溶液中，探头超声形成乳液，冻干，得到载药反胶束冻干粉末；称取100mg聚乳酸羟基乙酸共聚物(数均分子量为1万，乳酸与羟基乙酸的质量比为50:50)溶解于1ml乙酸乙酯中得到聚合物有机溶液；将载药反胶束冻干粉末溶于聚合物有机溶液中之后再逐滴滴加到30ml外水相溶液中，外水相溶液为聚乙烯醇、NaCl和水的混合溶液，外水相溶液中聚乙烯醇的浓度为0.01g/L、NaCl的浓度为0.04g/L，2000rpm高速剪切8分钟，再机械搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化微球，离心收集微球，微球经去离子水洗涤三遍，冻干后得到包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂。包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的载药量为0.81％，包封率为81.52％。
图1显示，本发明包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的粒径大小均一，粒径大小在30μm-50μm，表面平滑无孔隙。
实施例2
准确称取2mgCA4P溶解于50μl、浓度为0.02g/L的PVA水溶液中，得到水相药物溶液；准确称取100mg聚乙二醇单甲醚-聚己内酯嵌段共聚物(数均分子量为2万，聚己内酯与聚乙二醇单甲醚的质量比为50:50，其中聚乙二醇单甲醚的数均分子量为3000)，溶解于1ml碳酸二甲酯中，得到油相溶液；将水相药物溶液逐滴滴加到油相溶液中，探头超声形成乳液，冻干，得到载药反胶束冻干粉末；称取100mg聚乳酸羟基乙酸共聚物(数均分子量为2万，乳酸与羟基乙酸的质量比为75:25)溶解于1ml乙酸乙酯中得到聚合物有机溶液；将载药反胶束冻干粉末溶于聚合物有机溶液中之后再逐滴滴加到30ml外水相溶液中，外水相溶液为吐温-20、NaCl和水的混合溶液，外水相溶液中吐温-20的浓度为0.01g/L、NaCl的浓度为0.04g/L，4000rpm高速剪切6分钟，再机械搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化微球，离心收集微球，微球经去离子水洗涤三遍，冻干后得到包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂。包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的载药量为0.79％，包封率为79.83％。
本发明包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的粒径大小均一，粒径大小在30μm-50μm，表面平滑无孔隙。
实施例3
准确称取2mgCA4P溶解于100μl、浓度为0.02g/L的PVA水溶液中，得到水相药物溶液；准确称取75mg聚乳酸-聚乙二醇单甲醚嵌段共聚物(数均分子量为3万，聚乳酸与聚乙二醇单甲醚的质量比为80:20，其中聚乙二醇单甲醚的数均分子量为4000)，溶解于1ml碳酸二甲酯中，得到油相溶液；将水相药物溶液逐滴滴加到油相溶液中，探头超声形成乳液，冻干，得到载药反胶束冻干粉末；称取100mg聚乳酸羟基乙酸共聚物(数均分子量为3万，乳酸与羟基乙酸的质量比为75:25)溶解于1ml乙酸乙酯中得到聚合物有机溶液；将载药反胶束冻干粉末溶于聚合物有机溶液中之后再逐滴滴加到30ml外水相溶液中，外水相溶液为吐温-80、NaCl和水的混合溶液，外水相溶液中吐温-80的浓度为0.01g/L、NaCl的浓度为0.05g/L，6000rpm高速剪切5分钟，再机械搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化微球，离心收集微球，经去离子水洗涤三遍，冻干后得到包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂。包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的载药量为0.81％，包封率为72.01％。
本发明包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的粒径大小均一，粒径大小在30μm-50μm，表面平滑无孔隙。
实施例4
准确称取2mgCA4P溶解于200μl、浓度为0.02g/L的PVA水溶液中，得到水相药物溶液；准确称取100mg聚乳酸-聚乙二醇单甲醚嵌段共聚物(数均分子量为4万，聚乳酸与聚乙二醇单甲醚的质量比为85:15，其中聚乙二醇单甲醚的数均分子量为5000)，溶解于1ml碳酸二甲酯中，得到油相溶液；将水相药物溶液逐滴滴加到油相溶液中，探头超声形成乳液，冻干，得到载药反胶束冻干粉末；称取100mg聚乳酸羟基乙酸共聚物(数均分子量为8万，乳酸与羟基乙酸的质量比为90:10)溶解于1ml乙酸乙酯中得到聚合物有机溶液；将载药反胶束冻干粉末溶于聚合物有机溶液中之后再逐滴滴加到30ml外水相溶液中，外水相溶液为司盘-20、NaCl和水的混合溶液，外水相溶液中司盘-20的浓度为0.01g/L、NaCl的浓度为0.01g/L，8000rpm高速剪切4分钟，再机械搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化微球，离心收集微球，经去离子水洗涤三遍，冻干后得到包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂。包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的载药量为0.89％，包封率为90.08％。
本发明包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的粒径大小均一，粒径大小在40μm-50μm，表面平滑无孔隙。
实施例5
准确称取2mgCA4P溶解于100μl、浓度为0.01g/L的PVA水溶液中，得到水相药物溶液；准确称取75mg聚乙二醇单甲醚-聚己内酯嵌段共聚物(数均分子量为2万，聚己内酯与聚乙二醇单甲醚的质量比为90:10，其中聚乙二醇单甲醚的数均分子量为6000)，溶解于1ml碳酸二甲酯中，得到油相溶液；将水相药物溶液逐滴滴加到油相溶液中，探头超声形成乳液，冻干，得到载药反胶束冻干粉末；称取100mg聚乳酸(数均分子量为0.5万)溶解于1ml乙酸乙酯中得到聚合物有机溶液；将载药反胶束冻干粉末溶于聚合物有机溶液中之后再逐滴滴加到30ml外水相溶液中，外水相溶液为司盘-80、NaCl和水的混合溶液，外水相溶液中司盘-80的浓度为0.02g/L、NaCl的浓度为0.04g/L，10000rpm高速剪切2分钟，再机械搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化微球，离心收集微球，经去离子水洗涤三遍，冻干后得到包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂。包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的载药量为0.78％，包封率为69.12％。
本发明包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的粒径大小均一，粒径大小在30μm-50μm，表面平滑无孔隙。
实施例6
准确称取2mgCA4P溶解于含50μl、浓度为0.02g/L的PVA水溶液中，得到水相药物溶液；准确称取100mg聚乙二醇单甲醚-聚己内酯嵌段共聚物(数均分子量为4万，聚己内酯与聚乙二醇单甲醚的质量比为80:20，其中聚乙二醇单甲醚的数均分子量为1000)，溶解于1ml碳酸二甲酯中，得到油相溶液；将水相药物溶液逐滴滴加到油相溶液中，探头超声形成乳液，冻干，得到载药反胶束冻干粉末；称取100mg聚乳酸(数均分子量为3万)溶解于1ml乙酸乙酯中得到聚合物有机溶液；将载药反胶束冻干粉末溶于聚合物有机溶液中之后再逐滴滴加到30ml外水相溶液中，外水相溶液为聚乙烯醇、NaCl和水的混合溶液，外水相溶液中聚乙烯醇的浓度为0.01g/L、NaCl的浓度为0.03g/L，6000rpm高速剪切5分钟，再机械搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化微球，离心收集微球，经去离子水洗涤三遍，冻干后得到包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂。包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的载药量为0.88％，包封率为89.31％。
本发明包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的粒径大小均一，粒径大小在35μm-50μm，表面平滑无孔隙。
实施例7
准确称取2mgCA4P溶解于含200μl、浓度为0.01g/L的PVA水溶液中，得到水相药物溶液；准确称取100mg聚乳酸-聚乙二醇单甲醚嵌段共聚物(数均分子量为4万，聚乳酸与聚乙二醇单甲醚的质量比为90:10，其中聚乙二醇单甲醚的数均分子量为2000)，溶解于1ml碳酸二甲酯中，得到油相溶液；将水相药物溶液逐滴滴加到油相溶液中，探头超声形成乳液，冻干，得到载药反胶束冻干粉末；称取75mg聚乳酸(数均分子量为4万)溶解于1ml乙酸乙酯中得到聚合物有机溶液；将载药反胶束冻干粉末溶于聚合物有机溶液中之后再逐滴滴加到30ml外水相溶液中，外水相溶液为聚乙烯醇、NaCl和水的混合溶液，外水相溶液中聚乙烯醇的浓度为0.01g/L、NaCl的浓度为0.04g/L，6000rpm高速剪切5分钟，再机械搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化微球，离心收集微球，经去离子水洗涤三遍，冻干后得到包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂。包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的载药量为0.77％，包封率为68.46％。
本发明包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的粒径大小均一，粒径大小在30μm-50μm，表面平滑无孔隙。
实施例8
准确称取2mgCA4P溶解于100μl、浓度为0.02g/L的PVA水溶液中，得到水相药物溶液；准确称取100mg聚乳酸-聚乙二醇单甲醚嵌段共聚物(数均分子量为10万，聚乳酸与聚乙二醇单甲醚的质量比为85:15，其中聚乙二醇单甲醚的数均分子量为3000)，溶解于1ml碳酸二甲酯中，得到油相溶液；将水相药物溶液逐滴滴加到油相溶液中，探头超声形成乳液，冻干，得到载药反胶束冻干粉末；称取100mg聚乳酸(数均分子量为5万)溶解于1ml乙酸乙酯中得到聚合物有机溶液；将载药反胶束冻干粉末溶于聚合物有机溶液中之后再逐滴滴加到30ml外水相溶液中，外水相溶液为吐温-20、NaCl和水的混合溶液，外水相溶液中吐温-20的浓度为0.02g/L、NaCl的浓度为0.05g/L，6000rpm高速剪切5分钟，再机械搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化微球，离心收集微球，经去离子水洗涤三遍，冻干后得到包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂。包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的载药量为0.91％，包封率为91.42％。
本发明包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的粒径大小均一，粒径大小在40μm-50μm，表面平滑无孔隙。
实施例9
准确称取2mgCA4P溶解于200μl、浓度为0.02g/L的PVA水溶液中，得到水相药物溶液；准确称取100mg聚乳酸-聚乙二醇单甲醚嵌段共聚物(数均分子量为8万，聚乳酸与聚乙二醇单甲醚的质量比为80:20，其中聚乙二醇单甲醚的数均分子量为3000)，溶解于1ml碳酸二甲酯中，得到油相溶液；将水相药物溶液逐滴滴加到油相溶液中，探头超声形成乳液，冻干，得到载药反胶束冻干粉末；称取100mg聚乳酸羟基乙酸共聚物(数均分子量为6万，乳酸与羟基乙酸的质量比为50:50)溶解于1ml乙酸乙酯中得到聚合物有机溶液；将载药反胶束冻干粉末溶于聚合物有机溶液中之后再逐滴滴加到30ml外水相溶液中，外水相溶液为吐温-80、NaCl和水的混合溶液，外水相溶液中吐温-80的浓度为0.01g/L、NaCl的浓度为0.04g/L，8000rpm高速剪切4分钟，再机械搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化微球，离心收集微球，经去离子水洗涤三遍，冻干后得到包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂。包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的载药量为0.92％，包封率为92.67％。
本发明包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的粒径大小均一，粒径大小在45μm-50μm，表面平滑无孔隙。
实施例10
准确称取2mgCA4P溶解于50μl、浓度为0.02g/L的PVA水溶液中，得到水相药物溶液；准确称取75mg聚乳酸-聚乙二醇单甲醚嵌段共聚物(数均分子量为6万，聚乳酸与聚乙二醇单甲醚的质量比为85:15，其中聚乙二醇单甲醚的数均分子量为2000)，溶解于1ml碳酸二甲酯中，得到油相溶液；将水相药物溶液逐滴滴加到油相溶液中，探头超声形成乳液，冻干，得到载药反胶束冻干粉末；称取100mg聚乳酸羟基乙酸共聚物(数均分子量为6万，乳酸与羟基乙酸的质量比为75:25)溶解于1ml乙酸乙酯中得到聚合物有机溶液；将载药反胶束冻干粉末溶于聚合物有机溶液中之后再逐滴滴加到30ml外水相溶液中，外水相溶液为司盘-20、NaCl和水的混合溶液，外水相溶液中司盘-20的浓度为0.01g/L、NaCl的浓度为0.02g/L，6000rpm高速剪切5分钟，再机械搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化微球，离心收集微球，经去离子水洗涤三遍，冻干后得到包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂。包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的载药量为0.79％，包封率为70.24％。
本发明包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的粒径大小均一，粒径大小在35μm-50μm，表面平滑无孔隙。
实施例11
准确称取2mgCA4P溶解于200μl、浓度为0.02g/L的PVA水溶液中，得到水相药物溶液；准确称取100mg聚乙二醇单甲醚-聚己内酯嵌段共聚物(数均分子量为0.5万，聚己内酯与聚乙二醇单甲醚的质量比为40:60，其中聚乙二醇单甲醚的数均分子量为5000)，溶解于1ml碳酸二甲酯中，得到油相溶液；将水相药物溶液逐滴滴加到油相溶液中，探头超声形成乳液，冻干，得到载药反胶束冻干粉末；称取75mg聚乳酸羟基乙酸共聚物(数均分子量为8万，乳酸与羟基乙酸的质量比为50:50)溶解于1ml乙酸乙酯中得到聚合物有机溶液；将载药反胶束冻干粉末溶于聚合物有机溶液中之后再逐滴滴加到30ml外水相溶液中，外水相溶液为司盘-80、NaCl和水的混合溶液，外水相溶液中司盘-80的浓度为0.01g/L、NaCl的浓度为0.04g/L，4000rpm高速剪切6分钟，再机械搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化微球，离心收集微球，经去离子水洗涤三遍，冻干后得到包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂。包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的载药量为0.82％，包封率为72.71％。
本发明包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的粒径大小均一，粒径大小在35μm-50μm，表面平滑无孔隙。
实施例12
准确称取2mgCA4P溶解于100μl、浓度为0.02g/L的PVA水溶液中，得到水相药物溶液；准确称取200mg聚乙二醇单甲醚-聚己内酯嵌段共聚物(数均分子量为15万，聚己内酯与聚乙二醇单甲醚的质量比为80:20，其中聚乙二醇单甲醚的数均分子量为9000)，溶解于1ml碳酸二甲酯中，得到油相溶液；将水相药物溶液逐滴滴加到油相溶液中，探头超声形成乳液，冻干，得到载药反胶束冻干粉末；称取200mg聚乳酸羟基乙酸共聚物(数均分子量为8万，乳酸与羟基乙酸的质量比为75:25)溶解于1ml乙酸乙酯中得到聚合物有机溶液；将载药反胶束冻干粉末溶于聚合物有机溶液中之后再逐滴滴加到30ml外水相溶液中，外水相溶液为聚乙烯醇、NaCl和水的混合溶液，外水相溶液中聚乙烯醇的浓度为0.01g/L、NaCl的浓度为0.02g/L，6000rpm高速剪切5分钟，再机械搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化微球，离心收集微球，经去离子水洗涤三遍，冻干后得到包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂。包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的载药量为0.45％，包封率为90.65％。
本发明包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的粒径大小均一，粒径大小在40μm-50μm，表面平滑无孔隙。
实施例13
准确称取2mgCA4P溶解于100μl、浓度为0.02g/L的PVA水溶液中，得到水相药物溶液；准确称取100mg聚乙二醇单甲醚-聚己内酯嵌段共聚物(数均分子量为8万，聚己内酯与聚乙二醇单甲醚的质量比为85:15，其中聚乙二醇单甲醚的数均分子量为7000)，溶解于1ml碳酸二甲酯中，得到油相溶液；将水相药物溶液逐滴滴加到油相溶液中，探头超声形成乳液，冻干，得到载药反胶束冻干粉末；称取100mg聚乳酸(数均分子量为5万)溶解于1ml乙酸乙酯中得到聚合物有机溶液；将载药反胶束冻干粉末溶于聚合物有机溶液中之后再逐滴滴加到30ml外水相溶液中，外水相溶液为聚乙烯醇、NaCl和水的混合溶液，外水相溶液中聚乙烯醇的浓度为0.02g/L、NaCl的浓度为0.04g/L，8000rpm高速剪切4分钟，再机械搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化微球，离心收集微球，经去离子水洗涤三遍，冻干后得到包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂。包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的载药量为0.89％，包封率为89.82％。
本发明包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的粒径大小均一，粒径大小在40μm-50μm，表面平滑无孔隙。
对比例1
准确称取2mgCA4P溶解于50μl、浓度为0.02g/L的PVA水溶液中，得到水相药物溶液；称取100mg聚乳酸-聚乙二醇单甲醚嵌段共聚物(数均分子量为4万，聚乳酸与聚乙二醇单甲醚的质量比为90:10，其中聚乙二醇单甲醚的数均分子量为2000)和100mg聚乳酸羟基乙酸共聚物(数均分子量为6万，乳酸与羟基乙酸的质量比为50:50)溶解于2ml乙酸乙酯中得到油相溶液；将水相药物溶液逐滴滴加到油相溶液中，涡旋5分钟，然后逐滴滴加到30ml外水相溶液中，外水相溶液为聚乙烯醇、NaCl和水的混合溶液，外水相溶液中聚乙烯醇的浓度为0.01g/L、NaCl的浓度为0.02g/L，6000rpm高速剪切5分钟，再机械搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化微球，离心收集微球，经去离子水洗涤三遍，冻干后得到包载CA4P的微球缓释制剂。包载CA4P的微球缓释制剂的载药量为0.78％，包封率为39.73％。
该包载CA4P的微球缓释制剂的粒径大小不够均一，粒径大小在20μm-70μm，表面不够平滑且有少量孔隙。
对比例2
准确称取2mgCA4P溶解于100μl、PVA浓度为0.02g/L的PVA水溶液中，得到水相药物溶液；称取100mg聚乙二醇单甲醚-聚己内酯嵌段共聚物(数均分子量为8万，聚己内酯与聚乙二醇单甲醚的质量比为85:15，其中聚乙二醇单甲醚的数均分子量为2000)和200mg聚乳酸羟基乙酸共聚物(数均分子量为4万，乳酸与羟基乙酸的质量比为50:50)溶解于2ml乙酸乙酯中得到油相溶液；将水相药物溶液逐滴滴加到油相溶液中，涡旋5分钟，然后逐滴滴加到30ml外水相溶液中，外水相溶液为聚乙烯醇、NaCl和水的混合溶液，外水相溶液中聚乙烯醇的浓度为0.02g/L、NaCl的浓度为0.04g/L，4000rpm高速剪切5分钟，再机械搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化微球，离心收集微球，经去离子水洗涤三遍，冻干后得到包载CA4P的微球缓释制剂。包载CA4P的微球缓释制剂的载药量为0.51％，包封率为51.34％。
该包载CA4P的微球缓释制剂的粒径大小不够均一，粒径大小在20μm-60μm，表面不够平滑且有少量孔隙。
对比例3
准确称取2mgCA4P溶解于50μl、浓度为0.02g/L的PVA水溶液中，得到水相药物溶液；称取100mg聚乳酸羟基乙酸共聚物(数均分子量为6万，乳酸与羟基乙酸的质量比为50:50)溶解于1ml乙酸乙酯中得到油相溶液；将水相药物溶液逐滴滴加到油相溶液中，涡旋5分钟，然后逐滴滴加到30ml外水相溶液中，外水相溶液为聚乙烯醇、NaCl和水的混合溶液，外水相溶液中聚乙烯醇的浓度为0.01g/L、NaCl的浓度为0.02g/L，6000rpm高速剪切5分钟，再机械搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化微球，离心收集微球，经去离子水洗涤三遍，冻干后得到包载CA4P的微球缓释制剂。包载CA4P的微球缓释制剂的载药量为0.45％，包封率为30.25％。
该包载CA4P的微球缓释制剂的粒径大小不够均一，粒径大小在25μm-75μm，表面不够平滑且有少量孔隙。
一、药效学和药动学实验
生理盐水：质量百分浓度为0.9％的氯化钠水溶液。
CA4P注射液：CA4P溶于生理盐水即得，CA4P浓度为0.5mg/ml。
CA4P反胶束-微球缓释制剂混悬液：剂量乘以小鼠体重即为实际每只小鼠给药量，称取含给药量CA4P的微球，分散于200μl复溶剂即得；复溶剂为10ml生理盐水中溶解54mg羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、0.01ml吐温-80和500mg甘露醇，灭菌即得。
剂量以CA4P的量计。
药效学实验：雌性ICR小鼠皮下种植S180实体瘤(18克-20克)15只，随机分成3组(每组5只)：空白对照组，CA4P原药组，CA4P反胶束-微球缓释制剂组。空白对照组单次皮下注射生理盐水；CA4P原药组每天皮下注射CA4P注射液，剂量为5mg/kg，连续给药6天；CA4P反胶束-微球缓释制剂组单次皮下注射CA4P反胶束-微球缓释制剂混悬液，剂量为30mg/kg。每隔2天测量小鼠的肿瘤尺寸。肿瘤体积(mm3)的计算公式如下：肿瘤体积＝(长度×宽度2)/2。
实施例9制备的包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的实验结果如图2。结果显示：本发明包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂在体内能被水解为活性物质CA4，单次皮下注射后具有显著的抑制肿瘤生长的作用，无需多次给药。表明本发明包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂可在体内缓慢释放药物，提高了亲水性药物CA4P在体内的物理化学稳定性，延长了药物在体内的作用时间，提高了抗肿瘤的疗效。
药动学实验：雌性ICR小鼠皮下种植S180实体瘤(18克-20克)10只，随机分成2组(每组5只)：CA4P原药组，CA4P反胶束-微球缓释制剂组。空白对照组单次皮下注射生理盐水；CA4P组每天皮下注射CA4P注射液，剂量为5mg/kg，连续给药6天；CA4P反胶束-微球组单次皮下注射CA4P反胶束-微球缓释制剂混悬液，剂量为30mg/kg。CA4P原药组在给药后20,30,60,90分钟，分别小鼠眼眶取血0.8ml，离心取上层血浆，取100μl血浆，加入100μl乙酸乙酯，涡旋5分钟后，3000转/分钟离心10分钟，取上清，下层沉淀重复萃取一次，合并上清后用氮气挥干，再加100μl乙腈溶解后使用HPLC测量血浆中药物浓度。CA4P反胶束-微球缓释制剂组在给药后1,2,4,10,12,16,18,21,26,以及28天，分别小鼠眼眶取血，处理方法如CA4P原药组。
实施例9制备的包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的实验结果，如图3。结果显示：本发明包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂，体内释放情况理想、突释现象不明显并持续释放达30天，可以减少给药次数，方便患者使用并提高患者用药的依从性。
其余实施例制备的包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的药效学实验结论与实施例9相同。药动学实验结果显示：本发明包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂，体内释放情况理想、突释现象不明显；实施例1-8和实施例10-13制备的包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂持续释放分别达29天、29天、28天、30天、28天、30天、28天、30天、28天、28天、30天、30天。
对比例1-3制备的包载CA4P的微球缓释制剂的药效学和药动学实验结果显示：对比例1-3制备的包载CA4P的微球缓释制剂抑制肿瘤生长的作用虽然优于CA4P注射液但明显低于本发明包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂；对比例1-3制备的包载CA4P的微球缓释制剂体内释放情况虽然优于CA4P注射液但不如本发明包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂理想、突释现象明显；对比例1-3制备的包载CA4P的微球缓释制剂持续释放分别可维持40天、42天、40天，但其缓释时间过长，包封率也偏低，造成释放过程中血药浓度过低，大大降低了抑制肿瘤生长的作用。
本发明制备方法中各参数的变化并不影响包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的制备，因此本发明制备方法中任意参数的组合均可实现包载CA4P的反胶束-微球缓释制剂的制备。在此不再赘述。
Claims (10)
1.一种包载康普瑞丁磷酸二钠的反胶束-微球缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将康普瑞丁磷酸二钠溶解于乳化剂水溶液中，得到水相药物溶液；
(2)将两亲性生物可降解高分子材料溶解于第一有机溶剂中，得到油相溶液；
(3)将步骤(1)中的水相药物溶液逐滴滴加到步骤(2)中的油相溶液中，探头超声形成乳液，经冻干，得到载药反胶束冻干粉末；
(4)将疏水性生物可降解高分子材料溶解于第二有机溶剂中得到聚合物有机溶液；
(5)将步骤(3)中的载药反胶束冻干粉末溶于步骤(4)中的聚合物有机溶液中之后再逐滴滴加到外水相溶液中，高速剪切2分钟-8分钟，再搅拌至有机溶剂挥发完全，固化微球，离心收集微球，经洗涤、冻干后得到包载康普瑞丁磷酸二钠的反胶束-微球缓释制剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的康普瑞丁磷酸二钠、两亲性生物可降解高分子材料、疏水性生物可降解高分子材料三者的质量比为1:37.5-100:37.5-100。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的乳化剂水溶液中的乳化剂为聚乙烯醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的两亲性生物可降解高分子材料为聚乳酸-聚乙二醇单甲醚嵌段共聚物或聚乙二醇单甲醚-聚己内酯嵌段共聚物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的聚乳酸-聚乙二醇单甲醚嵌段共聚物的数均分子量为0.5万-10万，其中，聚乳酸与聚乙二醇单甲醚的质量比为30:70-90:10，聚乙二醇单甲醚的数均分子量为2000-6000；所述的聚乙二醇单甲醚-聚己内酯嵌段共聚物的数均分子量为0.5万-15万，其中，聚己内酯与聚乙二醇单甲醚的质量比为40:60-90:10，聚乙二醇单甲醚的数均分子量为1000-9000。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的疏水性生物可降解高分子材料为聚乳酸羟基乙酸共聚物或聚乳酸。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的聚乳酸羟基乙酸共聚物的数均分子量为1万-8万，其中，乳酸与羟基乙酸的质量比为50:50-90:10；所述的聚乳酸的数均分子量为0.5万-5万。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的外水相溶液为非离子类乳化剂与NaCl的混合水溶液。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的高速剪切的速度为2000rpm-10000rpm。
10.一种包载康普瑞丁磷酸二钠的反胶束-微球缓释制剂，其特征在于，采用权利要求1-9任一项所述的制备方法制备得到。
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